ES2198023T3 - Metodo para producir ac-225 mediante irradiacion de ra-226 con protones. - Google Patents

Abstract

ESTA INVENCION SE RELACIONA CON UN PROCEDIMIENTO PARA PRODUCIR ACTINIO 225 Y CONSTA DE LOS PASOS DE: PREPARAR UN OBJETIVO (1) QUE CONTENGA RADIO 226, IRRADIAR ESTE OBJETIVO CON PROTONES EN UN CICLOTRON Y SEPARAR QUIMICAMENTE EL ACTINIO DE MATERIAL OBJETIVO IRRADIADO CON POSTERIORIDAD. DE ACUERDO CON LA INVENCION, SE AJUSTA LA ENERGIA PROTONICA EN EL CICLOTRON DE FORMA QUE LA ENERGIA QUE INCIDA SOBRE EL RA 226 SEA DE ENTRE 10 Y 20 MEV, PREFERENTEMENTE ENTRE 14 Y 17 MEV. DE ESTE MODO, EL RESULTADO DE LA PRODUCCION DEL ISOTOPO DESEADO AC 225 SE MEJORA CON RESPECTO A LOS OTROS RADIOISOTOPOS.

Description

Método para producir Ac-225 mediante irradiación de Ra-226 con protones.

La invención se refiere a un método para producir Ac-225, que comprende las etapas de preparar un blanco que contiene Ra-226, de irradiar este blanco con protones en un ciclotrón y de separar químicamente Ac del material del blanco irradiado. Tal método se conoce, por ejemplo, de EP-A-0 752 709.

De acuerdo con este documento, los protones son acelerados en un ciclotrón y son protegidos sobre un blanco que contiene Ra-226, de modo que los radionúcleos inestables son transformados en actinio por neutrones emisores. Las posibles reacciones nucleares conducen entre otros a Ac-226, Ac-225 y Ac-224.

Los métodos radioinmunoterapéuticos para atacar localmente enfermedades cancerosas (metástasis) se hacen cada vez más importantes en vista de los progresos en la inmunología y la inmunoterapia y en el campo de la biología molecular. En general, los núclidos emisores de partículas alfa de período de semidesintegración corto se conjugan a un portador (por ejemplo, anticuerpos monoclonales) que, después de haberse introducido en el cuerpo del paciente, tiende a conectarse a y a integrarse en células malignas y a destruir estas células debido a una irradiación intensa de intervalo muy corto. El radionúclido debe hacer frente en este caso a requisitos particulares: debe ser apto para conectarse para la conjugación a un anticuerpo conveniente, debe tener un período de semidesintegración conveniente y debe estar fácilmente disponible.

Entre los posibles candidatos para tal radionúclido, el Ac-225 y su descendiente bismuto-213 se prefieren con propósitos de radioinmunoterapia (véase, por ejemplo, EP-B-0 443 479). En el documento citado previamente EP-A-0 752 709, se describe que la irradiación de Ra-226 por un haz de protones da como resultado el Ac-225 deseado, pero también en cantidades considerables otros radionúclidos muy indeseables, especialmente Ac-224 y Ac-226. Para eliminar estos radionúclidos no deseados dicho documento sugiere retrasar el procesamiento de post-irradiación durante un período de espera ya que los núclidos no deseados citados previamente presentan un período de semidesintegración bastante corto en comparación con el Ac-225 (período de semidesintegración 10 días). Sin embargo, este período de espera también conduce a una pérdida considerable de Ac-225.

Un documento ``Target Development for Medical Radioisotope Production at a Cyclotron'' de S.M. Quaim, publicado en Nuclear Instruments & Methods in Physics Research (1989) 1 de Octubre, nº 1, Amsterdam, páginas 289 y siguientes, describe la producción de varios isótopos para uso médico y enfatiza la importancia del conocimiento de los datos de la sección eficaz. Sin embargo, este documento no considera el radio-226 como material de partida ni el actinio-225 como producto final, y por lo tanto no puede ayudar a encontrar la mejor energía del haz de protones que minimice la sección eficaz para la producción de subproductos no deseados y mejore la sección eficaz para la producción de Ac-225.

La invención propone un método que permite reducir o incluso eliminar el período de espera mencionado previamente sin deteriorar el rendimiento y la pureza del Ac-225 producido. Un objetivo adicional de la invención es producir Ac-225 observando las regulaciones de seguridad para manejar el material muy radiotóxico básico Ra-226 y las especificaciones de pureza de Ac-225 que se requieren para el uso terapéutico.

Estos objetivos se alcanzan mediante el método de acuerdo con la reivindicación 1. Se ha encontrado que la pureza más alta se alcanza a un valor intermedio de la energía de impacto de protones de aproximadamente 15 MeV.

Mejoras adicionales del método en lo que se refiere a la preparación del blanco, su irradiación y su procesamiento final se especifican en las reivindicaciones secundarias.

La invención se describirá ahora con más detalle por medio de una modalidad preferida y con referencia a los dibujos adjuntos que muestran esquemáticamente un montaje de blanco preparado para recibir un haz de protones a partir de una fuente ciclotrónica.

El núclido del blanco es Ra-226 en la forma química de RaCl_{2} (cloruro de radio), obtenido a partir de la precipitación con HCl concentrado, o carbonato de radio RaCO_{3}. Este material se comprime a continuación en nódulos 1 del blanco. Antes de la irradiación, estos nódulos se calientan hasta por encima de 150ºC para liberar agua cristalina de los mismos antes de sellarse en una cápsula 2 hecha de plata. La cápsula se monta a continuación en un soporte 3 similar a un marco de una carcasa 4 de dos partes unida por tornillos 10. La cápsula está rodeada por un espacio de enfriamiento conectado a un circuito 6 externo de enfriamiento con agua. Este circuito externo comprende una bomba 7 de circulación y un cambiador 8 de calor para extraer el calor producido durante la irradiación en la cápsula. El haz de protones pasa a través de una ventana 9 que está dispuesta en la pared de la carcasa 4 de cara al blanco 1. El área superficial cuadrada del blanco 1 que es incidido por el haz puede ser, por ejemplo, aproximadamente 1 cm^{2}.

Se ha encontrado que la distribución de los diferentes isótopos de actinio producidos depende en gran parte de la energía del impacto de los protones sobre los núcleos del blanco de radio. La Tabla 1 muestra datos experimentales sobre la producción de diferentes radionúclidos relevantes bajo la irradiación de Ra- 227 durante 7 horas con un haz de protones (10 \muA) de energía de impacto variable. En esta tabla se da la relación Ra-224/Ra-226 en lugar de la relación Ac-224/Ra-226. Sin embargo, el Ra-224 es un producto descendiente de Ac-224 teniendo el último un período de semidesintegración corto de sólo 2,9 horas. Este producto descendiente es particularmente indeseable debido a que uno de sus descendientes es un emisor de partículas alfa gaseoso (Rn-220) y otro descendiente Ti-208 es un emisor de partículas gamma de alta energía (2,615 MeV).

Esta tabla muestra que el rendimiento más alto en Ac-225 se obtiene con un valor intermedio de la energía de impacto situado globalmente entre 10 y 20 MeV y preferiblemente entre 14 y 17 MeV. Por supuesto, la corriente de protones se ajusta tan alta como sea posible dependiendo de la capacidad del ciclotrón y la carga térmica máxima que puede ser soportada por el circuito 6 de enfriamiento.

Después de la irradiación, el blanco 1 se disuelve y a continuación se trata de manera convencional para separar Ac de Ra, por ejemplo en intercambiadores iónicos.

La elección de la plata para el material de la cápsula se prefiere por su alta conductividad térmica que permite una extracción de calor eficaz, y por su naturaleza química inerte. La cápsula proporciona una junta hermética a las fugas para el material altamente radiotóxico Ra-226, permite el procesamiento del blanco después de la irradiación sin introducir impurezas en el producto de calidad médica y evita la introducción de cationes no deseados que interferirían con la quelación de los radionúclidos. Las interacciones entre el material del blanco y la cápsula de plata no se producirán.

Sin embargo, es aconsejable controlar el hermetismo para las fugas en el circuito 6 de enfriamiento mediante un controlador 11 de partículas alfa. Preferiblemente, una envoltura externa hermética a partículas alfa (no mostrada) rodea la carcasa 4 y puede contener además trampas para radón.

TABLA 1

\catcode`\#=12\nobreak\centering\begin{tabular}{|c|c|c|c|c|}\hline\multicolumn{5}{|c|}{Rendimiento
del isótopo relevante (en porcentaje de actividad
con}\\\multicolumn{5}{|c|}{respecto a
Ra-226)}\\\hline  Energía de  \+
 ^{225} Ra/ ^{226} Ra  \+  ^{224} Ra/ ^{226} Ra  \+ 
 ^{225} Ac/ ^{226} Ra  \+  ^{226} Ac/ ^{226} Ra \\  los protones  \+
reacción: p,pn  \+ reacción: p,3n  \+ reacción: p,2n  \+ reacción: 
p,n \\  incidentes sobre  \+ (% de  \+ (% de  \+ (% de  \+ (% de \\ 
 ^{226} Ra (MeV)  \+ actividad)  \+ actividad)  \+ actividad)  \+
actividad) \\\hline  24,5  \+ 2,19  \+ 22  \+ 0,85 \+ \\\hline  20,1
 \+ 1,09  \+ 47  \+ 4,55  \+ 2,1 \\\hline  15,2  \+ 0,22  \+ 4,5  \+
15,00 \+ \\\hline  10,4  \+ 0,02  \+ 0  \+ 5,00  \+ 0 \\\hline  5,5 
\+ 0,02  \+ 0  \+ 0,05  \+ 0
\\\hline\end{tabular}\par\vskip.5\baselineskip

Claims (8)

1. Un método para producir actinio-225, que comprende las etapas de preparar un blanco (1) que contiene radio-226, de irradiar este blanco con protones en un ciclotrón y de separar químicamente el actinio del material del blanco irradiado, caracterizado porque la energía de los protones en el ciclotrón se ajusta de modo que la energía incidente sobre el Ra-226 esté entre 10 y 20 MeV.

2. Un método de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque la energía de los protones se ajusta de modo que la energía incidente sobre el Ra-226 esté entre 14 y 17 MeV.

3. Un método de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque el blanco (1) consiste en nódulos comprimidos formados principalmente por cloruro de radio RaCl_{2} o por carbonato de radio RaCO_{3}.

4. Un método de acuerdo con la reivindicación 3, caracterizado porque la preparación del blanco incluye una etapa de calentar el material del blanco hasta una temperatura por encima de 150ºC, para retirar agua cristalina.

5. Un método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque, en vista de la irradiación, el blanco (1) está sellado herméticamente en una cápsula (2) hecha de plata, estando asociada esta cápsula a un circuito (6) cerrado de fluido refrigerante.

6. Un método de acuerdo con la reivindicación 5, caracterizado porque el circuito (6) cerrado de fluido refrigerante está equipado con un controlador (11) de partículas alfa.

7. Un método de acuerdo con la reivindicación 5 ó 6, caracterizado porque la cápsula (2) y una carcasa (4) en la que está encerrada se instalan en una celda hermética a partículas alfa.

8. Un método de acuerdo con la reivindicación 7, caracterizado porque la celda hermética a partículas alfa está equipada con una protección biológica y con trampas para radón.