DE102006008023B4

DE102006008023B4 - Verfahren zum Reinigen von 225Ac aus bestrahlten 226Ra-Targets

Info

Publication number: DE102006008023B4
Application number: DE102006008023A
Authority: DE
Inventors: Josue Manuel Moreno Bermudez; Richard Henkelmann; Andreas TÜRLER; Ernst Huenges
Original assignee: Actinium Pharmaceuticals Inc
Current assignee: Actinium Pharmaceuticals Inc
Priority date: 2006-02-21
Filing date: 2006-02-21
Publication date: 2008-05-29
Anticipated expiration: 2026-02-22
Also published as: EP1987522B1; RU2432632C2; JP5145545B2; DE602007007733D1; US20130266475A1; EP1987522A2; WO2007096119A3; US9534277B1; DE102006008023A1; RU2008129795A; ATE474319T1; US9790573B2; CN101390171A; WO2007096119A2; JP2009527731A; US20170137916A1; US20170009320A1; CA2640768A1; IN2015DN01010A; CA2640768C

Abstract

Verfahren zur Reinigung von ²²⁵Ac aus bestrahlten ²²⁶Ra-Targets, die auf einem Träger zur Verfügung gestellt werden, umfassend die folgenden Schritte:
a) wenigstens eine Elutionsbehandlung der ²²⁶Ra-Targets, bei der im Wesentlichen das gesamte ²²⁵Ac und ²²⁶Ra unter Rückflussbedingungen mit Salpeter- oder Salzsäure eluiert wird;
b) Entfernen des HCl, wenn das Lösungsmittel in Schritt a) Salzsäure ist, und Wiederauflösen des resultierenden Materials in Salpetersäure;
c) Ankonzentrieren der ²²⁵Ac- und ²²⁶Ra-enthaltenden Extrakte;
d) Trennen des ²²⁵Ac von ²²⁶Ra und anderen Ra-Isotopen mittels wenigstens einer ersten Extraktionschromatographie mit einem festen Trägermaterial, auf das ein erstes Extraktionssystem beschichtet ist, umfassend wenigstens eine Verbindung gemäß der allgemeinen Formel I in wenigstens einer Verbindung gemäß der allgemeinen Formel II,

Formel I

Formel II wobei in Formel I:
R1, R2 unabhängig Octyl, n-Octyl, Phenyl, oder Phenyl sind, die mit C₁- bis C₃-Alkyl substituiert sind;
R3, R4 unabhängig voneinander Propyl, Isopropyl, Butyl, oder Isobutyl sind;...

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Reinigung von ²²⁵Ac aus bestrahlten ²²⁶Ra-Targets, die auf einem Träger gemäß den Ansprüchen 1 bis 3 zur Verfügung gestellt sind. Ferner betrifft die Erfindung eine ²²⁵Ac-enthaltende Radionuklidzusammensetzung gemäß Anspruch 21.
Das Radionuklid ²²⁵Ac kann insbesondere in Form seines Tochternuklids ²¹³Bi in der Nuklearmedizin – an tumorspezifische Antikörper gekoppelt – erfolgreich in mehreren klinischen Studien zur Krebsbehandlung verwendet werden. Bereits 1993 wurden von GEERLINGS (GEERLINGS, M.W. (1993): Int. J. Biol. Markers, 8, 180-186: „Radionuclides for radioimmunotherapy: criteria for selection") erstmals Kriterien für die Auswahl von Radionukliden zur Immuntherapie mit α-Strahlern und β-Strahlern gegeben, bei denen sich aufgrund der unterschiedlichen Energien herausgestellt hat, dass die zu applizierende Radioaktivität an α-Strahlern mehr als 1000 mal niedriger sein kann als diejenige von β-Strahlern, wenn ein vergleichbarer Effekt erreicht werden soll.
Darüber hinaus kristallisierten sich in der oben genannten Literatur neben den prinzipiell verwendbaren aber relativ schlecht verfügbaren oder instabile Antikörperkonjugate bildenden α-Strahlern: ²¹¹At, ²⁵⁵Fm, ²¹²Bi/²¹²Pb, ²²⁴Ra, ²³³Ra die α-emittierenden Radionuklide ²²⁵Ac und dessen Tochterisotop ²¹³Bi als vielversprechend für die Zwecke der Radioimmuntherapie heraus.
Eine der grundlegenden Arbeiten zur Begründung einer Radioimmuntherapie mit α-Strahlern ist offenbart in GEERLINGS, M.W., KASPERSEN, F.M., APOSTOLIDIS, C. und VAN DER HOUT, R. (1993): Nuclear Medicine Communications 14, 121-125, „The feasability of ²²⁵Ac as a source of α-particles in radioimmunotherapy". Hierin wird beschrieben, dass aus ²²⁹Th hergestelltes ²²⁵Ac und dessen Tochterisotop ²¹³Bi als Isotop für die Radioimmuntherapie mit α-Strahlern geeignet ist. Als Indikationen werden insbesondere die Krebsbehandlung und besonders die Behandlung von Mikrometastasen von malignen Tumoren unter Verwendung tumorspezifischer monoklonaler Antikörper als Träger für α-Strahler beschrieben.
Eine weitergehende Untersuchung von KASPERSEN, F.M., BOS, E., DOORNMALEN, A.V., GEERLINGS, M.W., APOSTOLIDIS, C. und MOLINET, R. (1995): Nuclear Medicine Communications, 16, 468-476: „Cytotoxicity of ²¹³Bi- and ²²⁵Ac-immunoconjugates" bestätigt und quantifiziert die cytotoxische Wirkung von ²¹³Bi und ²²⁵Ac durch in vitro-Tests mit der humanen Epidermaltumorzellinie A431.
Darüber hinaus wird vorgeschlagen, ²¹³Bi zur Behandlung von malignen Erkrankungen des Blutsystems einzusetzen.
Ferner findet sich in KASPERSEN et al. 1995 auch ein Verfahren, mit dem Antikörper chemisch an einen für ²¹³Bi und ²²⁵Ac geeigneten Chelator gekoppelt werden können. Es hat sich herausgestellt, dass beispielsweise p-Isothiocyanat-benzyl-diethylentriamin-pentaacetat (Benzyl-DTPA) hierzu besonders geeignet ist.
Ein weiterer Chelator, nämlich Cyclohexyl-DTPA, ist beispielsweise beschrieben in NIKULA, T.K., McDEVITT, M.R., FINN, R.D., WU, C., KOZAK, R.W., GARMESTANI, K., BRECHBIEL, M.W., CURCIO, M.J., PIPPIN, C.G., TIFFANY-JONES, L., GEERLINGS, M.W.,Sr., APOSTOLIDIS, C., MOLINET, R., GEERLINGS, M.W.,Jr., GANSOW, O.A. UND SCHEINBERG, D.A. (1999): J Nucl Med, 40, 166-176: „Alpha-Emitting Bismuth Cyclohexylbenzyl DTPA Constructs of Recombinant Humanized Anti-CD33 Antibodies: Pharmacokinetics, Bioactivity, Toxicity and Chemistry".
Einen Überblick über die Chemie der Chelatoren findet sich beispielsweise in HASSFJELL, S. und BRECHBIEL, W. (2001): Chem. Rev., 101, 2019-2036: "The Development of the α–Particle Emitting Radionuclides ²¹²Bi and ²¹³Bi, and Their Decay Chain Related Radionuclides, For Therapeutic Applications".
Mittlerweile befinden sich mehrere radioimmuntherapeutische Ansätze mit ²²⁵Ac und ²¹³Bi bei der Krebsbehandlung in unterschiedlichen Stadien der klinischen Prüfungen.
Die medizinisch-klinische Bedeutung der vorliegenden Erfindung ergibt sich beispielsweise aus zwei vielversprechenden therapeutischen Ansätzen: Einerseits berichten JURCIC, J.G., LARSON, S.M., SGOUROS, G., McDEVITT, M.R., FINN, R.D., DIVGI, C.R., se., M.B., HAMACHER, K.A., DANGSHE, M., HUMM, J.L., BRECHBIEL, M.W., MOLINET, R., SCHEINBERG, D.A. (2002) in Blood, 100, 1233-1239 über einen großen Erfolg bei der Behandlung von Patienten mit akuter myeloischer Leukämie (AML) und chronischer myeloischer Leukämie (CML) mit ²¹³Bi, welches an HuM195, einer für die Humanmedizin entwickelte Formulierung eines monoklonalen anti-CD33-Antikörpers, gekoppelt ist. Diese Untersuchung war das erste „Proof-of-concept" einer systemischen Radioimmuntherapie beim Menschen mit einem α-Strahler, der zu einem tumorspezifischen Zelltarget transportiert wurde.
Andererseits berichten HUBER, R., SEIDL, C., SCHMID, E., SEIDENSCHWANG, S., BECKER; K.-F., SCHUHMACHER; C., APOSTOLIDIS, C., NIKULA, T., KREMMER, E., SCHWAIGER, M. und SENEKOWITSCH-SCHMIDTKE, R. (2003) in Clinical Cancer Research (Suppl.) 9, 1s-6s: „Locoregional α-Radioimmunotherapy of Intraperitoneal Tumor Cell Dissemination Using a Tumor-specific Monoclonal Antibody" über die therapeutische Wirksamkeit von ²¹³Bi-d9MAB – bei geringer Knochenmarkstoxizität – und die mögliche Anwendung einer lokoregionalen Therapie für Magenkarzinompatienten, die d9-E-Cadherin exprimieren.
Weitere Untersuchungsergebnisse und Teilaspekte hierzu werden dargelegt in: Roswitha HUBER, Dissertation zur Erlangung der tiermedizinischen Doktorwürde der Tierärztlichen Fakultät der Ludwig-Maximilians-Universität München, 18. Juli 2003: "Bewertung der lokoregionalen Radioimmuntherapie disseminierter Tumorzellen des diffusen Magenkarzinoms mit einem ²¹³Bi gekoppelten tumorspezifischen Antikörper im Mausmodell".
Diese Dissertation stammt aus der Nuklearmedizinischen Klinik und Poliklinik der Technischen Universität München, Klinikum Rechts der Isar, Direktor: Prof. Dr. M. Schwaiger. Die Arbeit wurde angefertigt unter der Leitung von Prof. Dr. med. Dr. phil. Reingard Senekowitsch-Schmidtke und wurde der Tierärztlichen Fakultät über Prof. Dr. med. vet. K. Tempel, Institut für Pharmakologie, Toxikologie und Pharmazie der Tierärztlichen Fakultät der Ludwig – Maximilians – Universität München, Vorstand: Prof. Dr. med. vet. R. Schulz, vorgelegt.
Gemäß HUBER 2003 erkranken jährlich 18 von 100 000 Deutschen allein am Magenkarzinom. In Japan sind sogar 126 von 100 000 Menschen betroffen. Dies bedeutet ca. 156 000 Neuerkrankungen pro Jahr allein in Japan. Dort wie in China, Taiwan und Korea ist Magenkrebs eine der häufigsten, tumorbedingten Todesursachen. Bei Diagnose einer Peritonealkarzinose, der Folge diffuser Tumorzellausbreitung in der Bauchhöhle, beträgt die Lebenserwartung eines Patienten derzeit etwa 12 Monate. Selbst bei resektablen, also noch nicht disseminierten Magenkarzinomen mit negativen Lymphknotenbefunden liegt die rezidivfreie Drei-Jahres-Überlebensrate bei nur etwa 45%.
Therapeutisch am aussichtsreichsten schien bislang der Einsatz von im Rahmen einer Chemotherapie verabreichten Zytostatika.
Allerdings erstrecken sich die Nebenwirkungen von einer Immunsuppression über Gerinnungsstörung, metabolischem Sauerstoffmangel, Mukositis und Hyperurikämie bis zur Gefahr zytostatika-induzierter Sekundärtumore. Besonders betroffen sind hierbei die schnell proliferierenden Gewebe wie Knochenmark und Epithelien des Magendarmtrakts sowie der Mundschleimhaut.
Die Radioimmuntherapie dagegen bedient sich membranständiger Proteinstrukturen, die von Tumorzellen exprimiert werden, um zytotoxische Wirkstoffe mittels Carrier daran zu binden. Meistens steht eine Überexpression des Bindungsmoleküls an den Tumorzellen im Zentrum einer Radioimmuntherapie. Das Zielmolekül für die „tumorassoziierten" Antikörper wird also auch an physiologischen Zellen des Organismus in geringerem Ausmaß exprimiert. Das impliziert, dass an diese Zellen ein etwaiges Radiotherapeutikum ebenfalls bindet.
Insbesondere bei der Behandlung der akuten und chronischen myeloischen Leukämie setzt die Bedeutung der vorliegenden Erfindung ein, nämlich zur ²²⁵ Herstellung eines geeigneten α-Strahlers, nämlich Ac, welches zerfällt und zum Beispiel an einen tumorspezifischen Antikörper gebunden ist.
Das ²¹³Bi-Atom zerfällt über einen β-Zerfall zu ²¹³Po, welches mit einer Halbwertzeit von 4 μs seine α-Zerfallsenergie von 8,4 MeV instantan im Gitter innerhalb einer Wegstrecke von 80 μm abgibt und somit aufgrund seines hohen linearen Energietransfers effektiv Zellen in unmittelbarer Umgebung abtötet.
Diese sogenannte lokoregionale Applikation ermöglicht eine rasche Bindung des ²¹³Bi gekoppelten tumorspezifischen Antikörpers an die Tumorantigene mit maximalem therapeutischem Erfolg und minimaler Toxizität.
Erst Ende der 80er Jahre wurde das α-emittierende Nuklidpaar ²¹³Bi/²¹³Po für die Radioimmuntherapie entdeckt. Allerdings war in dem Standardlehrbuch von Schicha und Schober, 1997 „Nuklearmedizin – Basiswissen und klinische Anwendung" noch zu lesen: "Der lineare Energietransfer ist bei α-Strahlen so groß, dass die Wahrscheinlichkeit für die Erzeugung von Strahlenschäden größer ist als ein therapeutischer Effekt. Aus diesem Grunde werden Nuklide, die α-Strahlen emittieren, in der Nuklearmedizin ... nicht eingesetzt."
In der klinischen Anwendung solcher α-Strahler in Kombination mit tumorspezifischen Antikörpern hat sich jedoch genau das Gegenteil gezeigt (vgl. JURCIC et al. 2002). Somit stellte sich die Frage, welches Isotop für diese Verwendung am besten geeignet ist und wie dieses zuverlässig und fortlaufend hergestellt werden kann.
Von den über einhundert verfügbaren α-Strahlern sind die meisten bereits aus praktischer Erwägung vom in-vivo-Einsatz auszuschließen (vgl. GEERLINGS 1993). Sie müssen Ansprüchen genügen wie hinreichender chemischer und physikalischer Reinheit, ökonomischer Verfügbarkeit und adäquater Halbwertszeit. Letztere muss lang genug sein für das Kopplungsverfahren an den Antikörpern und die Bioverteilung und kurz genug, um den Patienten nicht durch eine übermäßige Strahlenexposition zu gefährden.
Einer der α-Strahler, die diese Kriterien erfüllen, ist das Nuklidpaar ²¹³Bi/²¹³Po mit einer Halbwertszeit von 45,6 min (²¹³Bi). Die Photonenemission mit 440 KeV von ²¹³Bi ermöglicht zusätzlich eine In-vivo-Szintigraphie am Patienten und eine einfache Aktivitätsmessung im α-Zähler.
Überdies kommt der einfachen Detektierbarkeit eine große Bedeutung im Strahlenschutz zu. Ferner können auch Spuren weiterer Tochternuklide von ²²⁵Ac/²¹³Bi wie beispielsweise ²²¹ Fr oder ²⁰⁹Pb durch neue Meßmethoden erfasst und neben der Qualitätskontrolle auch in die Dosimetrie einbezogen werden.
Mittlerweile ist ²¹³Bi über die Herstellung von ²²⁵Ac, z.B. gemäß EP 0 752 709 B1 und EP 0 962 942 A1 und insbesondere über die so genannte "Thoriumkuh" gemäß US 5,355,394 , verfügbar. Allerdings ist die Herstellung über die erwähnte "Thoriumkuh" sehr aufwendig, da sie von einer ²²⁶ mehrjährigen Neutronenbestrahlung von Ra ausgeht, wodurch schlussendlich u.a. ein Isotopengemisch von ²²⁸Th und ²²⁹Th entsteht, wobei ²²⁹Th über ²²⁵Ra dann wieder zu ²²⁵Ac und dieses zu ²¹³Bi zerfällt.
Somit steht das Mutter-/Tochternuklidpaar ²²⁵Ac/²¹³Bi zwar grundsätzlich zur Verfügung, jedoch weder in ausreichender Menge noch kontinuierlich und auch nicht zu einem annehmbaren Preis, obwohl – wie eingangs erwähnt – erste klinische Studien mit ²²⁵Ac/²¹³Bi gekoppelt an HuM195, einem humanisierten Anti-CD33 monoklonalen Antikörper gegen myeloische Leukämie sehr erfolgreich sind. Die ersten klinischen Phase-I-Studien mit ²¹³Bi-HuM195 wurden am Memorial Sloan-Kettering Cancer Center in New York an Leukämie-Patienten mit großartigen Therapieerfolgen durchgeführt (JURCIC et al. 2002),
In einem Zyklotron, das erste wurde 1931 entwickelt, bewegen sich elektrisch geladene Teilchen auf spiralförmigen Bahnen durch magnetische Feldlinien.
Insbesondere lassen sich Protonen mit Hilfe eines Zyklotrons mit genügend hohen Strömen auf derart hohe Energien beschleunigen, dass sie in der experimentellen und angewandten Kernphysik zur Isotopenproduktion in quantitativem Maßstab verwendet werden können.
So beschreibt beispielsweise die EP 0 752 709 B1 ein Verfahren zur Erzeugung von Actinium-225 aus Radium-226, wobei auf ein Target aus Radium-226 mit in einem Zyklotron beschleunigten Protonen beschossen wird, so dass sich der instabile Compound-Kern ²²⁷Ac unter Aussendung von zwei Neutronen in Actinium-225 umwandelt (p,2n-Reaktion), wobei dann nach einer Wartezeit, in der das gleichzeitig aufgrund der Aussendung nur eines Neutrons gebildete Actinium-226 wegen seiner deutlich kürzeren Halbwertszeit größtenteils zerfällt und das Actinium chemisch abgetrennt wird, so dass ein fast ausschließlich reines Actinium-225-Isotop erhalten wird.
Dennoch enthält das Endprodukt nicht umgewandeltes ²²⁶Ra sowie andere Ra Isotope. Zudem treten unterschiedliche Zerfallsprodukte von Actinium sowie Kernumwandlungen von kontaminierenden Elementen des Al auf.
Es ist insbesondere wichtig, den Anteil an Sr und Ba zu verringern, welche zur Produktion der Radioisotope von Y bzw. führen.
Verschiedene Radioisotope entstehen durch Kernreaktionen der Art (p,n) oder (p,2n) auf Hauptverunreinigungen wie Ba, Fe, Zn, Sr, Pt, V, Ti, Cr und Cu, die in dem Al-Träger (Folie, Gitter) und/oder in der Ra Abscheidung vorhanden sind. Die Radionuklide mit dem Hauptanteil an der gesamten Gammaaktivität sind außer ²²⁶Ra und dessen Töchtern typischerweise die folgenden: ¹³⁵La, ⁵⁵Co, ⁵⁶Co ⁶⁷Ga, ⁵⁷Ni, ^135mBa, ^133mBa, ¹³¹Ba, ¹²⁹CS, ⁵¹Cr, ⁴⁸V, ⁵²Mn, ⁵⁴Mn, ⁶⁵Zn.
Zudem sind störende radiochemische Unreinheiten ²¹⁰Po und ²¹⁰Pb, die aus der folgenen Zerfallskette resultieren: Ra-226 (alpha). → Rn-222(alpha) → Po-218 (alpha). → Pb-214 (beta) → Bi-214 (beta.) → Po-214 (alpha) → Pb-210 (beta.) → Bi-210 (beta.) → Po-210 (alpha) → Pb-206 (stabil).
Das gemäß des Verfahrens der EP 0 752 709 B1 verwendete ²²⁶Ra Target wird dort nicht detailliert beschrieben.
Auch die EP 0 962 942 A1 beschreibt ein Verfahren zur Herstellung von Ac-225 durch Bestrahlung von ²²⁶Ra mit zyklotronbeschleunigten Protonen, die eine Energie von 10 bis 20 MeV haben. Gemäß dem Stand der Technik der EP 0 962 942 A1 wird das Targetnuklid ²²⁶Ra in Form von RaCl₂ verwendet, welches beispielsweise durch Präzipitation mit konzentriertem HCl oder Radiumcarbonat (RaCO₃) erhalten werden kann. Diese Radiumsubstanzen werden dann zu Targetpellets verpresst. Vor Bestrahlung der Radiumsalze mit Protonen werden die Pellets auf ca. 150°C erwärmt, um Kristallwasser freizusetzen und dann in einer Silberkapsel versiegelt. Die Kapsel wird dann auf einen rahmenförmigen Träger montiert und an einen Wasserkühlkreislauf angeschlossen. Das Target selbst weist ein Fenster auf, welches derart angeordnet ist, dass der Protonenstahl durch das Fenster auf das Target trifft. Gemäß der EP 0 962 942 A1 weist das Target eine Oberfläche von ca. 1 cm² auf.
Obwohl mit den Targets gemäß der EP 0 962 942 A1 bereits gute Actinium-225-Ausbeuten zu erzielen sind, hat sich in der Praxis jedoch herausgestellt, dass sich diese Targetkonstruktion aufgrund der thermischen Belastung durch den Protonenstrahl unter bestimmten Bedingungen derart erwärmen kann, dass die Silberversiegelung aufreißt und hierdurch sowohl das Target zerstört wird als auch Kontaminationen des Zyklotrons und peripherer Komponenten zu besorgen sind.
Um diese Probleme, die mit dem Target assoziiert sind, zu lösen, haben die Erfinder der vorliegenden Erfindung auf der Basis des Standes der Technik der EP 0 962 942 A1 zwei unterschiedliche verbesserte Radiumtargets für die Herstellung von Radionukliden mittels beschleunigter Protonen entworfen.
Eine der Targetherstellungen, ein Elektroabscheideverfahren von ²²⁶Ra-Material, ist in der DE 103 47 459 B3 des Anmelders veröffentlicht, die andere Targetherstellung, ein Verdampfungs-Dosier-System, ist in der DE 10 2004 022 200 A1 des Anmelders offenbart. Beide Anmeldedokumente bilden vollinhaltlich Bestandteil der vorliegenden Offenbarung.
Die Verfahren des Anmelders zur Targetherstellung stellen das erwünschte ²²⁵Ac-Endprodukt auf einer Aluminiumoberfläche und in einer Mischung unterschiedlicher Radionuklide zur Verfügung.
Als Träger des Ra bei den Targets werden bevorzugt Al-Gitter-Targets verwendet.
Der Vorteil von Al-Gitter-Tagets liegt in der Ausbeute, die während des Elektroabscheideverfahrens erzielt wird. Mit der Einführung der Al-Mesch-Scheibe als Kathode im Elektroabscheideprozess und als Träger von Ra im Target, kann die Menge an Ra, die pro Scheibe abgeschieden werden kann, erhöht werden. Während die Menge an Ra (Experimente wurden im Milligrammbereich mit Ba durchgeführt und im Mikrogrammbereich mit Ra-226 durchgeführt), die auf einer Al-Folienscheibe abgeschieden war, zum Beispiel unter 10 mg (2-3 mm an den Kanten einer Scheibe) lag, betrug die Menge von Ra bei der Mesch-Scheibe etwa 70 mg (aufgrund der Dicke des abgeschiedenen Materials und anderen Parametern hafteten dickere Abscheidungen nicht mehr gut auf dem Gitter). Somit verringerte sich die Anzahl an Ra/Al Gitterscheiben, die in die Targettasse eingeführt werden müssen, von 10 oder mehr, wie dies bei der Verwendung von Al-Folienscheiben notwendig war, auf 5 oder 6. Dass die Ausbeute der Elektroabscheidung auf dem Al-Gitter im Vergleich zu der Ausbeute auf der Al-Folie höher ist, hängt mit der größeren Oberfläche des Gitters zusammen. Die Tatsache, dass mehr Ra auf dem Al abgeschieden wird, stellt zudem sicher, dass der Protonenstrahl das Ra mit einer höheren Wahrscheinlichkeit trifft und durch das Al kein großer Al Verlust entsteht.
Durch die Verbesserung durch die Verwendung eines Al-Gitters konnte zudem die Automatisierung des Verfahrens vereinfacht werden.

Es wird bevorzugt ein 99%-iges reines Al verwendet, das von Good Fellow zur Verfügung gestellt wird. Die Ergebnisse der Neutronenaktivierung, die im Institut auf dem Gitter durchgeführt wurde, sind untenstehend dargestellt:
Verunreinigungen des Al-Gitters, gemessen durch ko-INAA, sind in Tabelle 1 dargestellt: Tabelle 1:

Element	Gehalt [μg/g]	Element	Gehalt [μg/g]
Fe	1302	La	0,69
Cr	701	W	0,2
Ni	0,2	Sb	0,07
Ga	145	Th	0,18
Zn	39	Br	0,11
Na	9	Sm	0,08
Mo	3,5	As	0,06
U	1,3	Sc	0,02
Co	2,0	Au	0,002
Ce	1,8

Wie auch bei den Al-Folien-Targets, zeigten die Ergebnisse der Verarbeitung von hunderten von MicroCi auf den Ra/Al-Gitter-Targets, dass die Flution von Ra und Ac aus dem Al-Gitter (entwickelt für das Al-Scheibentarget) ebenfalls durchgeführt werden kann. Es ist bereits während der Auflösung des Targets möglich, den größten Teil des Al und der Verunreinigungen von dem Ac zu trennen.
Ein spezieller Vorteil der Radiumtargets, wie in der DE 103 47 459 B3 und DE 10 2004 022 200 A1 beschrieben, ist, dass sie im Wesentlichen reines Radiummaterial in ihrer radiumenthaltenden Beschichtung aufweisen.
Hierbei wird erreicht, dass die Targets frei von Trägern oder Verdünnungsmitteln, zum Beispiel Bariumsalzen, sind, die den herkömmlichen Radiumtargets des Standes der Technik hinzugefügt werden mussten, um das radiumenthaltende Material zu homogenisieren. Da es möglich ist, ohne derartige Trägermaterialien wie zum Beispiel Bariumverbindungen zu arbeiten, wird die chemische Trennung und Reinigung des gebildeten ²²⁵Ac wesentlich vereinfacht und die Bestrahlungsausbeuten werden optimiert, da kostengünstige Kernreaktionen, wie zum Beispiel die von Bariumkernen, nicht möglich sind.
Zusammenfassend ist jedoch zu sagen, dass trotz der bereits optimierten Targetsysteme, wie sie durch die DE 103 47 459 B3 und die DE 10 2004 022 200 A1 des Anmelders zur Verfügung gestellt werden, das ²²⁵Ac-Endprodukt immer noch wesentliche Mengen an anorganischen, Radionuklid- und organochemischen Verunreinigungen enthält, die dazu führen, dass das erhaltene ²²⁵Ac-Produkt für eine direkte medizinische oder pharmazeutische Anwendung nicht geeignet ist.
Mit anderen Worten kann das erzielte Produkt nicht sofort zur Herstellung eines ²²⁵Ac-Produktes für pharmazeutische Zwecke zur Herstellung der radiopharmazeutischen Mittel, die in der Einleitung der vorliegenden Beschreibung zur Krebstherapie beschrieben sind, verwendet werden.
Demzufolge ist es Aufgabe der vorliegenden Erfindung, eine gereinigte und pharmazeutisch akzeptable ²²⁵Ac-enthaltende Radionuklidzusammensetzung zur Verfügung zu stellen, die für eine weitere Verarbeitung bei der Herstellung von ²²⁵Ac-enthaltenden therapeutischen Mitteln geeignet ist.
Was das Verfahren angeht, wird die oben genannte Aufgabe unabhängig durch die beschreibenden Merkmale der Ansprüche 1, 2 und 3 erreicht.
Ferner wird das oben genannte Problem auch durch die ²²⁵Ac-enthaltende Radionuklidzusammensetzung gemäß Anspruch 21 gelöst. Die vorliegende Erfindung schlägt insbesondere ein Verfahren zur Reinigung von ²²⁵Ac aus bestrahlten ²²⁶Ra-Targets vor, die auf einem Träger zur Verfügung gestellt werden. Das Verfahren umfasst die folgenden Schritte:

a) Eluieren von im Wesentlichen der Gesamtheit des ²²⁵Ac und ²²⁶Ra mit Salpeter- oder Salzsäure unter Rückflussbedingungen durch wenigstens eine Elutionsbehandlung der ²²⁶Ra-Targets;
b) Entfernen des HCl, wenn das Lösungsmittel in Schritt a) Salzsäure ist, und Wiederauflösen des resultierenden Materials in Salpetersäure;
c) Ankonzentrieren der ²²⁵Ac- und ²²⁶Ra-enthaltenden Extrakte;
d) Trennen des ²²⁵Ac von ²²⁶Ra und anderen Ra-Isotopen mittels wenigstens einer ersten Extraktionschromatographie mit einem festen Trägermaterial, auf das ein erstes Extraktionssystem beschichtet ist, umfassend wenigstens eine Verbindung gemäß der allgemeinen Formel I in wenigstens einer Verbindung gemäß der allgemeinen Formel II,
Formel I
Formel II wobei in Formel I: R1, R2 unabhängig Octyl, n-Octyl, Phenyl, oder Phenyl substituiert mit C₁- bis C₃-Alkyl ist; R3, R4 unabhängig voneinander Propyl, Isopropyl, Butyl, oder Isobutyl sind; wobei in Formel II: R5, R6, und R7 unabhängig voneinander C₂-C₅-Alkyl ist, insbesondere Butyl oder Isobutyl;
e) Eluieren von ²²⁵Ac, das auf dem festen Träger zurückgehalten wird, aus der stationären Phase mit verdünnter Salpeter- oder Salzsäure, wohingegen ²²⁶Ra hindurchläuft;
f) Trennen des ²²⁵Ac von ²¹⁰Po und ²¹⁰Pb mittels wenigstens einer zweiten Extraktionschromatographie mit einem festen Trägermaterial, auf das ein zweites Extraktionssystem beschichtet ist, umfassend wenigstens eine Verbindung gemäß der allgemeinen Formel III in wenigstens einer Verbindung gemäß der allgemeinen Formel IV,
Formel III R10-OH Formel IV wobei in Formel III: R8 und R9, unabhängig voneinander H, C₁-C₆ Alkyl oder t-Butyl sind; und wobei in Formel IV: R10 ein C₄- bis C₁₂-Alkyl ist;
g) Verwenden von 2M HCl als mobile Phase; und
h) Gewinnen von ²²⁵Ac aus dem Durchfluss, wohingegen ²¹⁰Po und ²¹⁰Pb auf dem festen Träger zurückgehalten werden.

Alternativ umfasst das erfindungsgemäße Verfahren zur Reinigung von ²²⁵Ac aus bestrahlten ²²⁶Ra-Targets, die auf einem Träger zur Verfügung gestellt werden, die folgenden Schritte:

a) wenigstens eine Elutionsbehandlung der ²²⁶Ra-Targets zur Flution im Wesentlichen der Gesamtheit des ²²⁵Ac und ²²⁶Ra mit Salpeter- oder Salzsäure unter Rückflussbedingungen;
b) Entfernen des HCl, wenn das Lösungsmittel in Schritt a) Salzsäure ist und Wiederauflösen des resultierenden Materials in Salpetersäure;
c) Ankonzentrieren der ²²⁵Ac- und ²²⁶Ra-enthaltenden Extrakte;
d) Trennen des ²²⁵Ac von ²²⁶Ra und anderen Ra-Isotopen mittels wenigstens einer ersten Extraktionschromatographie mit einem festen Trägermaterial, auf das ein erstes Extraktionssystem beschichtet ist, umfassend wenigstens eine Verbindung gemäß der allgemeinen Formel IA,
Formel IA wobei in Formel IA: R1a, R2a, R3a, R4a unabhängig von einander Octyl oder 2-Ethylhexyl sind;
e) Flution von ²²⁵Ac, das auf dem festen Träger der stationären Phase zurückgehalten wurde, mit Salpetersäure in einem Konzentrationsbereich von 0,3 M bis 0,01 M oder 1 M bis 0,05 M Salzsäure, wohingegen ²²⁶Ra durchläuft;
f) Trennen des ²²⁵Ac von ²¹⁰Po und ²¹⁰Pb mittels wenigstens einer zweiten Extraktionschromatographie mit einem festen Trägermaterial, auf das ein zweites Extraktionssystem beschichtet ist, umfassend wenigstens eine Verbindung gemäß der allgemeinen Formel III in wenigstens einer Verbindung gemäß der allgemeinen Formel IV,
Formel III R10-OH Formel IVwobei in Formel III: R8 und R9, unabhängig voneinander H, C₁-C₆-Alkyl oder t-Butyl sind; und wobei in Formel IV: R10 ein C₄- bis C₁₂-Alkyl ist;
g) Verwenden von 2M HCl als mobile Phase; und
h) Rückgewinnen von ²²⁵Ac aus dem Durchfluss, wohingegen ²¹⁰Po und ²¹⁰Pb auf dem festen Träger zurückgehalten werden.

Ein weiteres alternatives Verfahren zur Reinigung von ²²⁵Ac aus bestrahlten ²²⁶Ra-Targets, die auf einem Träger zur Verfügung gestellt werden, umfasst die folgenden Schritte:

a) wenigstens eine Elutionsbehandlung der ²²⁶Ra-Targets zur Flution im Wesentlichen der Gesamtheit des ²²⁵Ac und ²²⁶Ra mit Salpeter- oder Salzsäure unter Rückflussbedingungen;
b) Entfernen des HCl, wenn das Lösungsmittel in Schritt a) Salzsäure ist und Wiederauflösen des resultierenden Materials in Salpetersäure;
c) Ankonzentrieren der ²²⁵Ac- und ²²⁶Ra-enthaltenden Extrakte;
d) Trennen des ²²⁵Ac von ²²⁶Ra und anderen Ra-Isotopen mittels wenigstens einer ersten Extraktionschromatographie mit einem festen Trägermaterial, auf das ein erstes Extraktionssystem beschichtet ist, umfassend eine Verbindung gemäß der Formel IB,
Formel IB
e) Flution von ²²⁵Ac, das auf dem festen Träger der stationären Phase zurückgehalten wurde, mit Salpetersäure, die eine Konzentration, die geringer als etwa 0,1 M ist und höher als etwa 0,02 M ist, aufweist, wohingegen ²²⁶Ra durchläuft;
f) Trennen des ²²⁵Ac von ²¹⁰Po und ²¹⁰Pb mittels wenigstens einer zweiten Extraktionschromatographie mit einem festen Trägermaterial, auf das ein zweites Extraktionssystem beschichtet ist, umfassend wenigstens eine Verbindung gemäß der allgemeinen Formel III in wenigstens einer Verbindung gemäß der allgemeinen Formel IV,
Formel III R10-OH Formel IVwobei in Formel III: R8 und R9, unabhängig voneinander H, C₁-C₆-Alkyl oder t-Butyl sind; und wobei in Formel IV: R10 ein C₄- bis C₁₂-Alkyl ist;
g) Verwenden von 2M HCl als mobile Phase; und
h) Gewinnen von ²²⁵Ac aus dem Durchfluss, wohingegen ²¹⁰Po und ²¹⁰Pb auf dem festen Träger zurückgehalten werden.

In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung weist die Salpetersäure in Schritt a) einen Konzentrationsbereich von etwa 0,001 M bis 2 M auf, bevorzugt etwa 0,1 M, und die Salzsäure weist bevorzugt einen Konzentrationsbereich von 0,001 M bis 2 M auf, und/oder die Säuren werden bei erhöhten Temperaturen verwendet, insbesondere im Bereich von etwa 30 bis 90°C.
Bevorzugt werden die Extrakte aus der Elutionsbehandlung gepoolt und zur weiteren Verarbeitung verwendet.
In dem Konzentrationsschritt c) wird typischerweise eine Endkonzentration von 1,5 M bis 10 M Salpetersäure erzielt.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist das erste Extraktionssystem Octyl(phenyl)-N,N-diisobutylcarbamoylphosphinoxid [CMPO] in Tributylphosphat [TBP].
Sehr effizient kann ein Kronenether gemäß der Formel V als zweites Extraktionssystem verwendet werden:
Formel V
Bevorzugt wird der Kronether der Formel V in 1-Octanol verwendet.
In einer besonders bevorzugen Ausführungsform ist das zweite Extraktionssystem 4,4'-bis(t-Butylcyclohexan)-18-Krone-6 in 1-Octanol.
Ein alternatives zweites Extraktionssystem ist 4,5'-bis(t-Butylcyclohexan)-18-Krone-6 in 1-Octanol.
Zur Verbesserung des Endreinigungsverfahrens kann die erste Extraktionschromatographie des Schrittes d) einige Male wiederholt werden, um die Spurenmengen an Ra-Isotopen, je nach der erwünschten Reinheit des ²²⁵Ac zu entfernen.
Analog kann die zweite Extraktionschromatographie des Schrittes f) einige Male wiederholt werden, bis die erwünschte Reinheit des ²²⁵Ac erreicht ist. Im Bedarfsfall können die ersten und zweiten Chromatographieschritte mehrfach wiederholt werden, um eine höhere Reinigung zu erzielen.
Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren ist es bevorzugt, Radon, das in dem Al-Träger und/oder in den umgewandelten Produkten enthalten ist, während des Elutionsprozesses durch geeignete Fallen aus den ²²⁵Ac Produkten und dem Al-Träger zu entfernen.
Das Entfernen des Radons kann zum Beispiel leicht erreicht werden, indem Rn in eine erste Alkalifalle geleitet wird, um saure Dämpfe zu neutralisieren, und dann in eine nachfolgende Kieselgelfalle geleitet wird, um Wasser zu absorbieren, und zum Schluss in eine Aktivkohlefalle geleitet wird, wobei die Aktivkohlefalle optional gekühlt werden kann.
Aufgrund des Wertes und des Risikopotentiales des nicht umgewandelten ²²⁶Ra-Ausgangsmaterials wird dieses aus dem Durchfluss des Schrittes e) wiedergewonnen.
²¹⁰Po und ²¹⁰Pb Verunreinigungen werden von dem festen Träger der zweiten Extraktionschromatographie des Schrittes h) durch konzentrierte Salpeter- und Salzsäure eluiert.
Bei dem Verfahren der vorliegenden Erfindung wird jeder Reinigungsschritt und/oder jede Fraktion bevorzugt mittels einer α- und/oder γ-Spektroskopie kontrolliert.
Die jeweiligen Fraktionen, die

a. ²²⁵Ac; oder
b. Ra-Isotope; oder
c. ²¹⁰Po; und
d. ²¹⁰Pb

Zur Entfernung organisch-chemischer Verunreinigungen ist es bevorzugt, die vorgereinigten ²²⁵Ac-Lösungen durch einen Harzfilter zu leiten, der ein nicht ionisches Acrylesterpolymer enthält.
Das Endprodukt, das durch das erfindungsgemäße Verfahren erhalten wird, ist eine pharmazeutisch akzeptable ²²⁵Ac-enthaltende Radionuklidzusammensetzung, die zur Herstellung von ²²⁵Ac-tragenden Radiopharmazeutika, wie sie in dem einleitenden Teil der vorliegenden Beschreibung offenbart sind, verwendet werden können.
Die vorliegende Erfindung umfasst ferner alle Kombinationen aller offenbarten Einzelmerkmale zusammen, unabhängig von ihrer UND- oder ODER-Verknüpfung.
Weitere Vorteile und Merkmale ergeben sich aufgrund der Beschreibung von Ausführungsbeispielen sowie anhand der Zeichnung.
1 zeigt ein allgemeines Schema zur Extraktion von ²²⁵Ac aus bestrahlten ²²⁶Ra/Al Targets;
2a zeigt ein γ-Spektrum der ²²⁶Ra-Fraktion nach einer ersten Ra/Ac Trennung mit dem RE-Harz;
2b zeigt ein γ-Spektrum der gereinigten ²²⁵Ac-Fraktion;
3a zeigt ein γ-Spektrum des ²²⁵Ac vor der Trennung von Po und Pb; und
3b zeigt ein γ-Spektrum des ²²⁵Ac nach der Trennung von Po und Pb.
1. Herstellung von gereinigtem ²²⁶Ra-Material zur Targetherstellung
Eine als Ra-Charge versiegelte ²²⁶Ra-Quelle wird mittels γ-Spektrometrie vorkontrolliert und die Ampulle wird zerbrochen. Die Ra-Salze oder -Verbindungen werden aufgelöst und die Lösung wird durch Filtration vom Glas getrennt. Die Filter und Glaspartikel werden mit 0,5 M HNO₃ eluiert und mit der ²²⁶Ra-enthaltenden Flüssigkeit gepoolt. Diese Lösung wird wenigstens einem Extraktionschromatographieschritt unterzogen, der zu einer gereinigten Ra-Fraktion führt.
Letztere Fraktion wird – nach einem weiteren Konzentrierungsschritt – zur Herstellung der ²²⁶Ra Targets verwendet.
Weitere Details der ²²⁶Ra Reinigung für den Einsatz als Zyklotron-Target für die ²²⁵Ac-Herstellung sind in der noch nicht vorveröffentlichten DE 10 2005 043 012 beschrieben, die am 9. September 2005 eingereicht wurde. Auf die Offenbarung dieser Patentanmeldung wird hierin vollinhaltlich Bezug genommen.
2. Herstellung eines ²²⁶Ra-Targets durch Elektroabscheidung mittels einer stationären Aluminiumscheibe als Kathode
Die vorliegende Erfindung wird anhand eines Beispiels einer – Targetherstellung mittels einer Elektroabscheidung gemäß der DE 103 47 459 B3 , "Radium-Target sowie Verfahren zu seiner Herstellung" veranschaulicht.
Ein Durchschnittsfachmann versteht, dass die Erfindung auch bei Targets funktioniert, die durch das Verdampfungsverfahren gemäß der DE 10 2004 022 200 A1 „Verfahren zur Herstellung von ²²⁶Ra-Targets mittels Tropfenevaporationsverfahren zur Bestrahlung im Zyklotron", hergestellt wurden.
Für die Herstellung eines ²²⁶Ra-Targets werden Aluminiumscheiben mit einer Dicke von 0,015 mm und einem Durchmesser von etwa 5 cm mit einer wenigstens 99%-igen Reinheit des Aluminiums ausgestanzt und auf einem Edelstahlträger fixiert. Der Träger vereinfacht die Handhabung der Aluminiumfolien und wird nach der eigentlichen Elektroabscheidung entfernt, bevor die Radium-beschichtete Folie in dem Target selbst angeordnet wird. Für die Elektroabscheidung auf der Aluminiumfolie wird eine Lösung eines Radium-226-nitrats verwendet, wobei insbesondere das 226-Radiumchlorid oder 226-Radiumcarbonat vor der Umwandlung in das entsprechende Nitrat in etwa 0,05 M HNO₃ aufgenommen werden.
Danach wird der Edelstrahlträger, auf dem die Aluminiumfolie fixiert ist, gewogen, und das Reingewicht der Aluminiumfolie wird bestimmt.
150 ml (für die Elektroabscheidung auf Aluminiumfolien mit einem Durchmesser von bis zu 15 cm) oder 10 bis 11 ml Isopropanol werden in eine Elektroabscheidungszelle (für Aluminiumfolienscheiben mit einem Durchmesser von bis zu 2 cm) eingebracht.
Die dann benötigte Menge an Radium-226 Lösung wird in die Elektrolysierzelle eingebracht und 1-2 ml 0,05 M HNO₃ werden hinzugefügt. Das Gesamtvolumen der Radiumlösung und des 0,05 M HNO₃ sollten etwa 2 ml nicht übersteigen, wenn Aluminiumfolienscheiben mit einem Durchmesser von bis zu 2 cm verwendet werden, und höchstens 20 ml betragen, wenn Aluminiumfolienscheiben mit einem Durchmesser von bis zu 15 cm verwendet werden. Werden hohe Radiumkonzentrationen verwendet, kann es sein, dass ein weißes Präzipitat gebildet wird. Wenn dies auftritt wird weiterhin 0,05 MHNO₃ zugegeben, bis sich das Präzipitat aufgelöst hat. Der pH-Wert der Abscheidungslösung sollte bevorzugt zwischen 4 und 5 liegen.
Für die Elektroabscheidung von ²²⁶Ra-enthaltendem Material aus der Abscheidelösung wird der elektrische Strom auf etwa 60 mA angepasst, und es wird eine Spannung von etwa 200 V angewendet, einige Minuten lang beobachtet und, wenn nötig, nachjustiert.
Nachdem die Elektroabscheidung der ²²⁶Ra-Lösung abgeschlossen wurde, wird die Abscheidelösung ausgegossen und der Träger mit 2 bis 3 ml Isoproanol ausgespült. Die Zelle wird demontiert und die Aluminiumfolie wird zusätzlich mit etwa 1 bis 2 ml Isopropanol gespült.
Danach wird der Träger, auf dem die ²²⁶Ra-beschichtete Aluminiumfolie angeordnet ist, unter einer Infrarotlampe getrocknet, bis das Gewicht konstant bleibt, um die radium enthaltende Beschichtung wasserfrei zu machen.
Danach wird der Edelstrahlträger, auf dem die beschichtete Aluminiumfolie fixiert ist, gewogen, und das Reingewicht der darauf beschichteten Aluminiumfolie wird bestimmt. Danach wird die Ausbeute von der gewogenen Masse der ²²⁶Ra-enthaltenden Schicht bestimmt.
Eine alternative Möglichkeit der Überwachung der Ausbeute der Elektroabscheidung ist – an Stelle des Wiegens – die Messung der γ-Aktivität des ²²⁶Ra mittels eines hochauflösenden γ-Spektrometers.
Anschließend werden der Edelstahlträger und die Aluminiumfolie voneinander getrennt.
Die trockene Aluminiumfolie, die mit Radiumverbindungen beschichtet ist, wird vorsichtig mit einer neuen Aluminiumfolie bedeckt und die Ränder der Aluminiumfolie mit der die Aluminiumfolie, die die aktive Schicht trägt, fixiert ist, werden weggeschnitten, um die Menge an Aluminium in dem Target selbst zu verringern.
Für die Verwendung als Radiumtarget in dem Protonenstrahl eines Zyklotrons wird ein Stapel der erfindungsgemäßen kreisförmigen scheibenförmigen Aluminiumfolien, die in einer ringförmigen Weise mit dem radiumenthaltenden Material beschichtet sind, in einer so genannten Targettasse gestapelt.
Für die Herstellung eines gefalteten Radiumtargets werden bei diesem Beispiel eine oder mehrere Aluminiumfolien, die auf der ganzen Oberfläche mit ²²⁶Ra beschichtet sind, so mit einer anderen Aluminiumfolie bedeckt, dass der radiumenthaltende Film vollständig bedeckt ist. Danach wird die Aluminiumfolie mehrere Male gefaltet, bis Streifen von etwa 2 mm erhalten werden. Die gefaltete Aluminiumfolie, die Schichten des radiumenthaltenden Materials umfasst, insbesondere Radiumoxide, wird dann zur Protonenbestrahlung in dem Zyklotron oder dem Linearbeschleuniger in das Target eingebracht.
Mit den oben genannten Verfahren gemäß der DE 103 47 459 B3 und DE 10 2004 022 200 A1 , ist es möglich, hochwirksame ²²⁶Ra-Targets auf Aluminiumfolien von unterschiedlicher Dicke mit verschiedenen ²²⁶Ra-Mengen zu erhalten.
Dieses Verfahren stellt insbesondere sicher, dass sehr homogene Filme auf dem Aluminium – ²²⁶Ra-Target, abgeschieden werden. Dies ist insbesondere für die Bestrahlung des Targets in dem Zyklotron wichtig, da die Atomkerne des Radiums dabei homogen dem Protonenstrom ausgesetzt werden.
Die Verwendung von Aluminium als Substrat für ²²⁶Ra bietet verschiedene Vorteile für die Bestrahlung in einem Zyklotron und nachfolgende radiochemische Verarbeitung des bestrahlten Targets. Die Vorteile des Aluminiums liegen in kernphysikalischen und chemischen Eigenschaften des Aluminiums begründet:
Nukleareigenschaften: Aluminium weist lediglich ein einziges stabiles Isotop auf. Die aus dem Aluminium entstehenden Aktivierungsprodukte sind sehr kurzlebig. Die Bildung von nur kurzlebigen Radionukliden auf dem Aluminium erleichtert die radiochemische Reinigung von Ac-225 und vermindert die Kühlzeit des Targets nach der Bestrahlung. Da der Energieverlust von Protonen in Aluminium für Protonen gering ist, ist es möglich, mehrere dünne Schichten von Aluminium zu verwenden, ohne die Protonenenergie wesentlich zu verringern.
Physikalische Eigenschaften: Aluminium ist ein Leichtmetall mit guter Wärme- und elektrischer Leitfähigkeit. Es ist leicht zu handhaben und kann leicht an die erforderliche Geometrie angepasst werden.
Chemische Eigenschaften: Aluminium kann leicht in Mineralsäuren aufgelöst werden und es kann leicht vom entstehenden Actinium getrennt werden. Aluminiumfolien sind mit großer chemischer Reinheit und zu vernünftigen Preisen erhältlich.
Die Abscheidung von ²²⁶Ra, zum Beispiel als Oxid oder Peroxid, führt zu einer Schicht mit einem hohen Gehalt an Radium, insbesondere einem höheren Gehalt als ca. 70% des abgeschiedenen Materials pro cm². Die Ausbeute der Elektroabscheidung ist hoch.
In der Praxis hat sich herausgestellt, dass etwa 4 bis 5 g/cm² ²²⁶Ra mit guten adhäsiven Eigenschaften auf der Aluminiumfolie abgeschieden werden können.
3. Reinigung von ²²⁵Ac, das durch Bestrahlung von ²²⁶Ra mit Protonen in einem Zyklotron hergestellt wurde
A. Selektive Flution von Ac und Ra aus bestrahlten Ra/Al-Targets, die durch das Elektroabscheidungsverfahren hergestellt wurden
Nach der Bestrahlung in dem Zyklotron wird das Target, das Ac und Ra enthält, in eine abgeschirmte Glovebox transferiert und in der Position angeordnet, die zum Abbau und zur Auflösung geeignet ist. Zur Flution von Ra und Ac aus den bestrahlten Al-Scheiben oder -Ringen wird eine Rückfluss/Destillationsanordnung verwendet. Dieser Aufbau ermöglicht die Kondensation von heißem Wasser und Säuredämpfen und deren kontinuierlicher Rückfluss in den Auflösebehälter und die Sammlung der Kondensate, wenn nötig. Bei der Verwendung dieser Anordnung kann ein beliebiges Rn, das immer noch in den bestrahlten Al-Scheiben vorhanden sein könnte, in einer Reihe von Fallen gefangen werden. Die Fallen sind in der folgenden Reihenfolge angeordnet: ein NaOH-Bad zur Neutralisierung von Säuredämpfen, eine Silicagelfalle zur Absorbierung von Wasserdämpfen und schließlich eine gekühlte Aktivkohlefalle zum Fangen des Rn.
Die Anordnung, die zur Flution des Ra und Ac aus den bestrahlten Al-Scheiben verwendet wird, ist eine Rückfluss/Destillationsanordnung. Typischerweise werden die Scheiben oder Ringe in den Kolben eingebracht und dann zuerst mit 30 ml heißem 0,1-0,2 M HNO₃ und danach mit 30 ml siedendem 2M HNO₃ oder HCl behandelt. Die Elutionsprozesse werden zwei bis drei Mal wiederholt, um alle verbleibenden Aktivitäten von Ra oder Ac, die an den Scheiben oder den Wänden des Glasbehälters haften, herauszuwaschen. Die Elutionslösungen werden zuerst einer gamma-Spektrometrie unterzogen und dann, wenn nötig, vereinigt.
Als Resultat des Elutionsverfahrens werden mindestens zwei Fraktionen erhalten: die erste enthielt das Ac, das Ra und einen Teil der Aktivierungsprodukte (0,1-0,2 M HNO₃) und die zweite enthielt den größten Teil der Matrix (Al) und einen Teil der Aktivierungsprodukte (2M HNO₃ oder konzentriertes HCl). Die 0,1-0,2 M HNO₃ Fraktion wird für das Ac-Extraktionsverfahren verwendet. Diese Lösung wird zu 2M HNO₃ umgewandelt und während dieser Umwandlung sollten beliebige Teilchen, die in Lösung suspendiert werden können, aufgelöst werden. Das Volumen dieser Fraktion wird im Allgemeinen auf 30 ml festgesetzt.
Die Ergebnisse zeigen, dass mehr als 99 % des Ac und Ra in dieser Fraktion enthalten sind. In der zweiten Elutionslösung von 2M HNO₃, die den größten Teil des Al von den Al-Scheiben enthält, sind nur Spuren des Ac und Ra enthalten. Die Aktivierungsprodukte sind fast gleichmäßig zwischen diesen zwei Elutionsfraktionen verteilt. Dieses Verfahren vereinfacht die Reinigung und die Wiedergewinnung von Ra, da sowohl das Ac als auch Ra ohne vollständige Auflösung des Al aus der Folie oder dem Gitter extrahiert werden. Zudem verringert die geringere Beta- und Gammaaktivität, die mit den Aktivierungsprodukten in den Ac/Ra-Elutionslösungen zusammenhängen, das Risiko des Strahlungsschadens der verwendeten Harze, insbesondere des RE-Harzes.
B. Selektive Flution von Ac und Ra aus bestrahlten Ra/Al-Targets, die durch das Droplet-Evaporationsverfahren hergestellt wurden
Ra und Ac werden aus der bestrahlten Al-Tasse entfernt, indem diese mit einer Lösung von 0,1 M HNO₃ in einem Ultraschallbad gewaschen wurde. Nach der Bestrahlung in einem Zyklotron und dem Abbauen des Targets in einer abgeschirmten Glovebox, wird die Al-Targettasse, die eine hohe Strahlungsdosis trägt, transferiert, und in einen 250 ml Glaskolben (ausgewählt für diese bestimmte Targettasse) eingebracht. Dieser Kolben wird in ein Ultraschallbad eingebracht. Sobald sich das Target in dem Becherglas oder Behälter befindet, werden 100 ml 0,1M HNO₃ in die Al- Tasse hinzugefügt. Dieses Volumen von 100 ml wurde so ausgewählt, dass das Target vollständig in die Elutionslösung eingetaucht wird (das Volumen hängt von der Geometrie und Größe der Targettasse ab). Das Ultraschallbad wird dann aktiviert und die Temperatur des Wasserbades wird während des Verfahrens auf etwa 80°C gehalten. Das Elutionsverfahren mit dem Ultraschallbad wird zwei mal für einen kurzen Zeitraum (nicht mehr als 20 bis 30 Minuten) durchgeführt. Alle flüssigen Ra und Ac enthaltenden Fraktionen werden in einem Becherglas zusammengefügt und zu nassen Rückständen verdampft. Untersuchungen mit Ba-Nitrat hatten vorher ergeben, dass Ba unter diesen Bedingungen (Einrichtung, Elutionsvolumen, Dauer des Ultraschallbades) vollständig entfernt wird. Die Untersuchungen mit Ba zeigen ferner, dass ein bisschen von dem partikulären Material, was mit dem Al-Oxid zusammen hängt, sich von der Targettasse ablöst. Dementsprechend muss diese Partikelfraktion entweder in heißem 2M HNO₃, oder, falls notwendig, in 6M HCl aufgelöst werden, und dann in 2M HNO₃ aufgenommen werden. Diese Lösung wird für die radiochemische Trennung verwendet. Die Gewinnen von Ra und Ac aus dem bestrahlten Target durch die Verwendung dieser Technik beträgt stets mehr als 90%.
Gegenwärtig werden Untersuchungen durchgeführt, um das Volumen der 0,1M HNO₃ Lösung, die zur quantitativen Zurückgewinnung des Ra und Ac aus der Targettasse mit einer hohen chemischen Reinheit benötigt wird, zu verringern. Diese Untersuchungen werden unter Verwendung eines neuen Targetdesigns verwendet. Durch die Verwendung dieses Targets ist es möglich, das Ac und Ra aus der Targettasse zu eluieren, ohne, dass diese abgebaut werden muss. Die chemische Reinheit der Elutionslösung definiert die Komplexität des Recycling- und Reinigungsprozresses von Ra, und es ist aus diesem Grund wichtig, bereits in diesem Stadium eine chemisch reine Ra-Lösung zu erhalten.
C. Trennung von Ac von Ra und von den meisten der Aktivierungsprodukte durch Extraktionschromatographie unter Verwendung des RE Harzes als erstes Extraktionssystem
Die Ac/Ra Trennung basiert auf der Verwendung des Extraktionschromatographieharzes RE (EiChrom). Bei dem RE-Harz besteht die stationäre Phase aus Octyl(phenyl)-N,N-diisobutylcarbamoylphosphinoxid in Tributylphosphat. Dieser Extraktant hat die Eigenschaft, trivalente Actiniden und Lanthanide aus Salpertersäurelösungen (z.B. 2M HNO₃) zu extrahieren. Das Ac kann aus der stationären Phase eluiert werden, indem die Säule mit verdünnten Lösungen aus Salpeter- oder Salzsäure (z.B. 0,05M HNO₃) gewaschen wird.
Hintergrundinformation
Die Extraktion von trivalenten Actiniden, insbesondere Transplutoniumelementen mit zweizähnigen organophosphorischen Verbindungen, wurde in den USA und der ehemaligen UdSSR eingehend untersucht. In den USA untersuchten zum Beispiel Horwitz et al. (1984, 1993) die Extraktion von Am und anderen Elementen mit einer großen Anzahl an Carbamoylphosphonaten und Carbamoyl-Phosphinoxiden. Es wurde herausgefunden, dass beide Extraktionsmittelarten mit Lanthaniden und trivalenten Actiniden Trisolvate bilden. Der hohe Extraktionskoeffizient des Salpetersäuremediums wurde durch die zweizähnige Koordination und im Kreislauf betriebene Chromatographiearten des Extraktionssystems CMPO/TBP (zum Beispiel TRU Harz oder RE Harz, vertrieben von EICHROM), erklärt. Die tetravalenten Actiniden auf beiden Harzen weisen eine hohe Retention von Salpetersäurelösungen auf, wobei die Kapazitätsfaktoren (KF) für das TRU Harz zum Beispiel im Bereich von 10⁴-10⁶ von 2-3 M HNO₃ liegen. Im selben Konzentrationsbereich liegen die Kapazitätsfaktoren für Lanthaniden auf dem TRU Harz im Bereich von 100 und auf dem RE-Harz im Bereich von 100-200. Beim RE sind die Kapazitätsfaktoren für alle relevanten Elemente höher. Die geringe Retention der trivalenten Actiniden von HCl und von verdünnten Salpetersäurelösungen ist die Basis für ihre selektive Flution. Laut Horwitz (1993); zeigen Ca, Fe (II) und herkömmlich auftretende mehratomige Anionen keine wesentliche Wirkung auf die Am-Retention von HNO₃. Aufgrund dieser Eigenschaften wurde das TRU-Harz für die Trennung von Am aus Sr, Ca und Ba in Umweltproben angewendet (zum Beispiel Burnett et al., 1995; Moreno et al., 1997 und 1998). Burnett et al. (1995) verwendet das RE-Harz zur kombinierten Bestimmung von sehr kleinen Mengen an ²²⁶Ra und ²²⁸Ra.
In einem vollständig neuen Ansatz haben die Erfinder in der vorliegenden Erfindung das RE-Harz für die Trennung von Ac von Ra aus ²²⁶Ra, Al und den meisten der Aktivierungsprodukte, die im Zyklotron durch selektives Extrahieren des Ac aus 2 M HNO₃ erzeugt wurden, verwendet. Ac wird aus der stationären Phase unter Verwendung von 0,03-0,05 M HNO₃ eluiert.
Trennung von Ac von Ra aus Ra, Al und Aktivierungsprodukten nach der Bestrahlung der Ra/Al-Targets im Zyklotron
1 zeigt das Ablaufdiagramm des Verfahrens, das für die Extraktion von Ac aus bestrahlten Targets verwendet wird. Die verwendete Säulengröße (Bettvolumen 8 ml) wird so ausgewählt, dass die Retention von Ac auf dem RE-Harz aus einem großen Volumen an Auftragslösung maximiert wird und folglich der Durchlauf des Ac in der Ra-Fraktion verringert wird. Unter der Annahme, dass maximal 0,5 g Ra und 0,5 g (extreme Bedingungen) an Al in der Elutionslösung/Auftragslösung 2 M HNO₃ vorhanden sein können, wird ein Gesamtvolumen von bis zu 70-80 ml für die vollständige Auflösung von Ra und Al benötigt. Die Ergebnisse der Untersuchungen, die mit synthetischen Lösungen und mit bestrahlten Targets (mg an Ra und hunderte μCi an ²²⁵Ac) durchgeführt wurden, zeigen, dass unter ähnlichen Bedingungen der größte Teil des Ra durch Waschen der Säule mit etwa 50 ml 2 M HNO₃ ohne einen wesentlichen Durchlauf des Ac entfernt werden kann. Unterdessen kann der größte Teil des Ac mit 50 ml 0,05 M HNO₃ eluiert werden. Es wurde festgestellt, dass der typische Dekontaminationsfaktor Df (Ac/Ra) im Bereich von 10⁴ (bei einer Stufe) liegt.
D. Reinigung des Ac
D1. Von Spuren an Ra unter Verwendung einer wiederholten Extraktionschromatographie mit dem RE-Harz
Nach der Trennung der Masse an Ra, Al und den Aktivierungsprodukten verbleiben ²¹⁰Po (3a) und einige kleine Mengen an Ra und Isotope der Übergangselemente in der Ac-Fraktion. Aus diesem Grund ist eine zweite Trennung von Ac von Ra aus diesem verbleibenden Verunreinigungen notwendig. Wie in 1 gezeigt, besteht der Reinigungsprozess aus zwei Stufen: Die erste Stufe ist eine Wiederholung der Ac/Ra Trennung unter Verwendung des RE-Harzes, wodurch eine zusätzliche Dekontamination des Ac von Ra zur Verfügung gestellt wird. Die Untersuchungen haben gezeigt, dass der gesamte Dekominationsfaktor Ac/Ra durch die zweimalige Wiederholung der Ac/Ra-Trennung mit dem RE-Harz unter den beschriebenen Bedingungen etwa 10⁶-10⁷ beträgt.
Ein weiterer Reinigungsschritt ermöglicht die Ac/Po, Ac/Pb und Ac/Rn-Trennung unter Verwendung eines zweiten Extraktionssystems, des Sr-Harzes (Eichrom), und dieses Verfahren ist unten in Abschnitt D2 beschrieben.
D2. Von Po- und Pb-Isotopen durch die Verwendung des Sr-Harzes als zweites Extraktionssystem
Hintergrundinformation
Bei dem Sr-Harz des vorliegenden Beispiels ist das Extraktionsmittel in der stationären Phase ein Kronenether: 4,4'(5')-bis(t-Butylcyclohexano)-18-Krone-6 in 1-Octanol. Horwitz (1991, 1992) schlug vor, diesen Kronenether in 1-Octanol zur selektiven Extraktion von Sr aus konzentrierten Salpetersäurelösungen zu verwenden. Das Extraktionschromatographiesystem ist im Handel als Sr-Harz (Eichrom) erhältlich und wurde für die Bestimmung von sehr geringen Aktivitäten des ²¹⁰Pb in Umweltproben (Vajda et al.; 1995) angewendet. In der Tat wurde das Harz zudem auch häufig für die Trennung und Reinigung von ⁹⁰Sr aus Ca, Mg und Ba in der radiochemischen Analyse von Umweltproben verwendet (Vajda N. et al., 1992; Moreno et al. 1997 und 1998). In der vorliegenden Erfindung verwendeten die Erfinder das Sr-Harz als zweites Extraktionssystem zur Trennung von Ac von Po, Pb und auch Rn in 2 M HCl Lösungen: während Pb und Po durch die stationäre Phase aus 2 M HCl zurückgehalten wird, durchläuft Ac diese.
Trennung von Ac von Ra aus Po und Pb in dem Reinigungsschema
Die Gegenwart von Po in dem Ac (3a) wird auf dem Alpha-Spektrum beobachtet, das nach der RE-Harz-Trennung von dem Ac erhalten wurde. Die Gegenwart von sowohl Pb als auch Po in dem Ac kann durch die Messung der durchschnittlichen apha-beta-Aktivität von Aliquoten, die von Ac-Fraktion stammen, bestätigt werden. Ohne die Durchführung der Reinigung mit dem Sr-Harz ist dieser Parameter (durchschnittliche alpha- und beta-Aktivitäten) viel höher als die erwartete durchschnittliche Aktivität, die mit dem Ac und dessen Zerfallsprodukten im Zusammenhang steht. Untersuchungen, die unter dynamischen Bedingungen durchgeführt wurden, zeigten, dass während Ac durch die Säule lief, sowohl Po und Pb von der 2M HCl Säure zurückbehalten wurden. Die 2M HCl Fraktion (2M HCl Loading und Waschlösungen) enthielten das Ac (3b) wohingegen Po und Pb durch die stationäre Phase zurückbehalten wurden.
E. Endreinigung und Hufkonzentration der gereinigten Ac-Fraktion
Bevor zu dem abschließenden Schritt der Vorkonzentrierung übergegangen wird, wird die Ac-Fraktion in der 2M HCl Säure aus dem Sr-Harz einer Qualitätskontrolle unterzogen. Zu diesem Zeitpunkt ist die Radioisotopenreinheit im Allgemeinen sehr hoch und hängt hauptsächlich von der Gegenwart des kurzlebigen ¹³⁵La ab. Somit steigt die Reinheit schnell innerhalb weniger Tage nach dem Ende der Herstellung auf mehr als 99,7 % an. Das Aktivitätsverhältnis ²²⁶Ra/²²⁵Ac (und auch das Aktivitätsverhältnis in Bezug auf andere langlebige Isotope) wird überprüft und dieses Verhältnis lag in der Ac-Fraktion in der Regel unter 5,10^-4.
Wenn die Bedingungen für Radioisotopenreinheit nicht erfüllt sind, wird eine weitere Reinigung des Ac von Ra und anderen relevanten Komponenten notwendig. Für diesen Zweck wird die Ac-Fraktion, die nach der Konzentrierung der 2 M HCl-Lösung erhalten wird, einer schnellen Reinigung von RA unter Verwendung eines Bettvolumens von 2 ml mit dem RE-Harz unterzogen. Für gewöhnlich ist es auch nötig, das Ac von löslichen oder dispergierten organischen Materialien zu reinigen. Zur Trennung des organischen Materials wird die Lösung durch ein Vorfilterharz mit einem 2 ml Bettvolumen (Eichrom) geleitet, das ein nicht ionisches Acrylesterpolymer enthält. Die Ergebnisse zeigen, dass der Gehalt an löslichen organischen Verbindungen um eine Größenordnung erniedrigt ist und das ganze Ac ohne Retention durch dieses Harz gefiltert werden kann.
Die Ergebnisse der manuellen Wiederaufbereitung der bestrahlten Ra/Al-Targets zeigen, dass die Wiedergewinnung von Ac und Ra (außer Recycling und weiterer Reinigung) mehr als 98 % bzw. 96 % beträgt. Bei Verfahren, die mit 2 – bis 3 mg Ra und hunderten μCi an ²²⁵Ac durchgeführt wurden, und bei denen fast vollständig automatisierte Prozesse verwendet wurden, ist der Wiedergewinnungsfaktor des Ra etwas geringer, aber im Allgemeinen höher als 90-92 %. Dieser Faktor soll durch die Optimierung von Parametern, die mit den automatischen Prozessen (zum Beispiel Flüssigkeitstransfer, Totvolumen, usw.) in Zusammenhang stehen, erhöht werden.
F. Verunreinigungen mit Radioisotopen gemessen durch γ-Spektrometrie
Die Radioisotopenreinheit und die chemische Reinheit des Ac hängen von den angewendeten radiochemischen Verfahren und der Reinheit der Materialien (Trägergitter, TC, usw.) und Reagenzien (Ra-Lösung, Säuren, usw.) ab. Vor allem ist es wichtig, den Gehalt an Sr und Ba zu verringern, welche die Herstellung der Radioisotope von Y bzw. La zur Folge haben, die sich während des Trennungsverfahrens ähnlich wie Ac verhalten.
Wie bereits in der Einleitung erwähnt, werden verschiedene Radioisotope als Ergebnis von Kernreaktionen der Art (p,n) oder (p,2n) auf Hauptverunreinigungen wie Ba, Fe, Zn, Sr, Pt, V, Ti, Cr und Cu, die in dem Al-Träger (Folie, Gitter) und/oder in der Ra-Abscheidung vorhanden sind, erzeugt. Ein Beispiel hierfür ist das in 2a gezeigte γ-Spektrum einer Ra- Fraktion. Die Radionuklide mit dem Hauptbeitrag zur gesamten Gammaaktivität waren außer ²²⁶Ra und dessen Töchtern typischerweise die folgenden: ¹³⁵La, ⁵⁵Co, ⁵⁶Co, ⁶⁷Ga, ⁵⁷Ni, ^135mBa, ^133mBa, ¹³¹Ba, ¹²⁹Cs, ⁵¹Cr, ⁴⁸V, ⁵²Mn, ⁵⁴Mn, ⁶⁵Zn. Außer den RE-Isotopen werden die meisten dieser Radionuklide von dem Ac getrennt. Die typische radioisotope Reinheit der gereinigten Ac-Fraktion liegt über 99,8 % (siehe Tabelle 1). Die γ-Spektrometrie-Messungen der gereinigten Ac-Fraktion (3b) zeigten die Gegenwart von kleinen Mengen an Radioisotopen der Seltenen Erden, nämlich ⁸⁷Y, ⁸⁸Y, und ¹³⁹Ce. Manchmal wurden geringe Mengen an ¹⁹⁴Au beobachtet (Pt-Anode), wenn das Target durch Elektroabscheidung (Pt Anode) hergestellt wurde.
Verunreinigungen mit Radioisotopen, gemessen durch γ-Spektrometrie
Die Ergebnisse der γ-Spektrometrie nach der radiochemischen Trennung von Ra in der Aliquotprobe zeigen, dass der kombinierte Dekontaminationsfaktor von ²²⁵Ac im Verhältnis zu ²²⁶Ra (Df) gleich 10⁶-10⁷ ist. Dieser Faktor kann wesentlich verbessert werden, indem relevante Parameter, die mit dem Reinigungsprozess in Verbindung stehen, optimiert werden.
3b zeigt das Spektrum des gereinigten Ac, das aus einem bestrahlten Target extrahiert wurde. Das Spektrum zeigt klar die Spitzen von ²²⁵Ac und der Zerfallsprodukte. Es wurden keine Verunreinigungen des ²¹⁰Po beobachtet, die anzeigen, dass die Dekontamination von ²²⁵Ac durch ²¹⁰Po auch durch die Anwendung des beschriebenen radiochemischen Modells (siehe 3a) sehr hoch ist.

Der Verunreinigungsgrad sinkt durch die Erhöhung einer geeigneten Auswahl an hoch reinen Reagenzien und Materialien (zum Beispiel Al-Folien/Gitter von höherer Reinheit). Wenn Bi aus dem Ac/Bi-Generator eluiert wird, verbleiben zudem die seltenen Erd-Radioisotope Ce, Ln, Y, und eventuell noch vorhandenes ²²⁶Ra zusammen mit dem Ac (Ac/Bi-Generator) auf der stationären Phase, und stellen daher eine zusätzliche Reinigung des ²¹³Bi zur Verfügung. Tabelle 1 Radioisotopenverunreinigungen gemessen in einer gereinigten Ac-Fraktion aus dem bestrahlten Target (Elektroabscheidung). Beispiel

Radionuklid	Aktivität [Bq]	Aktivitätsverhältnis a_I/a_Ac ^b	Aktivitätsverhältnis a_I/a_Ac ^c	Radioisotopenreinheit [%]
⁸⁸Y	4,66	1,57 und 10^-4.
¹³⁹Ce	7,82	2,64 × 10^-4	4,1 × 10^-4	99,96
²²⁶Ra	0,4^a	1,3 × 10^-5
²⁰⁹Tl	562
²²¹Fr	2,93 × 10^-4
²¹³Bi	2,91 × 10^-4
²²⁵Ac	2,96 × 10^-4

Außer bei ²²⁶Ra wurden alle Ergebnisse durch eine Messung mit einem hochauflösenden gamma-Spektrometer erhalten.

^a α-Spektrometrie nach radiochemischer Trennung von Ra (zwei unabhängige Analysen)
^b a_I/a_Ac Verhältnis Verunreinigung/Actiniumaktivität
^b a_I/a_Ac Verhältnis der Aktivität aller Verunreinigungen zu der Aktivität des ²²⁵Ac

⁵⁵Co, ⁵⁶Co, ⁵⁷Co, ⁵⁸Co, ⁶⁷Ga, ¹⁹⁴Au, ²⁰⁶Bi, ²⁰⁵Bi, ⁵¹Cr, ⁸⁷Y, ⁴⁸V, ⁵⁴Mn, ⁶⁵Zn, ²²⁶Ra, ²¹⁴Pb und ²¹⁴Bi waren durch γ-Spektrometrie nicht detektierbar.
Chemische Verunreinigungen, gemessen in der gereinigten Ac-Fraktion
Der typische Gehalt an den gesamten anorganischen Verunreinigungen in der gereinigten Ac-Fraktion liegt im Allgemeinen unter 100 μg. Die folgenden Elemente wurden in der Ac-Fraktion detektiert und quantitativ bestimmt: Al, Ba, Ca, Cr, Cu, K, La, Mg, Mn, Na, P, Rb, Si, Sr, Ti, Zr, Zn und Zr.
Daher kann mit dem erfindungsgemäßen Verfahren eine pharmazeutisch akzeptable ²²⁵Ac Präparation erhalten werden und das ²²⁵Ac kann für die Herstellung von nuklearen Arzneimitteln zur Behandlung von Krebs, wie in dem einleitenden Teil der vorliegenden Beschreibung erläutert, verwendet werden.

Claims

Verfahren zur Reinigung von ²²⁵Ac aus bestrahlten ²²⁶Ra-Targets, die auf einem Träger zur Verfügung gestellt werden, umfassend die folgenden Schritte: a) wenigstens eine Elutionsbehandlung der ²²⁶Ra-Targets, bei der im Wesentlichen das gesamte ²²⁵Ac und ²²⁶Ra unter Rückflussbedingungen mit Salpeter- oder Salzsäure eluiert wird; b) Entfernen des HCl, wenn das Lösungsmittel in Schritt a) Salzsäure ist, und Wiederauflösen des resultierenden Materials in Salpetersäure; c) Ankonzentrieren der ²²⁵Ac- und ²²⁶Ra-enthaltenden Extrakte; d) Trennen des ²²⁵Ac von ²²⁶Ra und anderen Ra-Isotopen mittels wenigstens einer ersten Extraktionschromatographie mit einem festen Trägermaterial, auf das ein erstes Extraktionssystem beschichtet ist, umfassend wenigstens eine Verbindung gemäß der allgemeinen Formel I in wenigstens einer Verbindung gemäß der allgemeinen Formel II,
Formel I
Formel II wobei in Formel I: R1, R2 unabhängig Octyl, n-Octyl, Phenyl, oder Phenyl sind, die mit C₁- bis C₃-Alkyl substituiert sind; R3, R4 unabhängig voneinander Propyl, Isopropyl, Butyl, oder Isobutyl sind; wobei in Formel II: R5, R6, und R7 unabhängig voneinander C₂-C₅-Alkyl sind, insbesondere Butyl oder Isobutyl; e) Eluieren von ²²⁵Ac, das auf dem festen Träger zurückgehalten wird, aus der stationären Phase mit verdünnter Salpeter- oder Salzsäure, wohingegen ²²⁶Ra hindurchläuft; f) Trennen des ²²⁵Ac von ²¹⁰Po und ²¹⁰Pb mittels wenigstens einer zweiten Extraktionschromatographie mit einem festen Trägermaterial, auf das ein zweites Extraktionssystem beschichtet ist, umfassend wenigstens eine Verbindung gemäß der allgemeinen Formel III in wenigstens einer Verbindung gemäß der allgemeinen Formel IV,
Formel III R10-OH Formel IVwobei in Formel III: R8 und R9, unabhängig voneinander H, C₁-C₆-Alkyl oder t-Butyl sind; und wobei in Formel IV: R10 ein C₄- bis C₁₂-Alkyl ist; g) Verwenden von 2M HCl als mobile Phase; und h) Gewinnen von ²²⁵Ac aus dem Durchfluss, wohingegen ²¹⁰Po und ²¹⁰Pb auf dem festen Träger zurückgehalten werden.
Verfahren zur Reinigung von ²²⁵Ac aus bestrahlten ²²⁶Ra-Targets, die auf einem Träger zur Verfügung gestellt werden, umfassend die folgenden Schritte: a) wenigstens eine Elutionsbehandlung der ²²⁶Ra-Targets, bei der im Wesentlichen das gesamte ²²⁵Ac und ²²⁶Ra unter Rückflussbedingungen mit Salpeter- oder Salzsäure eluiert wird; b) Entfernen des HCl, wenn das Lösungsmittel in Schritt a) Salzsäure ist, und Wiederauflösen des resultierenden Materials in Salpetersäure; c) Konzentrieren der ²²⁵Ac- und ²²⁶Ra-enthaltenden Extrakte; d) Trennen des ²²⁵Ac von ²²⁶Ra und anderen Ra-Isotopen mittels wenigstens einer ersten Extraktionschromatographie mit einem festen Trägermaterial, auf das ein erstes Extraktionssystem beschichtet ist, umfassend wenigstens eine Verbindung gemäß der allgemeinen Formel IA,
Formel IA wobei in Formel IA: R1a, R2a, R3a, R4a unabhängig von einander Octyl oder 2-Ethylhexyl sind; e) Eluieren des ²²⁵Ac, das auf dem festen Träger zurückgehalten wird, von der stationären Phase mit Salpetersäure in einem Konzentrationsbereich von 0,3 M bis 0,01 M oder mit 1 M bis 0,05 M Salzsäure, wohingegen ²²⁶Ra durchläuft.) f) Trennen des ²²⁵Ac von ²¹⁰Po und ²¹⁰Pb mittels wenigstens einer zweiten Extraktionschromatographie mit einem festen Trägermaterial, auf das ein zweites Extraktionssystem beschichtet ist, umfassend wenigstens eine Verbindung gemäß der allgemeinen Formel III in wenigstens einer Verbindung gemäß der allgemeinen Formel IV,
Formel III R10-OH Formel IVwobei in Formel III: R8 und R9, unabhängig voneinander H, C₁-C₆-Alkyl oder t-Butyl sind; und wobei in Formel IV: R10 ein C₄- bis C₁₂-Alkyl ist; g) Verwenden von 2M HCl als mobile Phase; und h) Gewinnen von ²²⁵Ac aus dem Durchfluss, wohingegen ²¹⁰Po und ²¹⁰Pb auf dem festen Träger zurückgehalten werden.
Verfahren zur Reinigung von ²²⁵Ac aus bestrahlten ²²⁶Ra-Targets, die auf einem Träger zur Verfügung gestellt werden, umfassend die folgenden Schritte: a) wenigstens eine Elutionsbehandlung der ²²⁶Ra-Targets, bei der im Wesentlichen das gesamte ²²⁵Ac und ²²⁶Ra unter Rückflussbedingungen mit Salpeter- oder Salzsäure eluiert wird; b) Entfernen des HCl, wenn das Lösungsmittel in Schritt a) Salzsäure ist und Wiederauflösen des resultierenden Materials in Salpetersäure; c) Ankonzentrieren der ²²⁵Ac- und ²²⁶Ra-enthaltenden Extrakte; d) Trennen des ²²⁵Ac von ²²⁶Ra und anderen Ra-Isotopen mittels wenigstens einer ersten Extraktionschromatographie mit einem festen Trägermaterial, auf das ein erstes Extraktionssystem beschichtet ist, umfassend eine Verbindung gemäß der Formel IB,
Formel IB e) Eluieren des ²²⁵Ac, das auf dem festen Träger zurückgehalten wird, von der stationären Phase mit Salpetersäure, deren Konzentration geringer als etwa 0,1 M und höher als etwa 0,02 M ist, wohingegen ²²⁶Ra durchläuft; f) Trennen des ²²⁵Ac von ²¹⁰Po und ²¹⁰Pb mittels wenigstens einer zweiten Extraktionschromatographie mit einem festen Trägermaterial, auf das ein zweites Extraktionssystem beschichtet ist, umfassend wenigstens eine Verbindung gemäß der allgemeinen Formel III in wenigstens einer Verbindung gemäß der allgemeinen Formel IV,
Formel III R10-OH Formel IVwobei in Formel III: R8 und R9, unabhängig voneinander H, C₁-C₆-Alkyl oder t-Butyl sind; und wobei in Formel IV: R10 ein C₄- bis C₁₂-Alkyl ist; g) Verwenden von 2M HCl als mobile Phase; und h) Gewinnen von ²²⁵Ac aus dem Durchfluss, wohingegen ²¹⁰Po und ²¹⁰Pb auf dem festen Träger zurückgehalten werden.
Verfahren gemäß der Ansprüche 1 bis 3, wobei der Träger ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Metallen, insbesondere Aluminium oder Aluminiumlegierungen, passiviertes Aluminium, anodisiertes Aluminium, beschichtetes Aluminium, Aluminium, das mit einem Element der Platin-Gruppe beschichtet ist; Edelmetalle, insbesondere Elemente aus der Platin-Gruppe; und Mischungen daraus.
Verfahren gemäß der Ansprüche 1 bis 4, wobei die Salpetersäure in Schritt a) einen Konzentrationsbereich von etwa 0,001 M bis 2 M aufweist, bevorzugt etwa 0,1 M, und die Salzsäure einen Konzentrationsbereich von 0,001 M bis 2 M aufweist, und/oder die Säuren bei erhöhten Temperaturen verwendet werden, insbesondere im Bereich von etwa 30 bis 90°C.
Verfahren gemäß der Ansprüche 1 bis 5, wobei Extrakte aus der Elutionsbehandlung gepoolt werden.
Verfahren gemäß der Ansprüche 1 bis 6, wobei in Schritt c) eine Endkonzentration von 1,5 M bis 10 M Salpetersäure erzielt wird.
Verfahren gemäß Anspruch 1, wobei das erste Extraktionssystem Octyl(phenyl)-N,N-diisobutylcarbamoylphosphinoxid [CMPO] in Tributylphosphat [TBP] ist.
Verfahren gemäß der Ansprüche 1 bis 3, wobei das zweite Extraktionssystem ein Kronenether in Übereinstimmung mit der Formel V:
Formel V in 1-Octanol ist.
Verfahren gemäß Anspruch 9, wobei das zweite Extraktionssystem 4,4'-bis(t-Butylcyclohexan)-18-Krone-6 in 1-Octanol ist.
Verfahren gemäß Anspruch 9, wobei das zweite Extraktionssystem 4,5'-bis(t-Butylcyclohexan)-18-Krone-6 in 1-Octanol ist. 12) Verfahren gemäß einem der vorangehenden Ansprüche, wobei die erste Extraktionschromatographie des Schrittes d) einige Male wiederholt wird, um die Spurenmengen an Ra-Isotopen, je nach der erwünschten Reinheit des ²²⁵Ac zu entfernen.
Verfahren gemäß einem der vorangehenden Ansprüche, wobei die zweite Extraktionschromatographie des Schrittes f) einige Male wiederholt wird, je nach der erwünschten Reinheit des ²²⁵Ac.
Verfahren nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei Radon, das in einem Al-Träger und/oder in den umgewandelten Produkten enthalten ist, während des Elutionsverfahrens mittels geeigneter Fallen von den ²²⁵Ac Produkten und dem Al-Träger getrennt wird.
Verfahren gemäß Anspruch 14, wobei Rn in eine erste Alkalifalle geleitet wird, um Säuredämpfe zu neutralisieren, dann in eine nachfolgende Kieselgelfalle geleitet wird, um Wasser zu absorbieren, und zum Schluss in eine Aktivkohlefalle geleitet wird, wobei die Aktivkohlefalle optional gekühlt werden kann.
Verfahren nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei ²²⁶Ra aus dem Durchfluss des Schrittes e) wiedergewonnen wird.
Verfahren nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei ²¹⁰Po aus dem festen Träger der zweiten Extraktionschromatographie in Schritt h) mittels konzentrierter Salpetersäure oder konzentrierter Salzsäure eluiert wird, und ²¹⁰Pb mit konzentrierter Salzsäure oder EDTA-Lösung eluiert wird.
Verfahren nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei jeder Reinigungsschritt und/oder jeder Teil bevorzugt mittels einer α- und/oder α-Spectroskopie kontrolliert wird.
Verfahren nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei die jeweiligen Fraktionen, die a) ²²⁵Ac; oder b) Ra-Isotope; oder c) ²¹⁰Po; und d) ²¹⁰Pb enthalten, zu nassen oder trockenen Rückständen verdampft werden und, wenn nötig, wieder aufgelöst werden.
Verfahren nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei organische Verunreinigungen entfernt werden, bevorzugt, indem sie durch ein Harz geleitet werden, das ein nicht ionisches Acrylesterpolymer enthält.
Pharmazeutisch akzeptable, ²²⁵Ac-enthaltende Radionuklidzusammensetzung, die durch ein Verfahren gemäß wenigstens einem der Ansprüche 1 bis 20 erhalten werden kann.