CN101390171A - 从辐照的226Ra-目标物中提纯225Ac的工艺 - Google Patents
从辐照的226Ra-目标物中提纯225Ac的工艺 Download PDFInfo
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Abstract
本发明描述了一种从支撑物上的辐照的226Ra-目标物中提纯225Ac的工艺,该工艺包括对226Ra-目标物进行淋洗处理,其利用硝酸或盐酸浸出基本上所有的225Ac和226Ra,接着进行第一萃取层析,用于从226Ra和其他Ra同位素中分离225Ac,和第二萃取层析,用于从210Po和210Pb中分离225Ac。最终纯化的225Ac可用于制备制药用的组合物。
Description
技术领域
本发明涉及一种权利要求1~3所述的从支撑物上的辐照的226Ra-目标物提纯225Ac的工艺。而且,本发明还涉及权利要求21所述的含225Ac的放射性核素组合物。
背景技术
具体而言,放射性核素225Ac(特别是其子体核素213Bi形式)可成功地用于癌症治疗的各种临床试验中的核医学中,与肿瘤特异性抗体结合。
早在1993年,已首次提出了在使用α-发射极(α-emitters)和β-发射极(β-emitters)的免疫疗法中使用的放射性核素的选择标准(GEERLINGS,M.W.(1993):Int.J.Biol.Markers,8,180-186:“Radionuclides forradioimmunotherapy:criteria for selection”),该标准引申出:如果需要获得相若的效果,由于发射极的能量不同,所应用的α-发射极的放射能可能低于β-发射极的1000倍以上。
而且,在上述文献中,与那些原则上有效的,但相对很难获取或不稳定的产生抗体共轭物的α-发射极(211At、255Fm、212Bi/212Pb、224Ra、233Ra)相比,α-发射的放射性核素225Ac及其子体同位素213Bi在放射免疫疗法方面是很有前途的。
利用α-发射极的放射免疫疗法的创立中的其中一项基础研究在GEERLINGS,M.W.,KASPERSEN,F.M.,APOSTOLIDIS;C.and VANDER HOUT,R.(1993):Nuclear Medicine Communications 14,121-125,“The feasibility of225 Ac as a source of α-particles in radioimmunotherapy”有公开。这里描述了由229Th产生的225Ac及其225Ac的子体同位素,即213Bi适合作为使用α-发射极的放射免疫疗法中的同位素。如提出的使用肿瘤特异性单克隆抗体作为α-发射极的载体,进行特别是癌症治疗以及对恶性肿瘤的微小转移的治疗。
KASPERSEN,F.M.,BOS,E.,DOORNMALEN,A.V.,GEERLINGS,M.W.,APOSTOLIDIS,C.and MOLINET,R.(1995):Nuclear MedicineCommunications,16,468-476:“Cytotoxicity of 213Bi-and 225Ac-immunoconjugates”中的进一步研究确认和量化使用人表皮肿瘤细胞系A431进行的体外试验中213Bi和225Ac的细胞毒效应。
而且,建议在血液系统恶性疾病的治疗中使用213Bi。
进一步,KASPERSEN等人在1995年发现一种方法,运用该方法抗体能够以化学的方式结合到适于213Bi和225Ac的螯合物上。已经证实例如p-异硫氰酸苄基-二乙撑三胺五乙酸酯(苄基-DTPA)是特别合适的。
另一螯合物,即环己基-DTPA在例如NIKULA,T.K.,McDevitt,M.R.,FINN,R.D.,WU,C.,KOZAK,R.W.,GARMESTANI,K.,BRECHBIEL,M.W.,CURCIO,M.J.,PIPPIN,C.G.,TIFFANY-JONES,L.,GEERLINGS,M.W.,Sr.,APOSTOLIDIS,C.,molinet,r.,GEERLINGS,M.W.,Jr.,Gansow,o.A.und Scheinberg,d.a.(1999):J Nucl Med,40,166-176:“Alpha-EmittingBismuth Cyclohexylbenzyl DTPA Constructs of Recombinant HumanizedAnti-CD33 Antibodies:Pharmacokinetics,Bioactivity,Toxicity andChemistry”中有说明。
有关螯合物化学的综述可在例如HASSFJELL,S.und BRECHBIEL,W.(2001):Chem.Rev.,101,2019-2036:“The Development of theα—Particle Emitting Radionuclides 212Bi and 213Bi,and Their Decay ChainRelated Radionuclides,For Therapeutic Applications”中找到。
同时,癌症治疗中采用213Bi和225Ac的多种放射免疫疗法的方法正在临床试验的不同阶段中使用。
本发明的医学-临床重要性可从两个很有希望的治疗方法的例子中看到。
一方面,JURCIC,J.G.,LARSON,S.M.,SGOUROS,G.,McDEVITT,M.R.,FINN,R.D.,DIVGI,C.R.,M.B:,HAMACHER,K.A:,DANGSHE,M.,HUMM,J.L.,BRECHBIEL,M.W.,MOLINET,R.,SCHEINBERG,D.A.(2002)in Blood,100,1233-1239报导了使用213Bi治疗急性髓细胞性白血病(AML)患者和慢性髓细胞性白血病(CML)患者的重大成功,其中213Bi与开发成药物的单克隆抗-CD33-抗体制剂的HuM195结合。该研究首次论证了系统性放射免疫疗法对人类的治疗,该疗法包括可运输到肿瘤特异性细胞目标物的α-发射极。
另一方面,HUBER,R.,SEIDL,C.,SCHMID,E,SEIDENSCHWANG,S.,BECKER;K.-F.,SCHUMACHER;C.,APOSTOLIDIS,C.,NIKULA,T.,KREMMER,E.,SCHWAIGER,M.and SENEKOWITSCH-SCHMIDTKE,R.(2003):Clinical Cancer Research(Suppl.)9,1s-6s:“Locoregionalα-Radioimmunotherapy of Intraperitoneal Tumor Cell Dissemination Usinga Tumor-specific Monoclonal Antibody”报导了213Bi-d9MAB的治疗效果(其具有低骨骨髓毒性)和对胃癌患者(表达为d9-E-钙粘蛋白(d9-E-Cadherine))进行局部疗法的可行性。
研究的更多结果和此议题的其它方面在兽医学系的RoswithaHUBER于2003年7月18日提交给Ludwig-Maximilians-University ofMunich的博士论文中有描述:“Bewertung der lokoregionalenRadioimmuntherapie disseminierter Tumorzellen des diffusenMagenkarzinoms mit einem 213Bi gekoppelten tumorspezifischenAntikrper im Mausmodell”(在小鼠模型中使用结合有肿瘤特异性抗体的213Bi对弥漫性胃癌的分散肿瘤细胞的局部放射免疫疗法的评价)。
该论文由慕尼黑理工大学的Nuklearmedizinische Klinik和Poliklinik,与大学医院“Klinikum rechts der Isar”主任Prof.Dr.M.Schwaiger共同发起。论文在Prof.Dr.med.Dr.phil.Reingard Senekowitsch-Schmidtke指导下制备,通过Ludwig-Maximilians-University of Munich,兽医医学学院,药剂学、毒物学和药理学系(主任:Prof.Dr.med.vet.R.Schulz)的Prof.Dr.med.vet.K.Tempel向兽医学学院进行答辩。
根据HUBER(2003),每年每100000个德国人有18个人单单因为胃癌而病倒。在日本甚至每100000个人中有126个人受到影响。这意味着单在日本每年就有大约156000发病率。而在中国,台湾和韩国,胃癌也是因肿瘤造成死亡的高发原因之一。当诊断出腹膜癌病,即腹腔内肿瘤细胞扩散的结果,目前患者的生存期大约为12个月。即使是可切除的胃癌,即没有扩散且淋巴结呈阴性的癌症,患者无复发三年存活率只有大约45%。
目前,化疗中使用细胞生长抑制剂(cytostatica)似乎仍是最有前景的治疗方式。
然而,副作用的范围从抑制免疫反应、凝血病、代谢性缺氧、粘膜炎和高尿酸血症到细胞生长抑制剂诱发二级肿瘤的危害。特别受到影响是如骨髓,胃肠道上皮细胞以及口腔粘膜上皮细胞这些快速生长的组织。
相反,放射免疫疗法使用位于膜上的蛋白质结构,为了通过载体与细胞毒活性物质结合,此疗法通过肿瘤细胞系表达。通常,肿瘤细胞的结合分子的过度表达是放射免疫疗法的核心。因此,与肿瘤相关的抗体的目标分子在有机体的生理细胞中也只有低程度的表达。其暗示放射疗法的任何治疗剂都可与这些细胞结合。
尤其是,在急性或慢性髓细胞性白血病的治疗中,本发明的意义就开始显现出来,即制备合适的α-发射极,即衰减反应中生成的225Ac,其例如与肿瘤特异性抗体结合。
213Bi原子通过β-衰减衰减到213Po,213Po衰减时在80μm的距离内以4μs的半衰期在组织中释放出8,4MeV的α-能量,因此,由于其高线性能量转移可有效地杀死其邻近细胞。
所谓的局部应用使结合了肿瘤特异性抗体的213Bi能够以最大的治疗效用和最小的毒性迅速地与肿瘤的抗原结合。
在80年代后期,发现了α-发射的213Bi/213Po核素对用于放射免疫疗法。但是,在1997年,Schicha和Schober的标准课本“Nuklearmedizin-Basiswissen und klinische Anwendung”(核医学-基本知识和临床应用)写道:“α-射线的线性能量传递太大以致产生放射伤害的可能性远大于治疗效果。为此,释放α-射线的核素不能应用在核医学中...”。(“Der lineare Energietransfer ist bei α-Strahlen so groβ,daβ dieWahrscheinlichkeit für die Erzeugung von Strahlenschden grβer ist als eintherapeutischer Effekt.Aus diesem Grunde werden Nuklide,dieα-Strahlenemittieren,in der Nuklearmedizin...nicht eingesetzt.”)
然而,此类α-发射极结合肿瘤特异性抗体的临床试验却证明其相反的一面是正确的(cf.JURCIC et al.2002)。结果,问题产生了,最好使用哪一种同位素和如何能可靠的和连续的制备这种同位素。
由于实际原因,超过百种可用的α-发射极中的大多数已排除在体内应用范围之外(cf.GEERLINGS 1993)。这些α-发射极必须满足一定的要求,诸如足够的化学和物理纯度,经济可用性和适当的半衰期。要求半衰期足够长以便与抗体结合和生物配置,又要求其足够短使患者不会因过度暴露在射线中而处于不必要的危险中。
符合这些标准的为数极少的α-发射极之一是半衰期为45.6min(213Bi)的213Bi/213Po核素对。带有440KeV能量的213Bi光子发射还容许在用α-射线仪进行简单的活性检测的同时对患者进行体内闪烁扫描。
而且,在放射保护方面,容易地检测到辐射是很重要的。此外,进一步的子体核素213Bi/213Po如221Fr或209Pb的痕量可以通过新的测试方法确定,在控制质量的同时还可以纳入到放射量的测定。
同时,例如可根据EP 0 752 709 B1和EP 0 962 942 A1,特别是US5,355,394中所谓的“钍牛”通过225Ac的生产获取213Bi。但是,要利用上述“钍牛”的方法进行生产是非常昂贵的,因为它源于历时几年的226Ra中子放射,由此最后其中228Th和229Th的同位素混合物聚集在一起,由此229Th经过225Ra衰减成225Ac,而225Ac衰减成213Bi。
因此,225Ac/213Bi母-子核素对原则上是可获取的,但是它们既没有足够的数量和连续性也没有可接受的价格,尽管如此,先前提及过,用225Ac/213Bi结合HuM195(一种人体使用的抗-CD33单克隆抗体)在治疗髓性白血病的首次临床研究中获得非常大的成功。在MemorialSloan-Kettering癌症中心,对白血病患者使用213Bi-HuM195进行的首次临床阶段I的试验取得了极好的治疗结果(JURICIC等人,2002)。
在回旋加速器中(1931年被首次开发),带电荷的颗粒在磁通线中以螺旋状的轨道移动。
尤其是,质子可以在电流足够高的回旋加速器的帮助下以高速进行加速,从而使它们能够应用在实验和应用核物理中以定量生产同位素。
EP 0 752 709 B1例如描述了从镭-226中生产锕-225的工艺,其中加速的质子在回旋加速器中可向镭-226的目标发射,其特征是回旋加速器中加速的质子发射到回旋加速器中的镭-226的目标物上,因此不稳定的化合物核子227Ac发射出两个中子(p,2n-反应)的同时转变为225Ac,等待一段时间后,期间,同时因发射出一个中子而产生的锕-226大幅度衰减,这是由于锕-226相当短的半衰期,锕进行化学分离,由此获得到相对较纯的Ac-225同位素。
然而,最终产物含有未转化的226Ra和其他Ra同位素。另外,也会出现多种锕的衰减产物和铝中杂质元素的核转变。
尤其重要的是将Sr和Ba的含量减到最少,因为它们可以分别导致Y和La放射同位素的生成。
由于Al载体(箔,网(mesh))和/或Ra沉积物中存在的主要杂质如Ba、Fe、Zn、Sr、Pt、V、Ti、Cr和Cu发生(p,n)型或(p,2n)型核反应而产生多种放射性同位素。除了226Ra和子体,对所有γ活性作出主要贡献的放射性核素一般包括如下几种:135La、55Co、56Co、67Ga、57Ni、135mBa、133mBa、131Ba、129Cs、51Cr、48V、52Mn、54Mn、65Zn。
另外,干扰的放射性化学杂质是210Po和210Pb,它们由如下的衰减链产生:Ra-226(α).→Rn-222(α).→Po-218(α).→Pb-214(β)→Bi-214(β)..→Po-214(α)→Pb-210(β)..→Bi-210(β)..→Po-210(α).→Pb-206(稳定)。
依照EP 0 752 709 B1程序使用的226Ra目标物在那里没有详细的特别说明。
EP 0 962 942 A1也描述了用回旋加速器加速能量为10~20MeV的质子辐射226Ra产生Ac-225的工艺。
依照EP 0 962 942 A1的在先技术,使用RaCl2形式的目标物核素226Ra,RaCl2例如可通过用浓HCl或碳酸镭(RaCO3)进行沉淀而获得。然后将这些镭物质压制到目标粒子(pellet)上。用质子照射镭盐之前,将粒子加热到大约150℃以去除结晶水,然后将其密封到银胶囊中。之后将胶囊安装在框架样支撑物上,与水冷却电路连接。目标物自身呈现出一个窗口,它以这样的形式排列,使质子束通过窗口撞击到目标物上。依照EP 0 962 942 A1,目标物呈现出大约1cm2的表面。
尽管依照EP 0 962 942 A1已经可以得到很好产率的带有目标物的锕-225,但是实际证实此目标物的结构在一定的条件下归因于质子束可发生自加热现象,这样会促使银胶囊撕开,因此不仅破坏了目标物还污染外面的化合物。
发明内容
为了解决目标物的问题,本发明的发明人在在先技术EP 0 962 942A1的基础上,依靠加速的质子设计了两种用于生产放射性核素的改良镭目标物。
一种目标物的制备是226Ra材料的电沉积工艺,该工艺在申请人的DE 103 47 459 B3中公开,另一种工艺是蒸发分配体系,该工艺在申请人的DE 10 2004 022 200 A1中公开。在此通过引用的方式,并入这两篇申请文章的全部内容。
申请人的目标物的制备工艺在铝表面提供最终所需的225Ac产物,以及不同的放射性核素的混合物。
优选的,Al-网目标物可以作为目标物中Ra的载体。
Al-网目标物在电沉积过程中对于获得的产率是有利的。在电沉积过程中引入Al-网圆盘作为阴极并作为目标物中Ra的载体,沉积在每个圆盘上的Ra的量可得到增加。比如,在Al-箔圆盘上沉积的Ra的量(用Ba进行的实验在mg数量级,用Ra-226在微克数量级)低于10mg(一个圆盘边缘2-3mm),而在网状圆盘的情况下,Ra的量为大约70mg(依赖于沉积物的厚度和其他参数,过厚的沉积物再不能很好地粘附在网上)。结果所需引入到目标物杯中的Ra/Al的网状圆盘的量减少到5或6个而不是使用Al-箔的圆盘所需的10个或更多。与使用Al箔的产率相比,使用Al网时,由于网具有较多表面,在电沉积中得到较好的产率。越多的Ra电沉积到Al上这个事实也说明了质子束撞击到Ra的可能性更高,而没有太多损失在Al上。
采用Al网的这种改良方法也有利于过程的自动化。
优选的,使用由Good Fellow提供的99%纯度的Al。在研究院进行的,网上获取的中子活性数据报告如下:
表1给出由ko-INAA测量的Al网中的杂质
表1
如Al箔目标物的情况,从处理上百μCi的Ra/Al-网的圆盘目标物得到的结果显示,也可对Al网(为Al圆盘目标物而开发的)中的Ra和Ac进行选择性浸出。在目标物的溶解过程中,可以从Ac中分离大部分的Al和杂质。
如DE 103 47 459 B3和DE 10 2004 022 200 A1中所述的,镭目标物的一个特别的优点在于其在含有镭的涂层中呈现基本为纯的镭材料。因此为了均化含镭的材料,制得不含载体和稀释物如钡盐(其必需加入到在先前技术的常规镭目标物中)的目标物。由于可以在没有诸如钡类化合物的载体材料的情况下工作,新产生的225Ac的化学分离和纯化基本上更简单,其放射的产率也被优化,因为竞争性的核反应,例如来自于钡核的反应已经不存在了。
但是,总结来说,虽然已经有了如申请人的DE 103 47 459 B3和DE10 2004 022 200 A1所提供的优化目标物体系,最终的225Ac产物中还是含有相当数量的无机杂质,放射性核素和有机化学杂质,这些杂质使得所得到的225Ac产物不适合直接应用于医学和药学中。
换句话说,得到的产品不能立即用于制备在本说明书的开始部分描述的用于制造癌症治疗中使用的放射性药物试剂的药学级别的225Ac-产物。
结果,本发明的目的是提供一种纯化的药学可接受的含225Ac的放射性核素组合物,其可用于生产含225Ac的治疗试剂的进一步生产工艺中。
关于工艺,上述目的可分别通过权利要求1,2和3的特征完成。
权利要求21所述的药学可接受的含225Ac的放射性核素组合物也可以解决上述问题。
具体而言,本发明提出一种从支撑物上的辐照的226Ra-目标物提纯225Ac的工艺,其包括以下步骤:
a)对226Ra目标物进行至少一次的浸出处理,在回流条件下利用硝酸或盐酸浸出基本上所有的225Ac和226Ra;
b)如果步骤b)中的溶剂是盐酸,除去盐酸,然后将得到的物质重新溶解在硝酸中;
c)浓缩含有225Ac和226Ra的萃取物;
d)至少一次通过采用其上涂有第一萃取剂体系的固体支撑物材料的第一萃取层析,将225Ac与226Ra和其他Ra同位素分离,所述第一萃取剂体系包括至少一种通式II化合物中的至少一种通式I化合物,
式I
式II
其中式I中:
R1,R2独立为辛基、n-辛基、苯基或被C1~C3烷基取代的苯基;
R3,R4独立为丙基、异丙基、丁基或异丁基;
其中式II中:
R5,R6和R7独立为C2~C5烷基,特别是,丁基或异丁基;
e)用稀释的硝酸或盐酸进行洗脱,225Ac残留在固定相中的固体支撑物上,而226Ra则会通过;
f)至少一次通过采用其上涂有第二萃取剂体系的固体支撑物材料的第二萃取层析,将225Ac与210Po和210Pb分离,所述第二萃取剂体系包括至少一种通式IV化合物中的至少通式III的化合物;
式III
R10——OH
式IV
其中式III中:
R8和R9独立为H、C1~C6烷基或t-丁基;和
其中式IV中:
R10为C4~C12烷基;
g)用2M HCl作为流动相;和
h)从通过的流体中还原(即重新获得)225Ac,而210Po和210Pb则保留在固体支撑物上。
可选择的,本发明从支撑物上的辐照的226Ra-目标物提纯225Ac的工艺包括以下步骤:
a)对226Ra目标物进行至少一次浸出处理,在回流的条件下利用硝酸或盐酸浸出基本上所有的225Ac和226Ra;
b)如果步骤b)中的溶剂是盐酸,除去盐酸,然后将得到的物质重新溶解在硝酸中;
c)浓缩含有225Ac和226Ra的萃取物;
d)至少一次通过采用其上涂有第一萃取剂体系的固体支撑物材料的第一萃取层析,将225Ac与226Ra和其他Ra同位素分离,所述第一萃取剂体系包括至少一种式IA的化合物,
式IA
其中式IA中:
R1a,R2a,R3a,R4a独立为辛基或2-乙基己基;
e)用浓度范围在0.3M~0.01M的硝酸或1M~0.05M的盐酸进行洗脱,225Ac残留在固定相中的固体支撑物上,而226Ra则会通过;f)至少一次通过采用其上涂有第二萃取剂体系的固体支撑物材料的第二萃取层析,将225Ac与210Po和210Pb分离,所述第二萃取物剂系包括至少一种通式IV化合物中的至少一种通式III化合物;
式III
R10——OH
式IV
其中式III中:
R8和R9独立为H、C1~C6烷基或t-丁基;和
其中式IV中:
R10为C4~C12烷基;
g)用2M HCl作为流动相;和
h)从通过的流体中还原225Ac,而210Po和210Pb则保留在固体支撑物上。
从支撑物上的辐照的226Ra-目标物提纯225Ac的另一可选的工艺包括以下步骤:
a)对226Ra目标物进行至少一次的浸出处理,在回流的条件下利用硝酸或盐酸浸出基本上所有的225Ac和226Ra;
b)如果步骤b)中的溶剂是盐酸,除去盐酸,然后将得到的物质重新溶解在硝酸中;
c)浓缩含有225Ac和226Ra的萃取物;
d)至少一次通过采用其上涂有第一萃取剂体系的固体支撑物材料的第一萃取层析,将225Ac与226Ra和其他Ra同位素分离,所述第一萃取剂体系包括至少一种通式IB的化合物,
式IB
e)用浓度低于大约0.1M且高于大约0.02M的硝酸进行洗脱,225Ac残留在固定相中的固体支撑物上,而226Ra则会通过;
f)至少一次通过采用其上涂有第二萃取剂体系的固体支撑物材料的第二萃取层析,将225Ac与210Po和210Pb分离,所述第二萃取剂体系包括至少一种通式IV化合物中的至少一种通式III化合物;
式III
R10——OH
式IV
其中式III中:
R8和R9独立为H、C1~C6烷基或t-丁基;和
其中式IV中:
R10为C4~C12烷基;
g)用2M HCl作为流动相;和
h)从通过的流体中还原225Ac,而210Po和210Pb则保留在固体支撑物上。
在本发明的一个优选的工艺中,步骤a)中所述的硝酸的浓度范围为大约0.001M~2M,优选大约0.1M,所述的盐酸的浓度范围为0.001M~2M,和/或所述的酸在高温,特别是在大约30~90℃范围下使用。
优选地,将浸出处理的萃取物合并,并在进一步的工艺中使用。
在步骤c)的浓缩步骤中,一般获得的硝酸的最终浓度为1.5M~10M。
在本发明的一个优选的实施方式中,第一萃取剂体系是磷酸三丁酯(TBP)中的辛基(苯基)-N,N-二异丁基氨基甲酰氧化膦(CMPO)。
第二萃取剂体系可以是十分有效的式V的冠醚结构。
式V
优选地,式V的冠醚在1-辛醇中使用。
在本发明的一个特别优选的工艺中,第二萃取剂体系是1-辛醇中的4,4’-二(t-丁基环己烷)18-冠-6(4,4’-bis(t-butylcyclohexano)-18-crown-6)。
可选的第二萃取剂体系是1-辛醇中的4,5’-二(t-丁基环己烷)18-冠-6。
为了改善最终纯化工艺,可根据所需的225Ac的纯度,重复步骤d)中的第一萃取层析达数次,以去除微量的Ra同位素。
用类似的方式,可根据所需的225Ac的纯度,重复步骤f)中的第二萃取层析达数次。
如有需要,可重复第一和第二萃取层析步骤,以获得更高的纯化级别。
在本发明的工艺中,优选在浸出过程中利用合适的阱,从225Ac产物和Al支撑物中在去除包含在Al支撑物中和/或转化后的产物(convertedproducts)中的氡。
去除氡可以简单地完成,例如通过将Rn导入第一碱阱,以中和酸性蒸气,接着将其导入硅胶阱,以吸收水分,最后将其导入活性炭阱,其中所述活性炭阱任选被冷却。
由于其价值和危险的潜在性,可以在步骤e)中从通过的流体(flow-through)还原没有转化的226Ra原料。
在步骤h)中利用浓硝酸或盐酸从第二萃取层析的固体支撑物中洗脱出210Po和210Pb杂质。
在本发明的工艺中,每一个纯化步骤和/或组分优选利用α-和/或γ-光谱进行检测。
各组分含有:
a)225Ac;或
b)Ra同位素;或
c)210Po;和
d)210Pb
可以将各组分蒸发,形成湿的或干的残余物,需要时将其再重新溶解。
为了去除有机化学杂质,优选将预纯化的225Ac溶液通过含有非离子型的丙烯酸酯聚合物的树脂过滤器。
采用本发明工艺获得的最终产物是药学可接受的含225Ac的放射核素组合物,其可用于制备在本说明书的开始部分公开的带有225Ac的放射性药物。
本发明进一步包括全部已经公开的单个要素的所有综合,不管它们之间是和-的连接或者是或-的连接方式。
从实施例和附图的描述可得出其进一步的优势和特征。
附图说明
图1示出从辐照的226Ra/Al目标物中萃取225Ac的一般原理图;
图2a示出用RE树脂进行首次Ra/Ac分离后226Ra-组分的γ-图谱;
图2b示出纯化的225Ac-组分的γ-图谱;
图3a示出Po和Pb纯化前225Ac的γ-图谱;
图3b示出Po和Pb纯化后225Ac的γ-图谱。
具体实施方式
1.制备用于目标物制备的纯化的
226
Ra材料
一批封存的226Ra源预先经过γ-图谱检测,将安瓿瓶打碎。将Ra盐或化合物溶解,通过过滤从玻璃中分离出溶液。用0.5M HNO3浸出过滤物和玻璃颗粒,并与含226Ra的液体收集在一起。对该溶液进行至少一次萃取层析步骤,从而得到纯化的Ra组分。
进一步的浓缩步骤后得到的后者组分可用于制备226Ra目标物。
制备用于生产225Ac的回旋加速器目标物所需的226Ra纯化过程在2005年9月9日提交的没有发表的DE 102005043012中有进一步描述。通过参考的方式,将上述专利申请公开的全部内容并入本文。
2.通过利用固定的铝圆盘作为阴极的电沉积制备
226
Ra目标物
将通过根据DE 103 47 459 B3(“Radium-Target sowie Verfahren zuseiner Herstellung”)利用电沉积制备目标物的实例举例说明本发明,
本领域技术人员明白本发明也可以依照DE 10 2004 022 200 A1“Method for producing226Ra targets by the droplet-evaporation methods forirradiation in the cyclotron”中的蒸发工艺制备目标物。
对于226Ra目标物的制备,制作出铝的最小纯度为99%,厚0.015mm,直径大约5cm的铝圆盘,并将其固定在不锈钢支撑物上。将涂有镭的箔片放在目标物中之前,该支撑物便于对铝箔片进行操作,其在电沉积后被移除。
对于铝箔上的电沉积,使用镭-226-硝酸盐溶液,为此特别预先吸收226-氯化镭或226-碳酸镭以便将其转化成相应的硝酸盐(在大约0.05M的硝酸中)。
之后,称量固定有铝箔的不锈钢支撑物,确定铝箔的净重。
向电沉积池(用于直径为2cm的铝箔圆盘)加入150ml(用于在直径为15cm的铝箔上进行的电沉积)或10~11ml异丙醇。
然后用所需量的镭-226溶液填充电解池,并加入1~2ml0.05MHNO3。如果使用直径为2cm的铝箔圆盘,镭溶液和0.05M HNO3的总体积不超过大约2ml,如果使用直径为15cm的铝箔圆盘,则体积至多为20ml。当使用高浓度镭时,会产生白色沉淀。如果出现这种现象,进一步加入0.05M HNO3直到沉淀溶解。沉积电镀液pH值优选为4~5。
从电镀液中电沉积含226Ra材料时,将电流调节到大约60mA,施用大约200V的电压,监控几分钟后,如果需要,可以重新进行调节。
226Ra溶液的电沉积完成后,将电镀液倒出,支撑物用2~3ml异丙醇冲洗,拆卸电解池,再用1~2ml异丙醇冲洗铝箔。
之后,其上排列着涂有226Ra的铝箔的支撑物在红外灯下进行干燥直到其重量保持恒定,使含有镭的涂层干燥。
之后,称量带有固定的涂覆铝箔的不锈钢支撑物,确定涂覆铝箔的净重。然后从含226Ra层的重量确定产率。
代替称量法的另一可选的监控电沉积产率的方法是利用高分辨率的γ-光谱仪测量226Ra的γ-活性。
之后,将不锈钢支撑物和铝箔分开。
用新的铝箔小心地覆盖涂有镭化合物的干燥铝箔,然后切掉用于固定承载着活性层的铝箔的铝箔边缘,从而使目标物中的铝含量最小化。
对于作为回旋加速器的质子束中的镭目标物,一堆依照本实施例制备的圆盘形状铝箔堆放在所谓的目标杯中,该铝箔以环形的方式涂有含镭的材料。
对于生产折叠的镭目标物,以此实施例来说,一个或多个整个表面涂有226Ra的铝箔以一定的方式被另一完全覆盖有镭薄膜的铝箔覆盖。之后,铝箔被折叠几次直到获得大约2mm的条。然后,将含有镭的材料层(特别是氧化镭)的折叠铝箔置于目标物中,用于回旋加速器或线性加速器中的质子放射。
通过上述依照DE 103 47 459 B3和DE 10 2004 022 200 A1的工艺,能够在具有不同的226Ra含量的不同厚度的铝箔上得到高效的226Ra目标物。
该工艺特别保证了与铝-226Ra目标物高度均相的沉积膜。这对于在回旋加速器中目标物的放射是特别重要的,因为镭的原子核因此而均匀地暴露在质子流中。
使用铝作为226Ra的底物为回旋加速器中的放射和接下来的辐照目标物的放射性化学处理提供了多种有利条件。铝的优点在于其核物理和化学性质:
核性质:铝只有一个稳定同位素。铝中形成的活化产物寿命非常短。在铝上只形成短寿命的放射性核素有利于Ac-225放射性化学纯化,减少放射后目标物的冷却时间。因为铝中质子能损失非常低,因此能够采用几个铝箔薄膜,而不会造成质子能的大量减少。
物理性质:铝是具有良好的热导性和电导性的轻金属。它很容易处理并且易于调整到所需的几何形状。
化学性质:铝易于溶解在无机酸中,且易于从所得的锕中分离出来。能够以合理的价钱获取化学纯度高的铝箔。
226Ra(诸如氧化物或过氧化物)的沉积,可以得到镭含量高的层,特别为每cm2大约70%沉积材料。电沉积的产率很高。
事实上,已经证实可以在铝箔上沉积大约4~5g/cm2的226Ra,且具有良好的粘性。
3.纯化通过回旋加速器用质子照射
226
Ra产生的
225
Ac
A.对来自于利用电沉积技术制备的辐照的Ra/Al目标物的Ac和Ra进行选择性浸出
经过在回旋加速器中进行的放射后,含有Ac和Ra的目标物转移到屏蔽的手套箱中,并将其分散(disassembling)和溶解。对于从辐照的Al圆盘或Al环中浸出Ra和Ac,使用了回流/蒸馏装置。此装置能将热水和酸的蒸气以及它们的连续回流物冷凝到溶解容器中,如果需要,可以收集这些冷凝物。通过此装置,仍然存在于辐照铝圆盘上的任何Rn都会被一系列的阱捕获。这些阱以如下的顺序排列:NaOH浴,用于中和酸的蒸气;硅胶阱,用于吸收水蒸气;最后是活性的冷却碳阱,用于捕获Rn。
从辐照圆盘目标物中浸出Ra和Ac的装置是回流/蒸馏装置。一般而言,将圆盘或圆环插入烧瓶中,首先用30ml热的0.1~0.2M HNO3处理,然后用30ml沸腾的2M HNO3或HCl处理。浸出过程重复2-3次以洗去粘附在圆盘或玻璃容器壁上的Ra或Ac的残余活性。浸出溶液必须先进行γ-光谱测定,如果需要,可以将溶液收集。
浸出处理的结果,至少得到两种组分:第一个组分包含Ac,Ra和部分活化产物(0.1~0.2M HNO3),第二个组分包含大部分母体物质(Al)和部分活化产物(2M HNO3或浓HCl)。0.1~0.2M HNO3组分用于Ac萃取处理。该溶液转换成2M HNO3,在转换过程中,悬浮在溶液中的任何颗粒都溶解。该组分的体积通常设为30ml。
结果显示超过99%的Ac和Ra包含在该组分中。发现只有微量的Ac和Ra存在于2M HNO3的第二浸出溶液中,此浸出溶液也包含大部分来自于Al圆盘的Al。发现活化产物几乎均匀地分布在两个浸出组分中。这个步骤有利于Ra的纯化和回收,因为Ac和Ra是萃取自完全不溶解的铝箔和铝网。另外,在Ac/Ra浸出溶液中,活化产物较低的β和γ活性降低了对使用的树脂(特别是RE树脂)造成放射性损害的风险。
B.对来自利用液滴蒸发技术制备的辐照的Ra目标物中的Ac和Ra进行选择性浸出
用0.1M HNO3溶液在超声波池中洗涤辐照的Al杯,去除其中的Ra和Ac。经过在回旋加速器的放射和目标物在屏蔽的手套箱中的分解之后,承载了高放射剂量的Al目标杯被转移并放置在一个250ml玻璃烧杯(为该目标物杯而特别选择的)中。将烧杯放到超声波池中。一旦目标物在烧杯或容器里,向Al杯加入100mL0.1M HNO3。选择100mL体积是为了将目标物完全浸没在浸出溶液中(体积依据目标物杯的几何形状和尺寸)。然后启动超声波池,在整个过程中水池的温度保持大约80℃。用超声波池浸出的过程在短时间里进行两次(不要超过20~30分钟)。将所有包含Ra和Ac的液体组分收集到玻璃烧杯中,并将其蒸发,形成湿的残余物。之前使用硝酸钡进行的实验已经显示,Ba在这些条件下(实验设备,浸出体积,US浴中的持续时间)能够被完全除去。使用Ba的实验也论证了带有Al氧化物的一些颗粒材料从目标杯中释放出来。结果在分离过程开始之前,此颗粒组分必须溶解在热的2M HNO3中,或是如果有必要,溶解在6M HCl中再转换成2M HNO3。该溶液用于放射性化学分离。利用这个技术从辐照目标物中还原Ra和Ac的还原率通常高过90%。
现在进行的研究是将从带有高化学纯度的目标物杯中定量还原Ra和Ac所需的0.1M HNO3溶液的体积减到最小。也使用新的目标物设计进行研究。使用此目标物我们可以在不分解目标物杯的情况下,从杯中浸出Ac和Ra。浸出溶液的化学纯度将决定Ra的回收和纯化工序的复杂程度,所以在此阶段获得化学纯的Ra溶液是很重要的。
C.利用以RE树脂作为第一萃取剂体系的萃取层析从Ra和大部分活化产物中分离Ac
Ac/Ra的分离基于使用RE树脂(EiChrom)的萃取层析。在RE树脂中,固定相由磷酸三丁基酯中的辛基(苯基)-N,N-二异丁基氨基甲酰氧化膦组成。此萃取剂具有从硝酸溶液(如2M HNO3)中萃取三价的锕系和镧系元素的特性。用硝酸或盐酸的稀释溶液(如0.05M HNO3)清洗柱子,从固定相中洗脱出Ac。
背景资料
用双齿有机磷化合物萃取三价的锕系元素(特别是超钚元素)的研究已广泛地在USA和前USSR进行。在USA,例如Horwitz等人(1984,1993)研究了用大量的氨基甲酰磷酸酯和氨基甲酰氧化膦对Am和其他元素进行萃取。确定这两种萃取剂可以和镧系元素和三价锕系元素形成三溶剂化物(trisolvate)。双齿配位和萃取剂体系CMPO/TBP(如TRU树脂或RE树脂,由EICHROM进行分销)的循环层析解释了来自硝酸介质的高萃取系数。在这两种树脂上,四价锕系元素在硝酸溶液中表现高的保留性(retention),例如TRU树脂在2~3M HNO3中容量系数(CF)的范围在104~106。在相同的浓度范围内,镧系元素的CFs在TRU树脂上是大约100,而在RE树脂上则为100~200。对RE而言,其CFs对于所有的相关元素都是较高的。在HCl和稀硝酸溶液中三价锕系元素的低保留性是它们在洗脱选择性方面的基础。依照Horwitz(1993),Ca、Fe(II)和一般的多原子阴离子对于HNO3中Am的保留性没有重大的影响。基于这些性质,TRU树脂已经应用于从环境样品的Sr、Ca和Ba中分离Am(如,Burnett et al.,1995;Moreno et al.,1997 and 1998)。Burnett等人(1995)将RE树脂应用在对环境样品中226Ra和228Ra的微小定量的联合确认上。
在本发明完全新颖的方法中,发明人使用RE树脂用2M HNO3进行选择性萃取,将锕与226Ra,Al和大部分在回旋加速器中产生的活化产物分离。用0.03~0.05M HNO3从固定相中洗脱出Ac。
在回旋加速器中对Ra/Al目标物进行照射后,将Ac与Ra,Al和活化产物分离
图1示出了从辐照目标物中萃取Ac的工艺流程图。选用尺寸合适的柱子(8ml-柱床体积(bed volumn)),以便在大量加载溶液的情况下增大Ac在RE树脂上的保留性,从而减少Ac漏到(breakthrough)Ra组分中。假设浸出/加载的2M HNO3溶液中最多含有0.5g Ra和0.5g(极限条件)Al,溶解全部Ra和Al所需的体积则为70~80ml。用合成溶液和辐照目标物(毫克级的Ra和上百μCi的225Ac)进行的实验所得到的结果显示,在类似的条件下,通过用大约50ml2M HNO3清洗柱子,可以除去大部分Ra,而没有出现Ac的明显渗漏。同时,可以用50ml0.05M HNO3洗脱出大部分Ac。发现特有的的净化系数(decontamination factor)Df(Ac/Ra)为大约104(一个阶段(stage))。
D.Ac的纯化
D1.重复通过萃取层析柱利用RE树脂从微量的Ra中纯化Ac
分离了大量的Ra,Al和活化产物之后,210Po(图3a)和一些少量的Ra和过渡元素同位素仍然残存在Ac组分中。所以,将Ac与这些残存的杂质分开是必要的。如图1所示,纯化过程包括两个阶段:第一个是用RE树脂重复Ac/Ra的分离工序以进一步分离Ac和Ra。实验显示在所述条件下用RE树脂重复两次Ac/Ra的分离工序,总净化系数Ac/Ra为大约106~107。
进一步纯化步骤使用第二萃取剂体系(Sr树脂(Eichrom))对Ac/Po,Ac/Pb和Ac/Rn进行分离,在下面的D2部分中有该过程的描述。
D2.利用Sr树脂作为第二萃取剂体系从Po和Pb的同位素中纯化Ac
背景资料
在本实例的Sr树脂中,固定相中的萃取剂是冠醚:辛醇中的4,4’(5′)-二(t-丁基环己烷)18-冠-6。Horwitz(1991,1992)提出此辛醇中的冠醚可以选择性地从浓硝酸溶液中萃取Sr。萃取层析体系是市售的Sr树脂(Eichrom),该树脂已经应用在对环境样品中210Pb非常低的活性的确定(Vajda等人;1995)。实际上,该树脂也经常在环境样品放射性化学分析中,用于从Ca、Mg和Ba中分离和纯化90Sr(Vajda N等人,1992;Moreno等人,1997和1998)。在本发明中,发明者用Sr树脂作为第二萃取剂体系在2M HCl溶液中从Po、Pb和Rn中提纯Ac,在2M HCl中Pb和Po保留在固定相中,而Ac则通过萃取柱。
在纯化方案中从Po和Pb中分离Ac
用RE树脂进行分离后,从Ac的α光谱可以观察到Ac中存在Po(图3a)。Ac中Pb和Po的存在可以通过测量从Ac组分取出的试样(aliquots)的总αβ活性进行确认。没有用Sr树脂进行纯化,此参数(总αβ活性)远高于对Ac及其衰减产物所预料的总活性。在动态条件下进行的实验论证了Ac通过柱子时,在2M HCl酸下Po和Pb中保留在柱内。2M HCl组分(上样和冲洗的2M HCl溶液)含有Ac(图3b),而Po和Pb则保留在固定相中。
E.纯化的Ac组分的最后纯化和预浓缩过程
在进行最后预浓缩步骤之前,对来自Sr树脂2M HCl溶液中的Ac组分进行质量控制。在这个阶段,放射同位素的纯度一般非常高,其主要取决于短寿命135La的存在。在结束生产的几天时间里纯度可迅速增加到大于99.7%。检测226Ra/225Ac的活性比率(以及与其它长寿命同位素的活性比率),在Ac组分中此比率通常低于5.10-4。
如果没有达到放射性同位素纯度所需的条件,则需要进一步从Ra和其它相关组分中提纯Ac。为了这个目的,浓缩2M HCl溶液后得到的Ac组分经受从Ra中快速提纯,该过程采用柱床体积为2ml的浸出柱和RE树脂。通常,还需要从可溶的或分散的有机材料中提纯Ac。为了分离有机材料,溶液要通过预过滤器(2ml柱床体积的树脂(Eichrom)),其包含一种非离子型的丙烯酸酯聚合物。结果显示可溶的有机物含量以一个数量级减少,所有Ac通过此树脂进行过滤而没有保留。
对辐照的Ra/Al目标物进行的人工回收(manual reprocessing)的结果表明Ac和Ra的还原率(再利用和进一步的纯化排除在外)分别高于98%和96%。对于用2~3mg的Ra和上百μCi的225Ac进行的处理过程和使用几乎完全自动化的处理过程,Ra的还原系数稍微降低,但一般高于90~92%。该系数随优化自动化过程中的参数(如液体的转移,死体积等)而得到增加。
F.用γ-光谱测量放射性同位素杂质
Ac的放射性同位素纯度和化学纯度依赖于所应用的放射性化学程序,也依赖于材料的纯度(网载体,TC等)和试剂(Ra溶液,酸等)。特别重要的是将Sr和Ba的含量最小化,该Sr和Ba会分别导致Y和La放射性同位素的生成,而这两种同位素在分离过程中与Ac的特征相似。
如在开始部分已经提及的,在Al载体(箔,网)和/或Ra沉积物中存在的主要杂质如Ba、Fe、Zn、Sr、Pt、V、Ti、Cr和Cu发生(p,n)型或(p,2n)型核反应而产生多种放射性同位素。例如,图2a示出了Ra组分的γ-光谱。除了226Ra和子体,对所有γ活性作出主要贡献的放射性核素一般包括如下几种:135La、55Co、56Co、67Ga、57Ni、135mBa、133mBa、131Ba、129Cs、51Cr、48V、52Mn、54Mn、65Zn。除了RE同位素,大部分放射性核素可从锕中分离出来。纯化的Ac组分的放射性同位素纯度通常高于99.8%(见表1)。纯化的Ac组分的γ-光谱测量(图3b)表明了少量的稀土放射性同位素的存在,即87Y、88Y、139Ce。当通过电沉积(铂为阳极)制备目标物时,有时会观察到少量的194Au(于铂阳极)。
用γ-光谱测量放射性同位素杂质
试样中Ra进行放射性化学分离之后进行的γ-光谱结果显示,与226Ra相关的225Ac的联合净化系数(Df)是106~107。该系数通过优化纯化过程中的相关参数而得到重大的改善。
图3b示出从辐照目标物中萃取的纯化的Ac光谱。该光谱清晰地显示225Ac及其衰减产物的特征峰。没有观察到210Po杂质,说明采用所述的放射性化学方案从225Ac中去除210Po污染也非常好(见图3a)。
通过适当增加高纯度试剂和材料(如更高纯度的Al箔/网)的选择,可减少杂质的含量。另外,当Bi从Ac/Bi生成器(Ac/Bi generator)洗脱出来,稀土放射性同位素Ce,Ln,Y和任何226Ra与Ac(Ac/Bi生成器)一起保留在固定相中,因此也提供了213Bi的纯化。
表1来自辐照目标物(电沉积)的纯化的Ac组分中测得的放射性同位素杂质。实施例
除了226Ra,所有结果都通过高分辨γ-光谱得到。
aRa进行放射性化学分离后的α-光谱(两个独立的分析)
baI/aAc杂质/锕的活性比率
c aI,t/aAc所有杂质活性对225Ac的活性比率
55Co、56Co、57Co、58Co、67Ga、194Au、206Bi、205Bi、51Cr、87Y、48V、54Mn、65Zn、226Ra、214Pb和214Bi不能通过γ-光谱检测到。
在纯化Ac组分中测量的化学杂质
Ac纯化组分中所有无机杂质的一般含量通常低于100μg。Ac组分中检测下列元素并将其定量:Al、Ba、Ca、Cr、Cu、K、La、Mg、Mn、Na、P、Rb、Si、Sr、Ti、Zr、Zn和Zr。
因此,依照本发明的工艺,可制得药学可接受的225Ac制剂,且225Ac可用于制备本说明书的开始部分所述用于治疗癌症的核药物。
Claims (19)
1.从支撑物上的辐照的226Ra-目标物提纯225Ac的工艺,其包括如下步骤:
a)对226Ra目标物进行至少一次的浸出处理,在回流条件下利用硝酸或盐酸浸出基本上所有的225Ac和226Ra;
b)如果步骤b)中的溶剂是盐酸,除去HCl,然后将得到的物质重新溶解在硝酸中;
c)浓缩含有225Ac和226Ra的萃取物;
d)至少一次通过采用其上涂有第一萃取剂体系的固体支撑物材料的第一萃取层析,将225Ac与226Ra和其他Ra同位素分离,所述第一萃取剂体系包括至少一种通式II的化合物中的至少一种通式I的化合物,
式I
式II
其中式I中:
R1,R2独立为辛基、n-辛基、苯基或被C1~C3烷基取代的苯基;
R3,R4独立为丙基、异丙基、丁基或异丁基;
其中式II中:
R5,R6和R7独立为C2~C5烷基,特别是,丁基或异丁基;
e)用稀释的硝酸或盐酸进行洗脱,225Ac残留在固定相中的固体支撑物上,而226Ra则会通过;
f)至少一次通过采用其上涂有第二萃取剂体系的固体支撑物材料的第二萃取层析,将225Ac与210Po和210Pb分离,所述第二萃取剂体系包括至少一种通式IV的化合物中的至少一种通式III的化合物;
式III
R10——OH
式IV
其中通式III中:
R8和R9独立为H、C1~C6烷基或t-丁基;和
其中通式IV中:
R10为C4~C12烷基;
g)用2M HCl作为流动相;和
h)从通过的流体中还原225Ac,而210Po和210Pb则保留在固体支撑物上。
2.从支撑物上的辐照的226Ra-目标物中提纯225Ac的工艺,其包括如下步骤:
a)对226Ra目标物进行至少一次的浸出处理,在回流条件下利用硝酸或盐酸浸出基本上所有的225Ac和226Ra;
b)如果步骤b)中的溶剂是盐酸,除去HCl,然后将得到的物质重新溶解在硝酸中;
c)浓缩含有225Ac和226Ra的萃取物;
d)至少一次通过采用其上涂有第一萃取剂体系的固体支撑物材料的第一萃取层析,将225Ac与226Ra和其他Ra同位素分离,所述第一萃取剂体系包括至少一种通式IA的化合物,
式IA
其中式IA中:
R1a,R2a,R3a,R4a独立为辛基或2-乙基己基;
e)用浓度范围在0.3M~0.01M的硝酸或1M~0.05M的盐酸进行洗脱,225Ac残留在固定相中的固体支撑物上,而226Ra则会通过;f)至少一次通过采用其上涂有第二萃取剂体系的固体支撑物材料的第二萃取层析,将225Ac与210Po和210Pb分离,所述第二萃取剂体系包括至少一种通式IV的化合物中的至少一种通式III的化合物;
式III
R10——OH
式IV
其中式III中:
R8和R9独立为H、C1~C6烷基或t-丁基;和
其中式IV中:
R10为C4~C12烷基;
g)用2M HCl作为流动相;和
h)从通过的流体中还原225Ac,而210Po和210Pb则保留在固体支撑物上。
3.从支撑物上的辐照的226Ra-目标物中提纯225Ac的工艺,其包括如下步骤:
a)对226Ra目标物进行至少一次浸出处理,在回流条件下利用硝酸或盐酸浸出基本上所有的225Ac和226Ra;
b)如果步骤b)中的溶剂是盐酸,除去盐酸,然后将得到的物质重新溶解在硝酸中;
c)浓缩含有225Ac和226Ra的萃取物;
d)至少一次通过采用其上涂有第一萃取剂体系的固体支撑物材料的第一萃取层析,将225Ac与226Ra和其他Ra同位素分离,所述第一萃取剂体系包括至少一种通式IB的化合物,
式IB
e)用浓度低于大约0.1M且高于大约0.02M的硝酸进行洗脱,225Ac残留在固定相中的固体支撑物上,而226Ra则会通过;
f)至少一次通过采用其上涂有第二萃取剂体系的固体支撑物材料的第二萃取层析,将225Ac与210Po和210Pb分离,所述第二萃取剂体系包括至少一种通式IV的化合物中的至少一种通式III的化合物;
式III
R10——OH
式IV
其中式III中:
R8和R9独立为H、C1~C6烷基或t-丁基;和
其中式IV中:
R10为C4~C12烷基;
g)用2M HCl作为流动相;和
h)从通过的流体中还原225Ac,而210Po和210Pb则保留在固体支撑物上。
4.根据权利要求1~3所述的工艺,其中所述支撑物选自金属、贵金属和它们的混合物组成的组,所述金属特别是铝或铝合金,钝化铝,阳极化铝,涂层铝,涂有铂族元素的铝;所述贵金属特别是铂族元素。
5.根据权利要求1~4所述的工艺,其中步骤a)中所述的硝酸的浓度范围为大约0.001 M~2M,优选大约0.1M,所述的盐酸的浓度范围为0.001 M~2M,和/或所述的酸在高温,特别是在大约30~90℃下使用。
6.根据权利要求1~5所述的工艺,其中将浸出处理的萃取物收集起来。
7.根据权利要求1~6所述的工艺,其中步骤c)中得到硝酸的最终浓度为1.5M~10M。
8.根据权利要求1所述的工艺,其中所述第一萃取剂体系是磷酸三丁酯(TBP)中的辛基(苯基)-N,N-二异丁基氨基甲酰氧化膦(CMPO)。
9.根据权利要求1~3所述的工艺,其中所述第二萃取剂体系是1-辛醇中的式V冠醚:
式V
10.根据权利要求9所述的工艺,其中所述第二萃取剂体系是1-辛醇中的4,4’-二(t-丁基环己烷)18-冠-6。
11.根据权利要求9所述的工艺,其中所述第二萃取剂体系是1-辛醇中的4,5’-二(t-丁基环己烷)18-冠-6。
12.根据前述权利要求中任一项所述的工艺,其中,可根据所需的225Ac的纯度,重复所述步骤d)中的第一萃取层析数次,以去除微量的Ra同位素。
13.根据前述权利要求中任一项所述的工艺,其中,可根据所需的225Ac的纯度,重复所述步骤f)中的第二萃取层析数次。
14.根据前述权利要求中任一项所述的工艺,其中,在浸出过程中利用合适的阱,从225Ac产物和Al支撑物中去除包含在Al支撑物和/或转化后的产物中的氡。
15.根据权利要求14所述的工艺,其中将所述氡导入第一碱阱以中和酸性蒸气,接着将其导入硅胶阱以吸收水分,最后将其导入活性炭阱,其中活性炭阱任选被冷却。
16.根据前述权利要求中任一项所述的工艺,其中从步骤e)的通过的流体还原226Ra。
17.根据前述权利要求中任一项所述的工艺,其中在步骤h)中利用浓硝酸或浓盐酸从第二萃取层析的固体支撑物中洗脱出210Po,利用浓盐酸或EDTA溶液洗脱出210Pb。
18.根据前述权利要求中任一项所述的工艺,其中每一个纯化步骤和/或组分通过α-和/或γ-光谱进行检测。
19.根据前述权利要求中任一项所述的工艺,其中将含有以下物质的各组分蒸发,得到湿的或干的残余物,且在需要时将其再重新溶解:
a)225Ac;或
b)Ra同位素;或
c)210Po;和
d)210Pb。
20.根据前述权利要求中任一项所述的工艺,其中优选通过含有非离子型丙烯酸酯聚合物的树脂除去有机杂质。
21.药学可接受的含225Ac的放射性核素组合物,其通过权利要求1到20中的至少一种所述的工艺获得。
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