EA004899B1 - Способ лучевой терапии - Google Patents

Способ лучевой терапии Download PDF

Info

Publication number
EA004899B1
EA004899B1 EA200201258A EA200201258A EA004899B1 EA 004899 B1 EA004899 B1 EA 004899B1 EA 200201258 A EA200201258 A EA 200201258A EA 200201258 A EA200201258 A EA 200201258A EA 004899 B1 EA004899 B1 EA 004899B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
complex
radionuclide
thorium
bone
alpha
Prior art date
Application number
EA200201258A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200201258A1 (ru
Inventor
Рой Х. Ларсен
Гьермунд Хенриксен
Original Assignee
Антикэнсер Терапьютик Инвеншнз Ас
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Антикэнсер Терапьютик Инвеншнз Ас filed Critical Антикэнсер Терапьютик Инвеншнз Ас
Publication of EA200201258A1 publication Critical patent/EA200201258A1/ru
Publication of EA004899B1 publication Critical patent/EA004899B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04—Organic compounds
    • A61K51/0489—Phosphates or phosphonates, e.g. bone-seeking phosphonates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Optics & Photonics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Radiation-Therapy Devices (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Materials For Medical Uses (AREA)

Abstract

Согласно данному изобретению предложен способ лучевой терапии субъекта млекопитающего, являющегося человеком или не человеком, включающий введение указанному субъекту терапевтического, профилактического или облегчающего боль количества, обеспечивающего направленную доставку к кости комплекса испускающего альфа-частицы радионуклида тория или актиния, например, для лечения кальцифицированных опухолей, костных опухолей, костей, костных поверхностей и мягких тканей.

Description

Настоящее изобретение относится к способу терапевтического, профилактического или облегчающего боль лечения субъекта млекопитающего, включающему введение этому субъекту комплекса испускающего альфа-частицы изотопа тория или актиния, к применению испускающих альфа-частицы изотопов тория или актиния в изготовлении лекарств для использования при таком лечении, и к таким лекарствам.
Значительный процент раковых пациентов поражен скелетными метастазами, и у 85% пациентов с запущенным раком легких, простаты или молочной железы образуются метастазы в костях. Признанные виды лечения, такие как гормонотерапия, химиотерапия и наружная лучевая терапия, часто вызывают временную ответную реакцию, но, в конечном счете, большинство пациентов с костными метастазами испытывают рецидивы.
Применение радионуклидов для облегчения боли и/или лечения рака в отношении скелетных поражений раньше предусматривало использование источников излучения с низкой линейной передачей энергии (ЬЕТ) (то есть бета-излучателей), а также источников излучения конверсионных электронов. Такие радиофармацевтические средства, мишенью которых является кость, были включены в клинические испытания, и два продукта, а именно стронций-89 (Ме1аз1гоп™) и самарий-153-ΕΌΤΜΡ (Ьех1бгопат™) (ΕΌΤΜΡ - этилендиаминтетраметиленфосфонат), недавно получили разрешение на применение для облегчения боли, связанной со скелетными метастазами. Однако из-за глубины проникновения излучения в ткани такие излучатели с низкой ЬЕТ можно вводить только в количествах, достаточных для облегчения боли, а не в более значительных количествах, необходимых для терапии опухолей, поскольку до того, как может быть достигнут уровень эффективной противоопухолевой терапевтической дозы, возникает значительная миелотоксичность.
Ранее были описаны остеотропные радиоактивные хелаты для некоторых бетаизлучателей и для альфа-излучателей висмута212, а также для ίη νίνο генерирующей системы свинец-212/висмут-212. Как упомянуто выше, бета-излучающие остеотропы продемонстрировали эффективное обезболивание у значительной части пациентов со скелетными метастазами рака простаты и молочной железы, но их недостаток заключается в том, что до того, как будут достигнуты уровни терапевтических доз, происходит угнетение костного мозга. Соединения на основе РЬ/ Βί создают две основные проблемы, которые снижают их клинический потенциал. Во-первых, сам 212Βί имеет очень короткий период полураспада (11/2 60,6 мин) и, следовательно, до того как произойдет локализация в кости, большая часть введенной дозы распадается, происходит клиренс из мягких тка ней и, в результате, имеет место нежелательный уровень облучения мягких тканей. Во-вторых, когда в качестве ίη νίνο генератора 212Βί используют материнский нуклид 212РЬ (11/2 10,6 ч), который является бета-излучателем, в комбинации с остеотропным носителем, ίη νίνο происходит транслокация значительной части 212Βί, приводящая, помимо прочего, к нежелательному повышению облучения почек.
Таким образом, существует острая необходимость в новых видах терапии для облегчения боли и замедления развития опухоли.
Авторы данного изобретения обнаружили, что испускающие альфа-частицы радионуклиды актиния и тория в форме обеспечивающих направленную доставку к кости комплексов, например хелатных комплексов, могут эффективно доставляться к костной поверхности и таким образом доставлять терапевтические, профилактические или облегчающие боль дозы излучения к костной поверхности, не вызывая нежелательно высокого радиационного облучения органов из мягких тканей, таких как почка, печень и селезенка. Как альфа-излучатели, эти радионуклиды лучше традиционно применяемых бетаизлучателей, так как тот факт, что альфачастицы имеют меньшую глубину проникновения, означает, что воздействие излучения на костный мозг меньше. Так, например, дозиметрические расчеты показывают, что в мышиной модели соотношение дозы на костной поверхности и дозы в костном мозге приблизительно в три раза выше при использовании обеспечивающих направленную доставку к кости альфаизлучателей по сравнению с обеспечивающими направленную доставку к кости бета-излучателями.
Таким образом, в одном аспекте изобретения предложен способ лучевой терапии субъекта млекопитающего, являющегося человеком или не человеком, (например субъекта человека, собаки или мыши), включающий введение указанному субъекту терапевтического, профилактического или облегчающего боль количества обеспечивающего направленную доставку к кости комплекса радионуклида, отличающийся тем, что в качестве указанного радионуклида используют радионуклид, выбранный из группы, состоящей из испускающих альфа-частицы радионуклидов тория и актиния.
В еще одном аспекте данного изобретения предложено применение испускающего альфачастицы радионуклида тория и актиния или его обеспечивающего направленную доставку к кости комплекса для изготовления лекарства для применения в способе лучевой терапии субъекта млекопитающего, являющегося человеком или не человеком, включающем введение указанному субъекту обеспечивающего направленную доставку к кости комплекса указанного радионуклида.
В еще одном аспекте данного изобретения предложена радиофармацевтическая композиция, содержащая обеспечивающий направленную доставку к кости комплекс радионуклида, выбранного из испускающих альфа-частицы радионуклидов тория и актиния, вместе с по меньшей мере одним физиологически приемлемым носителем или эксципиентом.
В еще одном аспекте данного изобретения предложен обеспечивающий направленную доставку к кости комплекс радионуклида, выбранного из испускающих альфа-частицы радионуклидов тория и актиния, в частности для применения в медицине.
Выражение обеспечивающий направленную доставку к кости (или остеотропный) означает, что радионуклидный комплекс избирательно распределяется в костях в предпочтение органам из мягких тканей, в частности почкам, печени и селезенке, например более избирательно, чем ацетатная соль радионуклида. Предпочтительно, коэффициент распределения (измеренного, например, путем регистрации эмиссии излучения в мышиной, например Ва1Ь/С мышиной, модели через четыре часа после внутривенного введения) составляет по меньшей мере 3, более предпочтительно по меньшей мере 8, особенно по меньшей мере 15 для соотношения бедро/печень, и/или по меньшей мере 4, более предпочтительно по меньшей мере 5, особенно по меньшей мере 5,5 для соотношения бедро/почка, и/или по меньшей мере 5, более предпочтительно по меньшей мере 15, особенно по меньшей мере 25 для соотношения бедро/селезенка.
Комплексы, используемые согласно изобретению, представляют собой комплексы с любым подходящим комплексообразующим, например хелатирующим, агентом, который служит для направленной доставки комплекса к кости. Особенно предпочтительны комплексообразующие агенты на основе фосфоновых кислот, в частности бисфосфонатные и полифосфонатные комплексообразующие агенты, например основанные на фосфоновых кислотах аналоги комплексообразующих агентов, основанных на поликарбоновых кислотах, предложенных в качестве носителей для парамагнитных ядер (таких как Об и Оу) в контрастных агентах для магнитно-резонансной визуализации. Такие основанные на поликарбоновых кислотах комплексообразующие агенты широко обсуждаются в патентной литературе фирм Ыусотеб, БсЬсппд. МаШиекгоб!, Вгассо и ОисгЬсТ Подходящие примеры таких основанных на фосфоновых кислотах аналогов включают диэтилентриамин-Н,Х',Х-пентаметиленфосфоновую кислоту (ΌΤΜΡ) и 1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,4,7,10-тетраметиленфосфоновую кислоту (ΌΟΤΜΡ), то есть аналоги ΌΤΡΆ (диэтилентриаминпентауксусной кислоты) и ΌΟΤΆ (1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,4,7,10 -тетрауксусной кислоты) соответственно.
Радионуклиды представляют собой предпочтительно торий-227 и актиний-225. Однако другие испускающие альфа-частицы радионуклиды тория или актиния, например торий-225, торий-226, торий-228, актиний-223 и актиний224, также можно использовать. Радионуклиды тория и актиния можно использовать по отдельности, или в комбинации друг с другом, или в комбинации с другими радионуклидами, например альфа- или бета-излучателями.
Настоящее изобретение соответственно относится к новому применению радиоизотопов актиния и тория, например актиния-225 и тория227, соединенных с молекулами остеотропного хелатора, для лечения злокачественных и не злокачественных заболеваний, касающихся костных поверхностей и костей. Эти элементы имеют радиоизотопы с периодами полураспада несколько суток, что уменьшает риск транслокации по сравнению с изотопами с более короткими периодами полураспада.
Авторы изобретения обнаружили, что в кость могут быть инкорпорированы альфаизлучатели с разными химическими свойствами, но с аналогичными периодами полураспада. Хотя и сообщалось об отложении в костях других тяжелых элементов, накопление в некоторых мягких тканях препятствовало бы биомедицинскому применению их катионных форм. Однако авторы данного изобретения обнаружили, что торий и актиний могут быть доставлены к костным поверхностям или инкорпорированы в костные поверхности в форме остеотропных хелатов. Такие хелаты обычно имеют очень быстрый клиренс из мягких тканей. Кроме того, стабильность меченных радиоактивным изотопом соединений была подходящей с биомедицинской точки зрения, на что указывали превосходные соотношения кость/мягкие ткани через 4 ч после инъекции и то, что могли быть достигнуты многообещающие соотношения распределения кость/нормальная ткань. Каскад альфа-частиц серии эмиссий, берущей начало, например, с актиния-225 и тория-227, можно таким образом инкорпорировать в костные поверхности и использовать для лечения костных поверхностей и костных опухолей, а также других связанных с костями заболеваний. Насколько известно авторам изобретения, они являются первыми, кто описывает получение и применение остеотропных радиоактивных хелатов, несущих элементы актиний и торий.
Во время работы над настоящим изобретением авторы сделали значительное и неожиданное открытие, которое заключается в том, что можно получать радиоактивные хелаты на основе актиния и/или тория с достаточной стабильностью ίη νίνο для направленной доставки на костную поверхность. Это было неожиданным, так как попытки конъюгировать хелаторы подобного типа с моноклональными антителами для получения меченных радиоактивными изотопами продуктов с достаточной стабильностью были неудачными. Существуют предклинические данные по применению хелатов актиния225, конъюгированных с моноклональными антителами, для лечения рака, но эти данные показывают, что подвергнутые испытаниям соединения имели недостаточную стабильность ίη νίνο (см. Эауй е! а1., Мие1. Меб. ΒίοΙ. 26: 581-589 (1999); Эеа1 е! а1., 1. Меб. СНет. 42: 2988-2992 (1999); Решепбедеп е! а1., Ваб1а!. Век. 148: 195 (1997); и МсС1иге е! а1., А1р1а етШегк ίοτ теб1са1 Легару: кесопб Ы-аппиа1 \\'огкк1юр. Τοτοηΐο, Сапаба, 1ипе 4-5, 1998, ΌΟΕ/ΝΕ-0116, и. 8. Эерайтеп! οί Епегду, 19901 Сегтап1о\уп Воаб, СегтаШо^п, ΜΌ 20874, И8Л). Кроме того, ни один из испытанных хелатов не был остеотропным (см. Ωηνίκ е! а1., (выше); Эеа1 е! а1., (выше); и Какрегкеп е! а1., №с1. Меб. Соттип. 16: 468476 (1995)). Как известно авторам изобретения, применение тория в направленной доставке к молекулярным опухолям или к костной поверхности ранее не было предложено и составляет еще один аспект данного изобретения.
Изотопы, используемые согласно настоящему изобретению, типично имеют периоды полураспада несколько суток (например, 227Т1 (11/2 = 18,7 суток) и 225Ас (11/2 = 10,0 суток), что может гарантировать лучшее (через биосинтез) инкорпорирование радиофармацевтического средства в костный матрикс до того, как произойдет распад, и, следовательно, снижение транслокации дочерних радионуклидов. Кроме того, распад радиоактивного ряда может высвобождать до 4 альфа-частиц в случае актиния (например актиния-225) и 5 альфа-частиц в случае тория (например тория-227), то есть эмиссия каскадов высокоцитотоксичных альфа-частиц будет происходить в области, являющейся мишенью направленного воздействия. Соединения, используемые согласно изобретению, могут быть получены путем смешивания остеотропного хелатирующего и/или комплексообразующего агента с радионуклидами тория и/или актиния с или без последующей очистки радиофармацевтического средства. При желании, меченный радиоактивным изотопом хелат можно сначала получить, а затем позднее конъюгировать с молекулой, имеющей сродство к кальцифицированным тканям. Очистка конечных продуктов может быть осуществлена с использованием методов ионного обмена.
Таким образом, этот способ получения может быть способом получения остеотропных хелатов и/или комплексов, содержащих радиоизотоп актиния и/или тория или их комбинацию, для биомедицинских применений, отличающимся тем, что радиоизотоп(ы) соединяют с хелатирующей и/или комплексообразующей молекулой, имеющей сродство к кости, с или без последующей очистки продукта(ов).
Как упомянуто выше, остеотропные носители, используемые с радиоизотопом(ами) тория и/или актиния, могут относиться к общему классу остеотропных хелатирующих и/или комплексообразующих молекул, включая, без ограничений, более конкретный класс бисфосфонатов и полифосфонатов.
Таким образом, настоящее изобретение раскрывает применение радиоизотопа(ов) актиния и/или тория, соединенного(ых) с остеотропным(и) хелатообразователем(ями) и/или комплексообразующим(и) агентом(ами) для получения фармацевтически активного препарата для лечения больной кости, в том числе злокачественных образований и костных поверхностей. Следующие ниже примеры иллюстрируют интенсивный и селективный захват актиния и тория, когда они соединены с остеотропными хелаторами. Эти соединения можно использовать для облучения костных поверхностей альфа-частицами, чтобы инактивировать микроскопические отложения раковых клеток на костных поверхностях, а также для лечения более обширных костных опухолевых поражений. По сравнению с обычно применяемыми бетаизлучателями и излучателями конверсионных электронов, применение этих альфа-излучающих соединений дает возможность значительно снизить дозу, получаемую красным костным мозгом, то есть снизить миелотоксичность.
Настоящее изобретение также раскрывает применение препарата по изобретению в комбинированной терапии вместе с другим терапевтически активным компонентом или несколькими компонентами, такими как, без ограничений, химиотерапия, включая бисфосфонаты, хирургия, наружное облучение, остеотропные радиофармацевтические средства, испускающие излучение с низкой ЬЕТ, и/или гормональная терапия. Кроме того, когда препарат по настоящему изобретению применяют для лечения и/или паллиативного лечения незлокачественных и/или злокачественных заболеваний, поражающих кости и/или мягкие ткани, рассматриваемые злокачественные заболевания могут представлять собой заболевания, выбранные из группы, состоящей, без ограничений, из рака предстательной железы, рака молочной железы, рака почки, рака почки и мочевого пузыря, первичного рака кости, рака легкого и множественной миеломы.
Препарат по настоящему изобретению можно также использовать в способе профилактического или терапевтического лечения незлокачественного и/или злокачественного заболевания, поражающего кости и мягкие ткани у млекопитающего (такого как собака или человек), включающем введение млекопитающему, нуждающемуся в этом, паллиативного или терапевтически эффективного количества препарата.
Ί
Данный препарат может представлять собой, например, физиологически приемлемый препарат для внутривенного, перорального, подкожного или внутрибрюшинного введения, отличающийся тем, что он содержит остеотропный хелат, включающий в себя радиоизотоп актиния или тория или их комбинацию, вместе с агентом(ами) для предотвращения осаждения и/или образования коллоидов или без него(них) в дополнение к фармакологически приемлемым носителям и адъювантам.
Остеотропный(е) хелат(ы), несущий(е) торий и/или актиний, возможно в форме соли с физиологически приемлемым противоионом (например натрием, кальцием, меглюмином и так далее), можно вводить млекопитающему (такому как собака или человек), нуждающемуся в этом, любым удобным путем введения, таким как пероральный, подкожный внутривенный, внутриартериальный или чрескожный. Предпочтительно, введение осуществляют парентерально путем инъекции или инфузии.
Подходящие формы для перорального введения включают таблетки, капсулы, порошки или жидкости (такие как суспензии, растворы, сиропы или эмульсии). При формовании в таблетки можно использовать подходящие эксципиенты, смазывающие агенты и/или связывающие агенты. При введении в виде растворов для инъекции или инфузии носитель представляет собой предпочтительно изотонический физиологический раствор с или без агента(ов) для стабилизации хелата(ов), чтобы предотвратить осаждение солей или нерастворимых комплексов хелатора и/или предотвратить образование коллоидов.
Активное начало согласно настоящему изобретению можно использовать как в профилактическом, паллиативном, так и в терапевтическом лечении незлокачественных и/или злокачественных заболеваний, поражающих кости и мягкие ткани. Злокачественные заболевания могут быть выбраны из группы, состоящей из, например, рака предстательной железы, рака молочной железы, рака почки и мочевого пузыря, первичного рака кости, рака легкого и множественной миеломы, а незлокачественные заболевания могут быть выбраны из группы, состоящей из аутоиммунных заболеваний, поражающих суставы и скелет, например ревматоидного артрита, склеродермии и спондилоартропатий.
Физиологически приемлемый препарат для ίη νίνο введения согласно настоящему изобретению типично содержит растворенный комплекс (например соль комплекса хелатора с радионуклидами) вместе с агентами для предотвращения осаждения и/или предотвращения образования коллоида, в дополнение к фармакологически приемлемым носителям и адъювантам, или без них. Концентрация активных соединений в препарате обычно будет меньше индивидуальной ЬП50 дозы, например менее 20% от ЬЭ5о дозы, и, соответственно, будет меняться для разных компонентов. Активность радионуклидов будет зависеть от нескольких факторов, например от периода полураспада, высвобождаемой энергии, пути введения и базового состояния или заболевания, и дозировка будет меняться в пределах между приблизительно 10 кБк - 2 МБк на кг массы тела, вводимых в однократной дозе или в многократных дозах млекопитающим, таким как, например, люди.
Настоящее изобретение также относится к набору для приготовления физиологически совместимых растворов, содержащих радиоизотоп(ы) актиния и/или тория и фармацевтически приемлемые носители, для лечения костных поверхностей, первичного или метастазирующего в скелет рака и так далее, вместе с подходящим оборудованием для введения или без него. Соответственно, в еще одном аспекте данного изобретения предложен набор для лечения костных поверхностей или первичных или метастазирующих в скелет видов рака, включающий в себя испускающий альфа-частицы радиоизотоп актиния или тория и остеотропный хелатор для приготовления физиологически совместимых растворов хелата радиоизотопа актиния или тория; фармацевтически приемлемый носитель; и, возможно, оборудование для введения.
Настоящее изобретение иллюстрируется следующими не ограничивающими примерами.
Ниже показана основная ветвь распадов актиния-225 и радиоактивного ряда его потомков (период полураспада и форма распада указаны в скобках):
225Ас (10,0 суток, α) 221Рг (4,8 мин, α) 221А1 (0,032 с, α) 213Βί (47 мин, β) 213Ро (4,2 мкс, α) 209РЬ (3,3 ч, α) 209Βί (стабильный).
Ниже показана основная ветвь распадов тория-227 и радиоактивного ряда его потомков (период полураспада и форма распада указаны в скобках).
227Тй (18,7 суток, α) 223К.а (11,4 суток, α) Ηη (3,9 с, α) 215Ро (1,8 мс, α) 211РЬ (36,1 мин, β) 211Βί (2,15 мин, β) 207Т1 (4,8 мин, β) 207РЬ (стабильный).
Эксперименты с актинием, о которых сообщается ниже, выполняли с актинием-228. Можно обоснованно предполагать идентич225 228 ность химизма 225Ас и 228Ас, так как изотопные эффекты, по всей вероятности, минимальны изза низкой относительной разницы масс (приблизительно 1,3%) между этими двумя изотопами. Все эксперименты с торием выполняли с торием-227.
Таблица 1: /-Лучи и их вероятности при распаде 227ТЬ и 225Ас. Для каждого радионуклида приведены только наиболее интенсивные у-лучи.
Торий-227 18,7 суток 235,9 кэВ (вероятность 12,3%)
Актиний-228 6,13 часа 911,2 кэВ (вероятность 26,6%)
Материалы 232ΤΗ(ΝΟ3)4 и 227Ас-оксид, используемые в данной работе, хранились более 20 лет. Использовали две разные партии 232ΤΗ(ΝΘ3)4, то есть (1) ΤΗ(ΝΘ3)4·6Η2Θ (Ийка АС Висйк 8С, 8\νίΙхебапб) и (2) ΤΗ(ΝΘ3)4·4Η2Θ (1. Ь. Вакег Οιαηίса1 Со, РЫШкЬитд, N1, И8А). 227Ас имел происхождение от 28-летнего 231Ра источника. Образцы были предоставлены №.1с1еаг СйетщБу Сгоир, Эераг!теп! οί СйетщБу, Ишуегайу οί Οκ1ο, Οκ1ο, №г\уау.
Ионообменные смолы были поставлены фирмой Βίο-Раб (Нетси1е8, СА, И8А).
Эти ионообменные смолы предварительно кондиционировали путем промывки водой, затем 7М НС1, затем ацетоном и, наконец, водой. До набивки колонок смолы хранили в воде.
Смола АтЬетШе ХАЭ7-НР была приобретена у Ροϊιιη & Наак (ЕтапкИт!, Сегтапу). Эту смолу перед использованием обрабатывали 2М ΗΝΟ3.
Методики
Τ11 выделяли из смеси от Ас-распада при помощи анионообменной хроматографии в нитратном растворе, как описано Мй11ет в РабюсЫтюа Ас! 9: 181-186 (1986), содержание которого включено в данное описание изобретения ссылкой. В ходе подготовки к стадии хелатообразования элюат, содержащий 227ΤΗ, выпаривали до сухости. Затем 227ΤΗ растворяли в 0,1М ΗΝΟ3.
Пример 1. Получение 228Ас.
228Ас получали комбинированием экстракции растворителем и ионного обмена.
Процедура экстракции растворителем для разделения Τΐι/Ра 228Ра, предназначенный для использования в качестве вещества, генерирующего 228Ас, выделяли путем экстракции из 232Τ1ι. 15-20граммовые количества гидрата 232ΊΉ(ΝΟ3)4 растворяли в 20 мл 0,1М ΗΝΟ3, добавляли в 250миллилитровую делительную воронку и приводили в контакт с 3x70 мл 2М ди(2-этилгексил) ортофосфорной кислоты (ΗΌΕΗΡ) в гептане. Объединенные водные фазы из четырех экстракционных партий, каждая из которых была получена в ходе экстракции 15-20 г гидрата 232ΤΗ(ΝΟ3)4, промывали три раза 30 мл гептана. После этого водный раствор упаривали до 10 мл. Потом выполняли две процедуры экстракции этого раствора 20 мл гептана. В ходе подготовки к процедуре ионного обмена раствор элюировали через колонку со смолой АтЬетШе ΧΛΩ-7ΗΡ для удаления остаточных органических компонентов.
Пример 2. Процедура ионного обмена для разделения Ра/Ас.
Пример разделения Ра/Ас с использованием сильных катионообменных смол описан СаЬе11 в Сап. 1. Сйет. 37: 1094-1101 (1959), содержание которого включено в данное описание изобретения ссылкой. Раствор, содержащий Ра и Ас, полученный как описано выше, наносили на 3x50 мм колонку АС50^-Х12. Колонку промывали 10 мл 1М ΗΝΟ3. 212РЬ, 212Βί, 224Ра и 228Ра затем элюировали 3М ΗΝΟ3, и раствор оставляли стоять в течение одного месяца для того, чтобы дать возможность произойти распаду совместно элюированного 224Ра.
Для приготовления источников 228Ас раствор, содержащий 228Ра в 3М НNО3, упаривали до сухости. Радионуклид вымывали из сосуда, используя 1 мл 1М 4ΝΟ3. Этот раствор наносили на 3x40 мм колонку АС50^-Х12. Снова 228Ра элюировали в 3М Н1МО3. 228Ас элюировали в 6М ΗΝΟ3, раствор затем выпаривали до сухости и растворяли в 0,1М НА в ходе подготовки к химической стадии хелатообразования.
Пример 3. Получение координационных соединений.
20-30 мкл 50 мМ водного раствора ΌΤΜΡ или ΌΟΤΜΡ, доведенного до рН 5-5,5 при помощи СΗ3СΟΟNΗ4, добавляли к радионуклидам в 50-100 мкл 0,05-0,1М ΗΝΟ3. рН доводили до 5-5,5 при помощи №^ΟΟΝΗ4 и реакционную смесь доводили до 60°С в течение 10 ч (для тория) или 1 ч (для актиния). Затем каждый радионуклидный комплекс элюировали на колонке 2x20 мм с катионообменной смолой Сйе1ех100. С колонки элюировали более 80% 227ΤΗ, в то время как соответствующие значения для 228Ас составляли 50-60% (с поправкой на распад).
Растворы для инъекций готовили путем разведения комплексов в 0,1М буфере Νморфолинэтансульфонат натрия (Α1ΜΕ8) с последующей фильтрацией через стерильные 0,22 мкм шприцевые фильтры (нейлоновая мембрана, \У11а1тап диаметром 5 мм, Μа^б8!οпе, ИК). Получение 227ΤΗ в Сн3СΟΟNΗ4/ΜΕ8-раствοре 227ΤΗ для инъекций в виде слабого комплексного катиона готовили путем нейтрализации 0,1М раствора ΗΝΟ3 ацетатом аммония №^ΟΟΝΗ4, после чего этот раствор разбавляли до желаемой активной концентрации 0,1М ΜΕ8 буфером с последующей стерильной фильтрацией.
Пример 4. Эксперименты по биораспределению.
Биораспределение тория и актиния, связанных с полифосфонатом, исследовали на мышах.
В экспериментах по биораспределению использовали мышей Ва1Ь/С с массой тела в пределах 11-16 г. Соединения вводили внутривенной инъекцией 100-200 мкл препарата на каждого животного по системе спаренной метки. Исследовали соединения 228Ас-^ΟΤΜΡ, 227ΤΗ-ΌΟΤΜΡ, ΙΊι-ΙΙΊΜΡ и ' ΤΙι-;ιι^ι;ιι/\1Ε8. Инъецировали приблизительно 5 кБк 225ΤΗ и 5 кБк228Ас. Животных умерщвляли смещением шейных позвонков. Распределение в тканях определяли на 3 мышах для каждой пары соедине ний. Распределение в тканях определяли через 4 ч для 228Лс-ЭОТМР, ' Τ1ι-Ι)ΟΤΜΡ. 227ΤΤ-ΌΤΜΡ и 227Тй-ацетата.
В общем случае, радиоактивность в образцах ткани измеряли, используя Ναΐ (ΤΙ) чашечный детектор и жидкостной сцинтилляционный счетчик (Весктапп Ь86500, Весктапп, Рийепоп, СА, И8А). 227ΤΗ измеряли, используя НРСе (высокочищенный германий) детектор (СапЬетта, СТ, и§А) и тоже жидкостной сцинтилляционный счетчик, после растворения образцов ткани и предоставления возможности произойти распаду Ас. Ас измеряли при помощи НРСе детектора и Nа1 (ΤΙ) детектора.
Образцы радиоактивных препаратов нуклидов использовали в качестве эталонов сравнения для расчета физического распада и радиационного кроссовера в процессе детектирования.
Таблица 2. Тканевое распределение остеотропов через 4 ч после инъекции (% Ι.Ώ./γ +/- 8ϋ) (Ι.Ώ. - исходное распределение; 8Э - стандартное отклонение)
ТЬ-227 ОТМР Ас-228 ΏΟΤΜΡ Τή-227 ООТМР
Кровь <0,1 <0,1 <0,1
Почка 1,38±0,54 2,7±2,4 3,43±1,70
Печень 0,40±0,43 1,26+0,9 0,39±0,19
Бедро 19,58±3,58 20,67±2,23 20,55±2,21
Череп 12,3+3,14 10,7+2,7 10,8+2,94
Ребро 8,83±5,06 10,5±3,5 11,06±3,81
Легкое 0,12±0,04 0,20+0,10 0,18±0,09
Мышца 0,63±0,33 0,30±0,11 0,29±0,17
Сердце <0,1 <0,1 <0,1
Мозг <0,1 <0,1 <0,1
8. 1. 0,56±0,63 0,14±0,07 0,14±0,08
Ь.1. 0,15±0,03 0,20±0,11 0,19±0,10
Селезенка 0,13±0,04 0,51±0,10 0,51±0,14
Желудок 0,70±0,80 0,20±0,10 0,15±0,05
Моча Ν.Α. Ν.Α. 21,1(п=1)
Ν.Α. - Нет данных
Данные, приведенные в табл. 2, показывают, что полифосфонаты, несущие актиний и торий, демонстрируют прекрасные значения соотношения кость/мягкие ткани, указывающие на подходящую стабильность хелатированного радионуклидного комплекса для ш νίνο направленной доставки. Все костные образцы из бедра, черепа и ребер показывают намного больший захват, чем исследованные органы из мягких тканей.
Данные для растворенной ацетатной соли тория-227 представлены в табл. 3. Как можно видеть, костный захват катионного тория высок и сходен с наблюдаемыми значениями, полученными с использованием остеотропных полифосфонатных комплексообразующих агентов; однако сродство к некоторым мягким тканям, например печени и селезенке, делает это вещество неподходящим для ш νίνο направленной доставки к кости.
Таблица 3. Тканевое распределение 227ТЪ-ацетата (%1.Э./г+/8Э) через 4 ч после инъекции (п=2)
биораспределению катионного актиния у мышей (см. Эатк е! а1., (выше); и Эеа1 е! а1., (выше)), и они показывают, что этот элемент в катионном виде (то есть в виде растворенной ацетатной соли актиния) тоже не показывает достаточного селективного костного захвата по сравнению с захватом мягкими тканями, чтобы быть подходящим в качестве терапевтического остеотропа.
По сравнению с катионным радием-223 через 6 ч после инъекции (см. табл. 4) торий227-ΌΤΜΡ, торий-227-ΌΟΤΜΡ и актиний-228ΌΟΤΜΡ через 4 ч после инъекции продемонстрировали лучшие значения соотношений бедро/кровь и бедро/ткань для некоторых органов, хотя радий имел большее время клиренса из мягких тканей.
Таблица 4. Значения соотношения бедро/мягкая ткань для катионного радия-223 по сравнению с остеотропными хелатами актиния-228 и тория-227 у мышей Ва1Ь/С
'На “’Ас-ООТМР ^'ΤΙί-ΟΟΤΜΡ “'ТЬ-ϋΤΜΡ
Бедро/Кровь 129 >196 >196 >196
Бедро/Печень 29,1 16,4 52,7 49
Бедро/Селезенка 6,4 41,3 40,3 151
Бедро/Почки 6,4 7,7 6,0 14,2
Таким образом, несмотря на то что актиний и торий в виде катионов не обладают достаточной селективностью по отношению к кости, возможно получить остеотропные радиофармацевтические средства с подходящими значениями соотношения кость/мягкая ткань для терапевтической направленной доставки к скелетным поверхностям путем соединения радиоизотопов актиния и/или тория с, например, полифосфонатами, обладающими достаточной комплексообразующей силой. Эти соединения могут обладать даже более быстрым клиренсом из мягких тканей, чем щелочно-земельный остеотропный радий-223.

Claims (16)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Способ лучевой терапии субъекта млекопитающего, являющегося человеком или не человеком, включающий введение указанному субъекту терапевтического, профилактического или облегчающего боль количества обеспечивающего направленную доставку к кости комплекса радионуклида, отличающийся тем, что в качестве указанного радионуклида используют испускающий альфа-частицы радионуклид тория.
  2. 2. Способ по п.1, где указанный комплекс вводят парентерально путем инъекции или инфузии.
  3. 3. Способ по любому из пп.1 и 2, где указанный радионуклид представляет собой торий227.
  4. 4. Способ по любому из пп.1-3, где указанный комплекс представляет собой комплекс указанного радионуклида и фосфонатного комплексообразующего агента.
  5. 5. Способ по любому из пп.1-3, где указанный комплекс представляет собой комплекс указанного радионуклида и полифосфонатного комплексообразующего агента.
  6. 6. Способ по любому из пп.1-5, который является способом терапевтического лечения и/или облегчения боли при заболеваниях, поражающих кости и/или мягкую ткань.
  7. 7. Применение испускающего альфачастицы радионуклида тория или его обеспечивающего направленную доставку к кости комплекса в изготовлении лекарства для использования в способе лучевой терапии субъекта млекопитающего, являющегося человеком или не человеком, включающем введение указанному субъекту обеспечивающего направленную доставку к кости комплекса указанного радионуклида.
  8. 8. Применение по п.7, где указанный радионуклид представляет собой торий-227.
  9. 9. Применение по любому из пп.7 и 8, где указанный комплекс представляет собой бисфосфонатный или полифосфонатный комплекс.
  10. 10. Применение по любому из пп.7-9, где указанный способ представляет собой способ терапевтического лечения и/или облегчения боли при заболеваниях, поражающих кости и/или мягкую ткань.
  11. 11. Радиофармацевтическая композиция, содержащая обеспечивающий направленную доставку к кости комплекс испускающего альфа-частицы радионуклида тория вместе по меньшей мере с одним физиологически приемлемым носителем или эксципиентом.
  12. 12. Композиция по п.11, где указанный радионуклид представляет собой торий-227.
  13. 13. Композиция по любому из пп.11 и 12, где указанный комплекс представляет собой бисфосфонатный или полифосфонатный комплекс.
  14. 14. Обеспечивающий направленную доставку к кости комплекс испускающего альфачастицы радионуклида тория.
  15. 15. Комплекс по п.14 тория-227 и бисфосфонатного или полифосфонатного комплексообразующего агента.
  16. 16. Набор для лечения костных поверхностей или первичных и/или метастазирующих в скелет видов рака, включающий в себя испускающий альфа-частицы радиоизотоп тория и остеотропный хелатор для приготовления физиологически совместимых растворов хелата радиоизотопа тория; фармацевтически приемлемый носитель; и, возможно, оборудование для введения.
EA200201258A 2000-07-04 2001-07-04 Способ лучевой терапии EA004899B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
NO20003457A NO313180B1 (no) 2000-07-04 2000-07-04 Bensökende alfapartikkel emitterende radiofarmasöytika
PCT/GB2001/002996 WO2002005859A2 (en) 2000-07-04 2001-07-04 Radiotherapy

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200201258A1 EA200201258A1 (ru) 2003-06-26
EA004899B1 true EA004899B1 (ru) 2004-08-26

Family

ID=19911348

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200201258A EA004899B1 (ru) 2000-07-04 2001-07-04 Способ лучевой терапии

Country Status (15)

Country Link
US (2) US7056275B2 (ru)
EP (1) EP1296722B1 (ru)
JP (1) JP5219325B2 (ru)
KR (1) KR100892002B1 (ru)
AT (1) ATE305313T1 (ru)
AU (2) AU2001267734B2 (ru)
CA (1) CA2413736C (ru)
CZ (1) CZ299087B6 (ru)
DE (1) DE60113683T2 (ru)
DK (1) DK1296722T3 (ru)
EA (1) EA004899B1 (ru)
ES (1) ES2250419T3 (ru)
NO (1) NO313180B1 (ru)
PL (1) PL206209B1 (ru)
WO (1) WO2002005859A2 (ru)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2767567C1 (ru) * 2020-10-27 2022-03-17 Станислав Анатольевич Дороватовский Комплексные соединения, содержащие в своем составе радионуклид 227Th, а также бисфосфонатный фрагмент, способы их получения, а также потенциальное применение в качестве действующего вещества в составе остеотропного радиофармацевтического лекарственного препарата
RU2768732C2 (ru) * 2016-01-05 2022-03-24 Байер Ас Способ получения изотопа

Families Citing this family (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NO310544B1 (no) * 1999-01-04 2001-07-23 Algeta As Opparbeidelse og anvendelse av radium-223 til fremstilling av preparat samt kit til behandling av kalsifisert vev for palliasjon, benkreft-terapi og/eller overflatebehandling av ben
NO314537B1 (no) * 1999-12-06 2003-04-07 Anticancer Therapeutic Inv Sa Reseptorbindende konjugater
WO2001066155A2 (en) * 2000-02-25 2001-09-13 Dangshe Ma Actinium-225 complexes and conjugates for radioimmunotherapy
NO313180B1 (no) * 2000-07-04 2002-08-26 Anticancer Therapeutic Inv Sa Bensökende alfapartikkel emitterende radiofarmasöytika
US6670456B2 (en) 2001-02-28 2003-12-30 Dow Global Technologies Inc. Actinium-225 complexes and conjugates for targeted radiotherapy
KR101274867B1 (ko) * 2003-04-15 2013-06-13 알게타 에이에스 연조직 질환의 방사선 치료에 사용하기 위한 토륨-227
GB0308731D0 (en) * 2003-04-15 2003-05-21 Anticancer Therapeutic Inv Sa Method of radiotherapy
AU2005215234B2 (en) * 2004-02-20 2009-02-19 Algeta As Alpha-emitting Hydroxyapatite particles
LU91085B1 (en) * 2004-06-25 2005-12-27 European Community Radionuclides for medical use.
CA2570191C (en) * 2004-06-25 2015-04-28 The European Community, Represented By The European Commission Radionuclides for medical use
US7794691B2 (en) 2004-06-25 2010-09-14 The European Community, Represented By The European Commission Radionuclides for medical use
GB0423565D0 (en) * 2004-10-22 2004-11-24 Algeta As Formulation
US8709380B1 (en) * 2006-02-07 2014-04-29 Sirius Medicine, Llc Targeting agents for enhancing radiation therapy
EP2511266B1 (en) 2006-07-10 2019-09-04 The Regents of The University of California Luminescent 1-hydroxy-2-pyridinone chelates of lanthanides
FR2913970B1 (fr) * 2007-03-19 2009-06-12 Cogema Production de thorium 228 a partir d'un sel de thorium naturel
WO2008124778A2 (en) * 2007-04-09 2008-10-16 George Fred Harder Hybrid source containing multi-radionuclides for use in radiation therapy
US9273059B2 (en) 2009-08-24 2016-03-01 Lumiphore, Inc. Macrocyclic HOPO chelators
WO2011079291A1 (en) * 2009-12-24 2011-06-30 Lumiphore, Inc. Radiopharmaceutical complexes
US9202602B2 (en) 2010-02-10 2015-12-01 Uchicago Argonne, Llc Production of isotopes using high power proton beams
GB201002508D0 (en) 2010-02-12 2010-03-31 Algeta As Product
GB201208309D0 (en) 2012-05-11 2012-06-27 Algeta As Complexes
US11453652B2 (en) 2013-03-15 2022-09-27 Lumiphore, Inc. Di-macrocycles
GB201314718D0 (en) * 2013-08-16 2013-10-02 Algeta As Quantification method
GB201600161D0 (en) * 2016-01-05 2016-02-17 Bayer As Isotope purification method
GB201600158D0 (en) * 2016-01-05 2016-02-17 Bayer As Purification method
MX2018011629A (es) 2016-03-24 2019-03-14 Bayer Pharma AG Complejos radiofarmaceuticos.
CR20180581A (es) 2016-06-10 2019-02-11 Bayer Pharma AG Complejos radio-farmacéuticos
RU2763750C2 (ru) 2017-05-11 2022-01-10 Альфа Тау Медикал Лтд. Полимерные покрытия для брахитерапевтических устройств
WO2019193464A1 (en) 2018-04-02 2019-10-10 Alpha Tau Medical Ltd. Controlled release of radionuclides
FR3088769B1 (fr) 2018-11-15 2020-12-25 Orano Med Procede de preparation d'au moins un generateur a haute teneur en radium-228
WO2020180756A1 (en) * 2019-03-01 2020-09-10 Washington University Compositions and methods for radiotherapy using chelated radiotherapeutic agents and non-target tissue blockade
TW202116733A (zh) 2019-07-25 2021-05-01 挪威商拜耳公司 用於癌症診斷及治療之靶向放射性藥品
US11857803B2 (en) 2020-12-16 2024-01-02 Alpha Tau Medical Ltd. Diffusing alpha-emitter radiation therapy with enhanced beta treatment
KR102545315B1 (ko) 2021-01-05 2023-06-20 한국과학기술원 의료용 방사성 동위원소의 생산 방법 및 시스템

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2329147A (en) * 1938-05-07 1943-09-07 Rare Chemicals Inc Stabilized metal sol and method of preparing same
US4560548A (en) * 1984-04-10 1985-12-24 The Dow Chemical Company Bone seeking Tc-99m complexes of phosphonate derivatives of bis(aminoalkyl)piperazine
US4882142A (en) * 1988-12-19 1989-11-21 The Dow Chemical Company Bone marrow suppressing agents
US5192526A (en) * 1989-05-02 1993-03-09 Mallinckrodt Medical, Inc. Kit for preparation of rhenium therapeutic agents for bone cancer without purification
LU87684A1 (de) * 1990-02-23 1991-10-08 Euratom Verfahren zur erzeugung von aktinium-225 und wismut-213
US5902825A (en) * 1997-01-07 1999-05-11 Mitreoak, Ltd. Composition and method for the palliation of pain associated with diseases of the bone and bone joints
FI104901B (fi) * 1997-10-20 2000-04-28 Leiras Oy Uudet metyleenibisfosfonihappojohdannaiset
NO310544B1 (no) * 1999-01-04 2001-07-23 Algeta As Opparbeidelse og anvendelse av radium-223 til fremstilling av preparat samt kit til behandling av kalsifisert vev for palliasjon, benkreft-terapi og/eller overflatebehandling av ben
EP1191948A2 (en) 1999-06-11 2002-04-03 Neorx Corporation High dose radionuclide complexes for bone marrow suppression
NO314537B1 (no) 1999-12-06 2003-04-07 Anticancer Therapeutic Inv Sa Reseptorbindende konjugater
NO312708B1 (no) 2000-02-21 2002-06-24 Anticancer Therapeutic Inv Sa Radioaktive liposomer til terapi
WO2001066155A2 (en) 2000-02-25 2001-09-13 Dangshe Ma Actinium-225 complexes and conjugates for radioimmunotherapy
NO313180B1 (no) 2000-07-04 2002-08-26 Anticancer Therapeutic Inv Sa Bensökende alfapartikkel emitterende radiofarmasöytika
US6548042B2 (en) * 2000-08-07 2003-04-15 Arstad Erik Bis-phosphonate compounds
US6670456B2 (en) * 2001-02-28 2003-12-30 Dow Global Technologies Inc. Actinium-225 complexes and conjugates for targeted radiotherapy
GB0213261D0 (en) 2002-06-10 2002-07-17 Anticancer Therapeutic Inv Sa Method
US20030086868A1 (en) * 2002-08-12 2003-05-08 Dangshe Ma Actinium-225 complexes and conjugates for radioimmunotherapy
GB0308731D0 (en) 2003-04-15 2003-05-21 Anticancer Therapeutic Inv Sa Method of radiotherapy
US20060228297A1 (en) 2003-04-15 2006-10-12 Roy Larsen Thorium-227 for use in radiotherapy of soft tissue disease

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2768732C2 (ru) * 2016-01-05 2022-03-24 Байер Ас Способ получения изотопа
RU2767567C1 (ru) * 2020-10-27 2022-03-17 Станислав Анатольевич Дороватовский Комплексные соединения, содержащие в своем составе радионуклид 227Th, а также бисфосфонатный фрагмент, способы их получения, а также потенциальное применение в качестве действующего вещества в составе остеотропного радиофармацевтического лекарственного препарата

Also Published As

Publication number Publication date
CA2413736A1 (en) 2002-01-24
NO313180B1 (no) 2002-08-26
KR20030029100A (ko) 2003-04-11
PL366070A1 (en) 2005-01-24
WO2002005859A2 (en) 2002-01-24
CZ299087B6 (cs) 2008-04-23
EP1296722B1 (en) 2005-09-28
AU6773401A (en) 2002-01-30
US7335154B2 (en) 2008-02-26
US20060135842A1 (en) 2006-06-22
KR100892002B1 (ko) 2009-04-07
CA2413736C (en) 2009-08-18
AU2001267734B2 (en) 2005-09-01
NO20003457L (no) 2002-01-07
JP5219325B2 (ja) 2013-06-26
WO2002005859A3 (en) 2002-09-06
EP1296722A2 (en) 2003-04-02
PL206209B1 (pl) 2010-07-30
NO20003457D0 (no) 2000-07-04
JP2004503331A (ja) 2004-02-05
ATE305313T1 (de) 2005-10-15
DE60113683D1 (en) 2006-02-09
US7056275B2 (en) 2006-06-06
DE60113683T2 (de) 2006-07-06
US20030166989A1 (en) 2003-09-04
ES2250419T3 (es) 2006-04-16
EA200201258A1 (ru) 2003-06-26
DK1296722T3 (da) 2006-02-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA004899B1 (ru) Способ лучевой терапии
JP4649044B2 (ja) ラジウム−２２３の製造方法及びラジウム−２２３を含むキット
AU2001267734A1 (en) Radiotherapy
US4897254A (en) Radioactive compositions for the treatment of calcific tumors
EA020542B1 (ru) Альфа-излучающие частицы гидроксиапатита
EP0375376A2 (en) Macrocyclic aminophosphonic acid complexes, their preparation, formulations and use
Hassfjell et al. 212Bi-DOTMP: an alpha particle emitting bone-seeking agent for targeted radiotherapy
EP0164843B1 (en) Organic amine phosphonic acid complexes for the treatment of calcific tumors
EP0176288B1 (en) Aminocarboxylic acid complexes for the treatment of calcific tumors
EP0225409A1 (en) Organic amine phosphonic acid complexes for the treatment of calcific tumors
RU2792618C1 (ru) Способ получения радиофармацевтического препарата для диагностики и терапии костных поражений скелета при онкологических заболеваниях на основе комплекса золедроновой кислоты с изотопом рения-188
WO2003105762A2 (en) Treating disease using radium-225
Saichi et al. 153-EDTMP for palliation of pain from osseous metastases: Preparation and biodistribution studies
Saichi et al. {sup 153}-EDTMP for palliation of pain from osseous metastases: Preparation and biodistribution studies
SAICHI et al. 153Srn-EDTMP FOR PALLIATION OF PAIN FROM XÄOIO2694" OSSEOUS METASTASES: PREPARATION AND BIODISTRIBUTION STUDIES
NO317110B1 (no) Nytt radiofarmasoytisk preparat

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU