TW202308743A - 用於放射性同位素之生產、分離及純化的過程、器具及系統 - Google Patents
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Abstract
用於醫療、工業、農業和能源應用的放射性同位素的生產、分離和純化之過程、器具及系統。
Description
本發明係關於放射性同位素的生產、分離和純化之方法、器具、裝置及系統。
本揭露大致係關於化學、放射化學、放射生物學、電化學、核物理、高能物理、藥理學、醫學物理、核化學領域，且尤其係關於用於從嬗變所得目標材料(包含低質量、高質量、高密度、稀土、鑭系元素、錒系元素和由一過程所生產的超重放射性核素)中生產、分離和純化發射α的放射性核素、發射β的放射性核素、發射γ/X-射線的放射性核素的過程、器具和系統，其中目標元素(元素週期表中的任何一種或多種元素，例如氫到鈾和超鈾元素)與順磁性和激發態汞基化合物(基於先前技術PCT公開號：WO 2016/181204 A1)反應，用於元素的嬗變和生產發射α的放射性核素、發射β的放射性核素、歐傑電子(Auger electrons)、電子俘獲發射、發射γ/X射線的放射性核素。生產的放射性同位素將用於核醫學以治療危
及生命的疾病(如癌症、心臟病發作和腦部疾病)、工業應用、阿爾法伏打電池(alpha voltaic cells)、貝塔伏打電池(beta voltaic cells)、基於放射性同位素的熱電發電機、基於放射性同位素的電池(用於空氣、海運和公路運輸系統)、能源(用於住宅、商業、工業、交通和農業用途)以及能源、醫學治療、研究、成像的其他應用以及與醫學無關的一些應用。
一般來說，具放射性的同位素，也稱為放射性同位素、放射性核素、或具放射性的核素，是一種能量不穩定的原子，它將藉由以α、β或伽馬(γ)射線的形式發射能量或輻射，而達到穩定或更穩定的較低能量狀態(從母體狀態(parent state)過渡為子體狀態(daughter state))。同位素是與普通元素具有相同化學性質和原子序數但原子量不同的任何元素。這種不穩定的放射性同位素核可以自然發生，也可以藉由將目標元素轉換為許多其他新元素的嬗變過程產生。
放射性同位素是一種有效的工具，可用於多個研究領域、放射性藥物研究、工業、生物學、環境、醫學、國家安全、農業和生命科學。在醫學領域，放射性同位素用於腫瘤學、介入性放射學/心臟病學和其他相關專業，用於診斷、治療、(用於診斷目的的追蹤劑)、疾病的生化分析，例如：放射免疫治療(RIT)、生物分佈研究、PET成像、單光子發射電腦斷層掃描(SPECT)、伽馬(γ)光譜法、靶向α治療(TAT)、放射栓塞、歐傑治療等。在工業中，放射性同位素用於測量塑料或金屬板的厚度，也可用於代替大型X射線機來檢查製造的金屬部件的結構缺陷。其他重要應用包括使用放射性同位素製造原子或核電池(α伏打/β伏打電池)，例如放射性同位素熱電發電機(RTG)，可用作多種能源密集型設備，例如太空船、心律調
節器、醫療植入裝置、偏遠地區的自動化科學站和水下系統，的緊湊型電源。一些例子包括梅斯堡光譜學(Mossbauer spectroscopy)、涉及原子核的結構和反應之研究、核裝置檢測、放射性同位素熱電發電和其他核電池、核不擴散、癌症治療和診斷。
工業應用包括中子射線照相、快速伽馬中子活化分析(“PGNAA”)和放射性氣體洩漏測試。醫學應用包括放射性藥物、近距離放射治療、醫學成像和硼中子俘獲治療(“BNCT”)。
目前尚無瀰漫性疾病的有效治療方法。雖然化療可以在短期內有效對抗轉移性疾病，但由於癌細胞對化療藥物產生抗藥性，最終會發生復發。轉移性疾病的治療是癌症治療中最大的未滿足的醫療需求(也許在所有醫療實施中)。當與適當的癌症靶向載體結合時，發射α的放射性核素有可能成為轉移性癌症的有效治療，並且還特別適用於治療區域受限的癌症(例如卵巢癌和胰腺癌)和術後微小殘留癌的治療。雖然靶向α治療藥物的開發存在大量未知數，但它們的使用有可能顯著改善許多癌症的治療結果。
放射性同位素清單及其用途：
3H,7Be,8Be,10Be,10B,14C,13N,15O,18F,28Mg,26Al,32Si,32P,33P,36Cl,37Ar,39Ar,42Ar,32K,42K,43K,41Ca,45Ca,46Ca,47Ca,48Ca,44Sc,44mSc,46Sc,47Sc,44Ti,51Cr,52Mn,54Mn,56Mn,52Fe,54Fe,55Fe,59Fe,60Fe,55Co,56Co,57Co,58Co,60Co,59Ni,63Ni,62Cu,64Cu,67Cu,62Zn,65Zn,72Zn,68Ga,68Ge,72As,77As,72Se,73Se,75Se,79Se,82Se,75Br,76Br,77Br,75Kr,76Kr,77Kr,81mKr,85Kr,81Rb,82Rb,87Rb,82Sr,83Sr,85Sr,89Sr,90Sr,
85Y,86Y,87Y,88Y,90Y,91Y,89Zr,93Zr,94Zr,96Zr,90Nb,93Nb,95Nb,93Mo,99Mo,99Tc,99mTc,97Ru,103Ru,106Ru,103Pd,107Pd,111Ag,103Cd,113Cd,111In,113Sn,117mSn,126Sn,119Sb,125Sb,121mTe,127Te,129Te,121I,122I,123I,124I,125I,126I,129I,130I,131I,121Xe,122Xe,123Xe,125Xe,127Xe,129mXe,131mXe,133Xe,133m,gXe,135Xe,134Cs,135Cs,137Cs,128Ba,137Ce,139Ce,141Ce,144Ce,134Ce/La,132La/135La,143Pr,138Nd/Pr,140Nd/Pr,147Nd,147Pm,149Pm,142Sm/Pm,147Sm,153Sm,154Eu,155Eu,147Gd,148Gd,149Gd,157Gd,149Tb,152Tb,155Tb,161Tb,157Dy,159Dy,165Dy,166Ho,165Er,169Er,165Tm,167Tm,169Yb,177Yb,172Lu,177Lu,172Hf,175Hf,178Ta,178W,188W,186R,188Re,188Ir,189Ir,190Ir,192Ir,192mIr,193Ir,194Ir,194mIr,195Au,198Au,194Hg,195Hg,197Hg,201Tl,202Tl,210Pb,211Pb,212Pb,206Bi,210Bi,211Bi,212Bi,213Bi,210Po,211Po,212Po,213Po,214Po,215Po,218Po,204At,205At,206At,207At,208At,209At,210At,211At,218At,219Rn,220Rn,221Rn,222Rn,220Fr,221Fr,223Ra,224Ra,225Ra,226Ra,225Ac,227Ac,201Th,227Th,228Th,229Th,230Th,232Th,234Th,231Pa,234Pa,233U,234U,235U,236U,238U,237Np,238Pu,239Pu,240Pu,241Pu,242Pu,244Pu,241Am,242mAm,243Am,242Cm,243Cm,244Cm,245Cm,247Cm,251Cf,252Cf。
使用放射性同位素的核醫學對於臨床癌症診斷、預後和治療非常有用。癌症是全球第二大死亡原因，每年造成960萬人死亡。前列腺癌、肺癌、胃癌、結腸直腸癌和肝癌是男性最常見的癌症類型，而結腸直腸癌、胃癌和乳腺癌是女性最常見的癌症類型。據估計，全球癌症負擔已
上升至每年1810萬新病例和960萬人死亡。在全球範圍內，癌症診斷後5年內存活的人數約為4380萬。
放射性藥物治療(RPT)/放射性藥物已成為診斷和治療包括癌症在內的各種疾病的新型治療工具。RPT允許將與腫瘤選擇性生物分子結合的放射性同位素遞送至特定的腫瘤相關目標，包括人體內的器官、組織或細胞。
肽受體放射性核素治療(PRRT)是一種放射性藥物。該治療涉及將肽與放射性物質結合以製造放射性肽。當給予時，這種放射性肽會進一步附著在目標癌細胞上，並直接向細胞傳遞高輻射劑量。
與傳統的放射治療不同，RPT中的放射線是全身性或局部性的，類似於化學治療或生物標靶治療。與傳統放射治療相比，放射性藥物治療的副作用更少，並且更適合標靶癌細胞。RPT可能對孤立的腫瘤和已擴散到全身的轉移性癌症都有效。癌細胞或其微環境的這種輻射誘導的殺傷是直接或使用運載工具進行特異性結合內源性標靶或藉由多種生理機制積累，從而實現標靶治療方法。除癌症外，RPT還應用於多種非腫瘤疾病，包括類風濕性關節炎和多發性關節炎。
另一種類型的放射性藥物是放射免疫治療，它使用與放射性同位素結合的單株抗體(mAb)將細胞毒性輻射傳遞到目標癌細胞，從而提供特定的內部放射治療。
對於放射免疫治療(RIT)，使用會隨著粒子和非穿透性輻射衰減的放射性同位素，例如α粒子、β粒子、歐傑或低能量X射線。輻射能量將被沉積的位置和能量在組織水平上沉積的距離，也稱為線性能量轉
移(LET)，都是必不可少的，因為並非細胞和組織的所有成分都同樣敏感。LET是指每單位距離行進時由該輻射引起的電離數。除了線性能量轉移(LET)，相對生物有效性(RBE)也是一個基本的放射生物學概念。相對生物有效性(RBE)是兩種不同類型的電離輻射引起相同水平的生物效應所需的生物劑量之比。
在為臨床應用選擇放射性同位素時，需要考慮放射性核素的生化和物理特性。生化特徵包括組織目標、腫瘤中放射性的保留、體內穩定性和毒性。此外，用於RIT的放射性核素的選擇取決於其獨特的輻射特性和惡性腫瘤或目標細胞的類型。物理特性包括發射類型、發射能量、物理半衰期、子產物、放射性核素純度和生產方法。
因為放射性同位素衰變過程中發射的α和β發射粒子存在顯著差異，所以正確選擇抗體組合和同位素對於使放射免疫治療成為標準治療方式至關重要。發射α的放射性同位素具有短路徑長度(50-80μm)和高線性能量轉移(LET)(~100keV/μm)。因此，與發射β的放射性同位素相比，標靶α治療允許更特異性地殺死癌細胞，同時對周圍健康組織的損害更小。發射α的放射性同位素在小範圍的組織內具有高LET沉積物，這可以保護周圍的健康組織並將放射性劑量保持在要治療的目標器官內。因此，α-粒子可能更適合治療微轉移、微觀或小體積的疾病，因為它們的短程和高能量很可能提供更有效和更具特異性的腫瘤細胞殺傷。基於這些考慮，α粒子治療已被研究用於治療各種疾病，包括淋巴瘤、神經膠質瘤、白血病、腹膜癌病和黑色素瘤。使用發射α的放射性同位素(如211At、213Bi、225Ac
和224Ra)的放射免疫治療已在多種體外和體內實驗模型以及臨床試驗中顯示出活性。
標靶α治療(TAT)越來越受到關注，其中發射α粒子的放射性核素與載體(通常是抗體)結合，專門針對生物標靶。α粒子是一個帶有+2電荷的裸4He核；與電子相比，它的極端質量抑制了粒子的偏轉，並且它的軌跡幾乎是線性的。α-粒子具有高LET(80keV/μm)和中等光程(50-100μm)，使它們的有效範圍小於10個細胞直徑，即在微觀腫瘤細胞簇內。這種發射α粒子的短程可最大限度地減少對感興趣的目標癌細胞周圍正常組織的不必要輻射(對周圍健康細胞的毒性最小)。這些特性使標靶α粒子治療成為消除最小殘留或微轉移疾病的理想選擇。重要的是，α-粒子殺傷力與雙鏈DNA斷裂和DNA簇斷裂有關，因此比β-粒子損傷更難修復。雖然只需要幾次α粒子衰變即可達到99.99%的單細胞殺傷機率，但需要數千次β粒子衰變才能達到相同的殺傷機率。由於α粒子不能在體內直接成像，因此伴隨母體放射性核素衰變的γ光子、特徵X射線或制動輻射(bremsstrahlung radiation)通常用於量化目標攝取、劑量測定和治療反應。增加α粒子致死效力的間接機制包括：交火效應(CF)、輻射誘發的旁觀者效應(RIBE)和遠端效應(AbsE)。已經對各種癌症進行了使用α發射體的臨床前和臨床研究，包括復發性卵巢癌、復發性腦腫瘤、非霍奇金淋巴瘤、人表皮生長因子受體2(HER-2)陽性癌症、轉移性黑色素瘤、骨骼轉移前列腺癌、前列腺和神經內分泌腫瘤。
由於β粒子具有低LET(~0.2keV/μm)和長路徑長度(0.05-12mm)，所以β粒子治療比微轉移性腫瘤細胞更適合用於大體積腫瘤或大
體積疾病。這可能會藉由沿著長電子軌道破壞周圍的正常健康細胞，而不是簡單地將它們的主要能量沉積到它們要標靶的微轉移性腫瘤中，從而產生非特異性的細胞毒性作用。
歐傑電子(AE)是由放射性同位素發射的能量非常低的電子，它們藉由電子捕獲而衰減(例如67Ga、111In、195mPt、99mTc、125I和123I)。這種能量沉積在2-500nm的短光程上，導致4-26keV/μm的中等線性能量轉移(LET)，從而主要在單個癌細胞內造成致命損傷。它們還可以藉由破壞細胞膜或藉由交叉劑量或旁觀者效應殺死癌細胞。因此，發射AE的放射治療劑和Koster-Kronig電子躍遷放射治療劑發射多個具有高LET的低能量和短程電子的能力使其成為治療癌症的重要候選者。
對於治療性放射性核素或互補的診斷性放射性核素來說，發射正電子(β+)或伽馬(γ)輻射也可能是有利的。這使得正電子發射斷層掃描(PET)或單光子發射斷層掃描(SPECT)成像和患者體內放射性藥物分佈的可視化成為可能，從而允許治療監測。
另一方面，內部放射治療是藉由在目標區域種植一個小型輻射源(通常是伽馬(γ)或貝塔(β)發射體)來進行的。近接放射治療(Brachytherapy)或短程放射治療正在成為主要的治療手段。Iodine-131用於治療非惡性甲狀腺疾病和甲狀腺癌。Iridium-192線植入物用於頭部和乳房，並在施用正確劑量後移除。Iodine-125或Palladium-103以永久植入種子的形式用於早期前列腺癌的近接放射治療。或者，可以將針狀的放射性Iridium-192插入15分鐘。近接放射治療程序具有成本效益，更定位於目標腫瘤，因此對身體的輻射更少。
多年來，放射性藥物治療在治療持續性疾病方面變得更加成功，並且有毒副作用非常低。
放射性核素在滅菌領域也非常重要。幾種醫療產品使用來自Co-60源的伽馬射線進行消毒，這比傳統的蒸汽熱消毒更便宜、更有效。只要密封沒有破壞，使用輻射消毒的物品是無限期無菌的。除注射器外，經輻射消毒的醫療產品還包括藥棉、心臟瓣膜、燒傷敷料、手術手套、塑料、手術設備、橡膠板和繃帶。
時至今日，全球使用現有生產路線可生產的放射性同位素數量還不足以滿足需求。除了不足以進行臨床前或臨床試驗外，目前的生產方法還不足以進行商業產品開發，包括許可和批准。
本發明將能夠生產大量發射α的放射性核素以滿足全球需求，治癒數以百萬計患有各種危及生命的疾病的人。
標靶α治療(TAT)將在治療目前尚無有效的治療選擇的瀰漫性疾病、化學抗性疾病和放射抗性轉移性疾病中發揮重要作用。
然而，目前適用於TAT的放射性核素的數量有限。不過，為了應對各種形式的癌症，應該向更廣泛的醫療領域提供幾種發射α的放射性同位素。目前，使用現有的229Th來源，全球每年只能生產1.7Ci(63Gbq)的225Ac，這不足以滿足對225Ac的需求。每年生產的225Ac數量有限，足以用於臨床前或臨床試驗，但不足以用於商業產品開發，包括許可
和批准。根據最近的估計，假設每名患者1mCi和每年100,000-200,000名患者，225Ac的最低年產量約為100-200Ci/年。
本發明及其請求項的標的名稱將能夠生產大量的發射α的放射性核素，例如211At、213Bi、225Ac和224Ra，以滿足全球需求，治癒數以百萬計的癌症患者。
目前正在努力開發高效且更簡單的發射α的放射性同位素的生產方法，以使其廣泛可用。本發明能夠以具有成本效益的方式向更廣泛的醫療領域提供發射α的放射性核素，以改善我們的社會。
目前，主要商業必需之同位素的生產受到限制，核研究反應爐中的輻照點(irradiation site)價格昂貴，並且由於反應爐會因老化相關而關閉，未來將變得更加稀缺。迫切需要擴展穩健和高產能的生產路線，以提高α、β和γ/X射線放射性同位素的可用性。
目前，沒有足夠的發射α的放射性同位素可用於任何臨床前或臨床試驗。因此，有必要生產供不應求的放射性同位素，因為正是供應本身阻礙了科學研究。
目前在放射性同位素生產中使用的方法已達到其極限，強烈需要改進方法，特別是在提供更高同位素純度、活性比度(specific activity)和更廣泛的可用放射性核素方面。
對於放射性同位素的廣泛臨床應用，必須顯著增加發射α的放射性同位素的可用性，並且需要其更便宜的生產方案。
本發明將允許產生額外的發射α、β和γ-/X射線的放射性同位素，這將進一步允許更大規模的臨床前和臨床試驗。本發明的技術還將
支持放射性同位素的更多臨床前研究和臨床試驗。這可能會導致TAT的廣泛使用，並在工業、醫療和研究領域以及作為癌症治療方面具有其他幾種應用。
本發明開闢了用於大規模生產幾種稀有同位素的途徑，這些稀有同位素迄今尚未在市場上獲得並且現在需求量很大。
為此，本發明的一個目的是提供一種用於生產、分離和純化放射性同位素，尤其是無載體或未添加載體的放射性核素的方法、器具、裝置和系統。這將能夠滿足全球對現有放射性同位素的需求，這些放射性同位素對多種醫學、生命科學、工業、農業和研究應用至關重要，但目前供不應求；此外，迄今為止，有幾種目前市面上還無法取得但需求量很大的放射性同位素，它們還用於生產用於新醫療應用的新型放射性同位素。
該目的係藉由根據本文所述的方法、器具、裝置和系統而生產、分離和純化放射性同位素來實現。
該方法、器具、裝置和系統分別或至少部分組合地包括以下步驟和設備：
熱室(hot cell)、半熱室、手套箱、放射性同位素生產系統、放射性核素運輸系統、起重機機構、放射性核素分離系統、放射性核素純化系統，a、b、y/X射線、n的測量裝置，輻射屏蔽、安全設備、品質控制、支持設備、放射性核素包裝系統、控制室、電氣化、分析實驗室、儀器儀表、控制裝置、安全聯鎖裝置、安全系統、通風系統、消耗品、機械設備和雜項設備。
帶有加熱配置和坩堝的真空室，用於熔化從氫到鈾和超鈾元素的目標元素。(元素週期表中的一種或多種元素或其組合)
順磁性和激發態汞基化合物((基於先前技術PCT公開號：WO 2016/181204 A1)或(用於製造順磁性和亞穩態激發態汞基化合物的任何其他先前技術))，作為元素嬗變和生產發射α、β、γ和X射線的放射性同位素的能源。
目標元素，元素週期表中的任何一種或多種元素，從氫到鈾和超鈾元素及其組合。
從所得目標材料中分離所需放射性同位素的方法。
從所得目標材料中純化所需放射性同位素的方法。
含有所需放射性同位素的膠囊/小瓶的生產。
放射性同位素也可以藉由植入色譜系統中使用的微米/奈米顆粒、大分子、微球、大聚集體、離子交換樹脂或基質來收集。
品質控制方法：用於檢查開放放射性同位素的品質控制方法包括下列測量：使用基於離子室的劑量校準器測量放射性；用於識別和量化α、β和γ輻射的成像探測器的測量；藉由伽馬射線光譜測量放射性核素純度，藉由TLC、HPLC、GC系統、粒子計數器、熱原測試設備、電泳測量放射化學純度，以及藉由在培養基上生長和LAL測試來控制微生物純度。
製造順磁性和亞穩態激發態汞基化合物並將其用作元素嬗變的能源(基於先前技術PCT公開號WO 2016181204 A1)。順磁性和亞穩態激發態汞基化合物與目標元素(目標元素可以是元素週期表中從氫到鈾和
超鈾元素的任何一種或多種元素)的原子核反應，目標元素發生嬗變轉化為包括低質量、高質量、高密度、稀土和超重元素在內的許多新元素，實現了非常高的嬗變率，這是目前用於元素嬗變的所有其他技術的許多倍，例如加速驅動系統(ADS)、粒子加速器等。
高純度鍺(HPGe)提供了足夠的資訊，可以從被動伽馬射線發射中可靠、準確地識別放射性核素，也可以用作X射線探測器。諸如硫化鋅之類的閃爍體用於檢測α粒子，而塑料閃爍體用於檢測β。對於β粒子的檢測，也可以使用有機閃爍體。純有機晶體包括蒽晶體、芪晶體和萘晶體，但不限於此。
主要技術製程的範圍從普通化學處理到放射化學分離技術，例如離子交換、液相色譜、蒸餾、萃取等。
這些程序由放射性溶液的受控稀釋來補充，以調整其濃度和儲備溶液的輸送。
用於檢查開放放射性同位素的品質控制方法包括下列測量：使用基於離子室的劑量校準器測量放射性；藉由伽馬射線光譜測量放射性核素純度，以及藉由TLC、HPLC、電泳測量放射化學純度，以及藉由在培養基上生長和LAL測試來控制微生物純度。
放射化學分離可以藉由分離方法作為獨立單元或整合系統進行；此類方法包括固相萃取(solid phase extraction,SPE)、樹脂色譜、液-液萃取(liquid-liquid extraction,LLE)、沉澱、蒸餾(乾式或濕式蒸餾)和昇華，所有這些方法都需要盡可能直接地應用於輻照混合物。
液-液萃取過程是基於溶質在兩個不混溶的溶劑相之間的選擇性分配，通常是水溶液(即酸、鹼或鹽)和有機溶劑(例如酮、胺和醚)，同時控制相的體積、pH、水相的組成和混合時間。即使在低濃度下它也具有高選擇性，因為可以很容易地改變分配條件以提供通常不含放射性核素和化學雜質的放射性同位素產量。LLE可以快速完成，這在分離半衰期較短的同位素時尤其重要，而且自動化也相當容易。
LLE之後通常是萃取溶劑的蒸發，透過水相中反萃取或SPE/色譜法從有機相中純化放射性同位素，最後溶解到適合後續放射性標記或注射的溶液相中。
乾式蒸餾藉由在惰性環境或真空下蒸發目標材料來去除目標材料，只留下揮發性較低的元素。根據元素的不同，可以使用不同的方法從殘留物中回收(recover)所需的原子核。
同位素分離技術可根據以下分為三種類型：
‧直接基於同位素的原子量
‧由於原子量不同，基於化學反應速率中的微小差異
‧基於與原子量沒有直接關係的核共振等特性
其他分離純化技術：
- 真空或惰性氣體下的高溫脫附
- 真空或惰性氣體下的高溫昇華
- 吸附在合適的基材上
- 藉由化學蒸發脫附
- 選擇性吸附收穫：
- 惰性氣體、鹵素、鉈在扇形磁場中分離
- 使用質量選擇裝置進行質量分離，包括Wien過濾器、射頻四極桿和扇形磁場，但不限於此
- 沉澱
- 電化學分離
- 提取
- 陽離子交換色譜
- 陰離子交換色譜
- 熱色譜
- 氣相色譜
- 電沉積
- 昇華
- 離子交換
- 萃取色譜
- 濕式化學方法
- 擴散
- 基於雷射的分離，例如AVLIS(原子蒸氣雷射同位素分離)；MLIS(分子雷射同位素分離)；SILEX(通過雷射激發分離同位素)；木馬波包(Trojan wave packet)形成
- 重力分離，例如低溫蒸餾
- 離心分離，例如，使用Zippe型離心機；離心等離子體可以分離同位素以及分離元素範圍，用於減少放射性廢物、核再處理和其他目的。該過程稱為“電漿質量分離”，裝置稱為“電漿離心機”或“電漿質量過濾器”。
- 電磁分離
- 放射色譜分離
- 對目標進行酸處理，然後進行溶劑萃取
- 蒸餾
- 基於小柱或盒式萃取色譜法
- 電過濾法
- 沉澱
- 電融合
- 樹脂分離方法(例如新型萃取色譜(EXC)樹脂)
- 柱狀層析
- 電化學
- 多柱選擇性反轉發生器(Multicolumn Selectivity Inversion Generator)，它包括一個初級分離柱，選擇性地從一個或多個母體溶液中保留所需的子體放射性核素，然後從初級柱中剝離子體放射性核素，並立即使子體通過二級分離柱或保留母體的保護柱，而子體在沒有進料調整的情況下不受限制地洗提。
- 固定柱發生器方法(Fixed column generator approach)，其中母體同位素永久吸附在吸附劑柱上，而子產物定期洗提
所有上述方法可以單獨或組合用於放射性核素的分離和純化，這取決於它們的生產途徑、感興趣的放射性核素和任何雜質的存在。
可以以原子形式/離子或作為對應邊帶中的分子離子(氧化物、鹵化物、氟化物)獲得無載體放射性同位素。
本發明係關於用於生產、分離和純化放射性同位素的裝置、方法、系統和器具，包括單獨或至少部分組合的如下特徵，即
1.熱室、半熱室、手套箱、屏蔽室和屏蔽區
2.順磁性和激發態汞基化合物(基於先前技術PCT公開號WO 2016181204 A1)或任何先前技術，其中汞基化合物是順磁性的並且以激發態存在或汞基化合物是亞穩態的。
3.目標元素包括元素週期表中的所有元素，從氫到鈾和超鈾元素，或其任何組合，處於熔融態、液態、固態和氣態，以及任何形式的目標元素(例如氧化物、鹵化物、氟化物等)但不限於此。
4.真空熔煉爐或熔煉爐，具有目標元素從氫到鈾和超鈾元素的熔點的熔化溫度。
5.使用順磁性和激發態汞基化合物作為目標元素嬗變的能源生產放射性同位素，(目標元素可以是元素週期表中的任何一種或多種元素或它們的組合)
6.在嬗變過程之後，將得到的含有放射性同位素的目標材料用於質量分離。
7.使用從所得目標材料中分離所需放射性同位素的方法
8.放射性同位素純化的使用方法
9.放射性同位素的活度及其半衰期的測量
10.品質檢查
11.裝在放射性同位素小瓶中
儘管本發明可以有各種修改和替代形式，但為了說明目的而提供的一些非限制性實施例將在下面詳細描述。然而，應當理解，無意將本發明限制於所公開的具體實施例，相反，本發明的意圖是涵蓋落入如申請專利範圍中所定義之本發明範圍內的所有修改、替代結構和等同物。
因此，在下面的描述中，除非另有定義，“例如”、“等”、“或”、“否則”的使用表示非排他性的替代方案；除非另有定義，否則“也”的使用是指“包括但不限於”；除非另有定義，否則“包括/包含”的使用是指“包括/包含但不限於”。
圖1係沒有峰存在的分析光譜；
圖2係存在一個清晰、明顯的峰的分析光譜；
圖3係純目標元素鎘(99.9%)嬗變後所得目標材料的傅立葉轉換紅外光譜(FTIR)；
圖4係純目標元素錫(99.9%)嬗變後所得目標材料的傅立葉轉換紅外光譜(FTIR)；
圖5係純目標元素汞(99.9%)嬗變後所得目標材料的傅立葉轉換紅外光譜(FTIR)；
圖6係純目標元素鉍(99.9%)嬗變後所得目標材料的傅立葉轉換紅外光譜(FTIR)；
圖7係對純目標元素鎘(99.9%)與製造的順磁性和激發態汞基化合物(根據先前技術PCT公開號WO 2016181204 A1)進行嬗變後得到的目標材料進行的SEM/EDS分析；
圖8係對純目標元素錫(99.9%)與製造的順磁性和激發態汞基化合物(根據先前技術PCT公開號WO 2016181204 A1)進行嬗變後得到的目標材料進行的SEM/EDS分析；以及
圖9係對純目標元素鉍(99.9%)與製造的順磁性和激發態汞基化合物(根據先前技術PCT公開號WO 2016181204 A1)進行嬗變後得到的目標材料進行的SEM/EDS分析。
製造順磁性和激發態“亞穩態”汞基化合物並將其用作元素嬗變的能源(基於先前技術PCT公開號WO 2016181204 A1)。順磁性和激發態“亞穩態”汞基化合物與目標元素(目標元素可以是元素週期表中從氫到鈾和超鈾元素的任何一種或多種元素)的原子核反應，目標元素發生嬗變轉化為包括低質量、高質量、高密度、稀土和超重元素在內的許多新元素，實現了非常高的嬗變率，這是目前用於元素嬗變的所有其他技術的許多倍，例如加速驅動系統(ADS)、粒子加速器等。
線性能量轉移(LET)和相對生物有效性(RBE)是基本的放射生物學概念。LET是指每單位距離由該輻射引起的電離數。α-粒子具有高LET(約100keV/μm)，而β-粒子具有低得多的LET(0.2keV/μm)。
由於發射α的放射性同位素的光程短(50-80微米)和高線性能量轉移(約100keV/微米)，所以與β發射體相比，標靶α粒子治療可提供更特異性的腫瘤細胞殺傷能力，同時對周圍健康組織的損害更小。這些特性使標靶α粒子治療成為消除最小殘留或微轉移疾病的理想選擇。使用213Bi、211At、224Ra和225Ac等α發射體的放射免疫治療已在多種體外和體內實驗模型中顯示出活度。臨床試驗證明了標靶α粒子治療在治療小體積和細胞減少疾病中的安全性、可行性和活度。
已經專門開發或改進了基於液-液萃取和離子交換的放射化學分離方法，以適應熱室中的遠端控制操作。
長期以來，沉澱一直是放射化學家在放射性元素分離和分析工作中使用最廣泛的工具之一。結合各種化學操作以實現所需分離的可能性是該技術的主要優勢。
從水性介質中去除陽離子的方法之一是使用填充有陽離子交換樹脂的固定床柱。傳統的陽離子交換樹脂基於具有磺酸官能團的聚(苯乙烯-二乙烯基苯)基質。這種樹脂通常與陰離子交換樹脂一起用於水的去礦質。由於此類樹脂在不同陽離子之間的選擇性差異很小，因此它們可用於選擇性地回收單個陽離子，方法是使用絡合劑防止其他陽離子的交換，或藉由選擇性地從加載柱(loaded column)中剝離所需的陽離子。
萃取色譜是一種簡單的柱色譜技術，它使用大小為50-150μm的小顆粒或珠子，這些顆粒或珠子具有吸附在或共價結合到多孔固體支持物上的選擇性配體。
放射性核素氣體可以藉由將空氣飽和的水暴露於具有較低的氬和氪分壓的氣相中來提取，這可以藉由施加部分真空或藉由使水與純淨的惰性氣體(例如，氦氣或氮氣)接觸來實現，其中氬氣和氪氣的分壓名義上為零。在這些氣體提取過程中，預計稀有氣體的元素和同位素比率會根據它們各自的溶解度而分餾。
放射性同位素在多個研究領域、醫學和生命科學領域發揮著關鍵作用，包括作為核醫學一部分的醫學治療、腫瘤學、介入放射學/心臟病學和其他相關專業、診斷、放射治療、生化分析以及診斷和治療藥物，國家安全與基礎研究。一些例子包括對涉及原子核的結構和反應的研究、梅斯堡光譜、無線電熱發電和其他核電池、核裝置檢測、核不擴散、癌症診斷和治療。放射性同位素是用於放射性藥物科學、工業應用、農業、環境追蹤和生物學研究的有效工具。
在醫學領域，有幾種放射性同位素用於治療和診斷各種形式的癌症。能夠發射α粒子的放射性同位素(例如鐳223、錒225和鉍213)在治療癌症方面特別有利，因為它們提供的高電離輻射不會穿透放射性同位素很遠。如果將α發射體放置在腫瘤部位或癌細胞附近，其作用將局限於這些部位，而不會顯著影響健康的周圍組織。例如，Bi-213通過子同位素釙213衰變，產生約8.4MeV的極高能量的α發射。
使用本發明產生的放射性同位素可以以原子電池、核電池、放射性同位素電池或放射性同位素發生器的形式使用，其中來自放射性元素衰變的能量用於發電。這些放射性同位素電池可分為熱轉換器和非熱轉換器。熱轉換器將放射性衰變產生的一些熱量轉化為電力/電能。這方面的一個例子是經常用於太空船、衛星、氣象站和導航信標的放射性同位素熱電發電機或RTG。RTG是一種核電池，它使用一組熱電偶藉由賽貝克效應(Seebeck effect)將放射性元素衰變釋放的熱量轉化為電能。
非熱轉換器直接從發射的輻射中提取能量，然後再將其降解為熱量。這些更適合在小規模應用中使用，因為它們不需要熱梯度來獲得，因此可以小型化。最顯著的例子包括無線電伏打裝置。
無線電伏打裝置使用半導體接面將電離輻射的能量直接轉換為電能。根據目標輻射的類型，這些裝置可以稱為阿爾法(α)伏打電池、貝塔(β)伏打電池或伽馬(γ)伏打電池。
阿爾法伏打電池將α粒子從發射α的放射性同位素源轉化為電能。
貝塔伏打裝置將β粒子從發射β的放射性同位素源轉換為電能。氚通常用作β衰變的來源。貝塔伏打裝置非常適合需要長壽命能源的低功率電氣應用，例如軍事、太空應用或植入式醫療裝置。
伽馬伏打裝置將高能伽馬粒子或來自發射γ的放射性同位素源的高能光子轉換為電能。
使用本發明產生的放射性同位素也可用於放射性光伏打裝置或光電轉換，其中從放射性同位素發射的能量首先使用諸如閃爍體或磷光
體的放射發光材料轉換成光，並且使用光伏打電池進一步將光轉換成電能。根據目標放射性同位素粒子的類型，轉換可以是α光伏、β光伏或γ光伏。
使用本發明產生的幾種放射性同位素也可用於心律調節器和許多其他具有數十年長半衰期的可植入醫療裝置，其中，它們的長半衰期比心律調節器和其他目前使用的由於其半衰期短而需要經常更換的植入式醫療裝置更具有優勢。
使用本發明產生的放射性同位素還可用於為放射性同位素火箭或放射性同位素熱能火箭提供動力，這些火箭利用放射性元素衰變產生的熱量來加熱工作流體，工作流體經由火箭的噴嘴進一步排出以產生推力。放射性同位素可替代地用於放射性同位素電動火箭，其中來自放射性衰變的能量係用於產生用於為電力推進系統提供動力的電能。
放射性同位素也可用於放射性同位素加熱器單元或RHU，它們是經由放射性衰變提供熱量的小型裝置。
使用本發明產生的放射性同位素也可用於計算隕石和彗星的陸地年齡，確定地表暴露年齡和侵蝕率，以確定冰川的年代，研究古環境變化中的沉積物，確定地下水滲透率，估計生物二氧化矽(矽藻和貝殼)的海洋沉積，並作為放射性追蹤劑以用於測量水生環境中二氧化矽的產量。
其他幾個應用包括但不限於磷酸化分子的追蹤劑(例如，在闡明代謝途徑中)和放射性標記DNA，特別是在醫學、分子生物學和生命科學領域；卵巢癌、前列腺癌、乳腺癌、神經內分泌腫瘤(NETs)、神經母細胞瘤、神經膠質瘤、淋巴瘤、膀胱癌的癌症治療和診斷；PET和SPECT成像，例如用於評估心肌和腦灌注、骨轉移、神經內分泌腫瘤、前列腺癌、
腎灌注、威爾遜氏病、胰島胰島素瘤、乳腺癌；用於預測放射免疫治療和抗體治療的功效、成像標靶表達、檢測標靶表達腫瘤以及監測抗癌化學治療；骨痛緩解，用於關節炎的滑膜切除治療、冠狀動脈疾病的診斷和副甲狀腺功能亢進症；用於科學分析的X射線源，例如X射線衍射，非常適合便攜式X射線儀器，例如X射線螢光光譜儀；用於氣相色譜的歐傑電子源；用於席林試驗；用於滅菌的食品的輻射處理(冷巴氏殺菌)；工業射線照相(例如，焊接完整性射線照相)；密度測量(例如，混凝土密度測量)；斑塊治療，例如眼部黑色素瘤；可用作敏感電子組件的熱源；用於靜電消除器；在停電期間用於海上石油鑽井平台和發電廠，以減少非職業工人的暴露；用於土壤和植物中的微量元素遷移；用作電子捕獲檢測器中的電離源，用於分析水環境中的農藥；在準備長期星際任務以刺激地球上的空間條件期間；作為夜間照明裝置或自持光源；作為可用作核醫學成像設備的多線伽馬相機(MWGC)；在工業射線照相中用作伽馬射線源，以定位金屬組件中的缺陷；在標靶α治療(AML、淋巴瘤、前列腺癌、黑色素瘤、膠質母細胞瘤、膀胱癌、神經內分泌腫瘤、白血病)/卵巢癌、前列腺癌、胰腺癌、神經內分泌腫瘤)/耐藥性轉移性前列腺癌、卵巢癌)/膠質母細胞瘤、卵巢癌癌症、血源性癌症)；用作手錶、槍瞄準器、許多儀器和工具的輻射發光燈的能源。
醫用放射性同位素的其他應用：
‧神經學應用──中風、阿茲海默病、證明愛滋病、癡呆症的變化、評估頸動脈手術的患者、定位癲癇病灶、評估腦震盪後綜合徵、診斷多發性梗塞性癡呆
‧骨科應用──識別隱匿性骨創傷、診斷骨髓炎、評估關節炎變化和範圍、定位腫瘤活檢部位、測量某些腫瘤的範圍以及識別鐮狀細胞病中的骨梗塞
‧心臟應用──冠狀動脈疾病、測量繞道手術的有效性、測量心力衰竭治療的有效性、檢測心臟移植排斥、選擇患者進行繞道或血管成形術、識別心臟病發作高風險的手術患者、識別右心衰竭、測量化療心臟毒性，評估瓣膜性心臟病，識別分流，並量化它們，在酶變化之前診斷和定位急性心臟病發作
‧肺部應用──診斷肺栓塞、檢測AIDS的肺部併發症、量化肺通氣和灌注、檢測肺移植排斥反應以及檢測燒傷患者的吸入性損傷
‧腎臟應用──檢測尿路梗阻、診斷腎血管性高血壓、測量不同的腎功能、檢測腎移植排斥、檢測腎盂腎炎、檢測腎疤痕
‧腫瘤學應用──腫瘤定位、腫瘤分期、識別轉移部位、判斷對治療的反應、緩解癌症引起的骨痛
‧其他應用──檢測隱匿性感染、診斷和治療血細胞疾病、診斷和治療甲狀腺功能亢進症(格雷夫氏病)、檢測急性膽囊炎、慢性膽道功能障礙、檢測急性胃腸道出血和檢測睾丸扭轉
隨著正電子發射斷層掃描(PET)/單光子發射電腦斷層掃描(SPECT)成像的日益複雜性和全身放射性核素治療的發展，對放射性同位素製劑的需求越來越大，其放射性核素和放射化學純度比以前可能更高。放射性追蹤劑的特定活性對於新應用尤其重要。
因此，本發明的一個目的是提供一種用於大規模生產高純度放射性核素，尤其是未添加載體或不含載體的放射性同位素的方法。
本發明係關於一種工業規模生產用於生命科學研究、醫學應用、能源應用和工業的放射性同位素製劑的通用方法。它允許大規模生產以前在市場上無法獲得但現在需求量很大的各種稀有同位素。
從所得目標材料中分離感興趣的同位素，其係根據先前技術WO2016 181204 A1或任何先前技術使用汞基化合物嬗變目標元素(目標元素可以是元素週期表中的任何一種或多種元素，從氫到鈾和超鈾元素)，其中製造的汞基化合物是順磁性的並且以激發態“亞穩態”存在，可以在惰性氣氛(例如Ar、He..)或真空下使用從標靶表面的高溫脫附來實現。
如果目標元素相較於目標材料不易揮發，則從所得目標材料中分離感興趣的同位素，根據先前技術WO2016 181204 A1或任何先前技術，其係使用汞基化合物藉由目標元素的嬗變(目標元素可以是元素週期表中的任何一種或多種元素，從氫到鈾和超鈾元素)而產生，其中製造的汞基化合物是順磁性的並且以激發態“亞穩態”存在，可以通過在惰性氣氛或真空下使用昇華去除目標材料來實現。
從所得目標材料中分離感興趣的同位素，其係根據先前技術WO2016 181204 A1或任何先前技術，使用汞基化合物通過目標元素的嬗變(目標元素可以是元素週期表中的任何一種或多種元素，從氫到鈾和超鈾元素)而產生，其中製造的汞基化合物是順磁性的並且以激發態“亞穩態”存在，可以通過吸附在存在於所得目標材料和冷卻介質流中的適當基底上來實現。
從所得目標材料中脫附感興趣的放射性核素，其係根據先前技術WO2016 181204 A1或任何先前技術，使用汞基化合物通過目標元素的嬗變(目標元素可以是元素週期表中的任何一種或多種元素，從氫到鈾和超鈾元素)而產生，其中製造的汞基化合物是順磁性的並且以激發態“亞穩態”存在，可以通過化學蒸發技術實現，即添加化學反應性氣體，其在原位形成感興趣的放射性核素的更多揮發性化合物。
目前，發射α的放射性核素的生產主要在核反應爐-迴旋加速器和發電機系統中進行，但只能產生有限數量的發射α的放射性核素，而且價格非常昂貴。而本發明及其申請專利範圍的標的名稱將以低得多的成本為更廣泛的醫療領域生產放射性同位素和發射α的放射性核素。
2018年，全球癌症負擔增加到約1810萬新病例和960萬死亡。在全球範圍內，癌症診斷後5年內存活的總人數(稱為5年患病率)估計為4380萬。
目前，使用現有的229Th源，全球每年只能生產1.7Ci或63Gbq的225Ac，這不足以滿足對225Ac的所有需求。
每年生產有限數量的225Ac，係足以用於臨床前或臨床試驗，但不足以用於商業產品開發，包括許可和批准。
根據最近的估計，假設每名患者1m Ci和每年100,000-200,000名患者，225Ac的最低年產量約為100-200Ci/年。
本發明將能夠生產大量發射α的放射性核素，如225Ac，以滿足全球需求，治癒數以百萬計的癌症患者。
癌症是全球第二大死因，2018年造成960萬人死亡，即每六人中有一人死亡。前列腺癌、胃癌、結直腸癌、肝癌和肺癌是男性最常見的癌症類型，而結直腸癌、子宮頸癌、肺癌、甲狀腺癌和乳腺癌在女性中最為常見。
標靶α治療將在治療目前尚無有效的治療選擇的瀰漫性、化學抗性和放射抗性轉移性疾病中發揮重要作用。
核反應爐-迴旋加速器和發電機系統可以產生數量非常有限且價格昂貴的發射α的放射性核素。目前，只有少數放射性同位素適用於標靶α治療。然而，為了應對不同的癌症疾病，應該進一步研究數種發射α的放射性核素，並將其提供給更廣泛的醫療領域。
然而，由於半衰期短，需要大量發射α的放射性核素才能獲得有效的治療，並且其在癌症治療中的使用成本是一個主要問題。
為了使發射α的放射性同位素更廣泛地可用，研究人員正在努力開發更有效和更簡單的生產方法。
本發明能夠以具有成本效益的方式向更廣泛的醫療領域提供發射α的放射性核素，以改善我們的社會。
用於治療性放射性藥物的發射α的放射性核素在治療癌症方面發揮著重要作用。
與其他治療性放射性核素相比，α-發射體具有明顯的競爭優勢：
￮由於射程短，毒性降低
￮由於LET高，療效更佳
￮由於直接DNA裂解，與β治療和光子照射相比，α粒子治療對缺氧的敏感性較低
￮α治療的RBE，以及細胞殺傷的多個過程和修復DNA損傷的困難，都導致降低抗輻射性之發生率。
除了分析核廢料或污染物外，自動化放射化學分離還允許分離和純化用於醫療目的的放射性核素，這一過程被稱為醫用同位素“生成”。例如，短壽命之放射性同位素可用於癌症治療和醫學成像。壽命較長的母同位素的放射性衰變產生了這些壽命短的子同位素。
使用先前技術PCT公開號WO 2016181204 A1製造汞基化合物，其中製造的汞基化合物是順磁性的並且以激發態“亞穩態”存在：
將75ml濃HCl放入燒杯中，並向其中加入25ml濃HNO3以形成王水。將50克純液態汞金屬逐漸加入形成的王水中以開始反應。反應開始並在室溫下在燒杯中保持一小時。將裝有反應混合物的燒杯放在加熱板上並加熱至90℃至135℃的溫度2.5小時。這產生了65.7克乾粉形式的汞基化合物，其中製造的汞基化合物是順磁性的並且以激發態“亞穩態”存在。
2021年6月在印度孟買的印度理工學院(IIT)對純液態汞金屬(99.9%)進行了電子自旋共振(ESR/EPR)分析。ESR分析光譜清楚地表明不存在峰值，因此純液態汞金屬(99.9%)是抗磁性的。
在印度孟買的印度理工學院(IIT)對製造的汞基化合物進行了電子自旋共振(ESR)分析，以了解汞基化合物的順磁性。ESR結果清楚地顯示出明顯的峰值，證明製造的汞基化合物是順磁性的。
製造順磁性和激發態“亞穩態”汞基化合物並將其用作元素嬗變的能源(基於先前技術PCT公開號WO 2016181204 A1)。順磁性和激發態“亞穩態”汞基化合物與目標元素(目標元素可以是元素週期表中從氫到鈾和超鈾元素的任何一種或多種元素)的原子核反應，目標元素發生嬗變轉化為包括低質量、高質量、高密度、稀土和超重元素在內的許多新元素，實現了非常高的嬗變率，這是目前用於元素嬗變的所有其他技術的許多倍，例如加速驅動系統(ADS)、粒子加速器等。
實例1
使用高純度(99.9%)鎘(Cd)作為目標元素。將50克目標元素鎘放入熔爐的石墨坩堝中，加熱至高於其熔點的熔融狀態。溫度高達450℃。一旦目標元素鎘被加熱直到處於熔融狀態，將50毫克順磁性和激發態汞基化合物(根據先前技術PCT公開號WO 2016181204 A1)添加到50克熔融鎘中，並在攪拌混合物的同時讓反應進行一段時間。接著，將熔融狀態的所得目標材料倒入模具中並使其冷卻至室溫以固化所得目標材料。根據2021年10月在印度理工學院IIT MUMBAI INDIA進行的FEG SEM EDS分析結果，生成的目標材料包含以下元素，包括表1中列出的感興趣的放射性同位素。
實例2
使用高純度(99.9%)錫(Sn)作為目標元素。將50克目標元素錫放入熔爐的石墨坩堝中，加熱至高於其熔點即360℃的熔融狀態。一旦錫被加熱直到處於熔融狀態，將50毫克順磁性和激發態汞基化合物(根據先前技術PCT公開號WO 2016181204 A1)添加到50克熔融錫中，並在
攪拌混合物的同時讓反應進行一段時間。接著，將熔融狀態的所得目標材料倒入模具中並使其冷卻至室溫以固化所得目標材料。根據印度理工學院IIT MUMBAI INDIA於2021年10月進行的FEG SEM EDS分析結果，生成的目標材料包含以下元素，包括表1中列出的感興趣的放射性同位素。
實例3
使用高純度(99.9%)鉍(Bi)作為目標元素。將50克目標元素鉍放入熔化爐的石墨坩堝中，加熱至高於其熔點即370℃的熔融狀態。一旦鉍被加熱直至處於熔融狀態，將50毫克順磁性和激發態汞基化合物(根據先前技術PCT公開號WO 2016181204 A1)添加到50克熔融鉍中，並在攪拌混合物的同時讓反應進行一段時間。接著，將熔融狀態的所得目標材料倒入模具中並使其冷卻至室溫以固化所得目標材料。根據印度理工學院IIT MUMBAI INDIA於2021年10月進行的FEG SEM EDS分析結果，生成的目標材料包含以下元素，包括表1中列出的感興趣的放射性同位素。
下面表1顯示使用上述方法生產的所得目標材料實例1至3含有放射性同位素。
表1顯示了在SEM-EDS測量各個所得目標材料實施例1至3期間揭示的化合物。
使用傅立葉轉換紅外光譜(FTIR)得到的目標材料(實施例1至3)的紅外光譜的表2。在光譜中看到的峰表明存在官能團複合物/聚合物(烷烴、烯烴、胺、酯、醇、芳烴、酮等)以及存在於所得目標材料中的放射性同位素。光譜中看到的峰列於表2中。
表2顯示了在所得目標材料實例1至3的FITR光譜中存在的一些最突出的峰(波數cm-1)。所示的六個峰並不總是最突出的峰，而是任意選擇以顯示光譜中存在的各種峰。
圖1；
2021年6月在印度孟買的印度理工學院(IIT)對純液態汞金屬(99.99%)進行了電子自旋共振(ESR/EPR)分析。分析光譜清楚地表明沒有峰存在，因此純液態汞金屬(99.99%)是抗磁性的。
圖2；
根據先前技術PCT公開號WO 2016 181204 A1，使用純液態汞金屬(99.99%)製備汞基化合物。2021年6月，在印度孟買的印度理工學院(IIT)使用電子自旋共振(ESR/EPR)對製造的汞基化合物進行了分析。分析結果清楚地表明，存在一個清晰、明顯的峰，證明所製備的汞基化合物是順磁性的。
圖3；
圖3顯示了2021年10月在印度孟買的印度理工學院(IIT)發生純目標元素鎘(99.9%)嬗變後所得目標材料的傅立葉轉換紅外光譜(FTIR)。
在光譜中看到的峰暗示分別存在胺、醇、溴代烷、氯代烷和酯。在光譜中看到的峰表明存在官能團複合物/聚合物(烷烴、烯烴、胺、酯、醇、芳烴、酮等)以及存在於所得目標材料中的放射性同位素。
圖4；
圖4顯示了2021年10月在印度孟買的印度理工學院(IIT)發生純目標元素錫(99.9%)嬗變後所得目標材料的傅立葉轉換紅外光譜(FTIR)。
在光譜中看到的峰暗示分別存在胺、醇、溴代烷、氯代烷和酯。在光譜中看到的峰表明存在官能團複合物/聚合物(烷烴、烯烴、胺、酯、醇、芳烴、酮等)以及存在於所得目標材料中的放射性同位素。
圖5；
圖5顯示了2021年10月在印度孟買的印度理工學院(IIT)發生純目標元素汞(99.9%)嬗變後所得目標材料的傅立葉轉換紅外光譜(FTIR)。
在光譜中看到的峰暗示分別存在胺、醇、溴代烷、氯代烷和酯。在光譜中看到的峰表明存在官能團複合物/聚合物(烷烴、烯烴、胺、酯、醇、芳烴、酮等)以及存在於所得目標材料中的放射性同位素。
圖6；
圖6顯示了2021年10月在印度孟買的印度理工學院(IIT)發生純目標元素鉍(99.9%)嬗變後所得目標材料的傅立葉轉換紅外光譜(FTIR)。
在光譜中看到的峰暗示分別存在胺、醇、溴代烷、氯代烷和酯。在光譜中看到的峰表明存在官能團複合物/聚合物(烷烴、烯烴、胺、酯、醇、芳烴、酮等)以及存在於所得目標材料中的放射性同位素。
圖7；
圖7是2021年10月在印度孟買的印度理工學院(IIT)對純目標元素鎘(99.9%)與製造的順磁性和激發態汞基化合物(根據先前技術PCT公開號WO 2016181204 A1)進行嬗變後得到的目標材料進行的SEM/EDS分析。SEM/EDS分析結果清楚地表明存在許多新元素，包括Er、Yb、Ra、Ac等放射性同位素。
圖8；
圖8是2021年10月在印度孟買的印度理工學院(IIT)對純目標元素錫(99.9%)與製造的順磁性和激發態汞基化合物(根據先前技術PCT公開號WO 2016181204 A1)進行嬗變後得到的目標材料進行的SEM/EDS分析。SEM/EDS分析結果清楚地表明存在許多新元素，包括As、Mo、In、Te、I、Xe、La、Er、Yb、Pb等放射性同位素。
圖9；
圖9是2021年10月在印度孟買的印度理工學院(IIT)對純目標元素鉍(99.9%)與製造的順磁性和激發態汞基化合物(根據先前技術PCT公開號WO 2016181204 A1)進行嬗變後得到的目標材料進行的SEM/EDS分析。SEM/EDS分析結果清楚地表明存在許多新元素，包括Mo、Tc、Yb、Ta、W、Bi、Rn、Fr、Ra、Th等放射性同位素。
根據本發明的方法，在目標元素轉化為許多新元素後，從所得目標材料中生產、分離和純化放射性核素，其中使用順磁性和激發態的汞基化合物並與目標元素(元素週期表中從氫到鈾和超鈾元素的一種或多種元素)反應，並且藉由應用多種分離和純化方法，將它們隨後濃縮和純化成單一同位素樣品。
目標元素以熔融狀態、氣體形式、液體形式、固體形式、離子形式、鹽形式或其組合存在，但不限於此。
將目標元素放入熔爐的坩堝中並與順磁性和激發態汞基化合物(基於先前技術PCT公開號WO 2016181204 A1)或任何其他先前技術混合，其中製造的汞基化合物是順磁性的並且以亞穩態激發態存在。
被激發的原子核通常會在很短的時間內發射伽馬射線。另一方面，某些激發核是“亞穩態的”，這意味著它們可以延遲伽馬射線的發射。
延遲可能持續幾分之一秒，也可能持續幾分鐘、幾小時、幾年，甚至更長。當原子核的自旋阻止伽馬衰變時，就會出現延遲。此外，當軌道電子吸收伽馬射線並脫離軌道時，會發生另一種稱為光電效應(photoelectric effect)的特殊效應。
製造順磁性和激發態“亞穩態”汞基化合物並將其用作元素嬗變的能源(基於先前技術PCT公開號WO 2016181204 A1)。順磁性和激發態“亞穩態”汞基化合物與目標元素(目標元素可以是元素週期表中從氫到鈾和超鈾元素的任何一種或多種元素)的原子核反應，目標元素發生嬗變轉化為包括低質量、高質量、高密度、稀土和超重元素在內的許多新元素，實現了非常高的嬗變率，這是目前用於元素嬗變的所有其他技術的許多倍，例如加速驅動系統(ADS)、粒子加速器等。
溫度高於目標元素的熔點/臨界點，順磁性和激發態的汞基化合物與目標元素的核反應。在此過程中，目標元素轉化為許多新元素，包括低質量元素/同位素、高質量元素/同位素、高密度元素/同位素、稀土元素/同位素和超重元素/同位素。
關閉爐並冷卻所得目標材料。
感興趣的同位素或化合物將藉由高溫下的氣流或分子流輸送到下一個純化步驟。
藉由添加合適的化學物質來調節放射性同位素，這些化學物質允許熱化學還原成基本狀態，或是另一方面可以氧化/形成分子，並控制質量分離過程，即質量標記。
可以使用高溫擴散將感興趣的同位素傳輸到目標材料的表面。
藉由在真空或惰性氣氛下從目標表面的高溫脫附將感興趣的同位素與所得目標材料分離，和/或
在真空或惰性氣氛中藉由高溫昇華去除目標材料，將感興趣的同位素與所得目標材料分離，和/或
藉由吸附在位於液態金屬目標和冷卻介質流中的合適基底上，將感興趣的同位素與所得目標材料分離，和/或
藉由化學蒸發從大塊目標材料中脫附感興趣的同位素。
所獲得的同位素在醫學和疾病診斷和治療的研究中具有多種體內和體外應用，包括生物分佈研究、PET和SPECT成像、RIT、TAT、伽馬能譜、歐傑治療、放射栓塞等。
較佳地，藉由將目標材料置於高溫(例如固體目標達到其熔點的60-95%)、真空(例如大約10-5mbar或更佳)或合適的氣體氣氛下，從所得目標材料中分離同位素。不與加熱目標反應的惰性氣體(He、Ne、Ar等)被選擇為適當的氣體環境。有時，如O2、CF4等反應性氣體是以對目標無害的量來供應，但足以促進所需同位素的釋放，例如在10-4mbar的分壓下。
在真空或惰性氣體下蒸發會去除目標材料，在殘留物中留下揮發性較低的元素。根據元素的不同，可以使用不同的方法從殘留物中回收所需的原子核。
可以使用扇形磁場或陣列或質量選擇裝置進行質量分離，包括射頻四極桿、韋恩濾波器(Wein-filter)等，但不限於此。
也有可能在同一系統中產生等壓線、具有不同質量數的不同元素的原子或相同元素的同位素。在這種情況下，必須有一個質量選擇裝置，它允許同時收集數個質量。
無論如何獲得所需的放射性同位素部分，它都可以直接用於生物共軛物的標記過程或直接注入色譜系統或其他適用的方法以進一步純化。
如果需要以氣態形式獲得所需的放射性同位素，則可以使用耐火基質的熱釋放來實現直接分離。
汞是一種雙原子金屬陽離子，由兩個相互鍵結的汞(I)離子組成。由於該對中實際的單個汞離子具有+1電荷，因此這是基本粒子。這與汞(II)離子相反，汞(II)離子是帶有+2電荷的單個汞離子。由於Hg1+本身太不穩定，因此一旦形成，它就會與另一個Hg1+離子融合形成Hg2+離子，並且今後將保持這種狀態。
幾種傳統的放射色譜和放射化學過程，包括萃取、沉澱、電化學分離、陰離子交換色譜、陽離子交換色譜、熱色譜和氣相色譜，可用於將所需的放射性同位素從幾個等壓線和偽線(pseudobars)中分離出來，它們是由分子邊帶(如以相同質量設置出現的氟化物或氧化物)以及產生的雜質產生的。
化學分離過程中使用的配體最終將進入產品部分，必須在進行額外的標記活動之前將其去除。在許多情況下，蒸發是最佳選擇。
分離和純化後獲得的所需放射性同位素產品是無載體或無載體添加的且同位素純的。
生產、分離和純化的鏈(chain)可以如上所述進行。但是，可以調整級數(number of stages)以滿足相應應用的純度要求。
製造順磁性和激發態“亞穩態”汞基化合物並將其用作元素嬗變的能源(基於先前技術PCT公開號WO 2016181204 A1)。順磁性和激發態“亞穩態”汞基化合物與目標元素(目標元素可以是元素週期表中從氫到鈾和超鈾元素的任何一種或多種元素)的原子核反應，目標元素發生嬗變轉化為包括低質量、高質量、高密度、稀土和超重元素在內的許多新元素，實現了非常高的嬗變率，這是目前用於元素嬗變的所有其他技術的許多倍。
本發明係關於一種用於發射α的放射性核素的生產、分離和純化之過程，更具體地，本發明係關於用於從嬗變所得目標材料(包含低質量、高質量、高密度、稀土、鑭系元素和由一種過程產生的錒系放射性核素)中分離和純化發射α的放射性核素、發射β的放射性核素、發射γ/X射線的放射性核素的過程、器具和系統，其中目標元素(元素週期表的任何一種或多種元素，例如氫到鈾和超鈾元素)與汞基化合物的順磁性和激發態反應，用於元素的嬗變和產生發射α的放射性核素、發射β的放射性核素、發射γ/X射線的放射性核素。
本發明係關於化學、放射化學、電化學、核物理和核化學領域，尤其關於用於核醫學的α、β、γ/X射線放射性同位素的分離純化過程、器具和系統，以用於治療危及生命的疾病(如癌症、心臟病發作和腦部疾病)、工業應用、阿爾法伏打電池、貝塔伏打電池、基於放射性同位素的熱
電發電機、基於放射性同位素的電池(用於空氣、海運和公路運輸系統和用於農業用途)。
本發明係關於一種用於發射α的放射性核素的分離和純化之過程，更具體地，本發明係關於用於從嬗變所得目標材料(包含低質量、高質量、高密度、稀土、鑭系元素和由一種過程產生的錒系放射性核素)中分離和純化發射α的放射性核素、發射β的放射性核素、發射γ/X射線的放射性核素的過程、器具和系統，其中目標元素(元素週期表中的任何一種或多種元素，例如氫到鈾和超鈾元素)與具有數百太焦耳的內部靜止能量的汞基化合物的順磁性和激發態反應，用於元素的嬗變和生產發射α的放射性核素、發射β的放射性核素、發射γ/X射線的放射性核素。
作為一個實施例，本揭露係關於一種用於分離和純化用於核醫學的發射α、β、γ/X射線的放射性同位素的過程、器具和系統，以用於治療危及生命的疾病(如癌症、心臟病發作和腦部疾病)、工業應用、阿爾法伏打電池、貝塔伏打電池、基於放射性同位素的熱電發電機、基於放射性同位素的電池(用於空氣、海運和公路運輸系統和用於農業用途)。
作為一個實施例，本揭露係關於一種用於從藉由順磁性和激發態的汞基化合物將氫嬗變為鈾和超鈾獲得的所得目標材料中分離和純化低質量、高質量、高密度、稀土、鑭系元素和錒系放射性同位素的過程、器具和系統。
在另一個實施例中，本揭露係關於一種用於從通過將目標元素氫嬗變為鈾和超鈾元素/同位素而獲得的所得目標材料中分離和純化放
射性同位素的過程、器具和系統(元素週期表中的一種或多種元素、其同位素、合金、鹽類、氧化物等)。
在另一個實施例中，本揭露係關於一種用於從以熔融態、固態、氣態和液態存在的所得目標材料中分離和純化放射性同位素的過程、器具和系統。
在另一個實施例中，本揭露係關於一種用於從存在的所得目標材料中分離和純化發射α的放射性同位素的過程、器具和系統，該所得目標材料係藉由使用具有數百太焦耳的內部靜止能量並能夠嬗變元素之順磁性和激發態汞基化合物使目標元素從氫嬗變到鈾和超鈾元素/同位素而獲得者(元素週期表中的一種或多種元素，其同位素、合金、鹽、氧化物等，以熔融態、固態、氣態和液態存在)。
在另一個實施例中，本揭露係關於一種用於從存在的所得目標材料中分離和純化發射β的放射性同位素的過程、器具和系統，該所得目標材料係藉由使用具有數百太焦耳的內部靜止能量並能夠嬗變元素之順磁性和激發態汞基化合物使目標元素從氫嬗變到鈾和超鈾元素/同位素而獲得者(元素週期表中的一種或多種元素，其同位素、合金、鹽、氧化物等，以熔融態、固態、氣態和液態存在)。
在另一個實施例中，本揭露係關於一種用於從存在的所得目標材料中分離和純化發射γ/X射線的放射性同位素的過程、器具和系統，該所得目標材料係藉由使用具有數百太焦耳的內部靜止能量並能夠嬗變元素之順磁性和激發態汞基化合物使目標元素從氫嬗變到鈾和超鈾元素/同
位素而獲得者(元素週期表中的一種或多種元素，其同位素、合金、鹽、氧化物等，以熔融態、固態、氣態和液態存在)。
在另一個實施例中，本揭露係關於一種放射性同位素發生器系統，其藉由使用元素週期表中的任何一種或多種元素將一種化學元素轉換為另一種元素，而從含有放射性同位素的所得目標材料中分離和純化發射α的放射性同位素和其他同位素。
在本文中稱為放射性同位素發生器系統的過程、器具和系統是另一個實施例。
在另一個實施例中，本揭露係關於一種放射性同位素發生器系統，其分離和純化發射α的放射性同位素，其主要優點在於嬗變過程使用具有大內部靜止能量的順磁性和激發態汞基化合物用於元素嬗變以產生具有高比活度的短壽命發射α的放射性同位素。
在另一個實施例中，本揭露係關於一種放射性同位素發生器系統，其分離和純化用於核醫學的發射α的放射性同位素以治療危及生命的疾病，例如癌症、心臟病發作和腦部疾病。
在另一個實施例中，本揭露係關於一種放射性同位素發生器系統，其分離和純化具有相對短的半衰期的發射α的放射性同位素，使得在達到預期目的後，它會衰變且不會對周圍的器官和組織造成過度的傷害。
在另一個實施例中，本揭露係關於一種放射性同位素發生器系統，其分離和純化具有適合用作醫用放射性核素的特性的鑭系元素和錒系元素。
出於診斷目的，放射性同位素必須具有可成像的伽馬射線。
對於治療應用，放射性核素應具有適合向目標組織遞送治療劑量的能量水平的β或α發射。
在另一個實施例中，本揭露係關於一種放射性同位素發生器系統，其分離和純化溶液中的鑭系和錒系放射性同位素。
在另一個實施例中，本揭露係關於一種放射性同位素發生器系統，其分離和純化主要以+3價態存在並且都表現出相似化學特性的鑭系元素和錒系元素。這使得能夠應用相同的合成路線和程序來合成不同的鑭系元素和錒系元素化合物。
在另一個實施例中，本揭露係關於一種放射性同位素發生器系統，其分離和純化放射性同位素以用於醫學領域的主要應用，其中它們用於診斷目的，例如醫學成像和治療應用，例如癌症治療。
在另一個實施例中，本揭露係關於一種放射性同位素發生器系統，其分離和純化具有高比活度的放射性核素，因此可以以最大效果施用最小濃度，以防止化學毒性併發症。
在另一個實施例中，本揭露係關於一種放射性同位素發生器系統，用於分離和純化發射α的放射性同位素，例如Th-227、Ac-225、Ra-224、Ra-223、Bi-213、Bi-212、Pb-211、At-211，該方法具有藉由使用具有以數百太焦耳計的內部靜止能量並且能夠嬗變元素的順磁性和激發態汞基化合物而將目標元素從氫嬗變為鈾和超鈾元素/同位素而獲得的目標材料予以溶解的步驟(元素週期表中的一種或多種元素，其同位素、合金、鹽、氧化物等，以熔融態、固態、氣態和液態存在)。
在另一個實施例中，本揭露係關於一種放射性同位素發生器系統，用於使用創新的實驗裝置分離和純化以生產高比活度發射α的放射性同位素，其用於但不限於以下領域：醫療、放射性藥物、工業應用、用於空間探索的放射性同位素動力系統、阿爾法伏打電池、貝塔伏打電池、用作公路、空中和海上運輸車輛燃料的核電池、科學研究和農業以及許多其他應用。
在另一個實施例中，本揭露係關於一種放射性同位素發生器系統，用於分離和純化用於核醫學應用的發射α、β、γ/X射線的放射性核素，例如診斷目的(例如醫學成像)和治療應用(例如癌症治療)。
在另一個實施例中，本揭露係關於一種放射性同位素發生器系統，用於分離和純化用於為深度太空任務提供動力的放射性同位素，例如238Pu。
在另一個實施例中，本揭露係關於一種放射性同位素發生器系統，用於分離和純化產生具有高比活度的放射性核素，該放射性核素藉由嬗變技術使用具有大內部靜止能量的汞基化合物的順磁性和激發態產生，它與目標元素(元素週期表中的任何一種以上元素)的原子核發生反應，將目標元素轉化為許多新元素，包括低質量、高質量、高密度、稀土、具有高比活度的超重元素放射性核素。
在另一個實施例中，本揭露係關於一種放射性同位素發生器系統，用於分離和純化放射性同位素，包括產生多種α放射性核素、β放射性核素和γ/X射線放射性核素，包括從氫到鈾和超鈾元素等多種目標元素(元素週期表中的任何一種或多種元素)的低質量元素、高質量元素、高密度
元素、稀土元素和超重元素。目標元素可以以無論是熔融態、液態、固態和氣態或它們的組合存在。
在另一個實施例中，本揭露係關於一種放射性同位素發生器系統，用於分離和純化具有高比活度的放射性核素。在各個方面，回收的放射性核素可以不含載體或基本上不含載體，例如具有約1毫居里/微克(mCi/μg)至20mCi/μg，約1mCi/μg至10mCi/μg，約5mCi/μg至10mCi/μg，約5mCi/μg至15mCi/μg，約8mCi/μg至20mCi/μg，或約10mCi/μg至20mCi/μg，約0.0001mCi/μg至1mCi/μg但不限於此。
在另一個實施例中，本揭露係關於一種放射性同位素發生器系統，用於從嬗變的所得目標材料中分離和純化所需的放射性同位素，這對於治療和醫學應用以及放射源製備和核燃料再處理至關重要。
在另一個實施例中，本揭露係關於一種放射性同位素發生器系統，旨在提供一種用以分離和純化治療性發射α的放射性同位素的過程和系統，用於治療急性髓性白血病(AML)、乳腺癌、卵巢癌、膠質母細胞瘤、神經母細胞瘤、前列腺癌、膀胱癌、淋巴瘤、黑色素瘤、神經內分泌癌、胰腺癌、血源性癌症。
在另一個實施例中，本揭露係關於一種放射性同位素發生器系統，用於分離和純化任何二價陽離子(例如鹼土金屬，例如Ca(II)、Sr(II)、Ba(II)和Ra(II))和三價陽離子(例如，Y-90、鑭系元素、Lu-177、Sm-153、Er-169、Tb-161、Gd-159、Pr-143、Pm-149、Dr-165、Ho-166、Pr-142、Th-227、Ac-225、Ra-224、Ra-223、Bi-213、Bi-212、Pb-211、At-211)和來自其他材料的第4族元素Ti、Zr、Hf、Th。
在另一個實施例中，本揭露係關於一種放射性同位素發生器系統，旨在提供一種用於從嬗變的所得目標材料中分離和純化例如Th-227、Ac-225、Ra-224、Ra-223、Bi-213、Bi-212、Pb-211、At-211的過程和系統。
在另一個實施例中，本揭露係關於一種放射性同位素發生器系統，用於藉由使用單樹脂床分離和純化Th-227、Ac-225、Ra-224、Ra-223、Bi-213、Bi-212、Pb-211、At-211來進行分離和純化，因此需要無機酸作為載體來運輸和吸附Th-227、Ac-225、Ra-224、Ra-223、Bi-213、Bi-212、Pb-211、At-211到樹脂上。本發明的一個優點是在很短的時間內產生放射性藥物純(例如大於約95%)的Th-227、Ac-225、Ra-224、Ra-223、Bi-213、Bi-212、Pb-211、At-211。
在另一個實施例中，本揭露係關於一種用於從均質或異質散裝材料中分離和純化的放射性同位素發生器系統，該方法包括溶解材料以產生溶液；使溶液與樹脂接觸，以便將同位素保留在樹脂上並產生含有目標元素的洗脫液；使含同位素之樹脂與第一濃度的酸接觸以從該樹脂中除去雜質(例如，低質量元素、高質量元素、高密度元素目標元素、任何殘留離子和其他離子)；以及使含同位素之樹脂與第二濃度的酸接觸以從該樹脂中除去純化的同位素。
在另一個實施例中，本揭露係關於一種放射性同位素發生器系統，用於從其他材料中分離和純化+2、+3和+4氧化態部分。例如，本發明提供了一種用於分離和純化硬三價氧化態部分的簡便方法，包括但不限
於Sc-47、Lu-177、Y-90和Th-227、Ac-225、Ra-224、Ra-223、Bi-213、Bi-212、Pb-211、At-211(“硬”離子具有小的離子半徑和大的正離子電荷)。
在另一個實施例中，本揭露係關於一種放射性同位素發生器系統，用於分離和純化包括無機酸如硫酸、硝酸和鹽酸作為同位素液相中的溶解劑。
在另一個實施例中，本揭露係關於一種放射性同位素發生器系統，用於分離和純化包括硫酸與同位素溶液中的其他酸(如：氫氟酸/硫酸、硝酸/硫酸、鹽酸/硫酸等)的混合物。通常，硫酸是任何酸混合物的主要成分。例如，硫酸相對於氫氟酸是過量的。
在另一個實施例中，本揭露係關於一種放射性同位素發生器系統，用於分離和純化以產生用於醫療和其他應用的高純度(95%以上)的放射性同位素。純度與高比活度有關。
在另一個實施例中，本揭露係關於一種放射性同位素發生器系統，用於從嬗變的所得目標材料中分離和純化醫用放射性同位素。一種這樣的放射性同位素是Ac-225。錒具有硬的三價(+3)氧化態。
在另一個實施例中，本揭露係關於一種放射性同位素發生器系統，用於分離和純化藉由目標元素的嬗變所產生的所得目標材料。目標元素也可以是熔融相、固相、氣相和液相的混合物。使用具有大內部靜止能量的汞基化合物的順磁性和激發態來嬗變目標元素，以在所得目標材料中產生感興趣的放射性同位素。
在另一個實施例中，本揭露係關於一種放射性同位素發生器系統，用於分離和純化由目標元素(例如純99.9%鉛)產生的目標材料，但不
限於此。目標元素純99.9%鉛與順磁性和激發態汞基化合物反應，用於生產發射α的放射性同位素，例如Th-227、Ac-225、Ra-224、Ra-223、Bi-213、Bi-212、Pb-211，At-211。
在另一個實施例中，本揭露係關於一種放射性同位素發生器系統，用於分離和純化含有發射α的放射性同位素的所得目標材料，發射α的放射性同位素與酸接觸，酸被加熱至高於60℃但低於水的沸點，因此得以溶解。
在另一個實施例中，本揭露係關於一種用於分離和純化的放射性同位素發生器系統，其中向含有放射性同位素的酸性溶液中加入極性溶劑如水，以調節溶液的黏度，從而產生更自由流動的溶液。樹脂的初始負載是具有約3M或更高酸濃度的液相，pH約-0.5至約-1.5。
在另一個實施例中，本揭露係關於一種用於分離和純化的放射性同位素發生器系統，其中自由流動的溶液在促進下一步的過程中是較佳的，其用溶液滲透樹脂，以便開始分離過程。樹脂可以被限制在柱中或自由流動，感興趣的分析物保留在柱上，使得稀釋劑主要包含目標元素，例如鉛。
在另一個實施例中，本揭露係關於一種用於分離和純化的放射性同位素發生器系統，其中在該過程中使用單個陽離子交換樹脂柱或床。然後使樹脂經受約3M至約8M的硝酸，以便開始從含發射α的放射性同位素的樹脂中提取雜質(例如，低質量元素、高質量元素、高密度元素、稀土元素等)。
在另一個實施例中，本揭露係關於一種用於分離和純化的放射性同位素發生器系統，其中使用溫和(約5M至約8M)鹽酸進行第二次雜質釋放洗滌。這會產生第二種含有雜質的稀釋劑，並去除第一次洗滌中殘留的任何硝酸。然而，如果最終產品需要在HNO3中，則不需要HCl洗滌。相反，可以在最初的5-8M HNO3洗滌後使用稀HNO3(0.1M)進行第二次洗滌。
在另一個實施例中，本揭露係關於一種用於分離和純化的放射性同位素發生器系統，其中雜質按以下順序洗去：樹脂先用H2SO4去除多餘的鉛，然後用HNO3滲透樹脂以去除樹脂中的其他元素雜質，然後向樹脂中加入HCl以去除HNO3，使樹脂介質變成HCl形式，以便在以HCl提供同位素的情況下，最終產品僅在HCl中。
在另一個實施例中，本揭露係關於一種用於分離和純化的放射性同位素發生器系統，其中富含發射α的放射性核素的樹脂用相對稀的酸(例如0.15M鹽酸)滲透以產生主要包含溶解的發射α的放射性核素的稀釋劑。這使得所得樹脂適合回收利用。將所得之洗脫的如Ac-225進行過濾，例如使洗脫的Ac-225與無菌過濾器接觸以提供純的(例如，大於95%)Ac-225稀釋劑。
在另一個實施例中，本揭露係關於一種用於分離和純化的放射性同位素發生器系統，其中嬗變的所得鉛目標材料使用濃度低於約2M，較佳在約1M和約0.1M之間的稀硝酸溶解。值得注意的是，鉛去除步驟僅需要無機酸溶液。
在另一個實施例中，本揭露係關於一種用於分離和純化的放射性同位素發生器系統，其中雜質提取步驟，即嬗變後產生的鉛材料的去除，分別需要相對濃的硝酸(例如，高於約3M和低於約8M)和鹽酸(例如，高於約3M和低於約8M)。
在另一個實施例中，本揭露係關於一種用於分離和純化的放射性同位素發生器系統，其中將轉化的所得鉛溶解在無機酸例如硝酸、鹽酸、硫酸中的初始加熱，該過程可以在任何溫度和壓力下進行。例如，0℃和150℃之間的溫度是可以接受的。
在另一個實施例中，本揭露係關於一種放射性同位素發生器系統，用於一種製造汞基化合物的方法，該化合物作為目標元素嬗變的能源，用於生產發射α的放射性同位素、發射β的放射性同位素和發射γ/X射線的放射性同位素，其中製造的汞基化合物是順磁性的並且以激發態存在，用於製造汞基化合物的方法包括以下步驟：
- 在容器中提供純無機酸或無機酸溶液；
- 向容器中添加液態汞；
- 使汞和無機酸反應形成混合物；和
- 在室溫和環境壓力下乾燥混合物以形成粉末形式的汞基化合物，
其中無機酸與液態汞的比例選自無機酸與汞的至少基本為0.1：1至10：1的範圍，其中無機酸以毫升計，液態汞以克計，並且其中乾燥步驟在選擇範圍為80°至150℃的溫度下進行選擇範圍為30分鐘至10小時的時間。
在另一個實施例中，本揭露係關於一種用於分離和純化的放射性同位素發生器系統，其中目標元素的嬗變係以便嬗變含有發射α的放射性同位素、發射β的放射性同位素、發射γ/X射線的放射性同位素的所得目標材料的部分。
在另一個實施例中，本揭露係關於一種用於分離和純化的放射性同位素發生器系統，其中藉由使液體與離子交換介質接觸來純化同位素，再回收交換介質；並重複該過程。
在另一個實施例中，本揭露係關於一種放射性同位素發生器系統，用於從作為順磁性材料的嬗變產生材料中分離和純化發射α的放射性同位素和其他同位素，所述順磁性材料包含從元素週期表的任何一種或多種元素中獲得的不成對電子，以固態或液態或氣態存在，具有過多的電子或更少的電子(陰離子或陽離子)。
許多離子的電子配置是元素週期表中最接近它們的惰性氣體。陰離子是獲得一個或多個電子而獲得負電荷的離子。陽離子是失去一個或多個電子而獲得正電荷的離子。
在另一個實施例中，本揭露係關於一種放射性同位素發生器系統，用於從作為順磁性材料的嬗變產生材料中分離和純化發射α的放射性同位素和其他同位素，所述順磁性材料包含可以藉由使用濕法冶金製程(hydrometallurgy processes)提供電子或接受電子來回收的不成對電子。
在另一個實施例中，本揭露係關於一種放射性同位素發生器系統，用於從作為順磁性材料的嬗變產生材料中分離和純化發射α的放射性同位素和其他同位素，所述順磁性材料包含從元素週期表的任何一種或
多種元素中獲得的不成對電子，以固態或液態或氣態存在，具有更少的電子，其可以藉由使用親核材料/元素提供電子來回收。
在另一個實施例中，本揭露係關於一種放射性同位素發生器系統，用於一種製造汞基化合物作為目標元素嬗變能源的方法，用於生產與官能團配合物、有機化合物和碳奈米管鍵合的發射α的放射性同位素，以及從所得目標材料中進一步分離和純化與官能團配合物、有機化合物和碳納米管鍵合的發射α的放射性同位素。
在另一個實施例中，本揭露係關於一種放射性同位素發生器系統，用於一種製造汞基化合物作為目標元素嬗變能源的方法，用於生產與官能團配合物、有機化合物和碳奈米管鍵合的發射β的放射性同位素，以及從所得目標材料中進一步分離和純化與官能團配合物、有機化合物和碳納米管鍵合的發射β的放射性同位素。
在另一個實施例中，本揭露係關於一種放射性同位素發生器系統，用於一種製造汞基化合物作為目標元素嬗變能源的方法，用於生產與官能團配合物、有機化合物和碳奈米管鍵合的發射γ/X射線的放射性同位素，以及從所得目標材料中進一步分離和純化與官能團配合物、有機化合物和碳納米管鍵合的發射γ/X射線的放射性同位素。
在有機化學中，親電體是電子對受體。親電體是帶正電或中性的物質，具有被吸引到富電子中心的空軌道。它通過接受電子對以與親核體鍵合來參與化學反應。因為親電體接受電子，所以它們是路易斯酸。大多數親電體都帶正電，有一個帶有部分正電荷的原子，或者有一個沒有八位電子的原子。它們似乎也吸引電子，並且表現得好像它們是部分空的。
因此，這些部分空的物質需要一個富含電子的中心，因此它們是被填充的。可以觀察到親電體為電子敏感的或光敏感的。親電體受到一個親核體中電子最多的部分的攻擊。
親核體是一種化學物質，它提供電子對以形成與反應相關的化學鍵。所有具有自由電子對或至少一個π鍵的元素、原子、分子或離子都可以作為親核體。
在另一個實施例中，本揭露係關於一種放射性同位素發生器系統，用於分離和純化具有2KeV至9MeV能量範圍的發射α的放射性同位素。
在另一個實施例中，本揭露係關於一種放射性同位素發生器系統，用於分離和純化具有2KeV至9MeV能量範圍的發射β的放射性同位素。
在另一個實施例中，本揭露係關於一種放射性同位素發生器系統，用於分離和純化具有100eV至8MeV能量範圍的發射γ/X射線的放射性同位素。
在另一個實施例中，本揭露係關於一種放射性同位素發生器系統，用於從作為順磁性材料的嬗變產生材料中分離和純化發射α的放射性同位素和其他同位素，所述順磁性材料包含從元素週期表的任何一種或多種元素中獲得的不成對電子，以固態或液態或氣態存在，具有更少的電子，其可以藉由使用親核元素/材料提供電子來回收。
親核體是與氫以外的原子鍵合的電子供體(具有可用於鍵合的電子對)。鹼是與氫鍵合的電子供體。由鹼基或親核體作用引起的轉變是多種且多樣的。
這些轉變遵循一組原則，並且可以進行分類，從而形成可以應用於許多情況的理解程度。親電體的類型以及親核體的類型會對轉變產生影響。電子供體是向另一種化合物提供電子的化學實體。它是一種還原劑，由於其提供電子，它本身在此過程中被氧化。
在另一個實施例中，本揭露係關於一種放射性同位素發生器系統，用於從作為順磁性材料的嬗變產生材料中分離和純化發射α的放射性同位素和其他同位素，所述順磁性材料包含從元素週期表的任何一種或多種元素中獲得的不成對電子，以固態或液態或氣態存在，具有過多的電子或更少的電子，其可以藉由使用親核材料/元素提供電子來回收。
在另一個實施例中，本揭露係關於一種放射性同位素發生器系統，用於從所得目標材料中分離和純化與碳奈米管鍵合的發射α的放射性同位素。
在另一個實施例中，本揭露係關於一種放射性同位素發生器系統，用於從所得目標材料中分離和純化與碳奈米管鍵合的發射β的放射性同位素。
在另一個實施例中，本揭露係關於一種放射性同位素發生器系統，用於從所得目標材料中分離和純化與碳奈米管鍵合的發射β的放射性同位素。
電子供體-受體轉移中的總能量平衡(△E)，即獲得或損失的能量，係由受體的電子親和力(A)和電離勢(I)之間的差異決定：
電子受體是在化學反應中充當氧化劑的離子或分子。電子供體是提供電子並且是還原劑的離子或分子。在氣態氫和氧生成水(H2O)的燃燒反應中，兩個氫原子將它們的電子提供給一個氧原子。在該反應中，氧被還原為-2的氧化態，每個氫被氧化為+1。氧是氧化劑(電子受體)，氫是還原劑(電子供體)。
氧是從有機碳分子中接受電子的電子受體；結果，氧氣在H2O中被還原為-2氧化態，有機碳在CO2中被氧化為+4。
在另一個實施例中，本揭露係關於一種放射性同位素發生器系統，用於從作為順磁性材料的嬗變產生材料中分離和純化發射α的放射性同位素和其他同位素，所述順磁性材料包含從元素週期表的任何一種或多種元素中獲得的不成對電子，以固態或液態或氣態存在，具有過多的電子或更少的電子，其可以使用還原劑回收。
硝酸鹽、硫酸鹽以及鐵和錳的氧化物可以作為電子受體。
其他常見的電子受體包括過氧化物和次氯酸鹽，因為它們可以氧化有機分子。其他常見的電子供體包括亞硫酸鹽等抗氧化劑。
在另一個實施例中，本揭露係關於一種放射性同位素發生器系統，用於從作為順磁性材料的嬗變產生材料中分離和純化發射α的放射性同位素和其他同位素，所述順磁性材料包含從元素週期表的任何一種或多種元素中獲得的不成對電子，以固態或液態或氣態存在，具有過多的電子或更少的電子，其可以使用氧化劑回收。
氧化媒介或氧化劑獲得電子並在化學反應中被還原。
氧化劑也稱為電子受體，其通常處於其較高的可能氧化態之一，因為它將獲得電子並被還原。氧化劑的實例包括鹵素、硝酸鉀和硝酸。
還原媒介或還原劑失去電子並在化學反應中被氧化。
還原劑通常處於其可能的較低氧化態之一，並且被稱為電子供體。還原劑被氧化，因為它在氧化還原反應中失去電子。還原劑的實例包括土族金屬、甲酸和亞硫酸鹽化合物。
常用氧化劑：O2、O3、F2、Br2、H2SO4
常用還原劑：H2、CO、Fe、Zn、Al、Li
當AA失去電子時，它被氧化，因此是一種還原劑。
當BB獲得電子時，它被還原，因此是一種氧化劑。
AA被氧化，BB被還原。
在氧化還原反應中，總是存在氧化劑和還原劑。
在另一個實施例中，本揭露係關於一種放射性同位素發生器系統，用於從作為順磁性材料的嬗變產生材料中分離和純化發射α的放射性同位素和其他同位素，所述順磁性材料包含從元素週期表的任何一種或多種元素中獲得的不成對電子，以固態或液態或氣態存在，具有過多的電子或更少的電子，其可以使用氧化還原過程回收。
在另一個實施例中，本揭露係關於一種放射性同位素發生器系統，用於分離和純化與官能團複合物鍵合的發射α的放射性同位素。
在另一個實施例中，本揭露係關於一種放射性同位素發生器系統，用於分離和純化與官能團複合物鍵合的發射β的放射性同位素。
在另一個實施例中，本揭露係關於一種放射性同位素發生器系統，用於分離和純化與官能團複合物鍵合的發射γ/X射線的放射性同位素。
在另一個實施例中，本揭露係關於一種放射性同位素發生器系統，用於從作為順磁性材料的嬗變產生材料中分離和純化發射α的放射性同位素和其他同位素，所述順磁性材料包含從元素週期表的任何一種或多種元素中獲得的不成對電子，以固態或液態或氣態存在，具有過多的電子或更少的電子，其可以使用自由基作為電子供體來回收。
在另一個實施例中，本揭露係關於一種放射性同位素發生器系統，用於從作為順磁性材料的嬗變產生材料中分離和純化發射α的放射性同位素和其他同位素，所述順磁性材料包含從元素週期表的任何一種或多種元素中獲得的不成對電子，以固態或液態或氣態存在，具有過多的電子或更少的電子，其可以使用自由基作為電子受體來回收。
在另一個實施例中，本揭露係關於一種放射性同位素發生器系統，用於分離和純化具有1-7MeV能量的發射α的放射性同位素，用於治療、核醫學、標靶α治療(TAT)、核電池、和核燃料、工業應用，例如Ac-5-6MeV、Am 5-6MeV、At 5-7MeV、Bk 5-6MeV、Bi 4-7MeV、Cf 5-7MeV、Cm 4-7MeV,Dy 2-3MeV, Es 6-7MeV,Fm 6-7MeV,Fr 6-7MeV,Gd 2-4MeV,Hf 2-3MeV,Md 6-7MeV,Nd 1-2MeV,NP 4-5MeV,Os 2-3MeV,Pt 3-4MeV,Pu 4-6MeV,Pa 4-6MeV,Ra 4-6MeV,Rn 5-7MeV,Sm 2-3MeV,Th 3-7MeV，U 4-6MeV。
在另一個實施例中，本揭露係關於一種放射性同位素發生器系統，用於分離和純化發射α的放射性同位素以獲得有效治療量的Ac-225、Ra-224、At-211、Pb-212和/或Bi-213。
在另一個實施例中，本揭露係關於一種放射性同位素發生器系統，用於產生包含發射α粒子的放射性同位素的溶液。這種發射α粒子的放射性同位素可用於標靶α治療(“TAT”)。例如，標靶α治療癌症治療可用於放射免疫治療方法。在這點上，本文所述的方法和產品一般係關於發射α粒子的放射性同位素和能夠透過放射性衰變產生這種發射α粒子的放射性同位素的元素。
在另一個實施例中，本揭露係關於一種放射性同位素發生器系統，其用於產生包含發射α粒子的同位素的溶液及其發生器，包括發射α粒子的同位素Pb-212、Bi-213和Ac-225的治療量。此外，該方法可用於產生包含Ra-228、Th-228和/或Ra-224的治療量的溶液，其中任何一種都可用於產生Pb-212。此外，本文所述的方法可用於製備包含Ac-225和/或Ra-225的治療量的溶液，其中任一種可用於產生Bi-213。在另一方面，Ac-225本身可以用作發射α粒子的放射性同位素。在這點上，Ac-225可能會透過三個後續的α粒子發射衰變到Bi-213，而Bi-213本身將經歷第四次α粒子發射到Pb-209。
在另一個實施例中，本揭露係關於一種放射性同位素發生器系統，其中“吸附劑”是吸附另一種材料的材料。“吸附”等是指黏附到吸附劑的表面，例如藉由化學、物理和/或電吸引。被吸附材料是由於吸附而附著在吸附劑表面的材料。例如，可以藉由適當的溶劑和/或具有適當pH的
適當溶液(例如，萃取溶液)從吸附劑的表面去除吸附的材料，即溶劑/溶液可以從吸附劑(例如冠醚材料)中脫附吸附材料(例如二價陽離子)。在另一個方面，表面可以包括束縛(tethered)(例如，透過化學鍵合)到吸附劑表面的分子(例如，冠醚)，並且這些分子在本文中被認為是表面的一部分。
在另一個實施例中，本揭露係關於一種放射性同位素發生器系統，其中吸附劑可以與酸性洗滌溶液接觸以從吸附劑中除去至少一些錒系元素。包含酸性洗滌溶液和至少一些錒系元素(例如錒系元素陽離子)的酸性洗滌溶液流出物可以從填充柱中排出並回收。
在另一個實施例中，本揭露係關於一種放射性同位素發生器系統，其中溶液可以被提供到填充柱的入口並且其中的流出物可以從出口排出並被收集。填充柱的合適材料包括玻璃(例如，石英玻璃、硼矽酸鹽玻璃等)和聚合物材料。一些合適的聚合物材料可包括聚甲基戊烯、聚乙烯、聚氯乙烯、不含增塑劑的聚氯乙烯等。
在另一個實施例中，本揭露係關於一種放射性同位素發生器系統，其中吸附劑對二價陽離子元素具有選擇性。例如，可以使用合適的吸附劑從本文所述的一種或多種溶液中選擇性地去除鐳和/或錒的二價陽離子。
在另一個實施例中，本揭露係關於一種放射性同位素發生器系統，其中吸附劑可以包括固定相(例如，不溶於暴露的溶液的固體材料)。固定相可包含經定制以促進二價陽離子的選擇性吸附的其他材料。其他材料可以被束縛到固定相(例如，透過共價鍵)，或以其他方式結合到固定相中。在一些實施例中，一種或多種吸附劑包含一種或多種大環聚醚材料。
這種大環聚醚材料可以促進二價陽離子的選擇性吸附。在一些實施例中，一種或多種大環聚醚材料包括至少一種冠醚，例如18-冠-6冠醚材料和/或21-冠-7冠醚材料等。此外，可以使用為促進二價陽離子的選擇性吸附而定制的各種材料組合(例如，冠醚的組合)。
在另一個實施例中，本揭露係關於一種放射性同位素發生器系統，其中溶液包含發射α粒子的放射性同位素(例如，Pb-212、Bi-213、Ra-224 Ac-225、At-211或任何其他能夠用於醫療環境之合適的發射α粒子的放射性同位素)的治療有效量。
某些β粒子發射體長期以來一直被認為可有效治療癌症。最近，α-發射體已成為用於抗腫瘤劑的目標。α-發射體在幾個方面與β-發射體不同，例如，它們在組織中具有更高的能量和更短的範圍。生理環境中典型α-發射體的輻射範圍一般小於100μm，僅相當於幾個細胞直徑。這種相對較短的範圍使α發射體特別適合治療包括微轉移在內的腫瘤，因為當它們被有效地標靶和控制時，相對較少的輻射能量將穿過標靶細胞，從而最大限度地減少對周圍健康組織的損害。相反，β-粒子在水中的範圍為1毫米或更大。
在另一個實施例中，本揭露係關於一種放射性同位素發生器系統，其中α粒子輻射的能量比β粒子、γ射線和X射線的能量高，通常為5-8MeV，或比β粒子輻射高5至10倍，以及比γ輻射至少高20倍。與β或γ輻射相比，在很短的距離內提供大量能量使α輻射具有異常高的線性能量轉移(LET)。這解釋了發射α的放射性核素具有特殊的細胞毒性，
並且還對放射性核素分佈的控制水平和研究提出了嚴格的要求，以避免因輻照健康組織而產生不可接受的副作用。
Claims (15)
- 一種用於回收由目標材料的嬗變產生的至少一種放射性核素的方法，其中，在質量分離過程中從該目標材料嬗變後提取富含該至少一種放射性核素的產物，該質量分離過程包括以下操作中的至少一個：將該至少一種放射性核素選擇性吸附到固體支持物並藉由蒸發使所吸附的該至少一種放射性核素脫附；或者藉由在金屬電極上電化學沉積該至少一種放射性核素或該目標材料來電化學分離該至少一種放射性核素；或者如果該至少一種放射性核素相較於該目標材料不易揮發，則在真空或惰性氣氛中藉由高溫昇華除去該目標材料。
- 如請求項1所述之方法，其中，該分離操作以在前次迭代中提取的材料作為後續迭代中的起始材料來重複。
- 如請求項1至2中任一項所述之方法，其中，該目標材料處於熔融狀態、氣體形式、液體形式、固體形式、離子形式、鹽形式之其中一者，或它們的至少部分組合。
- 如請求項1至3中任一項所述之方法，其中，該至少一種放射性核素是錒225。
- 如請求項4所述之方法，其中，選自鐳223或鐳224或鐳225的至少一種其他放射性核素係與錒225共同萃取。
- 如請求項1至5中任一項所述之方法，其中，該目標材料為處於激發態的汞基化合物。
- 一種藉由目標材料的嬗變生產放射性同位素的方法，其中，激發態汞基化合物係用作該目標材料之該嬗變的能量源。
- 如請求項7所述之方法，其中，該目標材料是包括超鈾元素在內的元素週期表中的元素中的至少一種或組合。
- 如請求項7至8中任一項所述之方法，其中，該嬗變是在與該汞基化合物接觸的該目標材料的熔融狀態進行的。
- 如請求項7至9中任一項所述之方法，其中，放射性同位素係在嬗變後從該目標材料中分離出來。
- 如請求項10所述之方法，其中，分離係藉由化學或放射化學處理進行，具體包括離子交換、液相色譜樹脂色譜、(乾或濕)蒸餾、昇華、沉澱和萃取，特別是固相萃取(SPE)、液-液萃取(LLE)。
- 如請求項7至11中任一項所述之方法，其中，由嬗變得到的該放射性同位素係藉由放射色譜分離而純化。
- 如請求項7至12中任一項所述之方法，其中，無載體的該同位素係以原子或離子形式或作為分子離子而獲得。
- 一種用於經由將核激發態的材料作為嬗變之能量源而藉由將目標材料嬗變來生產放射性同位素的器具，該器具包括熔化爐，該熔化爐係用於接收該目標材料和激發態材料並提供等於或高於該目標材料之熔化溫度的加熱溫度。
- 如請求項14所述之器具，其中，該熔化爐係為真空熔化爐。
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