KR100671387B1

KR100671387B1 - 석회화된 조직을 표적으로 하는, 통증 완화, 뼈 암 치료,및 뼈 표면 조절용 라듐-223의 제조 및 용도

Info

Publication number: KR100671387B1
Application number: KR1020017008497A
Authority: KR
Inventors: 로이 에이취. 라센; 제르문드 헨릭센
Original assignee: 안티-캔서 세라퓨틱 인벤션즈 에이에스
Priority date: 1999-01-04
Filing date: 1999-12-17
Publication date: 2007-01-19
Also published as: DK1140212T3; WO2000040275A2; US6635234B1; NO990001D0; CY2014020I2; BE2014C028I2; NO2014010I2; JP2002534399A; PT1140212E; ZA200105431B; EP1140212B1; NZ545023A; NO310544B1; JP2010168397A; JP5433490B2; CN1767078A; MXPA01006823A; CY1105634T1; CN1335779A; ATE331534T1

Abstract

석회화된 종양, 뼈 종양의 치료, 뼈, 뼈 표면 및 연질 조직의 치료를 위한 라듐-223의 제조 방법, 제제화된 용액, 및 용도를 설명한다.

종양, 뼈, 라듐-223

Description

석회화된 조직을 표적으로 하는, 통증 완화, 뼈 암 치료, 및 뼈 표면 조절용 라듐-223의 제조 및 용도 {The Preparation And Use Of Radium-223 To Target Calcified Tissues For Pain Palliation, Bone Cancer Therapy, And Bone Surface Conditioning}

본 발명은 석회화된 조직, 예를 들면 뼈를 표적으로 하는 "칼슘 유사체" 알칼리토 방사성핵종 라듐-223의 제제 및 용도 및 ²²³Ra를 포함하는 생리학적으로 허용가능한 용액에 관한 것이다.

검출할 수 없는 전이를 늦추거나 비활성화시키기 위한 예방적 치료를 포함하여 통증 완화 및(또는) 암 치료를 위한 방사성핵종의 생의학적 용도는 이전에는 β-방출체 및 전환 전자 방출체에 기초하였다.

암 환자의 상당 비율은 뼈 전이를 앓는다. 진행된 폐암, 전립선암 및 유방암을 가진 환자 중 85%에서 뼈 전이가 발달한다(Garret, 1993; Nielsen 등, 1991). 호르몬 치료법, 화학요법 및 외부 방사치료법은 종종 일시적인 반응을 일으키지만, 궁극적으로 대부분의 뼈 암 환자들은 재발을 경험한다(Kanis, 1995). 따라서, 통증을 완화하고 종양 진행을 늦추는 새로운 치료법이 절실히 필요하다. 뼈를 표적으로 하는 방사성 동위원소가 뼈암 치료를 위한 임상 시험에 포함되었다(De Klerk 등, 1992, Fossa 등, 1992, Lee 등, 1996, Silberstein, 1996). 이러한 방사성 약물들은 β-입자 방출체(Atkins, 1998) 및 최근의 전환 전자 방출체(Atkins 등, 1995)에 기초를 둔 것이었다. 이 화합물들 중 지금까지 미국 식품의약국의 승인을 받은 것에는 스트론튬-89(Metastron™) 및 ¹⁵³Sm EDTMP(Lexidronam™)가 있다. 스트론튬-89 화합물은 통증 완화에 충분한 양으로만 투여할 수 있고, 종양 치료용으로 투여할 수는 없다. 왜냐 하면, 상당한 항종양 치료 투여 수준에 도달하기 전에 상당한 골수독성이 발생하기 때문이다(Silberman, 1996).

최근에, 본 발명자들 중 한 명이 뼈 탐색체로서 β-방출체보다 α-방출체가 더 유리할 수 있다는 것, 즉 방출원이 뼈 표면에 위치할 때 보다 짧은 범위의 α-방출체가 보다 적은 골수 노출을 일으킨다는 것을 선량계에 의해 보여주는 출판물 (Larsen 등, 1999)을 저술하였다. 이 연구에서, 2 개의 α-방출 비스포스포네이트 뼈 탐색체를 유사한 화학 구조 및 뼈 친화성을 갖는 2 개의 β-방출 화합물과 비교하였다. 선량 계산 결과는 마우스에서 골수에 대한 뼈 표면의 투여량 비가 α-방출체에서 β-방출체에 비해 약 3 배 더 높은 것으로 나타났다. 이것은 α-방출 뼈 탐색체에서는 방사 투여가 뼈 표면에 더욱 강하게 집중될 수 있기 때문에 β-방출 및(또는) 전자 방출 화합물에 비해 유리할 수 있다는 것을 나타낸다. 아스타틴-211은 반감기(t_1/2 = 7.2 h)가 짧고 생산이 전세계의 일부 지역에만 한정되어 있기 때문에 현재 대량 판매용으로 구할 수 없다.

아스타틴-211 외에 오직 일부의 α-입자 방출 방사성 동위원소가 현재 생의학적 용도에 유용한 것으로 고려되고 있다(Feinendegen 등, 1997). 이전에는 납-212/비스무스-212 시스템을 뼈 탐색제의 제조에 사용하였다. 에틸렌-디아민-테트라(메틸렌-포스폰산)(EDTMP), 또는 1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸 1,4,7,10-테트라 (메틸렌-포스폰산)(DOTMP)와 착화된 비스무스-212는 상당한 뼈 친화성을 나타내었다. 하지만, 비스무스-212의 반감기(t_1/2 = 60.6분)가 짧기 때문에, 방사성 약물의 섭취 단계 동안 정상 조직 노출이 상당할 것이다(Hassefjell 등, 1994, 1997). 이것은 생의학적 용도로 고려되는 다른 α-방출 비스무스 동위원소인 비스무스-213(t_1/2 = 46분)의 경우 훨씬 더 뚜렷할 것이다. ²¹²Bi의 생체내 발생체로서 β-방출체 납-212(t1/2 = 10.6 h)를 사용하려는 시도가 있었다. 하지만, α-방출체의 높은 신장 축적에 영향을 주는 상당한 전위가 관찰되었다(Hassfjell 등, 1997). 생의학적 용도로 잠재적 유용성을 갖는 다른 α-방출 방사성 동위원소는 라듐 동위원소 224 및 226이다. 다른 11족 알칼리 토금속에서와 같이 양이온 상태의 라듐이 천연 뼈 탐색제이다.

이전에 라듐 동위원소 224 및 226이 연구되었던 것은 부분적으로는 뼈 친화성 때문이었다(Loyd 등, 1982, 1991; Muggenburg 등, 1996, Muller, 1971; Raabe 등, 1993; Rundo, 1978). 라듐-226은 긴 반감기(1600년)와 그의 불활성 기체(noble gas) 라돈-222 딸(t_1/2 = 3.8일) 때문에 표적 방사성핵종 치료에 유용한 것으로 생각되지 않는다. 라돈은 그 화학적 성질 때문에 생체내 조건하에서 화학 결합에 불활성이다. 따라서, 모핵종의 붕괴로부터 생성될 때, 생체내에서 쉽게 전위할 수 있다(Rundo, 1978). 흡입한 라돈은 주로 체액과 지방에 용해되고 숨을 내쉼으로써 신체에서 주로 제거된다(Rundo, 1978). 뼈 샘플을 이용한 실험에서, Lloyd 및 Bruenger (1991)는 라듐-226이 개에게 투여된 후에 라돈-222의 89.5-94.25 %가 뼈로부터 빠져 나왔다고 보고하였다. 라듐-226과 대조적으로, 라듐-224는 생의학적 용도에 매우 적합해 보이는 반감기(t_1/2 = 3.64일)를 가졌다. ²²⁴Ra는 수년간 강직성 척주염을 치료하는 데 의학적으로 사용되었다(Delikan, 1978). 불행히도, 역시 라듐-224의 딸 동위원소 중 상당 부분이 뼈로부터 빠져 나왔는데, 아마도 주로 라돈-220(t_1/2 = 55.6 s) 딸 때문일 것이다(Lloyd 등, 1982; Muller 등, 1971; Rundo, 1978).

이상과 같이 종래 연구로부터 라듐 동위원소 ²²⁴Ra 및 ²²⁶Ra를 뼈 안에 혼입하였을 때 그의 라돈 딸의 상당한 전위가 발생하고, 이것은 이 두 라듐 동위원소가 발암 효과가 있다고 알려진 것을 적어도 부분적으로 설명해 줄 것이다. 이것은 α-방출체가 뼈암에 대한 뼈 탐색 방사성 약물로서 임상적 평가를 받지 못한 이유 중의 하나일 수 있다.

본 발명의 목적은 약제로서 유용한 뼈 탐색 방사성핵종을 제공하는 것이며, 이 방사성핵종은 뼈 내에 주입한 후 그 변환으로부터 생성된 방사성 붕괴 생성물이 크게 전위하지 않는다는 것을 보여준다(투여 후 적어도 3일은 유효하다).

본 발명자들은 뼈 안에 편재된 ²²³Ra로부터 (붕괴 사슬로부터 생긴 다른 방사 성핵종 뿐만 아니라) 라돈 딸의 전위가 거의 발생하지 않는다는 의미있고 다소 예상하지 못한 발견을 하였다. 따라서, ²²³Ra 계열을 방사성핵종의 큰 전위(골수 안으로의 확산 포함) 없이 뼈 표면을 방사선 조사(照射)하는 데 사용할 수 있다. 또한, 라듐-223은 반감기(11.4 일)가 ²²⁴Ra의 약 3 배라서 붕괴가 발생하기 전에 뼈 표면의 기질 속으로 더 깊이 혼입될 수 있기 때문에 뼈 탐색 방사성 약물로서 보다 적합하다. 또한, 아마도 더욱 중요한 것은 라돈 딸 라돈-219의 반감기(3.9 초)가 짧아서 라돈 단계에서 또는 라돈 단계의 결과로서 전위를 감소시킨다. ²²³Ra 및 딸핵종의 붕괴 동안 방출된 4 개의 α-입자 중 3 개는 ²²³Ra 변환 직후에 방출된다(Seelman-Eggebert 등, 1981). 즉, ²²³Ra에 이은 첫 세 변환 중에서, 3.9초 ²¹⁹Rn 알파 붕괴가 가장 긴 반감기를 갖는 것이다(표 1). 따라서, ²²³Ra 사슬의 마지막 α-방출체인 ²¹¹Bi(t_1/2 = 2.15 분)는 β-방출체 납-211의 붕괴(t_1/2 = 36.1 분) 후에 일어나고 따라서 약간의 전위를 나타낼 수 있다. 하지만, 전구체인 납-211이 뼈 기질 내에 갇힌다면, ²²³Ra 계열의 마지막 α-입자도 뼈 표면 영역으로 전달될 수 있다. 또한, α-입자는 표유류 세포에 극히 강한 세포 독성을 갖는 높은 선형 에너지 전달(high-LET) 방사이다(Hall, 1994; Ritter 등, 1977). 표적 조직 내에 편재된 α-입자 방출 방사원은 작은 표적 영역에 방사를 전달할 수 있어서, β-방출 체에 비해 정상 조직 노출을 감소시킨다.

본 발명은 석회화된 조직, 예를 들면 뼈를 표적으로 하는 "칼슘 유사체" 알칼리토 방사성핵종 라듐-223의 제조와 용도 및 ²²³Ra를 포함하는 생리학적으로 허용가능한 용액에 관한 것이다.

본 특허 출원에서 본 발명자들은 ²²³Ra의 신규한 용도, 즉 석회화된 조직, 예를 들면 뼈 표면 및 뼈 종양 질병 표적용 α-방출 방사성 약물 용도를 발명하였다. 상기 방사성핵종의 특성 및 본 특허 출원에 나타낸 실험적 실시예에 나타낸 바와 같이, 라듐-223은 뼈 탐색 방사성 약물로서 적합할 수 있다. 예를 들면, 본 발명은 뼈 표면에 검출되지 않는 미소전이를 가지고 있을 가능성이 매우 높은 환자에서 뼈 표면에 집중적 투여를 함으로써 예방적 암 치료용으로 사용할 수 있다. 또다른 잠재적 사용예는 전술한 뼈 통증 완화용 β- 및 전자 방출 방사성 약물과 유사한 방식으로 통증이 심한 뼈 지점을 치료하는 것일 것이다.

뼈 표면 위에 및(또는) 석회화된 종양 내에 편재된 라듐-223은 그의 딸핵종과 함께 현재 사용되는 β-방출 및(또는) 전자 방출 방사성 약물에 비해 골수 투여량이 적으면서도 강력하고 고도로 편중된 α-입자 투여를 할 수 있다. 뼈 질병, 예를 들면 뼈의 일차 또는 전이 암은 ²²³Ra 방사성 약물로 치료할 수 있다.

본 발명은 양이온 종으로서 및(또는) 석회화된 조직에 대한 친화성을 갖는 킬레이트 또는 또다른 형태의 담체 분자에 관련된 핵종의 용도를 포함한다. 또한, 라듐-223과, 후에 석회화된 조직에 대한 친화성을 갖는 분자에 접합될 수 있는 킬 레이터의 조합을 포함하지만 이에 제한되는 것은 아니다. 뼈 표면상에 및(또는) 석회화된 종양에 α-입자의 캐스케이드를 생성시켜 여러 질병에 의해 발생하는 통증을 완화하고(거나) 뼈에 생길 수 있는 최소한의 질병에 대해 예방적으로 사용하고(거나) 뼈에 확립된 암을 치료하고자 한다. 방사성 동위원소를 사용할 수 있는 질병에는 전립선암, 유방암, 신장암 및 폐암의 뼈 전이 뿐만 아니라 일차 뼈 암 및 다발성 골수종이 포함되지만, 이에 제한되는 것은 아니다.

라듐-223 용액은 석회화된 조직의 표적에의 사용 또는 뼈 표면 방사선 조사용으로 제조된다. 하기 실시예들은 ²²³Ra가 뼈 내에 고도로 선택적으로 섭취되고 딸핵종은 거의 재배치되지 않는다는 것을 보여준다. 이것은 뼈 표면이 살균되어 암세포의 미세한 침적물을 비활성화시킬 수 있다는 점 및 이 동위원소로 석회화된 암 질병을 방사선 조사하여 완화하거나 치료할 수 있다는 것을 보여준다. 상기 화합물은 뼈 친화성을 갖는 다른 통상 사용되는 방사성 약물과는 상이하다. 왜냐 하면, 주 투여 성분이 자주 사용되는 베타 및 전자 방출체와 비교하여 훨씬 더 짧은 범위를 갖는 α-입자로부터 나오기 때문이다. 따라서, 이 신규한 화합물의 경우 적색 골수에 전달되는 투여량을 크게 줄일 수 있다. 즉, 골수독성이 감소할 가능성이 크다. 라듐-223은 종래 사용되던 의학적 방사성핵종 라듐-224와는 다음 점에서 상이하다: (1) ²²³Ra가 뼈 대 연질 조직의 비에 더 좋은 영향을 주는 훨씬 더 긴 반감기를 갖는다. 이 동위원소 중 상당히 더 많은 부분이 붕괴가 일어나기 전에 연질 조직으로부터 제거될 것이다. (2) 또한 반감기가 더 길면 뼈 합성이 진행됨 에 따라 뼈 표면 안으로 더 깊이 방사성핵종을 혼입시킬 수 있다. 이는 잠재적으로 딸 동위 원소의 보유력을 향상시키는데, 그렇지 않다면 화학적 확산 및 핵 반동 때문에 전위할 수 있다. (3) 또한 ²²⁴Ra로부터 ²²⁰Rn으로의 반감기에 비해 ²²³Ra로부터 ²¹⁹Rn으로의 반감기가 더 짧은 것은 ²²³R 계열에서 나온 딸핵종이 전이가 덜 되도록 한다.

²²³Ra 또는 그의 유도체는 이를 필요로 하는 인간과 같은 포유류에게 모든 가능한 투여 경로, 예를 들면 경구, 피하, 정맥내, 동맥내 또는 경피로 투여될 것이다. 바람직하게는 상기 활성 화합물을 주사 또는 주입에 의하여 투여한다.

경구 투여는 정제, 캡슐, 분말 또는 액체 형태, 예를 들면 현탁액, 용액, 시럽 또는 에멀젼을 사용하여 수행한다. 정제로 만드는 경우, 통상의 부형제, 윤활제 및 결합제를 사용한다. 액체로 투여하는 경우, 통상의 액체 담체를 사용한다. 주사 또는 주입 용액으로 투여하는 경우, 담체는 등장 식염수가 바람직하고, 라듐 염 또는 불용성 착화합물의 침전을 막기 위해 라듐 양이온을 안정화시키는 약제가 있거나 없다.

본 발명에 따른 활성소는 뼈와 연질 조직에 영향을 주는 비악성 및 악성 질병의 예방, 완화 및 치료에 모두 사용할 수 있다. 악성 질병은 전립선암, 유방암, 신장암 및 요암, 일차 뼈 암, 폐암 및 다발성 골수종으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 비악성 질병은 관절과 뼈에 영향을 주는 자가면역 질병, 예를 들면, 류마티스성 관절염, 피부경화증 및 척주관절증으로 이루어진 군으로부터 선택된다.

본 발명에 따라 생체내 투여용의 생리학적으로 허용가능한 제제는 생리학적으로 허용가능한 담체 및 보조약 외에, 용해된 라듐-223 염을 포함하고, 알칼리 토금속 양이온 유사체 담체를 안정화시키는 단일 양이온 또는 여러 양이온의 조합이 있거나 없고, 콜로이드의 침전 및(또는) 발생을 막는 약제가 있거나 없다. 안정화 알칼리 토금속 양이온으로 작용하는 양이온은 마그네슘, 칼슘 및 스트론튬으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 또한, 콜로이드의 침전 및(또는) 발생을 막는 약제는 카르복실산 또는 카르복실산의 조합, 예를 들면, 옥살산, 옥살로아세트산, 타르타르산, 숙신산, 말산 및 말론산이다. 상기 제제 중 화합물의 농도는 일반적으로 개별 LD 50 투여량보다 작을 것이다. 예를 들면, LD 50 투여량의 20% 미만일 것이고, 이처럼 성분에 따라 다를 것이다. ²²³Ra의 활성은 투여 형태와 경로 및 근저의 이상 또는 질병에 따라 다를 것이고 약 50 kBq 내지 약 10 MBq에서 변할 것이며, 단일 또는 다중 투여양으로 포유류, 예를 들면 인간에게 투여된다.

본 발명에 따르면, 라듐-223은 또한 뼈, 뼈 표면 및 연질 조직에 영향을 주는 비악성 및 악성 질병을 완화 및 치료하기 위한 약학적으로 활성을 갖는 제제를 제조하는 데 사용된다. 상기 제제는 이를 필요로 하는 인간 또는 동물(예를 들면, 개)과 같은 포유류에게 완화적 또는 치료적 효과량으로 투여한다.

본 발명에 따르면, 라듐-223을 조합 치료법에서 사용할 수 있다. 여기서는 상기 ²²³Ra 제제를 다음 종류의 치료와 결합한다: 비스포스포네이트를 포함하는 화학 요법, 외과수술, 외부 광선 조사, 뼈 탐색 방사성 약물을 방출하는 저LET 방사, 및 호르몬 치료.

본 발명은 또한 본 발명의 방법에 따라 제조된 ²²³Ra, 안정화 알칼리 토금속 양이온 유사체 담체로서의 양이온 및 콜로이드의 침전 및(또는) 발생을 막는 약제 외에 약학적으로 허용가능한 담체와 적합한 투여 장치를 포함하는 키트에 관한 것이다.

아래에서 본 발명을 실시예에 의하여 상세히 설명하지만, 결코 특허청구범위에 기재된 본 발명의 범위를 제한하고자 하는 것은 아니다.

표 1은 라듐-223 및 그의 딸핵종의 물성을 나타낸다(Ekstroem 등, 1989). ²²³Ra 및 그의 딸의 붕괴는 4 개의 α-입자의 방출을 일으킨다. 그러한 α-입자의 캐스케이드는 제한된 부피에 많은 방사 투여량을 전달할 수 있다. 따라서, 라듐-223은 대부분의 α-방출체에 비해서도 극단적인 세포독성을 갖는다(Howell 등, 1997).

다음은 라듐-223 및 그의 딸이 순서대로 붕괴하는 것을 보여준다(괄호 안은 반감기 및 붕괴 방식):

²²³Ra (11.4 d., α) ⇒ ²¹⁹Rn (3.9 s., α) ⇒ ²¹⁵Po (1.8 ms., α) ⇒ ²¹¹Pb (36.1 min., β^-) ⇒ ²¹¹Bi (2.15 min., α) ⇒ ²⁰⁷Tl (4.8 min., β-) ⇒ ²⁰⁷Pb(안정)

²²³Ra 및 딸로부터의 방출^*

핵종	²²³Ra	²¹⁹Rn	²¹⁵Po	²¹¹Pb	²¹¹Bi	²⁰⁷Tl
α-에너지	5.64 MeV	6.75 MeV	7.39 MeV		6.55 MeV
β-에너지 (최대)				0.47 MeV		0.47 MeV
에너지 분율^#	0.207	0.248	0.271	≤0.017	0.24	≤0.017
* Seelmann-Eggebert 등(1981) 및 Ekstroem 등(1989)로부터의 데이타 # 완전 붕괴 사슬의 총 방출 에너지에 대한 상대값

²²³Ra 및 딸의 완전 붕괴와 관련하여 방출된 방사로부터 나온 에너지의 합: ~27.5 MeV

α-입자로 방출된 에너지의 비율: ≥96%

β-입자로 방출된 에너지의 비율: ≥3%

일부 감마선(< 0.3 MeV 총량)도 붕괴 중에 방출되고 감마 분광학을 이용하여 샘플 내 동위원소의 질 및 양을 결정하는 데 사용할 수 있다. 예를 들면, 라듐-223은 154.19 keV(5.59%의 존재비)에서 특성 감마 피크를 갖고, 라돈-219는 401.78 keV (6.6%)에서 피크를 갖고, 비스무스-211은 351.0 keV 피크(12.8%)를 갖는다 (Ekstrom 등, 1989). 이들은 생체내에서 딸 동위원소의 재분배가 일어나는지를 결정하는 데 사용할 수 있다. 또한, ²²³Ra는 13.6%의 존재비로 269.41 keV 피크를 갖지만, 이것은 9.9%의 존재비를 갖는 ²¹⁹Rn의 217.23 keV 피크와 구별하기 어려울 수 있다.

라듐-223의 제조 방법은 설명된 바 있다(Atcher 등, 1989; Howell 등, 1997). ²²³Ra는 ²³¹Th(t_1/2 = 25.6 y.) 및 순서 ²³¹Th →²³¹Pa(t_1/2 = 3.3 x 104 y.) →²²⁷Ac(t_1/2 = 21.7 y.) →²²⁷Th(t_1/2 = 18.7 d.) →²²³Ra(11.4 d.)를 통해 U(t_1/2 = 7 x 108 y.)로부터 발생하는 천연 방사능족의 일원이다. Atcher 등(1989)은 양이온 교환 시스템 (Bio-rad AG 50)을 이용하여 ²²⁷Ac로부터 ²²³Ra를 제조하였다. Howell 등(1997)은 ²²⁶Ra(n,γ)²²⁷Ra 핵반응을 이용하여 ²²³Ra를 제조하였다. Ra(t_1/2 = 42 min)는 빠르게 ²²⁷Ac(t1/2 = 21.77 년)으로 변환되며, ²²⁷Ac은 ²²⁶Ra 표적 물질로부터 상이한 방법들에 의하여 분리할 수 있다. Howell 등(1997)은 표적 용액으로부터 ²²⁷Ac를 화학적으로 분리하였다. 그 후에 ²²⁷Ac를 그의 딸 생성물과 함께 ²²⁷Th를 보유하는 음이온 교환 컬럼으로 옮기고, 이 핵종의 모 및 딸을 용출시켰다. 10일 후에 ²²³Ra를 이온 교환 컬럼으로부터 용출할 수 있었다. 임상 배치(batch)를 발생체 원리를 이용하여 제조하려면, 유기 척주에 기초한 이온 교환 컬럼의 적용이 준최적일 수 있다. 왜냐 하면, 방사선 분해가 이런 종류의 물질에 기초한 라듐 발생체의 장기간 다중 사용을 방해할 수 있기 때문이다(Atcher 등, 1989).

최근에 악티늄 방사성핵종의 분리에 유용한 신규한 물질이 개발되었고 현재 상업적으로 입수가능하다(f-원소 대 알칼리토원소에 대한 선택도). 이들은 활성 그룹에 공유 결합된 실리카 입자 또는 활성 그룹이 주입된 실리카 입자를 기재로 한다. 컬럼은 이 물질을 이용하여 제조해서 다른 원소를 보유할 수 있는 조건에서 일부 원소를 용출시킬 수 있다. 또한, 유기상 및 수성상을 이용한 액/액 추출 시스템에서의 분리를 위해 상기 활성 그룹을 이용할 수 있을 것이다.

하기 실시예 1에서는 ²²³Ra를 제조하였다. 생의학 용도로 ²²³Ra를 제조하는 본 발명에 따른 신규한 방법은 무기 기질 컬럼과 액/액 시스템 컬럼을 둘다 포함한다. 상기 방법에서 무기 기질상에 메탄 비스-포스폰산 유도체를 함유하는 발생체 컬럼은 1종 이상의 P,P' 디에스테르화된 메틸렌 비스-포스폰산 유도체가 상전이제로 사용되는 액/액 추출 과정 단계를 포함할 수도 있다.

상기 방법에서 실리카 기질상에 P,P' 디-옥틸 메탄 비스-포스폰산을 함유하는 발생체 컬럼 및 액/액 추출 과정은 P,P' 디-옥틸 메틸렌 비스-포스폰산 또는 P,P' 디(2-에틸헥실) 메탄 비스-포스폰산 또는 이들의 혼합물을 상전이제로 이용하여 수행한다. 발생체 컬럼에 관한 과정은 중화 후에 생리학적으로 적합한 염의 용액을 제공할 수 있는 무기산, 바람직하게는 질산 또는 염산을 이용함으로써 수행한다. 상기 무기산의 농도는 0.01 내지 8M, 더욱 바람직하게는 0.1 내지 2M, 가장 바람직하게는 0.5 내지 1M이다. 액/액 추출 단계는 무기산, 바람직하게는 질산 또는 염산으로 이루어진 수성상을 이용하여 수행하고, 여기서 무기산의 농도는 0.01 내지 8M, 더욱 바람직하게는 0.1 내지 2M, 가장 바람직하게는 0.8 내지 1.5M이다.

실시예 1

27년 전에 제조한 ²³¹Pa 공급원(샘플은 노르웨이 University of Oslo, Department of Chemistry, Radiochemistry Group에 의해 제공되었다)으로부터 f-원 소 선택적 추출 크로마토그래프 수지를 이용하여 ²²⁷Ac 및 ²²⁷Th를 분리하였다. 이어서 정제된 ²²⁷Ac 및 ²²⁷Th를 또다른 f-원소 선택적 추출 크로마토그래프 수지상에 흡착시키고 ²²³Ra의 카우(cow)로 사용하였다. 후자 물질은 Wu 등(1997)에 의해 ²²⁵Ac에 기초한 ²¹³Bi의 발생체 제조에 사용된 바 있다.

방법: 5M H₂SO₄ 및 1M HF의 수용액 중 ²³¹Pa 공급원(딸과 함께)의 샘플을 1M HCl로 10번 희석시켰다. 상기 용액을, 미리 1M HCl로 평형을 맞춘 내경이 3 mm이고 길이가 70 mm인 TRU 수지(EiChroM Industries, Darien, IL, USA)를 함유하는 컬럼상에 적재하였다. ²³¹Pa를 컬럼상에 보유시키고 ²²⁷Ac, ²²⁷Th, 및 ²²³Ra를 부분적으로는 상기 적재 과정에 의해 그리고 부분적으로는 상기 컬럼을 추가로 10 ml의 HCl로 세척함으로써 용출시켰다. 이렇게 한 후에, Wu 등(1997)이 설명한 컬럼 팩킹 기술을 변형한 방법을 이용하여 ²²³Ra 발생체를 제조하였다. 직경이 20-50 ㎛인 실리카 입자상에 P,P' 디-옥틸 메탄 비스-포스폰산(DIPEX, EiChroM Industries, Darien, IL, USA)으로 이루어진 Silica Actinide Resin(EiChroM, Darien, IL, USA)의 3x50 mm 컬럼을 제조하고 1M HCl로 전처리하였다. 이어서 상기 수지의 약 절반을 제거하고 상기 TRU 수지 컬럼에서 나온 용출액과 혼합하였다.

그 후에 ²²⁷Ac,²²⁷Th 및 ²²³Ra를 함유하는 용출액을 내경 3 mm, 길이 50 mm의, 30-50 ㎛ 실리카(EiCroM Industries, Darien, IL, USA)상에 악티늄 수지(Ac 수지)를 함유하는 컬럼상에 적재하였다. 간단히 말하면, 상기 컬럼을 Wu 등(1997)의 방법에 따라서 제조하였다. 컬럼을 1M HCl로 전처리 한 후에, 상기 물질의 절반을 제거하고 앞 단계에서 나온 용출액과 혼합하였다.

실온에서 4시간 동안 천천히 교반한 후에, 상기 방사성핵종을 함유하는 슬러리를 컬럼상에 적재하였다. 마지막으로, 컬럼을 5 ml의 1M HCl로 세척하였다. 컬럼은 ²²⁷Ac 및 ²²⁷Th를 보유하였고, ²²³Ra를 그의 부모 또는 조부모 방사성핵종의 큰 브레이크스루(breakthrough) 없이 약간의 HCl 또는 HNO₃로 용출할 수 있었다. 원한다면, 단순히 ²²³Ra 용출액을 제 2 Ac 수지 컬럼 사이로 용출시켜 임의의 미량 모 및 조모 핵종을 제거함으로써 후속 정제 단계를 추가할 수 있다.

²²³Ra를 함유하는 상기 HCl 용액은, 살균여과하여 그대로 사용하는 완충액에서 희석할 수 있다. 다르게는, 상기 정제된 ²²³Ra를 농축한 후 상기 HCl 용액을 내경 2 mm, 길이 25 mm의, 수지, 예를 들면 AG 50W-X4-16(Bio-Rad, Richmond, CA, USA)를 함유하는 컬럼상에 적재하여 이용할 수 있다. 그 후에 ²²³Ra를 적은 부피의 6M HNO₃에 의해 거의 정량적으로 용출할 수 있다. 그 후에 상기 HNO₃를 증발시키고 잔류물을 용액에 용해시킨 후 이어서 살균여과할 수 있다.

EG&G Ortec(Oak Ridge TN, USA)사의 감마 분광학용 증폭기 및 바이어스 공급 원과 결합한 Ge 검출기(Canberra, Meriden, CT, USA) 및(또는) 알파 분광학용 EG&G Ortec사 제품과 결합한 Canberra사 제품(모델 7404-0 1 A)을 이용하여 방사능의 질과 양을 측정하였다.

결과: TRU 수지 컬럼에서, ²³¹Pa를 정량적으로 보유하였다. 즉, 브레이크스루가 검출 한계인 딸 활성 대비 0.5%보다 작았다. ²²⁷Ac 및 ²²⁷Th의 90% 이상을 TRU 수지로부터의 용출액에 모았다. AC 수지의 경우, 여러번의 실험 결과 상기 컬럼(또한 카우 또는 발생체라고 부름)에서 처음 몇 ml의 분리 용액 중 100 kBq의 ²²⁷Th당 60-85 kBq의 ²²³Ra의 전형적인 수율이 나타났다. ²²⁷Ac 및 ²²⁷Ac의 브레이크스루는 ²²³Ra에 대비 4x10^-3 %(검출 한계에 의해 제한됨)보다 작은 것으로 측정되었다. 전술한 분리 방법은 ²²⁶Ra로부터 ²²⁶Ra(n,γ)²²⁷Ra →²²⁷Ac를 통해 제조된 ²²⁷Ac에 대해서도 사용할 수 있다는 것을 주의해야 한다.

결론: 생물학적 용도에 유용한 고수율과 고순도의 ²²³Ra를 제조하는 일단의 방법들을 설명하였다. 이 방법들은 ²²⁷Ac로부터 임상적으로 적절한 활성 수준의 ²²³Ra에 대한 통상의 제조 방법을 보다 용이하게 한다는 점에서 우수하다. 이 방법은 유기 기질(Atcher 등, 1989)을 함유하는 방사선 분해 민감성 이온 교환 수지를 더 많이 필요로 하는 이전의 방법에 비하여 실리카 기질(Wu 등, 1997) 기재의 발생 체 컬럼을 이용하여 수행한다.

실시예 2

실시예 1에서 설명한 바와 같이 제조한 라듐-223의 생분포를 연구하였다.

방법: 체중 19-21 g의 어린 수컷 Balb/C 마우스에게 등장 식염수 150 ㎕ 중 9 kBq의 ²²³Ra를 주사하였다. 주사한 지 6 h 및 3 일 후 5 마리의 그룹을 죽이고 해부하였다. 샘플 중량을 측정하고 (A) Scaler Timer ST7(NE Technology Ltd, Reading, UK) 디지털 유닛과 결합한 "웰(well)형" NaI 신틸레이션 결정(Harshaw Chemie BV, De Meern, Holland), (B) Beckman LS 6500(Beckman Instruments Inc. Fullerton, CA, USA)을 이용하여 샘플을 산출하였다. 방사성핵종의 상대적 존재비를 혈액, 간, 신장, 및 모/딸이 평형에 있는 표준 샘플에서 EG&G Ortec(Oak Ridge, TN, USA)사의 증폭기 및 바이어스 공급원과 결합한 Ge 검출기(Canberra, Meriden, CT, USA)를 이용하여 연구하였다.

결과: 생분포 데이타를 표 2에 나타내었다. 이 데이타는 ²²³Ra가 연질 조직과 비교하여 뼈 안에 선택적으로 집중되었다는 것을 보여준다. 모든 연질 조직의 값들은 주사 후 6 h과 3 일 사이에 감소하였지만, 뼈 값들은 시간에 따라 증가하였다. 대퇴골 대 혈액의 비는 6 h로부터 3 일로 가면서 129로부터 691로 증가하였다. 측정한 연질 조직 중에서 비장이 가장 높은 보유력을 가졌지만, 대퇴골 대 비장의 비도 주사 후 6 h로부터 3 일로 가면서 6.4로부터 23.7로 시간에 따라 증가하였다.

Balb/C 마우스 중 라듐-223의 생분포 (그램 당 주사 투여량의 %로 표시)

조직	6 시간	3 일
대퇴골	25.86 ±1.99	34.55 ±7.87
혈액	0.20 ±0.23	0.05 ±0.10
신장	4.04 ±0.33	0.38 ±0.08
간	0.89 ±0.18	0.22 ±0.32
폐	0.59 ±0.56	0.06 ±0.07
근육	0.72 ±0.39	0.30 ±0.16
심장	0.10 ±0.10	0.06 ±0.07
뇌	0.04 ±0.01	0.12 ±0.12
비장	4.06 ±1.4	1.46 ±0.54
소장	0.79 ±0.26	0.04 ±0.03
대장	2.30 ±0.60	0.13 ±0.02

감마 분광학 데이타를 기준으로 하면, 라듐-223, 및 ²¹¹Bi의 존재비로 결정한 그 딸의 상대적 분포는 뼈 및 대부분의 연질 조직에서 큰 차이를 발견할 수 없었다. ²¹¹Bi:²²³Ra의 비는 비장에서 6 시간 지점에서 표준 용액 대비 평균 54%였다. 반면, 간 및 신장에서는, 상기 샘플에서 ²¹¹Bi:²²³Ra의 비가 각각 평균하여 표준의 256 및 207%이었다. 이는 연질 조직에서 일부 전위가 발생했다는 것을 나타낸다. 또한, 연질 조직에서 ²¹¹Bi의 활성은 일반적으로 이 핵종의 뼈 활성에 비하여 매우 낮았다. 연질 조직 내의 ²¹¹Bi는 연질 조직에 존재하는 ²²³Ra로부터 생성되었을 수도 있다.

결론: ²²³Ra 및 딸로 탁월한 뼈 대 정상 조직 방사능 비를 얻었으며, 이는 이 방사성핵종에 의한 석회화된 조직의 표적용으로 상당한 잠재력이 있음을 나타낸다.

실시예 3

뼈 샘플에서 라듐-223과 비스무스-211 사이에 방사성 동위원소 보유력에 차이가 있는지 검사하기 위하여, 뼈 대 ²²³Ra 및 딸핵종이 평행을 이룬 표준 용액에 대한 감마 분광 데이타를 연구하였다.

방법: 마우스를 죽이고 해부한 직후 얻은 대퇴골의 샘플에 대해 게르마늄 검출기(Canberra, Meriden, CT, USA)를 이용한 감마 분광법을 수행하였다. ²²³Ra 및 딸핵종이 평형을 이룬 표준 용액의 샘플을 연구하였다. 351.0 keV(²¹¹Bi) 및 154.2 keV(²²³Ra)에서의 뚜렷한 감마 피크를 이용하였다. 편재화 지수(Localization Index; LI)를 다음과 같이 결정하였다:

LI = (B_Bi/S_Bi)/(B_Ra/S_Ra)

(여기서, B_Bi - 뼈에서 ²¹¹Bi 산출 속도; S_Ra - 표준 용액에서 ²²³Ra의 산출 속도)

데이타 컬럼에 대한 스튜던트 t-테스트를 이용하여, 6 h 그룹과 3 일 그룹에서 각각 나온 5 개의 샘플로부터 얻은 감마 스펙트럼을 각각 표준 용액에서 나온 5 개 및 3 개의 샘플과 비교하였다.

결과: LI 값은 6 h 지점에서 평균 0.85(P=0.059), 3 일 지점에서 평균 0.97 (P=0.749)이었다. 하지만, 상기 데이타 세트에 대한 P=0.05 수준에 비해 차이는 크지 않았다.

결론: ²²³Ra로부터 나온 계열에서 제 4 변환인 ²¹¹Pb-변환을 나타내는 방사성핵종에 대해서도 뼈 내 보유력은 ²²³Ra의 보유력과 유사하였다.

실시예 4

²²³Ra를 뼈 안에 혼입한 후 핵반동 또는 확산 과정에 의한 딸 동위원소의 잠재적 방출을 연구하기 위하여, 주사한지 6 h 후에 죽인 5 마리 및 3 일 후에 죽인 5 마리로부터 얻은 대퇴골을 검사하였다.

방법: 뼈를 세로로 갈라 적색 골수(해면상) 영역을 노출시킨 후, 3 mg 미만의 작은 부분으로 잘랐다. 그 후에, 상기 샘플들을 원심분리를 이용하여 Dulbeccos PBS(Sigma-Aldrich CO. LTD., Irvine, IK)로 세척하였다. 상층액을 제거하고, 신틸레이션 액체(Insta-Gel 11 plus, Packard BioScience BV, Groningen, The Netherlands)와 혼합한 후 신틸레이션 카운터(Beckman Instruments Inc. Fullerton, CA, USA)에서 산출하였다. 하루 뒤에 샘플 산출을 반복하였다. 두 측정값 사이에서 ²²³Ra에 대한 정정 후 산출값의 차이를 뼈 기질로부터 나온 딸핵종의 방출의 지표로 사용하였다.

결과: 6 시간 후에 죽인 동물은 뼈로부터 방사능이 일부 방출되는 것을 보여주었다. 뼈 내의 총 방사능 대비 평균 1.8%가 세척 중 PBS에 용해되었다. 세척 용액을 12 시간 후에 다시 산출하였을 때, 활성이 뼈 샘플의 평균 0.2% 밖에 안 되 었다. 이것은 딸 동위원소의 전위가 일부 발생하였지만 아주 적은 정도로만 (딸 동위원소의 2% 미만일 것이다) 발생하였다는 것을 나타낸다. 3 일 후에 죽인 동물은 세척 후 세척 용액 내 배경 방사선에 비해 큰 산출값을 나타내지 않았다. 이것은 전위가 발생하더라도 검출 한계 미만이고, 총 뼈 방사능의 1% 미만일 것으로 추정된다는 것을 나타낸다.

결론: 미세하게 분할된 뼈 샘플로부터 추출가능한 방사능 부분을 기준으로, 뼈 기질로부터의 딸핵종 방출량(전위량)은 라듐-223 계열의 경우 낮다는 것을 나타낸다.

실시예 5

인간 환자에게서 자주 관찰되는 것과 닮은 실험적 전이 패턴으로 동물 모델을 개발하였다(Engebraaten 및 Fodstad, 1999). 이 모델들 중 하나는 누드 래트의 심장 내로 주사한 MT-1 세포로 이루어지고, 상기 동물에서 뒷다리 마비가 일관되게 발달하는 것을 특징으로 한다. (종양 세포 접종 며칠 후) 화학요법제 시스플라틴 또는 독소루비신에 의한 치료는 생존율을 높이지 못했다. 종양이 있는 동물로부터 채취한 척주를 해부하고 현미경 검사를 한 결과 대량의 종양 세포가 정상 골수를 대체하고 척주의 뼈 부분을 파괴하였음이 밝혀졌다.

상기 개발된 모델에서 뼈가 관계하므로 뼈 전이에 대한 본 발명에 따른 ²²³Ra의 치료적 잠재력을 입증하기에 적합하였다.

방법: 전술한 바와 같이 동물의 좌심실에 1 x 10⁶의 MT-1 인간 유방암 세포 를 주사 접종한 MT-1/누드 래트 모델에서 라듐-223의 치료적 잠재력을 연구하였다 (Engebraaten 및 Fodstad, 1999). 이 동물들은 보통 척주에서 종양이 성장하여 발생하는 마비가 발달한다. 이어서 며칠 후에 각각 4 마리 및 5 마리의 그룹을 본 발명에 따른 10 kBq의 라듐-223가 있거나 없는 부형제 용액 200 ㎕을 정맥 내 주사하여 치료하였다.

결과: 부형제 용액만으로 치료한 4마리의 그룹은 척주에서 종양이 성장하여 생긴 마비를 겪었고 종양 세포 접종 후 20-25 일 사이에 죽었다(평균 22.25 일). ²²³Ra를 함유하는 부형제 용액을 맞은 5 마리의 그룹에서는, 한마리는 26 일 후, 한마리는 40 일 후, 또 한마리는 64 일 후에 마비가 있었지만, 나머지 2 마리는 종양 세포 접종 후 90 일의 실험 추적 검사 기간 내내 마비 징후 없이 살아 있었다.

결론: ²²³Ra는 뼈 전이가 있는 동물에 상당한 항종양 효과가 있음을 입증하였다.

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생리학적으로 허용가능한 담체 및 보조약 외에, 용해된 뼈 표적 라듐-223 염을 포함하고, 안정화 알칼리 토금속 양이온 유사체 담체로서의 단일 양이온 또는 여러 양이온의 조합이 있거나 없고, 콜로이드의 침전 또는 발생을 막는 약제가 있거나 없는 것을 특징으로 하는, 뼈 및 뼈 표면의 질병의 치료를 위한 생체내 투여를 위한 생리학적으로 허용가능한 제제.
제 6 항에 있어서, 안정화 알칼리 토금속 양이온으로 안정화시키는 작용을 하는 양이온이 마그네슘, 칼슘 및 스트론튬으로 이루어진 군으로부터 선택된 것을 특징으로 하는 제제.
제 6 항 또는 제 7 항에 있어서, 콜로이드의 침전 또는 발생을 막는 약제가 카르복실산 또는 카르복실산들의 조합인 것을 특징으로 하는 제제.
제 8 항에 있어서, 카르복실산이 옥살산, 옥살로아세트산, 타르타르산, 숙신산, 말산 및 말론산으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 것을 특징으로 하는 제 제.
제 6 항에 있어서, 주사(injection), 주입 (infusion) 또는 섭취, 또는 이들의 조합용으로 제조된 것임을 특징으로 하는 제제.
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제 6 항에 있어서, 비스포스포네이트를 포함하는 화학요법, 외과수술, 외부 광선 조사, 저-LET 방사선 방출 뼈 탐색 방사성 약물, 및 호르몬 치료를 비롯한 치료적 활성을 갖는 또다른 성분과의 병용 치료에 사용되는 제제.
제 6 항 또는 제 12 항에 있어서, 뼈, 연질 조직 또는 이들 둘다에 영향을 주는 비악성 및 악성 질병에 관련된 치료 또는 완화에 사용되는 제제.
제 13 항에 있어서, 악성 질병이 전립선암, 유방암, 신장암 및 요암(urinary cancer), 일차 뼈 암, 폐암 및 다발성 골수종으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 제제.
제 6 항에 따른 제제의 완화적 또는 치료적 효과량을 예방 또는 치료가 필요한 인간을 제외한 포유류에게 투여하는 단계를 포함하는, 상기 포유류에서 뼈 및 연질 조직에 영향을 주는 비악성 또는 악성 질병의 예방 또는 치료 방법.
제 15 항에 있어서, 예방적 효과량을 상기 포유류에게 투여하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 15 항 또는 제 16 항에 있어서, 상기 포유류가 개인 것을 특징으로 하는 방법.
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