NO317110B1 - Nytt radiofarmasoytisk preparat - Google Patents

Description

Definisjon av oppfinnelsen

Foreliggende oppfinnelse vedrører nye farmasøytiske preparater som omfatter radium-225 og en chelator for datternuklidene til radium-225, som er bensøkende eller urinsøkende og eventuelt farmasøytisk akseptable tilsetningsstoffer, for bruk som et medikament som genererer a-emittere in vivo for behandling av sykdom i ben og skjelett; en fremgangsmåte for fremstilling av slike preparater som ved administrering til en pasient inneholder radium-225 i kombinasjon med datternuklider av radium-225 i kompleksbundet form; anvendelse av radium-225 i kombinasjon med ben- eller urinsøkende chelator for datternuklider til radium-225 for fremstilling av terapeutisk preparat som genererer a-emittere in vivo for behandling av sykdom i ben eller skjelett, samt ytterligere anvendelser av radium-225 for fremstilling av terapeutisk preparat, der dette er renset for datternuklider til radium-225 ved bruk av immobilisert chelator eller ionebytter eller ved bruk av elueringssett som i tillegg til radiumløsningen separat inneholder (i) immobilisert chelator eller ionebytter med affinitet for minst en av datternuklidene til radium-225 og (ii) en elueringsløsning..

Bakgrunn for oppfinnelsen

Benrelaterte sykdommer som kreft og auto-immune sykdommer utgjør et betydelig helseproblem. En vesentlig prosentdel av kreftpasienter er påvirket av skjelettmetastaser, og så mange som 85% av pasientene med fremskredet lunge-, prostata- og brystkarsinom utvikler benmetastaser (Garret, 1993; Nielsen et al., 1991). Etablerte behandlinger så som hormonterapi, kjemoterapi og ekstern stråleterapi forårsaker ofte midlertidig respons, men til sist erfarer de fleste kreftpasienter med benmetastaser tilbakefall (Kanis, 1995). Således er det et sterkt behov for nye terapier for å lindre smerte og redusere tumorprogresjon.

Biomedisinsk anvendelse av radionuklider for smertelindring og/eller kreftbehandling mot skjelettlesjoner har tidligere vært basert på lav lineær energi-transfer (LET) strålingsemitterere, dvs. B-emittere, og også på en konversjonselektronemitter (Atkins, 1998). Slike bensøkende radiofarmaka har vært inkludert i kliniske utprøvinger, og to produkter, strontium-89 (Metastron™) og samarium-EDTMP (Lexidronam™), har nylig blitt godkjent for smertelindring av skjelettmetastaser (Bouchet et al, 2000; Krisnamurthy og Krisnamurthy, 2000; Silberstein, 1996). Imidlertid, som en følge av rekkevidden av strålingen kan slike lav-LET emittere, f.eks. strontiumforbindelsen, bare bli administrert i mengder som er tilstrekkelig for smertelindring og ikke for kreftterapi, fordi en signifikant myelotoksititet finner sted før signifikante terapeutiske dosenivåer kan nåes (Bouchet et al., 2000; Silberstein, 1996).

Oppfinnene har forfattet en publikasjon (Larsen et al., 1999) som viser ved dosemitri at a-emittere kan være mer fordelaktig enn B-emittere som bensøkere. Det vil si at den korte rekkevidden til a-emitterne fremkaller mindre benmargs-eksponering når kilden er lokalisert på benoverflater. I denne studien ble to a-emitterende bisfosfonat bensøkere sammenlignet med to B-emitterende forbindelser med lignende kjemisk struktur og benaffinitet. Dosimetriske beregninger indikerte at i mus var benoverflate til benmargs-doseratio omtrent tre ganger høyere med a-emitteren sammenlignet med B-emitteren. Dette indikerer at a-emitterende bensøkere kan ha fordeler over 8- og/eller elektronemitterende forbindelser, fordi stråledosen kan bli sterkere konsentrert til benoverflatene. Som en følge av den korte halveringstiden (ti/2=7,21), og siden dens fremstilling er begrenset til kun noen få steder i verden, er astat-211 på det nåværende tidspunkt ikke tilgjengelig for markedsføring i stor skala.

Bensøkende radioaktive chelater har tidligere vært beskrevet for flere B-emittere, for a-emitterenvismut-212, såvel som in vivo generatorsystemet bly-212/vismut-212. De B-emitterende bensøkerne har vist effektiv smertelindring hos en signifikant andel pasienter med skjelettmetastaser fra prostata og brystkreft, men ulempen har vært suppresjon av benmarg som fant sted før terapeutiske dosenivåer ble nådd.212Pb/<212>Bi baserte forbindelser hadde to hovedproblemer som reduserte deres kliniske potensial; (1)<212>Bi selv har en svært kort halveringstid (ti/2=60,6 min) og derfor nedbrytes en stor del av den administrerte dosen før lokalisering i ben og klarering fra bløtvev fant sted, noe som forårsaker en uønsket bløtvevseksponering, og (2) når<212>Pb moren (ti/2=10,61), som er en B-emitterende nuklide, ble benyttet som in vivo generator for Bi ved å bli kombinert med bensøkende agens, ble det vist at en signifikant del av<212>Bi ble translokalisert in vivo, noe som blant annet forårsaker forhøyet nyreeksponering (Hassfjell et al., 1994, 1997).

Teknikkens stilling

I oppfinnernes tidligere norske patent (Larsen og Henriksen, norsk patent NO 310544) er det beskrevet at a-emitteren radium-223 kan bli benyttet for behandling av benoverflater og benrelaterte maligniteter som en følge av høy affinitet for ben på grunn av de jordalkaliske "kalsium analoge" egenskapene til kationene selv. Det ble også vist at translokalisasjon av datternuklider ikke var et signifikant problem med radium-223, delvis som følge av en halveringstid på 11,4 dager, som tillot isotopen å bli tilstrekkelig inkorporert i benmatriksen, og derved unngå translokalisasjon av datternuklider enten ved diffusjon eller kjernetilbakrekyl. Således ble det indikert at en kilde som gjennomgår multiple transformasjoner kunne bli godt retardert i benet. Imidlertid er det fremdeles et behov for ytterligere a-emittere som bensøkende radiofarmasøytika som viser redusert bløtvevseksponering.

Det er videre kjent fra oppfinnernes norske patent NO313180 en fremgangsmåte for fremstilling av radium-223 for biomedisinsk bruk til behandling av benkreft eller kondisjonering av benoverflater.

Artikkelen Henriksen, G et al, 2002 beskriver lovende resultater med a-emitteren radium-223 på metatstatiske cancermodeller i dyr.

I artikkelen Davis et al, 1999, foreslås actinium-225, som er en sterk a-emitter med en halveringstid på 10,0 dager, som en potensiell kandidat for radioterapi og forskjellinge chelaterte actiniumforbindelser undersøkes med henblikk på deres fordeling i forskjellige vev og den resulterende radiotoksisitet. Det fremkommer av denne publikasjon at det fremdeles er et problem med tilføring av<225>Ac til leveren. I denne publikasjon fjernes mornukliden radium-225 fra actinium-225-preparatet før sistnevnte tas i bruk ved de eksperimentelle undersøkelsene.

Det foreligger følgelig fremdeles et behov for nye terapeutiske løsninger som gir opphav til gode a-emittere in vivo uten eksponering av bløtvev og av dette følgende toksisitet og ved høyere dose, mortalitet.

Formål med oppfinnelsen

Det er et formål med foreliggende oppfinnelse å frembringe en målsøkende behandling av skjelett-relaterte sykdommer.

Det er et annet formål med foreliggende oppfinnelse å tilveiebringe et radioterapeutika som har en lav stråledose inntil det terapeutiske middel er inkorporert på de syke benoverflater.

Det er nok et formål med foreliggende oppfinnelse å tilveiebringe en in vivo generator for en eller flere terapeutisk effektive a-emittere.

Det er nok et annet formål med foreliggende oppfinnelse å frembringe et terapeutisk produkt der sterke a-emittere fjernes fra det terapeutiske preparat kort tid før administrering av preparatet for å unngå eller redusere bivirkninger i friskt vev, så som bløtvev.

Det er også et formål med foreliggende oppfinnelse å frembringe et<225>Ra farmasøytisk preparat som inneholder chelatormolekyl som fortløpende binder opp a-emitterende datternuklide(r) som dannes fra desintegrasjonen av<225>Ra, hvor radionuklide-chelatorkomplekset er i en slik form at det enten blir bensøkende eller urinsøkende, for derved å unngå eller redusere a-bestråling av friskt vev.

Kort definisjon av oppfinnelsen

Det er nå ifølge foreliggende oppfinnelse funnet at disse og andre formål kan oppnås ifølge foreliggende oppfinnelse slik den er definert i de vedlagte krav.

I et aspekt vedrører oppfinnelsen farmasøytiske preparat inneholdende radium-225 og en chelator for datternuklidene til radium-225, som er bensøkende eller urinsøkende og eventuelt farmasøytisk akseptable tilsetningsstoffer, for bruk som medikament som generer a-emittere in vivo for behandling av sykdom i ben og skjelett, særlig benkreft og metaster i ben fra andre kreftformer.

I et annet aspekt vedrører oppfinnelsen en fremgangsmåte for fremstilling av et farmasøytisk preparat som ved administrering til en pasient inneholder radium-225 i kombinasjon med datternuklider av radium-225, der sistnevnte er i kompleksbundet form, kjennetegnet ved de følgende trinn: (a) å løse radium-225, fortrinnsvis som organisk eller uorganisk radiumsalt, i et farmakologisk eller fysiologisk akseptabelt løsningsmiddel, for fremstilling av en radiumløsning; og (b) å fjerne datternuklider i fri form som foreligger eller vil oppstå i radiumløsningen ved å bringe radiumløsningen i kontakt med et materiale som inneholder en immobilisert chelator eller ionebytter som har affinitet for minst en av datternuklidene til radium-225, særlig for actinium-225; og (c) å tilsette en chelator til radiumløsningen der nevnte chelator har signifikant kompleksbindingsevne for minst en av datternuklidene til radium-225, særlig for actinium-225, og eventuelt å tilsette en eller flere farmasøytisk akseptable tilsetningsstoffer.

I et tredje aspekt vedrører oppfinnelsen en anvendelse av radium-225 i kombinasjon med ben- eller urinsøkende chelator for datternuklidene til radium-225 for fremstilling av et terapeutisk preparat som genererer a-emittere in vivo for behandling av sykdommer i ben eller skjelett.

I et fjerde aspekt vedrører oppfinnelsen en anvendelse av radium-225 som er renset for minst en datternuklid til radium-225 ved bruk av immobilisert chelator eller ionebytter med affinitet for minst den ene av datternukliden til radium-225.

I et femte aspekt vedrører oppfinnelsen en anvendelse av rasium-225 i oppløsning for fremstilling av et terapeutisk preparat som er renset for datternuklider til radium-225 ved bruk av et eluerinhssett som i tillegg til radiumløsningen separat inneholder (i) immobilisert chelator eller ionebytter med affinitet for minst en av datternuklidene til radium-225 og (ii) en elueringsløsning.

I et ytterligere aspekt vedrører oppfinnelsen en fremgangsmåte der radiumløsningen påsettes et kolonnemateriale som har høy bindingskonstant for datternuklider til radium-225, særlig for actinium-225.

I nok et ytterligere aspekt vedrører oppfinnelsen en fremgangsmåte der nevnte chelator eller ionebytter immobiliseres på vegger og/eller bunn og/eller lokk til en beholder som radiumløsningen eller det farmasøytiske preparatet skal oppbevares i.

Detaljert beskrivelse av oppfinnelsen

Det er som nevnt kjent fra tidligere at radium er meget bensøkende og kan potensielt brukes i behandling av skjelett-relaterte sykdommer (Henriksen et al 2002). Tidligere studier med radium har vært utført med isotopene 223, 224 og 226 radium. Som følge av blant annet betydelig translokalisasjon av datterprodukter pga en betydelig halveringstid på radon døtrer er224Ra og<226>Ra mindre velegnet som terapeutiske radionuklider. Det foreslås ifølge foreliggende oppfinnelse å bruke radiumisotop-225. Radium-225 er en betaemttter som desintegrerer til alfa-emitteren actinium-225 som i sin tur etterfølges av en kjede av tre alfa- og to beta-emittere. En annen fordel er at radium-225 serien ikke har radon i sin desintegrasjonkjede.

Halveringstiden til radium-225 på 14,9 dager er slik at denne bensøkeren har tid til å lokaliseres i ben før en betydelig innvekst av de energetisk og toksisk sett mye kraftigere alfa-emitterene forekommer. Doserate vil derfor kunne bygges opp etter at nukliden har lokalisert i ben og det overflødige har blitt skilt ut hovedsakelig via mage-tarmsystemet. Dvs at<225>Ra vil fungere som en in vivo generator for alfa-partikler.

I praksis vil et produkt fremstilles i et sentralt laboratorium og sendes til sluttbruker. Dette vil føre til noe innvekst av datternuklider. For at det skal være minst mulig risiko å bruke<225>Ra så er det foretrukket at datternuklider i fri form fjernes umiddelbart før administrering slik at disse ikke gir opphav til uønsket toksisitet. Dette er spesielt viktig for den relative lang-livede<225>Ac (ti/2=10 dager) som har en betydelig affinitet for lever.

Problemet med uønsket eksponering av bløtvevsorganer med actinium kan ifølge et aspekt av foreliggende oppfinnelse løses på forskjellige måter. I en utførelsesform av oppfinnelsen løses problemet ved å tilsette til det farmasøytiske preparat en bensøkende chelator som binder actinium og/eller andre datternuklider, men ikke radium-225.

Eksempler på slike chelatorer for bensøkere er hovedsakelig fosfonater: DOTMP (1,4,7,10-tetraazacyclododekan-A/,A/',/V"A/"'-tetra(metylen)fosfonsyre); EDTMP (etylendiamintetra(metylen)fosfonsyre ); HEHMP (1,4,7,10,13,16-heksaazacycloheksadekan-N,W;A/';A/''',A/"",A/,",'heksa(metylen)fosfonsyre) eller et bisfosfonat koblet med en bifunksjonell chelator, så som pamidronat reagert med bifunksjonell DOTA eller CHX-DTPA. Andre eksempler på egnede kompleksagens for actinium er beskrevet i Ma et al, PCT/WO01/66155. Ved å kombinere de der nevnte agens med fosfonater istedenfor med antistoffer, som beksrevet der, kan man fremstille bensøkende forbindelser egnet ved bruk i foreliggende oppfinnelse. Det vil være klart for en fagperson at det kan være mange andre fosfonater enn disse nevnt her som vil være egnet som en bensøkende chelator ifølge foreliggende oppfinnelse og disse er ment å være omfattet av foreliggende oppfinnelse.

Ifølge en annen utførelsesform av oppfinnelsen kan actinium og/eller andre datternuklider gjøres hurtig-utskillende ved å tilsette en urinsøkende chelator til ^Ra-holdige farmasøytiske preparat, derved unngås uønsket eksponering av bløtvevsorganer. Eksempler på urinsøkende chelatorer er følgende-. DOTA (1 ^.Z.IO-tetraazacyclododekan-^W.W.A/^eddiksyre), EDTA (etylendiamintetraeddiksyre) og HEHA( 1,4,7,10,13,16-heksaazacycloheksadekan-N, N', N", N"', N"", N'"" heksaeddiksyre). Det vil være klart for en fagperson at det kan være mange andre kompleksdannere/chelatorer enn disse nevnt her som vil være egnet som en urinsøkende chelator ifølge foreliggende oppfinnelse og disse er ment å være omfattet av foreliggende oppfinnelse.

Oppfinnelsen kan med fordel anvende et rensesett (kit) i kombinasjon med det farmasøytiske preparatet som inneholder<225>Ra, slik at rensesettet fjerner actinium og/eller andre datternuklider fra preparatet kort tid før administrasjonen. Et slikt rensesett vil fordelaktig inneholde en fiksert eller immobilisert chelator eller ionebytter som fanger actinium og/eller andre datternuklider, men som slipper radium igjennom. En måte å utøve dette aspektet vil være f.eks. ved å eluere radiumløsningen gjennom en kolonne som inneholder et kolonnemateriale med nevnte immobiliserte chelator eller ionebytter. En variant av dette vil være å påsette radiumløsning på det sentrale produksjonstedet, på et kolonnemateriale, og en kit som inneholder nevnte kolonnemateriale sendes sammen med en egnet elueringsløsning til sluttbruker, som da foretar eluering av radium fra kolonnen mens dannede datternulider holdes igjen på kolonnen. Et eksempel på et egnet kolonnemateriale er DIPEX (Actinide-resin, EIChroM Industries inc, Darien, IL, USA) som da kan elueres med f.eks 1M HCI for å oppnå en sterk retensjon av actinium med en god eluering av radium.

En annen mulig utførelsesform av dette aspekt av oppfinnelsen er at beholderen som det<225>Ra-holdige farmasøytiske preparat ifølge oppfinnelsen skal oppbevares i innvendig påsettes en immobilisert chelator eller ionebytter på en eller flere av overflatene, slik at en eller flere av datternuklidene til<225>Ra bindes opp i beholderen og slik fjernes fra preparatet. Et eksempel på en egnet chelator er ovenfor nevnte DIPEX.

Nedenfor vises desintegrasjonsserien til225Ra:

<225>Ra (14,9 dager)— P<+><22>5 Ac (10 dager) a +<221>Fr (4,8 min) -> a +<217>At (32 ms) -» a+21<3>Bi (45,6 min) - (98%)+21<3>Po (4 ns) -+ a + ""Pb (3,25 timer) - p + ""Bl

(stabil)

<225>Ra desintegrerer til alfa-emitteren<225>Ac som er en meget toksisk radionuklide og også når den er i nærhet av sykt benvev; den er en svært effektiv terapeutisk radionuklide. Totalt leverer serien fra og med<225>Ra fire alfa-partikler og tre beta-partikler.

En fysiologisk kompatibel løsning med radium-225 og eventuelle datternuklider med kompleksdannere kan administreres intravenøst, intraperitonalt eller peroralt. Intravenøs administrasjon vil være en foretrukket metode. Det vil være mest foretrukket at radiumløsningen vil være en fysiologisk NaCI-løsning av radium med eventuelle andre tilsetningsstoffer så som natriumcitrat, kalsiumklorid, strontiumklorid.

Mengde kompleksdanner/chelatorer vil typisk være i området 10% av LD50og ned til 0 for. Små mengder jordalkalie metallsalter f.eks CaCI2og SrCl2kan hvis nødvending tilsettes<225>Ra løsningene for å redusere f.eks filterabsorbsjon ved sterilfiltrering. Mengde av disse vil typisk være fra 10 mg og ned til 0 pr pasientdose.

Et radiofamasøytisk preparat med radium-225 ifølge denne oppfinnelse vil administreres til en pasient som har behov for slik behandling i en terapeutisk effektiv dose. Denne dose vil være avhengig av pasientens tilstand, for eksempel antall benmetastaser og størrelsen på hver av dem, hvor sensitiv pasientens benvev er for denne type behandling, kroppsvekt og lignende slik det vil være velkjent for en fagperson. En typisk dose vil ligge i området fra 10kBq/kg kroppsvekt -1000 kBq/kg kroppsvekt.

Fremstilling

Radium-225 kan mest praktisk produseres fra<229>Th (ti/2= 7300 år) Thorium-229 finnes tilgjengelig ved Oak Ridge National Laboratory, USA og i Russland men kan også dannes fra nøytronfluxbestråling av ^Ra i kjernereaktor (McClure et al 1998). Pga betydelige forskjeller i kjemiske egenskaper kan Ra forholdsvis enkelt separeres fra<229>Th. Renset<229>Th vil etter 15 dagers henstand ha generert ca 50% av maksimal kapasitet med<225>Ra.F. eks kan anionbytterkromatografi med HNO3brukes til å separere thorium fra radium ved at thorium danner et anionisk kompleks med nitrat og retarderes mens radium elueres ut. DIPEX-resin kan deretter brukes for å fjerne spormengder av Th fra Ra løsninger (Henriksen et al., 2001)

Som nevnt er<225>Ra er som de andre radiumisotopene bensøkende. Via de etterkommende nuklidene vil denne isotopen kunne brukes til alfa-partikkel bestråling av benoverflaten og benrelaterte sykdommer inkludert skjellettmetastaser fra bryst- og prostata-kreft. Da datternuklider gror inn relativt raskt etter produksjon vil det være ønskelig å kunne enten å fjerne eller å binde opp22<5>Ac o<g/>eller andre datternuklider slik at disse blir rent bensøkende eller urinsøkende uten for mye opptak i bløtere vev som f.eks. lever (Davies et al., 1999).

Actinium-225 kan gjøres til rent bensøkende med et chelaterende fosfonat f.eks. DOTMP (Larsen et al. 2002,) eller andre fosfonat chelatorer inkludert DTMP og bisfosfonater påkoblet DOTA, BEHA, etc. Dette kan f. eks gjøres ved at en oppløsning med<225>Ra vannes med DOTMP i 30 min ved 60<0>C deretter kjøles ned til romtemp ved 10 min henstand i 200 C vannbad før administrasjon til pasienten. Det er imidlertid viktig at en slik chelatering ikke gir endring i benaffiniteteten til Ra. Det beskrives her en måte som tillater at dette kan gjøres med å bruke f.eks. DOTMP (Eksempel 2 og 3).

Den foreliggende oppfinnelse skal belyses ytterligere ved de følgende eksempler;

Eksempel 1 Innaroinaskurverfor^ Ra og datternuklider.

Aktivitet ble beregnet utfra at et rent<225>Ra produkt på 100 desintegrasjoner pr. sekund i aktivitet ved starttidspunktet. Relativ aktivitet for<225>Ac og total a- er null (figur1).22<5>Ac og total alfa aktivitet øker raskt. Det vii si at i praksis bør<225>Ra være nyrenset eller<225>Ac som genereres i løpet av tiden mellom produksjon av nyrenset<225>Ra og anvendelse bør komplekseres eller fjernes for at det ikke skal gi ugunstige stråleeffekter i normalt vev.

Eksempel 2 Effekt av bensøkende chelator på biodistribusion av radium. Radium-223 ble brukt istedenfor<225>Ra til å studere hvorvidt radium fikk uønsket distribusjon i nærvær av en chelator. DOTMP ble brukt som chelator. Radium ble reagert med chelator under samme betingelser som med Ac. Etter nedkjøling ble radium/chelatorløsningen injisert intravenøst i balb/c mus med vekt på ca 25 g. Tabell 1 viser distribusjonsforholdet mellom radium h.h.v. uten og med chelator i de viktigste organene for Ra opptak.

Lokalisasjonsindeksen beregnes som følger:

LI = [%inj dose/g, RaCI2V [%inj dose/g, Ra DOTMPI

p-verdi mindre enn 0,05 (ved tosidig t-test av distribusjonsverdier i %inj dose/g) indikerer signifikant distribusjonsforskjell mellom de to Ra-formene. N= 4 dyr for RaCI, og N=3dyr for Ra DOTMP.

Dataene viser at det ikke er noen signifikant påvirkning av radium

distribusjonen in vivo ved tilstedeværelse av DOTMP. Dvs chelator kan tilsettes for å kompleksere Ac uten at dette innvirker på biotilgjengeligheten til Ra. Dette kan skyldes at Ra ikke komplekserer i nevneverdig grad under de forhold som gir Ac kompleksering.

Eksempel 3 Biodistribusion av Ac fsom løst acetat salt) oa Ac chelatert med

DOTMP.

BALB C mus ble injisert intravenøst (i halevene) med de to formene for Ac. Måling 4 timer etter injeksjon viste at det var ca 110 ± 3 % inj dose/gram i lever og ca 10 ± 2 % inj dose /gram i lårben (femur) i BALB C mus (Davis et al., 1999). Biodistribusjon i BALB C mus av Ac DOTMP viste et leveropptak på ca 1,3 ± 0,9% inj dose/g og et lårbenopptak på ca 21 ± 2,2% inj dose/g på 4 timers punktet (Larsen et al, 2002). Ac chelatert med DOTMP gav derved en signifikant reduksjon i leveropptak og en signifikant økning i benopptak sammenlignet med oppløst Ac salt.

Eksempel 4. Immobilisering av Ac i nærvær av Ra oa med kvantitativ eluering av Ra.

Dette kan gjøres med DIPEX resin som beskrevet tidligere (Henriksen et al., 2001). For eksempel en glasskolonne med en indre diameter på 2 mm påsettes en søyle på 20 mm med DIPEX-resin. Etter påsetning av en blanding av radium og actinium, kan radium elueres ut i 2 ganger 0,5 ml 1M HCI, utbyttet for elueringen er bedre enn 95% for radium, mens mer enn 99,9999% av actinium holdes tilbake i kolonnematerialet. Deretter kan den oppnådde HCI-løsningen nøytaliseres med f.eks.NaOH, slik at man oppnår en fysiologisk NaCI-oppløsning.

Etter sterilfiltrering av denne kan dermed den rensede Ra løsningen brukes direkte til injeksjon. Dette kan gjøres i kit format slik at prosessen kan gjøres like i forkant av administrering av produkt til pasienter.

Referanser

Alle de i denne beskrivelse nevnte referanser inntas her fullstendig ved henvisning.

Atkins, H.L. Overview of nuclides for bone palliation. Appl. Radiat. Isot, 49: 277-283, 1998.

Bouchet, LG, Bolen, W.E., Goddu, S.M., Howell, R.W. and Rao, D.V.

Considerations in the selection of radiopharmaceuticals for palliation of bone pain from metastatic osseous lesions. J Nucl Med 41: 682-687, 2000.

Davis A, Glowienka KA, Boll RA et al., Comparison of 12'aktinium chelates: Tissue distribution and radiotoxicity. Nucl Med Biol 26, 581-589,1999.

Garret, R. Bone destruction in cancer. Semin Oncol 72:3433-3435,1993.

Henriksen G, Hoff P, Alstad J et al.<223>Ra for endoradiotherapeutic applications prepared from an immobilized227AC/<227>Th source. Radiochim Acta 89, 661-666, 2001.

Henriksen, G, Breistol K, Bruland OS et al, Signifikant antitumor effectfrom Bone-seeking, a-Partickle-emitting<223>Ra Demonstrated in an Experimental Skeletal Model)Cancer Res, 62, 3120-3125, June 1, 2002.

Hall, E.J. Radiology for the radiologist. Fifth edition, pp. 112-123, J.B. Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, 2000.

Hassfjell SP, Bruland ØS, Hoff P. 212Bi-DOTMP- An alpha particle emitting bone seeking agent for targeted radiotherapy. Nuc Med Biol. 1997; 24: 231-237. Hassfjell SP, Hoff P, Bruland ØS, Alstad J.212Pb/<212>Bi-EDTMP: Synthesis and Biodistribution of a novel bone seeking alpha emitting radiopharmaceutical J

Labelled Compds Radiopharm 34 (8): 717-734 (1994).

Kanis, J.A. Bone and cancer. Pathophysiology and treatment of metastases.

Bone, 17, 101-105, 1995.

Krishnamurthy, G.T. and Krishnamurthy, S. Radionuclides for metastatic bone pain palliation: A need for rational re-evaluation in the new millennium.

J.Nuc.Med., 41:688-691, 2000.

Larsen RH, Murud KM, Akabani G, Hoff P, Bruland ØS, Zalutsky MR.<2l1>At- and<131>l-labeled bisphosphonates with high in vivo stability and bone accumulation. J

Nucl Med. 1999; 40:1197-1203.

Larsen RH, Henriksen G. Norsk Patent nr 310544, 2307.2001.

Larsen RH, Henriksen G. Norsk Patent nr 313180, 26.08.2002.

McClure JJ, Feinendegen LE. Alpha emitters for medical Therapy: Second Bi-annual workshop. Toronto, Canada, June 4-5, 1998. DOE report No: DOE/NE-0116.

Ma D, McDevitt MR et al. PCT/WO 01/66155, PCT-søknad Internasjonal søknadsdato 23.02.2001.

Nielsen, O.S., Munro, A.J. and Tannock, I,F. Bone metastases: Pathophysiotogy and management policy. J Clin Oncol 9:509-524,1991.

Silberstein, E.B. Editorial: Dosage and response in radiopharmaceutical therapy of painful osseous metastases. J Nucl Med 37:249-252,1996

Claims (13)

1. Farmasøytisk preparat inneholdende radium-225 og en chelator for datternulidene til radium-225, som er bensøkende eller urinsøkende og eventuelt farmasøytisk akseptable tilsetningsstoffer, for bruk som et medikament som generer a-emittere in vivo for behandling av sykdom i ben og skjelett.

2. Farmasøytisk preparat ifølge krav 1karakterisert vedat radium-225 er et organisk eller uorganisk radiumsalt.

3. Farmasøytisk preparat ifølge krav 2karakterisert vedat radium-saltet er i oppløst tilstand, i et farmakologisk og/eller fysiologisk akseptabelt løsningmiddel.

4. Farmasøytisk preparat ifølge krav 1karakterisert vedat nevnte bensøkende chelator er et fosfonater, så som, DOTMP (1,4,7,10-tetraazacyclododekan-N,N,,N<M>,N'"-tetra(metylen)fosfonsyre); EDTMP (etylendiamintetra(metylen)fosfonsyre); HEHMP (1,4,7,10,13,16-heksaazacycloheksadekan-N1N',N<l>,,N",,N"">Nheksa(metylen)fosfonsyre), eller blandinger av fosfonater.

5. Farmasøytisk preparat ifølge krav 4karakterisert vedat nevnte bensøkende chelator er valgt fra gruppen bestående av bisfosfonater og tetrafosfonater, et bisfosfonat koblet med en bifunksjonell chelator så som NCS-benzyl-DOTA og cycloheksyl-DOTA.

6. Farmasøytisk preparat ifølge krav 1karakterisert vedat nevnte urinsøkende chelator er valgt fra gruppen bestående av DOTA (1,4,7,10-tetraazacyclododekan-N,N,,N"IN,"-eddiksyre)IEDTA (etylendiamintetraeddiksyre) og HEHA (1,4,7,10,13,16-heksaazacycloheksadekan- N.N^.N^.N"",^"" heksaeddiksyre) eller blandinger av chelatorer.

7. Fremgangsmåte for fremstilling av et farmasøytisk preparat ifølge krav 1 som ved administrering til en pasient inneholder radium-225 i kombinasjon med datternuklider av radium-225 i kompleksbundet form, karakterisert ved(a) å løse radium-225, fortrinnsvis som organisk eller uorganisk radiumsalt, i et farmakologisk eller fysiologisk akseptabelt løsningsmiddel, for fremstilling av en radiumløsning; og (b) å fjerne datternuklider i fri form som foreligger eller vil oppstå i radiumløsningen ved å bringe radiumløsningen i kontakt med et materiale som inneholder en immobilisert chelator eller ionebytter som har affinitet for minst en av datternuklidene til radium-225, særlig for actinium-225 ; og (c) å tilsette en chelator til radiumløsningen der nevnte chelator har signifikant kompleksbindingsevne for minst en av datternuklidene til radium-225, særlig for actinium-225, og eventuelt å tilsette et eller flere farmasøytisk akseptable tilsetningsstoffer.

8. Fremgangsmåte ifølge krav 7karakterisert vedå immobilisere nevnte chelator eller ionebytter i (i) på et kolonnemateriale.

9. Fremgangsmåte ifølge krav 8karakterisert vedi tillegg å påsette en radiumløsning på nevnte kolonnemateriale.

10. Fremgangsmåte ifølge krav 8karakterisert vedå immobilisere nevnte chelator eller ionebytter (i) på veggene, bunnen og/eller lokket til en beholder som radiumløsningen eller det farmasøytiske preparatet skal oppbevares i.

11. Anvendelse av radium-225 i kombinasjon med ben- eller urinsøkende chelator for datternuklidene til radium-225, for fremstilling av et terapeutisk preparat som genererer a-emittere in vivo for behandling av sykdom i ben eller skjelett.

12. Anvendelse av radium-225 for fremstilling av terapeutisk preparat, som er renset for minst en datternuklide til radium-225 ved bruk av immobilisert chelator eller ionebytter med affinitet for minst den nevnte datternuklide til radium-225.

13. Anvendelse av radium-225 i oppløsning for fremstilling av terapeutisk preparat, som er renset for minst en datternuklide til radium-225 ved bruk av et elueringssett som i tillegg til radiumløsningen separat inneholder (i) immobilisert chelator eller ionebytter med affinitet for minst den nevnte datternuklidene til radium-225 og (ii) en elueringsløsning.