JP2009527731A

JP2009527731A - 放射線照射２２６Ｒａ標的から２２５Ａｃを精製する方法

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Publication number: JP2009527731A
Application number: JP2008554697A
Authority: JP
Inventors: ベルムデスジョシュマヌエルモレノ; アンドレアステューラー; リヒャルトヘンケルマン; エヴァカバイ; エルンストヒュエンゲス
Original assignee: アクチニウムファーマシューティカルズ，インコーポレイティド
Priority date: 2006-02-21
Filing date: 2007-02-19
Publication date: 2009-07-30
Anticipated expiration: 2027-02-19
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Abstract

本発明は、支持体上に設けられる放射線照射^２２６Ｒａ標的から^２２５Ａｃを精製する方法を記載しており、当該方法は、硝酸又は塩酸を用いて^２２５Ａｃ及び^２２６Ｒａを完全な形態で本質的に溶出させる^２２６Ｒａ標的の溶出処理と、続いて^２２６Ｒａ及び他のＲａ同位体から^２２５Ａｃを分離させる第１の抽出クロマトグラフィと、^２１０Ｐｏ及び^２１０Ｐｂから^２２５Ａｃを分離させる第２の抽出クロマトグラフィとを含む。最後的に精製された^２２５Ａｃは、医薬用途に有用な組成物を調製するのに用いることができる。
【選択図】図３ｂ

Description

本発明は、請求項１〜３に記載の支持体上に設けられる放射線照射^２２６Ｒａ標的から^２２５Ａｃを精製する方法に関する。さらに、本発明は、請求項２１に記載の^２２５Ａｃ含有放射性核種組成物に関する。

特に、放射性核種^２２５Ａｃは、癌治療の種々の臨床試験において、特にその娘核種^２１３Ｂｉの形態で、核医学の分野で（腫瘍特異性抗体と結合させて）成功裏に使用され得る。

既に１９９３年に、α線放射体及びβ線放射体を使用する免疫療法用の放射性核種の選択基準が初めて示され（GEERLINGS, M.W. (1993): Int. J. Biol. Markers, 8, 180-186：「放射免疫療法用の放射性核種：選択基準（Radionuclides for radioimmunotherapy: criteria for selection）」）、それにより、比較し得る効果を達成する場合には、エネルギーの違いから、適用されるα線放射体の放射能がβ線放射体の放射能の１０００分の１未満になり得ることが分かった。

さらに、上記の文献において、原理的に使用可能であるが相対的に入手困難であるか又は不安定性である、抗体結合体産生α線放射体である^２１１Ａｔ、^２５５Ｆｍ、^２１２Ｂｉ／^２１２Ｐｂ、^２２４Ｒａ、^２３３Ｒａと比較すると、α線放出放射性核種^２２５Ａｃ及びその娘同位体^２１３Ｂｉは、放射免疫療法の目的に極めて有望であることが分かった。

α線放射体を使用する放射免疫療法の確立についての基礎研究の１つが、GEERLINGS, M.W., KASPERSEN, F.M., APOSTOLIDIS; C.and VAN DER HOUT, R. (1993): Nuclear Medicine Communications 14, 121-125,「放射免疫療法における^２２５Ａｃのα線粒子源としての実現可能性（The feasibility of ²²⁵Ac as a source of a-particles in radioimmunotherapy）」に開示されている。それにおいて、^２２９Ｔｈから生成される^２２５Ａｃ、及び^２２５Ａｃの娘同位体、即ち^２１３Ｂｉが、α線放射体を使用する放射免疫療法用の同位体として好適であることが記載されている。示してあるように、腫瘍特異性モノクローナル抗体をα線放射体の担体として使用する、特定の癌治療及び悪性腫瘍の微小転移巣の治療が記載されている。

さらなる研究、KASPERSEN, F.M., BOS,E., DOORNMALEN, A.V., GEERLINGS, M.W., APOSTOLIDIS, C. and MOLINET, R. (1995): Nuclear Medicine Communications, 16, 468-476:「^２１３Ｂｉ−及び^２２５Ａｃ−免疫抱合体の細胞障害（Cytotoxicity of ²¹³Bi- and ²²⁵Ac-immunoconjugates）」は、ヒト類表皮癌細胞系Ａ４３１を使用したｉｎｖｉｔｒｏ試験によって、^２１３Ｂｉ及び^２２５Ａｃの細胞障害効果を確認し定量している。

さらに、血液系の悪性疾患の治療に^２１３Ｂｉを使用することも示唆している。

さらに、KASPERSEN他（１９９５）には、^２１３Ｂｉ及び^２２５Ａｃに好適なキレーターに、抗体を化学的に結合できるプロセスも見出すことができる。例えば、ｐ−イソチオシアナートベンジル−ジエチレントリアミン−ペンタアセテート（ベンジル−ＤＴＰＡ）が特に好適であることが分かった。

別のキレーター、即ちシクロヘキシル−ＤＴＰＡは、例えば以下に記載されている：NIKULA, T.K., McDEVITT, M.R., FINN, R.D., WU, C., KOZAK, R.W., GARMESTANI, K., BRECHBIEL, M.W., CURCIO, M.J., PIPPIN, C.G., TIFFANY-JONES, L., GEERLINGS, M.W.,Sr., APOSTOLIDIS, C., MOLINET, R., GEERLINGS, M.W.,Jr., GANSOW, O.A. UND SCHEINBERG, D.A. (1999): J Nucl Med, 40, 166-176：「組換ヒト化抗ＣＤ３３抗体のα線放出ビスマスシクロヘキシルベンジルＤＴＰＡ構造体（Alpha-Emitting Bismuth Cyclohexylbenzyl DTPA Constructs of Recombinant Humanized Anti-CD33 Antibodies: Pharmacokinetics, Bioactivity, Toxicity and Chemistry）」。

キレーター化学に関する概要は、例えば、以下に見出される：HASSFJELL, S.及び（und）BRECHBIEL, W. (2001): Chem. Rev., 101, 2019-2036：「治療用途に関するα線粒子放出放射性核種^２１２Ｂｉ及び^２１３Ｂｉの開発、並びにそれらの崩壊系列関連放射性核種（The Development of the α-Particle Emitting Radionuclides ²¹²Bi and ²¹³Bi,and Their Decay Chain Related Radionuclides, For Therapeutic Applications）」。

一方、癌治療用の^２２５Ａｃ及び^２１３Ｂｉを使用した種々の放射免疫療法アプローチは、臨床試験の種々の段階にある。

本発明の医学−臨床的重要性は、例えば２つの有望な治療アプローチから理解することができる。

一方で、JURCIC, J.G., LARSON, S.M., SGOUROS, G., McDEVITT, M.R., FINN, R.D., DIVGI, C.R. Ase, M.B:, HAMACHER, K.A:, DANGSHE, M., HUMM, J.L., BRECHBIEL, M.W., MOLINET, R., SCHEINBERG, D.A. (2002) in Blood, 100, 1233-1239は、ヒト医薬用に開発されたモノクローナル抗ＣＤ３３抗体の製剤、ＨｕＭ１９５に結合させた^２１３Ｂｉを使用することによる、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）及び慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）の患者の治療における有意な成功を報告している。この研究は、腫瘍特異性細胞標的に輸送されるα線放射体を含む全身放射免疫療法によってヒトが治療された最初の概念証明であった。

他方で、HUBER, R., SEIDL, C., SCHMID, E., SEIDENSCHWANG, S., BECKER; K.-F., SCHUMACHER; C., APOSTOLIDIS, C., NIKULA, T., KREMMER, E., SCHWAIGER, M. and SENEKOWITSCH-SCHMIDTKE, R. (2003): Clinical Cancer Research (Suppl.) 9, 1s-6s:「腫瘍特異性モノクローナル抗体を用いた腹腔内細胞播種の局所α線放射免疫療法（Locoregional α-Radioimmunotherapy of Intraperitoneal Tumor Cell Dissemination Using a Tumor-specific Monoclonal Antibody）」は、ｄ９−Ｅ−カドへリンを発現する胃癌患者における、骨髄毒性の低い^２１３Ｂｉ−ｄ９ＭＡＢの治療有効性、及び局所療法の適用可能性を報告している。

これに関するさらなる研究結果及び部分的態様が以下に示されている：２００３年７月１８日にミュンヘンのLudwig-Maximilians-Universityに提出されたRoswitha HUBERの獣医学部の博士論文:「マウスモデルにおいて^２１３Ｂｉ結合腫瘍特異性抗体を用いた、びまん性胃癌の播種性腫瘍細胞の局所放射免疫療法の評価（Bewertung der lokoregionalen Radioimmuntherapie disseminierter Tumorzellen des diffusen Magenkarzinoms mit einem ²¹³Bi gekoppelten tumorspezifischen Antikoerper im Mausmodell）」。

この論文は、Nuklearmedizinische Klinik and Poliklinik of the Technical University of Munich,the University hospital「Klinikum rechts der lsar」, dean: Prof. Dr. M. Schwaigerを元に作成された。この論文は、Prof. Dr. med. Dr. phil. Reingard Senekowitsch-Schmidtkeの監督下で作成され、Prof. Dr. med. vet. K. Tempel, Institute for Pharmacology, Toxicology and Pharmacy of the Faculty of Veterenary Medicine of the Ludwig-Maximilians-University of Munich, director: Prof. Dr. med. vet. R. Schulzを介して獣医学部に提出された。

HUBER（２００３年）によれば、毎年、ドイツ人の１０００００人中１８人が胃癌だけに罹る。日本では、１０００００人中１２６人もが罹患する。これは、日本だけで、１年で約１５６０００人の発生率を意味する。中国、台湾及び韓国においても同様に、胃癌は、腫瘍の結果最も多い死因の１つである。腹腔における腫瘍細胞のびまん性拡張の結果である腹膜癌腫症と診断された場合、患者の平均余命は現在約１２ヶ月である。切除可能な胃癌（これは、まだ汎発せず、リンパ節に関して陰性診断結果を有する癌を意味する）の場合でも、無再発３年生存率は約４５％に過ぎない。

現在までに、化学療法における細胞増殖抑制物質（cytostatica）の適用が最も有望な治療法と考えられている。

しかし、その副作用は、免疫抑制、凝血異常、代謝性無酸素症、粘膜炎及び高尿酸血症から細胞増殖抑制物質誘発続発性腫瘍の危険性にまで及ぶ。この場合、特に影響を受けるのは、骨髄並びに胃腸管及び口腔粘膜の上皮のような急速に増殖している組織である。

これに対して、放射免疫療法は、担体を介して細胞障害活性物質を結合させるために、腫瘍細胞系によって発現される、膜に位置するタンパク質構造物を使用する。ほとんどの場合、腫瘍細胞における結合分子の過剰発現が、放射免疫療法の中心をなす。したがって、腫瘍関連抗体用の標的分子は、生体の生理細胞中でより低い程度でも発現される。これは、放射線療法用の任意の治療薬が、これらの細胞にも結合することを示唆している。

特に、急性又は慢性骨髄性白血病の治療において、本発明の趣旨は、好適なα線放射体、即ち^２２５Ａｃの製造に有効である。当該^２２５Ａｃは、崩壊反応を介して、例えば腫瘍特異性抗体に対する結合を形成する。

^２１３Ｂｉ原子は、β崩壊を経て^２１３Ｐｏに崩壊し、崩壊する際に、８０μｍの距離内の組織において半減期４μｓで８．４ＭｅＶのα崩壊エネルギーを放出し、それによって、その高い線エネルギー付与によりすぐ近くの細胞を効果的に死滅させる。

いわゆる局所適用は、最大治療成果及び最少毒性での、^２１３Ｂｉ結合腫瘍特異性抗体の腫瘍抗原への迅速な結合を可能にする。

８０年代後半以降、α線放射核種対^２１３Ｂｉ／^２１３Ｐｏが放射免疫療法に関して発見された。しかし、標準参考書Schicha and Schober, 1997「核医学−基礎知識及び臨床応用（Nuklearmedizin-Basiswissen und Klinische Anwendung）」において、次のように記載されている：「α線の線エネルギー付与は非常に大きいので、照射損傷の形成の可能性が、治療効果より大きい。このため、α線を放出する核種は核医学に適用されない・・・（Der lineare Energietransfer ist bei a-Strahlen so gross, dass die Wahrscheinlichkeit fuer die Erzeugung von Strahlenschaeden groesser ist als ein therapeutischer Effekt. Aus diesem Grunde werden Nuklide, die a-Strahlen emittieren, in der Nuklearmedizin...nicht eingesetzt）」。

しかし、腫瘍特異性抗体と組み合わせたそのようなα線放射体の臨床応用において、全く反対のことが当てはまることが分かった（JURCIC他（２００２）参照）。したがって、どの同位体を使用するのが最もよいか、どのようにして確実且つ継続的にそれを製造することができるかが問題になった。

１００を超える入手可能なα線放射体の大部分が、実用的理由によりｉｎｖｉｖｏ適用から既に除外されている（GEERLINGS 1993参照）。これらのα線放射体は、十分な化学的及び物理的純度、経済的使用可能性並びに適切な半減期のような要件を満たしていなくてはならない。半減期は、抗体への結合及び生物学的分配のために十分に長くなければならず、且つ、放射線への過剰暴露による不要なリスクを患者が受けないために十分に短くなければならない。

これらの基準を満たすわずかなα線放射体の１つは、半減期４５．６分を有する核種対^２１３Ｂｉ／^２１３Ｐｏである（^２１３Ｂｉ）。４４０ＫｅＶを有する^２１３Ｂｉの光子放出は、患者のｉｎｖｉｖｏシンチスキャニング、並びにα線カウンターを使用する容易な活性測定も可能にする。

さらに、放射線防護において、放射線を容易に検出できることが重要である。さらに、例えば^２２１Ｆｒ又は^２０９Ｐｂのような、^２２５Ａｃ／^２１３Ｂｉの微量のさらなる娘核種も、新規測定法によって測定でき、品質管理と共に線量測定することができる。

一方、^２１３Ｂｉは、例えば欧州特許第０７５２７０９Ｂ１及び欧州公開特許第０９６２９４２Ａ１に記載される^２２５Ａｃの生成を経て、特に、米国特許第５，３５５，３９４号に記載されるいわゆる「トリウム・カウ（thorium cow）」を経て、入手することができる。しかし、上記の「トリウム・カウ」を経る製造は極めて高価である。なぜなら、トリウム・カウが、数年にわたって^２２６Ｒａに中性子照射した後、最終的に数ある中から^２２８Ｔｈと^２２９Ｔｈとの同位体混合物を集め、そこで^２２９Ｔｈを、^２２５Ｒａを経て^２２５Ａｃへと再度崩壊させ、それを^２１３Ｂｉへと崩壊することから得られるためである。

このように、母−娘核種対^２２５Ａｃ／^２１３Ｂｉは原理的には入手可能であるが、それは適切な量で、連続的に、許容される価格で入手されるわけではない。しかし、冒頭に記載したように、ヒト化抗ＣＤ３３モノクローナル抗体、ＨｕＭ１９５に結合させた^２２５Ａｃ／^２１３Ｂｉを使用した第１の臨床研究は、骨髄性白血病に対して極めて成功している。^２１３Ｂｉ−ＨｕＭ１９５を使用した最初の第Ｉ段階の臨床研究は、メモリアル・スローン・ケッタリング癌センター（Memorial Sloan-Kettering Cancer Center）（ニューヨーク）において白血病患者に関して行われ、優れた治療効果を示した（JURICIC他（２００２））。

サイクロトロン（１９３１年に最初に開発された）において、荷電粒子は、磁束線中でらせん軌道上を移動する。

特に、電流を使用し、サイクロトロンの助けをかりて、陽子を加速させることができる。当該電流は、量的規模で同位体を生成する応用核物理学及び実験で使用できるような高速度を与えるのに十分大きいものである。

欧州特許第０７５２７０９Ｂ１は、例えば、ラジウム−２２６からアクチニウム−２２５を生成する方法を記載し、当該方法は、加速陽子を、サイクロトロンにおいて、ラジウム−２２６である標的に発射することによって行われる。当該方法は、サイクロトロンにおいて加速された陽子を、サイクロトロンにおいてラジウム−２２６である標的に発射することを特徴とし、それによって、２つの中性子を放出しながら、不安定な複合核（compound nucleus）^２２７Ａｃがアクチニウム−２２５に変換し（ｐ，２ｎ反応）、それによって、待機時間（その間、ただ１つの中性子の放出によって同時に形成されたアクチニウム−２２６が、そのかなり短い半減期のために大方崩壊する）後に、アクチニウムを化学的に分離して、比較的純粋な同位体Ａｃ−２２５を得る。

それにもかかわらず、最終生成物は、未変換の^２２６Ｒａ及び他のＲａ同位体を含有する。また、アクチニウムの異なる崩壊生成物、並びにＡｌである汚染元素の核変換体が発生する。

特に重要なことは、Ｙ及びＬａの放射性同位体の生成をそれぞれもたらすＳｒ及びＢａの含有量を最小限にすることである。

何種類かの放射性同位体が、Ａｌ担体（箔、メッシュ）中且つ／又はＲａ沈着物中に存在するＢａ、Ｆｅ、Ｚｎ、Ｓｒ、Ｐｔ、Ｖ、Ｔｉ、Ｃｒ及びＣｕのような主要不純物による核反応タイプ（ｐ，ｎ）又は（ｐ，２ｎ）の結果として生成される。^２２６Ｒａ及び娘核種を排除する総γ線活性の主な要因となる放射性核種は典型的に、^１３５Ｌａ、^５５Ｃｏ、^５６Ｃｏ、^６７Ｇａ、^５７Ｎｉ、^１３５ｍＢａ、^１３３ｍＢａ、^１３１Ｂａ、^１２９Ｃｓ、^５１Ｃｒ、^４８Ｖ、^５２Ｍｎ、^５４Ｍｎ、^６５Ｚｎである。

また、障害性放射化学不純物は、崩壊系列Ｒａ−２２６（α）→Ｒｎ−２２２（α）→Ｐｏ−２１８（α）→Ｐｂ−２１４（β）→Ｂｉ−２１４（β）→Ｐｏ−２１４（α）→Ｐｂ−２１０（β）→Ｂｉ−２１０（β）→Ｐｏ−２１０（α）→Ｐｂ−２０６（安定）から得られる^２１０Ｐｏ及び^２１０Ｐｂである。

欧州特許第０７５２７０９Ｂ１の手順に従って用いられる^２２６Ｒａ標的は、当該文献に詳しく記載されていない。

欧州公開特許第０９６２９４２Ａ１も、１０〜２０ＭｅＶのエネルギーを有するサイクロトロン加速陽子で^２２６Ｒａを放射線照射することによるＡｃ−２２５の製造法を記載している。

欧州公開特許第０９６２９４２Ａ１の従来技術によれば、標的核種^２２６ＲａをＲａＣｌ_２の形態で使用する。ＲａＣｌ_２は、例えば、濃ＨＣｌ又は炭酸ラジウム（ＲａＣＯ_３）で沈降させることによって得られる。次に、これらのラジウム物質を、標的ペレットに圧縮する。陽子でラジウム塩を放射線照射する前に、結晶水を放出させるためにペレットを約１５０℃に加熱し、その後銀製カプセルに封入する。次に、カプセルをフレーム様支持体に載せ、水冷回路に接続する。標的自体が窓を呈示するものであり、窓は、陽子線が窓から標的に当たるように配置される。欧州公開特許第０９６２９４２Ａ１によれば、標的は約１ｃｍ^２の表面を有する。

欧州公開特許第０９６２９４２Ａ１に記載の標的を使用して、アクチニウム−２２５の高収量を得ることが既に可能であるが、実際には、この標的構造体は、或る特定の条件下で陽子線によりそれ自体が加熱されて、銀製カプセルが裂け、それによって、標的を破壊し、周辺化合物を汚染するおそれがあることが分かった。

本発明の目的は、^２２５Ａｃ含有治療薬の製造においてさらに処理される、薬学的に許容される精製^２２５Ａｃ含有放射性核種組成物を提供することである。

上記の標的の問題を解決するために、本発明者らは、欧州公開特許第０９６２９４２Ａ１の従来技術に基づき、加速陽子を用いて放射性核種を製造するための２つの異なる改良ラジウム標的を考案した。

一標的調製である^２２６Ｒａ材料の電着方法は、本出願人のドイツ特許第１０３４７４５９Ｂ３に開示されており、他の一標的調製である蒸発−分取システムは、本出願人のドイツ公開特許第１０２００４０２２２００Ａ１に開示されている。出願書類は両方ともそれら全体を参照により本明細書に援用する。

本出願人の標的調製方法は、アルミニウム表面上及び異なる放射性核種の混合物中に、最終的に所望の^２２５Ａｃ生成物をもたらすものである。

好ましくは、Ａｌメッシュ標的を標的におけるＲａの担体として使用することもできる。

Ａｌメッシュ標的は、電着の間に達成可能な収量において利点を有する。Ａｌメッシュディスクを、電着プロセスにおける陰極として、及び標的におけるＲａの担体として導入した場合、ディスク１つ当たりに付着し得るＲａの量を増大させることができる。例えば、Ａｌ箔ディスクにおいて、Ｒａの付着量（Ｂａを使用したミリグラムレベル及びＲａ−２２６を使用したマイクログラムレベルで行った実験）は、１０ｍｇ未満（１つのディスクの縁において２〜３ｍｍ）であったが、メッシュディスクの場合、Ｒａの量は約７０ｍｇとなった（付着物の厚さ及び他のパラメーターに応じて、より厚い付着物はメッシュに良好に付着しなかった）。したがって、標的カップに導入すべきＲａ／Ａｌメッシュディスクの数は、Ａｌ箔ディスクの使用で必要とされる１０以上から５又は６に減少した。Ａｌ箔の収量と比較したＡｌメッシュにおける電着のより高い収量は、メッシュのより大きい表面積に関係している。より多くのＲａがＡｌに電着するということは、陽子線がより高い確率でＲａに当たり、Ａｌにおいて多くの損失が生じないことも保証する。

Ａｌメッシュの使用による改善は、プロセスの自動化も促す。

好ましくは、Good Fellowによって提供される９９％純度Ａｌを使用する。当該機関でメッシュにおいて実施した中性子活性化の結果を以下に示す。

ｋｏ−ＩＮＡＡによって測定したＡｌメッシュにおける不純物を第１表に示す。

Ａｌ箔標的の場合、数百マイクロＣｉのＲａ／Ａｌメッシュディスク標的の処理から得た結果は、Ａｌメッシュ（Ａｌディスク標的用に開発）からのＲａ及びＡｃの選択的溶出も行い得ることを示した。標的の溶解の間に既に、Ａｃから大部分のＡｌ及び不純物を分離することができる。

ドイツ特許第１０３４７４５９Ｂ３及びドイツ公開特許第１０２００４０２２２００Ａ１に記載のラジウム標的の特に有利な点は、それらのラジウム含有被覆物中に本質的に純粋なラジウム物質が示されることである。これにより、ラジウム含有物質を均質化するために、従来技術の一般的なラジウム標的に添加しなければならなかった担体又は希釈剤、例えばバリウム塩を、標的が含有しなくてすむ。バリウム化合物のような担体物質を使用せずに実施できることによって、例えばバリウム核によるような競争核反応が起こり得ないため、生成された^２２５Ａｃの化学的分離及び精製がかなり容易になり、放射線照射の収量が最適化される。

しかしながら、要約すると、本出願人のドイツ特許第１０３４７４５９Ｂ３及びドイツ公開特許第１０２００４０２２２００Ａ１によって提示される既に最適化された標的システムにもかかわらず、最終的な^２２５Ａｃ生成物は依然として、得られた^２２５Ａｃ生成物を直接的な医療用途又は医薬用途に不適切なものにする相当量の無機不純物、放射性核種不純物及び有機化学物質不純物を含有する。

言い換えると、得られる生成物は、癌治療について本明細書の導入部に記載される放射性医薬剤の製造用の医薬品グレードである^２２５Ａｃ生成物を調製するのにそのまま使用することができない。

結果として、本発明の目的は、^２２５Ａｃ含有治療薬の製造においてさらに処理される、薬学的に許容される精製^２２５Ａｃ含有放射性核種組成物を提供することである。

方法について、上記目的は、請求項１、２及び３の特徴によって独立に達成される。

請求項２１に記載の薬学的に許容される^２２５Ａｃ含有放射性核種組成物はまた、上記問題を解決する。

特に、本発明は、支持体上に設けられる放射線照射^２２６Ｒａ標的から^２２５Ａｃを精製する方法を示唆し、当該方法は、
ａ）硝酸又は塩酸を用いて還流条件下で^２２５Ａｃ及び^２２６Ｒａを完全な形態で本質的に溶出させる^２２６Ｒａ標的の少なくとも１回の溶出処理工程と、
ｂ）工程ｂ）における溶媒が塩酸である場合にＨＣｌを除去し、且つ硝酸中に得られる物質を再溶解する工程と、
ｃ）^２２５Ａｃ及び^２２６Ｒａ含有抽出物を濃縮する工程と、
ｄ）一般式ＩＩに記載の少なくとも１つの化合物中に一般式Ｉに記載の少なくとも１つの化合物を含む第１の抽出剤系で被覆される固体担体材料による、少なくとも１回の第１の抽出クロマトグラフィを用いて、^２２６Ｒａ及び他のＲａ同位体から^２２５Ａｃを分離させる工程と、

式Ｉ

式ＩＩ

（式Ｉ中、
Ｒ１、Ｒ２は独立して、オクチル、ｎ−オクチル、フェニル又はＣ_１〜Ｃ_３アルキルで置換されたフェニルであり、
Ｒ３、Ｒ４は独立して、プロピル、イソプロピル、ブチル又はイソブチルであり、
式ＩＩ中、
Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は独立して、Ｃ_２〜Ｃ_５アルキル、特に、ブチル又はイソブチルである）
ｅ）^２２６Ｒａは通過するのに対して、希硝酸又は希塩酸によって、固体担体上に保持される^２２５Ａｃを固定相から溶離させる工程と、
ｆ）一般式ＩＶに記載の少なくとも１つの化合物中に一般式ＩＩＩに記載の少なくとも１つの化合物を含む第２の抽出剤系で被覆される固体担体材料による、少なくとも１回の第２の抽出クロマトグラフィを用いて、^２１０Ｐｏ及び^２１０Ｐｂから^２２５Ａｃを分離させる工程と、

式ＩＩＩ

Ｒ１０−ＯＨ式ＩＶ
（式ＩＩＩ中、
Ｒ８及びＲ９は独立して、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、又はｔ−ブチルであり、
式ＩＶ中、
Ｒ１０はＣ_４〜Ｃ_１２アルキルである）
ｇ）２ＭＨＣｌを移動相として使用する工程と、
ｈ）^２１０Ｐｏ及び^２１０Ｐｂは固体担体上に保持されるのに対し、フロースルーから^２２５Ａｃを回収する工程と、
を含む。

代替的には、支持体上に設けられる放射線照射^２２６Ｒａ標的から^２２５Ａｃを精製する本発明の方法は、
ａ）硝酸又は塩酸を用いて還流条件下で^２２５Ａｃ及び^２２６Ｒａを完全な形態で本質的に溶出させる^２２６Ｒａ標的の少なくとも１回の溶出処理工程と、
ｂ）工程ｂ）における溶媒が塩酸である場合にＨＣｌを除去し、且つ硝酸中に得られる物質を再溶解する工程と、
ｃ）^２２５Ａｃ及び^２２６Ｒａ含有抽出物を濃縮する工程と、
ｄ）一般式ＩＡに記載の少なくとも１つの化合物を含む第１の抽出剤系で被覆される固体担体材料による、少なくとも１回の第１の抽出クロマトグラフィを用いて、^２２６Ｒａ及び他のＲａ同位体（isotops）から^２２５Ａｃを分離させる工程と、

式ＩＡ

（式ＩＡ中、
Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、Ｒ４ａは独立して、オクチル又は２−エチルヘキシルである）
ｅ）^２２６Ｒａは通過するのに対して、０．３Ｍ〜０．０１Ｍの濃度範囲内の硝酸又は１Ｍ〜０．０５Ｍの塩酸によって、固体担体上に保持される^２２５Ａｃを固定相から溶離させる工程と、
ｆ）一般式ＩＶに記載の少なくとも１つの化合物中に一般式ＩＩＩに記載の少なくとも１つの化合物を含む第２の抽出剤系で被覆される固体担体材料による、少なくとも１回の第２の抽出クロマトグラフィを用いて、^２１０Ｐｏ及び^２１０Ｐｂから^２２５Ａｃを分離させる工程と、

支持体上に設けられる放射線照射^２２６Ｒａ標的から^２２５Ａｃを精製するさらに代替的な方法は、
ａ）硝酸又は塩酸を用いて還流条件下で^２２５Ａｃ及び^２２６Ｒａを完全な形態で本質的に溶出させる^２２６Ｒａ標的の少なくとも１回の溶出処理工程と、
ｂ）工程ｂ）における溶媒が塩酸である場合にＨＣｌを除去し、且つ硝酸中に得られる物質を再溶解する工程と、
ｃ）^２２５Ａｃ及び^２２６Ｒａ含有抽出物を濃縮する工程と、
ｄ）一般式ＩＢに記載の化合物を含む第１の抽出剤系で被覆される固体担体材料による、少なくとも１回の第１の抽出クロマトグラフィを用いて、^２２６Ｒａ及び他のＲａ同位体（isotops）から^２２５Ａｃを分離させる工程と、

式ＩＢ

ｅ）^２２６Ｒａは通過するのに対して、約０．０２Ｍより高く約０．１Ｍ未満の濃度を有する硝酸によって、固体担体上に保持される^２２５Ａｃを固定相から溶離させる工程と、
ｆ）一般式ＩＶに記載の少なくとも１つの化合物中に一般式ＩＩＩに記載の少なくとも１つの化合物を含む第２の抽出剤系で被覆される固体担体材料による、少なくとも１回の第２の抽出クロマトグラフィを用いて、^２１０Ｐｏ及び^２１０Ｐｂから^２２５Ａｃを分離させる工程と、

本発明による好ましい方法では、工程ａ）中の上記硝酸が、約０．００１Ｍ〜２Ｍの濃度範囲、好ましくは約０．１Ｍを有し、上記塩酸が、０．００１Ｍ〜２Ｍの濃度範囲を有し、且つ／又は上記酸が高温、特に約３０〜９０℃で使用される。

好ましくは、溶出処理による抽出物が貯蔵され、さらなる処理に使用される。

濃縮工程ｃ）において、典型的には、硝酸の最終濃度が１．５Ｍ〜１０Ｍとなる。

本発明の好ましい実施の形態では、第１の抽出剤系が、リン酸トリブチル［ＴＢＰ］中のオクチル（フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジイソブチルカルバモイルホスフィンオキシド［ＣＭＰＯ］である。

極めて効率的には、第２の抽出剤系が、式Ｖに記載のクラウンエーテルである。

式Ｖ

好ましくは式Ｖのクラウンエーテルが１−オクタノール中で使用される
本発明の特に好ましい方法では、第２の抽出剤系が、１−オクタノール中の４，４’−ビス（ｔ−ブチルシクロヘキサノ）−１８−クラウン−６である。

代替的な第２の抽出剤系は、１−オクタノール中の４，５’−ビス（ｔ−ブチルシクロヘキサノ）−１８−クラウン−６である。

最終的な精製方法を改良するため、^２２５Ａｃの所望純度に応じて微量のＲａ同位体を除去するために、工程ｄ）の第１の抽出クロマトグラフィを数回繰り返してもよい。

同様に、^２２５Ａｃの所望純度に応じて、工程ｆ）の第２の抽出クロマトグラフィを数回繰り返してもよい。

必要な場合には、高純度グレード用に（fpr）第１の抽出クロマトグラフィ工程及び第２の抽出クロマトグラフィ工程を数回繰り返してもよい。

本発明による方法では、Ａｌ支持体中且つ／又は変換生成物中に含まれるラドンを、好適なトラップを用いて、溶出プロセス中に^２２５Ａｃ生成物及びＡｌ支持体から除去することが好ましい。

ラドンを除去することは、例えば、酸性蒸気を中和する第１のアルカリ性トラップ中に、次に水を吸収するシリカトラップ中に、最後に必要に応じて冷却された活性炭トラップ中にＲｎを誘導することによって容易に達成することができる。

その価値及び有害性から、未変換の^２２６Ｒａ出発材料は、工程ｅ）のフロースルーから回収される。

^２１０Ｐｏ不純物及び^２１０Ｐｂ不純物は、濃硝酸又は濃塩酸を用いて、工程ｈ）における第２の抽出クロマトグラフィの固体担体から溶離される。

本発明の方法において、各精製工程及び／又は画分は好ましくは、α線分光法及び／又はγ線分光法を用いて検査される。

ａ）^２２５Ａｃ、又は
ｂ）Ｒａ同位体、又は
ｃ）^２１０Ｐｏ、及び
ｄ）^２１０Ｐｂ
を含有する各画分は、湿潤残渣又は乾燥残渣となるまで蒸発され、且つ必要に応じて再溶解される。

有機化学物質不純物を除去するために、事前精製した^２２５Ａｃ溶液を、非イオン性アクリル酸エステルポリマーを含有する樹脂フィルターを通過させることが好ましい。

本発明の方法で得られ得る最終生成物は、本明細書の導入部に開示される^２２５Ａｃ含有放射性医薬品を調製するのに使用され得る薬学的に許容される^２２５Ａｃ含有放射性核種組成物である。

本発明はさらに、「及び」又は「又は」によるつながりに依存することなく、開示される全ての単一特徴の全ての組合せを包含する。

さらなる利点及び特徴は、実施例の説明及び図面から理解することができる。

１．標的調製のための精製^２２６Ｒａ材料の調製
Ｒａバッチで封止した^２２６Ｒａ源をγ線分光法によって事前に検査してから、アンプルを壊す。Ｒａ塩又は化合物を溶解し、溶液を濾過によってガラスと分離する。濾過器及びガラス粒子を０．５ＭＨＮＯ_３で溶出させ、^２２６Ｒａ含有液中に貯蔵する。この溶液を少なくとも１つの抽出クロマトグラフィ工程にかけ、精製されたＲａ画分を得る。

後の方の画分は（さらなる濃縮工程後に）^２２６Ｒａ標的を調製するのに使用する。

^２２５Ａｃの製造のための、サイクロトロン用標的の調製に関する^２２６Ｒａ精製のさらなる詳細は、未公開のＤＥ１０２００５０４３０１２（２００５年９月９日出願）に記載されている。この特許出願の開示は、その全体が参照により本明細書に援用される。

２．固定アルミニウムディスクを陰極として用いた電着による^２２６Ｒａ標的の調製
本発明は、ドイツ特許第１０３４７４５９Ｂ３「Radium-Target sowie Verfahren zu seiner Herstellung」による電着を用いた標的調製の例を用いて示される。

当業者は、本発明が、ドイツ公開特許第１０２００４０２２２００Ａ１「サイクロトロンにおける放射線照射に向けて液滴蒸発法によって^２２６Ｒａ標的を製造する方法（Method for producing ²²⁶Ra targets by the droplet-evaporation methods for irradiation in the cyclotron）」による蒸発法によって調製される標的において機能することも理解するであろう。

^２２６Ｒａ標的の製造のために、厚さ０．０１５ｍｍ、直径約５ｃｍ、最低９９％の純度のアルミニウムを有するアルミニウムディスクを打ち抜き、ステンレス鋼支持体に固定する。支持体は、アルミニウム箔の取り扱いを容易にし、電着自体の後、標的自体へラジウム被覆箔を配置させる前に取り外される。

アルミニウム箔上の電着のために、硝酸ラジウム−２２６の溶液を使用し、その場合、特に塩化２２６−ラジウム又は炭酸２２６−ラジウムを吸着させる前に予め、約０．０５ＭＨＮＯ_３中で対応する硝酸塩へ変換される。

次に、アルミニウム箔が固定されているステンレス鋼支持体の重量を量り、アルミニウム箔の正味重量を測定する。

イソプロパノール１５０ｍｌ（１５ｃｍ以下の直径を有するアルミニウム箔上の電着用）又は１０〜１１ｍｌ（２ｃｍ以下の直径を有するアルミニウム箔ディスク用）を、電着セルに添加する。

次に、必要量のラジウム−２２６溶液を電気分解セルに充填し、１〜２ｍｌの０．０５ＭＨＮＯ_３を添加する。ラジウム溶液及び０．０５ＭＨＮＯ_３の全容量は、直径２ｃｍ以下のアルミニウム箔ディスクを使用する場合には約２ｍｌを超えるものでなく、直径１５ｃｍ以下のアルミニウム箔ディスクを使用する場合には２０ｍｌ以下にすべきである。高ラジウム濃度を使用した場合、白色沈殿物が形成し得る。これが生じた場合、沈殿物が溶解するまで、０．０５ＭＨＮＯ_３をさらに添加する。析出メッキ溶液のｐＨ値は、好ましくは４〜５であるものとする。

メッキ溶液からの^２２６Ｒａ含有物質の電着のために、電流を約６０ｍＡに調節し、約２００Ｖの電圧を印加し、数分間モニタリングし、必要であれば再調節する。

^２２６Ｒａ溶液の電着が終了した後、メッキ溶液を注ぎ出し、支持体をイソプロパノール２〜３ｍｌで濯ぎ、セルを取り外し、アルミニウム箔をイソプロパノール約１〜２ｍｌでさらに濯ぐ。

その後、^２２６Ｒａ被覆アルミニウム箔を上に配置した支持体を、ラジウム含有被覆を無水物とするために、重量が一定に維持されるまで赤外線ランプ下で乾燥させる。

その後、固定され被覆されたアルミニウム箔を有するステンレス鋼支持体の重量を量り、被覆アルミニウム箔の正味質量を測定する。次に、^２２６Ｒａ含有層の測定質量から、収量を求める。

重量を量る代わりに、電着の収量をモニタリングする代替的な方法は、高分解能γ線分光計を使用して、^２２６Ｒａのγ線活性を測定することである。

次に、ステンレス鋼支持体とアルミニウム箔とを互いに分離させる。

ラジウム化合物で被覆された乾燥アルミニウム箔を、新しいアルミニウム箔で注意深く覆い、活性層を有するアルミニウム箔を固定しているアルミニウム箔の末端をカットして、標的自体におけるアルミニウムの量を最小限にする。

サイクロトロンの陽子線におけるラジウム標的として使用するために、ラジウム含有物質で環状に被覆された本実施例によって製造される多くの円形ディスク形アルミニウム箔を、いわゆる標的カップ内に積み重ねる。

折りたたまれたラジウム標的の製造のために、この実施例の場合、１つの表面全体が^２２６Ｒａで被覆された１つ又は複数のアルミニウム箔を、ラジウム含有皮膜が完全に覆われるように、別のアルミニウム箔で覆う。次に、アルミニウム箔を、約２ｍｍのストライプが得られるまで数回折りたたむ。その後、ラジウム含有物質、特に酸化ラジウムの層を含有する折りたたまれたアルミニウム箔を、サイクロトロン又は直線加速器における陽子照射用の標的とする。

ドイツ特許第１０３４７４５９Ｂ３及びドイツ公開特許第１０２００４０２２２００Ａ１に記載の方法によって、種々の^２２６Ｒａ量を有する種々の厚さのアルミニウム箔上に、極めて有効な^２２６Ｒａ標的を得ることができる。

この方法は、特に、アルミニウム−^２２６Ｒａ標的上に極めて均質な皮膜を付着させることを確実にする。これは、サイクロトロンにおける標的の放射線照射に特に重要である。なぜなら、それによってラジウムの原子核が陽子フラックスに均一に暴露されるからである。

^２２６Ｒａの基体としてアルミニウムを使用することは、サイクロトロンにおける放射線照射、及びそれに続く放射線照射標的の放射化学処理に関して、種々の利点を与える。アルミニウムの利点は、アルミニウムの核物理的及び化学的特性に見出される。

核特性：アルミニウムは唯一の安定同位体を有する。アルミニウムから形成された放射化生成物は、極めて短寿命である。アルミニウムにおける短寿命に過ぎない放射性核種の形成は、Ａｃ−２２５の放射化学精製を容易にし、放射線照射後の標的の冷却時間を減少させる。アルミニウムにおける陽子のエネルギーの損失は極めて少ないので、陽子エネルギーを実質的に減少させずに、いくつかのアルミニウム薄膜を使用することができる。

物理的特性：アルミニウムは、高い熱伝導性及び導電性を有する軽金属である。アルミニウムは取り扱いが容易であり、必要とされる幾何学的形状に容易に適合させることができる。

化学的特性：アルミニウムは、鉱酸に容易に溶解することができ、得られたアクチニウムから容易に分離することができる。アルミニウム箔は、高い化学純度及び適正価格で入手できる。

酸化物又は過酸化物としての^２２６Ｒａの付着は、ラジウム高含有量、特に、１ｃｍ^２につき約７０％の付着物質を有する層を得ることを可能にする。電着収量が高い。

実際に、高付着性を有する約４〜５ｇ／ｃｍ^２の^２２６Ｒａをアルミニウム箔に付着できることが分かった。

３．陽子による^２２６Ｒａサイクロトロン放射線照射によって生成される^２２５Ａｃの精製
Ａ．電着技法によって作製された放射線照射Ｒａ／Ａｌ標的からのＡｃ及びＲａの選択的溶出
サイクロトロンにおける放射線照射後、Ａｃ及びＲａを含有する標的を遮蔽グローブボックスに移し、分解（disassembling）／溶解位置に置く。放射線照射されたＡｌディスク又はリングからＲａ及びＡｃを溶出させるために、還流／蒸留配置を使用する。このセットアップは、温水と酸性蒸気の凝縮、蒸留ベッセルへのそれらの連続的な還流、及び必要な場合には凝縮物の回収を可能にする。この配置を使用して、放射線照射されたＡｌディスク中に依然存在し得るいくらかのＲｎを一連のトラップ中に捕捉することができる。トラップは、酸性蒸気を中和するＮａＯＨ浴、水蒸気を吸収するシリカゲルトラップ、最後にＲｎを捕獲する冷却活性炭トラップの順に構築される。

放射線照射されたディスク標的からＲａ及びＡｃを溶出させるのに使用される配置は、還流／蒸留配置である。典型的に、ディスク又はリングをフラスコに挿入し、それらを初めに３０ｍｌの０．１〜０．２Ｍ温ＨＮＯ_３、次に３０ｍｌの２Ｍ沸騰ＨＮＯ_３又はＨＣｌで処理する。溶出プロセスを２回から３回繰返して、ディスク又はガラス容器の壁に付着しているＲａ又はＡｃのいくらかの残存活性物質を洗い流す。溶出液を初めにγ線分光法にかけ、その後必要に応じて合わせる。

溶出プロセスの結果として、少なくとも２つの画分、初めに、Ａｃ、Ｒａ及び活性化生成物部分（０．１〜０．２ＭＨＮＯ_３）を含有したもの、次に、マトリクス（Ａｌ）の大部分及び活性化生成物（２ＭＨＮＯ_３又は濃ＨＣｌ）の一部を含有したものを得る。０．１〜０．２ＭＨＮＯ_３画分をＡｃ抽出プロセスに用いる。この溶液を２ＭＨＮＯ_３に変換し、この変換の間に、溶液中に懸濁し得る粒子を全て溶解する。この画分の体積はおよそ３０ｍｌに設定する。

結果から、９９％を超えるＡｃ及びＲａがこの画分中に含有していることが示される。Ａｌの大部分を含有する、Ａｌディスクからの第２の２ＭＨＮＯ_３溶出液中には、微量のＡｃ及びＲａが見出されるに過ぎない。活性化生成物は、これらの２つの溶出画分の間にほぼ等しく分配されることが見出される。この手順は、Ａｌが全て溶解しなくともＡｃ及びＲａの両方が箔又はメッシュから抽出されるため、Ｒａの精製及び再利用を促す。また、Ａｃ／Ｒａ溶出液中の活性化生成物に関連するより低いβ線活性及びγ線活性は、使用される樹脂、特にＲＥ樹脂の放射線損傷のリスクを低減させる。

Ｂ．液滴蒸発法によって作製された放射線照射Ｒａ標的からのＡｃ及びＲａの選択的溶出
超音波浴中で放射線照射されたＡｌカップを０．１ＭＨＮＯ_３溶液を用いて洗浄することによって、Ｒａ及びＡｃをＡｌカップから除去する。サイクロトロンにおける放射線照射、及び遮蔽グローブボックスにおける標的の分解後、高放射線量を有するＡｌ標的カップを（この特定の標的カップ用に選択される）２５０ｍｌ容のガラスビーカー内に移し、設置する。このビーカーを超音波浴に挿入する。標的をビーカー又は容器の内側に入れたら、１００ｍＬの０．１ＭＨＮＯ_３をＡｌカップに添加する。標的を溶出液中に完全に浸漬させるように１００ｍｌの体積を選択した（体積は、標的カップの幾何学的形状及びサイズに依存する）。次に、超音波浴を活性化させ、水浴の温度をプロセス中およそ８０Ｃに維持する。超音波浴による短時間（２０〜３０分以内）の溶出プロセスを２度行う。Ｒａ及びＡｃを含有する全ての液状画分をガラスビーカー内で合わせ、湿潤残渣となるまで蒸発させる。Ｂａ硝酸塩を用いた実験はこれまで、これらの条件（セットアップ、溶出体積、ＵＳ浴時間）におけるＢａを完全に除去することを示してきた。Ｂａによる実験はまた、Ａｌ酸化物に関連する何種類かの微粒子材料を標的カップから除去することを示している。したがって、分離プロセスを開始する前に、この微粒子画分を２Ｍ温ＨＮＯ_３、又は必要に応じて６ＭＨＣｌのいずれかで溶解させる必要があり、その後、２ＭＨＮＯ_３に変換させる。この溶液を放射化学分離に用いる。この技法を用いた放射線照射標的からのＲａ及びＡｃの回収は必ず９０％を超える。

高い化学純度を有する標的カップからＲａ及びＡｃを或る一定量回収するのに必要な０．１ＭＨＮＯ_３溶液の量をできる限り少なくする研究を現在行っている。これらの研究は、新たな標的構成（design）も用いて行っている。この標的を用いて、本発明者らは、標的の分解を必要とすることなく標的カップからＡｃ及びＲａを溶出することができるであろう。溶出液の化学純度は、Ｒａの再生利用及び精製のプロセスの複雑性を決めるため、この段階で既に化学的に純粋なＲａ溶液を得ることが重要となる。

Ｃ．ＲＥ樹脂を第１の抽出剤系として用いた抽出クロマトグラフィによる、Ｒａ及び活性化生成物の大部分からのＡｃの分離
Ａｃ／Ｒａ分離は、抽出クロマトグラフィ樹脂であるＲＥ樹脂（EiChrom）の使用に基づくものである。ＲＥ樹脂において、固定相は、リン酸トリブチル中のオクチル（フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジイソブチルカルバモイルホスフィンオキシドから成る。この抽出剤は、硝酸溶液（例えば２ＭＨＮＯ_３）から三価アクチニド及びランタニドを抽出する性質を有する。希硝酸溶液又は希塩酸溶液（例えば０．０５ＭＨＮＯ_３）でカラムを洗浄することによって、Ａｃを固定相から溶離する。

参考情報
二座有機リン化合物による三価アクチニド、特に超プルトニウム元素の抽出は、米国及び前ＵＳＳＲで広範に研究されてきた。米国では、例えばHorwitz他（１９８４、１９９３）が、多数のカルバモイルホスフェート及びカルバモイルホスフィンオキシドによるＡｍ及び他の元素の抽出を研究していた。両種の抽出剤とも、ランタニド及び三価アクチニドによる三溶媒和を形成することが立証された。抽出剤系ＣＭＰＯ／ＴＢＰ（例えば、ＴＲＵ樹脂又はＲＥ樹脂（EICHROMにより販売））の二座配位サイクルクロマトグラフィ変法によって、硝酸溶媒による高抽出率が説明されている。両方の樹脂に関して、四価アクチニドは、硝酸溶液からの高滞留率（retention）を示し、例えばＴＲＵ樹脂について２〜３ＭＨＮＯ_３による１０^４〜１０^６の範囲の利用率（ＣＦ）を有する。同じ濃度範囲で、ランタニドに対するＣＦは、ＴＲＵ樹脂に関しては１００の桁であり、ＲＥ樹脂に関しては１００〜２００である。ＲＥに関しては、ＣＦは全ての関連元素でより高い値を示す。ＨＣｌから且つ希硝酸溶液からの三価アクチニドの低滞留率は、それらの選択的溶離に基づくものである。Horwitz（１９９３）によれば、Ｃａ、Ｆｅ（ＩＩ）及び通常存在する多原子アニオンは、ＨＮＯ_３からのＡｍ滞留率に対して有意な効果を示さない。これらの特性に基づき、ＴＲＵ樹脂を、環境試料中のＳｒ、Ｃａ及びＢａからのＡｍの分離に適用した（例えば、Burnett他（１９９５）、Moreno他（１９９７及び１９９８））。Burnett他（１９９５）は、環境試料中の非常に少量の^２２６Ｒａ及び^２２８Ｒａの両方の複合測定にＲＥ樹脂を適用した。

完全に新規なアプローチにおいて本発明では、本発明者らが、２ＭＨＮＯ_３からＡｃを選択的に抽出することによる、^２２６Ｒａ、Ａｌから、またサイクロトロンによって作製される活性化生成物の大部分からのＡｃの分離にＲＥ樹脂を使用した。Ａｃは、０．０３〜０．０５ＭＨＮＯ_３を用いて固定相から溶離される。

サイクロトロンにおけるＲａ／Ａｌ標的の放射線照射後のＲａ、Ａｌ及び活性化生成物からのＡｃの分離
図１は、放射線照射標的からのＡｃの抽出に使用されるプロセスのフローチャートを示す。使用されるカラムのサイズ（８ｍｌのベッド容積）は、大量の充填溶液からのＲＥ樹脂上のＡｃの滞留率が最大となって、Ｒａ画分中のＡｃの出現を低減させるように選択される。最大で０．５ｇのＲａ及び０．５ｇ（極限条件）のＡｌが溶出／充填２ＭＨＮＯ_３溶液中に存在し得ると仮定すると、Ｒａ及びＡｌを全て溶解させるのに必要な総体積は７０〜８０ｍｌに達する。合成溶液を用いて、また放射線照射標的（ｍｇのＲａ及び数百μＣｉの^２２５Ａｃ）を用いて行われた実験による結果は、同様の条件下で、カラムをおよそ５０ｍｌの２ＭＨＮＯ_３で洗浄することによってＡｃが有意に出現することなく、Ｒａの大部分が除去され得ることを示す。一方、Ａｃの大部分は、５０ｍｌの０．０５ＭＨＮＯ_３で溶離することができる。典型的な汚染除去率Ｄ_ｆ（Ａｃ／Ｒａ）は、１０^４の桁であることが分かる（一段階）。

Ｄ．Ａｃの精製
Ｄ１．ＲＥ樹脂を用いた抽出クロマトグラフィカラムを繰返し使用することによる微量のＲａからの分離
Ｒａ、Ａｌ及び活性化生成物のバルクの分離後も、^２１０Ｐｏ（図３ａ）及びいくらかの少量のＲａ及び遷移元素の同位体が、Ａｃ画分中に依然として残存している。このため、これらの残存不純物からのＡｃの第２の分離が必要となる。図１に示されるように、精製プロセスは、二段階から成る。第１の段階は、ＲａからのＡｃのさらなる汚染除去をもたらすＲＥ樹脂を用いたＡｃ／Ｒａ分離を繰り返す。実験は、Ａｃ／Ｒａ分離をＲＥ樹脂を用いて記載の条件下で二度繰り返すことによって、総汚染除去率Ａｃ／Ｒａがおよそ１０^６〜１０^７であることを示した。

さらなる精製工程は、第２の抽出剤系であるＳｒ樹脂（Eichrom）を用いたＡｃ／Ｐｏ、Ａｃ／Ｐｂ及びＡｃ／Ｒｎ分離を可能にする。このプロセスは以下のＤ２セクションに記載のものである。

Ｄ２．Ｓｒ樹脂を第２の抽出剤系として使用することによるＰｏ及びＰｂ同位体からの分離
参考情報
本実施例のＳｒ樹脂において、固定相中の抽出剤は、１−オクタノール中のクラウンエーテル、即ち４，４’（５’）−ビス（ｔ−ブチルシクロヘキサノ（t-butylcyclohexaneno））−１８−クラウン−６である。Horwitz（１９９１、１９９２）は、濃硝酸溶液からＳｒを選択的に抽出させるために、１−オクタノール中のこのクラウンエーテルを提案している。抽出クロマトグラフィ系はＳｒ樹脂（Eichrom）として市販されており、環境試料中の^２１０Ｐｂの極めて低い活性の測定に適用されている（Vajda他（１９９５））。実際に、この樹脂は、環境試料の放射化学分析におけるＣａ、Ｍｇ及びＢａからの^９０Ｓｒの分離及び精製にも頻繁に使用されている（Vajda N.他（１９９２）、Moreno他（１９９７及び１９９８））。本発明において、本発明者らは、Ｓｒ樹脂を第２の抽出剤系として使用して２ＭＨＣｌ溶液中のＰｏ、ＰｂまたＲｎからＡｃを精製する。Ｐｂ及びＰｏは２ＭＨＣｌから固定相によって保持されるのに対し、Ａｃは通過する。

精製スキームにおけるＰｏ及びＰｂからのＡｃの分離
Ａｃ中のＰｏの存在（図３ａ）は、ＲＥ樹脂分離後のＡｃから得られるα線スペクトルによって観察される。Ａｃ中のＰｂ及びＰｏの存在は両方とも、Ａｃ画分から得られるアリコートの総α線−β線活性を測定することによって確認することができる。Ｓｒ樹脂による精製を実施することなく、このパラメータ（総α線及びβ線活性）は、Ａｃに関連する期待される総活性及びその崩壊生成物のものよりも極めて大きい。動的条件下で実行される実験は、Ａｃがカラムを通過する一方で、Ｐｏ及びＰｂが両方とも２ＭＨＣｌ酸から保持されることを示している。２ＭＨＣｌ画分（充填及び洗浄用２ＭＨＣｌ溶液）は、Ａｃを含有する一方で、Ｐｏ及びＰｂは固定相によって保持された（図３ｂ）。

Ｅ．精製されたＡｃ画分の最終精製及び予備濃縮
最後の予備濃縮工程を開始する前に、Ｓｒ樹脂からの２ＭＨＣｌ酸中Ａｃ画分を品質管理にかける。この段階で、放射性同位体純度は一般的に非常に高く、これは主に短命の^１３５Ｌａの存在に依存している。結果として、純度は、生成終了後数日のうちに９９．７％を超えるまでに急速に上昇する。活性率^２２６Ｒａ／^２２５Ａｃ（また他の長寿命同位体に関する活性率）を検査した。この比率は通常、Ａｃ画分中５×１０^−４未満であった。

放射性同位体純度に関する条件が満たされなければ、Ｒａ及び他の関連成分からのＡｃのさらなる精製が必要となる。この目的のために、２ＭＨＣｌ溶液の濃縮後に得られるＡｃ画分を、ＲＥ樹脂を有する２ｍｌのベッド容積カラムを用いてＲａから高速精製する。通常、可溶性有機物質又は分散有機物質からＡｃを精製する必要性も存在する。有機物質を分離するために、溶液を、非イオン性アクリル酸エステルポリマーを含有するプレフィルターの２ｍｌのベッド容積樹脂（Eichrom）に通過させる。結果は、可溶性有機物質の含有量が一桁減少し、全てのＡｃが滞留することなくこの樹脂を通って濾過され得ることを示す。

放射線照射Ｒａ／Ａｌ標的のマニュアル再処理による結果は、Ａｃ及びＲａの回収（再利用及びさらなる精製を除外）がそれぞれ９８％及び９６％を超えることを示す。２〜３ｍｇのＲａ及び数百μＣｉの^２２５Ａｃで、ほぼ完全に自動プロセスを使用して実行されるプロセスについて、Ｒａの回収率はわずかに少なくなるものの、包括的に９０〜９２％を超える。この率は、自動プロセスに関連するパラメータ（例えば、液体輸送、死容積等）を最適化することによって増大すると意図される。

Ｆ．γ線分光法によって測定される放射性同位体不純物
Ａｃの放射性同位体純度及び化学純度は、適用される放射化学的手法に依存し、また材料（メッシュ担体、ＴＣ等）及び試薬（Ｒａ溶液、酸等）の純度に依存する。特に重要なことは、分離プロセス中でＡｃと同様の挙動を示すＹ及びＬａの放射性同位体の生成をそれぞれもたらすＳｒ及びＢａの含有量を最小限にすることである。

導入部で既述したように、何種類かの放射性同位体が、Ａｌ担体（箔、メッシュ）中且つ／又はＲａ沈着物中に存在するＢａ、Ｆｅ、Ｚｎ、Ｓｒ、Ｐｔ、Ｖ、Ｔｉ、Ｃｒ及びＣｕのような主要不純物による核反応タイプ（ｐ，ｎ）又は（ｐ，２ｎ）の結果として生成される。一例として、Ｒａ画分のγ線スペクトルを図２ａに示す。^２２６Ｒａ及び娘核種を排除する総γ線活性の主な要因となる放射性核種は典型的に、^１３５Ｌａ、^５５Ｃｏ、^５６Ｃｏ、^６７Ｇａ、^５７Ｎｉ、^１３５ｍＢａ、^１３３ｍＢａ、^１３１Ｂａ、^１２９Ｃｓ、^５１Ｃｒ、^４８Ｖ、^５２Ｍｎ、^５４Ｍｎ、^６５Ｚｎである。ＲＥ同位体を除いて、これらの放射性核種の大部分はＡｃから分離される。精製Ａｃ画分の典型的な放射性同位体純度は９９．８％を超える（第１表を参照）。精製Ａｃ画分のγ線分光測定（図３ｂ）は、少量の希土類放射性同位体、即ち^８７Ｙ、^８８Ｙ、^１３９Ｃｅの存在を示した。少量の^１９４Ａｕは、標的が電着（Ｐｔ陽極）によって調製されたときに何度か観測された（Ｐｔ陽極）。

γ線分光法によって測定される放射性同位体不純物
アリコート試料中のＲａの放射化学分離後のγ線分光結果は、^２２６Ｒａに対する^２２５Ａｃの合計汚染除去率（Ｄ_ｆ）が１０^６〜１０^７であることを示す。精製プロセスに関する関連パラメータを最適化することによって、この率を著しく改良することができる。

図３ｂは、放射線照射標的から抽出される精製Ａｃのスペクトルを示す。スペクトルは、^２２５Ａｃ及び崩壊生成物のピークをはっきりと示す。また、^２１０Ｐｏの不純物は観測されなかったため、^２１０Ｐｏからの^２２５Ａｃの汚染除去は、記載の放射化学スキームにかけることによって非常に高くなることが示された（図３ａを参照）。

高純度の試薬及び材料（例えば、より良好な純度のＡｌ箔／メッシュ）の適切な選択を増進することによって不純物の含有量は減少する。また、ＢｉがＡｃ／Ｂｉ発生剤から溶離する場合、希土類放射性同位体であるＣｅ、Ｌｎ、Ｙ及び任意の^２２６Ｒａは、Ａｃ（Ａｃ／Ｂｉ発生剤）と共に固定相上に残るため、^２１３Ｂｉのさらなる精製がもたらされる。

^２２６Ｒａを除いて、全ての結果は、高分解能γ線分光法によって得られた。

^ａＲａの放射化学分離後のα線分光法（２つの独立する分析）
^ｂａ_Ｉ／ａ_Ａｃ不純物／アクチニウム活性率
^ｃａ_Ｉ，ｔ／ａ_Ａｃ ^２２５Ａｃの活性に対する全ての不純物の活性率
^５５Ｃｏ、^５６Ｃｏ、^５７Ｃｏ、^５８Ｃｏ、^６７Ｇａ、^１９４Ａｕ、^２０６Ｂｉ、^２０５Ｂｉ、^５１Ｃｒ、^８７Ｙ、^４８Ｖ、^５４Ｍｎ、^６５Ｚｎ、^２２６Ｒａ、^２１４Ｐｂ及び^２１４Ｂｉは、γ線分光法によって検出されなかった。

精製Ａｃ画分中に測定される化学不純物
Ａｃ精製画分中の無機不純物の典型的な総含有量は包括的に、１００μｇ未満である。Ａｌ、Ｂａ、Ｃａ、Ｃｒ、Ｃｕ、Ｋ、Ｌａ、Ｍｇ、Ｍｎ、Ｎａ、Ｐ、Ｒｂ、Ｓｉ、Ｓｒ、Ｔｉ、Ｚｒ、Ｚｎ及びＺｒの元素を検出し、Ａｃ画分中で定量した。

このように、本発明による方法を用いて、薬学的に許容される^２２５Ａｃ製剤を得ることができ、本明細書の導入部に記載したように、癌の治療のための核薬品の調製に^２２５Ａｃを使用することができる。

図1は、^２２６Ｒａ／Ａｌ放射線照射標的からの^２２５Ａｃの抽出に関する概略的なスキームを示す。図２ａは、ＲＥ樹脂による第１のＲａ／Ａｃ分離後の^２２６Ｒａ画分のγ線スペクトルを示す。図２ｂは、精製した^２２５Ａｃ画分のγ線スペクトルを示す。図３ａは、Ｐｏ及びＰｂ精製前の^２２５Ａｃのγ線スペクトルを示す。図３ｂは、Ｐｏ及びＰｂ精製後の^２２５Ａｃのγ線スペクトルを示す。

Claims

支持体上に設けられる放射線照射^２２６Ｒａ標的から^２２５Ａｃを精製する方法であって、
ａ）硝酸又は塩酸を用いて還流条件下で^２２５Ａｃ及び^２２６Ｒａを完全な形態で本質的に溶出させる^２２６Ｒａ標的の少なくとも１回の溶出処理工程と、
ｂ）工程ｂ）における前記溶媒が塩酸である場合にＨＣｌを除去し、且つ硝酸中に得られる物質を再溶解する工程と、
ｃ）前記^２２５Ａｃ及び^２２６Ｒａ含有抽出物を濃縮する工程と、
ｄ）一般式ＩＩに記載の少なくとも１つの化合物中に一般式Ｉに記載の少なくとも１つの化合物を含む第１の抽出剤系で被覆される固体担体材料による、少なくとも１回の第１の抽出クロマトグラフィを用いて、^２２６Ｒａ及び他のＲａ同位体（isotops）から^２２５Ａｃを分離させる工程と、

式Ｉ

式ＩＩ
（式Ｉ中、
Ｒ１、Ｒ２は独立して、オクチル、ｎ−オクチル、フェニル又はＣ_１〜Ｃ_３アルキルで置換されたフェニルであり、
Ｒ３、Ｒ４は独立して、プロピル、イソプロピル、ブチル又はイソブチルであり、
式ＩＩ中、
Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は独立して、Ｃ_２〜Ｃ_５アルキル、特に、ブチル又はイソブチルである）
ｅ）^２２６Ｒａは通過するのに対して、希硝酸又は希塩酸によって、前記固体担体上に保持される^２２５Ａｃを前記固定相から溶離させる工程と、
ｆ）一般式ＩＶに記載の少なくとも１つの化合物中に一般式ＩＩＩに記載の少なくとも１つの化合物を含む第２の抽出剤系で被覆される固体担体材料による、少なくとも１回の第２の抽出クロマトグラフィを用いて、^２１０Ｐｏ及び^２１０Ｐｂから^２２５Ａｃを分離させる工程と、

式ＩＩＩ
Ｒ１０−ＯＨ式ＩＶ
（式ＩＩＩ中、
Ｒ８及びＲ９は独立して、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、又はｔ−ブチルであり、
式ＩＶ中、
Ｒ１０はＣ_４〜Ｃ_１２アルキルである）
ｇ）２ＭＨＣｌを移動相として使用する工程と、
ｈ）^２１０Ｐｏ及び^２１０Ｐｂは前記固体担体上に保持されるのに対し、前記フロースルーから^２２５Ａｃを回収する工程と、
を含む、支持体上に設けられる放射線照射^２２６Ｒａ標的から^２２５Ａｃを精製する方法。
支持体上に設けられる放射線照射^２２６Ｒａ標的から^２２５Ａｃを精製する方法であって、
ａ）硝酸又は塩酸を用いて還流条件下で^２２５Ａｃ及び^２２６Ｒａを完全な形態で本質的に溶出させる^２２６Ｒａ標的の少なくとも１回の溶出処理工程と、
ｂ）工程ｂ）における前記溶媒が塩酸である場合にＨＣｌを除去し、且つ硝酸中に得られる物質を再溶解する工程と、
ｃ）前記^２２５Ａｃ及び^２２６Ｒａ含有抽出物を濃縮する工程と、
ｄ）一般式ＩＡに記載の少なくとも１つの化合物を含む第１の抽出剤系で被覆される固体担体材料による、少なくとも１回の第１の抽出クロマトグラフィを用いて、^２２６Ｒａ及び他のＲａ同位体（isotops）から^２２５Ａｃを分離させる工程と、

式ＩＡ
（式ＩＡ中、
Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、Ｒ４ａは独立して、オクチル又は２−エチルヘキシルである）
ｅ）^２２６Ｒａは通過するのに対して、０．３Ｍ〜０．０１Ｍの濃度範囲内の硝酸又は１Ｍ〜０．０５Ｍの塩酸によって、前記固体担体上に保持される^２２５Ａｃを前記固定相から溶離させる工程と、
ｆ）一般式ＩＶに記載の少なくとも１つの化合物中に一般式ＩＩＩに記載の少なくとも１つの化合物を含む第２の抽出剤系で被覆される固体担体材料による、少なくとも１回の第２の抽出クロマトグラフィを用いて、^２１０Ｐｏ及び^２１０Ｐｂから^２２５Ａｃを分離させる工程と、

式ＩＩＩ

Ｒ１０−ＯＨ式ＩＶ
（式ＩＩＩ中、
Ｒ８及びＲ９は独立して、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、又はｔ−ブチルであり、
式ＩＶ中、
Ｒ１０はＣ_４〜Ｃ_１２アルキルである）
ｇ）２ＭＨＣｌを移動相として使用する工程と、
ｈ）^２１０Ｐｏ及び^２１０Ｐｂは前記固体担体上に保持されるのに対し、前記フロースルーから^２２５Ａｃを回収する工程と、
を含む、支持体上に設けられる放射線照射^２２６Ｒａ標的から^２２５Ａｃを精製する方法。
支持体上に設けられる放射線照射^２２６Ｒａ標的から^２２５Ａｃを精製する方法であって、
ａ）硝酸又は塩酸を用いて還流条件下で^２２５Ａｃ及び^２２６Ｒａを完全な形態で本質的に溶出させる^２２６Ｒａ標的の少なくとも１回の溶出処理工程と、
ｂ）工程ｂ）における前記溶媒が塩酸である場合にＨＣｌを除去し、且つ硝酸中に得られる物質を再溶解する工程と、
ｃ）前記^２２５Ａｃ及び^２２６Ｒａ含有抽出物を濃縮する工程と、
ｄ）一般式ＩＢに記載の化合物を含む第１の抽出剤系で被覆される固体担体材料による、少なくとも１回の第１の抽出クロマトグラフィを用いて、^２２６Ｒａ及び他のＲａ同位体（isotops）から^２２５Ａｃを分離させる工程と、

式ＩＢ

ｅ）^２２６Ｒａは通過するのに対して、約０．０２Ｍより高く約０．１Ｍ未満の濃度を有する硝酸によって、前記固体担体上に保持される^２２５Ａｃを前記固定相から溶離させる工程と、
ｆ）一般式ＩＶに記載の少なくとも１つの化合物中に一般式ＩＩＩに記載の少なくとも１つの化合物を含む第２の抽出剤系で被覆される固体担体材料による、少なくとも１回の第２の抽出クロマトグラフィを用いて、^２１０Ｐｏ及び^２１０Ｐｂから^２２５Ａｃを分離させる工程と、

式ＩＩＩ

Ｒ１０−ＯＨ式ＩＶ
（式ＩＩＩ中、
Ｒ８及びＲ９は独立して、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、又はｔ−ブチルであり、
式ＩＶ中、
Ｒ１０はＣ_４〜Ｃ_１２アルキルである）
ｇ）２ＭＨＣｌを移動相として使用する工程と、
ｈ）^２１０Ｐｏ及び^２１０Ｐｂは前記固体担体上に保持されるのに対し、前記フロースルーから^２２５Ａｃを回収する工程と、
を含む、支持体上に設けられる放射線照射^２２６Ｒａ標的から^２２５Ａｃを精製する方法。
前記支持体が、金属、特にアルミニウム又はアルミニウム合金、不動態アルミニウム、アノード処理アルミニウム、被覆アルミニウム、白金族の元素によって被覆されたアルミニウム、貴金属、特に白金族からの元素、及びそれらの混合物から成る群から選択される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
工程ａ）中の前記硝酸が、約０．００１Ｍ〜２Ｍの濃度範囲、好ましくは約０．１Ｍを有し、前記塩酸が、０．００１Ｍ〜２Ｍの濃度範囲を有し、且つ／又は前記酸が高温、特に約３０〜９０℃で使用される、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
前記溶出処理による抽出物が貯蔵される、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
工程ｃ）において、硝酸の最終濃度が１．５Ｍ〜１０Ｍとなる、請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
前記第１の抽出剤系が、リン酸トリブチル［ＴＢＰ］中のオクチル（フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジイソブチルカルバモイルホスフィンオキシド［ＣＭＰＯ］である、請求項１に記載の方法。
前記第２の抽出剤系が、１−オクタノール中の式Ｖ：

式Ｖ

に記載のクラウンエーテルである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
前記第２の抽出剤系が、１−オクタノール中の４，４’−ビス（ｔ−ブチルシクロヘキサノ）−１８−クラウン−６である、請求項９に記載の方法。
前記第２の抽出剤系が、１−オクタノール中の４，５’−ビス（ｔ−ブチルシクロヘキサノ）−１８−クラウン−６である、請求項９に記載の方法。
前記^２２５Ａｃの所望純度に応じて微量のＲａ同位体を除去するために、工程ｄ）の前記第１の抽出クロマトグラフィが、数回繰り返される、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の方法。
前記^２２５Ａｃの所望純度に応じて、工程ｆ）の前記第２の抽出クロマトグラフィが、数回繰り返される、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の方法。
Ａｌ支持体中且つ／又は前記変換生成物中に含まれるラドンが、好適なトラップ（traps）を用いて、前記溶出プロセス中に前記^２２５Ａｃ生成物及び前記Ａｌ支持体から除去される、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の方法。
Ｒｎが、酸性蒸気を中和する第１のアルカリ性トラップ中に、次に水を吸収するシリカトラップ中に、最後に必要に応じて冷却された活性炭トラップ中に誘導される、請求項１４に記載の方法。
^２２６Ｒａが、工程ｅ）の前記フロースルーから回収される、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の方法。
^２１０Ｐｏが、濃硝酸又は濃塩酸を用いて、工程ｈ）における前記第２の抽出クロマトグラフィの前記固体担体から溶離され、^２１０Ｐｂが、濃塩酸又はＥＤＴＡ溶液によって溶離される、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の方法。
各精製工程及び／又は画分が、α線分光法及び／又はγ線分光法を用いて検査される、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の方法。
ａ）^２２５Ａｃ、又は
ｂ）Ｒａ同位体、又は
ｃ）^２１０Ｐｏ、及び
ｄ）^２１０Ｐｂ
を含有する各画分が、湿潤残渣又は乾燥残渣となるまで蒸発され、且つ必要に応じて再溶解される、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の方法。
有機不純物が、好ましくは非イオン性アクリル酸エステルポリマーを含有する樹脂を通過させることによって除去される、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の方法。
請求項１〜２０の少なくとも１項に記載の方法によって得られる薬学的に許容される^２２５Ａｃ含有放射性核種組成物。