JP5197603B2 - 種々の供給源からのラジウムの精製方法 - Google Patents

Description

本発明は、請求項１に記載の利用可能な放射線源からの²²⁵Ａｃ生成のためのターゲット調製のためのラジウム、特に²²⁶Ｒａの精製方法、ならびに請求項１１に記載の生成した²²⁵Ａｃの分離後、加速されたプロトン（ｐ，２ｎ）を照射したラジウム供給源から²²⁵Ａｃ生成のためのターゲットを調製するための²²⁶Ｒａの再利用方法に関する。

本発明の研究および実験作業は、ミュンヘン工科大学［ＴＵＭ］、放射体化学研究施設（Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｒａｄｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）［ＲＣＭ］で行なった。

特に、放射性核種²²⁵Ａｃは、核医学（腫瘍特異的抗体に結合させる）において、癌の処置の種々の臨床試験において、特にその娘核種²¹³Ｂｉの形態にて好成績で使用され得る。

既に１９９３年に、α線放射体およびβ線放射体による免疫療法のための放射性核種の選択基準が初めて示されたが（ＧＥＥＲＬＩＮＧＳ，Ｍ．Ｗ．（１９９３）：Ｉｎｔ．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｍａｒｋｅｒｓ，８，１８０−１８６：“Ｒａｄｉｏｎｕｃｌｉｄｅｓ ｆｏｒ ｒａｄｉｏｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ：ｃｒｉｔｅｒｉａ ｆｏｒ ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ”）、これにより、エネルギーの差によって、負荷されるα線放射体の放射能は、同等の効果を得ようとする場合、β線放射体のものより１０００倍超少ないことがあり得ることがわかった。

さらに、上記の文献では、α線放射型放射性核種である²²⁵Ａｃおよびその娘同位体²¹³Ｂｉが、放射免疫療法の目的に非常に有望であるとともに、原理的には使用可能であることがわかっていたが、α線放射体：²¹¹Ａｔ、²⁵⁵Ｆｍ、²¹²Ｂｉ／²¹²Ｐｂ、²²⁴Ｒａ、²³³Ｒａをもたらす抗体コンジュゲートは、利用可能性が相対的に不充分または不安定であった。

α線放射体による放射免疫療法の確立のための基礎研究の一例が、ＧＥＥＲＬＩＮＧＳ，Ｍ．Ｗ．，ＫＡＳＰＥＲＳＥＮ，Ｆ．Ｍ．，ＡＰＯＳＴＯＬＩＤＩＳ；Ｃ．ａｎｄ ＶＡＮ ＤＥＲ ＨＯＵＴ，Ｒ．（１９９３）：Ｎｕｃｌｅａｒ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ １４，１２１−１２５，“Ｔｈｅ ｆｅａｓｉｂｉｌｉｔｙ ｏｆ ²²⁵Ａｃ ａｓ ａ ｓｏｕｒｃｅ ｏｆ α−ｐａｒｔｉｃｌｅｓ ｉｎ ｒａｄｉｏｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ”に開示されている。ここには、²²⁹Ｔｈから生成した²²⁵Ａｃおよび²²⁵Ａｃの娘同位体、すなわち²¹³Ｂｉが、α線放射体による放射免疫療法のための同位体として適していると記載されている。適応症として、特に、腫瘍特異的モノクローナル抗体をα線放射体の担体として用いる癌の処置および悪性腫瘍の微小転移巣の処置が記載されている。

ＫＡＳＰＥＲＳＥＮ，Ｆ．Ｍ．，ＢＯＳ，Ｅ．，ＤＯＯＲＮＭＡＬＥＮ，Ａ．Ｖ．，ＧＥＥＲＬＩＮＧＳ，Ｍ．Ｗ．，ＡＰＯＳＴＯＬＩＤＩＳ，Ｃ．ａｎｄ ＭＯＬＩＮＥＴ，Ｒ．（１９９５）：Ｎｕｃｌｅａｒ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，１６，４６８−４７６：“Ｃｙｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙ ｏｆ ²¹³Ｂｉ− ａｎｄ ²²⁵Ａｃ−ｉｍｍｕｎｏｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ”のさらなる研究により、ヒト類表皮腫瘍細胞株Ａ４３１を用いたインビトロ（ｉｎ ｖｉｔｒｏ）試験で²¹³Ｂｉと²²⁵Ａｃの細胞傷害性効果が確認および定量化されている。

さらに、血液系の悪性疾患の処置のための²¹³Ｂｉの使用が提案されている一方で、癌の処置のための²²⁵Ａｃや²¹³Ｂｉを用いた種々の放射免疫療法アプローチが、種々のフェーズで臨床試験中である。

加速されたプロトンによって²²⁶Ｒａから²²⁵Ａｃを調製するための本発明の医学的／臨床的重要性は、例えば、以下の２つの有望な治療アプローチからわかるであろう。

一方では、ＪＵＲＣＩＣ，Ｊ．Ｇ．，ＬＡＲＳＯＮ，Ｓ．Ｍ．，ＳＧＯＵＲＯＳ，Ｇ．，ＭｃＤＥＶＩＴＴ，Ｍ．Ｒ．，ＦＩＮＮ，Ｒ．Ｄ．，ＤＩＶＧＩ，ＣＲ．ｓｅ，Ｍ．Ｂ：，ＨＡＭＡＣＨＥＲ，Ｋ．Ａ：，ＤＡＮＧＳＨＥ，Ｍ．，ＨＵＭＭ，Ｊ．Ｌ．，ＢＲＥＣＨＢＩＥＬ，Ｍ．Ｗ．，ＭＯＬＩＮＥＴ，Ｒ．，ＳＣＨＥＩＮＢＥＲＧ，Ｄ．Ａ．（２００２）ｉｎ Ｂｌｏｏｄ，１００，１２３３−１２３９に、ＨｕＭ１９５（モノクローナル抗ＣＤ３３抗体の製剤、ヒト用医薬品として開発）に結合させた²¹³Ｂｉを用いることにより、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）および慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）を有する患者の処置において有意な好成績が報告されている。この研究は、腫瘍特異的細胞ターゲットに輸送されるα線放射体を含む全身放射免疫療法でヒトが処置された最初の概念実証（ｐｒｏｏｆ−ｏｆ−ｃｏｎｃｅｐｔ）であった。

他方では、ＨＵＢＥＲ，Ｒ．，ＳＥＩＤＬ，Ｃ.，ＳＣＨＭＩＤ，Ｅ，ＳＥＩＤＥＮＳＣＨＷＡＮＧ，Ｓ．，ＢＥＣＫＥＲ；Ｋ．−Ｆ．，ＳＣＨＵＭＡＣＨＥＲ；Ｃ．，ＡＰＯＳＴＯＬＩＤＩＳ，Ｃ．，ＮＩＫＵＬＡ_, Ｔ．，ＫＲＥＭＭＥＲ，Ｅ．，ＳＣＨＷＡＩＧＥＲ，Ｍ．ａｎｄ ＳＥＮＥＫＯＷＩＴＳＣＨ−ＳＣＨＭＩＤＴＫＥ，Ｒ．（２００３）：Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ（Ｓｕｐｐｌ．）９，１ｓ−６ｓ：“Ｌｏｃｏｒｅｇｉｏｎａｌ α−Ｒａｄｉｏｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ ｏｆ Ｉｎｔｒａｐｅｒｉｔｏｎｅａｌ Ｔｕｍｏｒ Ｃｅｌｌ Ｄｉｓｓｅｍｉｎａｔｉｏｎ Ｕｓｉｎｇ ａ Ｔｕｍｏｒ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｙ”に、胃癌を患い、ｄ９−Ｅ−カドヘリンを発現している患者に対する²¹³Ｂｉ−ｄ９ＭＡＢ（低い骨髄毒性を伴う）の治療有効性および局所領域的（ｌｏｃｏｒｅｇｉｏｎａｌ）療法の適用可能性が報告されている。

この件のさらなる研究結果および一部の状況は、Ｒｏｓｗｉｔｈａ ＨＵＢＥＲ，ｄｏｃｔｏｒａｔｅ ｄｉｓｓｅｒｔａｔｉｏｎ ｉｎ ｔｈｅ Ｆａｃｕｌｔｙ ｏｆ Ｖｅｔｅｒｉｎａｒｙ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ｓｕｂｍｉｔｔｅｄ ｔｏ ｔｈｅ Ｌｕｄｗｉｇ−Ｍａｘｉｍｉｌｉａｎｓ−Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｍｕｎｉｃｈ，Ｊｕｌｙ １８，２００３：“Ｂｅｗｅｒｔｕｎｇ ｄｅｒ ｌｏｋｏｒｅｇｉｏｎａｌｅｎ Ｒａｄｉｏｉｍｍｕｎｔｈｅｒａｐｉｅ ｄｉｓｓｅｍｉｎｉｅｒｔｅｒ Ｔｕｍｏｒｚｅｌｌｅｎ ｄｅｓ ｄｉｆｆｕｓｅｎ Ｍａｇｅｎｋａｒｚｉｎｏｍｓ ｍｉｔ ｅｉｎｅｍ ²¹³Ｂｉ ｇｅｋｏｐｐｅｌｔｅｎ ｔｕｍｏｒｓｐｅｚｉｆｉｓｃｈｅｎ Ａｎｔｉｋｏｅｒｐｅｒ ｉｍ Ｍａｕｓｍｏｄｅｌｌ”（マウスモデルにおける、腫瘍特異的抗体結合²¹³Ｂｉを用いた、播種性胃癌の播種性腫瘍細胞の局所領域的放射免疫療法の評価）に開示されている。

ＨＵＢＥＲ ２００３によれば、毎年、ドイツ人１０００００人のうち１８人が単独の胃癌に罹患している。日本では、１０００００人のうち１２６人もが罹患している。これは、日本だけで毎年、約１５６０００例発生していることを意味する。日本、ならびに中国、台湾および韓国では、胃癌は、腫瘍による死亡原因の最も多いものの１つである。

これまで、化学療法における細胞増殖抑止剤（ｃｙｔｏｓｔａｔｉｃａ）の適用は、最も有望な治療方法と思われていたが、副作用は相当なものである。

対照的に、放射免疫療法では、担体を介して細胞傷害性の活性物質を結合させるために、腫瘍細胞株によって発現された膜上に存在するタンパク質構造が使用される。ほとんどの場合、腫瘍細胞での該結合性分子の過剰発現が放射免疫療法の中心である。したがって、腫瘍関連抗体のターゲット分子もまた、程度は低いが、その生物体の生理学的細胞において発現される。これは、放射線療法のための任意の治療用薬剤もまたこのような細胞に結合することを示唆している。

特に、急性または慢性骨髄性白血病の処置では、本発明の意義、すなわち、崩壊反応によって例えば腫瘍特異的抗体への結合形態を形成する適当なα線放射体、すなわち、²²⁵Ａｃの調製のための効果が現れる。

²¹³Ｂｉ原子は、β−崩壊によって²¹³Ｐｏに崩壊すると、８．４ＭｅＶのα−崩壊エネルギーを放出し、崩壊時、半減期は、８０μｍの間隔内の組織において４μｓであり、したがって、その高い線エネルギー付与のために隣接部の細胞を有効に死滅させる。

いわゆる局所領域的適用によって、治療作用が最大限で毒性が最小限の²¹³Ｂｉ結合腫瘍特異的抗体の腫瘍抗原への迅速な結合が可能となる。

関連する治療基準を満たす数少ないα線放射体の一例は、核種対²¹³Ｂｉ／²¹³Ｐｏであり、半減期は４５，６分（²¹³Ｂｉ）である。４４０ＫｅＶでの²¹³Ｂｉの光子放出により、さらに、患者のインビボシンチスキャンが可能になる。

現在、²²⁶Ｒａへの加速されたプロトン照射が、²²⁵Ａｃの生成に使用され得る。サイクロトロン（１９３１年に最初に開発された）では、電荷を帯びた粒子が磁束線中のらせん形の軌道上を移動する。

特に、プロトンは、実験的および応用原子核物理学のために量的規模での同位体の生成に使用され得るような高い速度を与えるために充分高い電流を伴うサイクロトロンの補助によって加速され得る。

ＥＰ０７５２７０９Ｂ１には、例えば、ラジウム−２２６からアクチニウム−２２５を生成させるための方法が記載されており、この場合、加速されたプロトンがサイクロトロン内でラジウム−２２６ターゲット上に投入され、その結果、不安定化合物である原子核²²⁷Ａｃが、アクチニウム−２２５に遷移されると同時に、２つの中性子を放出し（ｐ，２ｎ−反応）、このとき、待機期間後、この間に、中性子が１つだけ放出されることによって同時に生成されたアクチニウム−２２６が、ほとんどの場合で半減期がかなり短いことから崩壊し、アクチニウムが化学的に分離され、その結果、比較的純粋な同位体Ａｃ−２２５が得られる。ＥＰ０７５２７０９Ｂ１の手法に従って使用される²²⁶Ｒａターゲットは、そこには詳細には明記されていない。

また、ＥＰ０９６２９４２Ａ１には、サイクロトロンで加速された１０〜２０ＭｅＶのエネルギーを有するプロトンにより、²²⁶Ｒａ照射によってＡｃ−２２５を生成させるための方法が記載されている。

ＥＰ０９６２９４２Ａ１によると、ターゲットを用いて良好なアクチニウム２２５収率を達成することは既に可能であるが、実際には、このターゲットを構成する物質は、ある条件下でプロトンビームにより、銀製カプセルが開裂するような様式で自身が加熱されることがあり得るため、ターゲットが破壊されるとともに、周辺（ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ）にある化合物が混入することがあり得ることがわかった。

このようなターゲットに係る問題を解決するため、本発明者らは、ＥＰ０９６２９４２Ａ１の先行技術に基づき、加速されたプロトンによる放射性核種の生成のための２つの異なる改善されたラジウムターゲットを設計した。

ターゲット調製の一例である²²⁶Ｒａ原料の電着方法が、本出願人のＤＥ１０３４７４５９Ｂ３に開示されており、別の一例であるエバポレーション−分配系が、本出願人のＤＥ １０ ２００４ ０２２ ２００ Ａ１に開示されている。両出願の内容は、引用によりその全体が本明細書に組み込まれている。

本出願人のターゲット調製方法により、最終の所望の²²⁵Ａｃ生成物が、アルミニウム表面上に種々の放射性核種の混合物としてもたらされる。

それでもなお、最終生成物には、未変換²²⁶Ｒａおよび他のＲａ同位体が含まれる。また、アクチニウムの種々の崩壊生成物ならびにＡｌなどの混入元素の核変換体も存在する。

ｋ_o系中性子放射化分析（ｋ_oＩＮＡＡ）により測定されたＡｌメッシュ中の不純物を表１に示す。

特に重要なことは、それぞれ、放射性同位体ＹおよびＬａの生成をもたらすＳｒとＢａの含量を最小限に抑えることである。

実験（二次標準品とされたもの（ｃｌａｉｍｅｄ））に使用される放射能用アンプルから入手可能なラジウム中の典型的な主な化学的不純物を表２に示す。

^*ｍｇＩ／ｍｇＲａ − ｍｇ不純物／ｍｇラジウム

Ａｌ担体（ホイル、メッシュ）中および／またはＲａ堆積物中に存在し得るＢａ、Ｃａ、Ｆｅ、Ｚｎ、Ｓｒ、Ｐｔ、Ｖ、Ｔｉ、Ｃｒ、Ｍｇ、Ｍｎ、ＮａおよびＣｕなどの不純物に対する（ｐ，ｎ）型または（ｐ，２ｎ）型の核反応の結果、数種類の放射性同位体が生成される。²²⁶Ｒａおよび娘核種以外の全てのガンマ活性に対する主な寄与因子である放射性核種は、典型的には、以下のもの：⁵⁵Ｃｏ、⁵⁶Ｃｏ、⁶⁷Ｇａ、⁵⁷Ｎｉ、⁵¹Ｃｒ、⁴⁸Ｖ、⁵²Ｍｎ、⁵⁴Ｍｎ、⁶⁵Ｚｎが挙げられる。

また、撹乱性の放射化学不純物は、以下の崩壊連鎖：Ｒａ−２２６（α）→Ｒｎ−２２２（α）→Ｐｏ−２１８（α）→Ｐｂ−２１４（β）→Ｂｉ−２１４（β）→Ｐｏ−２１４（α）→Ｐｂ−２１０（β）→Ｂｉ−２１０（β）→Ｐｏ−２１０（α）→Ｐｂ−２０６（安定）によって生じる²¹⁰Ｐｏおよび²¹⁰Ｐｂである。

しかしながら、要約すると、本出願人のＤＥ１０３４７４５９Ｂ３およびＤＥ １０ ２００４ ０２２ ２００ Ａ１に示されているようにターゲット系が既に最適化されているにもかかわらず、最終の²²⁵Ａｃ生成物は、依然として相当な量の無機系放射性核種不純物および有機化合物系不純物を含み、このことによって、得られる²²⁵Ａｃ生成物は、医学的または製薬的な直接適用に不適当なものとなっている。²²⁵Ａｃ生成物の精製は、未公開のドイツ特許出願ＤＥ １０ ２００６ ００８ ０２３．８−４３（本出願の出願人により２００６年２月２１日出願、発明の名称は「照射された²²⁶Ｒａターゲットからの²²⁵Ａｃの精製方法（Ｍｅｔｈｏｄ ｆｏｒ Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ²²⁵Ａｃ ｆｒｏｍ Ｉｒｒａｄｉａｔｅｄ ²²⁶Ｒａ−Ｔａｒｇｅｔｓ）」である）に示されている。

さらに、純粋なラジウムを出発原料とすると、生成するアクチニウム中の混入物は、著しく低減され得る。

ラジウムの放射分析的分離の一般的な側面は、以前に、ＫＩＲＢＹ Ｈ．Ｗ．ａｎｄ ＳＡＬＵＴＳＫＹ Ｍ．Ｌ（１９６４）“Ｔｈｅ ｒａｄｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ ｒａｄｉｕｍ”，ＮＡＳ−ＮＳ−３０５７にまとめられている。

既知の手法においては、ピッチブレンドからラジウムを単離するために（硫酸バリウムとの）共沈殿法に基づくキュリー夫人の古典的な方法を適用したものと、ラジウムをその化学的同族体であるバリウムから分離するために分別結晶法を適用したもの（ＣＵＲＩＥ Ｍ．−Ｎｏｂｅｌ Ｌｅｃｔｕｒｅ １９１１，Ｓｔｏｃｋｈｏｌｍ）とがある。同じ手法を用いて、ＨＯＥＮＩＧＳＣＨＭＩＤ Ｏ．（１９１１）Ｍｉｔｔｅｉｌｕｎｇｅｎ ａｕｓ ｄｅｍ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｆｕｅｒ Ｒａｄｉｕｍｆｏｒｓｃｈｕｎｇ−“Ｒｅｖｉｓｉｏｎ ｄｅｓ Ａｔｏｍｇｅｗｉｃｈｔｅｓ ｄｅｓ Ｒａｄｉｕｍｓ ｕｎｄ Ｈｅｒｓｔｅｌｌｕｎｇ ｖｏｎ Ｒａｄｉｕｍｓｔａｎｄａｒｄｐｒａｅｐａｒａｔｅｎ” ａｎｄ ＨＯＥＮＩＧＳＣＨＭＩＤ Ｏ．ａｎｄ ＳＡＣＨＴＬＥＢＥＮ Ｒ．（１９３４），−Ｚ．ａｎｏｒｇ．ｕ．ａｌｌｇ．Ｃｈｅｍ，Ｂｄ．２２１ ，Ｓ．６５−８２によってラジウムの原子質量が修正され、ＧＥＲＬＡＣＨ Ｗ．ａｎｄ ＲＩＥＤＬ Ｅ．（１９３４），−Ｚ．ａｎｏｒｇ．ｕ．ａｌｌｇ．Ｃｈｅｍ，Ｂｄ ２２１，Ｓ．１０３−１０８．によって裏づけられた。他の手法は、濃硝酸による沈殿法を使用するものであった。この方法の欠点は、発煙硝酸の取り扱いの困難さによるものである。その後、シュウ酸塩、炭酸塩またはクロム酸塩などの他の沈殿剤も、いくぶんかは成功裡に適用された（ＳＡＬＵＴＳＫＹ Ｍ．Ｌ．ａｎｄ ＳＴＩＴＥＳ Ｊ．Ｇ（１９５５），−Ｉｎｄ．Ｅｎｇ．Ｃｈｅｍ．，Ｖｏｌ．４７ Ｎｏ．１０，ｐｐ．２１６２−２１６６）。

これらの単調な古典的方法はすべて、ラジウムの完全な単離が上記の手法を数回繰り返した後でのみ可能であるという欠点を有するが、多量のラジウムの単離が可能である。例えば、キュリー夫人が１００回以上の分別結晶化工程を行なってラジウムを単離したことは、よく知られている。

後に、新たな化学的方法が試験され、より効率的な方法での少量のラジウムの分離／濃縮に成功裡に適用された。その中間では、クロマトグラフィー、イオン交換、有機抽出または抽出クロマトグラフィーが行われ得る。

このような現在のラジウムの分離／精製方法の一例の使用は、例えば、ＴＯＭＰＫＩＮＳ Ｅ．Ｒ．（１９４８），−Ｊ．Ａｍ Ｃｈｅｍ Ｓｏｃ．Ｖｏｌ ７０，Ｎｏ．１０，ｐｐ．３５２０−３５２２，ＰＯＷＥＲ Ｗ．Ｈ．ｅｔ ａｌ．（１９５９），−Ａｎａｌ．Ｃｈｅｍ．Ｖｏｌ．３１，Ｎｏ．６，１０７７−１０７９，ＮＥＬＳＯＮ Ｆ．（１９６４），−Ｊ．Ｃｈｒｏｍａｔ．１６，ｐｐ．４０３，ＣＨＩＡＲＩＺＩＡ Ｒ．ｅｔ ａｌ．（１９９５），−Ｓｏｌｖ Ｅｘｔｒ．Ｉｏｎ．Ｅｘｃｈ．１３（６）１０６３−１０８２，ＷＬＯＤＺＩＭＩＲＳＫＡ Ｂ．，ＢＡＲＴＯＳ Ｂ．，ＢＩＬＥＷＩＴＺ Ａ．（２００３），−Ｒａｄｉｏｃｈｉｍ．Ａｃｔａ ９１，９，ＭＯＯＮ Ｄ．Ｓ．，ＢＵＲＮＥＴＴ Ｂ．（２００３），−Ａｐｐｌ．Ｒａｄ．ｌｓｏｔ ５９，ｐｐ．２８８，ＨＡＧＥＲＭＡＮＮ Ｆ．（１９５０），−Ｊ．Ａｍ Ｃｈｅｍ，Ｓｏｃ．７２ ｐ７６８，ＢＵＲＮＥＴＴ Ｗ．，ＣＡＢＬＥ Ｐ．（１９９５），−Ｒａｄｉｏａｃｔｉｖｉｔｙ ａｎｄ Ｒａｄｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｖｏｌ．６，Ｎｏ．３，ｐｐ ３６−４４などのいくつかの化学研究論文に記載されている。

その化学的特性のため、上記のものからのラジウム精製に高頻度に使用される方法の１つは、カチオン交換クロマトグラフィーである。

カチオン交換に基づくラジウム精製手法の難点は、溶出剤に関する制限によるものである。通常、この方法は、分離を容易にするため、および混入物除去係数を増大させるために錯化剤の使用を伴う。ＶＤＯＶＥＮＫＯ Ｖ．Ｍ．ａｎｄ ＤＵＢＡＳＯＶ Ｙ．Ｕ．（１９７３），“Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ ｒａｄｉｕｍ”，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，ＧＬＥＡＳＯＮ Ｇ．（１９８０），“Ａｎ ｉｍｐｒｏｖｅｄ ｉｏｎ ｅｘｃｈａｎｇｅ ｐｒｏｃｅｄｕｒｅ ｆｏｒ ｔｈｅ ｓｅｐａｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｂａｒｉｕｍ ｆｒｏｍ ｒａｄｉｕｍ”，Ａｎｎ．Ａｒｂｏｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ Ｉｎｃ．ｐｐ．４７−５０、ＳＡＭＵＥＬＳＯＮ Ｏ．（１９６３），“Ｉｏｎ ｅｘｃｈａｎｇｅ ｓｅｐａｒａｔｉｏｎｓ ｉｎ ａｎａｌｙｔｉｃａｌ ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ ＳｏｎｓおよびＴＯＭＰＫＩＮＳ Ｅ．Ｒ．（１９５１）、ＵＳ−５５４６４９には、錯化剤によるこの型の精製が充分に詳述されている。

数多くの古典的な手法と現在の分離手法の主な違いは、試験に使用されるラジウムの量である。古典的な方法は、多量のラジウムに対して成功裡に適用されたが、現在の方法は、一般的に、微量または低量のラジウムに対して適用されている。

この特定の適用では、ターゲット調製に使用される１００ｍｇレベルまでのラジウムの最終的な形態は、好ましくは、錯化剤を全く含まない酸性のＨＮＯ₃溶液である。したがって、提案するカチオン交換に基づく精製工程では、かかる錯化剤の一切の使用が省かれる。

このラジウム精製方法は、特別なカチオン交換樹脂上でのラジウムの保持および存在し得る混入物の溶出に基づく。以前に、ｖａｎ ｄｅｒ ＷＡＬＴ Ｔ．Ｎ．ａｎｄ えＳＴＲＥＬＯＷ Ｆ．Ｗ．Ｅ．（１９８３），Ａｎａｌ．Ｃｈｅｍ．Ｖｏｌ．５５，ｐｐ．２１２−２１６およびＳＴＲＥＬＯＷ Ｆ．Ｗ．Ｅ．（１９８５），−Ａｎａｌ．Ｃｈｅｍ．Ｖｏｌ．５７，ｐｐ．２２６８−２２７１において、このような樹脂が他の目的に有用であることが示された。

本発明では、この工程によりラジウムが数ミリキュリーまで精製されることが成功裡に試験された。一方、抽出クロマトグラフィー法は、数百マイクログラムのラジウムまで適用された。

上記で説明したラジウムが含む可能性のある不純物の問題を発端とし、本発明の目的は、利用可能な放射線源からの²²⁵Ａｃ生成のためにサイクロトロンターゲット調製に適した純度を有するラジウム、特に²²⁶Ｒａを提供することである。

この課題は、以下の工程を含む、利用可能な放射線源からの²²⁵Ａｃの生成のためのターゲット調製のため、特にサイクロトロンターゲット調製のためのラジウム、特に²²⁶Ｒａの精製方法によって解決される。
ａ）精製対象のＲａ原料の品質を検出する工程；
ｂ）Ｒａを鉱酸によりその貯蔵容器から少なくとも１回浸出させる工程；
ｃ）所望のＲａからＢａおよびＳｒなどの化学的に類似する元素を分離するために、少なくとも１回の抽出クロマトグラフィーを行なう工程；
ｄ）ここで、工程ｃ）の前記抽出クロマトグラフィーは、少なくとも１種類の一般式Ｉの化合物を含有する少なくとも１種類の一般式ＩＩの化合物を含む抽出媒系が上面にコートされた固相支持体材料上で行なわれる、

（式Ｉにおいて：
Ｒ８およびＲ９は、独立して、Ｈ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル基またはｔ−ブチル基である；および
式ＩＩにおいて：
Ｒ１０は、Ｃ₄〜Ｃ₁₂アルキル基である）
ここで、ＨＮＯ₃またはＨＣｌが移動相として使用される；
ｅ）初期画分からＲａを回収する工程、ここで、ＢａおよびＳｒは、保持時間が長い画分中に含まれ、Ｐｂは抽出媒系に保持される；
ｆ）Ｒａ画分をプールする工程；ならびに
ｇ）精製Ｒａ含有画分を濃縮する工程

本発明によれば、Ｐｂは、抽出媒上に保持され、高濃度のＨＣｌまたはＥＤＴＡなどの錯化剤を使用してのみ除去され得る。

本発明による好ましい方法では、ＨＮＯ₃、特に０．１Ｍ ＨＮＯ₃が工程ｂ）の達成に使用される、および／または工程ｄ）において、ＨＮＯ₃もしくはＨＣｌが前記移動相として０．１Ｍ〜４Ｍの濃度範囲、特に１Ｍで使用される。

Ｒａ含有出発溶液または原液の適切な濃縮ツールは回転式エバポレータである。

乾燥残渣または高濃縮残渣は、最少容量の鉱酸、特にＨＮＯ₃、好ましくは０．１Ｍ ＨＮＯ₃に再溶解される。

本発明の好ましい一実施形態において、自然崩壊生成物²²²ＲｎはＲａ原料から、特に蒸発工程中に除去される。かかる蒸発工程は、例えば、回転式エバポレータ内での蒸発である。Ｒｎを保持する媒体として、活性炭トラップが使用される。

実際としては、式ＩＩＩのクラウンエーテルを含有する１−オクタノールを有する抽出媒系を用いる方法が好都合であることが証明された。

特に好ましい抽出媒系は、４，４’−ビス（ｔ−ブチルシクロヘキサノ）−１８−クラウン−６を含有する１−オクタノールである。

別の好ましい抽出媒系は、４，５’−ビス（ｔ−ブチルシクロヘキサノ）−１８−クラウン−６を含有する１−オクタノールである。

実際としては、市販の樹脂（ＥＩＣＨＲＯＭ製の「Ｓｒ Ｒｅｓｉｎ」など）を使用することが好ましく、固定相中の抽出媒は、クラウンエーテル：４，４’（５’）−ビス（ｔ−ブチルシクロヘキサノ）−１８−クラウン−６を含有する１−オクタノールである。

典型的には、Ｒａ原料の品質の評価は、γ線分光分析、特にインサイチュ（in situ）γ線分光分析、および誘導結合プラズマ発光分光分析法（Ｉｎｄｕｃｔｉｖｅｌｙ Ｃｏｕｐｌｅｄ Ｐｌａｓｍａ Ｏｐｔｉｃａｌ Ｅｍｉｓｓｉｏｎ Ｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｙ）（ＩＣＰ−ＯＥＳ）によって行なわれる。

抽出クロマトグラフィーの精製Ｒａ画分は、蒸発により、特にスパイラルラインヒーターまたはシリコンヒーターによる蒸発により簡便に濃縮される。

本発明のさらなる目的は、生成した²²⁵Ａｃの分離後、加速されたプロトン（ｐ，２ｎ）を照射したラジウムターゲットから²²⁵Ａｃ生成のためのサイクロトロンターゲット調製のための²²⁶Ｒａを有効に再利用する方法を提供することである。

この課題は、以下の工程を含む方法によって解決される。
ａ）鉱酸溶液中に供される精製対象のＲａ含有溶液の品質を検出する工程；
ｂ）Ｒａ含有溶液を蒸発によって濃縮する工程；
ｃ）微量の有機化合物をプレフィルターカラムによって除去する工程；ここで、前記プレフィルターカラムは不活性固相支持体材料である
ｄ）主な混入化学物質からＲａを分離するために、少なくとも１回のカチオン交換クロマトグラフィーを行なう工程；ここで、工程ｄ）の前記カチオン交換クロマトグラフィーは、酸性のカチオン交換体、好ましくは酸性のマクロ細孔型カチオン交換体において行なわれる
ｅ）カチオン交換樹脂を低モル濃度の鉱酸で洗浄し、主な混入化学物質を除去する工程；
ｆ）Ｒａをカチオン交換樹脂から高モル濃度の鉱酸で溶出する工程；ここで、かかる画分はなおＢａおよびＳｒなどの化学的に類似する元素を含む
ｇ）部分的に精製されたＲａ画分をプールして濃縮する工程；ならびに
ｈ）部分的に精製されたＲａ含有画分を少なくとも１回の抽出クロマトグラフィーに供する工程；ここで、前記抽出クロマトグラフィー工程は、少なくとも１種類の一般式ＩＩの化合物中に少なくとも１種類の一般式Ｉの化合物を含む抽出媒系が上面にコートされた固相支持体材料上で行なわれる

（式Ｉにおいて：
Ｒ８およびＲ９は、独立して、Ｈ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル基またはｔ−ブチル基である；および
式ＩＩにおいて：
Ｒ１０は、Ｃ₄〜Ｃ₁₂アルキル基である）
ここで、ＨＮＯ₃またはＨＣｌが移動相として使用される
ｉ）初期画分からＲａを回収する工程；ここで、ＢａおよびＳｒは、保持時間が長い画分中に含まれる
ｊ）Ｒａ画分をプールする工程；ならびに
ｋ）精製Ｒａ含有画分を濃縮する工程

本発明による方法において、Ｒａ再利用の工程ａ）におけるＲａは、ＨＣｌまたはＨＮＯ₃、特に、０．１Ｍ〜４Ｍの濃度範囲のＨＮＯ₃または０．１Ｍ〜４Ｍの濃度範囲のＨＣｌに供給される、および／または工程ｈ）において、ＨＮＯ₃またはＨＣｌが前記移動相として０．１Ｍ〜４Ｍの濃度範囲、特に１Ｍで使用される。

本発明による好ましい方法では、主な混入化学物質は、Ａｇ、Ａｌ、Ａｓ、Ｂｅ、Ｂｉ、Ｃａ、Ｃｄ、Ｃｏ、Ｃｒ、Ｃｕ、Ｆｅ、Ｇａ、Ｋ、Ｌｉ、Ｍｇ、Ｍｎ、Ｎａ、Ｎｉ、Ｐｂ、Ｓｒ、Ｖ、Ｚｎならびにその混合物からなる群より選択されるものである。

濃縮工程は、蒸発、特に回転式エバポレータおよび／またはスパイラルラインヒーターもしくはシリコンヒーターによる蒸発によって好適に行われる。

本発明の好ましい方法において、崩壊生成物²²²Ｒｎは²²⁶Ｒａ原料から、特に蒸発工程中に活性炭吸着を用いて除去される。

Ｒａを、使用したカチオン交換樹脂から溶出させるために、２〜１０Ｍ、特に３〜８Ｍの濃度範囲、好ましくは約４Ｍの高モル濃度の鉱酸が使用され、好ましい鉱酸としてＨＮＯ₃が使用される。

好適なカチオン交換材料は、下記式の酸性カチオン交換樹脂、好ましくは酸性のマクロ細孔型カチオン交換体であるカチオン交換体に基づくものである。

（上記の式中、ＸはＳＯ₃ ^-Ｈ⁺である）

実際には、カチオン交換工程では、市販の樹脂（Ｂｉｏ−Ｒａｄ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．製の「ＡＧ−ＭＰ５０」樹脂）を使用することが好ましい

カチオン交換工程後、さらなる精製に、式ＩＩＩのクラウンエーテルを含有する１−オクタノールで形成される抽出媒系を使用することが、Ｒａ再利用に関して本発明の好ましい実施形態である。

この系を使用し、抽出媒系として、４，４’−ビス（ｔ−ブチルシクロヘキサノ）−１８−クラウン−６を含有する１−オクタノールまたは４，５’−ビス（ｔ−ブチルシクロヘキサノ）−１８−クラウン−６を含有する１−オクタノールを使用することが、本発明の好ましい実施形態である。

特徴ｈ）の固相支持体は、多孔質シリカと不活性有機ポリマー、好ましくはアクリル酸エステル非イオン性ポリマーからなる群より選択されることがさらに好ましい。

金属製のターゲットキャップ内に完全に封入されたラジウム化合物の照射のためには、充分な量のラジウムが充分な品質で入手可能でなければならない。ターゲット調製に関する手法自体は、既にＷＯ ２００５／１０５１６０、ＷＯ ２００５／０３９６４７、ＥＰ１６７３４９２で知られている。必要量のラジウムを確保するために、既存の（利用可能な）放射線源由来、ならびにサイクロトロンでのラジウムの照射およびアクチニウムからの分離後の再利用由来の２種類のラジウム供給源を使用した。

本発明の手法は、既存の放射線源または被照射再利用ラジウムのいずれかからラジウムを調製／精製することを目的とした方法を記載したものである。精製されたラジウムは、その後の照射を許容する品質に相当するものでなければならない。

本出願で提案する放射化学的手法は、以下の工程を含む：
ｉ．ターゲット調製のための既存の放射線源からの²²⁶Ｒａの調製；
ｉｉ．ターゲット支持体材料（アルミニウム）からの照射ラジウムの分離及びカチオン交換クロマトグラフィーによる活性化生成物の大部分からの照射ラジウムの分離；
ｉｉｉ．最終生成物²²⁵Ａｃの品質に影響し得る他の不純物（ＢａまたはＳｒなど）からの抽出クロマトグラフィーを用いたＲａの精製；
ｉｖ．調製／精製されたＲａ画分の品質コントロール

本発明は、サイクロトロン照射用のラジウムターゲットを調製するための²²⁶Ｒａの精製のための手法を示す。これは、以下の工程を含む。

−利用可能な放射線源からあるいは照射ラジウムターゲットからのＲａ−２２６のの精製／再利用；
−高活性試料の分離／精製手段の実施（これは、高レベルの放射能毒性のラジウムの手動による取り扱いを最小限に抑えるための放射化学的プロセスの（ほぼ）完全な自動化を想定している）；
−調製／精製されたラジウムの品質コントロール（ラジウムの精製は、良好な回収率および主な混入物に対する高い混入物除去係数が得られるような手法で行なわれなければならない。精製手法は、ターゲット支持体材料としてのアルミニウムからのＲａの分離、活性化に起因する主な混入物からのＲａの分離、およびアクチニウムの品質に影響を及ぼし得る混入物（ＢａまたはＳｒなど）からのＲａの分離を包含するものでなければならない）

さらなる利点および特徴は、実施例ならびに添付の図面を説明することにより示される。

²²⁶Ｒａ（ｐ，２ｎ）²²⁵Ａｃ反応による²²⁵Ａｃ生成の一般スキームを示す図である。 本発明による利用可能な放射線源からの²²⁶Ｒａの調製／精製スキームを示す図である。 １Ｍ ＨＮＯ₃からのＳｒレジンカラム（３．５×０．８ｃｍ、ＢＶ約２ｍＬ）におけるＲａとＢａの溶出プロフィールを示す図である。 、照射ラジウムターゲットからのラジウムの再利用を示す概略図である。 再利用前の照射ラジウム画分のγ線スペクトルを示す図である。 本発明による再利用後の照射ラジウム画分のγ線スペクトルを示す図である。

²²⁶Ｒａ（ｐ，２ｎ）²²⁵Ａｃ反応によるアクチニウム生成の一般スキームを図１に示す。

主な活性化生成物（ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｐｒｏｄｕｃｔｓ）からのＲａの分離のフローチャートを図２に示す。

加速されたプロトンを用いたｐ，２ｎ反応による²²⁵Ａｃ生成のためには、ターゲット物質としてのラジウムは、非常に高い純度に相当するものでなければならない。そうでない場合、生成したアクチニウム中において、得られる活性化生成物の量が、照射後、劇的に増加する。したがって、本発明における主な目標の１つは、存在し得る混入物／不純物の量を最小限に抑えるために、ラジウムターゲット調製用にできるだけ純粋なラジウムを提供することである。

非常に純度レベルの高いラジウムを得るためには、２つの候補があり、これらを以下の実施例に示す。

Ａ．利用可能な放射線源からの²²⁶Ｒａの調製方法
本発明による利用可能な放射線源からのラジウム調製方法の一般スキームを図２に示す。

キュリーレベルまたはミリキュリーレベルの市販のラジウム供給源は、種々の程度の化学物質純度および放射性核種純度を有するものである。最初の原料の純度が良好なほど、調製／精製手段が簡単になる。品質管理（ＱＭ）は、ラジウムの純度と活性の初期チェックにある。したがって、放射性物質を受領後、最初の品質コントロール（ＱＣ）用測定がγ線分光分析に基づいて行なわれ、これにより、ラジウムと主要な放射性核種不純物の全活性（ｔｏｔａｌ ａｃｔｉｖｉｔｙ）の概算が可能となる。ｍＣｉレベル以上のＲａを用いる研究において、仕様書に示された活性を最も迅速にチェックする方法はインサイチュ（in situ）γ線分光分析測定によるものである。

²²⁶Ｒａおよび（存在するならば）主要放射性同位体不純物の活性の概算を行った後、試料は密封遮蔽グローブボックス内に開放される。多くの放射線源に関して、これらを輸送／貯蔵するための一般的なアプローチの一例は、乾燥状態で密封ガラスアンプルに封入することである。ガラスアンプルに密封されたラジウム供給源が開放され、放射性物質がかかるアンプルから定量的に浸出する。アンプルの開放は、次の２つの異なるアプローチ：すなわち、アンプルの破壊、または乾燥ラジウム塩を希ＨＮＯ₃に浸出させるための切離および乾燥放射性物質の流出（ＧＤＣｈ ｃｏｎｆ：Ｋａｂａｉら，２００５）を用いて行なわれる。同様のアプローチが、Ｋａｂａｉら（２００３）によってＩ−１２９またはＴｃ−９９の解析に、ならびにＰａｗｌａｋら（２００４）によってＬｕ−１７７不純物の測定に（放射性物質を含むアンプルの開放および放射性成分の洗い流しを目的として）適用されている。

ラジウムをアンプルから浸出させ、最少容量の０．１Ｍ ＨＮＯ₃に溶解させた後、回転式エバポレータでの蒸発によって濃縮し、硝酸塩の形態に変換させる。密封されたラジウム供給源では、形成される²²²Ｒｎが母核種²²⁶Ｒａと平衡状態にある。ラドンがラジウムとともに存在することはできるだけ回避されなければならない。なぜなら、これは、有効用量を最小限に抑えることが、主な寄与因子であるためである。したがって、蒸発工程は、形成されたラドンを除去するためにも使用される。

ここで、ラジウムの蒸発工程は、安全な密封系内で行なわれる。放出する前には、グローブボックス内部のラドンを保持し、ラドンの放出量を最小限に抑えるため、排出空気を連続２回のチァーコールトラップ（ｃｈａｒｃｏａｌ ｔｒａｐ）に通過させる。

ラジウムの化学純度を制御するため、回転式エバポレータに送る溶液から少量の一定分量の液体（ａｌｉｑｕｏｔ）を採取する。

この一定分量の液体をさらに希釈し、品質コントロール用試料を分光分析法によって解析する。ラジウム溶液中に混入が予測されるあらゆる化学物質に対して充分な感度を有する誘導結合プラズマ発光分光分析法（ＩＣＰ−ＯＥＳ）が、この解析に好適であることがわかった。

試料はほぼ乾燥した状態まで濃縮され、数ミリリットルの０．１Ｍ ＨＮＯ₃に再溶解させる。次いで、高純度のアルゴンを使用して、溶液をＶ字型バイアルに移す。最後の工程は、ラジウムをすべて回転式エバポレータのフラスコから洗い流すために、２〜３回繰り返えされる。ラジウム溶液入りのシールされたＶ字型バイアルは、スパイラルラインヒーターまたはシリコンヒーターを用いて蒸発乾燥させる。Ｖ字型バイアルをフェノール樹脂キャップで密封し、鉛製容器内に配置し、ラジウムの活性を第２のインサイチュ（in situ）γ線測定に基づいて概算する。このようにして定量された厚壁Ｖ字型バイアル内のラジウムは、サイクロトロンターゲット調製に使用されるか、あるいは貯蔵のために移動される。

ターゲット調製のため、所望の活性を有するＶ字型バイアルを再度開放し、ラジウム塩を０．１Ｍ ＨＮＯ₃に溶解させる。

完全な均質化の後、溶液はディスペンサに移される。ターゲット調製のためのラジウム溶液の線量（ｄｏｓａｇｅ）は、ディスペンサによって制御される。バイアルの壁面上でのロスを最小限に抑えるため、Ｖ字型バイアルを数ｍＬの０．１Ｍ ＨＮＯ₃で２回洗浄する。

上述した表２は、、ラジウムアンプルから得られたラジウムに対する不純物の典型的な比を示している。主な不活性不純物はＮａ、Ｃａ、ＢａおよびＺｎであるが、放射性同位体の純度は非常に高く、通常、９９％を超える。ラジウムの娘核種の異なる活性だけが、最後のラドンが排出されてからの経過時間に応じてγ線スペクトルにおいて測定され得る。

ラジウムの品質パラメータが悪い場合には、特に、ラジウム近傍に存在するバリウムを除去することを目的として、Ｓｒレジン系の一工程での精製が適用され得る。この場合、ラジウムは、Ｖ字型バイアル内で完全に乾燥させる前に、小型Ｓｒレジンカラム（床容量（ｂｅｄ ｖｏｌｕｍｅ）−ＢＶ約２ｍＬ）上で１Ｍ ＨＮＯ₃中に入れられる。ラジウムはＢＶ１〜４に収集され、次いで、バリウムは長い保持時間を有し、ＢＶ５〜１０に存在する。Ｓｒはカラム上に保持されている。

１Ｍ ＨＮＯ₃からのＳｒレジンカラム（３．５×０．８ｃｍ、ＢＶ約２ｍＬ）におけるＲａとＢａの溶出プロフィールを図３に示す。

この精製工程は、数百マイクログラムまでのレベルのラジウム量で成功裡に適用されている。

Ｂ．照射ラジウムターゲットからの²²⁶Ｒａを再利用するための方法
純粋なラジウムが得られる別の候補は、²²⁵Ａｃ生成のために加速されたプロトンが既に照射されたラジウムの再利用によるものである。このアプローチは、照射されたラジウムが有する純度レベルが元の物質よりもずっと低いことから、先のものより複雑である。適用されるラジウム再利用方法の一般スキームを図４に示す。

開発された方法は、アクチニウムからの分離後のラジウム画分の化学物質および放射性同位体の組成に基づく。照射およびアクチニウムからの分離（特に、ＤＥ １０ ２００６ ００８ ０２３．８に従う）後のラジウム画分中に存在する主な化学物質および放射性同位体の混入物を表３にまとめており、この表には、ラジウムに対する対応元素の比も示されている。

この組成およびラジウム画分中に存在する放射性同位体不純物を出発とし、この再利用に関する本発明の目的は、表３の混入物からのラジウムの分離を可能にする多工程精製スキームに基づく複合手段を提供することである。提案する手段は、抽出クロマトグラフィーと併用したカチオン交換に基づくものである。

本出願では、ターゲット調製に使用されるラジウムの最終的な形態は、好ましくは、錯化剤を全く含まない酸性のＨＮＯ₃溶液である。したがって、提案するカチオン交換に基づく精製工程では、かかる錯化剤の使用が省かれる。

この手段では、照射ラジウムからの生成した²²⁵Ａｃの分離後、ラジウム画分を含有する２Ｍ ＨＮＯ₃を、濃縮するためにエバポレーションを行う。次いで、濃縮されたラジウム溶液（これには、いくらかの有機混入物が含まれている可能性がある）を、プレフィルターカラム（不活性固相支持体材料）に通し、微量の有機化合物を除去する。プレフィルターカラムの直後に含めたカチオン交換工程により、主な混入化学物質（ターゲット支持体材料としてのアルミニウム、Ｍｇ、Ｃｏ、Ｎｉ、ＺｎおよびＦｅなど）からのラジウムの分離が可能になる。このために、元の溶液をまず０．１Ｍ ＨＣｌに変え、次いで、溶液をＢｉｏｒａｄ ＡＧ−ＭＰ５０カチオン交換樹脂に通す。この樹脂は、高い有効表面、ほぼ３５％の多孔度および公称容量１．５ｍｅｑ／ｍＬを有する酸性のマクロ細孔型カチオン交換樹脂である。したがって、これは、通常のカチオン交換樹脂よりも高い保持特性を有する。このような特性のおかげで、数ｍＣｉ−ｓまでのラジウムが０．１Ｍ ＨＣｌ媒体で５〜６ｍＬ床容量カラム上に容易に保持され得る。その後、カラム上に保持された状態で存在し得る混入物を溶出させるため、種々のモル濃度を有するＨＣｌで充分にカラムを洗浄する。最後に、強力に保持されたラジウムを、約１５０ｍＬの４Ｍ ＨＮＯ₃溶液で溶出させる。

結果は、このような実験条件下では、ラジウムの回収率が９０％より高いことを示す。得られる混入物除去係数は、Ａｌで１０³、遷移金属で１０²である。ラジウムに対する混入物の混入物除去係数を増大させるため、先のものと同一の第２のカラムを該手法に導入する。このようにして、あらゆる遷移金属に対して高い混入物除去係数を得ることが可能となった。ラジウムを第２のカラムから４Ｍ ＨＮＯ₃中で溶出させた後、湿潤した状態の残渣となるまでエバポレーションを行い、次いで、１Ｍ ＨＮＯ₃に再溶解させる。次に、ラジウムを含有する１Ｍ ＨＮＯ₃を、Ｓｒレジン（ＥＩＣＨＲＯＭ）を充填した抽出クロマトグラフィーカラムへのフィード溶液として使用する。このレジンにより、なおラジウム画分中に存在するバリウムおよび微量のストロンチウムからのラジウムの分離が可能となる。

Ｂａは、ラジウムと化学的に類似している。したがって、カチオン交換樹脂上で分離することは非常に困難である。抽出クロマトグラフィーにより、本発明者らは、試料中で通常ラジウム近傍に存在するバリウムからラジウムを分離する機会、および存在する場合にはラジウム中に検出されるストロンチウムを分離する機会を得た。Ｓｒレジンでの分離は、数百マイクログラムまでのラジウム−バリウム混合物を用いて行なった。

２種類のカチオン交換カラムと１種類のＳｒレジンカラムを用いた再利用プロセス後に得られる化学組成を表４に示す。これらの結果に基づくと、ラジウムの化学純度は、多工程手段の間に相当改善されたと結論付けることができ、元の照射されてないラジウムと同等である。

該プロセスに、より多くの工程を含めると、ラジウムの品質がさらに改善され得るが、同時にラジウムの回収率が減少することは明白である。このことを回避するため、提示した放射化学的手法を数ミリグラムのラジウムの分離について試験する。

Ｃ．高活性試料の分離／精製手法の実施
必要量の²²⁵Ａｃを得るためには、数百ミリグラムのラジウムをプロセスに含めなければならない。放射能毒性が高いラジウムを１００ミリグラムレベルで用いて作業することは、放射化学的プロセスを注意深く設計した場合にのみ可能である。人体への曝露を最小限に抑えるためには、関与する放射化学的プロセスすべてを自動化しなければならない。

放射化学的プロセスの自動化は、上記のスキームおよび詳細を考慮して実現される。

自動化プロセスの実施は、放射体化学研究施設と工作機械／工業経営研究施設（Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｆｏｒ Ｍａｃｈｉｎｅ Ｔｏｏｌｓ ａｎｄ Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ）（ｉｗｂ）（ともにミュンヘン工科大学）の多大な協力に基づいて行なわれる。この点において、それぞれラジウムの調製および再利用の継続的な作業が自動化プランニングされる。

Ｄ．精製／再利用ラジウムの品質コントロール（ＱＣ）
生成物アクチニウムだけでなく原料の品質管理は、この場合のラジウムにおいて非常に重要である。出発物質の品質は、生成されるアクチニウムの品質と収率に影響するだけでなく、照射ラジウムの再利用に適用される放射化学的手法を制限する。したがって、出発物質として使用されるラジウムだけでなく、精製／再利用プロセス中に使用されるラジウムの品質コントロール（ＱＣ）にも、さらなる取り組みが加えられた。ＱＣは、該プロセスの開始時、公式の仕様書に示されたラジウム供給源の特性評価を拡張するため／その品質を検証するために使用した。その後、プロセス効率を確認するために品質コントロールを行なった。

ＱＣにおいて、包含される主な側面は、
−純度：当該化学物質および放射性同位体の純度を含む、ならびに
−精製／再利用ラジウムの回収率
である。

第１の側面は、ラジウムの純度が、加速されたプロトンによって安全に照射されるのに充分高いこと、ならびに種々の混入物／不純物の存在によって、それぞれ照射および照射後処理の収率が阻害されないことを確実にするために行われた。純度チェックに対して、放射性核種と化学物質の純度の解析を行なった。

該手法の観点から、利用可能な放射線源からのラジウムの放射性核種純度を、全試料のインサイチュ（in situ）γ線分光分析測定によって、または試料の少量の一定分量(aliquot)を採取することによって調べた。主な混入化学物質／不純物の同定のため、同じ一定分量(aliquot)を、誘導結合プラズマ発光分光分析法（ＩＣＰ−ＯＥＳ）を用いて解析した。この方法を用いて、ラジウム画分中に予測される化学的不純物が成功裡に同定された。

第２の側面であるラジウムの回収は、第１の側面と同程度に大変重要である。多工程の放射化学的手法の適用のため、該プロセス中でのラジウムのロスは不可避である。このロスを最小限に抑えるため、適用される手法は、純度要件を満たすのに必要な最少数の工程を含む、できるだけ簡単なものであるのがよい。ラジウムの回収率は、該プロセス中にγ線分光分析によって確認した。

図５および６は、再利用前と再利用後のラジウム画分の典型的なγ線スペクトルを示す。スペクトルから、遷移金属：⁵⁵Ｃｏ、⁵⁶Ｃｏ、⁵⁷Ｃｏ、⁶⁷Ｇａ、⁵⁷Ｎｉ、⁵¹Ｃｒ、⁴⁸Ｖ、⁵²Ｍｎ、⁵⁴Ｍｎおよび⁶⁵Ｚｎの最初から存在する放射性同位体が、上記の詳述した放射化学的手法の適用後、充分に分離されたことが観察され得る。図５のスペクトル中の他の検出同位体、例えば、²⁰⁸ＴＩ、²¹²Ｐｂおよび²²¹Ｆｒなどは短命（数分から数時間の半減期）の同位体であり、これらは、さらなる精製においては重要でない。上記の手法を用いることにより得られるラジウムの典型的な放射性同位体の純度は、９９％より高かった。

図５および６のスペクトルにおいて、「Ａｎｎ．Ｒａｄ．」は「消滅放射線」を意味する。

Claims (35)

1. 以下の工程：
   ａ）精製対象のＲａ原料の品質を検出する工程；
   ｂ）Ｒａを鉱酸によりその貯蔵容器から少なくとも１回浸出させる工程；
   ｃ）所望のＲａからＢａ、ＳｒおよびＰｂなどの化学的に類似する元素を分離するために、少なくとも１回の抽出クロマトグラフィーを行なう工程；
   ｄ）ここで、工程ｃ）の前記抽出クロマトグラフィーは、少なくとも１種類の一般式Ｉの化合物を含有する少なくとも１種類の一般式ＩＩの化合物を含む抽出媒系が上面にコートされた固相支持体材料上で行なわれる、
   （式Ｉにおいて：
   Ｒ８およびＲ９は、独立して、Ｈ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル基またはｔ−ブチル基である；および
   式ＩＩにおいて：
   Ｒ１０は、Ｃ₄〜Ｃ₁₂アルキル基である）
   ここで、ＨＮＯ₃またはＨＣｌが移動相として使用される；
   ｅ）初期画分からＲａを回収する工程、ここで、ＢａおよびＳｒは、保持時間が長い画分中に含まれ、Ｐｂは抽出媒系に保持される；
   ｆ）Ｒａ画分をプールする工程；ならびに
   ｇ）精製Ｒａ含有画分を濃縮する工程
   を含む、利用可能な放射線源からの²²⁵Ａｃの生成のためのターゲット調製のためのラジウムの精製方法。
2. 前記ラジウムが、²²⁶Ｒａである、請求項１に記載の方法。
3. 希ＨＮＯ₃が工程ｂ）の達成に使用される、および／または工程ｄ）において、ＨＮＯ₃もしくはＨＣｌが前記移動相として０．１Ｍ〜４Ｍの濃度範囲で使用される、請求項１または２に記載の方法。
4. 前記希ＨＮＯ₃が０．１ＭのＨＮＯ₃であり、前記ＨＣｌが０．１Ｍ〜１Ｍで使用される、請求項３に記載の方法。
5. 工程ｄ）の固相支持体が、多孔質シリカ、不活性有機ポリマーからなる群より選択される、請求項１から４のいずれかに記載の方法。
6. 前記不活性有機ポリマーが、アクリル酸エステル非イオン性ポリマーである、請求項５に記載の方法。
7. プールされた浸出物が、濃縮および／または変換される、および／または最少容量の鉱酸に再溶解される、請求項１から６のいずれかに記載の方法。
8. プールされた浸出物が、エバポレータによって濃縮される、および／または最少容量のＨＮＯ₃に再溶解される、請求項７に記載の方法。
9. 前記最少容量のＨＮＯ₃が、０．１Ｍ ＨＮＯ₃である、請求項８に記載の方法。
10. 崩壊生成物²²²Ｒｎが、Ｒａ原料から除去される、請求項１から９のいずれかに記載の方法。
11. 崩壊生成物²²²Ｒｎが、エバポレーション工程中に活性炭吸着を用いてＲａ原料から除去される、請求項８に記載の方法。
12. 抽出媒系が、式ＩＩＩ：
    のクラウンエーテルを含有する１−オクタノールである、請求項１から１１のいずれかに記載の方法。
13. 抽出媒系が、４，４’−ビス（ｔ−ブチルシクロヘキサノ）−１８−クラウン−６を含有する１−オクタノールである、請求項１２に記載の方法。
14. 抽出媒系が、４，５’−ビス（ｔ−ブチルシクロヘキサノ）−１８−クラウン−６を含有する１−オクタノールである、請求項１２に記載の方法。
15. Ｒａ原料の品質の検出が、それぞれ、γ線分光分析、および誘導結合プラズマ発光分光分析法（ＩＣＰ−ＯＥＳ）によって行なわれる、請求項１から１４のいずれかに記載の方法。
16. 前記γ線分光分析が、インサイチュ（in situ）γ線分光分析である、請求項１５に記載の方法。
17. 抽出クロマトグラフィーの精製Ｒａ画分が、蒸発によって、蒸発乾燥体または湿潤残渣まで濃縮される、請求項１から１６のいずれかに記載の方法。
18. 抽出クロマトグラフィーの精製Ｒａ画分が、エバポレータによる蒸発によって、蒸発乾燥体または湿潤残渣まで濃縮される、請求項１７に記載の方法。
19. 以下の工程：
    ａ）鉱酸溶液中に供される精製対象のＲａ含有溶液の品質を検出する工程；
    ｂ）Ｒａ含有溶液を蒸発によって濃縮する工程；
    ｃ）微量の有機化合物をプレフィルターカラムによって除去する工程、ここで、前記プレフィルターカラムは不活性固相支持体材料である；
    ｄ）主な混入化学物質からＲａを分離するために、少なくとも１回のカチオン交換クロマトグラフィーを行なう工程、ここで、工程ｄ）の前記カチオン交換クロマトグラフィーは、カチオン交換体において行なわれる
    ｅ）カチオン交換樹脂を低モル濃度の鉱酸で洗浄し、主な混入化学物質を除去する工程；
    ｆ）Ｒａをカチオン交換樹脂から高モル濃度の鉱酸で溶出する工程、ここで、かかる画分はなおＢａおよびＳｒなどの化学的に類似する元素を含む；
    ｇ）部分的に精製されたＲａ画分をプールして濃縮する工程；ならびに
    ｈ）部分的に精製されたＲａ含有画分を少なくとも１回の抽出クロマトグラフィーに供する工程、ここで、前記抽出クロマトグラフィー工程は、少なくとも１種類の一般式ＩＩの化合物中に少なくとも１種類の一般式Ｉの化合物を含む抽出媒系が上面にコートされた固相支持体材料上で行なわれる、
    （式Ｉにおいて：
    Ｒ８およびＲ９は、独立して、Ｈ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル基またはｔ−ブチル基である；および
    式ＩＩにおいて：
    Ｒ１０は、Ｃ₄〜Ｃ₁₂アルキル基である）
    ここで、ＨＮＯ₃またはＨＣｌが移動相として使用される；
    ｉ）初期画分からＲａを回収する工程、ここで、ＢａおよびＳｒは、保持時間が長い画分中に含まれる；
    ｊ）Ｒａ画分をプールする工程；ならびに
    ｋ）精製Ｒａ含有画分を濃縮する工程
    を含む、生成した²²⁵Ａｃの分離後、加速されたプロトン（ｐ，２ｎ）を照射したラジウム供給源から²²⁵Ａｃ生成のためのターゲットを調製するための²²⁶Ｒａの再利用法。
20. 工程ｄ）におけるカチオン交換体が、酸性のマクロ細孔カチオン交換体である、請求項１９に記載の方法。
21. 工程ａ）のＲａが、ＨＣｌまたはＨＮＯ₃に供される、および／または工程ｈ）において、ＨＮＯ₃またはＨＣｌが前記移動相として０．１Ｍ〜４Ｍの濃度範囲で使用される、請求項１９または２０に記載の方法。
22. 工程ａ）のＲａが、０．５Ｍ〜４Ｍの濃度範囲のＨＣｌまたは０．５Ｍ〜４Ｍの濃度範囲のＨＮＯ₃に供される、および／または工程ｈ）において、ＨＮＯ₃またはＨＣｌが前記移動相として０．１Ｍ〜１Ｍで使用される、請求項２１に記載の方法。
23. 主な混入化学物質が、Ａｇ、Ａｌ、Ａｓ、Ｂｅ、Ｂｉ、Ｃａ、Ｃｄ、Ｃｏ、Ｃｒ、Ｃｕ、Ｆｅ、Ｇａ、Ｋ、Ｌｉ、Ｍｇ、Ｍｎ、Ｎａ、Ｎｉ、Ｐｂ、Ｓｒ、Ｖ、Ｚｎならびにその混合物からなる群より選択されるものである、請求項１９〜２２のいずれかに記載の方法。
24. 濃縮工程が蒸発によって行なわれる、請求項１９〜２３のいずれかに記載の方法。
25. 崩壊生成物²²²Ｒｎが、Ｒａ原料から除去される、請求項１９〜２４のいずれかに記載の方法。
26. 崩壊生成物²²²Ｒｎが、蒸発工程中に活性炭吸着を用いてＲａ原料から除去される、請求項２５に記載の方法。
27. 高モル濃度の鉱酸が０．５〜１０Ｍである、請求項１９〜２６のいずれかに記載の方法。
28. 前記高モル濃度の鉱酸がＨＮＯ₃であり、該ＨＮＯ₃の濃度が１〜８Ｍである、請求項２７に記載の方法。
29. 前記ＨＮＯ₃の濃度が２〜６Ｍである、請求項２８に記載の方法。
30. カチオン交換体が、下記式の酸性カチオン交換樹脂：
    （式中、ＸはＳＯ₃ ^-Ｈ⁺である）
    である、請求項１９〜２９のいずれかに記載の方法。
31. 抽出媒系が、式ＩＩＩ：
    のクラウンエーテルを含有する１−オクタノールである、請求項１９〜３０のいずれかに記載の方法。
32. 抽出媒系は、４，４’−ビス（ｔ−ブチルシクロヘキサノ）−１８−クラウン−６を含有する１−オクタノールである、請求項３１に記載の方法。
33. 抽出媒系が、４，５’−ビス（ｔ−ブチルシクロヘキサノ）−１８−クラウン−６を含有する１−オクタノールである、請求項３１に記載の方法。
34. 工程ｈ）の固相支持体が、多孔質シリカと不活性有機ポリマーからなる群より選択される、請求項１９〜３３のいずれかに記載の方法。
35. 前記不活性有機ポリマーが、アクリル酸エステル非イオン性ポリマーである、請求項３４に記載の方法。