RU2767567C1 - Комплексные соединения, содержащие в своем составе радионуклид 227Th, а также бисфосфонатный фрагмент, способы их получения, а также потенциальное применение в качестве действующего вещества в составе остеотропного радиофармацевтического лекарственного препарата - Google Patents
Комплексные соединения, содержащие в своем составе радионуклид 227Th, а также бисфосфонатный фрагмент, способы их получения, а также потенциальное применение в качестве действующего вещества в составе остеотропного радиофармацевтического лекарственного препарата Download PDFInfo
- Publication number
- RU2767567C1 RU2767567C1 RU2020135288A RU2020135288A RU2767567C1 RU 2767567 C1 RU2767567 C1 RU 2767567C1 RU 2020135288 A RU2020135288 A RU 2020135288A RU 2020135288 A RU2020135288 A RU 2020135288A RU 2767567 C1 RU2767567 C1 RU 2767567C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- scn
- zoledron
- acid
- radionuclide
- chel
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 39
- 230000003642 osteotropic effect Effects 0.000 title claims abstract description 19
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title claims abstract description 15
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 15
- 229940121896 radiopharmaceutical Drugs 0.000 title claims abstract description 11
- 239000012217 radiopharmaceutical Substances 0.000 title claims abstract description 11
- 230000002799 radiopharmaceutical effect Effects 0.000 title claims abstract description 11
- 150000004663 bisphosphonates Chemical group 0.000 title abstract description 11
- 239000013543 active substance Substances 0.000 title abstract description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title description 4
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims abstract description 18
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims abstract description 17
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 claims abstract description 17
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 15
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims abstract description 15
- 230000001588 bifunctional effect Effects 0.000 claims abstract description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 11
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 claims abstract description 7
- QPCDCPDFJACHGM-UHFFFAOYSA-N N,N-bis{2-[bis(carboxymethyl)amino]ethyl}glycine Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(=O)O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O QPCDCPDFJACHGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- WDLRUFUQRNWCPK-UHFFFAOYSA-N Tetraxetan Chemical compound OC(=O)CN1CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC1 WDLRUFUQRNWCPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- LZBLLVHUXJXXNS-UHFFFAOYSA-N 2-[4,7,10-tris(2-amino-2-oxoethyl)-6-[(4-isothiocyanatophenyl)methyl]-1,4,7,10-tetrazacyclododec-1-yl]acetamide Chemical compound C1N(CC(N)=O)CCN(CC(=O)N)CCN(CC(N)=O)CCN(CC(N)=O)C1CC1=CC=C(N=C=S)C=C1 LZBLLVHUXJXXNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- UDOPJKHABYSVIX-UHFFFAOYSA-N 2-[4,7,10-tris(carboxymethyl)-6-[(4-isothiocyanatophenyl)methyl]-1,4,7,10-tetrazacyclododec-1-yl]acetic acid Chemical compound C1N(CC(O)=O)CCN(CC(=O)O)CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)C1CC1=CC=C(N=C=S)C=C1 UDOPJKHABYSVIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 229940127044 therapeutic radiopharmaceutical Drugs 0.000 claims abstract description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims abstract 4
- 229960003330 pentetic acid Drugs 0.000 claims abstract 3
- HKFKNKJQPIZCIO-UHFFFAOYSA-N 2-[4,7,10,13-tetrakis(carboxymethyl)-1,4,7,10,13-pentazacyclopentadec-1-yl]acetic acid Chemical compound OC(=O)CN1CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC1 HKFKNKJQPIZCIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 2
- DZTVAULYUGBHSF-UHFFFAOYSA-N 2-[4,7,10-tris(carboxymethyl)-1,4,7,10-tetrazacyclododec-1-yl]pentanedioic acid Chemical compound OC(=O)CCC(C(O)=O)N1CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC1 DZTVAULYUGBHSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 2
- SOUJYUTZZAWCOV-UHFFFAOYSA-N 3-[4,8,11-tris(2-carboxyethyl)-1,4,8,11-tetrazacyclotetradec-1-yl]propanoic acid Chemical compound OC(=O)CCN1CCCN(CCC(O)=O)CCN(CCC(O)=O)CCCN(CCC(O)=O)CC1 SOUJYUTZZAWCOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 2
- JVHROZDXPAUZFK-UHFFFAOYSA-N TETA Chemical compound OC(=O)CN1CCCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CCCN(CC(O)=O)CC1 JVHROZDXPAUZFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 2
- 238000000163 radioactive labelling Methods 0.000 claims description 8
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims description 7
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 5
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 claims description 3
- DPASLKPBIXRUMR-UHFFFAOYSA-N 2-[4,7,10,13,16-pentakis(carboxymethyl)-1,4,7,10,13,16-hexazacyclooctadec-1-yl]acetic acid Chemical compound OC(=O)CN1CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC1 DPASLKPBIXRUMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 abstract description 16
- 238000011161 development Methods 0.000 abstract description 15
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 abstract description 8
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 abstract description 8
- 239000002245 particle Substances 0.000 abstract description 8
- 208000006386 Bone Resorption Diseases 0.000 abstract description 7
- 230000024279 bone resorption Effects 0.000 abstract description 7
- 238000009206 nuclear medicine Methods 0.000 abstract description 3
- 230000005262 alpha decay Effects 0.000 abstract description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 2
- XGKQHTHJXHNJGW-UHFFFAOYSA-N N'-(2-aminoethyl)-1-cyclohexylethane-1,2-diamine Chemical compound NCCNCC(N)C1CCCCC1 XGKQHTHJXHNJGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 25
- XRASPMIURGNCCH-UHFFFAOYSA-N zoledronic acid Chemical class OP(=O)(O)C(P(O)(O)=O)(O)CN1C=CN=C1 XRASPMIURGNCCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 229960004276 zoledronic acid Drugs 0.000 description 14
- 229940122361 Bisphosphonate Drugs 0.000 description 9
- 206010027452 Metastases to bone Diseases 0.000 description 9
- 210000002805 bone matrix Anatomy 0.000 description 9
- 238000007894 restriction fragment length polymorphism technique Methods 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 238000010668 complexation reaction Methods 0.000 description 4
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 4
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 4
- ZSLUVFAKFWKJRC-IGMARMGPSA-N 232Th Chemical compound [232Th] ZSLUVFAKFWKJRC-IGMARMGPSA-N 0.000 description 3
- 206010061728 Bone lesion Diseases 0.000 description 3
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052776 Thorium Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052767 actinium Inorganic materials 0.000 description 3
- QQINRWTZWGJFDB-UHFFFAOYSA-N actinium atom Chemical compound [Ac] QQINRWTZWGJFDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 2
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- RCXMQNIDOFXYDO-UHFFFAOYSA-N [4,7,10-tris(phosphonomethyl)-1,4,7,10-tetrazacyclododec-1-yl]methylphosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)CN1CCN(CP(O)(O)=O)CCN(CP(O)(O)=O)CCN(CP(O)(O)=O)CC1 RCXMQNIDOFXYDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000123 anti-resoprtive effect Effects 0.000 description 2
- 239000013522 chelant Substances 0.000 description 2
- 230000009918 complex formation Effects 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 230000007123 defense Effects 0.000 description 2
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 229910052588 hydroxylapatite Inorganic materials 0.000 description 2
- XYJRXVWERLGGKC-UHFFFAOYSA-D pentacalcium;hydroxide;triphosphate Chemical compound [OH-].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O XYJRXVWERLGGKC-UHFFFAOYSA-D 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 2
- 210000004872 soft tissue Anatomy 0.000 description 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 230000010415 tropism Effects 0.000 description 2
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 2
- RWRDJVNMSZYMDV-SIUYXFDKSA-L (223)RaCl2 Chemical compound Cl[223Ra]Cl RWRDJVNMSZYMDV-SIUYXFDKSA-L 0.000 description 1
- FQIHLPGWBOBPSG-UHFFFAOYSA-N 2-[4,7,10-tris(2-amino-2-oxoethyl)-1,4,7,10-tetrazacyclododec-1-yl]acetamide Chemical compound NC(=O)CN1CCN(CC(N)=O)CCN(CC(N)=O)CCN(CC(N)=O)CC1 FQIHLPGWBOBPSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GTACSIONMHMRPD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(benzenesulfonamido)ethylsulfanyl]-2,6-difluorophenoxy]acetamide Chemical compound C1=C(F)C(OCC(=O)N)=C(F)C=C1SCCNS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 GTACSIONMHMRPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGSPWJRAVKPPFI-UHFFFAOYSA-N Alendronic Acid Chemical compound NCCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O OGSPWJRAVKPPFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 1
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 1
- 101710130081 Aspergillopepsin-1 Proteins 0.000 description 1
- 208000020084 Bone disease Diseases 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 102100031007 Cytosolic non-specific dipeptidase Human genes 0.000 description 1
- DBVJJBKOTRCVKF-UHFFFAOYSA-N Etidronic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(O)(C)P(O)(O)=O DBVJJBKOTRCVKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N Hydroxyproline Chemical compound O[C@H]1CN[C@H](C(O)=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N 0.000 description 1
- 208000037147 Hypercalcaemia Diseases 0.000 description 1
- MPBVHIBUJCELCL-UHFFFAOYSA-N Ibandronate Chemical compound CCCCCN(C)CCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O MPBVHIBUJCELCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010060860 Neurological symptom Diseases 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DKJJVAGXPKPDRL-UHFFFAOYSA-N Tiludronic acid Chemical compound OP(O)(=O)C(P(O)(O)=O)SC1=CC=C(Cl)C=C1 DKJJVAGXPKPDRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 229940062527 alendronate Drugs 0.000 description 1
- LBDSXVIYZYSRII-IGMARMGPSA-N alpha-particle Chemical compound [4He+2] LBDSXVIYZYSRII-IGMARMGPSA-N 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 238000005349 anion exchange Methods 0.000 description 1
- 239000003957 anion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 238000006664 bond formation reaction Methods 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 description 1
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 1
- 230000001066 destructive effect Effects 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 1
- 229940042400 direct acting antivirals phosphonic acid derivative Drugs 0.000 description 1
- PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N dl-hydroxyproline Natural products OC1C[NH2+]C(C([O-])=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000000295 emission spectrum Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 229940009626 etidronate Drugs 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 229960002591 hydroxyproline Drugs 0.000 description 1
- 230000000148 hypercalcaemia Effects 0.000 description 1
- 208000030915 hypercalcemia disease Diseases 0.000 description 1
- 229940015872 ibandronate Drugs 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000005865 ionizing radiation Effects 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 230000008774 maternal effect Effects 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000007102 metabolic function Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N nitrate group Chemical group [N+](=O)([O-])[O-] NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000771 oncological effect Effects 0.000 description 1
- 230000011164 ossification Effects 0.000 description 1
- 210000002997 osteoclast Anatomy 0.000 description 1
- 238000002638 palliative care Methods 0.000 description 1
- WRUUGTRCQOWXEG-UHFFFAOYSA-N pamidronate Chemical compound NCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O WRUUGTRCQOWXEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940046231 pamidronate Drugs 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical group [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000003007 phosphonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000003009 phosphonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 238000003608 radiolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 229940092814 radium (223ra) dichloride Drugs 0.000 description 1
- 230000007115 recruitment Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- MRYQZMHVZZSQRT-UHFFFAOYSA-M tetramethylazanium;acetate Chemical compound CC([O-])=O.C[N+](C)(C)C MRYQZMHVZZSQRT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- ZSLUVFAKFWKJRC-FTXFMUIASA-N thorium-227 Chemical compound [227Th] ZSLUVFAKFWKJRC-FTXFMUIASA-N 0.000 description 1
- 229940019375 tiludronate Drugs 0.000 description 1
- FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N trans-L-hydroxy-proline Natural products ON1CCCC1C(O)=O FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
- A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
- A61K51/04—Organic compounds
- A61K51/0474—Organic compounds complexes or complex-forming compounds, i.e. wherein a radioactive metal (e.g. 111In3+) is complexed or chelated by, e.g. a N2S2, N3S, NS3, N4 chelating group
- A61K51/0478—Organic compounds complexes or complex-forming compounds, i.e. wherein a radioactive metal (e.g. 111In3+) is complexed or chelated by, e.g. a N2S2, N3S, NS3, N4 chelating group complexes from non-cyclic ligands, e.g. EDTA, MAG3
- A61K51/048—DTPA (diethylenetriamine tetraacetic acid)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
- A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
- A61K51/04—Organic compounds
- A61K51/0474—Organic compounds complexes or complex-forming compounds, i.e. wherein a radioactive metal (e.g. 111In3+) is complexed or chelated by, e.g. a N2S2, N3S, NS3, N4 chelating group
- A61K51/0482—Organic compounds complexes or complex-forming compounds, i.e. wherein a radioactive metal (e.g. 111In3+) is complexed or chelated by, e.g. a N2S2, N3S, NS3, N4 chelating group chelates from cyclic ligands, e.g. DOTA
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
- A61K51/12—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by a special physical form, e.g. emulsion, microcapsules, liposomes, characterized by a special physical form, e.g. emulsions, dispersions, microcapsules
- A61K51/121—Solutions, i.e. homogeneous liquid formulation
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Optics & Photonics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к ядерной медицине, а именно к разработке потенциального остеотропного терапевтического радиофармацевтического препарата, действующим веществом в составе которого является комплексное соединение структуры Y: 227Th-Chel-Zoledron, где Zoledron – фрагмент, соответствующий структуре:
Description
Настоящее изобретение относится к ядерной медицине и раскрывает структуру молекулы (комплексного соединения радионуклида 227Th с транспортной молекулой – производной золедроновой кислоты) –действующего вещества в составе потенциального остеотропного терапевтического радиофармацевтического лекарственного препарата.
Одним из неблагоприятных последствий онкологических заболеваний различной локализация является губительное поражение костей: либо в виде нарушения нормального костеобразования (костная резорбция), либо за счет образования костных метастазов. В любом случае, кости подвергаются разрушению, приводящему к снижению уровня жизни пациентов.
В настоящее время в мировой клинической практике золотым стандартом при различных как доброкачественных, так и злокачественных заболеваниях, связанных с избыточной или нарушенной резорбцией костной ткани, является применение бисфосфонатов - специфических фосфорсодержащих соединений, представляющих собой стабильные аналоги природных неорганических пирофосфатов.
Механизмы, посредством которых бисфосфонаты ингибируют резорбцию костной ткани, пока не полностью выяснены. Установлено, что бисфосфонаты обладают высоким сродством к связыванию с гидроксиапатитными кристаллами костной ткани, способностью снижать обновление и резорбцию костной ткани, снижать уровни гидроксипролина или щелочных фосфатаз в крови и, кроме того, ингибировать образование, рекруитмент, активацию и активность остеокластов.
В настоящее время существует три поколения бисфосфонатов, нашедших свое применение в клинической практике (таблица 1):
Таблица 1: бисфосфонаты, применяемые в клинической практике:
| Бисфосфонаты: |
| Первое поколение: |
| этидронат |
| клодранат |
| тилудронат |
| Второе поколение: |
| памидронат |
| алендронат |
| Третье поколение: |
| ибандронат |
| золедронат |
Бисфосфонатом, проявляющим наибольшую антирезорбционную активность является молекула золедроновой кислоты. На территории Российской Федерации зарегистрировано по меньшей мере десять лекарственных препаратов на её основе в различных лекарственных формах.
Именно эта молекула была взята за основу в раскрываемом изобретении, т.к. имеет возможность селективно накапливаться в патологических очагах костной ткани, проявляя при этом с одной стороны свой терапевтический эффект (снижение резорбции костной ткани), с другой стороны - является потенциальным вектором (транспортной молекулой) для доставки радионуклида в непосредственную близость к патологическому очагу.
Данное решение – доставка радионуклида к костным метастазам с использованием золедроновой кислоты не ново. В патенте RU2407746 от 29.09.2008 раскрывается радиофармацевтическое средство для диагностики и лечения костных поражений скелета. В основе данной разработки лежит комплекс золедроновой кислоты с радионуклидами: 99mTc или 188Re. Основным недостатком данной разработки является тот факт, что активные центры молекулы золедроновой кислоты, ответственные за связывание с гидроксиапатитными кристаллами костной ткани, вовлечены в комплексообразование с радионуклидами 99mTc или 188Re, что, в свою очередь, может не лучшим образом сказаться на in vivo стабильности комплекса золедроновой кислоты с радионуклидом, другими словами, если бы радионуклид входил в состав молекулы золедроновой кислоты, не участвуя в комплексоообразовании с активными центрами молекулы золедроновой кислоты (фосфонатными фрагментами), ответственными за взаимодействие с костной тканью, можно было бы предположить, что in vivo стабильность такого радиофармпрепарата и величина связывания такого радиофармпрепарата с костной тканью были бы выше, чем в вышеуказанной разработке. Именно эта гипотеза и легла в основу заявляемой на защиту разработки.
В зарубежной разработке – патенте EP3206720 с датой приоритета 17.10.2014 заявляется молекула V, пригодная для комплексообразования изотопов металлов, содержащая хелатор X и один или несколько конъюгированных с ним таргетирующих векторов со структурой –L1-R1-L2-R2-L3-R3, а также фармацевтический препарат, состоящий из соединения V и образующего с ним комплекс изотопа металла M (44Sc, 47Sc, 55Со, 62Cu, 64Cu, 67Cu,66Ga, 67Ga, 68Ga, 89Zr 86Y, 90Y, 90Nb, 99mTc, 111In, 135Sm, 159Gd, 149Tb, 160Tb, 161Tb, 165Er, 166Dy, 166Ho, 175Yb, 177Lu, 186Re, 188Re, 213Bi и 225Ac). В данной разработке активные центры молекулы золедроновой кислоты, ответственные за взаимодействие с костным матриксом не участвуют в комплексообразовании с радионуклидами металлов, а для этих целей происходит модификация молекулы золедроновой кислоты, заключающаяся во включении в её состав хелатообразователя, способного образовывать устойчивые комплексы с радионуклидами металлов, однако, в данной разработке не рассматривается возможность образования комплекса молекулы V с радионуклидом 227Th, а именно этот радионуклид является одним из ключевых параметров выносимого в настоящей заявке на защиту решения. Дополнительно стоит отметить, что основная цель разработки из патента EP3206720 – это создание остетропного препарата, проявляющего свой терапевтический эффект за счет доставки радионуклида к патологическому очагу и последующего распада радионуклида в составе комплекса с образованием α- или β-частицы, обладающей цитотоксическим эффектом, в выносимом же на защиту решении из радионуклида 227Th за счет α-распада тоже образуется α-частица, также обладающая цитотоксическим эффектом, но также дочерним продуктом распада является радионуклид 223Ra, выходящий из состава комплекса с модифицированной молекулой золедроновой кислоты, имеющий сродство к костной ткани, способный инкорпорировать в состав костного матрикса уже вне комплекса с модифицированной молекулой золедроновой кислоты и являющийся также α-эмиттером. Таким образом, основным отличием выносимого на защиту решения от патента EP3206720 является не просто использование терапевтического радионуклида в составе комплекса с модифицированной молекулой золедроновой кислоты, продукты распада которого обладают цитотоксическим эффектом, а также обеспечение образования радионуклида 223Ra в непосредственной близости от патологического очага с возможностью дальнейшего включения в костный матрикс и как следствие - потенциальное усиление терапевтического эффекта (большинство радионуклидов, описанных в патенте EP3206720 при распаде образуют стабильный нуклид), таким образом, комплекс радионуклида 227Th с модифицированной молекулой золедроновой кислоты, помимо своих терапевтических свойств, дополнительно является in vivo генератором радионуклида 223Ra в непосредственной близости от патологического очага. При этом, EP3206720 является наиболее близкой по своему содержанию разработкой к выносимому в рамках настоящей заявки на защиту решению.
Применение фосфорсодержащих хелатирующих агентов для комплексообразования с радионуклидом 227Th с целью таргетной доставки к костным патологическим очагам уже рассматривалось ранее, например, в патенте EA004899 с датой приоритета 04.07.2000. В данном патенте описывается применение молекул DTMP (диэтилентриамин-N,N’,N”-пентамитиленфосфоновая кислота) и DOTMP (1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,4,7,10-тетраметиленфосфоновая кислота) в комплексообразовании с радионуклидами актиния или тория с целью создания остеотропного хелата. При этом, в данном патенте активные центры молекулы комплексообразователя (в данном случае хелатора), участвующие в образовании связи с радионуклидом тория или актиния являются также активными центрами, участвующими во взаимодействии с костным матриксом, что является недостатком. Также в данном патенте рассматривается возможность получения хелата актиния или тория с последующим конъюгированием с молекулой, имеющей сродство к костной ткани, однако, в описании изобретения упоминаются лишь фосфорсодержащие хелаты, которые уступают в устойчивости амидным, либо кислотным хелаторам (например TCMC (1,4,7,10- тетраазациклододекан-1,4,7,10-тетраацетамид) или DOTA(1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,4,7,10-тетрауксусная кислота)).
Помимо использования радионуклида 227Th в составе комплексов для терапии костных заболеваний, был предложен на защиту метод терапии мягких тканей, при котором происходит образование 223Ra - патент US2006/0228297. Данная разработка схожа с заявляемым на защиту в рамках данной заявки решением, однако, образование радионуклида 223Ra в непосредственной близости от мягких тканей обладает некоторыми негативными последствиями, а именно: за счет своего достаточно длительного периода полураспада (11,4 суток), радионуклид 223Ra, образовавшийся за счет распада материнского радионуклида 227Th, с большой долей вероятности успеет локализоваться в костях, что может привести к необоснованным лучевым нагрузкам при отсутствии необходимости создания цитотоксической дозы ионизирующего излучения в костном матриксе. В разработке, которая выносится на защиту в рамках настоящей заявки – радионуклид 223Ra образуется уже в непосредственной близости от патологического очага, в меньшей степени диффундирует по организму.
Вышеописанные четыре патента наиболее близки по своему уровню техники к заявляемой на защиту разработке, однако, уступают в некоторых аспектах, описанных выше.
Первым объектом, выносящимся на защиту является комплексное соединение Y общей структуры 227Th-Chel-Zoledron, в котором радионуклид 227Th входит в состав соединения Y благодаря образованию устойчивых координационных связей с фрагментом Chel. Фрагмент Chel соответствует одному из бифункциональных хелатирующих агентов (DOTA; DOTAGA; TETA; TETPA; HEHA; PEPA; DTPA; CHX-DTPA; p-SCN-Bn-DOTA; p-SCN-Bn-CHX-A-DTPA; -p-SCN-Bn- DTPA;p-SCN-Bn-TCMC; p-SCN-Bn-TETA; p-SCN-Bn-TETPA; p-SCN-Bn-HEHA; p-SCN-Bn-PEPA) и ковалентно связан с аминогруппой фрагмента Zoledron (таблица 2).
Все вышеуказанные фрагменты –Chel-Zoledron способны образовывать устойчивые комплексы с радионуклидами, в частности с радионуклидом 227Th, формируя комплексное соединение Y общей структуры 227Th-Chel-Zoledron (таблица 3):
Таким образом, заявляемое на защиту комплексное соединение Y представляет из себя молекулу, состоящую из фрагмента – Zoledron, содержащего в своем составе участок, соответствующий золедроновой кислоте, за счет которого осуществляется инкорпорирование комплексного соединения Y в состав костного матрикса, а также потенциальное антирезобрционное действие, фрагмента –Chel, соответствующего одному из бифункциональных хелатирующих агентов, представленных в таблице 2, и обеспечивающего включение в состав комплексного соединения Y радионуклида 227Th и радионуклида 227Th, эмиттирующего α-частицы и распадающегося в радионуклид 223Ra с периодом полураспада 18,7 суток.
Заявляемое на защиту комплексное соединение Y может быть получено двумя разными способами:
1. взаимодействием бифункционального хелатирующего агента Chel с аминогруппой молекулы, соответствующей фрагменту Zoledron, с образованием молекулы Chel-Zoledron с последующим её радиомечением радионуклидом 227Th;
2. радиомечением радионуклидом 227Th молекулы бифункционального хелатирующего агента Chel с образованием молекулы 227Th-Chel с последующим её взаимодействием с аминогруппой молекулы, соответствующей фрагменту Zoledron.
Способ получения фрагмента Zoledron с последующим формированием молекулы Chel-Zoledron с возможным использованием различных бифункциональных хелатирующих агентов Chel подробно описан в патенте EP3206720, схема синтеза приведена ниже (Рисунок 1).
Рисунок 1: схема синтеза соединения,соответствующего фрагменту Zoledron:
Все бифункциональные хелатирующие агенты, соответствующие фрагменту –Chel, коммерчески доступны и в самостоятельном синтезе не нуждаются, хотя это осуществимо при необходимости. Для формирования молекулы Chel-Zoledron возможно применение эфиров бифункциональных хелатирующих агентов –Chel, защищенных, либо нет – зависит от условий реакции, в любом случае, выбор подходящего метода синтеза зависит от временных рамок, необходимых условий, доступности реагентов и требуемого выхода реакции, конечный продукт, в любом случае, будет одинаков и соответствовать структуре -Chel-Zoledron (Таблица 4).
Дальнейшее радиомечение радионуклидом 227Th, соединений, соответствующих структуре Chel-Zoledron проводилось. 227Th для радиомечения находился в растворе 0,2 М HCl (для очистки. 227Th от продуктов распада использовалась анионообменная колонка 2х30 мм, содержащая 50-90 мг анионообменной смолы нитратной формы) в объеме 100-200 мкл, к этому объему добавляли 400-800 мкг соединения Chel-Zoledron, 3 мг аскорбиновой кислоты, 10-20 мг тетраметиламмоний ацетата, либо другой буферной соли для достижения pH приблизительно 5,5. Флакон с вышеописанным содержимым помещался в термошейкер на 100 оборотов в минуту при 60 оС на час. Конечный продукт растворяли в изотоническом растворе хлорида натрия 0,9%. Перед растворением в изотоническом растворе возможна очистка от 223Ra при необходимости. Подтверждение подлинности продукта реакции, соответствующего структуре комплексного соединения227Th-Chel-Zoledron проводили по характеристическим гамма-линиям тория-227. Выход реакции радиомечения проверяли методом тонкослойной хроматографии с гамма-детектором.
Возможен и иной путь получения комплексного соединения 227Th-Chel-Zoledron, где на первой стадии проводится радиомечение бифункционального хелатирующего агента Chel с последующимя присоединением образованного комплекса к молекуле Zoledron, однако этот способ имеет ряд недостатков – в первую очередь из-за долгого времени формирования связи Chel-Zoledron (более 6 часов), что приводит к увеличению потерь радионуклида 227Th за счет распада, а также увеличению деструктивных процессов за счет радиолиза. Этот путь получения комплексного соединения 227Th-Chel-Zoledron менее актуален, однако возможен.
Основным целевым использованием комплексного соединения 227Th-Chel-Zoledron является применение в качестве действующего вещества в составе потенциального остеотропного радиофармацевтического лекарственного препарата.
Более 80% онкологических больных страдают костными метастазами, развивающимися преимущественно при раке молочной железы, предстательной железы или лёгких. Метастазы костной ткани губительно влияют на структуру костей, их минеральный обмен, приводят к повышению гиперкальциемии, а также негативно сказываются на качестве жизни больного, вызывая неврологические симптомы, приводящие к сильным болевым ощущениям [1].
Локальная лучевая терапия может быть использована при локальных метастазах, системная радиотерапия в сочетании с гормональными препаратами также может быть эффективна на ранних стадиях, однако не исключены серьезные побочные эффекты [2]. Для снижения резорбции костной ткани и как следствие – возможное снижение болевого синдрома в последнее время применяются производные дифосфоновых кислот [3]. При этом, вышеперечисленные методы являются малоэффективными на поздних стадиях заболевания.
В последние десятилетия широкое применение в клинической практике находит использование остеотропных РФЛП при:
• множественных метастазах в кость;
• болевом синдроме, вызванном костными метастазами;
• прогрессировании костных метастазов на фоне лечения [4].
Остеотропные РФЛП представляют собой радиоактивный раствор, содержащий терапевтический радионуклид (α или β-эмиттер), способный избирательно накапливаться в патологических очагах – костном матриксе (за счет тропности радионуклида к костной ткани, либо за счет использования комплекса молекулы-носителя с радионуклидом, обладающего повышенной тропностью к костной ткани).
Таким образом, одной из ключевых задач при поиске, разработке и оценке терапевтических свойств потенциального остеотропного РФЛП является выбор радионуклида с оптимальными ядерно-физическими характеристиками, а также (при необходимости их использования) специфических молекул-носителей для селективной доставки радионуклида к патологическому очагу.
32P был первым радионуклидом, использованным для паллиативного лечения костных метастазов [5]. Патологические костные очаги поглощают 32P приблизительно в пять раз эффективнее, чем здоровый костный матрикс. Использование данного радионуклида приводило к снижению болевого синдрома приблизительно через неделю после введения препарата и эффект длился на протяжении нескольких месяцев.
Другим радионуклидом, обладающим сродством к патологическому костному очагу является 89Sr [6], У 60-80% пациентов снижение болевой симптоматики происходит приблизительно через 2-4 недели после введения препарата и эффект продолжается в среднем в течение 3-5 месяцев. Что обусловлено большим периодом полураспада 89Sr по сравнению с 32P.
Вышеописанные радионуклиды обладают существенным недостатком – отсутствием γ-компоненты при распаде, что затрудняет контроль in vivo распределения препарата в организме пациента и следовательно – дозиметрический контроль. Этого недостатка лишены радионуклиды 153Sm и 188Re [7,8], имеющие γ-компоненту в спектре излучения, а также более короткие периоды полураспада, однако не обладающие повышенной тропностью к костной ткани, что приводит к необходимости использования этих радионуклидов в составе комплекса с молекулами-носителями (производными фосфоновых кислот).
153Sm нашел свое применение в составе комплекса с оксабифором [9]. А радионуклид 188Re в составе комплекса с бисфосфонатом последнего поколения - золедроновой кислотой, применяемой отдельно в качестве лекарственного препарата, способствующего снижению резорбционных процессов в костной ткани, а также обладающей рядом преимуществ по сравнению с другими производными фосфоновых кислот в качестве молекулы-носителя радионуклида [10].
Таблица 5: ядерно-физические характеристики вышеописанных β-эмиттеров, используемых в составе остеотропных РФЛП [1].
| Радионуклид | Максимальная Eβ (МэВ) | Средняя Eβ (МэВ) | Пробег в костной ткани (мм) | Eγ(МэВ) | T1/2 |
| 32P | 1,71 | 0,695 | 2,7 | - | 14,3сут. |
| 89Sr | 1,49 | 0,583 | 2,4 | - | 50,5 сут. |
| 153Sm | 0,81 | 0,224 | 0,55 | 0,103 (28%) | 46,7 ч. |
| 188Re | 2,12 | 3,2 | 0,155 (15%) | 17 ч. |
При всём многообразии вышеописанных остеотропных препаратов, все они в своем составе имеют β-эмиттеры, уступающие α-эмиттерам по терапевтической эффективности и некоторым показателям безопасности [11].
Единственным используемым в клинической практике на территории России остеотропным РФЛП на основе α-эмиттера является дихлорид радия-223. Радионуклид 223Ra обладает тропностью к костной ткани и избирательно накапливается в ней. Применяется без использования молекулы-носителя. И зарекомендовал себя в качестве эффективного средства при терапии костных метастазов при раке простаты [12].
Золедроновая кислота – бисфосфонат последнего поколения, обладающая сродством к костной ткани и проявляющая свою фармакологическую активность за счет ингибирования резорбции костной ткани. При образовании комплекса молекулы производной золедроновой кислоты Chel-Zoledron с радионуклидом 227Th достигается синергетический терапевтический эффекта золедроновой кислоты и α-эмиттера 227Th (помимо терапевтического эффекта, молекула производной золедроновой кислоты проявляет свойства транспортной молекулы), испускающего α-частицы в непосредственной близости к патологическому очагу, которые, в свою очередь, за счет высокой величины линейной передачи энергии (ЛПЭ) и малой длины пробега в биологической ткани (по сравнению с β-частицами) оказывают высокий локальный цитотоксический эффект при минимальном повреждении здорового тканевого окружения. Дочерним радионуклидом 227Th является радионуклид 223Ra, испускающий α-частицы, обладающий сродством к костной ткани, выходящий из состава комплекса с молекулой – производной золедроновой кислоты, способный к дальнейшей сорбции костной тканью и обладающий фармакологической активностью по отношению к костным метастазам.
Таким образом, основным объектом заявляемой разработки является комплексное соединение 227Th-Chel-Zoledron– действующее вещество в составе потенциального остеотропного РФЛП, обладающего тройным терапевтическим эффектом:
1. молекула носитель радионуклида – производная золедроновой кислоты Chel-Zoledron помимо транспортной функции выполняет метаболическую функцию (снижение резорбции костной ткани),
2. радионуклид 227Th, находящийся в непосредственной близости к патологическому очагу обеспечивает цитотоксический эффект за счет испускания α-частиц,
3. комплексное соединение 227Th-Chel-Zoledron является in vivo генератором радионуклида 223Ra, образованного в непосредственной близости к патологическому очагу, обладающего высокой тропностью к костной ткани, встраивающегося в костный матрикс и обеспечивающего цитотоксический эффект за счет испускания α-частиц,
4. имея данные о периоде полувыведения комплексного соединения 227Th-Chel-Zoledron можно рассчитать активность потенциального РФЛП, требуемую для поддержания приблизительно постоянной терапевтической активности 223Ra в непосредственной близости от патологического очага 
AY– активность комплексного соединения 227Th-Chel-Zoledron (Бк) в составе одной терапевтической дозы потенциального остеотропного радиофармацевтического лекарственного препарата;
ARa – активность радионуклида 223Ra, образующегося из радионуклида 227Th, входящего в состав комплексного соединения Y;
T1/2Th – период полураспада радионуклида 227Th, равный 18,7 суток;
T1/2Y – период полувыведения комплексного соединения 227Th-Chel-Zoledron из организма.
[1] В.М. Петриев, Е.Л. Афанасьева, В.Г. Скворцов/Химико-фармацевтический журнал, том 42, №5 (2008).
[2] L. Trodella, G. Ausili-Cefaro, A. Turriziani. Pain, 18, 387-396 (1984).
[3] Р.В. Орлова, Н.В. Тюкавина/VII Российская онкологическая конференция.
[4]М.С. Белозерова, Т.Ю, Кочетова, В.В. Крылов, Практические рекомендации по радионуклидной терапии при метастазах в кости/ Злокачественные опухоли, спецвыпуск, 448-454 (2015).
[5]L.J. Morin, J.C. Stevens/ J.Umi, 97, 130-132 (1967).
[6]Э.В. Краснова, Возможности стронция-89 хлорида в комплексной терапии костных метастазов/диссертация (2006).
[7]А.Ф. Цыб, В.В. Крылов, Б.Я. Дроздовский, О.Б. Карякин, В.А. Бирюков, В.н. Медведев, И.А. Смирнов, С.Л, Воробьева/Сибирский онкологический журнал, № 3, 19 (2006).
[8]S. Dorovatovskiy, V. Petriev, V. Skvortsov, A. Zverev/ Czech Chem. Soc. Symp. Ser. 16, 234 (2018).
[9]А.О. Малышева, О.Е. Клементьева, Г.Е. Кодина, В.Н. Корсунский, М.Е. Назаренко, О.Р. Михайлов, С.В. Перминов, Н.А. Уваров, В.Е. Федоров, патент на изобретение RU2407746 от 29.09.2008.
[10]Г.Е. Кодина, Н.П. Громова, И.Н. Тронова, А.А. Инкин, Б.Я. Дроздовский, В.В. Крылов, патент на изобретение RU2162714 от 20.06.2000.
[11]L. Marcu, E. Bezak, B.J. Allen/Clinical Reviews in Oncology Hematology 123, 7-20 (2018).
[12]А.А. Костин, А.Г. Мурадян, А.О. Толкачев, С.В. Попов/ Исследования и практика в медицине, т.4, 79-88 (2017).
Claims (48)
1. Комплексное соединение Y общей структуры
где
2-(4,7,10-трис(карбоксиметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1-ил)пентандиовая кислота
(-DOTAGA);
1,4,8,11-тетраазациклотетрадекан-1,4,8,11-тетрауксусная кислота (-TETA);
1,4,8,11-тетраазациклотетрадекан-1,4,8,11-тетрапропионовая кислота (-TETPA);
1,4,7,10,13,16-гексаазациклооктадекан-1,4,7,10,13,16-гексауксусная кислота (-HEHA);
1,4,7,10,13-пентаазациклопентадекан-1,4,7,10,13-пентауксусная кислота (-PEPA);
диэтилентриаминпентауксусная кислота (-DTPA);
транс-циклогексил-диэтилентриаминпентауксусная кислота (-CHX-DTPA);
S-2-(4-изотиоцианатобензил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,4,7,10-тетрауксусная кислота (p-SCN-Bn-DOTA);
[(R)-2-амино-3-(4-изотиоцианатофенил)пропил]-диамин-пентауксусная кислота (p-SCN-Bn-DTPA);
[(R)-2-амино-3-(4-изотиоцианатофенил)пропил]-транс-(S,S)-циклогексан-1,2-диамин-пентауксусная кислота (p-SCN-Bn-CHX-A-DTPA);
S-2-(4-изотиоцианатобензил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,4,7,10-тетраацетамид (p-SCN-Bn-TCMC);
S-2-(4-изотиоцианатобензил)-1,4,8,11-тетраазациклотетрадекан-1,4,8,11-тетрауксусная кислота (p-SCN-Bn-TETA);
S-2-(4-изотиоцианатобензил)-1,4,8,11-тетраазациклотетрадекан-1,4,8,11-тетрапропионовая кислота (p-SCN-Bn-TETPA);
S-2-(4-изотиоцианатобензил)-1,4,7,10,13,16-гексаазациклооктадекан-1,4,7,10,13,16-гексауксусная кислота (p-SCN-Bn-HEHA);
S-2-(4-изотиоцианатобензил)-1,4,7,10,13-пентаазациклопентадекан-1,4,7,10,13-пентауксусная кислота (p-SCN-Bn-PEPA)
и в котором радионуклид 227Th входит в состав соединения Y благодаря образованию устойчивых координационных связей с фрагментом Chel.
2. Комплексное соединение, соответствующее структуре Y по п.1, выбранное из:
227Th-DOTA-Zoledron,
227Th-DOTAGA-Zoledron,
227Th-TETA-Zoledron,
227Th-TETPA-Zoledron,
227Th-PEPA-Zoledron,
227Th-DTPA-Zoledron,
227Th-CHX-DTPA-Zoledron,
227Th-p-SCN-Bn-DOTA-Zoledron,
227Th-p-SCN-Bn-TCMC-Zoledron,
227Th-p-SCN-Bn-TETA-Zoledron,
227Th-p-SCN-Bn-TETPA-Zoledron,
227Th-p-SCN-Bn-HEHA-Zoledron,
227Th-p-SCN-Bn-PEPA-Zoledron,
227Th-p-SCN-Bn-CHX-A-DTPA-Zoledron,
227Th-p-SCN-Bn-DTPA-Zoledron,
227Th-HEHA-Zoledron.
3. Комплексное соединение, соответствующее структуре Y по п.1, полученное либо взаимодействием бифункционального хелатирующего агента Chel с аминогруппой молекулы, соответствующей фрагменту Zoledron, с образованием молекулы Chel-Zoledron с последующим её радиомечением радионуклидом 227Th, либо радиомечением радионуклидом 227Th молекулы бифункционального хелатирующего агента Chel с образованием молекулы 227Th-Chel с последующим её взаимодействием с аминогруппой молекулы, соответствующей фрагменту Zoledron.
4. Применение комплексного соединения Y по п.1 в составе потенциального остеотропного терапевтического радиофармацевтического лекарственного средства комбинированного действия.
5. Применение комплексного соединения Y согласно п.4, при котором активность потенциального остеотропного радиофармацевтического лекарственного средства лежит в интервале от 100 кБк до 740 МБк.
6. Применение комплексного соединения Y согласно п.4, при котором соединение Y обеспечивает образование требуемой терапевтической активности радионуклида 223Ra в непосредственной близости к клеткам-мишеням, являясь при этом in vivo генератором терапевтического радионуклида 223Ra.
7. Применение комплексного соединения Y согласно п.4, при котором активность одной терапевтической дозы потенциального остеотропного радиофармацевтического лекарственного препарата зависит от периода полувыведения соединения Y из организма пациента и величины требуемой активности образующего в организме радионуклида 223Ra:
где AY – активность комплексного соединения Y (Бк) в составе одной терапевтической дозы остеотропного радиофармацевтического лекарственного препарата;
ARa – активность радионуклида 223Ra, образующегося из радионуклида 227Th, входящего в состав комплексного соединения Y;
T1/2Th – период полураспада радионуклида 227Th, равный 18,7 суток;
T1/2Y – период полувыведения комплексного соединения Y из организма.
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2020135288A RU2767567C1 (ru) | 2020-10-27 | 2020-10-27 | Комплексные соединения, содержащие в своем составе радионуклид 227Th, а также бисфосфонатный фрагмент, способы их получения, а также потенциальное применение в качестве действующего вещества в составе остеотропного радиофармацевтического лекарственного препарата |
| PCT/RU2021/050356 WO2022093079A1 (ru) | 2020-10-27 | 2021-10-26 | Комплексное соединение y, содержащее радионуклид 227th и бисфосфонат и его применение |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2020135288A RU2767567C1 (ru) | 2020-10-27 | 2020-10-27 | Комплексные соединения, содержащие в своем составе радионуклид 227Th, а также бисфосфонатный фрагмент, способы их получения, а также потенциальное применение в качестве действующего вещества в составе остеотропного радиофармацевтического лекарственного препарата |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2767567C1 true RU2767567C1 (ru) | 2022-03-17 |
Family
ID=80737088
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2020135288A RU2767567C1 (ru) | 2020-10-27 | 2020-10-27 | Комплексные соединения, содержащие в своем составе радионуклид 227Th, а также бисфосфонатный фрагмент, способы их получения, а также потенциальное применение в качестве действующего вещества в составе остеотропного радиофармацевтического лекарственного препарата |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2767567C1 (ru) |
| WO (1) | WO2022093079A1 (ru) |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EA004899B1 (ru) * | 2000-07-04 | 2004-08-26 | Антикэнсер Терапьютик Инвеншнз Ас | Способ лучевой терапии |
| US20060228297A1 (en) * | 2003-04-15 | 2006-10-12 | Roy Larsen | Thorium-227 for use in radiotherapy of soft tissue disease |
| EA008195B1 (ru) * | 2003-04-15 | 2007-04-27 | Алгета Ас | Применение тория-227 в лучевой терапии заболеваний мягких тканей |
| EP3206720B1 (de) * | 2014-10-17 | 2020-04-22 | SCV GmbH | Konjugierte bisphosphonate für die diagnostik und therapie von knochenerkrankungen |
-
2020
- 2020-10-27 RU RU2020135288A patent/RU2767567C1/ru active
-
2021
- 2021-10-26 WO PCT/RU2021/050356 patent/WO2022093079A1/ru active Application Filing
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EA004899B1 (ru) * | 2000-07-04 | 2004-08-26 | Антикэнсер Терапьютик Инвеншнз Ас | Способ лучевой терапии |
| US20060228297A1 (en) * | 2003-04-15 | 2006-10-12 | Roy Larsen | Thorium-227 for use in radiotherapy of soft tissue disease |
| EA008195B1 (ru) * | 2003-04-15 | 2007-04-27 | Алгета Ас | Применение тория-227 в лучевой терапии заболеваний мягких тканей |
| EP3206720B1 (de) * | 2014-10-17 | 2020-04-22 | SCV GmbH | Konjugierte bisphosphonate für die diagnostik und therapie von knochenerkrankungen |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| PFANNKUCHEN N. et al. In vivo evaluation of [(225)Ac]Ac-DOTA(ZOL) for alpha-therapy of bone methastases, Curr. Radiopharm, 2018, v. 13, no. 3, p. 223-230. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2022093079A1 (ru) | 2022-05-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP5219325B2 (ja) | 骨標的錯体 | |
| Rubini et al. | Radiometabolic treatment of bone-metastasizing cancer: from 186rhenium to 223radium | |
| US6635234B1 (en) | Preparation and use of radium-223 to target calcified tissues for pain palliation, bone cancer therapy, and bone surface conditioning | |
| de Klerk et al. | Dose escalation study of rhenium-186 hydroxyethylidene diphosphonate in patients with metastatic prostate cancer | |
| EP3498308A1 (en) | Complex comprising a psma-targeting compound linked to a lead or thorium radionuclide | |
| JP2003501488A (ja) | 骨髄抑制のための高投与量放射性核種錯体 | |
| ES2314977T3 (es) | Agentes radioterapeuticos que contienen estaño-117m. | |
| Ferreira et al. | Radiopharmaceuticals for bone metastasis therapy and beyond: a voyage from the past to the present and a look to the future | |
| PL165699B1 (pl) | Sposób wytwarzania srodka radiofarmaceutycznego PL PL | |
| HU222574B1 (hu) | Redukálószerként foszfinokat tartalmazó radioaktív gyógyászati készítmények és az ezeket tartalmazó készletek | |
| Weekes et al. | Harnessing the bone-seeking ability of Ca (II)-like metal ions in the treatment of metastatic cancer and resorption disorders | |
| JPH0448799B2 (ru) | ||
| US20040009955A1 (en) | Method of prophylaxis | |
| RU2767567C1 (ru) | Комплексные соединения, содержащие в своем составе радионуклид 227Th, а также бисфосфонатный фрагмент, способы их получения, а также потенциальное применение в качестве действующего вещества в составе остеотропного радиофармацевтического лекарственного препарата | |
| WO2011149844A1 (en) | Delivery of high dose therapeutic radioisotopes to bone | |
| US20070140961A1 (en) | Radiotherapeutic high specific activity tin-117m and methods of use | |
| RU2792618C1 (ru) | Способ получения радиофармацевтического препарата для диагностики и терапии костных поражений скелета при онкологических заболеваниях на основе комплекса золедроновой кислоты с изотопом рения-188 | |
| Pagano et al. | Radiopharmaceuticals for Bone Metastases | |
| Cutler | 13 life sciences: therapy | |
| Jain et al. | Samarium Sm 153 lexidronam is a radioactive medication used to treat pain caused by cancer: A Review | |
| JP2023541635A (ja) | Ｄｎａ修復阻害剤との組み合わせによる放射性核種療法での使用のためのラジウム２２４とプロジェニーとの調製 | |
| NO317110B1 (no) | Nytt radiofarmasoytisk preparat | |
| KR20210048827A (ko) | 전립선 암의 영상 또는 치료를 위한 동위원소 표지 화합물 | |
| Lewington | The skeleton |