DE10028056A1 - Radionuklidgenerator und Verfahren zur Abtrennung von trägerfreiem 72As - Google Patents

Radionuklidgenerator und Verfahren zur Abtrennung von trägerfreiem 72As

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Abstract

Die Erfindung beinhaltet eine sehr einfache und schnelle Methode zur Darstellung von trägerfreiem ·72·As an einem ·72·Se/·72·As-Generator. Das ·72·Se wird dabei zuerst auf naßchemischem Weg von dem Targets zur Produktion des Mutternuklids ·72·Se, abgetrennt. Die Erfindung beinhaltet die Trennungsmethode ·72·Se/·72·As sowie die Apparatur, die zur Trennung notwendig ist. Sie beinhaltet ein Generatorkonzept, in dem ·72·Se stets trägerfrei in Lösung verbleibt, und ·72·As aus MeCl¶x¶·-·/HCl-haltiger Lösung thermisch abgetrennt werden kann. Die ·72·As-Trennausbeuten liegen bei > 95%, die ·72·Se-Kontaminationen final unter 0,1%.

Description

Die Erfindung betrifft den Bereich der Chemie und Radiopharmazie sowie ihre Anwendung für die Nuklearmedizin.
Mit Hilfe der Positronen-Emissions-Tomographie (PET) ist es möglich, biochemische Prozesse in vivo zu untersuchen. Wendet man die PET zum Beispiel beim Menschen an, können die dabei entstehenden Aufnahmen Informationen über Stoffwechselvorgänge einzelner Organe liefern. Dazu sind beispielsweise neurobiologisch oder tumorbiologisch relevante Moleküle mit geeigneten Radioisotopen zu markieren, die eine hohe Positronen-Emissionsrate haben. Diese Positronen treffen in unmittelbarer Nähe ihres Emissionsortes auf Elektronen und werden beim Zusammenstoß mit diesen vollkommen vernichtet. Die dabei entstehende Annihilationsstrahlung besteht zum größten Teil aus zwei γ-Strahlen mit einer Energie von jeweils 511 keV. Die beiden Photonen werden in einem Winkel von 180 Grad ausgestrahlt. Diese Tatsache ermöglicht, tomographisch den Ort des Zusammenstoßes zu berechnen. Der Patient ist bei der PET-Untersuchung von ringförmig angeordneten BGO-Detektoren umgeben. Mit Hilfe einer Koinzidensschaltung werden die beiden Photonen von zwei gegenüberliegende Detektoren registriert. Diese Information wird in einem Computer gespeichert. Nach Beendigung der Detektierung werden die erhaltenen Informationen mit Hilfe tomographischer Algorithmen in Bilder und Zeit-Aktivitäts-Daten umgerechnet.
Die meisten PET-Pharmaka enthalten kurzlebige Radioisotope wie zum Beispiel Fluor-18, Kohlenstoff-11, Stickstoff-13 oder Sauerstoff-15. Der Nachteil dieser Radioisotope besteht darin, daß sie bereits nach kurzer Zeit soweit zerfallen sind, daß die noch vorhandene Aktivität keine weiteren Informationen liefert. Sind die zu untersuchenden neuro- oder tumorbiologischen Vorgänge viel langsamer als die Halbwertszeit der genannten Radioisotope, können solche Radiopharmaka nicht eingesetzt werden. Ein langlebigeres Radioisotop könnte in solchen Fällen sehr hilfreich sein, langsam ablaufende Stoffwechselvorgänge zu untersuchen.
Arsen-72 ist ein potentielles PET-Radioisotop. Die Halbwertszeit von Arsen-72 beträgt 26 h und es emittiert mit einer hohen Rate von 88% Positronen mit Eβ+ max. = 2,5 MeV. Es kann direkt über verschiedene Kernreaktionen an Zyklotronen produziert werden; z. B. über die Reaktionen 72Ge(p,n), 72Ge(d,2n), 69Ga(α,n), 71Ga(α,3n), 71Ga(3He,2n). Ausserdem ist bei einigen arsenhaltigen Pharmaka bekannt, dass sie hohe Affinitäten zu Knochen und Tumoren haben, was die Verwendbarkeit von As-Radiopharmaka bereits demonstriert.
Zur Herstellung kurzlebiger Radioisotope verwendet man ein Zyklotron, welches aber in der Nähe des Tomographen stehen muß. Eine Alternative zur Erzeugung am Zyklotron "vor Ort" ist die Darstellung mit Hilfe eines Isotopen-Generators. Der Vorteil des Generators liegt darin, daß die Produktion des in der Regel relativ langlebigen Generator-Mutterisotops nicht in der Nähe des PET-Tomographen stattfinden muß.
Arsen-72 entsteht auch bei dem radioaktiven Zerfall von Selen-72. Selen-72 mit einer Halbwertszeit von 8,5 d dient somit als Generator-Isotop für die Produktion von Arsen. Das 72Se selbst läßt sich ebenfalls über verschiedene Kernreaktionen herstellen. Dazu zählen vor allem Spallationsreaktionen mit Protonen, beispielsweise an RbBr [Phillips D. R., United States Patent, Nr.: 5,371,372, Dez. 6, (1994); WO 93/04768, 18.03.1993]. oder die Direkt-Prozesse 70Ge(α,2n) bzw. 72Ge(3He,3n).
Die Darstellung von trägerfreiem 72As(T1/2 = 26 h, 88% β+-Emission) ist im Hinblick auf die mögliche Nutzung dieses Isotopes bei der Positronen-Emissions- Tomographie (PET) von besonderem Interesse. Die Herstellung ist besonders einfach und komfortabel mit einem Radionuklid-Generatorsystem, aus dem das 72As über einen längeren Zeitraum von einigen Wochen täglich gewonnen werden kann. Das für den Generator geeignete Mutternuklid ist 72Se mit einer Halbwertszeit von 8,5 Tagen.
Bislang ist ein Generatorprinzip publiziert worden [S. H. A-Kouraishi, G. G. J. Boswell, Int., J. Appl. Rad. Isot. 29 (1978) 607], das auf einer säulenchromatographischen Elution des 72As beruht, während 72Se als Se0 auf dem Säulenmaterial verbleibt. Dazu wurde 72Se vorher mit Se-Trägerzusatz reduziert. Die Elutionsausbeuten betragen 70%, was auf den Se-Trägergehalt zurückzuführen ist. Das Elutionsvolumen ist mit ca. 15 ml sehr groß.
Ein weiteres 72Se/72As-Generatorprinzip wurde patentiert [Phillips D. R., United States Patent, Nr.: 5,371,372, Dez. 6, (1994); WO 93/04768, 18.03.1993]. Das 72Se wurde dabei aus mit Protonen bestrahltem RbBr gewonnen. Bei dieses Verfahren sind jedoch viele Reinigungsschritte von Nöten, um 72Se in reiner Form darzustellen. Der zyklische Abtrennschritt des 72As erfolgt dadurch, daß jedesmal zuerst selenige Säure zugegeben, danach mit Hydrazinhydrochlorid das Trägerselen zusammen mit 72Se zu metallischem Selen reduziert und abfiltriert wird. 72As verbleibt in der Lösung. Zur Vorbereitung des nächsten Trennzyklus muß das reduzierte Selen wieder oxidativ mittels H2O2 in Lösung gebracht werden. Dann wird über zwei Tage 72As in dieser Lösung generiert.
Auf der Grundlage der beschriebenen Nachteile und der vielfältigen Chemie des Arsens wird die Aufgabe gestellt, einen entsprechenden Radionuklidgenerator sowie die Herstellung von trägerfreiem 72As zu entwickeln.
Erzeugung des reinen Generatornuklid 72Se
Als Target zur Erzeugung des Mutternuklides des 72Se/72As-Generators, das 72Se. Am günstigsten kann natürliches Germanium oder hochangereichertes 70Ge verwendet werden. Die Darstellung des 72Se erfolgt hier über (α,2n)- oder (3He,3n)-Reaktionen an Germanium oder Germanium-Verbindungen. Das bestrahlte Germaniumtarget wird zur Abtrennung des 72Se beispielsweise in einem oxidierenden Lösemittel aufgenommen. Nach dem Auflösen des Target wird die Lösung bis auf wenige Milliliter eingeengt und anschließend HCl zugegeben. Dabei destilliert GeCl4 ab und wird in einer speziellen Einrichtung aufgefangen. Während dieses Reaktionschrittes liegt das Arsen in der Oxidationsstufe 5 als schwerflüchtiges AsCl5 vor und wird deshalb nicht mitdestilliert. In dem Reaktionskolben liegt deshalb nach der Entfernung des Germaniums nur noch das Generatornuklid 72Se und das bereits daraus entstandene Tochternuklid 72As vor. Auf den Zusatz von Se-Trägermengen wird im Gegensatz zu [Phillips D. R., United States Patent, Nr.: 5,371,372, Dez. 6, (1994); WO 93/04768, 18. 03. 1993] u. a. verzichtet.
Das Generatornuklid 72Se zur Realisierung des 72Se/72As-Generators kann jedoch auch auf jedem anderen Kernreaktions- bzw. chemischen Separationsweg hergestellt werden, was aber wiederum technisch schwieriger zu realisieren ist.
Zyklische Abtrennung des trägerfreien 72As von 72Se: Radionuklid- Generator
Der 72Se-Lösung wird in eine Quarz- oder Glas-Apparatur überführt und MeCly, und HCl zugesetzt. Dabei bilden sich die Verbindungen Me2[72SeCl6]y: und Me[72AsCl4]z. Wird die Temperatur dieser Lösung auf über 50°C erhöht, wird 72As destillativ aus dieser Lösung entfernt und auf einem geeigneten Adsorbermaterial (z. B. Aktivkohle) isoliert. Von dort wird das trägerfreie 72As heraus gespült. Die finale Lösung enthält nur trägerfreies 72As und kann direkt zur Synthese verwendet werden. Im Gegensatz zu bisher beschriebenen Trenn- bzw. Generator-Verfahren [Phillips D. R., United States Patent, Nr.: 5,371,372, Dez. 6, (1994); WO 93/04768, 18. 03. 1993] wird auf den Zusatz von Trägermengen verzichtet. Die 72As-Ausbeuten liegen bei 90 ± 5%, das finale 72As-Volumen bei < 5 ml.
Nach dem destillativen Abtrennen des 72As(III) von dem trägerfreien 72Se- Medium verbleiben < 99.9% des 72Se bis zu einer nächsten Generatornutzung vollständig im Originalgefäß. Zusätzliche zyklischen Prozesse der 72Se-Isolation und Neubehandlung für jede einzelne Generatornutzung im Unterschied zu anderen Generatorbeschreibungen [Phillips D. R., United States Patent, Nr.: 5,371,372, Dez. 6, (1994); WO 93/04768, 18. 03. 1993] entfallen.
Gerät zur Herstellung von trägerfreiem 72As
Das Gerät zur Herstellung von trägerfreiem 72As ist auf der Fig. 1 zu sehen und besteht aus einem vertikalen Glas- oder Quarzglas (1), das im oberen Drittel einen Einlassansatz (2) besitzt, die mit einer Chlorwasserstoffflasche (3) verbunden ist und innen eine weitere Röhre (4) hat, die mittels Schliff (5) mit der äusseren Röhre (1) verbunden ist. Das untere Ende (6) der inneren Röhre (4) ist unten offen und befindet sich ca. 5 cm über der 72Se-Lösung (7). Das obere Ende (8) ist mit einem Adsorber (9) verbunden, das untere Ende des Gerätes ist mittels Heizvorrichtung (10) beheizbar.
Vorteile dieses Generatorsystems
Die Vorteile des hier vorgestellten Generatorsystems werden im direkten Vergleich mit dem von Phillips [United States Patent, Nr.: 5,371,372, Dez. 6, (1994)] in den USA verwendeten Generatorsystem deutlich.
Ein großer chemischer Unterschied zu dem. System von Phillips liegt in dem Verzicht auf Selen-Träger bei dem hier vorgestellten System. Die Darstellung des 72Se/72As-Generators mit der hier vorgestellten Methode ist darüber hinaus technisch wesentlich einfacher. Die Darstellung dieses trägerfreien Selen/­ Arseen-Generators beinhaltet wesentlich weniger Trennschritte. Dabei sind zusätzlich die Ausbeuten an trägerfreiem 72As höher. Der sukzessive Verlust an 72Se wird vermieden. Dies führt schließlich zu einer höheren Ausbeute an 72As pro Trennungsgang auch bei wiederholten Generatornutzungen.
Ausführungsbeispiel
Das trägerfreie 72Se wird in 2 ml salzsaurer Lösung in eine äußere, am unteren Ende geschlossene, am oberen Ende mit Schliff versehene vertikale Quarz- oder Glasröhre von 20 mm Durchmesser und 20 cm Höhe überführt. Diese Röhre hat in der Höhe des oberen Drittels einen Einlaßansatz, der über einen Schlauch mit einer Chlorwasserstoff-Flasche verbunden ist. Zu der 72Se-Lösung werden 1 ml konc. HCl und 1 g KCl (Me = K in Me2[72SeCl6]y und Me [72AsCl4]z) zugegeben. In diese so vorbereitete äußere Röhre wird mittels Schliffverbindung eine zweite innere vertikale Quarz- oder Glasröhre von 10 mm Durchmesser und 20 cm Höhe eingeführt, deren unteres offenes Ende sich ca. 5 cm über der 72Se-Lösung befindet. Am oberen Ende führt ein Ausgang zu einer Aktivkohle-Kartusche.
Dieses kombinierte System wird in eine Heizvorrichtung (z. B. ein elektrischer Widerstandsofen oder ein Ölbad) so eingeführt, daß die 72Se-Lösung zusammen mit der untere Hälfte der Quarz- oder Gläsröhre auf eine Temperatur von 100°C aufgeheizt werden kann. Die obere Hälfte der Quarz- oder Glasröhre soll bei Raumtemperatur gehalten werden.
Während des Aufheizens wird durch den Einlaß der äußeren Röhre ein Chlorwasserstoff-Gasstrom mit ca. 20 ml/min eingeführt. Dieser streicht über die heiße 72Se-Lösung und nimmt das abdestillierende 72As auf. Der Gasstrom führt das 72As durch die innere Röhre hinauf über die Adsorberkartusche. Dort wird das 72As adsorbiert.
Der Prozeß ist nach 15 min beendet. Mit Wasser oder anderen wäßrigen oder nicht-wäßrigen Lösungen kann 72As von der Adsorberkartusche gewaschen werden. Das 72Se verbleibt in der zusammengesetzten Quarz- oder Glasrohr- Kombination. Vor der nächsten Generatorbenutzung nach ein oder mehreren Tagen ist es ausreichend, 0,5 ml konc. HCl zur 72Se-Lösung in der Apparatur zuzusetzen. Es wird eine frische oder regenierierte Adsorberkartusche angesetzt. Danach kann der Vorgang der Aufheizung auf 100°C bei gleichzeitigen Chlorwasserstoff-Gasstrom wiederholt werden.

Claims (3)

1. Radionuklidgenerator und Herstellung trägerfreien 72AS gekennzeichnet durch folgende Verfahrensschritte:
  • - Bestrahlung von Targets aus Germanium- bzw. Germaniumverbindungen mit Ge natürlicher Isotopenzusammensetzung oder isotop angereichert
  • - Chemische Abtrennung des 72Se von den bestrahlten Targets, z. B. als Abdestillation von GeCl4
  • - Überführung des 72Se/72As in eine Glas- oder Quarzapparatur
  • - Zuführung von MeClx und HCl
  • - Erwärmung des unteren Endes mit der 72Se-Lösung auf < 50°C und Zugabe von Chlorwasserstoffgasstrom
  • - Chlorwasserstoff-Gasstrom hat eine Strömungsgeschwindigkeit zwischen 1 und 100 ml/min
  • - Abdestillation von 72As und Isolierung auf einem Adsorber, z. B. Aktivkohle
  • - Ausspülung von 72As aus dem Adsorber
2. Gerät zur Herstellung von trägerfreiem 72As bestehend aus folgenden Elementen:
  • - Vertikales Glas- oder Quarzglas (1), das im oberen Drittel einen Einlassansatz (2) besitzt,
  • - über eine Verbindung (3) mit einer Chlorwasserstoffflasche (4) verbunden ist und
  • - innen eine weitere Röhre (5), die mittels Schliff (6) mit der äußeren (1) verbunden ist,
  • - unteres offenes Ende (7) der inneren Röhre (5) befindet sich über der 72Se- Lösung (8)
  • - oberes Ende (9) ist mit Adsorber (10) verbunden
  • - Heizvorrichtung (10) am unteren Ende der Vorrichtung
3. Anwendung des trägerfreien 72As zur Herstellung von arsenhaltigen PET- Pharmaka
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