CN113939885A - 用于制备锕-225的系统和方法 - Google Patents

Abstract

本公开提供与制备锕‑225相关的系统、方法和设备。在一个方面中，用氘核束照射靶制备锕‑225以产生中子束。用中子束照射镭‑226靶以产生镭‑225。

Description

用于制备锕-225的系统和方法

相关申请

本申请要求于2019年4月8日提交的美国临时专利申请第62/830,687号的优先权，该申请通过引用并入本文。

政府支持声明

本发明根据美国能源部颁布的合同号DE-AC02-05CH11231在政府支持下完成。政府对本发明享有一定的权利。

技术领域

本公开总体上涉及使用来自氘核分裂的二次中子制备放射性核素的系统和方法，更具体而言，涉及使用来自氘核分裂的二次中子制备锕-225的系统和方法。

背景技术

锕-225是一种很有前景的放射性核素，可用于称为靶向α-粒子疗法的新型癌症治疗。锕-225具有相对较长的半衰期(即约10天)，然后是快速连续的4次α-衰变，能够产生一种阻止肿瘤生长所需的双链DNA损伤。锕-225在衰变过程中不会产生长寿命的放射性产物。相对较长的半衰期允许将锕-225纳入靶向生物分子。

锕-225已经显示出用于治疗晚期转移性前列腺癌的前景。例如，在临床试验中，锕-225已附着在PSMA-617(前列腺膜特异性抗原617)上，PSMA-617是一种被设计用于与在绝大多数前列腺癌中发现的高水平蛋白质结合的小分子。一旦锕-225附着在癌细胞上，就会释放出可以杀死癌细胞的高度靶向剂量的辐射，同时最大限度地减少对周围健康组织的损害，进而显著提高患者的存活率。

目前可用的锕-225不足以进行大规模的临床研究。目前，作为美国核武器计划(U.S.Nuclear Weapons Program)的一部分，在橡树岭国家实验室(Oak Ridge NationalLaboratory)从铀-233衰变制备的同位素数量非常有限。铀-233的长半衰期(即159,000年)使得锕-225的制备速率非常缓慢。

一种制备锕-225的方法为使用高能(例如100MeV至200MeV以及更高)质子诱导的²³²Th散裂。然而，这种方法导致同时产生许多长寿命镧系元素裂变产物和²²⁷Ac。²²⁷Ac的使用寿命为21.772年，使其成为一种不需要的污染物。许多医生不希望年轻癌症患者接受含有一定量锕-227的锕-225剂量，因为即使痕量的锕-227(例如，少于锕总量的约0.5％)也可能存在长期风险。

第二种方法使用²²⁶Ra(p,2n)²²⁵Ac反应。然而，该反应也具有挑战性，因为镭的反应性需要使用有限厚度的不规则盐靶。从质子束加热靶可能存在潜在的污染危险。

发明内容

锕-225是一种有前景的放射性药物的一部分。本文描述制备放射性核素锕-225的方法，该方法既有效又不会同时产生危险放射性杂质，所述危险放射性杂质会阻碍锕-225在患者中使用。这些方法包括用来自厚靶氘核分裂的高能中子束照射镭-226(一种天然存在的同位素)，以形成镭-225。镭-225接着衰变为锕-225，随后锕-225通过化学方法与镭226分离，用于生产放射性药物。

本说明书所描述主题的一个或多个实施方案的详细内容在附图和以下描述中阐述。其他特征、方面和有益效果将从说明书、附图和权利要求中明显可知。需要注意的是，以下图形的相对尺寸可不按比例绘制。

附图简要说明

图1示出说明锕-225的制备方法的流程图的示例。

图2示出用于实施本文所描述方法的设置的示意图的示例。

图3示出说明用于生产放射性核素的方法的流程图的示例。

图4示出用于实施本文所描述方法的设置的示意图的示例。

图5示出在劳伦斯伯克利国家实验室(Lawrence Berkeley National LaboratoryLBNL)使用用88英寸回旋加速器(88-Inch Cyclotron)用于实施本文所描述方法的固定装置的示意图的示例。

图6示出对50MeV氘核来说由88英寸回旋加速器产生的中子发射光谱图的示例。

具体实施方式

现详细参考本发明的一些特定实例，包括发明人设置的实施本发明的最佳方案。这些特定的实施方案的实例在附图中示出。虽然本发明结合这些特定实施方案描述，但是应理解，这并非旨在将本发明限制于所描述的实施方案。相反，而是旨在涵盖可包括在由所附权利要求限定的本发明的精神和范围内的替代、修改和等同方案。

在以下描述中，阐述了许多具体细节以提供对本发明的透彻理解。可以在没有这些特定细节中的一些或全部的情况下实施本发明的具体示例性实施方案。在其他情况下，没有详细描述众所周知的过程操作，以避免不必要地混淆本发明。

为了清楚起见，本发明的各种技术和机理有时将以单数形式描述。然而，应注意，一些实施方案包括技术的多次迭代或机理的多次实例化，另有说明的除外。

术语“约/大约”或“近似”等是同义词，且用于表示由该术语修饰的值具有与其相关的可理解范围，其中范围可以是±20％、±15％、±10％、±5％或±1％。术语“基本上”等用于表示值接近目标值，其中接近可以意指例如该值在目标值的80％内、在目标值的85％内、在目标值的85％内、在目标值的90％内、在目标值的95％内或在目标值的99％内。

使用散裂方法(如上所述)制备的锕-225的放射化学纯度或放射纯度永远不会超过约99.9％。在这种纯度水平下，锕-225和锕-227的辐射剂量大致相等。来自锕-227的辐射剂量可能导致进一步的癌症。

本文描述的是制备不含来自裂变碎片和锕-227的污染物的锕-225的方法。本文描述的快速中子法制得放射化学纯度为99.9999％的锕-225(即比散裂方法高三个数量级)。锕-225的这种放射化学纯度可以通过化学分离(即至少在锕-227污染物方面)进一步提高。制药公司可以使用这些制备方法来制备225-锕掺杂的前列腺特异性膜抗原617(PSMA-617)，用于癌症治疗。

大多数医用放射性核素目前是使用带电粒子或低能中子束产生的。本文描述的方法使用来自厚靶氘核分裂的二次中子来产生放射性同位素。氘核可以使用带电粒子加速器加速，所述带电粒子加速器例如回旋加速器、范德格拉夫加速器(Van de Graffaccelerator)、珠链式静电加速器(pelletron)、射频四极(radio frequency quadmpole，RFQ)直线加速器(linear accelerator，linac)、串联直线加速器或同步加速器。以这种使用带电粒子加速器的方式产生中子允许绝大部分中子、大部分中子或全部中子在同一方向上在靶(例如镭靶)上汇聚，这相对于基于反应堆的制备技术是有利的。此外，约95％产生的中子穿过靶，因此有可能使用这些中子来击中二次靶。

所公开的制备²²⁵Ac的方法使用²²⁶Ra(n,2n)²²⁵Ra反应，接着²²⁵Raβ-衰变为²²⁵Ac(t_1/2＝14.9±0.2天)。这种方法利用了相较于高Z锕系元素，镭的(Z²/A)值更低，这导致有限的裂变截面，并且相应的中子(n,2n)截面能量高达20MeV。

在一些实施例中，制备锕-225的方法包括：用氘核束照射靶以产生中子束；用中子束照射镭-226靶以产生镭-225；允许至少一些镭-225在一段时间内衰变为锕-225；以及将锕-225与未反应的镭-226和镭-225分离。

图1示出阐明锕-225制备方法的流程图的示例。从图1所示的方法100的框102开始，用氘核束照射靶以产生中子束。在一些实施方案中，氘核束的直径为约1厘米(cm)至5cm、约1cm至1.5cm或约1.5cm。在一些实施方案中，靶包括铍靶。在一些实施方案中，铍靶的厚度为约2毫米(mm)至8mm，或约3mm。使用铍靶的一些优点包括，铍是一种相对价廉的材料，铍的机械和热性能良好，铍不会被氘核辐射激活，以及铍在氘核辐射下每个氘核的中子产额高。在一些实施方案中，靶选自铍靶、碳靶、钽靶和金靶。

在一些实施方案中，靶是靠近镭-226靶布置的。在一些实施方案中，靶位于距离镭-226靶约0.5毫米至1毫米处。在一些实施方案中，靶位于距离镭-226靶约0.5毫米至10毫米处。在一些实施方案中，靶位于距离镭-226靶约10毫米处。在一些实施方案中，靶和镭-226靶不接触。

在一些实施方案中，靶保持在水冷的固定装置中。当用氘核照射靶时，功率(例如，大约100瓦至300瓦)会沉积在靶中。所述功率会使靶升温。水冷的固定装置可以使靶冷却。

在一些实施方案中，氘核束中的氘核的能量为约25兆电子伏特(megaelectronvolts，MeV)至55MeV或约33MeV。在一些实施方案中，氘核束是使用带电粒子加速器(例如回旋加速器)产生的。在一些实施方案中，中子束的通量为约1×10¹⁰个中子/平方厘米/秒至3×10¹²个中子/平方厘米/秒。在一些实施方案中，中子束中的中子的能量为约10MeV或更高。

在一些实施方案中，约10微安至1毫安的能量为约33MeV的氘核束照射铍靶。这会产生通量为约1×10¹⁰中子/平方厘米/秒至1×10¹²中子/平方厘米/秒的中子束。中子束的通量取决于入射能量和氘子束的强度。通常，氘核束的入射能量越高，中子束流的通量越高。中子束中的中子的平均能量约为束或氘核的能量的一半，即约17MeV。

在一些实施方案中，约10微安至1毫安的能量为约50MeV的氘核束照射铍靶。这产生强度为由约33MeV的氘核产生的中子束强度的约3倍，或者通量为约3×10¹⁰中子/平方厘米/秒至3×10¹²中子/平方厘米/秒的中子束。中子束的平均能量约为束或氘核的能量的一半，即约25MeV。

在一些实施方案中，中子不是在核反应堆中产生的热中子。在一些实施方案中，中子不是由散裂源产生的。热中子通常认为是能量小于约10千电子伏(kiloelectron volt，keV)的中子。热中子的平均能量约为25毫电子伏特(meV)。在本文描述的方法中用回旋加速器产生的大部分中子(例如，约95％至99％)认为是快中子(fast neutron)，或是能量为约1MeV或更高的中子。

在一些实施方案中，中子束的初始直径(即从靶发射的中子束的直径)约为氘核束的直径，或直径为约1cm至5cm，约1厘米至1.5厘米，或约1.5厘米。

中子束认为是前向聚焦的中子束，而不是从源中同位素地发射的中子。图5示出中子束中的中子百分比与发射角的关系图示例。0度是与氘核束中的氘核在同一方向发射的中子。从图6中可以看出，约90％的产生的中子在几乎平行于氘核束的方向上汇聚(例如，定向汇聚)。

回到图1，在框104，用中子束照射镭-226靶以产生镭-225。镭-226是镭的放射性同位素。在一些实施方案中，镭-226靶通过(n，2n)反应而反应形成镭-225。在一些实施方案中，镭-226靶没有放置在核反应堆中。在一些实施方案中，镭-226靶用中子束照射一段时间，所述一段时间为至少1天。在一些实施方案中，镭-226靶的厚度为约1mm至10mm。

在一些实施方案中，镭-226靶包括镭-226盐。镭-226盐包括硝酸镭(Ra(NO₃)₂)。在一些实施方案中，镭-226盐靶的质量为约1毫克(mg)。对于锕-225的更大规模制备，镭-226盐靶的质量可为约100mg至1克(g)，或约100mg至10g。

用中子束照射镭-226靶可以产生镭-227。镭-227β-衰变为锕-227。在以下实施例中描述的实验中，没有观察到由于用中子束照射镭-226而产生锕-227。在一些实施方案中，用中子束照射镭-226靶不会产生任何锕-227或任何衰变为锕-227的物质。

在框106，至少一些镭-225在一段时间内衰变为锕-225。在一些实施方案中，镭-225通过β衰变衰变为锕-225。在一些实施方案中，通过镭-225的β衰变产生锕-225，避免了产生锕-227，并使得产生的锕-225具有高纯度。在一些实施方案中，所述一段时间为至少约30天或约30天。在一些实施方案中，所述一段时间为至少约15天或约15天。

在一些实施方案中，当锕-227存在于或可能存在于镭-226靶中时，在用中子照射镭-226靶后约1小时至5小时或约2小时之后，使用化学方法分离镭与锕。所述锕会被处理掉，因为这种锕会包含大部分或全部因照射引起的β衰变产生的锕-227。在这种化学分离之后，从此照射收集的所有后续锕为锕-225，因为镭-225的半衰期比镭-227长得多。因此，大部分锕-225仍可用于分离，而不含锕-227污染物。然后，至少一些镭-225会在一段时间内衰变为锕-225。

回到图1，在框108，锕-225与未反应的镭-226和镭-225分离。在一些实施方案中，使用化学分离方法分离锕-225与未反应的镭-226和镭-225。在一些实施方案中，在锕-225与未反应的镭-226和镭-225分离之后，锕-225不包括任何锕-227。在一些实施方案中，在锕-225与未反应的镭-226和镭-225分离之后，锕-225本质上由锕-225组成。关于从镭-226和镭-225中分离锕-225的方法的更多详细内容，可以见于2019年2月27日提交的美国专利申请第16/329,178号、2019年3月26日提交的美国专利申请第16/365,132号中以及于2019年3月26日提交的美国专利申请第16/336,665号，所有这些文件均通过引用并入本文。

在一些实施方案中，在用中子束照射镭-226靶之前，清洁镭-226靶，以从镭-226靶去除任何镭-228和任何钍-228。这种清洁可以用化学方法进行。从靶上去除镭-228和钍-228可以防止锕-228的形成，并使生成的锕-225不含锕-228。

图2示出用于实施本文所述方法的设置的示意图的示例。如图2所示，带电粒子加速器205产生氘核束210。氘核束210照射或撞击氘核靶215(例如铍靶)以产生中子束220。所述中子束220分散的角度为约5度。从氘核靶215产生的中子的约90％位于分散角度为约5度的锥体内。中子束220在照射镭-226靶230。

在一些实施方案中，在用氘核束照射铍靶之前，氘核束穿过铱靶或锶靶。在一些实施方案中，铱靶或锶靶厚度小于约1毫米。使氘核穿过铱-193靶，通过(d,2n反应)产生铂-193m放射性同位素。氘核穿过锶-86靶，使得通过(d,2n反应)产生钇-86放射性同位素。

用来自氘核分裂的二次中子照射其他靶可用于制备其他放射性同位素。例如，用中子照射的锌靶(即锌-64和锌-67)会产生铜-64和铜-67。其他可以制备的放射性同位素包括砹-211、铋-213、镓-68、钍-229和铅-212。可产生的其他放射性同位素列于下表1中，包括待照射的同位素和形成放射性同位素的反应。

表1：放射性核素产生途径。

图3示出阐明用于制备放射性核素的方法的流程图的示例。在图3所示的方法300的框302，用氘核束照射靶以产生中子束。在框304，用中子束照射选自镭-226靶、锌靶、钼靶、磷靶、铪靶、钛靶和钽靶的靶。

图4示出用于实施本文所述方法的设置的示意图的示例。如图4所示，带电粒子加速器405产生氘核束410。氘核束410在照射或撞击氘核靶415(例如靶或铍)之前照射或撞击第一靶417以产生中子束420。在一些实施方案中，第一靶417包括铱-193或锶-86。在一些实施方案中，第一靶-417的厚度为约25微米至500微米。中子束420照射多个靶。图4示出第二靶430、第三靶435和第四靶440。可以包括更多靶。在一些实施方案中，靶430、靶435和靶440各自的厚度为约0.1mm至0.5mm，或约0.1mm至1mm。

中子穿过单个靶不会损失太多能量，并且中子束中的大多数中子不与单个靶相互作用。大多数中子在没有相互作用的情况下穿过大多数物质。对于中子撞击的靶，可以使用非常厚的靶(例如，厚度最高达约10厘米)，可以使用如图4所示的多种靶材料(例如，厚度最高达约10厘米，取决于靶材料的密度)或其组合。

以下实施例旨在作为本文公开的实施方案的实例，而非旨作任何限制。

实施例

在本文所述的实施例中，使用劳伦斯伯克利国家实验室(LBNL)的88英寸回旋加速器来产生氘核束。氘是氢的两种稳定同位素之一。氘的核，称为氘核，包含一个质子和一个中子。

LBNL的88英寸回旋加速器(“88”)是一种可变能量、高电流、多粒子回旋加速器，能够以接近和超过库仑势垒的能量加速从质子到铀的离子。从在7个试验“cave”(sevenexperimental“caves”)的试验中使用的机器中，可以提取数量级为10粒子·μ安培的最大电流，束功率限制为1.5kW。包括氘核的强光离子束可用于回旋加速器库(cyclotronvault)和Cave 0中。

图5示出在LBNL用88英寸回旋加速器实施本文所述方法的固定装置的示意图的不例。如图5所示，固定装置500夹住铍靶-510和靶-520(例如镭-226靶)。由回旋加速器加速的氘核束照射铍靶-510。这产生照射靶-520的中子束(即二级中子束)。

图6示出对50MeV氘核来说由88英寸回旋加速器产生的中子发射光谱图的示例。图中的点为数据，实线为理论预测。

以下方法用于制备锕-225。首先，通过加速氘离子束至厚铍靶上，产生高能二次中子束的高度汇聚束。氘核束使用LBNL 88英寸回旋加速器产生。

接着，该二次中子束入射到镭-226样品，镭的半衰期为1600年且在自然界中存在于铀矿石中。这会导致产生镭-225，镭-225的半衰期为14.9天。该照射期通常为1天或更多天。由于与质子相比，中子在物质中具有极长的射程，因此镭-226靶可以非常厚，从而导致镭-225的高制备率。

第三步，在几十天的时间段内，一部分镭-225衰变为锕-225。

第四步，分离锕-225与镭-226，以用于医疗应用。未反应的镭-226返回，用于使用二次中子的后续照射。

当使用33MeV的氘核照射铍靶时，锕-225的产生速率为约2.1mCi每毫安时(permilli-Amp-hour)氘核束每克镭-226(2.1mCi/mAh/g)。对于0.1mA的氘核束，锕的产生速率约为0.21mCi/小时/克，或约为5.04mCi/天/克。

下表列出88英寸回旋加速器的两次独立运行以生成锕-225的实验参数和结果。

	运行1	运行2
			产生的锕-225	1.46uCi	0.67uCi
DGA锕-225	1.27uCi	0.274uCi
			AG50锕-225	---	0.296uCi
			初始镭	0.846mCi	0.976mCi
DGA镭	50.3nCi	---
			AG50镭	---	899nCi
			总通量	3.67e+16n	2.78e+16n
平均中子能量	11.87MeV	14.62MeV
			平均226Ra(n,2n)xs	835.9mb	624.9mb
			积分电流	701.9uAh	326.8uAh
平均电流	3.89uA	3.68uA
			照射时间	7.51天	3.69天

DGA–二甘醇酰胺(N,N,N',N'-四-2-乙基己基二甘醇酰胺)

AG50–分析级阳离子交换树脂(Bio-Rad Laboratories,Inc.,Hercules,CA)

针对DGA锕-225/AG50锕-225的数字是化学分离后回收的活动度(activity)，针对DGA镭/AG50镭的数字是污染的镭-226的活动度。推测镭-226可能会因额外的化学分离步骤而减少。例如，每次分离使锕-225/镭-226比率增加约10⁴，而每次分离仅使锕-225浓度降低约10％。

应注意，与运行1相比，运行2中产生/回收的锕-225更少。即使考虑到中子通量(neutron fluence)、氘核束流、镭-226横截面、镭-226的初始质量以及产生/衰变方面的差异，运行2产生速率仍比运行1的产生速率低约30％。这可能是归因于氘核束的束斑对准/汇聚，因为氘核分裂反应非常激烈地向前汇聚。然而，尚未进行模拟以确认这种差异。

结论

在上述说明书中，已参考具体实施方案描述了本发明。然而，本领域的普通技术人员理解，在不脱离权利要求中阐述的本发明的范围的情况下，可以进行各种修改和改变。因此，认为说明书和附图是说明性的而非限制性的，并且所有这些修改旨在均包括在本发明的范围内。

Claims (24)

1.一种方法，包括：

(a)用氘核束照射靶以产生中子束；和

(b)用所述中子束照射镭-226靶以产生镭-225。

2.根据权利要求1所述的方法，其中，所述镭-226通过(n,2n)反应而反应形成所述镭-225。

3.根据权利要求1所述的方法，还包括：

允许至少一部分所述镭-225在一段时间内衰变为锕-225。

4.根据权利要求3所述的方法，其中，所述镭-225通过β衰变衰变为锕-225。

5.根据权利要求3所述的方法，其中，所述一段时间为约15天。

6.根据权利要求3所述的方法，还包括：

将锕-225与未反应的镭-226和镭-225分离。

7.根据权利要求6所述的方法，其中，在分离之后，所述锕-225不包括任何锕-227。

8.根据权利要求6所述的方法，其中，在分离之后，所述锕-225本质上由锕-225组成。

9.根据权利要求1所述的方法，其中照射所述镭-226靶发生在一段时间内，所述一段时间内为至少1天。

10.根据权利要求1所述的方法，其中，所述靶是靠近所述镭-226靶布置的。

11.根据权利要求1所述的方法，其中，所述靶位于距离所述镭-226靶约0.5毫米至10毫米处。

12.根据权利要求1所述的方法，其中，所述靶和所述镭-226靶不接触。

13.根据权利要求1所述的方法，其中，所述靶包括铍靶，且其中所述铍靶为约2毫米至8毫米厚。

14.根据权利要求1所述的方法，其中，所述镭-226靶为约1毫米至10毫米厚。

15.根据权利要求1所述的方法，其中，所述氘核束中的氘核的能量为约25MeV至55MeV。

16.根据利要求1的所述方法，其中，用所述中子束照射镭-226靶不产生任何锕-227或任何衰变为锕-227的物质。

17.根据权利要求1所述的方法，其中，使用回旋加速器产生所述氘核束。

18.根据权利要求1所述的方法，其中，所述中子束的通量为约1×10^10个中子/平方厘米/秒至3×10^12个中子/平方厘米/秒。

19.根据利要求1的方法，其中，所述中子束中的中子的能量为约10MeV或更高。

20.根据权利要求1所述的方法，其中，所述镭-226靶不位于核反应堆中。

21.根据权利要求1所述的方法，其中，所述中子不是在核反应堆中产生的热中子。

22.根据权利要求1所述的方法，其中，所述中子不是由散裂源产生的。

23.一种方法，包括：

(a)用氘核束照射靶以产生中子束，所述中子束的通量约为1×10^10个中子/平方厘米/秒至3×10^12个中子/平方厘米/秒，

且所述中子束中的中子的能量约为10MeV或更高；

(b)用所述中子束照射镭-226靶以产生镭-225；

(c)允许至少一部分所述镭-225在一段时间内衰变为锕-225；和

(d)将锕-225与未反应的镭-226和镭-225分离。

24.一种方法，包括：

(a)用氘核束照射第一靶以产生中子束；和

(b)用所述中子束照射第二靶，所述第二靶选自镭226靶、锌靶、钼靶、磷靶、铪靶、钛靶和钽靶。

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