DE102006042191B4

DE102006042191B4 - Verfahren zur Reinigung von Radium aus verschiedenen Quellen

Info

Publication number: DE102006042191B4
Application number: DE200610042191
Authority: DE
Inventors: Eva Kabai; Josue Manuel Moreno Bermudez; Richard Henkelmann; Andreas TÜRLER
Original assignee: Actinium Pharmaceuticals Inc
Current assignee: Actinium Pharmaceuticals Inc
Priority date: 2005-09-09
Filing date: 2006-09-08
Publication date: 2010-08-05
Anticipated expiration: 2026-09-09
Also published as: DE102006042191A1; DE102006042191A8

Abstract

Verfahren zum Recycling von ²²⁶Ra für die Targetherstellung für die ²²⁵Ac-Herstellung aus verfügbaren radioaktiven Quellen mit beschleunigten Protonen (p, 2n) nach der Trennung der erzeugten ²²⁵Ac, umfassend die folgenden Schritte:
a) Erfassen der Qualität der zu reinigenden Ra-enthaltenden Lösung, die in einer Mineralsäurelösung zur Verfügung gestellt ist;
b) Konzentrieren der Ra-enthaltenden Lösung durch Verdampfung;
c) Entfernen der Spuren an organischen Verbindungen mittels einer Vorfiltersäule, wobei die Vorfiltersäure ein inertes festes Trägermaterial ist;
d) Durchführen wenigstens einer Kationenaustauschchromatographie zur Trennung des Ra den chemischen Hauptverunreinigungen, worin die Kationenaustauschchromatographie in Schritt d) auf einem Kationenaustauscher, und bevorzugt auf einem sauren makroporösen Kationenaustauscher durchgeführt wird
e) Waschen des Kationenaustauschharzes mit niedermolarer Mineralsäure zur Entfernung der chemischen Hauptverunreinigungen;
f) Flution von Ra aus dem Kationenaustauschharz mit hochmolekularer Mineralsäure, wobei die Fraktionen immer noch Elemente enthalten, die chemisch ähnlich sind, wie zum Beispiel Ba und Sr;
g) Poolen...

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Reinigung von Radium, insbesondere ²²⁶Ra, für den Einsatz als Target für die Herstellung von ²²⁵Ac aus verfügbaren radioaktiven Quellen gemäß Anspruch 1. Ferner betrifft die vorliegende Erfindung ein Recyclingverfahren für ²²⁶Ra, für den Einsatz als Target bei der Herstellung von ²²⁵Ac aus Radiumquellen, die mit beschleunigten Protonen (p, 2n) bestrahlt werden, nach der Trennung des erzeugten ²²⁵Ac gemäß Anspruch 11.
Die Untersuchungen und Experimente im Rahmen der vorliegenden Erfindung wurden am Institut für Radiochemie [RCM] der Technischen Universität München [TUM] durchgeführt
Das Radionuklid ²²⁵Ac kann insbesondere in Form seines Tochternuklids ²¹³Bi in der Nuklearmedizin – an tumorspezifische Antikörper gekoppelt – erfolgreich in mehreren klinischen Studien zur Krebsbehandlung verwendet werden.
Bereits 1993 wurden zum ersten Mal Kriterien für die Auswahl von Radionukliden für die Immuntherapie mit α-Emittern und β-Emittern (GEERLINGS, M. W. (1993) zur Verfügung gestellt: Int. J. Biol. Markers, 8, 180–186: ”Radionuclides for radioimmunotherapy: criteria for selection”), bei denen sich aufgrund der unterschiedlichen Energien herausgestellt hat, dass die zu applizierende Radioaktivität an α-Strahlern mehr als 1000 mal niedriger sein kann als diejenige von β-Strahlern, wenn ein vergleichbarer Effekt erreicht werden soll.
Darüber hinaus kristallisierten sich in der oben genannten Literatur neben den prinzipiell verwendbaren aber relativ schlecht verfügbaren oder instabile Antikörperkonjugate bildenden α-Strahlern: ²¹¹At, ²⁵⁵Fm, ²¹²Bi/²¹²Pb, ²²⁴Ra, ²³³Ra die α-emittierenden Radionuklide ²²⁵Ac und dessen Tochterisotop ²¹³Bi als vielversprechend für die Zwecke der Radioimmuntherapie heraus.
Eine der grundlegenden Arbeiten zur Begründung einer Radioimmuntherapie mit α-Strahlern ist offenbart in GEERLINGS, M. W., KASPERSEN, F. M., APOSTOLIDIS, C. und VAN DER HOUT, R. (1993): Nuclear Medicine Communications 14, 121–125, „The feasability of ²²⁵Ac as a source of α-particles in radioimmunotherapy”. Hierin wird beschrieben, dass aus ²²⁹Th hergestelltes ²²⁵Ac und dessen Tochterisotop ²¹³Bi als Isotop für die Radioimmuntherapie mit α-Strahlern geeignet ist. Als Indikationen werden insbesondere die Krebsbehandlung und die Behandlung von Mikrometastasen von malignen Tumoren unter Verwendung tumorspezifischer monoklonaler Antikörper als Träger für α-Strahler beschrieben.
Eine weitergehende Untersuchung von KASPERSEN, F. M., BOS, E., DOORNMALEN, A. V., GEERLINGS, M. W., APOSTOLIDIS, C. und MOLINET, R. (1995): Nuclear Medicine Communications, 16, 468–476: „Cytotoxicity of ²¹³Bi- and ²²⁵Ac-immunoconjugates” bestätigt und quantifiziert die cytotoxische Wirkung von ²¹³Bi und ²²⁵Ac durch in vitro-Tests mit der humanen Epidermaltumorzellinie A431.
Überdies wird die Verwendung von ²¹³Bi zur Behandlung von malignen Krankheiten des Blutsystems vorgeschlagen und es befinden sich mittlerweile mehrere radioimmotherapeutische Ansätze mit ²²⁵Ac und ²¹³Bi zur Behandlung von Krebs in verschiedenen Stadien der klinischen Prüfungen.
Die medizinisch-klinische Bedeutung der vorliegenden Erfindung zur Herstellung von ²²⁵Ac aus ²²⁶Ra mittels beschleunigter Protonen ergibt sich beispielsweise aus zwei vielversprechenden therapeutischen Ansätzen:
Einerseits berichten JURCIC, J. G., LARSON, S. M., SGOUROS, G., McDEVITT, M. R., FINN, R. D., DIVGI, C. R., se., M. B., HAMACHER, K. A., DANGSHE, M., HUMM, J. L., BRECHBIEL, M. W., MOLINET, R., SCHEINBERG, D. A. (2002) in Blood, 100, 1233–1239 über einen großen Erfolg bei der Behandlung von Patienten mit akuter myeloischer Leukämie (AML) und chronischer myeloischer Leukämie (CML) mit ²¹³Bi, welches an HuM195, einer für die Humanmedizin entwickelte Formulierung eines monoklonalen anti-CD33-Antikörpers, gekoppelt ist. Diese Untersuchung war das erste „Proof-of-concept” einer systemischen Radioimmuntherapie beim Menschen mit einem α-Strahler, der zu einem tumorspezifischen Zelltarget transportiert wurde.
Andererseits berichten HUBER, R., SEIDL, C., SCHMID, E., SEIDENSCHWANG, S., BECKER; K.-F., SCHUHMACHER; C., APOSTOLIDIS, C., NIKULA, T., KREMMER, E., SCHWAIGER, M. und SENEKOWITSCH-SCHMIDTKE, R. (2003) in Clinical Cancer Research (Suppl.) 9, 1s–6s: „Locoregional α-Radioimmunotherapy of Intraperitoneal Tumor Cell Dissemination Using a Tumor-specific Monoclonal Antibody” über die therapeutische Wirksamkeit von ²¹³Bi-d9MAB – bei geringer Knochenmarkstoxizität – und die mögliche Anwendung einer lokoregionalen Therapie für Magenkarzinompatienten, die d9-E-Cadherin exprimieren.
Weitere Untersuchungsergebnisse und Teilaspekte hierzu werden dargelegt in: Roswitha HUBER, Dissertation zur Erlangung der tiermedizinischen Doktorwürde der Tierärztlichen Fakultät der Ludwig-Maximilians-Universität München, 18. Juli 2003: ”Bewertung der lokoregionalen Radioimmuntherapie disseminierter Tumorzellen des diffusen Magenkarzinoms mit einem ²¹³Bi gekoppelten tumorspezifischen Antikörper im Mausmodell”.
Gemäß HUBER 2003 erkranken jährlich 18 von 100 000 Deutschen allein am Magenkarzinom. In Japan sind sogar 126 von 100 000 Menschen betroffen. Dies bedeutet ca. 156 000 Neuerkrankungen pro Jahr allein in Japan. Dort wie in China, Taiwan und Korea ist Magenkrebs eine der häufigsten, tumorbedingten Todesursachen.
Therapeutisch am aussichtsreichsten schien bislang der Einsatz von im Rahmen einer Chemotherapie verabreichten Zytostatika, wobei hierbei jedoch erhebliche Nebenwirkungen auftreten.
Die Radioimmuntherapie dagegen bedient sich membranständiger Proteinstrukturen, die von Tumorzellen exprimiert werden, um zytotoxische Wirkstoffe mittels Carrier daran zu binden. Meistens steht eine Überexpression des Bindungsmoleküls an den Tumorzellen im Zentrum einer Radioimmuntherapie. Das Zielmolekül für die „tumorassoziierten” Antikörper wird also auch an physiologischen Zellen des Organismus in geringerem Ausmaß exprimiert. Das impliziert, dass an diese Zellen ein etwaiges Radiotherapeutikum ebenfalls bindet.
Insbesondere bei der Behandlung der akuten und chronischen myeloischen Leukämie setzt die Bedeutung der vorliegenden Erfindung ein, nämlich zur Herstellung eines geeigneten α-Strahlers, nämlich ²²⁵Ac, das über eine Zerfallsreaktion gebildet wird und beispielsweise an einen tumorspezifischen Antikörper gebunden vorliegt.
Das ²¹³Bi-Atom zerfällt über einen β-Zerfall zu ²¹³Po, welches mit einer Halbwertzeit von 4 μs seine α-Zerfallsenergie von 8,4 MeV instantan im Gewebe innerhalb einer Wegstrecke von 80 μm abgibt und somit aufgrund seines hohen linearen Energietransfers effektiv Zellen in unmittelbarer Umgebung abtötet.
Diese sogenannte lokoregionale Applikation ermöglicht eine rasche Bindung des an ²¹³Bi gekoppelten tumorspezifischen Antikörpers an die Tumorantigene mit maximalem therapeutischem Erfolg und minimaler Toxizität.
Einer der wenigen α-Strahler, die die relevanten therapeutischen Kriterien erfüllen, ist das Nuklidpaar ²¹³Bi/²¹³Po mit einer Halbwertszeit von 45,6 min (²¹³Bi). Die Photonenemission von ²¹³Bi mit 440 KeV erlaubt zudem eine in vivo Szintigraphie des Patienten.
Heute kann ²²⁵Ac hergestellt werden, indem ²²⁶Ra mit beschleunigten Protonen bestrahlt wird. In einem Zyklotron, das erste wurde 1931 entwickelt, bewegen sich elektrisch geladene Teilchen auf spiralförmigen Bahnen durch magnetische Feldlinien.
Insbesondere lassen sich Protonen mit Hilfe eines Zyklotrons mit genügend hohen Strömen auf derart hohe Energien beschleunigen, dass sie in der experimentellen und angewandten Kernphysik zur Isotopenproduktion in quantitativem Maßstab verwendet werden können.
So beschreibt beispielsweise die EP 0 752 709 B1 ein Verfahren zur Erzeugung von Actinium-225 aus Radium-226, wobei ein Target aus Radium-226 in einem Zyklotron mit beschleunigten Protonen beschossen wird, so dass der instabile Compound-Kern ²²⁷Ac unter Aussendung von zwei Neutronen in Actinium-225 umgewandelt wird (p, 2n-Reaktion), wobei dann nach einer Wartezeit, in der das gleichzeitig aufgrund der Aussendung nur eines Neutrons gebildete Actinium-226 wegen seiner deutlich kürzeren Halbwertszeit größtenteils zerfällt und das Actinium chemisch abgetrennt wird, so dass ein relativ reines Actinium-225-Isotop erhalten wird. Das gemäß des Verfahrens der EP 0 752 709 B1 verwendete ²²⁶Ra Target wird dort nicht detailliert beschrieben.
Auch die EP 0 962 942 A1 beschreibt ein Verfahren zur Herstellung von Ac-225 durch Bestrahlung von ²²⁶Ra mit zyklotronbeschleunigten Protonen, die eine Energie von 10 bis 20 MeV haben.
Obwohl mit den Targets gemäß der EP 0 962 942 A1 bereits gute Actinium-225-Ausbeuten zu erzielen sind, hat sich in der Praxis jedoch herausgestellt, dass sich diese Targetkonstruktion aufgrund der thermischen Belastung durch den Protonenstrahl unter bestimmten Bedingungen derart erwärmen kann, dass die Silberversiegelung aufreißt und hierdurch sowohl das Target zerstört wird als auch Kontaminationen des Zyklotrons und peripherer Komponenten zu besorgen sind.
Um diese Probleme hinsichtlich des Targets zu lösen, haben die Erfinder der vorliegenden Erfindung auf der Basis des Standes der Technik der EP 0 962 942 A1 zwei unterschiedliche verbesserte Radiumtargets für die Herstellung von Radionukliden mittels beschleunigter Protonen entworfen.
Eine der Targetherstellungen, ein Elektroabscheideverfahren von ²²⁶Ra-Material, ist in der DE 103 47 459 B3 des Anmelders veröffentlicht, die andere Targetherstellung, ein Verdampfungs-Dosier-System, ist in der DE 10 2004 022 200 A1 des Anmelders offenbart. Beide Anmeldedokumente bilden vollinhaltlich Bestandteil der vorliegenden Offenbarung.
Die Verfahren des Anmelders zur Targetherstellung stellen das erwünschte ²²⁵Ac-Endprodukt auf einer Aluminiumoberfläche und in einer Mischung unterschiedlicher Radionuklide zur Verfügung.
Dennoch enthält das Endprodukt nicht umgewandeltes ²²⁶Ra sowie andere Ra Isotope. Zudem treten unterschiedliche Zerfallsprodukte von Actinium sowie Kernumwandlungen von kontaminierenden Elementen wie zum Beispiel Al auf.

Verunreinigungen des Al-Gitters, gemessen durch k_o-basierte Neutronenaktivierungsanalyse (k_oINAA) sind in Tabelle 1 dargestellt: Tabelle 1:

Element	Gehalt [μg/g\|	Element	Gehalt [μg/g\|
Fe	1302	La	0,69
Cr	701	W	0,2
Ni	0,2	Sb	0,07
Ga	145	Th	0,18
Zn	39	Br	0,11
Na	9	Sm	0,08
Mo	3,5	As	0,06
U	1,3	Sc	0,02
Co	2,0	Au	0,002
Ce	1,8

Es ist insbesondere wichtig, den Anteil an Sr und Ba zu verringern, da diese die Herstellung der Radioisotope von Y bzw. La bewirken.
Die am häufigsten auftretenden typischen Verunreinigungen des Radiums, das aus den in den Experimenten verwendeten radioaktiven Ampullen (deklariert als Sekundärstandards) erhältlich ist, sind in Tabelle 2 angegeben. Tabelle 2:

Element mg_l/mg_Ra*

Ba 0,63

Ca 0,59

Na 0,46

Zn 0,08

* mgl/mgRa – mg Verunreinigung pro mg Radium

Verschiedene Radioisotope entstehen durch Kernreaktionen der Art (p, n) oder (p, 2n) auf Verunreinigungen wie Ba, Ca, Fe, Zn, Sr, Pt, V, Ti, Cr, Mg, Mn, Na und Cu, die in dem Al-Träger (Folie, Gitter) und/oder in der Ra Abscheidung vorhanden sein können. Die Radionuklide mit dem Hauptanteil an der gesamten Gammaaktivität sind außer ²²⁶Ra und dessen Töchtern typischerweise die folgenden: ⁵⁵Co, ⁵⁶Co, ⁶⁷Ga, ⁵⁷Ni, ⁵¹Cr, ⁴⁸V, ⁵²Mn, ⁵⁴Mn, ⁶⁵Zn.
Zudem sind störende radiochemische Unreinheiten ²¹⁰Po und ²¹⁰Pb, die aus der folgenden Zerfallskette resultieren: Ra-226 (alpha) → Rn-222 (alpha) → Po-218 (alpha) → Pb-214 (beta) → Bi-214 (beta) → Po-214 (alpha) → Pb-210 (beta) → Bi-210 (beta) → Po-210 (alpha) → Pb-206 (stable).
Zusammenfassend ist jedoch zu sagen, dass trotz der bereits optimierten Targetsysteme, wie sie durch die DE 103 47 459 B3 und die DE 10 2004 022 200 A1 des Anmelders zur Verfügung gestellt werden, das ²²⁵Ac-Endprodukt immer noch wesentliche Mengen an anorganischen, radionukliden und organochemischen Verunreinigungen enthält, die dazu führen, dass das erhaltene ²²⁵Ac-Produkt für eine direkte medizinische oder pharmazeutische Anwendung nicht geeignet ist. Die Reinigung des ²²⁵Ac-Produktes wird bereits in der noch nicht vorveröffentlichten Deutschen Patentanmeldung DE 10 2006 008 023.8-43 , die am 21. Februar 2006 durch die Anmelderin der vorliegenden Erfindung eingereicht wurde, und die den Titel ”Verfahren zur Reinigung von ²²⁵Ac aus bestrahlten ²²⁶Ra-Targets” trägt, beschrieben. Überdies kann die Dekontamination des erzeugten Actinium wesentlich verringert werden, wenn als Ausgangsmaterial reines Radium verwendet wird.
Die allgemeinen Aspekte der radioanalytischen Trennung von Radium wurden früher durch KIRBY H. W. und SALUTSKY M. L (1964) ”The radiochemistry of radium”, NASNS-3057 zusammengefasst.
Unter den bekannten Verfahren sind auch diejenigen, die das klassische Verfahren von Madame Curie anwenden, das auf der Kopräzipitation (mit Bariumsulfat) basiert, um Radium aus Pechblende zu isolieren, und auf fraktionierter Kristallisation basiert, um Radium von dessen chemischen Homolog Barium zu trennen (CURIE M.-Nobel Lecture 1911, Stockholm). Dasselbe Verfahren wurde zur Revision des Atomgewichtes des Radiums verwendet, wie in HÖNIGSCHMID O. (1911) „Revision des Atomgewichtes des Radiums und Herstellung von Radiumstandardpräparaten” und HÖNIGSCHMID O. und SACHTLEBEN R. (1934), – Z. anorg. u. allg. Chem, Bd. 221, S. 65–82 unterstützt von GERLACH W. und RIEDL E. (1934), – Z. anorg. u. allg. Chem, Bd 221, S. 103–108 beschrieben. Andere wendeten das Präzipitationsverfahren mit konzentrierter Salpetersäure an. Der Nachteil bei diesem Verfahren resultiert aus der Tatsache, dass die rauchende Salpetersäure schwer handhabbar ist. Später wurden auch andere Fällungsmittel mehr oder weniger erfolgreich angewendet, wie zum Beispiel Oxalat, Karbonat oder Chromat (SALUTSKY M. L. und STITES J. G (1955), – Ind. Eng. Chem., Ausgabe 47 Nr. 10, Seiten 2162–2166).
All diese mühsamen klassischen Verfahren haben den Nachteil, dass die vollständige Isolierung von Radium nur nach mehrfachen Wiederholungen des oben genannten Verfahrens möglich ist, allerdings können durch sie große Mengen an Radium isoliert werden. So ist zum Beispiel allgemein bekannt, dass Madame Curie Radium nach der Durchführung von mindestens hundert fraktionellen Kristallisationsschritten isolierte.
Danach wurden neue chemische Verfahren zur effizienten Trennung/Konzentrierung kleiner Mengen an Radium untersucht und erfolgreich angewendet. Zu diesen Verfahren gehören Chromatographie, Ionenaustasch, organische Extraktion oder Extraktionschromatographie.
Die Verwendung eines dieser Verfahren zur Trennung/Reinigung von Radium wird in mehreren wissenschaftlichen Arbeiten wie zum Beispiel von TOMPKINS E. R. (1948), – J. Am Chem Soc. Ausgabe 70, Nr. 10, Seiten 3520–3522, POWER W. H. et al. (1959), – Anal. Chem. Ausgabe 31, Nr. 6, 1077–1079, NELSON F. (1964), – J. Chromat. 16, Seite 403, CHIARIZIA R. et al. (1995), – Solv Extr. Ion. Exch. 13 (6) 1063–1082, WLODZIMIRSKA B., BARIOS B., BILEWITZ A. (2003), – Radiochim. Acta 91, 9, MOON D. S., BURNETT B. (2003), – Appl. Rad. Isot 59, Seite 288, HAGERMANN F. (1950), – J. Am Chem, Soc. 72 Seite 768, BURNETT W., CARLE P. (1995), – Radioactivity and Radiochemistry Ausgabe 6, Nr. 3, Seiten 36–44 usw., beschrieben.
Von den oben genannten Verfahren ist die Kationenaustauschchromatographie aufgrund ihrer chemischen Eigenschaften ein häufig angewandtes Verfahren zur Reinigung von Radium.
Die Schwierigkeiten bei dem Verfahren zur Reinigung von Radium anhand des Kationenaustausches resultiert aus den Einschränkungen in Bezug auf die Elutionsmittel. Für gewöhnlich beinhaltet dieses Verfahren die Verwendung von Komplexbildnern zur Erleichterung der Trennung und Erhöhung des Entseuchungsgrades. In VDOVENKO V. M. und DUBASOV Y. U. (1973), ”Analytical chemistry of radium”, John Wiley & Sons, GLEASON G. (1980), ”An improved ion exchange procedure for the separation of barium from radium”, Ann. Arbor Science Publishers Inc. Seiten. 47–50 und SAMUELSON O. (1963), ”Ion exchange separations in analytical chemistry”, John Wiley & Sons und TOMPKINS E. R. (1951), US-554649 ist diese Reinigungsart mit Komplexbildnern sehr ausführlich beschrieben.
Der Hauptunterschied zwischen den aufgezählten herkömmlichen und modernen Trennverfahren ist die Menge an Radium, die für den Test verwendet wird. Die herkömmlichen Verfahren wurden erfolgreich auf großen Radiummengen angewendet, wohingegen die modernen Verfahren im Allgemeinen auf Spuren oder kliene Radiumgehalte testen.
In dieser besonderen Anwendung ist die endgültige Form des Radiums (bis zur Menge von 100 mg), die zur Targetherstelltung verwendet werden soll, bevorzugt eine saure Lösung in HNO₃ ohne jeglichen Komplexbildner. Aus diesem Grund wird bei dem vorgeschlagenen Reinigungsschritt auf Kationenaustauschbasis auf jegliche Verwendung solcher Komplexbildner verzichtet.
Dieses Reinigungsverfahren für Radium basiert auf einer Radiumretention auf einem speziellen Kationenaustauschharz und der Flution möglicher Kontaminationen. Van der WALT T. N. und STRELOW F. W. E. (1983), Anal. Chem. Ausgabe 55, Seiten 212–216 und STRELOW F. W. E. (1985), – Anal. Chem. Ausgabe 57, Seiten 2268–2271 zeigten bereits die Nützlichkeit dieser Harze für andere Zwecke.
In der vorliegenden Erfindung wurde dieser Schritt erfolgreich zur Reinigung des Radiums bis zu einigen Millicurie getestet, während das Extraktionschromatographieverfahren bis zu einigen hunderten Mikrogramm Radium eingesetzt wurde.
Ausgehend von dem oben erläuterten Problem möglicher Radiumverunreinigungen ist es die Aufgabe der vorliegenden Erfindung Radium, insbesondere ²²⁶Ra, mit einer Reinheit zur Verfügung zu stellen, die für den Einsatz als Zyklotron-Target für die ²²⁵Ac-Herstellung aus verfügbaren radioaktiven Quellen geeignet ist.
Diese Aufgabe wird durch ein Verfahren zur Reinigung von Radium, insbesondere ²²⁶Ra, für die Targetherstellung, insbesondere die Herstellung eines Zyklotron-Targets für die ²²⁵Ac-Herstellung aus verfügbaren radioaktiven Quellen gelöst. Das Verfahren umfasst die folgenden Schritte:

a) Erfassen der Qualität des zu reinigenden Ra-Materials;
b) Flution von Ra aus dessen Lagerungsbehälter. Die Flution wird mit Mineralsäure und mindestens 1 Mal durchgeführt;
c) Durchführen wenigstens einer Extraktionschromatographie zur chemischen Trennung des gewünschten Ra von ähnlichen Elementen wie Ba und Sr;
d) wobei die Extraktionschromatographie in Schritt c) auf einem festen Trägermaterial, das mit einem Extraktionssystem beschichtet ist, umfassend wenigstens eine Verbindung in Übereinstimmung mit der allgemeinen Formel I in wenigstens einer Verbindung gemäß der allgemeinen Formel II, durchgeführt wird,
Formel I R10-OH Formel IIwobei in Formel I: R8 und R9, unabhängig voneinander H, C₁-C₆ Alkyl oder t-Butyl sind; und wobei in Formel II: R10 ein C₄- bis C₁₂-Alkyl ist; und wobei HNO₃ oder HCl als mobile Phase verwendet werden;
e) Gewinnung von Ra aus den frühen Fraktionen, wobei Ba und Sr in Fraktionen mit einer höheren Retentionszeit enthalten sind und das Pb auf dem Extraktionssystem zurückgehalten wird;
f) Poolen der Ra-Fraktionen; und
g) Konzentrieren der gereinigten Ra-enthaltenden Fraktionen.

Gemäß der vorliegenden Erfindung wird Pb auf dem Extraktanten zurückgehalten und kann nur unter Verwendung von hochkonzentriertem HCl oder Komplexbildnern wie zum Beispiel EDTA entfernt werden.
In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung, bei der HNO₃, insbesondere 0,1 M HNO₃, für die Durchführung des Schrittes b) und/oder in Schritt d) verwendet wird, werden HNO₃ oder HCl als mobile Phase in einem Konzentrationsbereich von 0,1 M bis 4 M, insbesondere 1 M, verwendet.
Ein geeignetes Hilfsmittel zur Konzentrierung von Ra-enthaltenden Ausgangs- oder Stammlösungen ist ein Rotationsverdampfer.
Getrocknete oder hochkonzentrierte Reste werden in einem Mindestvolumen an Mineralsäure, insbesondere HNO₃, bevorzugt in 0,1 M HNO₃ wieder aufgelöst.
In einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird das natürliche Zerfallsprodukt ²²²Rn aus dem Ra-Material entfernt, dies geschieht insbesondere während eines Evaporationsschrittes. Als Beispiel für diesen Evaporationsschritt wäre die Verdampfung mit einem Rotationsverdampfer zu nennen. Als Medium zum Zurückhalten von Rn werden aktivierte Kohlenstofffallen verwendet.
In der Praxis hat sich ein Verfahren, bei dem ein Extraktionssystem mit einem Kronenether in Übereinstimmung mit Formel III, verwendet wird, als vorteilhaft erwiesen:
Formel III in 1-Octanol.
Ein besonders bevorzugtes Extraktionsmittelsystem ist 4,4'-Bis(t-butylcyclohexan)-18-Krone-6 in 1-Octanol.
Ein weiteres bevorzugtes Extraktionsmittelsystem ist 4,5'-Bis(t-butylcyclohexan)-18-Krone-6 in 1-Octanol.
In der Praxis ist die Verwendung eines im Handel erhältlichen Harzes wie zum Beispiel ”Sr Harz”, hergestellt von EICHROM, bevorzugt, das Extraktionsmittel in der stationären Phase ist ein Kronenether: 4,4'(5')-Bis(t-butylcyclohexano)-18-Krone-6 in 1-Octanol.
Die Qualität des Ra-Materials wird typischerweise mittels γ-Spektrometrie, insbesondere in situ γ-Spektrometrie, und durch Inductively Coupled Plasma Optical Emission Spectroscopy (ICP-OES) ermittelt.
Gereinigte Ra-Fraktionen der Extraktionschromatographie werden geeigneterweise durch Verdampfen bis zum trockenen Zustand konzentriert. Die Verdampfung wird insbesondere mittels eines Spiralleitungsheizers oder eines Siliciumheizers durchgeführt.
Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, ein effizientes Verfahren zum Recycling von ²²⁶Ra, für den Einsatz als Zyklotron-Target für die ²²⁵Ac-Herstellung aus Radiumtargets, die mit beschleunigten Protonen bestrahlt wurden (p, 2n), nach der Trennung des erzeugten ²²⁵Ac, zur Verfügung zu stellen.
Dieses Problem wird durch ein Verfahren gelöst, das die folgenden Schritte umfasst:

a) Erfassen der Qualität der zu reinigen Ra-enthaltenden Lösung, die in einer Mineralsäurelösung zur Verfügung gestellt ist;
b) Konzentrieren der Ra-enthaltenden Lösung durch Verdampfung;
c) Entfernen der Spuren an organischen Verbindungen mittels einer Vorfiltersäule, wobei die Vorfiltersäue ein inertes festes Trägermaterial ist.
d) Durchführen wenigstens einer Kationenaustauschchromatographie zur Trennung des Ra von den chemischen Hauptkontaminantionen (man chemical contaminants), worin die Kationenaustauschchromatographie in Schritt d) auf einem sauren Kationenaustauscher, und bevorzugt auf einem sauren makroporösen Kationenaustauscher durchgeführt wird.
e) Waschen des Kationenaustauschharzes mit niedermolarer Mineralsäure zur Entfernung der chemischen Hauptkontaminationen;
f) Eluieren von Ra aus dem Kationenaustauschharz mit hochmolekularer Mineralsäure, wobei die Fraktionen immer noch Elemente enthalten, die chemisch ähnlich sind, wie zum Beispiel Ba und Sr;
g) Poolen und Konzentrieren der teilweise gereinigten Ra-Fraktionen; und
h) Unterziehen der teilweise gereinigten Ra-enthaltenden Fraktionen wenigstens einer Extraktionschromatographie, wobei der Schritt der Extraktionschromatographie auf einem festen Trägermaterial, das mit einem Extraktionssystem beschichtet ist, durchgeführt wird, umfassend wenigstens eine Verbindung in Übereinstimmung mit der allgemeinen Formel I in wenigstens einer Verbindung gemäß der allgemeinen Formel II,
Formel I R10-OH Formel IIwobei in Formel I: R8 und R9, unabhängig voneinander H, C₁-C₆ Alkyl oder t-Butyl sind; und wobei in Formel II: R10 ein C₄- bis C₁₂-Alkyl ist; und wobei HNO₃ oder HCl als mobile Phase verwendet werden;
i) Gewinnung von Ra aus den early fractions, wobei Ba und Sr in Fraktionen mit einer höheren Retentionszeit enthalten;
j) Poolen der Ra-Fraktionen; und
k) Konzentrieren der gereinigten Ra-enthaltenden Fraktionen.

In dem erfindungsgemäßen Verfahren wird das Ra in Schritt a) des Ra-Recyclings in HCl oder HNO₃ zur Verfügung gestellt, insbesondere in HNO₃ in einem Konzentrationsbereich von 0,1 M bis 4 M oder in HCl in einem Konzentrationsbereich von 0,1 bis 4 M zur Verfügung gestellt und/oder es wird in Schritt h) HNO₃ oder HCl als mobile Phase in einem Konzentrationsbereich von 0,1 M bis 4 M, insbesondere 1 M, verwendet.
In einem bevorzugten erfindungsgemäßen Verfahren sind die chemischen Hauptkontaminantionen aus der Gruppe ausgewählt, bestehend aus Ag, Al, As, Be, Bi, Ca, Cd, Co, Cr, Cu, Fe, Ga, K, Li, Mg, Mn, Na, Ni, Pb, Sr, V, Zn, sowie aus Mischungen daraus.
Vorteilhafterweise werden die Konzentrierungsschritte durch Verdampfung durchgeführt, insbesondere mittels eines Rotationsverdampfers and/oder mittels eines Spiralleitungsheizers oder eines Siliciumheizers.
In einem bevorzugten Verfahren der vorliegenden Erfindung wird das Zerfallsprodukt ²²²Rn insbesondere während des Evaporationsschrittes durch Aktivkohlefallen aus dem Ra-Material entfernt.
Zur Flution des Ra aus dem verwendeten Kationenaustauschharz wird eine hochmolekulare Mineralsäure in einem Konzentrationsbereich von 2 bis 10 M, insbesondere von 3 bis 8 M, bevorzugt etwa 4 M, verwendet. Als bevorzugte Mineralsäure wird HNO₃ verwendet.
Ein geeignetes Kationenaustauschmaterial basiert auf einem Kationenaustauscher, der ein saures Kationenaustauschharz in Übereinstimmung mit der folgenden Formel und bevorzugt ein sauerer makroporöser Kationenaustauscher ist:
wobei in der obenstehenden Formel: X gleich SO₃ ^–H⁺ ist.
In der Praxis ist es bevorzugt, für den Schritt des Kationenaustausches ein im Handel erhältliches Harz zu verwenden, wie zum Beispiel das Harz ”AG-MP50” von Bio-Rad Laboratories, Inc.
Bezüglich des Recyclings von Ra wird in einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung zur weiteren Reinigung nach dem Kationenaustauschschritt bevorzugt ein Extraktionssystem in Form eines Kronenethers gemäß Formel III verwendet.
Formel III in 1-Octanol.
Wenn dieses System verwendet wird, wird in einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung, als Extraktionsmittelsystem 4,4'-Bis(t-butylcyclohexan)-18-Krone-6 in 1-Octanol verwendet.
Ferner ist es bevorzugt, dass der feste Träger in Merkmal h) aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus porösem Siliciumdioxid, inerten organischen Polymeren, bevorzugt einem nicht-ionischem Acrylsäureesterpolymer.
Zur Bestrahlung der Radiumbestandteile, die in einer metallischen Targettasse vollständig eingekapselt sind, müssen ausreichende Mengen von Radium mit angemessener Qualität zur Verfügung stehen. Die Methode der Targetherstellung an sich ist bereits aus der WO 2005/105160 , WO 2005/039647 , EP1673492 , bekannt. Um den Radiumbedarf abzudecken wurden zwei Radiumquellen verwendet: aus bestehenden (verfügbaren) radioaktiven Quellen und aus dem Recycling von Radium nach der Bestrahlung im Zyklotron und dessen Trennung von Actinium.
Das Verfahren der vorliegenden Erfindung beschreibt ein Verfahren, dessen Ziel es ist, Radium entweder aus bestehenden radioaktiven Quellen oder aus bestrahltem recyceltem Radium herzustellen/zu reinigen. Das gereinigte Radium muss die Qualitätskriterien erfüllen, die für eine nachfolgende Bestrahlung notwendig sind.
Die radiochemischen Verfahren, die für die vorliegende Anmeldung vorgeschlagen werden, umfassen:

i. Herstellung von ²²⁶Ra aus existierenden radioaktiven Quellen zur Targetherstellung;
ii. Trennung des bestrahlten Radiums von dem Targetträgermaterial (Aluminium) und von dem größten Teil der Aktivierungsprodukte durch Kationenaustauschchromatographie;
iii. Reinigung von Ra von anderen Verunreinigungen, die die Qualität des Endproduktes ²²⁵Ac beeinträchtigen können: wie zum Beispiel Ba oder Sr. Dies wird durch Extraktionschromatographie erreicht;
iv. Qualitätskontrolle der hergestellten/gereinigten Ra-Fraktion.

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Reinigung von ²²⁶Ra zur Herstellung von Radiumtargets zur Bestrahlung im Zyklotron. Das Verfahren umfasst die folgenden Schritte:

– Reinigung/Recycling von Ra-226 • aus verfügbaren radioaktiven Quellen • aus bestrahlten Radiumtargets;
– Durchführung des Trennungs/Reinigungs-Verfahrens für hochaktive Proben. Hierbei wird von der (fast) vollständigen Automatisierung des radiochemischen Verfahrens zur Minimierung des manuellen Handlings von hoch radiotoxischem Radium ausgegangen; Qualitätskontrolle des hergestellten/gereinigten Radiums. Die Reinigung des Radiums muss so durchgeführt werden, dass eine gute Wiedergewinnung und große Dekontaminationsfaktoren hinsichtlich der Hauptkontaminationen erhalten werden. Das Reinigungsverfahren muss die Trennung von Ra von dem Aluminium als Targetträgermaterial, von den Hauptkontaminationen, die aus der Aktivierung resultieren und von Kontaminationen, die die Qualität des Actiniums beeinflussen können (wie zum Beispiel Ba oder Sr), abdecken.

Weitere Vorteile und Merkmale werden durch die beschreibenden Beispiele sowie die anliegenden Zeichnungen erläutert.
1. zeigt eine allgemeine Übersicht der Herstellung von ²²⁵Ac durch eine ²²⁶Ra (p, 2n) ²²⁵Ac-Reaktion;
2. zeigt ein Schema zur Herstellung/Reinigung von ²²⁶Ra aus erhältlichen radioaktiven Quellen gemäß der vorliegenden Erfindung;
3. zeigt ein Elutionsprofil von Ra und Ba auf einer Sr-Harz-Säule aus 1 M HNO₃, 3,5 × 0,8 cm, BV ~ 2 mL
4. zeigt das Recycling von Radium als bestrahlten Radiumtargets in einer schematischen Ansicht;
5. zeigt Gammaspektren der bestrahlten Radiumfraktion vor dem Recycling; und
6. zeigt Gammaspektren der bestrahlten Radiumfraktion nach dem Recycling gemäß der vorliegenden Erfindung.
Das allgemeine Herstellungsschema der Herstellung von Actinium über eine ²²⁶Ra (p, 2n) ²²⁵Ac-Reaktion ist in 1 dargestellt.
Ein Ablaufdiagramm der Trennung von Ra aus den Hauptaktivierungsprodukten ist in 2 dargestellt.
Zur Herstellung von ²²⁵Ac durch eine p, 2n-Reaktion mit beschleunigten Protonen muss das Radium als Targetmaterial eine sehr hohe Reinheit aufweisen, anderenfalls steigt die Menge an erhaltenen Aktivierungsprodukten im erzeugten Actinium nach der Bestrahlung dramatisch. Aus diesem Grund besteht eine der Hauptaufgaben der vorliegenden Erfindung darin, ein möglichst reines Radium für die Herstellung von Radiumtargets zur Verfügung zu stellen, um die Menge an möglichen Kontaminationen/Verunreinigungen zu verringern.
Radium mit einem sehr hohen Reinheitsniveau kann auf zwei Arten erhalten werden, die nachfolgend in den Beispielen erläutert werden:
Beispiele
A. Verfahren zur Herstellung von ²²⁶Ra aus verfügbaren radioaktiven Quellen
Das allgemeine Schema der Radiumherstellung aus verfügbaren radioaktiven Quellen gemäß der vorliegenden Erfindung ist in 2 dargestellt.
Die im Handel erhältlichen Radiumquellen im Curie- oder Millicuriebereich unterscheiden sich hinsichtlich ihrer chemischen Reinheit und der Radionuklidreinheit. Je reiner das Ausgangsmaterial ist, desto einfacher ist das Herstellungs/Reinigungsverfahren. Das Qualitätsmanagement (QM) besteht aus der Überprüfung der Reinheit und der Aktivität des Radiums zur Beginn des Verfahrens. Aus diesem Grund wird das radioaktive Material nach dem Erhalt einer ersten Messung zur Qualitätskontrolle unterzogen (QC), die auf Gammaspektrometrie basiert, die eine Bewertung der Gesamtaktivität des Radiums und der wichtigsten radionukliden Verunreinigungen ermöglicht. Wenn mit mCi oder höheren Niveaus an Radium gearbeitet wird, kann die in der Beschreibung angegebene Aktivität am schnellsten durch gammaspekrometrische Messungen in situ überprüft werden.
Nach der Bewertung der ²²⁶Ra-Aktivitäten und der wichtigsten radioisotopen Verunreinigungen, falls vorhanden, werden die Proben in einer hermetisch verschlossenen und abgeschirmten Glovebox geöffnet. Wie viele radioaktive Quellen werden sie häufig in trockener Form in geschlossenen Glasampullen transportiert/gelagert. Die in Glasampullen eingeschlossenen Radiumquellen werden geöffnet und das radioaktive Material wird quantitativ aus den Ampullen ausgelöst. Für die Öffnung der Ampullen gibt es zwei verschiedene Ansätze: Durch Zerschlagen der Ampullen oder durch Aufschneiden und Ausgießen des getrockneten radioaktiven Materials zum Auslösen des getrockneten Radiumsalzes mit verdünntem HNO₃ (GDCh Konferenz: Kabai et al., 2005). Ähnliche Ansätze wurden von Kabai et al. (2003) zur Analyse von I-129 oder Tc-99 und durch Bestimmung von Verunreinigungen von Lu-177 von Pawlak et al. (2004) angewendet. Das Ziel der Verfahren ist die Öffnung der Ampullen mit radioaktiven Materialien und das Auswaschen des radioaktiven Bestandteils.
Nachdem das Radium aus einer Ampulle ausgelöst wurde und in einem Mindestvolumen von 0,1 M HNO₃ aufgelöst wurde, wird es durch Verdampfung in einem Rotationsverdampfer konzentriert und zur Nitratform umgewandelt. Bei geschlossenen Radiumquellen ist das Verhältnis des gebildete ²²²Rn zum Mutternuklid ²²⁶Ra ausgeglichen. So weit wie möglich wurde vermieden, dass Radon zusammen mit Radium vorliegt, da Radon am Meisten zur effektiven Dosis beiträgt, welche auf einem Minimum gehalten werden soll. Aus diesem Grund wird der Verdampfungsschritt auch zur Entfernung des gebildeten Radons verwendet.
Dabei wird die Verdampfung des Radiums in einem sicheren geschlossenen System durchgeführt. Vor der Freisetzung wird die evakuierte Luft durch zwei aufeinander folgende Aktivkohlefallen geleitet, um das Radon in der Glovebox zu behalten und die Menge an freigesetztem Radon zu verringern.
Zur Kontrolle der chemischen Reinheit des Radiums wird ein kleines Aliquot aus der Lösung, die in den Rotationsverdampfer eingeleitet wird, entnommen.
Diese Aliquote wird weiter verdünnt und eine Probe zur Qualitätskontrolle wird durch Spektrometrieverfahren analysiert. Es hat sich herausgestellt, dass das Inductively Coupled Plasma Optical Emission Spectroscopy (ICP-OES) Verfahren für diese Analyse geeignet ist, da es hinsichtlich aller chemischer Kontaminationen, die in der Radiumlösung erwartet werden, ausreichend empfindlich ist.
Die Probe wird konzentriert bis sie fast trocken ist und dann in wenigen Millilitern 0,1 M HNO₃ wieder aufgelöst. Anschließend wird die Lösung wird mittels hochreinem Argon in ein V-Vial eingebracht. Der letzte Schritt wird zwei bis drei Mail wiederholt, um das gesamte Radium aus dem Fläschchen des Rotationsverdampfers herauszuwaschen. Das abschirmte V-Vial mit der Radiumlösung wird mittels eines Spiralleitungsheizers oder eines Siliciumheizers bis zur Trockenheit verdampft. Das V-Vial wird mit einem Phenolharzdeckel verschlossen, in einem Bleibehälter angeordnet, und die Aktivität des Radiums wird auf der Basis der zweiten in situ Gammamessung gemessen. Das auf diese Weise quantifizierte Radium in dem dickwandingen V-förmige Gefäß wird zur Targetherstellung für die Verwendung im Zyklotron oder der Einlagerung verwendet.
Für die Targetherstellung wird das V-Vial mit der gewünschten Aktivität wieder geöffnet und das Radiumsalz wird in 0,1 M HNO₃ aufgelöst.
Nach der vollständigen Homogenisierung wird die Lösung in einen Spender übertragen. Die Dosierung der Radiumlösung zur Targetherstellung wird durch den Spender kontrolliert. Das V-Vial wird zwei Mal mit wenigen mL 0,1 M HNO₃ gewaschen, um die Verluste an der Wand des Vials auf einem Minimum zu halten.
Die obenstehend erwähnte Tabelle 2 zeigt die typischen Verunreinigungsverhältnisse von Radium, welches aus Radiumampullen erhalten wurde. Die hauptsächlichen nicht aktiven Verunreinigungen sind Na, Ca, Ba und Zn, wohingegen die Radioisotopenreinheit sehr hoch ist, für Gewöhnlich über 99%. In den Gammaspektren konnten nur unterschiedliche Aktivitäten von Radiumtöchtern gemessen werden, je nach der Zeit, die seit der letzten Radonentfernung vergangen ist.
Wies das Radium schlechtere Qualitätsparameter auf, wurde eine Reinigung durchgeführt, die in einem Schritt durchgeführt wird und auf Sr-Harz basiert, das insbesondere auf die Entfernung des Barium, das nahe dem Radium vorliegt, abzielt. In diesem Fall wird das Radium vor dem vollständigen Trocknen in einer V-Vial in 1 M HNO₃ in eine kleine Sr-Harz-Säule (Bettvolumen-BV ~ 2 mL) eingebracht. Das Radium wird in BV 1–4 gesammelt, denn das Barium weist höhere Retentionszeiten auf und kommt in den BV 5–10 vor. Das Sr verbleibt auf der Säule.
Das Elutionsprofil von Ra und Ba auf der Sr-Harz-Säule aus 1 M HNO₃, 3,5 × 0,8 cm, BV ~ 2 mL ist in 3 dargestellt.
Dieser Reinigungsschritt wurde erfolgreich aus Radiummengen bis zu Niveaus von mehreren hundert Mikrogramm angewendet.
B. Verfahren zu Recycling von ²²⁶Ra aus bestrahlten Radiumtargets
Das Recycling des Radiums, das zur Herstellung von ²²⁵Ac bereits mit beschleunigten Protonen bestrahlt wird, ist eine weitere Möglichkeit zum Erhalt von reinem Radium. Diese Variante ist komplizierter als die vorher erwähnte, da das bestrahlte Radium einen viel geringeren Reinheitsgrad als das Originalmaterial aufweist. Das allgemeine Schema des angewandten Radiumrecyclingverfahrens ist in 4 dargestellt.

Das entwickelte Verfahren basiert auf der chemischen und radioisotopen Zusammensetzung der Radiumfraktion nach der Trennung von Actinium. Die chemischen und radioisotopen Hauptkontaminationen, die in der Radiumfraktion nach der Bestrahlung und Trennung von Actinium – insbesondere in Übereinstimmung mit der DE 10 2006 008 023.8 – vorliegen, sind in Tabelle 3 zusammengefasst, die die Verhältnisse der entsprechenden Elemente zum Radium zeigt. Tabelle 3: Die chemischen Hauptkontaminationen, die typischerweise in der bestrahlten Radiumfraktion nach der Trennung von Actinium vor dem Recycling vorliegen (Massenverhältnisse im Verhältnis zum Radium)

Element	mg Contam/mg Ra	Element	mg Contam/mg Ra
Ag	0.06	K	3.01
Al	172.2	Li	0.02
As	0.15	Mg	7.69
Ba	0.81	Mn	1.16
Be	0.06	Na	3.27
Bi	0.13	Ni	3.20
Ca	0.94	Pb	-
Cd	0.04	Rb	-
Co	0.42	Se
Cr	0.15	Sr	0.09
Cu	0.57	Tl	-
Fe	0.80	U	-
Ga	-	V	-
In	-	Zn	1.79

Ausgehend von dieser Zusammensetzung und von den radioisotopen Verunreinigungen, die in der Radiumfraktion vorliegen, ist es das Ziel der vorliegenden Erfindung hinsichtlich des Recyclings ein kombiniertes Verfahren zur Verfügung zu stellen, das auf einem Reinigungsschema in mehreren Schritten basiert, und die Trennung des Radiums von den Kontaminantionen gemäß Tabelle 3 zulässt. Das vorgeschlagene Verfahren basiert auf einem Kationenaustausch in Kombination mit einer Extraktionschromatographie.
In der vorliegenden Erfindung ist die endgültige Form des Radiums, das zur Targetherstellung verwendet wird, bevorzugt eine Säurelösung in HNO₃ ohne einen Komplexbildner. Aus diesem Grund wird bei dem vorgeschlagenen Reinigungsschritt auf Kationenaustauschbasis auf jegliche Verwendung solcher Komplexbildner verzichtet.
Bei diesem Verfahren wird die Radiumfraktion in 2 M HNO₃ nach der Trennung des erzeugten ²²⁵Ac von dem bestrahlten Radium verdampft, und dadurch konzentriert. Danach wird die konzentrierte Radiumlösung, die einige organische Kontaminationen umfassen könnte, durch eine Vorfiltersäule (ein inertes festes Trägermaterial) geleitet, um Spuren an organischen Verbindungen zu entfernen. Der Kationenaustauschschritt der unmittelbar nach der Vorfiltersäule umfasst ist, ermöglicht die Trennung des Radiums von den chemischen Hauptkontaminationen wie zum Beispiel Aluminium als Targetträgermaterial, Mg, Co, Ni, Zn und Fe. Dafür wird die Originallösung zuerst in 0,1 M HCl umgewandelt. Anschließend wird die Lösung durch das Biorad AG-MP50-Kationenaustauschharz geleitet. Das Harz ist ein Kationenaustauschharz vom makroporösen Typ mit einer hochwirksamen Oberfläche, etwa 35% Porösität, und einer Nennlast von 1,5 meq/mL. Aus diesem Grund weist es höhere Retentionseigenschaften auf als ein normales Kationenaustauschharz. Dank dieser Eigenschaften kann das Radium in der Menge bis zu einigen Millicuries leicht auf der Säule mit einem Bettvolumen von 5–6 mL an 0,1 M HCl zurückgehalten werden. Die Säule wird danach intensiv mit HCl mit verschiedenen Molaritäten gewaschen, um alle Kontaminationen, die möglicherweise auf der Säule zurückblieben, zu eluieren. Zuletzt wird das fest zurückgehaltene Radium mit einer Lösung von etwa 150 mL 4 M HNO₃ eluiert.
Die Ergebnisse zeigen, dass die Gewinnung des Radiums unter diesen experimentellen Bedingungen mehr als 90% beträgt. Die erhaltenen Dekontaminationsfaktoren für Al sind 10³, für Übergangsmetalle 10². Zur Erhöhung der Dekontaminationsfaktoren der Kontaminationen relativ zum Radium wird eine zweite Säule, die mit der vorigen identisch ist, in das Verfahren eingeführt. Auf diese Weise konnten für alle Übergangsmetalle große Dekontaminationsfaktoren erhalten werden. Nachdem das Radium in 4 M HNO₃ aus der zweiten Säule eluiert wurde, wird es verdampft bis nasse Rückstände zurückbleiben, und danach wird es wieder in 1 M HNO₃ aufgelöst Danach wird das Radium in 1 M HNO₃ als Nährlösung für eine Extraktionschromatographiesäule, die mit Sr-Harz (EICHROM) gefüllt ist, verwendet. Dieses Harz erlaubt die Trennung des Radiums von noch in der Radiumfraktion vorliegendem Barium und einer Spur Strontium.
Ba ähnelt dem Radium chemisch. Aus diesem Grund ist es schwierig, es auf einem Kationenaustauschharz zu trennen. Die Extraktionschromatographie ermöglichte es den Erfindern, Radium von dem Barium, das für gewöhnlich nahe dem Radium in den Proben vorliegt, zu trennen, und Strontium zu trennen, das eventuell in dem Radium detektiert wird. Die Trennung auf Sr-Harz wurde mit Radium-Barium-Mischungen mit bis zu mehreren hunderten Mikrogramm durchgeführt.

Die chemische Zusammensetzung, die nach dem Recyclingverfahren mittels zwei Kationenaustauschsäulen und einer Sr-Harz-Säule erhalten wurde, ist in Tabelle 4 dargestellt. Aus diesen Ergebnissen kann geschlossen werden, dass die chemische Reinheit des Radiums während des mehrschrittigen Verfahrens wesentlich verbessert wurde und mit derjenigen des originalen, nicht bestrahlten Radiums vergleichbar ist. Tabelle 4 Die chemischen Hauptkontaminationen, die typischerweise nach der Trennung von Actinium und dem Recycling in der bestrahlten Radiumfraktion vorliegen (Massenverhältnisse im Verhältnis zum Radium).

Element	Imp/Ra [mg/mg]	Element	Imp/Ra [mg/mg]
Ag	0.06	K	-
Al	0.15	Li	-
As	-	Mg	0.03
Ba	0.04	Mn	0.01
Be	0.02	Na	4.43
Bi	-	Ni	0.03
Ca	0.03	Pb	-
Cd	0.02	Rb	-
Co	0.01	Se	-
Cr	0.04	Sr	0.02
Cu	0.03	Tl	-
Fe	0.06	U	-
Ga	-	V	-
In	-	Zn	0.06

Es ist offensichtlich, dass die Qualität des Radiums weiter verbessert wird, aber die Gewinnung des Radiums abnimmt, wenn das Verfahren mehrere Schritte umfasst.
Um dies zu vermeiden, wird das vorgestellte radiochemische Verfahren hinsichtlich der Trennung von mehreren Milligramm Radium getestet.
C. Durchführung des Trennungs/Reinigungs-Verfahrens für hoch aktive Proben.
Damit die benötigte Menge an ²²⁵Ac erhalten wird, müssen bei dem Verfahren hunderte von Milligramm Radium verwendet werden. Mit dem hoch radiotoxischen Radium im Bereich von hunderten von Milligramm kann nur gearbeitet werden, wenn die radiochemischen Vorgänge sorgfältig geplant werden. Um zu vermeiden, dass das Personal der Strahlung ausgesetzt werden, müssen alle angewendeten radioaktiven Vorgänge automatisiert werden.
Die Automatisierung der radiochemischen Verfahren findet unter Berücksichtigung der oben beschriebenen Modelle und Details statt.
Die Implementierung des Automatisierungsverfahrens erfolgt anhand einer intensiven Zusammenarbeit des Instituts für Radiochemie der Technischen Universität München mit dem Institut für Werkzeugmaschinen und Betriebswissenschaften (iwb) der Technischen Universität München. In dieser Hinsicht wird kontinuierlich an den Automatisierungskonzepten für die Radiumherstellung, bzw. das Radiumrecycling, gearbeitet.
D. Kontrolle der Qualität (QC) des gereinigten/gewonnenen Radiums
Das Qualitätsmanagement des Produktes Actinium, aber auch des Rohmaterials, in diesem Fall des Radiums, ist von großer Wichtigkeit. Die Qualität des Ausgangsmaterials beeinflusst nicht nur die Qualität und die Ausbeute des erzeugten Actiniums, sondern definiert das radiochemische Verfahren, das für das Recycling des bestrahlten Radiums angewendet wird. Aus diesem Grund wurde auf die Qualitätskontrolle (QC) des verwendeten Radiums als Ausgangsmaterial aber auch während des Reinigungs/Recyclingsverfahrens besonderen Wert gelegt. Die QC wurde zu Beginn des Verfahrens verwendet, um die Charakterisierung zu erweitern/die Qualität der in der offiziellen Beschreibung angegebenen Radiumquellen zu beweisen. Später wurde die Qualitätskontrolle durchgeführt, um die Effizienz des Verfahrens zu bestätigen.
Die wichtigsten Aspekte, die durch die QC abgedeckt wurden:

– Reinheit: einschließlich der chemischen und radioisotopen Reinheit, und
– Gewinnung des gereinigten/recycelten Radiums.

Der erste Aspekt wurde durchgeführt, um sicherzustellen, dass die Reinheit des Radiums hoch genug ist, dass es sicher durch beschleunigte Protonen bestrahlt werden kann, und um sicherzustellen, dass die Gegenwart der unterschiedlichen Kontaminationen/Verunreinigungen die Ausbeute der Bestrahlung, bzw. der nachfolgenden Behandlungen nicht behindern. Zur Kontrolle der Reinheit wurde die Analyse der radionukliden und chemischen Reinheit durchgeführt.
Technisch wurde die radionuklide Reinheit des Radiums aus verfügbaren radioaktiven Quellen durch in-situ Gammaspektrometrie der ganzen Probe oder eines kleinen Aliqots der Probe bestimmt. Zur Identifizierung der wichtigsten chemischen Kontaminationen/Verunreinigungen wurde dieselbe Aliquote unter Verwendung der Inductively Coupled Plasma – Optical Emission Spectrometry (ICP-OES) analysiert. Dieses Verfahren wurde zur erfolgreichen Identifizierung der chemischen Verunreinigungen, die in der Radiumfraktion vermutet werden, verwendet.
Der zweite Aspekt – die Gewinnung des Radiums – ist ebenso wichtig wie der erste Aspekt. Aufgrund der Anwendung des mehrschrittigen radiochemischen Verfahrens ist es unumgänglich, dass während des Verfahrens ein Verlust an Radium zu verzeichnen ist. Zur Minimierung des Verlustes sollten die angewendeten Verfahren so einfach wie möglich sein und eine minimale Anzahl an Schritten umfassen, die für die Anforderungen, die an die Reinheit gestellt werden, notwendig sind. Die Gewinnung des Radiums wurde während des Verfahrens durch Gammaspektrometrie bestätigt.
Die 5 und 6 zeigen die typischen Gammaspektren der Radiumfraktion vor und nach dem Recycling. Aus den Spektren war ersichtlich, dass die Radioisotope, die ursprünglich in den Übergangsmetallen vorlagen, nämlich ⁵⁵Co, ⁵⁶Co, ⁵⁷Co, ⁶⁷Ga, ⁵⁷Ni, ⁵¹Cr, ⁴⁸V, ⁵²Mn, ⁵⁴Mn, und ⁶⁵Zn nach der Anwendung des oben beschriebenen radiochemischen Verahrens gut getrennt wurden. Andere detektierte Isotope in den Spektren der 5, wie zum Beispiel ²⁰⁸Tl, ²¹²Pb und ²²¹Fr sind kurzlebige (Halbwertszeiten im Bereich von Minuten bis zu Stunden) Isotope, die für die weitere Reinigung nicht relevant sind. Die typische radioisotope Reinheit des Radiums, das durch die Verwendung des oben beschriebenen Verfahrens erhalten wurde, war höher als 99%.
In den Spektren der 5 und 6 bedeuted ”Ann. Rad.” ”Annihilationsstrahlung”.

Claims

Verfahren zum Recycling von ²²⁶Ra für die Targetherstellung für die ²²⁵Ac-Herstellung aus verfügbaren radioaktiven Quellen mit beschleunigten Protonen (p, 2n) nach der Trennung der erzeugten ²²⁵Ac, umfassend die folgenden Schritte: a) Erfassen der Qualität der zu reinigenden Ra-enthaltenden Lösung, die in einer Mineralsäurelösung zur Verfügung gestellt ist; b) Konzentrieren der Ra-enthaltenden Lösung durch Verdampfung; c) Entfernen der Spuren an organischen Verbindungen mittels einer Vorfiltersäule, wobei die Vorfiltersäure ein inertes festes Trägermaterial ist; d) Durchführen wenigstens einer Kationenaustauschchromatographie zur Trennung des Ra den chemischen Hauptverunreinigungen, worin die Kationenaustauschchromatographie in Schritt d) auf einem Kationenaustauscher, und bevorzugt auf einem sauren makroporösen Kationenaustauscher durchgeführt wird e) Waschen des Kationenaustauschharzes mit niedermolarer Mineralsäure zur Entfernung der chemischen Hauptverunreinigungen; f) Flution von Ra aus dem Kationenaustauschharz mit hochmolekularer Mineralsäure, wobei die Fraktionen immer noch Elemente enthalten, die chemisch ähnlich sind, wie zum Beispiel Ba und Sr; g) Poolen und Konzentrieren der teilweise gereinigten Ra-Fraktionen; und h) Unterziehen der teilweise gereinigten Ra-Fraktionen wenigstens einer Extraktionschromatographie, wobei der Schritt der Extraktionschromatographie auf einem festen Trägermaterial, das mit einem Extraktionssystem beschichtet ist, umfassend wenigstens eine Verbindung in Übereinstimmung mit der allgemeinen Formel I in wenigstens einer Verbindung gemäß der allgemeinen Formel II, durchgeführt wird,
Formel I R10-OH Formel IIwobei in Formel I: R8 und R9, unabhängig voneinander H, C₁-C₆ Alkyl oder t-Butyl sind; und wobei in Formel II: R10 ein C₄- bis C₁₂-Alkyl ist; und wobei HNO₃ oder HCl als mobile Phase verwendet wird, i) Gewinnung von Ra aus den frühen Fraktionen, wobei Ba und Sr in Fraktionen mit einer höheren Retentionszeit enthalten sind; j) Poolen der Ra-Fraktionen; und k) Konzentrieren der gereinigten Ra-enthaltenden Fraktionen.
Verfahren gemäß Anspruch 1, wobei das Ra in Schritt a) in HCl oder HNO₃ zur Verfügung gestellt wird, insbesondere in HNO₃ in einem Konzentrationsbereich von 0,5 M bis 4 M oder in HCl in einem Konzentrationsbereich von 0,5 M bis 4 M, und/oder in Schritt h) HNO₃ oder HCl als mobile Phase in einem Konzentrationsbereich von 0,1 M bis 4 M, insbesondere 1 M verwendet wird.
Verfahren gemäß Anspruch 1 oder 2, wobei die chemischen Hauptverunreinigungen aus der Gruppe ausgewählt sind, bestehend aus Ag, Al, As, Be, Bi, Ca, Cd, Co, Cr, Cu, Fe, Ga, K, Li, Mg, Mn, Na, Ni, Pb, Sr, V, Zn, sowie Mischungen daraus.
Verfahren gemäß der Ansprüche 1 bis 3, wobei die Konzentrationsschritte durch Verdampfen durchgeführt werden.
Verfahren gemäß der Ansprüche 1 bis 4, wobei das Zerfallsprodukt ²²²Rn insbesondere während des Evaporationsschrittes gemäß Anspruch 13 unter Verwendung von aktivierten Kohlenstofffallen aus dem Ra-Material entfernt wird.
Verfahren gemäß der Ansprüche 1 bis 5, wobei die hochmolekulare Mineralsäure 0,5 bis 10 M, insbesondere 1 bis 8 M, bevorzugt 2 bis 6 M, besonders bevorzugt etwa 4 M, ist, und als bevorzugte Mineralsäure HNO₃ verwendet wird.
Verfahren gemäß der Ansprüche 1 bis 6, wobei der Kationenaustauscher ein saures Kationenaustauschharz in Übereinstimmung mit der folgenden Formel und bevorzugt ein saures Kationenaustauschharz vom makroporösen Typ ist:
wobei X gleich SO₃ ^–H⁺ ist.
Verfahren gemäß Ansprüche 1 bis 7, wobei das Extraktionssystem ein Kronether gemäß Formel III ist:
Formel III in 1-Octanol.
Verfahren gemäß Anspruch 8, wobei das Extraktionsmittelsystem 4,4'-Bis(t-butylcyclohexan)-18-Krone-6 in 1-Octanol ist.
Verfahren gemäß Anspruch 8, wobei das Extraktionsmittelsystem 4.5'-Bis(t-butylcyclohexan)-18-Krone-6 in 1-Octanol ist.
Verfahren gemäß der Ansprüche 1 bis 10, wobei der feste Träger in Merkmal h) von Anspruch 1 aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus porösem Siliciumdioxid, inerten organischen Polymeren, bevorzugte einem nicht-ionischem Acrylsäureesterpolymer.