NO317110B1 - New radiopharmaceutical preparation - Google Patents
New radiopharmaceutical preparation Download PDFInfo
- Publication number
- NO317110B1 NO317110B1 NO20031670A NO20031670A NO317110B1 NO 317110 B1 NO317110 B1 NO 317110B1 NO 20031670 A NO20031670 A NO 20031670A NO 20031670 A NO20031670 A NO 20031670A NO 317110 B1 NO317110 B1 NO 317110B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- radium
- chelator
- bone
- solution
- seeking
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 15
- 239000012217 radiopharmaceutical Substances 0.000 title description 4
- 229940121896 radiopharmaceutical Drugs 0.000 title description 4
- 230000002799 radiopharmaceutical effect Effects 0.000 title description 4
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 claims description 49
- HCWPIIXVSYCSAN-BJUDXGSMSA-N radium-225 Chemical compound [225Ra] HCWPIIXVSYCSAN-BJUDXGSMSA-N 0.000 claims description 49
- 229910052705 radium Inorganic materials 0.000 claims description 38
- HCWPIIXVSYCSAN-UHFFFAOYSA-N radium atom Chemical compound [Ra] HCWPIIXVSYCSAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 38
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 claims description 30
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 17
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 16
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 claims description 14
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 14
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 claims description 13
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 12
- RCXMQNIDOFXYDO-UHFFFAOYSA-N [4,7,10-tris(phosphonomethyl)-1,4,7,10-tetrazacyclododec-1-yl]methylphosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)CN1CCN(CP(O)(O)=O)CCN(CP(O)(O)=O)CCN(CP(O)(O)=O)CC1 RCXMQNIDOFXYDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical compound OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 238000010828 elution Methods 0.000 claims description 10
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 10
- QQINRWTZWGJFDB-YPZZEJLDSA-N actinium-225 Chemical compound [225Ac] QQINRWTZWGJFDB-YPZZEJLDSA-N 0.000 claims description 9
- 229940125666 actinium-225 Drugs 0.000 claims description 9
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 9
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 9
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 6
- 229940122361 Bisphosphonate Drugs 0.000 claims description 5
- 150000004663 bisphosphonates Chemical group 0.000 claims description 5
- WDLRUFUQRNWCPK-UHFFFAOYSA-N Tetraxetan Chemical group OC(=O)CN1CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC1 WDLRUFUQRNWCPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 4
- 150000003255 radium Chemical class 0.000 claims description 4
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229940120146 EDTMP Drugs 0.000 claims description 3
- 230000001588 bifunctional effect Effects 0.000 claims description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 3
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical group [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 3
- RQAQLFLDWBRELZ-UHFFFAOYSA-N 1,2,5,8,11,14-hexazacyclohexadec-2-ene Chemical compound C1CNCCNCC=NNCCNCCN1 RQAQLFLDWBRELZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RAEOEMDZDMCHJA-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[bis(carboxymethyl)amino]ethyl-[2-[2-[bis(carboxymethyl)amino]ethyl-(carboxymethyl)amino]ethyl]amino]acetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(=O)O)CCN(CCN(CC(O)=O)CC(O)=O)CC(O)=O RAEOEMDZDMCHJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NFDRPXJGHKJRLJ-UHFFFAOYSA-N edtmp Chemical compound OP(O)(=O)CN(CP(O)(O)=O)CCN(CP(O)(O)=O)CP(O)(O)=O NFDRPXJGHKJRLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000003100 immobilizing effect Effects 0.000 claims 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 25
- 229910052767 actinium Inorganic materials 0.000 description 9
- QQINRWTZWGJFDB-UHFFFAOYSA-N actinium atom Chemical compound [Ac] QQINRWTZWGJFDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 210000004872 soft tissue Anatomy 0.000 description 7
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 6
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 6
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 5
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 5
- HCWPIIXVSYCSAN-OIOBTWANSA-N radium-223 Chemical compound [223Ra] HCWPIIXVSYCSAN-OIOBTWANSA-N 0.000 description 5
- 229960005562 radium-223 Drugs 0.000 description 5
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 5
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 4
- 206010027452 Metastases to bone Diseases 0.000 description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 4
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 4
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 4
- NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 2,3-bis(butanoylsulfanyl)propyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OCC(SC(=O)CCC)CSC(=O)CCC NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 3
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 3
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 3
- 210000000689 upper leg Anatomy 0.000 description 3
- ZSLUVFAKFWKJRC-IGMARMGPSA-N 232Th Chemical compound [232Th] ZSLUVFAKFWKJRC-IGMARMGPSA-N 0.000 description 2
- 206010005949 Bone cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000018084 Bone neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910052776 Thorium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- -1 alkaline earth metal salts Chemical class 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- JCXGWMGPZLAOME-AKLPVKDBSA-N bismuth-212 Chemical compound [212Bi] JCXGWMGPZLAOME-AKLPVKDBSA-N 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- WABPQHHGFIMREM-BKFZFHPZSA-N lead-212 Chemical compound [212Pb] WABPQHHGFIMREM-BKFZFHPZSA-N 0.000 description 2
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 2
- 229910052704 radon Inorganic materials 0.000 description 2
- SYUHGPGVQRZVTB-UHFFFAOYSA-N radon atom Chemical compound [Rn] SYUHGPGVQRZVTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 2
- 238000011146 sterile filtration Methods 0.000 description 2
- 229910001631 strontium chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- AHBGXTDRMVNFER-UHFFFAOYSA-L strontium dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Sr+2] AHBGXTDRMVNFER-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 208000020084 Bone disease Diseases 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010061309 Neoplasm progression Diseases 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019155 Radiation injury Diseases 0.000 description 1
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 1
- 159000000021 acetate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 229910052768 actinide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001255 actinides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001258 actinium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- LBDSXVIYZYSRII-IGMARMGPSA-N alpha-particle Chemical compound [4He+2] LBDSXVIYZYSRII-IGMARMGPSA-N 0.000 description 1
- 238000005571 anion exchange chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- SAOKZLXYCUGLFA-UHFFFAOYSA-N bis(2-ethylhexyl) adipate Chemical compound CCCCC(CC)COC(=O)CCCCC(=O)OCC(CC)CCCC SAOKZLXYCUGLFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002805 bone matrix Anatomy 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 201000008275 breast carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 230000009920 chelation Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000000536 complexating effect Effects 0.000 description 1
- 238000010668 complexation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003750 conditioning effect Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 238000004980 dosimetry Methods 0.000 description 1
- 238000002710 external beam radiation therapy Methods 0.000 description 1
- 230000004907 flux Effects 0.000 description 1
- 210000005095 gastrointestinal system Anatomy 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 230000005802 health problem Effects 0.000 description 1
- 238000001794 hormone therapy Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 210000002414 leg Anatomy 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 201000005296 lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 208000037819 metastatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000011575 metastatic malignant neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 1
- WRUUGTRCQOWXEG-UHFFFAOYSA-N pamidronate Chemical compound NCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O WRUUGTRCQOWXEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940046231 pamidronate Drugs 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 201000001514 prostate carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000000191 radiation effect Effects 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 230000003439 radiotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 150000003438 strontium compounds Chemical class 0.000 description 1
- CIOAGBVUUVVLOB-OUBTZVSYSA-N strontium-89 Chemical compound [89Sr] CIOAGBVUUVVLOB-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- 229940006509 strontium-89 Drugs 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 238000012353 t test Methods 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- ZSLUVFAKFWKJRC-OIOBTWANSA-N thorium-229 Chemical compound [229Th] ZSLUVFAKFWKJRC-OIOBTWANSA-N 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 230000005751 tumor progression Effects 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 231100000925 very toxic Toxicity 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Description
Definisjon av oppfinnelsen Definition of the invention
Foreliggende oppfinnelse vedrører nye farmasøytiske preparater som omfatter radium-225 og en chelator for datternuklidene til radium-225, som er bensøkende eller urinsøkende og eventuelt farmasøytisk akseptable tilsetningsstoffer, for bruk som et medikament som genererer a-emittere in vivo for behandling av sykdom i ben og skjelett; en fremgangsmåte for fremstilling av slike preparater som ved administrering til en pasient inneholder radium-225 i kombinasjon med datternuklider av radium-225 i kompleksbundet form; anvendelse av radium-225 i kombinasjon med ben- eller urinsøkende chelator for datternuklider til radium-225 for fremstilling av terapeutisk preparat som genererer a-emittere in vivo for behandling av sykdom i ben eller skjelett, samt ytterligere anvendelser av radium-225 for fremstilling av terapeutisk preparat, der dette er renset for datternuklider til radium-225 ved bruk av immobilisert chelator eller ionebytter eller ved bruk av elueringssett som i tillegg til radiumløsningen separat inneholder (i) immobilisert chelator eller ionebytter med affinitet for minst en av datternuklidene til radium-225 og (ii) en elueringsløsning.. The present invention relates to new pharmaceutical preparations comprising radium-225 and a chelator for the daughter nuclides of radium-225, which are bone-seeking or urine-seeking and possibly pharmaceutically acceptable additives, for use as a drug that generates a-emitters in vivo for the treatment of bone disease and skeleton; a method for producing such preparations which, when administered to a patient, contain radium-225 in combination with daughter nuclides of radium-225 in complexed form; use of radium-225 in combination with a bone- or urine-seeking chelator for daughter nuclides of radium-225 for the production of a therapeutic preparation that generates a-emitters in vivo for the treatment of bone or skeletal disease, as well as further uses of radium-225 for the production of therapeutic preparation, where this has been purified from daughter nuclides of radium-225 using an immobilized chelator or ion exchanger or using an elution kit which, in addition to the radium solution, separately contains (i) immobilized chelator or ion exchanger with affinity for at least one of the daughter nuclides of radium-225 and (ii) an elution solution..
Bakgrunn for oppfinnelsen Background for the invention
Benrelaterte sykdommer som kreft og auto-immune sykdommer utgjør et betydelig helseproblem. En vesentlig prosentdel av kreftpasienter er påvirket av skjelettmetastaser, og så mange som 85% av pasientene med fremskredet lunge-, prostata- og brystkarsinom utvikler benmetastaser (Garret, 1993; Nielsen et al., 1991). Etablerte behandlinger så som hormonterapi, kjemoterapi og ekstern stråleterapi forårsaker ofte midlertidig respons, men til sist erfarer de fleste kreftpasienter med benmetastaser tilbakefall (Kanis, 1995). Således er det et sterkt behov for nye terapier for å lindre smerte og redusere tumorprogresjon. Bone-related diseases such as cancer and auto-immune diseases pose a significant health problem. A significant percentage of cancer patients are affected by skeletal metastases, and as many as 85% of patients with advanced lung, prostate and breast carcinoma develop bone metastases (Garret, 1993; Nielsen et al., 1991). Established treatments such as hormone therapy, chemotherapy and external beam radiation therapy often cause a temporary response, but eventually most cancer patients with bone metastases experience relapse (Kanis, 1995). Thus, there is a strong need for new therapies to relieve pain and reduce tumor progression.
Biomedisinsk anvendelse av radionuklider for smertelindring og/eller kreftbehandling mot skjelettlesjoner har tidligere vært basert på lav lineær energi-transfer (LET) strålingsemitterere, dvs. B-emittere, og også på en konversjonselektronemitter (Atkins, 1998). Slike bensøkende radiofarmaka har vært inkludert i kliniske utprøvinger, og to produkter, strontium-89 (Metastron™) og samarium-EDTMP (Lexidronam™), har nylig blitt godkjent for smertelindring av skjelettmetastaser (Bouchet et al, 2000; Krisnamurthy og Krisnamurthy, 2000; Silberstein, 1996). Imidlertid, som en følge av rekkevidden av strålingen kan slike lav-LET emittere, f.eks. strontiumforbindelsen, bare bli administrert i mengder som er tilstrekkelig for smertelindring og ikke for kreftterapi, fordi en signifikant myelotoksititet finner sted før signifikante terapeutiske dosenivåer kan nåes (Bouchet et al., 2000; Silberstein, 1996). Biomedical application of radionuclides for pain relief and/or cancer treatment against skeletal lesions has previously been based on low linear energy transfer (LET) radiation emitters, i.e. B emitters, and also on a conversion electron emitter (Atkins, 1998). Such bone-seeking radiopharmaceuticals have been included in clinical trials, and two products, strontium-89 (Metastron™) and samarium-EDTMP (Lexidronam™), have recently been approved for the pain relief of skeletal metastases (Bouchet et al, 2000; Krisnamurthy and Krisnamurthy, 2000 ; Silberstein, 1996). However, as a consequence of the range of the radiation, such low-LET emitters, e.g. the strontium compound, only be administered in amounts sufficient for pain relief and not for cancer therapy, because significant myelotoxicity occurs before significant therapeutic dose levels can be reached (Bouchet et al., 2000; Silberstein, 1996).
Oppfinnene har forfattet en publikasjon (Larsen et al., 1999) som viser ved dosemitri at a-emittere kan være mer fordelaktig enn B-emittere som bensøkere. Det vil si at den korte rekkevidden til a-emitterne fremkaller mindre benmargs-eksponering når kilden er lokalisert på benoverflater. I denne studien ble to a-emitterende bisfosfonat bensøkere sammenlignet med to B-emitterende forbindelser med lignende kjemisk struktur og benaffinitet. Dosimetriske beregninger indikerte at i mus var benoverflate til benmargs-doseratio omtrent tre ganger høyere med a-emitteren sammenlignet med B-emitteren. Dette indikerer at a-emitterende bensøkere kan ha fordeler over 8- og/eller elektronemitterende forbindelser, fordi stråledosen kan bli sterkere konsentrert til benoverflatene. Som en følge av den korte halveringstiden (ti/2=7,21), og siden dens fremstilling er begrenset til kun noen få steder i verden, er astat-211 på det nåværende tidspunkt ikke tilgjengelig for markedsføring i stor skala. The inventors have authored a publication (Larsen et al., 1999) which shows by dosimetry that a-emitters can be more advantageous than B-emitters as bone seekers. That is to say, the short range of the a-emitters induces less bone marrow exposure when the source is located on bone surfaces. In this study, two α-emitting bisphosphonate bone scavengers were compared with two B-emitting compounds of similar chemical structure and bone affinity. Dosimetric calculations indicated that in mice the bone surface to bone marrow dose ratio was approximately three times higher with the a-emitter compared to the B-emitter. This indicates that a-emitting bone seekers may have advantages over 8- and/or electron-emitting compounds, because the radiation dose can be more strongly concentrated to the bone surfaces. As a result of its short half-life (ti/2=7.21), and since its manufacture is limited to only a few places in the world, astat-211 is not currently available for commercialization on a large scale.
Bensøkende radioaktive chelater har tidligere vært beskrevet for flere B-emittere, for a-emitterenvismut-212, såvel som in vivo generatorsystemet bly-212/vismut-212. De B-emitterende bensøkerne har vist effektiv smertelindring hos en signifikant andel pasienter med skjelettmetastaser fra prostata og brystkreft, men ulempen har vært suppresjon av benmarg som fant sted før terapeutiske dosenivåer ble nådd.212Pb/<212>Bi baserte forbindelser hadde to hovedproblemer som reduserte deres kliniske potensial; (1)<212>Bi selv har en svært kort halveringstid (ti/2=60,6 min) og derfor nedbrytes en stor del av den administrerte dosen før lokalisering i ben og klarering fra bløtvev fant sted, noe som forårsaker en uønsket bløtvevseksponering, og (2) når<212>Pb moren (ti/2=10,61), som er en B-emitterende nuklide, ble benyttet som in vivo generator for Bi ved å bli kombinert med bensøkende agens, ble det vist at en signifikant del av<212>Bi ble translokalisert in vivo, noe som blant annet forårsaker forhøyet nyreeksponering (Hassfjell et al., 1994, 1997). Bone-seeking radioactive chelates have previously been described for several B-emitters, for the a-emitter bismuth-212, as well as the in vivo generator system lead-212/bismuth-212. The B-emitting bone seekers have shown effective pain relief in a significant proportion of patients with skeletal metastases from prostate and breast cancer, but the drawback has been bone marrow suppression that occurred before therapeutic dose levels were reached. 212Pb/<212>Bi based compounds had two main problems that reduced their clinical potential; (1)<212>Bi itself has a very short half-life (ti/2=60.6 min) and therefore a large part of the administered dose is degraded before localization in bone and clearance from soft tissue has taken place, causing an unwanted soft tissue exposure , and (2) when the<212>Pb parent (ti/2=10.61), which is a B-emitting nuclide, was used as an in vivo generator for Bi by being combined with a bone-seeking agent, it was shown that a significant part of<212>Bi was translocalized in vivo, which among other things causes elevated kidney exposure (Hassfjell et al., 1994, 1997).
Teknikkens stilling The position of the technique
I oppfinnernes tidligere norske patent (Larsen og Henriksen, norsk patent NO 310544) er det beskrevet at a-emitteren radium-223 kan bli benyttet for behandling av benoverflater og benrelaterte maligniteter som en følge av høy affinitet for ben på grunn av de jordalkaliske "kalsium analoge" egenskapene til kationene selv. Det ble også vist at translokalisasjon av datternuklider ikke var et signifikant problem med radium-223, delvis som følge av en halveringstid på 11,4 dager, som tillot isotopen å bli tilstrekkelig inkorporert i benmatriksen, og derved unngå translokalisasjon av datternuklider enten ved diffusjon eller kjernetilbakrekyl. Således ble det indikert at en kilde som gjennomgår multiple transformasjoner kunne bli godt retardert i benet. Imidlertid er det fremdeles et behov for ytterligere a-emittere som bensøkende radiofarmasøytika som viser redusert bløtvevseksponering. In the inventors' previous Norwegian patent (Larsen and Henriksen, Norwegian patent NO 310544) it is described that the a-emitter radium-223 can be used for the treatment of bone surfaces and bone-related malignancies as a result of a high affinity for bones due to the alkaline earth "calcium analogous" properties of the cations themselves. It was also shown that translocalization of daughter nuclides was not a significant problem with radium-223, in part as a result of a half-life of 11.4 days, which allowed the isotope to be sufficiently incorporated into the bone matrix, thereby avoiding translocalization of daughter nuclides either by diffusion or core recoil. Thus, it was indicated that a source undergoing multiple transformations could be well retarded in the leg. However, there is still a need for additional α-emitters such as bone-seeking radiopharmaceuticals that show reduced soft tissue exposure.
Det er videre kjent fra oppfinnernes norske patent NO313180 en fremgangsmåte for fremstilling av radium-223 for biomedisinsk bruk til behandling av benkreft eller kondisjonering av benoverflater. It is also known from the inventors' Norwegian patent NO313180 a method for the production of radium-223 for biomedical use in the treatment of bone cancer or conditioning of bone surfaces.
Artikkelen Henriksen, G et al, 2002 beskriver lovende resultater med a-emitteren radium-223 på metatstatiske cancermodeller i dyr. The article Henriksen, G et al, 2002 describes promising results with the a-emitter radium-223 on metastatic cancer models in animals.
I artikkelen Davis et al, 1999, foreslås actinium-225, som er en sterk a-emitter med en halveringstid på 10,0 dager, som en potensiell kandidat for radioterapi og forskjellinge chelaterte actiniumforbindelser undersøkes med henblikk på deres fordeling i forskjellige vev og den resulterende radiotoksisitet. Det fremkommer av denne publikasjon at det fremdeles er et problem med tilføring av<225>Ac til leveren. I denne publikasjon fjernes mornukliden radium-225 fra actinium-225-preparatet før sistnevnte tas i bruk ved de eksperimentelle undersøkelsene. In the article Davis et al, 1999, actinium-225, which is a strong α-emitter with a half-life of 10.0 days, is proposed as a potential candidate for radiotherapy and various chelated actinium compounds are examined for their distribution in different tissues and the resulting radiotoxicity. It appears from this publication that there is still a problem with the delivery of<225>Ac to the liver. In this publication, the parent nuclide radium-225 is removed from the actinium-225 preparation before the latter is used in the experimental investigations.
Det foreligger følgelig fremdeles et behov for nye terapeutiske løsninger som gir opphav til gode a-emittere in vivo uten eksponering av bløtvev og av dette følgende toksisitet og ved høyere dose, mortalitet. Consequently, there is still a need for new therapeutic solutions that give rise to good a-emitters in vivo without exposure of soft tissue and the resulting toxicity and, at higher doses, mortality.
Formål med oppfinnelsen Purpose of the invention
Det er et formål med foreliggende oppfinnelse å frembringe en målsøkende behandling av skjelett-relaterte sykdommer. It is an aim of the present invention to produce a target-seeking treatment of skeletal-related diseases.
Det er et annet formål med foreliggende oppfinnelse å tilveiebringe et radioterapeutika som har en lav stråledose inntil det terapeutiske middel er inkorporert på de syke benoverflater. It is another object of the present invention to provide a radiotherapeutic which has a low radiation dose until the therapeutic agent is incorporated on the diseased bone surfaces.
Det er nok et formål med foreliggende oppfinnelse å tilveiebringe en in vivo generator for en eller flere terapeutisk effektive a-emittere. It is another object of the present invention to provide an in vivo generator for one or more therapeutically effective α-emitters.
Det er nok et annet formål med foreliggende oppfinnelse å frembringe et terapeutisk produkt der sterke a-emittere fjernes fra det terapeutiske preparat kort tid før administrering av preparatet for å unngå eller redusere bivirkninger i friskt vev, så som bløtvev. It is yet another purpose of the present invention to produce a therapeutic product in which strong a-emitters are removed from the therapeutic preparation shortly before administration of the preparation in order to avoid or reduce side effects in healthy tissue, such as soft tissue.
Det er også et formål med foreliggende oppfinnelse å frembringe et<225>Ra farmasøytisk preparat som inneholder chelatormolekyl som fortløpende binder opp a-emitterende datternuklide(r) som dannes fra desintegrasjonen av<225>Ra, hvor radionuklide-chelatorkomplekset er i en slik form at det enten blir bensøkende eller urinsøkende, for derved å unngå eller redusere a-bestråling av friskt vev. It is also an object of the present invention to produce a<225>Ra pharmaceutical preparation containing a chelator molecule which continuously binds up α-emitting daughter nuclide(s) which are formed from the disintegration of<225>Ra, where the radionuclide-chelator complex is in such a form that it is either bone-seeking or urine-seeking, thereby avoiding or reducing a-irradiation of healthy tissue.
Kort definisjon av oppfinnelsen Brief definition of the invention
Det er nå ifølge foreliggende oppfinnelse funnet at disse og andre formål kan oppnås ifølge foreliggende oppfinnelse slik den er definert i de vedlagte krav. It has now been found according to the present invention that these and other purposes can be achieved according to the present invention as defined in the attached claims.
I et aspekt vedrører oppfinnelsen farmasøytiske preparat inneholdende radium-225 og en chelator for datternuklidene til radium-225, som er bensøkende eller urinsøkende og eventuelt farmasøytisk akseptable tilsetningsstoffer, for bruk som medikament som generer a-emittere in vivo for behandling av sykdom i ben og skjelett, særlig benkreft og metaster i ben fra andre kreftformer. In one aspect, the invention relates to pharmaceutical preparations containing radium-225 and a chelator for the daughter nuclides of radium-225, which are bone-seeking or urine-seeking and optionally pharmaceutically acceptable additives, for use as a drug that generates a-emitters in vivo for the treatment of disease in bones and skeleton, especially bone cancer and bone metastases from other forms of cancer.
I et annet aspekt vedrører oppfinnelsen en fremgangsmåte for fremstilling av et farmasøytisk preparat som ved administrering til en pasient inneholder radium-225 i kombinasjon med datternuklider av radium-225, der sistnevnte er i kompleksbundet form, kjennetegnet ved de følgende trinn: (a) å løse radium-225, fortrinnsvis som organisk eller uorganisk radiumsalt, i et farmakologisk eller fysiologisk akseptabelt løsningsmiddel, for fremstilling av en radiumløsning; og (b) å fjerne datternuklider i fri form som foreligger eller vil oppstå i radiumløsningen ved å bringe radiumløsningen i kontakt med et materiale som inneholder en immobilisert chelator eller ionebytter som har affinitet for minst en av datternuklidene til radium-225, særlig for actinium-225; og (c) å tilsette en chelator til radiumløsningen der nevnte chelator har signifikant kompleksbindingsevne for minst en av datternuklidene til radium-225, særlig for actinium-225, og eventuelt å tilsette en eller flere farmasøytisk akseptable tilsetningsstoffer. In another aspect, the invention relates to a method for the production of a pharmaceutical preparation which, when administered to a patient, contains radium-225 in combination with daughter nuclides of radium-225, the latter being in complex bound form, characterized by the following steps: (a) to dissolving radium-225, preferably as an organic or inorganic radium salt, in a pharmacologically or physiologically acceptable solvent, to produce a radium solution; and (b) to remove free-form daughter nuclides present or to be present in the radium solution by bringing the radium solution into contact with a material containing an immobilized chelator or ion exchanger having an affinity for at least one of the daughter nuclides of radium-225, particularly for actinium- 225; and (c) adding a chelator to the radium solution where said chelator has significant complex binding ability for at least one of the daughter nuclides of radium-225, in particular for actinium-225, and optionally adding one or more pharmaceutically acceptable additives.
I et tredje aspekt vedrører oppfinnelsen en anvendelse av radium-225 i kombinasjon med ben- eller urinsøkende chelator for datternuklidene til radium-225 for fremstilling av et terapeutisk preparat som genererer a-emittere in vivo for behandling av sykdommer i ben eller skjelett. In a third aspect, the invention relates to a use of radium-225 in combination with a bone- or urine-seeking chelator for the daughter nuclides of radium-225 for the production of a therapeutic preparation that generates α-emitters in vivo for the treatment of bone or skeletal diseases.
I et fjerde aspekt vedrører oppfinnelsen en anvendelse av radium-225 som er renset for minst en datternuklid til radium-225 ved bruk av immobilisert chelator eller ionebytter med affinitet for minst den ene av datternukliden til radium-225. In a fourth aspect, the invention relates to an application of radium-225 that has been purified from at least one daughter nuclide of radium-225 using immobilized chelator or ion exchanger with affinity for at least one of the daughter nuclide of radium-225.
I et femte aspekt vedrører oppfinnelsen en anvendelse av rasium-225 i oppløsning for fremstilling av et terapeutisk preparat som er renset for datternuklider til radium-225 ved bruk av et eluerinhssett som i tillegg til radiumløsningen separat inneholder (i) immobilisert chelator eller ionebytter med affinitet for minst en av datternuklidene til radium-225 og (ii) en elueringsløsning. In a fifth aspect, the invention relates to the use of radium-225 in solution for the production of a therapeutic preparation which is purified from daughter nuclides of radium-225 using an elution kit which, in addition to the radium solution, separately contains (i) immobilized chelator or ion exchanger with affinity for at least one of the daughter nuclides of radium-225 and (ii) an elution solution.
I et ytterligere aspekt vedrører oppfinnelsen en fremgangsmåte der radiumløsningen påsettes et kolonnemateriale som har høy bindingskonstant for datternuklider til radium-225, særlig for actinium-225. In a further aspect, the invention relates to a method in which the radium solution is applied to a column material which has a high binding constant for daughter nuclides of radium-225, particularly for actinium-225.
I nok et ytterligere aspekt vedrører oppfinnelsen en fremgangsmåte der nevnte chelator eller ionebytter immobiliseres på vegger og/eller bunn og/eller lokk til en beholder som radiumløsningen eller det farmasøytiske preparatet skal oppbevares i. In yet another aspect, the invention relates to a method in which said chelator or ion exchanger is immobilized on the walls and/or bottom and/or lid of a container in which the radium solution or the pharmaceutical preparation is to be stored.
Detaljert beskrivelse av oppfinnelsen Detailed description of the invention
Det er som nevnt kjent fra tidligere at radium er meget bensøkende og kan potensielt brukes i behandling av skjelett-relaterte sykdommer (Henriksen et al 2002). Tidligere studier med radium har vært utført med isotopene 223, 224 og 226 radium. Som følge av blant annet betydelig translokalisasjon av datterprodukter pga en betydelig halveringstid på radon døtrer er224Ra og<226>Ra mindre velegnet som terapeutiske radionuklider. Det foreslås ifølge foreliggende oppfinnelse å bruke radiumisotop-225. Radium-225 er en betaemttter som desintegrerer til alfa-emitteren actinium-225 som i sin tur etterfølges av en kjede av tre alfa- og to beta-emittere. En annen fordel er at radium-225 serien ikke har radon i sin desintegrasjonkjede. As mentioned, it is known from the past that radium is very bone-seeking and can potentially be used in the treatment of skeletal-related diseases (Henriksen et al 2002). Previous studies with radium have been carried out with the isotopes 223, 224 and 226 radium. As a result of, among other things, significant translocalization of daughter products due to a significant half-life of radon daughters, 224Ra and <226>Ra are less suitable as therapeutic radionuclides. According to the present invention, it is proposed to use radium isotope-225. Radium-225 is a beta emitter that disintegrates into the alpha emitter actinium-225 which in turn is followed by a chain of three alpha and two beta emitters. Another advantage is that the radium-225 series does not have radon in its disintegration chain.
Halveringstiden til radium-225 på 14,9 dager er slik at denne bensøkeren har tid til å lokaliseres i ben før en betydelig innvekst av de energetisk og toksisk sett mye kraftigere alfa-emitterene forekommer. Doserate vil derfor kunne bygges opp etter at nukliden har lokalisert i ben og det overflødige har blitt skilt ut hovedsakelig via mage-tarmsystemet. Dvs at<225>Ra vil fungere som en in vivo generator for alfa-partikler. The half-life of radium-225 of 14.9 days is such that this bone detector has time to localize in bone before a significant growth of the energetically and toxically much more powerful alpha emitters occurs. The dosage will therefore be able to be built up after the nuclide has localized in bone and the excess has been excreted mainly via the gastrointestinal system. This means that<225>Ra will act as an in vivo generator for alpha particles.
I praksis vil et produkt fremstilles i et sentralt laboratorium og sendes til sluttbruker. Dette vil føre til noe innvekst av datternuklider. For at det skal være minst mulig risiko å bruke<225>Ra så er det foretrukket at datternuklider i fri form fjernes umiddelbart før administrering slik at disse ikke gir opphav til uønsket toksisitet. Dette er spesielt viktig for den relative lang-livede<225>Ac (ti/2=10 dager) som har en betydelig affinitet for lever. In practice, a product will be manufactured in a central laboratory and sent to the end user. This will lead to some growth of daughter nuclides. In order for there to be the least possible risk of using<225>Ra, it is preferred that daughter nuclides in free form are removed immediately before administration so that these do not give rise to unwanted toxicity. This is particularly important for the relatively long-lived<225>Ac (ti/2=10 days) which has a significant affinity for liver.
Problemet med uønsket eksponering av bløtvevsorganer med actinium kan ifølge et aspekt av foreliggende oppfinnelse løses på forskjellige måter. I en utførelsesform av oppfinnelsen løses problemet ved å tilsette til det farmasøytiske preparat en bensøkende chelator som binder actinium og/eller andre datternuklider, men ikke radium-225. According to one aspect of the present invention, the problem of unwanted exposure of soft tissue organs to actinium can be solved in different ways. In one embodiment of the invention, the problem is solved by adding to the pharmaceutical preparation a bone-seeking chelator that binds actinium and/or other daughter nuclides, but not radium-225.
Eksempler på slike chelatorer for bensøkere er hovedsakelig fosfonater: DOTMP (1,4,7,10-tetraazacyclododekan-A/,A/',/V"A/"'-tetra(metylen)fosfonsyre); EDTMP (etylendiamintetra(metylen)fosfonsyre ); HEHMP (1,4,7,10,13,16-heksaazacycloheksadekan-N,W;A/';A/''',A/"",A/,",'heksa(metylen)fosfonsyre) eller et bisfosfonat koblet med en bifunksjonell chelator, så som pamidronat reagert med bifunksjonell DOTA eller CHX-DTPA. Andre eksempler på egnede kompleksagens for actinium er beskrevet i Ma et al, PCT/WO01/66155. Ved å kombinere de der nevnte agens med fosfonater istedenfor med antistoffer, som beksrevet der, kan man fremstille bensøkende forbindelser egnet ved bruk i foreliggende oppfinnelse. Det vil være klart for en fagperson at det kan være mange andre fosfonater enn disse nevnt her som vil være egnet som en bensøkende chelator ifølge foreliggende oppfinnelse og disse er ment å være omfattet av foreliggende oppfinnelse. Examples of such chelators for bone seekers are mainly phosphonates: DOTMP (1,4,7,10-tetraazacyclododecane-A/,A/',/V"A/"'-tetra(methylene)phosphonic acid); EDTMP (ethylenediaminetetra(methylene)phosphonic acid); HEHMP (1,4,7,10,13,16-hexaazacyclohexadecane-N,W;A/';A/''',A/"",A/,",'hexa(methylene)phosphonic acid) or a bisphosphonate coupled with a bifunctional chelator, such as pamidronate reacted with bifunctional DOTA or CHX-DTPA. Other examples of suitable complexing agents for actinium are described in Ma et al, PCT/WO01/66155. By combining the agents mentioned there with phosphonates instead of with antibodies , as disclosed therein, one can prepare bone-seeking compounds suitable for use in the present invention. It will be clear to one skilled in the art that there may be many other phosphonates than those mentioned herein which would be suitable as a bone-seeking chelator according to the present invention and these are intended to be covered by the present invention.
Ifølge en annen utførelsesform av oppfinnelsen kan actinium og/eller andre datternuklider gjøres hurtig-utskillende ved å tilsette en urinsøkende chelator til ^Ra-holdige farmasøytiske preparat, derved unngås uønsket eksponering av bløtvevsorganer. Eksempler på urinsøkende chelatorer er følgende-. DOTA (1 ^.Z.IO-tetraazacyclododekan-^W.W.A/^eddiksyre), EDTA (etylendiamintetraeddiksyre) og HEHA( 1,4,7,10,13,16-heksaazacycloheksadekan-N, N', N", N"', N"", N'"" heksaeddiksyre). Det vil være klart for en fagperson at det kan være mange andre kompleksdannere/chelatorer enn disse nevnt her som vil være egnet som en urinsøkende chelator ifølge foreliggende oppfinnelse og disse er ment å være omfattet av foreliggende oppfinnelse. According to another embodiment of the invention, actinium and/or other daughter nuclides can be made fast-excreting by adding a urine-seeking chelator to ^Ra-containing pharmaceutical preparations, thereby avoiding unwanted exposure of soft tissue organs. Examples of urine seeking chelators are the following-. DOTA (1 ^.Z.IO-tetraazacyclododecane-^W.W.A/^acetic acid), EDTA (ethylenediaminetetraacetic acid) and HEHA ( 1,4,7,10,13,16-hexaazacyclohexadecane-N, N', N", N"' , N"", N'"" hexaacetic acid). It will be clear to a person skilled in the art that there may be many other complex formers/chelators than those mentioned here which will be suitable as a urine-seeking chelator according to the present invention and these are intended to be covered by the present invention.
Oppfinnelsen kan med fordel anvende et rensesett (kit) i kombinasjon med det farmasøytiske preparatet som inneholder<225>Ra, slik at rensesettet fjerner actinium og/eller andre datternuklider fra preparatet kort tid før administrasjonen. Et slikt rensesett vil fordelaktig inneholde en fiksert eller immobilisert chelator eller ionebytter som fanger actinium og/eller andre datternuklider, men som slipper radium igjennom. En måte å utøve dette aspektet vil være f.eks. ved å eluere radiumløsningen gjennom en kolonne som inneholder et kolonnemateriale med nevnte immobiliserte chelator eller ionebytter. En variant av dette vil være å påsette radiumløsning på det sentrale produksjonstedet, på et kolonnemateriale, og en kit som inneholder nevnte kolonnemateriale sendes sammen med en egnet elueringsløsning til sluttbruker, som da foretar eluering av radium fra kolonnen mens dannede datternulider holdes igjen på kolonnen. Et eksempel på et egnet kolonnemateriale er DIPEX (Actinide-resin, EIChroM Industries inc, Darien, IL, USA) som da kan elueres med f.eks 1M HCI for å oppnå en sterk retensjon av actinium med en god eluering av radium. The invention can advantageously use a cleaning kit (kit) in combination with the pharmaceutical preparation containing<225>Ra, so that the cleaning kit removes actinium and/or other daughter nuclides from the preparation shortly before administration. Such a cleaning kit will advantageously contain a fixed or immobilized chelator or ion exchanger that captures actinium and/or other daughter nuclides, but allows radium to pass through. One way to exercise this aspect would be e.g. by eluting the radium solution through a column containing a column material with said immobilized chelator or ion exchanger. A variant of this would be to apply radium solution at the central production site, on a column material, and a kit containing said column material is sent together with a suitable elution solution to the end user, who then elutes the radium from the column while the formed daughter nullides are retained on the column. An example of a suitable column material is DIPEX (Actinide resin, EIChroM Industries inc, Darien, IL, USA) which can then be eluted with, for example, 1M HCI to achieve a strong retention of actinium with a good elution of radium.
En annen mulig utførelsesform av dette aspekt av oppfinnelsen er at beholderen som det<225>Ra-holdige farmasøytiske preparat ifølge oppfinnelsen skal oppbevares i innvendig påsettes en immobilisert chelator eller ionebytter på en eller flere av overflatene, slik at en eller flere av datternuklidene til<225>Ra bindes opp i beholderen og slik fjernes fra preparatet. Et eksempel på en egnet chelator er ovenfor nevnte DIPEX. Another possible embodiment of this aspect of the invention is that the container in which the<225>Ra-containing pharmaceutical preparation according to the invention is to be stored inside is fitted with an immobilized chelator or ion exchanger on one or more of the surfaces, so that one or more of the daughter nuclides of< 225>Ra is tied up in the container and thus removed from the preparation. An example of a suitable chelator is the aforementioned DIPEX.
Nedenfor vises desintegrasjonsserien til225Ra: Below is the disintegration series for 225Ra:
<225>Ra (14,9 dager)— P<+><22>5 Ac (10 dager) a +<221>Fr (4,8 min) -> a +<217>At (32 ms) -» a+21<3>Bi (45,6 min) - (98%)+21<3>Po (4 ns) -+ a + ""Pb (3,25 timer) - p + ""Bl <225>Ra (14.9 days)— P<+><22>5 Ac (10 days) a +<221>Fr (4.8 min) -> a +<217>At (32 ms) -» a+21<3>Bi (45.6 min) - (98%)+21<3>Po (4 ns) -+ a + ""Pb (3.25 h) - p + ""Bl
(stabil) (stable)
<225>Ra desintegrerer til alfa-emitteren<225>Ac som er en meget toksisk radionuklide og også når den er i nærhet av sykt benvev; den er en svært effektiv terapeutisk radionuklide. Totalt leverer serien fra og med<225>Ra fire alfa-partikler og tre beta-partikler. <225>Ra disintegrates into the alpha emitter<225>Ac which is a very toxic radionuclide and also when in the vicinity of diseased bone tissue; it is a highly effective therapeutic radionuclide. In total, the series from <225>Ra delivers four alpha particles and three beta particles.
En fysiologisk kompatibel løsning med radium-225 og eventuelle datternuklider med kompleksdannere kan administreres intravenøst, intraperitonalt eller peroralt. Intravenøs administrasjon vil være en foretrukket metode. Det vil være mest foretrukket at radiumløsningen vil være en fysiologisk NaCI-løsning av radium med eventuelle andre tilsetningsstoffer så som natriumcitrat, kalsiumklorid, strontiumklorid. A physiologically compatible solution with radium-225 and any daughter nuclides with complexing agents can be administered intravenously, intraperitoneally or orally. Intravenous administration will be a preferred method. It will be most preferred that the radium solution will be a physiological NaCl solution of radium with any other additives such as sodium citrate, calcium chloride, strontium chloride.
Mengde kompleksdanner/chelatorer vil typisk være i området 10% av LD50og ned til 0 for. Små mengder jordalkalie metallsalter f.eks CaCI2og SrCl2kan hvis nødvending tilsettes<225>Ra løsningene for å redusere f.eks filterabsorbsjon ved sterilfiltrering. Mengde av disse vil typisk være fra 10 mg og ned til 0 pr pasientdose. Amount of complex formers/chelators will typically be in the range of 10% of LD50 and down to 0 for. Small amounts of alkaline earth metal salts, e.g. CaCI2 and SrCl2, can, if necessary, be added<225>Ra to the solutions to reduce e.g. filter absorption during sterile filtration. Amounts of these will typically be from 10 mg down to 0 per patient dose.
Et radiofamasøytisk preparat med radium-225 ifølge denne oppfinnelse vil administreres til en pasient som har behov for slik behandling i en terapeutisk effektiv dose. Denne dose vil være avhengig av pasientens tilstand, for eksempel antall benmetastaser og størrelsen på hver av dem, hvor sensitiv pasientens benvev er for denne type behandling, kroppsvekt og lignende slik det vil være velkjent for en fagperson. En typisk dose vil ligge i området fra 10kBq/kg kroppsvekt -1000 kBq/kg kroppsvekt. A radiopharmaceutical preparation with radium-225 according to this invention will be administered to a patient in need of such treatment in a therapeutically effective dose. This dose will depend on the patient's condition, for example the number of bone metastases and the size of each of them, how sensitive the patient's bone tissue is to this type of treatment, body weight and the like as will be well known to a professional. A typical dose will be in the range from 10 kBq/kg body weight -1000 kBq/kg body weight.
Fremstilling Manufacturing
Radium-225 kan mest praktisk produseres fra<229>Th (ti/2= 7300 år) Thorium-229 finnes tilgjengelig ved Oak Ridge National Laboratory, USA og i Russland men kan også dannes fra nøytronfluxbestråling av ^Ra i kjernereaktor (McClure et al 1998). Pga betydelige forskjeller i kjemiske egenskaper kan Ra forholdsvis enkelt separeres fra<229>Th. Renset<229>Th vil etter 15 dagers henstand ha generert ca 50% av maksimal kapasitet med<225>Ra.F. eks kan anionbytterkromatografi med HNO3brukes til å separere thorium fra radium ved at thorium danner et anionisk kompleks med nitrat og retarderes mens radium elueres ut. DIPEX-resin kan deretter brukes for å fjerne spormengder av Th fra Ra løsninger (Henriksen et al., 2001) Radium-225 can most practically be produced from<229>Th (ti/2= 7300 years) Thorium-229 is available at Oak Ridge National Laboratory, USA and in Russia but can also be formed from neutron flux irradiation of ^Ra in a nuclear reactor (McClure et al 1998). Due to significant differences in chemical properties, Ra can be relatively easily separated from<229>Th. Purified<229>Th will, after a 15-day grace period, have generated approx. 50% of maximum capacity with<225>Ra.F. for example, anion exchange chromatography with HNO3 can be used to separate thorium from radium by thorium forming an anionic complex with nitrate and being retarded while radium is eluted out. DIPEX resin can then be used to remove trace amounts of Th from Ra solutions (Henriksen et al., 2001)
Som nevnt er<225>Ra er som de andre radiumisotopene bensøkende. Via de etterkommende nuklidene vil denne isotopen kunne brukes til alfa-partikkel bestråling av benoverflaten og benrelaterte sykdommer inkludert skjellettmetastaser fra bryst- og prostata-kreft. Da datternuklider gror inn relativt raskt etter produksjon vil det være ønskelig å kunne enten å fjerne eller å binde opp22<5>Ac o<g/>eller andre datternuklider slik at disse blir rent bensøkende eller urinsøkende uten for mye opptak i bløtere vev som f.eks. lever (Davies et al., 1999). As mentioned,<225>Ra is, like the other radium isotopes, bone-seeking. Via the subsequent nuclides, this isotope can be used for alpha-particle irradiation of the bone surface and bone-related diseases, including skeletal metastases from breast and prostate cancer. As daughter nuclides grow in relatively quickly after production, it would be desirable to be able to either remove or bind up 22<5>Ac o<g/> or other daughter nuclides so that these become purely bone-seeking or urine-seeking without too much absorption in softer tissues such as .ex. liver (Davies et al., 1999).
Actinium-225 kan gjøres til rent bensøkende med et chelaterende fosfonat f.eks. DOTMP (Larsen et al. 2002,) eller andre fosfonat chelatorer inkludert DTMP og bisfosfonater påkoblet DOTA, BEHA, etc. Dette kan f. eks gjøres ved at en oppløsning med<225>Ra vannes med DOTMP i 30 min ved 60<0>C deretter kjøles ned til romtemp ved 10 min henstand i 200 C vannbad før administrasjon til pasienten. Det er imidlertid viktig at en slik chelatering ikke gir endring i benaffiniteteten til Ra. Det beskrives her en måte som tillater at dette kan gjøres med å bruke f.eks. DOTMP (Eksempel 2 og 3). Actinium-225 can be made purely bone-seeking with a chelating phosphonate, e.g. DOTMP (Larsen et al. 2002,) or other phosphonate chelators including DTMP and bisphosphonates connected to DOTA, BEHA, etc. This can, for example, be done by watering a solution with<225>Ra with DOTMP for 30 min at 60<0> C is then cooled to room temperature by resting for 10 minutes in a 200 C water bath before administration to the patient. However, it is important that such chelation does not change the bone affinity of Ra. A way is described here that allows this to be done by using e.g. DOTMP (Examples 2 and 3).
Den foreliggende oppfinnelse skal belyses ytterligere ved de følgende eksempler; The present invention shall be further illustrated by the following examples;
Eksempel 1 Innaroinaskurverfor^ Ra og datternuklider. Example 1 Inner aroina curves for^ Ra and daughter nuclides.
Aktivitet ble beregnet utfra at et rent<225>Ra produkt på 100 desintegrasjoner pr. sekund i aktivitet ved starttidspunktet. Relativ aktivitet for<225>Ac og total a- er null (figur1).22<5>Ac og total alfa aktivitet øker raskt. Det vii si at i praksis bør<225>Ra være nyrenset eller<225>Ac som genereres i løpet av tiden mellom produksjon av nyrenset<225>Ra og anvendelse bør komplekseres eller fjernes for at det ikke skal gi ugunstige stråleeffekter i normalt vev. Activity was calculated on the basis that a pure <225>Ra product of 100 disintegrations per second in activity at the start time. Relative activity for<225>Ac and total a- is zero (figure 1).22<5>Ac and total alpha activity increase rapidly. That is to say that in practice<225>Ra should be freshly purified or<225>Ac that is generated during the time between production of freshly purified<225>Ra and application should be complexed or removed so that it does not cause adverse radiation effects in normal tissue.
Eksempel 2 Effekt av bensøkende chelator på biodistribusion av radium. Radium-223 ble brukt istedenfor<225>Ra til å studere hvorvidt radium fikk uønsket distribusjon i nærvær av en chelator. DOTMP ble brukt som chelator. Radium ble reagert med chelator under samme betingelser som med Ac. Etter nedkjøling ble radium/chelatorløsningen injisert intravenøst i balb/c mus med vekt på ca 25 g. Tabell 1 viser distribusjonsforholdet mellom radium h.h.v. uten og med chelator i de viktigste organene for Ra opptak. Example 2 Effect of bone-seeking chelator on biodistribution of radium. Radium-223 was used instead of <225>Ra to study whether radium had an undesirable distribution in the presence of a chelator. DOTMP was used as a chelator. Radium was reacted with chelator under the same conditions as with Ac. After cooling, the radium/chelator solution was injected intravenously into balb/c mice weighing approximately 25 g. Table 1 shows the distribution ratio between radium and without and with chelator in the most important organs for Ra uptake.
Lokalisasjonsindeksen beregnes som følger: The location index is calculated as follows:
LI = [%inj dose/g, RaCI2V [%inj dose/g, Ra DOTMPI LI = [%inj dose/g, RaCI2V [%inj dose/g, Ra DOTMPI
p-verdi mindre enn 0,05 (ved tosidig t-test av distribusjonsverdier i %inj dose/g) indikerer signifikant distribusjonsforskjell mellom de to Ra-formene. N= 4 dyr for RaCI, og N=3dyr for Ra DOTMP. p-value less than 0.05 (by two-sided t-test of distribution values in %inj dose/g) indicates significant distribution difference between the two Ra forms. N= 4 animals for RaCI, and N=3 animals for Ra DOTMP.
Dataene viser at det ikke er noen signifikant påvirkning av radium The data show that there is no significant influence of radium
distribusjonen in vivo ved tilstedeværelse av DOTMP. Dvs chelator kan tilsettes for å kompleksere Ac uten at dette innvirker på biotilgjengeligheten til Ra. Dette kan skyldes at Ra ikke komplekserer i nevneverdig grad under de forhold som gir Ac kompleksering. the distribution in vivo in the presence of DOTMP. That is, chelator can be added to complex Ac without this affecting the bioavailability of Ra. This may be due to Ra not complexing to an appreciable extent under the conditions that give Ac complexation.
Eksempel 3 Biodistribusion av Ac fsom løst acetat salt) oa Ac chelatert med Example 3 Biodistribution of Ac as dissolved acetate salt) or Ac chelated with
DOTMP. DOTMP.
BALB C mus ble injisert intravenøst (i halevene) med de to formene for Ac. Måling 4 timer etter injeksjon viste at det var ca 110 ± 3 % inj dose/gram i lever og ca 10 ± 2 % inj dose /gram i lårben (femur) i BALB C mus (Davis et al., 1999). Biodistribusjon i BALB C mus av Ac DOTMP viste et leveropptak på ca 1,3 ± 0,9% inj dose/g og et lårbenopptak på ca 21 ± 2,2% inj dose/g på 4 timers punktet (Larsen et al, 2002). Ac chelatert med DOTMP gav derved en signifikant reduksjon i leveropptak og en signifikant økning i benopptak sammenlignet med oppløst Ac salt. BALB C mice were injected intravenously (in the tail vein) with the two forms of Ac. Measurement 4 hours after injection showed that there was about 110 ± 3% inj dose/gram in the liver and about 10 ± 2% inj dose/gram in the femur (femur) in BALB C mice (Davis et al., 1999). Biodistribution in BALB C mice of Ac DOTMP showed a liver uptake of approx. 1.3 ± 0.9% inj dose/g and a femur uptake of approx. 21 ± 2.2% inj dose/g at the 4 hour point (Larsen et al, 2002 ). Ac chelated with DOTMP thereby produced a significant reduction in liver uptake and a significant increase in bone uptake compared to dissolved Ac salt.
Eksempel 4. Immobilisering av Ac i nærvær av Ra oa med kvantitativ eluering av Ra. Example 4. Immobilization of Ac in the presence of Ra oa with quantitative elution of Ra.
Dette kan gjøres med DIPEX resin som beskrevet tidligere (Henriksen et al., 2001). For eksempel en glasskolonne med en indre diameter på 2 mm påsettes en søyle på 20 mm med DIPEX-resin. Etter påsetning av en blanding av radium og actinium, kan radium elueres ut i 2 ganger 0,5 ml 1M HCI, utbyttet for elueringen er bedre enn 95% for radium, mens mer enn 99,9999% av actinium holdes tilbake i kolonnematerialet. Deretter kan den oppnådde HCI-løsningen nøytaliseres med f.eks.NaOH, slik at man oppnår en fysiologisk NaCI-oppløsning. This can be done with DIPEX resin as described previously (Henriksen et al., 2001). For example, a glass column with an inner diameter of 2 mm is attached to a column of 20 mm with DIPEX resin. After application of a mixture of radium and actinium, the radium can be eluted in 2 times 0.5 ml of 1M HCI, the yield of the elution is better than 95% for radium, while more than 99.9999% of the actinium is retained in the column material. The obtained HCI solution can then be neutralized with, for example, NaOH, so that a physiological NaCI solution is obtained.
Etter sterilfiltrering av denne kan dermed den rensede Ra løsningen brukes direkte til injeksjon. Dette kan gjøres i kit format slik at prosessen kan gjøres like i forkant av administrering av produkt til pasienter. After sterile filtration of this, the purified Ra solution can thus be used directly for injection. This can be done in kit format so that the process can be done just ahead of administering the product to patients.
Referanser References
Alle de i denne beskrivelse nevnte referanser inntas her fullstendig ved henvisning. All the references mentioned in this description are incorporated here in their entirety by reference.
Atkins, H.L. Overview of nuclides for bone palliation. Appl. Radiat. Isot, 49: 277-283, 1998. Atkins, H.L. Overview of nuclides for bone palliation. Appl. Radiate. Isot, 49: 277-283, 1998.
Bouchet, LG, Bolen, W.E., Goddu, S.M., Howell, R.W. and Rao, D.V. Bouchet, LG, Bolen, W.E., Goddu, S.M., Howell, R.W. and Rao, D.V.
Considerations in the selection of radiopharmaceuticals for palliation of bone pain from metastatic osseous lesions. J Nucl Med 41: 682-687, 2000. Considerations in the selection of radiopharmaceuticals for palliation of bone pain from metastatic osseous lesions. J Nucl Med 41: 682-687, 2000.
Davis A, Glowienka KA, Boll RA et al., Comparison of 12'aktinium chelates: Tissue distribution and radiotoxicity. Nucl Med Biol 26, 581-589,1999. Davis A, Glowienka KA, Boll RA et al., Comparison of 12'actinium chelates: Tissue distribution and radiotoxicity. Nucl Med Biol 26, 581-589, 1999.
Garret, R. Bone destruction in cancer. Semin Oncol 72:3433-3435,1993. Garret, R. Bone destruction in cancer. Semin Oncol 72:3433-3435, 1993.
Henriksen G, Hoff P, Alstad J et al.<223>Ra for endoradiotherapeutic applications prepared from an immobilized227AC/<227>Th source. Radiochim Acta 89, 661-666, 2001. Henriksen G, Hoff P, Alstad J et al.<223>Ra for endoradiotherapeutic applications prepared from an immobilized227AC/<227>Th source. Radiochim Acta 89, 661-666, 2001.
Henriksen, G, Breistol K, Bruland OS et al, Signifikant antitumor effectfrom Bone-seeking, a-Partickle-emitting<223>Ra Demonstrated in an Experimental Skeletal Model)Cancer Res, 62, 3120-3125, June 1, 2002. Henriksen, G, Breistol K, Bruland OS et al, Significant antitumor effect from Bone-seeking, a-Particle-emitting<223>Ra Demonstrated in an Experimental Skeletal Model)Cancer Res, 62, 3120-3125, June 1, 2002.
Hall, E.J. Radiology for the radiologist. Fifth edition, pp. 112-123, J.B. Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, 2000. Hall, E.J. Radiology for the radiologist. Fifth edition, pp. 112-123, J.B. Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, 2000.
Hassfjell SP, Bruland ØS, Hoff P. 212Bi-DOTMP- An alpha particle emitting bone seeking agent for targeted radiotherapy. Nuc Med Biol. 1997; 24: 231-237. Hassfjell SP, Hoff P, Bruland ØS, Alstad J.212Pb/<212>Bi-EDTMP: Synthesis and Biodistribution of a novel bone seeking alpha emitting radiopharmaceutical J Hassfjell SP, Bruland ØS, Hoff P. 212Bi-DOTMP- An alpha particle emitting bone seeking agent for targeted radiotherapy. Nuc Med Biol. 1997; 24: 231-237. Hassfjell SP, Hoff P, Bruland ØS, Alstad J.212Pb/<212>Bi-EDTMP: Synthesis and Biodistribution of a novel bone seeking alpha emitting radiopharmaceutical J
Labelled Compds Radiopharm 34 (8): 717-734 (1994). Labeled Compds Radiopharm 34(8):717-734 (1994).
Kanis, J.A. Bone and cancer. Pathophysiology and treatment of metastases. Kanis, J.A. Bone and cancer. Pathophysiology and treatment of metastases.
Bone, 17, 101-105, 1995. Bone, 17, 101-105, 1995.
Krishnamurthy, G.T. and Krishnamurthy, S. Radionuclides for metastatic bone pain palliation: A need for rational re-evaluation in the new millennium. Krishnamurthy, G.T. and Krishnamurthy, S. Radionuclides for metastatic bone pain palliation: A need for rational re-evaluation in the new millennium.
J.Nuc.Med., 41:688-691, 2000. J.Nuc.Med., 41:688-691, 2000.
Larsen RH, Murud KM, Akabani G, Hoff P, Bruland ØS, Zalutsky MR.<2l1>At- and<131>l-labeled bisphosphonates with high in vivo stability and bone accumulation. J Larsen RH, Murud KM, Akabani G, Hoff P, Bruland ØS, Zalutsky MR.<2l1>At- and<131>l-labeled bisphosphonates with high in vivo stability and bone accumulation. J
Nucl Med. 1999; 40:1197-1203. Nucl Med. 1999; 40:1197-1203.
Larsen RH, Henriksen G. Norsk Patent nr 310544, 2307.2001. Larsen RH, Henriksen G. Norwegian Patent no. 310544, 2307.2001.
Larsen RH, Henriksen G. Norsk Patent nr 313180, 26.08.2002. Larsen RH, Henriksen G. Norwegian Patent no. 313180, 26.08.2002.
McClure JJ, Feinendegen LE. Alpha emitters for medical Therapy: Second Bi-annual workshop. Toronto, Canada, June 4-5, 1998. DOE report No: DOE/NE-0116. McClure JJ, Feinendegen LE. Alpha emitters for medical therapy: Second Bi-annual workshop. Toronto, Canada, June 4-5, 1998. DOE report No: DOE/NE-0116.
Ma D, McDevitt MR et al. PCT/WO 01/66155, PCT-søknad Internasjonal søknadsdato 23.02.2001. Ma D, McDevitt MR et al. PCT/WO 01/66155, PCT application International application date 23.02.2001.
Nielsen, O.S., Munro, A.J. and Tannock, I,F. Bone metastases: Pathophysiotogy and management policy. J Clin Oncol 9:509-524,1991. Nielsen, O.S., Munro, A.J. and Tannock, I,F. Bone metastases: Pathophysiology and management policy. J Clin Oncol 9:509-524, 1991.
Silberstein, E.B. Editorial: Dosage and response in radiopharmaceutical therapy of painful osseous metastases. J Nucl Med 37:249-252,1996 Silberstein, E.B. Editorial: Dosage and response in radiopharmaceutical therapy of painful osseous metastases. J Nucl Med 37:249-252, 1996
Claims (13)
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
NO20031670A NO20031670A (en) | 2003-04-11 | 2003-04-11 | New radiopharmaceutical preparation |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
NO20031670A NO20031670A (en) | 2003-04-11 | 2003-04-11 | New radiopharmaceutical preparation |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO20031670D0 NO20031670D0 (en) | 2003-04-11 |
NO317110B1 true NO317110B1 (en) | 2004-08-09 |
NO20031670A NO20031670A (en) | 2004-08-09 |
Family
ID=19914669
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO20031670A NO20031670A (en) | 2003-04-11 | 2003-04-11 | New radiopharmaceutical preparation |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
NO (1) | NO20031670A (en) |
-
2003
- 2003-04-11 NO NO20031670A patent/NO20031670A/en not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
NO20031670D0 (en) | 2003-04-11 |
NO20031670A (en) | 2004-08-09 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
KR100671387B1 (en) | The Preparation And Use Of Radium-223 To Target Calcified Tissues For Pain Palliation, Bone Cancer Therapy, And Bone Surface Conditioning | |
JP5219325B2 (en) | Bone target complex | |
AU2001267734A1 (en) | Radiotherapy | |
JP2502601B2 (en) | Method for isolation and purification of radioactively coordinated rhenium drug | |
JP6787781B2 (en) | High-purity therapeutic bone agent | |
EP0176288B1 (en) | Aminocarboxylic acid complexes for the treatment of calcific tumors | |
Rasheed et al. | Radio-synthesis, and in-vivo skeletal localization of 177Lu-zoledronic acid as novel bone seeking therapeutic radiopharmaceutical | |
NO317110B1 (en) | New radiopharmaceutical preparation | |
Xu et al. | A study on the preparation, evaluation of biological characteristics, and preliminary imaging of [188Re] Re-ibandronate | |
RU2767567C1 (en) | COMPLEX COMPOUNDS CONTAINING RADIONUCLIDE 227Th, AS WELL AS BISPHOSPHONATE FRAGMENT, METHODS FOR THEIR PRODUCTION, AS WELL AS POTENTIAL USE AS ACTIVE SUBSTANCE IN COMPOSITION OF OSTEOTROPIC RADIOPHARMACEUTICAL DRUG | |
Srivastava et al. | Formulation for Tin-. sup. 117m/diethylenetriaminepentaacetic acids | |
Saichi et al. | 153-EDTMP for palliation of pain from osseous metastases: Preparation and biodistribution studies | |
SAICHI et al. | 153Srn-EDTMP FOR PALLIATION OF PAIN FROM XÄOIO2694" OSSEOUS METASTASES: PREPARATION AND BIODISTRIBUTION STUDIES | |
Saichi et al. | {sup 153}-EDTMP for palliation of pain from osseous metastases: Preparation and biodistribution studies |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |