CN116711028A - Ac-225溶液的制造方法及使用了Ac-225溶液的医药的制造方法 - Google Patents

Ac-225溶液的制造方法及使用了Ac-225溶液的医药的制造方法 Download PDF

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Abstract

本发明的一方式涉及225Ac溶液的制造方法或使用该溶液的医药的制造方法，该225Ac溶液的制造方法包括：向226Ra靶照射粒子，生成至少包含225Ac的2种以上的锕的放射性同位素(Ac)的工序；将该工序后的226Ra靶溶解，得到含有226Ra及Ac的溶液(1)的工序；将溶液(1)中包含的226Ra和Ac分离，得到与溶液(1)相比Ac浓度得到了提高的溶液(2)的工序；使溶液(2)中包含的225Ac以外的Ac衰变，得到包含通过衰变而得到的镭的同位素(Ra)的溶液(3)的工序；和将溶液(3)中包含的Ra和Ac分离，得到与溶液(3)相比225Ac浓度得到了提高的溶液(4)的工序，溶液(4)背用于制造含有和225Ac形成络合物的螯合剂与Nd2抗体或靶向剂(其中不包括Nd2抗体)的复合物作为有效成分的医药。

Description

Ac-225溶液的制造方法及使用了Ac-225溶液的医药的制造 方法
技术领域
本发明的一个方式涉及225Ac溶液的制造方法或使用了该溶液的医药的制造方法。
背景技术
在核医学领域中，实施了RI内用疗法，即，将包含放射性同位素(RI)的药剂选择性地摄入至肿瘤等病灶来进行治疗。放射线之中，α射线具有如下特征：射程短，因此周围的正常细胞受到不必要的曝露的影响小。作为释放α射线的核素之一的225Ac是半衰期为10天的放射性核素，近年来，作为癌症治疗等中的治疗用核素而受到期待。
225Ac例如通过使用加速器向226Ra靶照射质子等粒子、从而利用(p，2n)的核反应来制造。专利文献1中，公开了从将粒子照射后的226Ra靶溶解而得到的含有226Ra离子及225Ac离子的溶液中分离出225Ac成分并进行纯化的方法。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：日本特表2010-502965号公报
发明内容
作为与225Ac的生成同时得到的锕的放射性同位素，可举出224Ac(半衰期2.9天)及226Ac(半衰期29小时)。由于224Ac及226Ac的半衰期比225Ac短，因此，静置一定时间，使224Ac及226Ac衰变为锕以外的金属异核，然后进行225Ac与226Ra的分离。然而，本申请的发明人注意到，该方法中未考虑由226Ra的核裂变而产生的生成物。
在225Ac生成时，由226Ra的核裂变而生成140Ba。140Ba在12.75天的半衰期内衰变成140La，因此，如果设置用于使224Ac、226Ac衰变的时间段，则在该期间生成140La。由于140La与225Ac显示同样的行为，因此可知难以将它们分离，从品质的观点出发产生担忧。
140La的半衰期为1.7天，因而也可考虑通过衰变而使其消失，但在140Ba共存的条件下，由于放射平衡，140La的半衰期也变得与140Ba相同，因此可知如果要通过衰变而使140La消失，则最终需要与224Ac、226Ac衰变相比更长的静置时间，存在225Ac损失这样的问题。
本发明的一个方式提供在抑制225Ac的衰减的同时制造225Ac浓度高的225Ac溶液的方法。
本申请的发明人对解决上述课题的方法反复进行了深入研究，结果发现，通过下述构成例能解决上述课题，从而完成了本发明。
本发明的一个方式是225Ac溶液的制造方法，其包括：
工序(I)，向226Ra靶照射选自质子、氘核、中子及光子的至少1种粒子，以生成至少包含225Ac的2种以上的锕的放射性同位素(Ac)，
工序(II)，将上述工序(I)后的226Ra靶溶解，得到含有226Ra及Ac的Ra-Ac溶液(1)，
工序(III)，将上述Ra-Ac溶液(1)中包含的、来自226Ra靶的226Ra和Ac分离，得到与上述Ra-Ac溶液(1)相比Ac浓度(尤其是纯度)得到了提高的Ac溶液(2)，
工序(IV)，使上述Ac溶液(2)中包含的225Ac以外的锕的放射性同位素衰变，得到包含通过衰变而得到的镭的同位素(Ra)的Ra-Ac溶液(3)，和
工序(V)，将上述Ra-Ac溶液(3)中包含的Ra和Ac分离，得到与上述Ra-Ac溶液(3)相比225Ac浓度(尤其是纯度)得到了提高的Ac溶液(4)，
上述Ac溶液(4)被用于制造下述(a)或(b)所示的医药，
(a)含有和225Ac形成络合物的螯合剂与Nd2抗体的复合物作为有效成分的医药
(b)含有和225Ac形成络合物的螯合剂与靶向剂(其中，不包括Nd2抗体)的复合物作为有效成分的医药
另外，本发明的另一个方式是上述医药的制造方法，其包括：
工序(VIa)，使用进行上述工序(I)～上述工序(V)而得到的225Ac溶液，使上述螯合剂与225Ac形成络合物。
通过本发明的一个方式，可在抑制225Ac的衰减的同时制造225Ac浓度(尤其是纯度)高的225Ac溶液。
附图说明
[图1]为实施例2的流程图。
[图2]为各种225Ac试样的γ谱。图2的(a)为实施例2中的、EOB起4天后的225Ac生成物(一次分离)的γ谱，图2的(b)为实施例2中的、EOB起20天后的225Ac生成物(二次分离)的γ谱，图2的(c)为市售的标准225Ac(生成器制造)的γ谱。
[图3]为针对在Al盘(disk)上干燥的225Ac(0.37～1.85kBq)的等分试样(aliquot)、在不进行被覆的情况下进行测定而得到的225Ac生成物的α谱。图3的(a)为实施例2中的EOB起19天后的纯化225Ac生成物的α谱，图3的(b)为市售的标准225Ac的α谱。
具体实施方式
[225Ac溶液的制造方法]
本发明的一个方式涉及的225Ac溶液的制造方法(以下，也称为“本制造方法”。)是下述的225Ac溶液的制造方法，其包括：
工序(I)，向226Ra靶照射选自质子、氘核、中子及光子的至少1种粒子，生成至少包含225Ac的2种以上的锕的放射性同位素(Ac)，
工序(II)，将工序(I)后的226Ra靶溶解，得到含有226Ra及Ac的Ra-Ac溶液(1)，
工序(III)，将Ra-Ac溶液(1)中包含的、来自226Ra靶的226Ra和Ac分离，得到与Ra-Ac溶液(1)相比Ac浓度(尤其是纯度)得到了提高的Ac溶液(2)，
工序(IV)，使Ac溶液(2)中包含的225Ac以外的锕的放射性同位素衰变，得到包含通过衰变而得到的镭的同位素(Ra)的Ra-Ac溶液(3)，
工序(V)，将Ra-Ac溶液(3)中包含的Ra和Ac分离，得到与Ra-Ac溶液(3)相比225Ac浓度(尤其是纯度)得到了提高的Ac溶液(4)，
Ac溶液(4)被用于制造下述(a)或(b)所示的医药。
(a)含有和225Ac形成络合物的螯合剂与Nd2抗体的复合物作为有效成分的医药
(b)含有和225Ac形成络合物的螯合剂与靶向剂(其中，不包括Nd2抗体)的复合物作为有效成分的医药
需要说明的是，本说明书中，例如，在意欲进行规定的情况下，将质量数225的锕记载为225Ac，在没有特别限定的情况下，将锕的放射性同位素等记载为Ac。对于镭等也是同样的。
＜工序(I)＞
工序(I)中，向226Ra靶照射选自质子、氘核、中子及光子的至少1种粒子，生成至少包含225Ac的2种以上的锕的放射性同位素(Ac)。通过向226Ra靶照射粒子，根据情况，经过衰变等而生成Ac。
作为至少包含225Ac的2种以上的锕的放射性同位素(Ac)，可举出225Ac、和选自224Ac及226Ac中的至少1种。
作为226Ra靶，没有特别限制，只要包含226Ra即可，优选226Ra被固定于基材。
作为226Ra靶的制作方法的一例，可举出通过使226RaCO3析出至碳化硅(SiC)过滤器上并进行过滤分离，从而制作具有一定的厚度的Ra靶的方法，从即使通过远距操作也能高效地制作Ra靶的观点考虑，优选将溶液中的游离Ra电固定至基材的电沉积法。作为该电沉积法，例如，日本特表2007-508531号公报中，记载了从含有镭离子的一种有机水溶液中将含有镭的物质电沉积至铝基板，然而，从即使不施加高电压也提高电沉积效率这样的观点考虑，更优选使用含有pH缓冲剂的电沉积液而电沉积至基材的方法。作为这样的技术，可举出本申请人之一申请的国际公开第2020/256066号。
在进行上述照射时，具体而言，优选的是，使用回旋加速器、直线加速器等加速器、优选回旋加速器将粒子加速，将该经加速的粒子向226Ra靶照射。
作为粒子，优选质子、氘核或光子，更优选质子。例如，照射质子作为粒子时，发生226Ra(p，2n)225Ac的核反应，作为杂质而生成224Ac及/或226Ac。另外，作为粒子照射了光子(γ射线)时，发生226Ra(γ，n)225Ra的核反应，225Ra进行衰变从而生成225Ac。作为粒子使用质子、氘核或光子时，理论上不生成227Ac(半衰期27年)，因此，从得到225Ac浓度(尤其是纯度)高的225Ac溶液的观点考虑是更优选的。
作为照射粒子时的条件，只要对粒子的种类、能量、照射时间等进行适当调节以生成至少包含225Ac的2种以上的锕的放射性同位素(Ac)则没有特别限制，能够采用各种条件。
225Ac与粒子进行核反应时，通常，作为副反应，发生226Ra的核裂变，并生成140Ba。
另外，226Ra靶的原料中，通常除了226Ra之外还含有Ba，虽然如专利文献1那样，开发出了将226Ra和Ba分离的技术，但难以将Ba从226Ra靶中完全地除去，因此，若在226Ra靶中含有Ba，则在使用上述粒子中的质子时，通过Ba与质子的核反应而生成132La(半衰期4.8小时)、135La(半衰期19.5小时)。
本发明的一个方式中，在后述的各工序中，将这些放射性异核依次除去。
＜工序(II)＞
工序(II)中，将工序(I)后的226Ra靶溶解，得到含有226Ra及Ac的Ra-Ac溶液(1)。
在工序(I)结束后经过较短时间而得到的Ra-Ac溶液(1)中，例如，包含224Ac、225Ac、226Ac、226Ra、140Ba、132La、135La。
在将226Ra靶溶解时，使用酸即可。该酸可以为1种，也可以为2种以上。
作为上述酸，例如，可举出无机酸，作为该无机酸，可举出硝酸、盐酸、磷酸、硫酸、硼酸或氢氟酸。其中，从能够将226Ra及Ac充分溶解、并能够高效地进行下述工序(III)等方面考虑，优选硝酸、盐酸，特别优选硝酸。
为了将226Ra靶溶解，相对于226Ra的摩尔量，使用优选10倍以上、更优选20倍以上、优选50倍以下、更优选40倍以下的摩尔量的酸。
＜工序(III)＞
工序(III)中，将上述Ra-Ac溶液(1)中包含的、来自226Ra靶的226Ra和Ac分离，得到与上述Ra-Ac溶液(1)相比Ac浓度(尤其是纯度)得到了提高的Ac溶液(2)。
通过该工序(III)，例如，能得到包含224Ac、225Ac、226Ac的Ac溶液(2)、和包含226Ra、140Ba的Ra溶液(2)。工序(III)中，例如，能从包含224Ac、225Ac、226Ac、226Ra及140Ba的Ra-Ac溶液(1)中将226Ra、140Ba分离除去，因此，Ac溶液(2)成为与Ra-Ac溶液(1)相比Ac浓度(尤其是纯度)得到了提高的溶液。
将工序(I)结束后、直至开始工序(III)为止的时间记为T1时，优选该T1尽可能短，该T1的下限为可实施工序(II)的时间即可，该T1优选为短于7天的时间，更优选为5天以下。
通过使T1为上述范围，能在早期将Ac和140Ba分离，因此，能容易地得到通过140Ba的衰变而产生的140La少的Ac溶液(2)。
另外，通过使T1为上述范围，能在早期对得到的Ra溶液(2)进行再利用。
从226Ra靶生成的225Ac是微量的，226Ra的大部分未反应而仍残留，由于226Ra为贵重的核素，还不容易废弃，因此，优选对Ra溶液(2)进行回收再利用。Ra溶液(2)例如在根据需要经过纯化工序等后，作为用于制造226Ra靶的电沉积液等而被再利用。作为这样的技术，可举出本申请人之一申请的国际公开第2021/002275号。
需要说明的是，利用以往的方法进行上述工序(III)时，需要预先使226Ac量充分衰减，因此，在Ra-Ac溶液(1)中的226Ac量充分衰减后将Ra和Ac分离时，所得到的Ac成分(fraction)中包含相当量的140La，为了使所述140La量衰减还需要较多的时间。
若如上所述地需要较多的时间，则随着时间的经过，作为目标的225Ac量衰减，因此，通过以往的方法，不容易在抑制225Ac的衰减的同时制造225Ac浓度(尤其是纯度)高的225Ac溶液，另外，不容易制造同时实现了140La量少且225Ac浓度(尤其是纯度)高的225Ac溶液。
另外，如上所述，大部分的226Ra未被转化为225Ac而作为226Ra残留，因此，可将残留的226Ra高效地回收，并作为225Ac的原料进行再利用，然而，通过以往的方法，直至经过用于使226Ac量充分衰减的时间为止都不能对226Ra进行再利用。
然而，通过本制造方法，能容易地得到225Ac浓度(尤其是纯度)高的225Ac溶液，并且能在实施工序(III)后立即对226Ra进行再利用，因此能提高226Ra的利用效率。
工序(III)中，能采用能够将226Ra和Ac分离的任意技术，但作为其优选例，可举出使用捕捉Ra的固相萃取剂的技术、使Ac胶体化的技术。
作为上述固相萃取剂，优选可举出选自阳离子交换树脂、包含下述式(A)表示的化合物的固相萃取剂(a)、包含下述式(B)表示的化合物的固相萃取剂(b)、及包含下述式(C)表示的化合物的固相萃取剂(c)中的至少1种。
工序(III)中，可以将Ra和Ac的分离进行2次以上。例如，使用阳离子交换树脂的情况下，可以使用同样的阳离子交换树脂进行2次以上的分离，可以使用不同的阳离子交换树脂进行2次以上的分离，也可以使用阳离子交换树脂、和例如固相萃取剂(a)进行2次以上的分离。这种情况下，使用阳离子交换树脂和固相萃取剂(a)的顺序没有特别限制。使用固相萃取剂(a)、(b)、(c)的情况也与使用阳离子交换树脂的情况同样。
需要说明的是，优选在进行了Ra和Ac的分离后，进行清洗阳离子交换树脂、固相萃取剂的清洗工序。
关于上述工序(III)，其中，从即使使用的溶剂量少也能由Ra-Ac溶液(1)容易地得到Ac纯度高的Ac溶液(2)等方面考虑，优选为使用固相萃取剂(a)进行Ra和Ac的分离、然后使用固相萃取剂(b)进行Ra和Ac的分离的工序。
另外，对于工序(III)而言，也能够将Ra-Ac溶液(1)碱化，将已胶体化的氢氧化锕用膜滤器等过滤而捕集到过滤器上，将由此获得的溶液作为Ra溶液(2)而得到，并通过将已被捕集到过滤器上的Ac溶解从而得到Ac溶液(2)。
·阳离子交换树脂
作为上述阳离子交换树脂，例如，可举出强酸性阳离子交换树脂，作为该阳离子交换树脂的市售品，例如，可举出Bio-Rad Laboratories,Inc.制“AG 50W”。
作为上述阳离子交换树脂，从能更高效地分离Ra和Ac等方面考虑，优选具有选择性地吸附二价阳离子的功能的树脂(以下，也称为“树脂(i)”。)。
作为使用树脂(i)的情况下的工序(III)的具体例，可举出下述方法：在碱性条件下使Ra-Ac溶液(1)与树脂(i)接触，将Ra离子吸附于树脂(i)，得到作为Ac溶液(2)的通过液，在酸性条件下使Ra离子从树脂(i)上洗脱，由此得到Ra溶液(2)。
作为树脂(i)，优选为能在碱性条件下与金属离子形成络合物、并在酸性条件下将金属离子洗脱的树脂，例如，可举出具有二价阳离子交换基团的树脂。作为二价阳离子交换基团，具体而言，可举出亚氨基二乙酸基、多胺基、甲基聚糖基，优选为亚氨基二乙酸基。
作为树脂(i)的更优选的例子，可举出保持亚氨基二乙酸基的苯乙烯二乙烯基苯共聚物。作为这样的具有亚氨基二乙酸基的树脂的市售品，可举出Bio-Rad Laboratories,Inc.制“Chelex”系列、三菱化学(株)制“DIAION”系列、陶氏化学公司制“Amberlite”系列等，更具体而言，可举出Bio-Rad Laboratories,Inc.制“Chelex 100”(粒径：50～100目，离子型：Na型、Fe型)。
树脂(i)可以填充到管中而使用。管没有特别限制，只要能填充树脂(i)且具有柔软性即可，优选为由橡胶或树脂等形成的柔性管，更优选为医疗用管。
通过使用这样的管，能增大至比一般的玻璃制柱更长的长度，即，能提高理论塔板数，因此，能提高Ra离子的吸附效率。另外，可将通过了放射性物质后的树脂(i)保持填充在管中的状态简便地废弃，而不对其他器具、机器等造成放射能污染。
·固相萃取剂(a)
固相萃取剂(a)没有特别限制，只要包含下述式(A)表示的化合物即可，可以包含固相萃取剂中包含的现有已知的成分。
固相萃取剂(a)可以为仅由下述式(A)表示的化合物形成的固相萃取剂，也可以为包含下述式(A)表示的化合物和其他成分(例如：现有已知的添加剂、非活性支承体)的固相萃取剂(也包括在非活性支承体中导入有下述式(A)表示的化合物的固相萃取剂)。
固相萃取剂(a)可以包含1种下述式(A)表示的化合物，也可以包含2种以上。
固相萃取剂(a)优选为包含下述式(A)表示的化合物的非活性支承体，更优选为包含下述式(A)表示的化合物的多孔质二氧化硅或有机聚合物。多孔质二氧化硅的孔径没有特别限制，直径优选为50～150μm左右。
作为使用固相萃取剂(a)的情况下的工序(III)的具体例，可举出下述方法：通过使含有高浓度的酸(例如：硝酸的情况下为0.3M以上)的Ra-Ac溶液(1)通过固相萃取剂(a)，从而选择性地将Ac离子保持于固相萃取剂(a)，得到作为Ra溶液(2)的通过液，通过使低浓度的酸通液至保持有Ac离子的固相萃取剂(a)，从而将所保持的Ac离子洗脱，由此得到Ac溶液(2)。
如上所述，对于固相萃取剂(a)而言，由于将Ra和Ac分离(将Ac离子保持于该固相萃取剂(a)，而使Ra离子通过)时使用的酸的浓度高，因此，在该工序(III)中，通过使用固相萃取剂(a)，即使在从含有Ra离子及Ac离子的溶液中分离Ac离子时使用的溶剂量少，也能将Ra离子和Ac离子充分分离。
作为用于固相萃取剂(a)的上述高浓度的酸，可举出与上述Ra-Ac溶液(1)中使用的酸同样的酸，优选的酸也同样。使用的酸可以为1种，也可以为2种以上。
对于用于固相萃取剂(a)的上述高浓度的酸的浓度而言，从能更高效地分离Ra和Ac(以Ac通过量及Ra保持量少的方式进行分离)等方面考虑，使用硝酸作为该酸的情况下，优选为0.3M以上，更优选为0.5M以上，优选为4.0M以下，作为该酸使用盐酸的情况下，优选为1M以上，优选为8M以下。
从能更高效地分离Ra及Ac等方面考虑，使Ra-Ac溶液(1)通液至固相萃取剂(a)时的Ra-Ac溶液(1)的流速优选为0.01mL/min以上，更优选为0.1mL/min以上，进一步优选为0.5mL/min以上，优选为5mL/min以下，更优选为3mL/min以下，进一步优选为2mL/min以下。
作为用于固相萃取剂(a)的上述低浓度的酸，可举出与上述Ra-Ac溶液(1)中使用的酸同样的酸，优选的酸也同样。使用的酸可以为1种，也可以为2种以上。
用于固相萃取剂(a)的上述低浓度的酸的浓度没有特别限制，只要能将所保持的Ac离子从固相萃取剂(a)充分洗脱即可，作为使用的酸，使用与上述Ra-Ac溶液(1)中使用的酸同样的酸的情况下，优选其浓度差大。
对于用于固相萃取剂(a)的上述低浓度的酸的浓度而言，作为该酸使用硝酸的情况下，优选大于0M，优选为0.2M以下，更优选为0.1M以下，进一步优选为0.01M以下，使用盐酸作为该酸的情况下，优选大于0M、且为0.2M以下。
另外，在固相萃取剂(a)中可能残留有Ra-Ac溶液(1)中所使用的酸，这种情况下，从能从固相萃取剂(a)可靠地将Ac离子洗脱等方面考虑，上述高浓度的酸的浓度优选与上述低浓度的酸的浓度具有浓度差，将上述低浓度的酸的浓度设为1时，上述高浓度的酸的浓度优选为15以上。
从能将所保持的Ac离子从固相萃取剂(a)充分洗脱等方面考虑，用于固相萃取剂(a)的上述低浓度的酸的流速优选为0.1mL/min以上，更优选为0.5mL/min以上，优选为20mL/min以下，更优选为10mL/min以下。
作为固相萃取剂(a)，没有特别限制，作为一例，可以使用市售品，例如，可举出Eichrom Technologies Inc.制的“DGA Resin”、“DGA Branched Resin”。
[化学式1]
式(A)中，m及n各自独立地为0或1，m及n优选为1。
式(A)中，R1～R4各自独立地为碳原子数8～12的烷基。该烷基可以为直链状，也可以具有支链。R1～R4各自独立地优选为辛基或2-乙基己基。
·固相萃取剂(b)
固相萃取剂(b)没有特别限制，只要包含下述式(B)表示的化合物即可，可以包含固相萃取剂中包含的现有已知的成分。
固相萃取剂(b)可以为仅由下述式(B)表示的化合物形成的固相萃取剂，也可以为包含下述式(B)表示的化合物和其他成分(例如：现有已知的添加剂、非活性支承体)的固相萃取剂(也包括向非活性支承体中导入了下述式(B)表示的化合物的固相萃取剂)。
固相萃取剂(b)可以包含1种下述式(B)表示的化合物，也可以包含2种以上。
固相萃取剂(b)优选为包含下述式(B)表示的化合物的非活性支承体，更优选为包含下述式(B)表示的化合物的多孔质二氧化硅或有机聚合物。多孔质二氧化硅的孔径没有特别限制，直径优选为50～150μm左右。
作为使用固相萃取剂(b)的情况下的工序(III)的具体例，可举出下述方法：通过使含有低浓度的酸(例如：硝酸的情况下为0.2M以下)的Ra-Ac溶液(1)通过固相萃取剂(b)，从而选择性地将Ac离子保持于固相萃取剂(b)，得到通过液作为Ra溶液(2)，通过使高浓度的酸通液至保持有Ac离子的固相萃取剂(b)，从而将所保持的Ac离子洗脱，由此得到Ac溶液(2)。
作为用于固相萃取剂(b)的上述低浓度的酸，可举出与上述Ra-Ac溶液(1)中使用的酸同样的酸，优选的酸也同样。使用的酸可以为1种，也可以为2种以上。
对于用于固相萃取剂(b)的上述低浓度的酸的浓度而言，从能更高效地分离Ra和Ac(以Ac通过量及Ra保持量少的方式进行分离)等方面考虑，作为该酸使用硝酸的情况下，优选大于0M，优选小于0.2M，更优选为0.1M以下，进一步优选为0.01M以下，作为该酸使用盐酸的情况下，优选大于0M、且为0.2M以下。
从能将Ac离子充分保持于该固相萃取剂(b)等方面考虑，使上述Ra-Ac溶液(1)通液至固相萃取剂(b)时的流速优选为1mL/min以上，更优选为1.5mL/min以上，优选为30mL/min以下，更优选为20mL/min以下。
作为用于固相萃取剂(b)的上述高浓度的酸，可举出与上述Ra-Ac溶液(1)中使用的酸同样的酸，优选的酸也同样。使用的酸可以为1种，也可以为2种以上。
对于用于固相萃取剂(b)的上述高浓度的酸的浓度而言，作为该酸使用硝酸的情况下，优选为0.2M以上，更优选为0.3M以上，进一步优选为0.5M以上，优选为4M以下，更优选为2M以下，进一步优选为1M以下，作为该酸使用盐酸的情况下，优选为0.3M以上，优选为8M以下。
对于用于固相萃取剂(b)的上述高浓度的酸的流速而言，从能将所保持的Ac离子从固相萃取剂(b)充分洗脱等方面考虑，优选为0.5mL/min以上，更优选为1mL/min以上，进一步优选为2mL/min以上，优选为30mL/min以下，更优选为25mL/min以下，进一步优选为20mL/min以下。
作为固相萃取剂(b)，没有特别限制，作为一例，可使用市售品，例如，可举出Eichrom Technologies Inc.制的“Ln Resin”、“Ln2 Resin”“Ln3Resin”。
[化学式2]
式(B)中，R5及R6各自独立地为-R'或-OR'(R'为碳原子数8的烷基)。该R'中的碳原子数8的烷基可以为直链状，也可以具有支链，作为优选例，可举出辛基、2-乙基己基、2-甲基-4,4-二甲基戊基。
作为式(B)表示的化合物的优选例，可举出下述式(B-1)～(B-3)表示的化合物。
[化学式3]
[化学式4]
[化学式5]
·固相萃取剂(c)
固相萃取剂(c)没有特别限制，只要包含下述式(C)表示的化合物即可，可以包含固相萃取剂中包含的现有已知的成分。
固相萃取剂(c)可以为仅由下述式(C)表示的化合物形成的固相萃取剂，也可以为包含下述式(C)表示的化合物和其他成分(例如：R10-OH(R10为碳原子数4～12的烷基，优选为辛基)表示的化合物、现有已知的添加剂、非活性支承体)的固相萃取剂(也包括在非活性支承体中导入了下述式(C)表示的化合物的固相萃取剂)。
固相萃取剂(c)可以包含1种下述式(C)表示的化合物，也可以包含2种以上。
固相萃取剂(c)优选为包含下述式(C)表示的化合物的非活性支承体，更优选为包含下述式(C)表示的化合物的多孔质二氧化硅或有机聚合物。多孔质二氧化硅的孔径没有特别限制，直径优选为50～
150μm左右。
作为使用固相萃取剂(c)的情况下的工序(III)的具体例，可举出下述方法：通过使含有高浓度的酸的Ra-Ac溶液(1)通液至固相萃取剂(c)，从而选择性地将226Ra离子保持于固相萃取剂(c)，得到作为Ac溶液(2)的通过液，通过使低浓度的酸通液至保持有226Ra离子的固相萃取剂(c)，从而将所保持的226Ra离子洗脱，由此得到Ra溶液(2)。
作为用于固相萃取剂(c)的上述高浓度的酸，可举出与上述Ra-Ac溶液(1)中使用的酸同样的酸，优选的酸也同样。使用的酸可以为1种，也可以为2种以上。
对于用于固相萃取剂(c)的上述高浓度的酸的浓度而言，作为该酸使用硝酸的情况下，优选大于0.1M，更优选为1M以上，优选为8M以下，更优选为4M以下。
作为用于固相萃取剂(c)的上述低浓度的酸，可举出与上述Ra-Ac溶液(1)中使用的酸同样的酸，优选的酸也同样。使用的酸可以为1种，也可以为2种以上。
对于用于固相萃取剂(c)的上述低浓度的酸的浓度而言，作为该酸使用硝酸的情况下，优选大于0M，优选为0.1M以下，更优选为0.05M以下。
作为固相萃取剂(c)，没有特别限制，作为一例，可使用市售品，例如，可举出Eichrom Technologies Inc.制的“Sr Resin”。
[化学式6]
式(C)中，R8及R9各自独立地为氢原子或碳原子数1～6的烷基。该烷基可以为直链状，也可以具有支链，作为优选例，可举出叔丁基。
＜工序(IV)＞
工序(IV)中，使上述Ac溶液(2)中包含的225Ac以外的锕的放射性同位素衰变，得到包含通过衰变而得到的镭的同位素(Ra)的Ra-Ac溶液(3)。
通过该工序(IV)，可得到优选包含225Ac、224Ra及226Ra的Ra-Ac溶液(3)。
此处，所谓“使225Ac以外的锕的放射性同位素衰变”，是指使Ac溶液(2)中包含的225Ac以外的锕的放射性同位素、具体而言224Ac、226Ac或这两者衰变，生成镭的同位素(Ra)。224Ac衰变而产生224Ra(半衰期3.66天)。226Ac衰变而产生226Ra及226Th(半衰期30.9分钟)。工序(IV)中，224Ac及226Ac的一部分衰变即可，但优选使224Ac及226Ac充分衰变。
将工序(III)结束后、直至开始后述的工序(V)为止的时间记为T2时，优选T2比T1长，即，满足T2＞T1的关系，更优选满足T2≥2×T1的关系。
T2的下限优选为226Ac充分衰变的时间。由此，能从224Ac及226Ac生成镭的同位素，能使226Th消灭。
T2的上限优选从尽可能抑制225Ac的衰减的观点出发来进行设定。
例如，将T2设定为20天时，通过使用了模拟代码PHITS的模拟，预测226Ac成为1×10-5以下。需要说明的是，模拟是指，将工序(I)的照射结束时的225Ac的放射能设为1时，预测经过任意的时间后的其他放射性异核的数值。
在工序(I)至工序(III)之间，140Ba衰变为140La的情况下，可认为140La混入Ac溶液(2)。该140La影响后述的工序(V)中得到的Ac溶液(4)的品质的情况下，也可将工序(IV)作为用于将Ac溶液(2)中的140La除去的工序。这种情况下，T2能够以在后述的工序(V)结束7天后的时间点140La量/225Ac量成为优选1×10-5以下、更优选1×10-6以下、进一步更优选1×10-7以下的方式设定。
通过如上所述地设定T2，能将在工序(I)中产生的132La(半衰期4.8小时)、135La(半衰期19.5小时)的异核消灭。通过以往的方法，作为减少132La、135La的一种方法，可以考虑减少226Ra靶中包含的Ba量，但通过使T2为上述范围，不论226Ra靶中包含的Ba量如何，均能得到La量少的225Ac溶液(4)。因此，根据T2在上述范围内的本制造方法，所使用的226Ra靶没有限制，226Ra靶的选择自由度高。
＜工序(V)＞
工序(V)中，将上述Ra-Ac溶液(3)中包含的Ra和Ac分离，得到与上述Ra-Ac溶液(3)相比225Ac纯度得到了提高的Ac溶液(4)。
例如可从包含225Ac、224Ra及226Ra的Ra-Ac溶液(3)中将224Ra、226Ra分离除去，因此，Ac溶液(4)成为与Ra-Ac溶液(3)相比225Ac浓度(尤其是纯度)得到了提高的溶液。
作为工序(V)的具体方法，可举出与工序(III)同样的方法。
从工序(I)至工序(V)的结束为止的时间段例如能够设定为1个月。
＜医药＞
上述工序(V)中得到的Ac溶液(4)可用于制造下述(a)或(b)所示的医药。
上述医药是(a)含有和225Ac形成络合物的螯合剂与Nd2抗体的复合物作为有效成分的医药、或(b)含有和225Ac形成络合物的螯合剂与靶向剂(其中，不包括Nd2抗体)的复合物作为有效成分的医药。
上述螯合剂没有特别限制，只要是能和225Ac形成络合物的化合物即可，例如，可举出以下的化合物及包含来自该化合物的结构的化合物。
·DOTA(1,4,7,10-Tetraazacyclododecane-1,4,7,10-tetraacetic acid，1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸)
·DOTMA((1R,4R,7R,10R)
-α,α’,α”,α”’-tetramethyl-1,4,7,10-tetraazacyclododecane-1,4,7,10-tetraacetic acid，(1R,4R,7R,10R)-α,α’,α”,α”’-四甲基-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸)
·DOTAM(1,4,7,10-tetrakis(carbamoylmethyl)
-1,4,7,10-tetraazacyclododecane，1,4,7,10-四(氨基甲酰基甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷)
·DOTA-GA(α-(2-Carboxyethyl)
-1,4,7,10-tetraazacyclododecane-1,4,7,10-tetraacetic acid，α-(2-羧基乙基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸)
·DOTP(((1,4,7,10-Tetraazacyclododecane-1,4,7,10-tetrayl)tetrakis(methylene))tetraphosphonic acid，((1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四基)四(亚甲基))四膦酸)
·DOTMP(1,4,7,10-Tetraazacyclododecane-1,4,7,10-tetrakis(methylenephosphonic acid)，1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四(亚甲基膦酸))
·DOTA-4AMP(1,4,7,10-tetraazacyclododecane-1,4,7,10-tetrakis(acetamidomethylenephosphonic acid，1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四(乙酰胺基亚甲基膦酸)
·DO2P(Tetraazacyclododecane dimethanephosphonic acid，四氮杂环十二烷二甲烷膦酸)
上述所谓Nd2抗体，没有特别限制，只要是来自作为与粘蛋白亚型5AC特异性结合的抗体中的一种的Nd2的抗体即可，可以是单克隆抗体，也可以是多克隆抗体，可以是鼠抗体(murine antibody)，也可以是嵌合抗体，也可以是人源化抗体。作为这样的Nd2抗体，可举出Japanese Journal of Cancer Research,87,977-984,199等中记载的鼠抗体、日本特开平7-203974号公报、日本特开平11-5749号公报等中记载的嵌合抗体、国际公开第2013/157102号、国际公开第2013/157105号等中记载的人源化抗体。
上述所谓靶向剂，是Nd2抗体以外的药剂，是指具有用于呈现对于机体内的靶器官或组织的指向性、或针对靶分子的特异性的化学结构的药剂。本说明书中，也将靶器官、组织或靶分子统称为“靶部位”。
作为靶向剂，优选可举出选自由链状肽、环状肽或它们的组合、蛋白质、抗体(其中，不包括Nd2抗体)或其片段、生长因子、亲和体、单抗体(unibody)、纳米抗体(nanobody)、单糖类、多糖类、维生素、反义核酸、siRNA、miRNA、核酸适体、诱饵核酸、cPG寡核苷酸、肽核酸、脂质体、胶束、纳米粒子及碳纳米管组成的组中的1种或2种以上，更优选为多肽。
需要说明的是，作为上述靶向剂，优选由氨基酸构成的靶向剂，构成该靶向剂的氨基酸可以为天然的氨基酸，也可以为合成的氨基酸，分子量没有特别限制。
多肽为构成的氨基酸残基为3个残基以上的肽即可，具体而言，为链状肽、环状肽或它们的组合、蛋白质、抗体(其中，不包括Nd2抗体)或其片段，例如，可举出具有IgG、IgA、IgM、IgD、IgE的类别的抗体(免疫球蛋白)、Fab片段、F(ab’)2片段等抗体片段、肽适体。
靶向剂为抗体(其中，不包括Nd2抗体)时，优选为具有与抗原特异性地结合的能力的鼠抗体、嵌合抗体或人源化抗体，更优选为人源化抗体，另外，优选具有稳定的物性，并且向靶部位的集聚性优异。该抗体也可以以其抗原结合片段的形式使用，所述方式也被包含在本发明的一个方式中。
可用于靶向剂的抗体(其中，不包括Nd2抗体)以外的各种肽可通过现有已知的方法、例如液相合成法、固相合成法、自动肽合成法、基因重组法、噬菌体展示法、遗传密码重编程、RaPID(Random non-standard Peptide Integrated Discovery，随机非标准肽集成发现)法等方法来合成。在进行各种肽的合成时，根据需要，可对所使用的氨基酸的官能团进行保护。
为了使Nd2抗体或靶向剂与螯合剂进行复合化，例如，可采用点击反应(clickreaction)等已知的反应。
复合物中，Nd2抗体及靶向剂可与螯合剂直接结合，也可介由PEG等其他已知的接头结构间接结合。
另外，复合物中，就Nd2抗体及靶向剂而言，可以使用对能与其他结构结合的反应原子团进行修饰而得到的产物而与螯合剂复合化。
关于将作为Nd2抗体或IgG抗体的靶向剂、与螯合剂复合化的方法，例如，可通过使用国际公开第2016/186206号中记载的技术，对抗体的Fc区域进行部位特异性地修饰。
需要说明的是，关于上述复合化，可通过在使螯合剂和225Ac形成络合物后、进行与Nd2抗体或靶向剂的复合化从而制作复合物，在螯合剂预先与Nd2抗体或靶向剂结合的情况下，可以通过使该螯合剂和225Ac形成络合物从而制作复合物。
作为制作上述复合物的方法，例如，可采用本申请人之一申请的国际公开第2021/075546号中记载的方法。该方法中，向Nd2抗体或靶向剂及螯合剂分别预先导入作为反应原子团的可进行点击反应的原子团，使225Ac配位于螯合剂后，通过点击反应制作和225Ac形成络合物的螯合剂与Nd2抗体或靶向剂的复合物。
此处，本说明书中的所谓“反应原子团”，是指使一化合物与另一化合物结合时的反应直接发生的化学结构。
点击反应例如为通过炔烃与叠氮化物的组合、或二烯与亲二烯体的组合而发生的反应。从谋求反应工序的简便性的观点考虑，可进行点击反应的原子团优选为可用于无金属催化剂的点击反应的原子团。作为基于这样的原子团的组合的点击反应的具体例，可举出Huisgen环化加成反应、反电子需求的Diels-Alder反应。
作为可进行点击反应的原子团，通过向Nd2抗体或靶向剂、及螯合剂中的一者导入包含炔烃的原子团、向另一者导入包含叠氮化物的原子团，由此，通过点击反应可形成三唑骨架。另外，通过向Nd2抗体或靶向剂、及螯合剂中的一者导入包含1,2,4,5-四嗪的原子团、向另一者导入包含烯烃(alkene)(亲二烯体)的原子团，由此，通过点击反应可形成哒嗪骨架。
作为可进行点击反应的原子团的具体例，可举出包含二苯并环辛炔(DBCO)作为炔烃的原子团，包含叠氮基作为叠氮化物的原子团、包含1,2,4,5-四嗪作为二烯的原子团、包含反式-环辛烯(TCO)作为烯烃(alkene)(亲二烯体)的原子团。导入可进行点击反应的原子团时，可使用市售的各种试剂进行导入。具体而言，作为可进行点击反应的原子团，导入包含二苯并环辛炔(DBCO)的原子团时，例如，可使用DBCO-C6-酸、DBCO-胺、DBCO-马来酰亚胺、DBCO-PEG酸、DBCO-PEG-NHS酯、DBCO-PEG-醇、DBCO-PEG-胺、DBCO-PEG-NH-Boc、羧基罗丹明-PEG-DBCO(carboxyrhodamine-PEG-DBCO)、磺基罗丹明-PEG-DBCO(sulforhodamine-PEG-DBCO)、TAMRA-PEG-DBCO、DBCO-PEG-生物素、DBCO-PEG-DBCO、DBCO-PEG-马来酰亚胺、TCO-PEG-DBCO、DBCO-mPEG等DBCO试剂。
[溶解纯化液]
作为本发明的另一方式，可举出将照射了粒子(例如：选自质子、氘核、中子及光子的至少1种)后的226Ra靶溶解、将得到的溶液纯化而成的溶解纯化液。
从照射粒子起1个月后的该溶解纯化液中的140La量与225Ac量之比(140La量/225Ac量)为1×10-5以下，优选为1×10-6以下，更优选为1×10-7以下。
这样的溶解纯化液为140La量少、225Ac浓度(尤其是纯度)高的液体。
具体而言，该溶解纯化液可作为通过本制造方法制造的Ac溶液(4)。
另外，具体而言，该溶解纯化液优选用于制造上述(a)或(b)所示的医药。
[医药的制造方法]
作为本发明的另一方式的医药的制造方法包括下述工序(VIa)。
工序(VIa)：使用实施本制造方法而得到的225Ac溶液，使螯合剂与225Ac形成络合物的工序
上述使螯合剂与225Ac形成络合物的反应可在任意的溶剂的存在下适当地一边进行加热等一边实施。作为这样的反应，可举出本申请人之一申请的国际公开第2021/033530号、国际公开第2021/075546号。
工序(VIa)可进一步包括制作与225Ac形成络合物的螯合剂、与Nd2抗体或靶向剂的复合物的工序，优选包括该工序。
作为制作该复合物的工序，可举出与本制造方法的栏中记载的工序同样的工序等。
工序(VIa)可进一步包括制剂化工序，用于得到含有和225Ac形成络合物的螯合剂与Nd2抗体或靶向剂的复合物作为有效成分的医药。
该制剂化工序中，适当地添加柠檬酸缓冲液、磷酸缓冲液、硼酸缓冲液等pH调节剂、聚山梨醇酯等增溶剂、稳定剂、抗氧化剂等各种添加剂，或用水、生理盐水等等张液进行稀释，来调节放射能浓度。
另外，作为制剂化工序，还可以包括下述工序：进行各种添加剂的添加或浓度调节后，用膜滤器等进行灭菌过滤以制成注射剂。
[本发明的其他方式]
作为本发明的其他方式，还可举出以下的[1]～[7]所涉及的225Ac溶液的制造方法及溶解纯化液。
[1]225Ac溶液的制造方法，其包括：
工序(I)，向226Ra靶照射选自质子、氘核、中子及光子的至少1种粒子，生成至少包含225Ac的2种以上的锕的放射性同位素(Ac)，
工序(II)，将上述工序(I)后的226Ra靶溶解，得到含有226Ra及Ac的Ra-Ac溶液(1)，
工序(III)，将上述Ra-Ac溶液(1)中包含的来自226Ra靶的226Ra和Ac分离，得到与上述Ra-Ac溶液(1)相比Ac浓度(尤其是纯度)得到了提高的Ac溶液(2)，
工序(IV)，使上述Ac溶液(2)中包含的225Ac以外的锕的放射性同位素衰变，得到包含通过衰变而得到的镭的同位素(Ra)的Ra-Ac溶液(3)，
工序(V)，将上述Ra-Ac溶液(3)中包含的Ra和Ac分离，得到与上述Ra-Ac溶液(3)相比225Ac浓度(尤其是纯度)得到了提高的Ac溶液(4)。
[2]如[1]所述的225Ac溶液的制造方法，其中，
在将上述工序(I)结束后、直至开始上述工序(III)为止的时间记为T1、
将上述工序(III)结束后、直至开始上述工序(V)为止的时间记为T2的情况下，
满足T2＞T1的关系。
[3]如[1]或[2]所述的225Ac溶液的制造方法，其中，在从上述工序(V)结束起7天后的时间点，上述Ac溶液(4)中的140La量与225Ac量之比(140La量/225Ac量)为1×10-5以下。
[4]如[2]所述的225Ac溶液的制造方法，其中，上述T1为短于7天的时间。
[5]如[1]～[4]中任一项所述的225Ac溶液的制造方法，其中，上述工序(III)或上述工序(V)中包括：使用捕捉Ra的固相萃取剂；或使Ac胶体化。
[6]如[5]所述的225Ac溶液的制造方法，其中，上述固相萃取剂为选自阳离子交换树脂、包含上述的式(A)表示的化合物的固相萃取剂(a)、包含上述的式(B)表示的化合物的固相萃取剂(b)、及包含上述式(C)表示的化合物的固相萃取剂(c)中的至少1种。
[7]溶解纯化液，其是照射了粒子后的226Ra靶的溶解纯化液，其中，
从照射粒子起1个月后的该溶解纯化液中的140La量与225Ac量之比(140La量/225Ac量)为1×10-5以下。
实施例
以下，基于实施例进一步具体地说明本发明的一个方式，但本发明不受这些实施例的任何限制。
＜计算化学的方法＞
使用模拟代码PHITS(Particle and Heavy Ion Transport code System，粒子和重离子传输代码系统)，基于以下的假设，通过模拟算出下述各溶液中包含的放射性元素的量。
[模拟1]
假设进行工序(I)：以照射能量16MeV向226Ra靶( 226Ra质量：50mg，Ba质量：50mg)照射质子1小时。
假设在进行了工序(I)之后，立即进行工序(II)，将工序(I)中得到的226Ra靶溶解，得到含有226Ra及Ac的Ra-Ac溶液(1)。
将该工序(II)中得到的Ra-Ac溶液(1)中的225Ac的放射能(225Ac量)标准化为1.00(1.00E+00)。这种情况下，算出得到的Ra-Ac溶液(1)中的224Ac量为5.05E+01，226Ac量为1.07E+00，除了来自226Ra靶的226Ra之外，来自226Ac的226Ra量为4.53E-09，140Ba量为3.44E-03，140La量为2.89E-05。
假设进行了工序(III)：将上述Ra-Ac溶液(1)中包含的来自226Ra靶的226Ra和Ac分离，得到Ac溶液(2)。需要说明的是，将上述工序(I)结束后、直至开始该工序(III)为止的时间设为6小时(0.25天)。
假设在进行该226Ra与Ac的分离时，元素周期表第3族元素、镧系元素及锕系元素不能与Ac分离，其他元素能100％分离。
算出该工序(III)中得到的Ac溶液(2)中的225Ac量为9.83E-01，224Ac量为1.20E+01，226Ac量为9.31E-01，226Ra量为0.00(开始工序(III)时的226Ra量为5.50E-08)，140Ba量为0.00(开始工序(III)时的140Ba量为3.45E-03)，140La量为3.67E-04。
假设进行：工序(IV)，使上述Ac溶液(2)中包含的225Ac以外的锕的放射性同位素衰变，得到包含通过衰变而得到的镭的同位素(Ra)的Ra-Ac溶液(3)；和工序(V)，将得到的Ra-Ac溶液(3)中包含的Ra与Ac分离，得到Ac溶液(4)。需要说明的是，将上述工序(I)结束后、直至开始该工序(V)为止的时间设为504小时(21天)。
假设在进行该Ra与Ac的分离时，元素周期表第3族元素、镧系元素及锕系元素不能与Ac分离，其他元素能100％分离。
算出该工序(V)中得到的Ac溶液(4)中的225Ac量为2.33E-01，224Ac量为0.00，226Ac量为6.30E-06，226Ra量为0.00(开始工序(V)时的226Ra量为3.28E-07)，140La量为6.96E-08。
另外，算出上述工序(V)起7天后(工序(I)结束后经过672小时(28天)后)的Ac溶液(4)中的225Ac量为1.44E-01，224Ac量为0.00，226Ac量为1.14E-07，226Ra量为2.20E-12，140La量为3.86E-09。
将这些结果归纳于下述表1。
[表1]
[比较模拟1]
假设进行工序(I)：以照射能量16MeV向226Ra靶( 226Ra质量：50mg，Ba质量：50mg)照射质子1小时。
假设在进行工序(I)之后立即进行工序(II)：将工序(I)中得到的226Ra靶溶解，得到含有226Ra及Ac的Ra-Ac溶液(1)。
将该工序(II)中得到的Ra-Ac溶液(1)中的225Ac的放射能(225Ac量)标准化为1.00(1.00E+00)。这种情况下，算出得到的Ra-Ac溶液(1)中的224Ac量为5.05E+01，226Ac量为1.07E+00，除了来自226Ra靶的226Ra之外的来自226Ac的226Ra量为4.53E-09，140Ba量为3.44E-03，140La量为2.89E-05。
假设进行工序(III)：将上述Ra-Ac溶液(1)中包含的来自226Ra靶的226Ra和Ac分离，得到Ac溶液(2)。需要说明的是，将上述工序(I)结束后、直至开始该工序(III)为止的时间设为504小时(21天)。
假设在进行该226Ra与Ac的分离时，元素周期表第3族元素、镧系元素及锕系元素不能与Ac分离，其他元素能100％分离。
算出该工序(III)中得到的Ac溶液(2)中的225Ac量为2.33E-01，224Ac量为0.00，226Ac量为6.30E-06，226Ra量为0.00(开始工序(III)时的226Ra量为3.82E-07)，140Ba量为0.00(开始工序(III)时的140Ba量为1.12E-03)，140La量为1.29E-03。
算出从上述工序(III)起7天后(从工序(I)结束后起经过672小时(28天)后)的Ac溶液(2)中的225Ac量为1.44E-01，224Ac量为0.00，226Ac量为1.14E-07，226Ra量为2.20E-12，140La量为7.14E-05。
将这些结果归纳于下述表2。
[表2]
＜实验化学的方法＞
接下来，利用下述方法制造225Ac溶液。
[实施例1]
·工序(I)
对于在金板(Φ30)上电沉积247μCi的226Ra而成的靶，用回旋加速器在18MeV、15μA、0.5hr的条件下照射质子((p、2n)反应)。
·工序(II)
在从照射起3天后，将经照射的靶溶解于0.7M硝酸16mL。
·工序(III)
使得到的溶解液通液至DGA Resin(Eichrom Technologies Inc.制)(通过液(1))。然后，用0.7M硝酸5mL清洗该DGA Resin(清洗液(2))。将通过液(1)及清洗液(2)作为226Ra回收液，作为用于再利用Ra的电沉积液。
然后，进一步用0.7M硝酸15mL清洗DGA Resin(清洗液(3))。将清洗液(3)作为废液。
使0.005M硝酸20mL通液至上述清洗后的DGA Resin，将225Ac溶出。使溶出的225Ac通液至Ln Resin(Eichrom Technologies Inc.制)(通过液(4))。接下来，用0.05M硝酸10mL清洗Ln Resin(清洗液(5))。将通过液(4)和清洗液(5)作为废液。
使0.7M硝酸10mL通液至上述清洗后的Ln Resin，将225Ac溶出(225Ac溶液(6))。用锗半导体检测器测定得到的225Ac溶液(6)，结果，225Ac以EOB(照射结束时)换算计为0.2μCi。
·工序(IV)
从得到225Ac溶液(6)起经过17天。
·工序(V)
在经过上述17天后，使225Ac溶液(6)10mL通液至DGA Resin(通过液(7))。用0.7M硝酸20mL清洗DGA Resin(清洗液(8))。将通过液(7)、清洗液(8)作为废液。
然后，使0.005M硝酸20mL通液至DGA Resin，将225Ac溶出。使溶出的225Ac通液至LnResin(通过液(9))。接下来，用0.05M硝酸10mL清洗Ln Resin(清洗液(10))。将通过液(9)和清洗液(10)作为废液。
使0.5M硝酸10mL通液至上述清洗后的Ln Resin，将225Ac溶出(225Ac溶液(11))。用锗半导体检测器测定得到的225Ac溶液(11)，结果，225Ac以EOB(照射结束时)换算计为0.2μCi。
[实施例2]
·利用回旋加速器的射束(beam)照射的Ac-225制造
利用NIRS-AVF-930回旋加速器的34MeV H2 +(离子化分子状氢)射束，以标称强度(nominal intensity)10μA进行3～5小时的射束照射。利用隔绝真空的箔使H2 +离子进行分裂，以约20μA得到17MeV的质子射束。使射束在真空箔(Al、100μm)、He冷却层(30mm)、及靶箔(Nb、50μm)中通过，由此，通过计算代码SRIM推定入射至靶材料的质子能量成为15.6MeV。为了最大限度地提高预测的225Ac收率，以226Ra(p，2n)225Ac反应截面积成为最大的方式，设定靶材料中的质子能量15.6MeV，其采用通过ALICE计算代码得到的结果(15MeV时最大700mb)与现有研究Apostolidis C,Molinet R,McGinley J,Abbas K,Mollenbeck J,MorgensternA.Cyclotron production of Ac-225for targeted alpha therapy.Appl Radiat Isot2005；62:383-387的结果(16.8MeV时最大710mb)之间的能量。
·225Ac从靶基质的分离
将在照射结束时(EOB)起3～4天后实施的分离步骤示于图1。将用回旋加速器照射后的靶溶解于3mL的0.7M HNO3中，以0.8mL/分钟以下的速度，使得到的溶液通液至DGA筒柱(DGA cartridge)(N,N,N',N'-四正辛基二甘醇酰胺，1mL，Eichrom Technologies Inc.制)，将225Ac捕集至筒柱中。为了提高在靶容器内残留的Ac/Ra的回收，进一步向靶容器中添加2次3mL的0.7M HNO3，使各清洗组分也通液至上述DGA筒柱，将225Ac捕集至筒柱中。
用20mL的0.7M HNO3清洗该DGA筒柱，将在DGA筒柱中残留的226Ra清洗除去。接下来，以0.8mL/分钟以下的速度，使5mM HNO3(20mL)通液至上述DGA，由此，将225Ac溶出，将该组分回收至小瓶中。接下来，使粗225Ac组分通液至Ln筒柱(二(2-乙基己基)正磷酸2mL，Eichrom Technologies Inc.制)，将该筒柱用10mL的50mM HNO3清洗，将混入的微量226Ra除去，接下来，充分清洗。将上述清洗液的组分全部作为接下来的使用中进行再处理的Ra回收组分而进行回收。最后，使0.7M HNO3(10mL)通液至Ln筒柱，将225Ac溶出，将其回收至其他小瓶。
表3示出了本实施例中进行的制造(3次)的结果。需要说明的是，表3中的#1为将上述T1设为5天、将上述T2设为14天时的结果，#2为将上述T1设为4天、将上述T2设为21天时的结果，#3为将上述T1设为4天、将上述T2设为28天时的结果。
在阴极表面通过电沉积而制作的226Ra靶可视为1.0～1.5mg/cm2的薄状靶。推定226Ra(p，2n)225Ac的截面积(σ)在15.6MeV时为353mb。该核反应所涉及的以往的研究中，在16.8MeV时，约为710mb(Apostolidis C,Molinet R,McGinley J,Abbas K,Mollenbeck J,Morgenstern A.Cyclotron production of Ac-225for targeted alpha therapy.ApplRadiat Isot 2005；62:383-387)，或在16.0MeV时，约为600+mb(利用ALICE代码的计算，Apostolidis C,Molinet R,McGinley J,Abbas K,Mollenbeck J,MorgensternA.Cyclotron production of Ac-225for targeted alpha therapy.Appl Radiat Isot2005；62:383-387)，以及在16.0MeV时，约为522mb(利用TENDL-2019进行计算，TALYS-basedevaluated nuclear data library(TENDL-2019)website https://tendl.web.psi.ch/tendl_2019/proton_html/Ra/ProtonRa226xs.html Accessed Sep 4,2020)，分别显示高得多的值。然而，如上所述，此次的靶由于表面的不均匀，约2/3的面积被226Ra覆盖，因此，上述σ例如可设定为1.56(＝1/0.64)倍。结果，作为此次的实际条件下的226Ra(p，2n)225Ac及226Ra(p，n)226Ac的推定截面积的校正值而得到的值分别为552mb及14mb(参考：对于16MeV下的(p，n)通道为34mb，TALYS-based evaluated nuclear data library(TENDL-2019)website https://tendl.web.psi.ch/tendl_2019/proton_html/Ra/ProtonRa226xs.htmlAccessed Sep 4,2020)。Ac分离效率、射束轮廓(profile)、Ba/Ra比可对评价造成一定的误差，但在本实施例中，针对这些可能性因子的定量校正(quantitative correction)均无法应用。因此，上述推定不包含这些不确实性，但上述校正截面积与利用ALICE代码及TENDL代码的计算值、现有研究的实测值显示出充分的一致性。
[表3]
※将由以下内容得到的括号内核数据用于定量化：
National Nuclear Data Center，NuDat 2.8website
https：//www.nndc.bnl.gov/nudat2/chartNuc.jsp Accessed Sep 24，2020。
定量化通过4096通道的井型校正HPGe(calibrated HPGe well detector)
进行，其不确定性和检测极限分别为9％、3.7Bq(灵敏度最高的情况下，225Ac：1.2×10-3％)。
·分离
如图2(a)所示那样，在一次分离后的225Ac试样中检测到226Ac及其他放射性异核的存在。226Ac与226Ra同样，是在冷却期间生成较多子核素的4n+2系列放射性核素。因此，可通过作为二次纯化的重复分离，将在226Ac衰减的过程中放射出的4n+2系列杂质除去，生成高品质225Ac。上述照射条件下，224Ac(EC：91％，α：9％，T1/2＝2.8小时)本应通过226Ra(p，3n)通道(ETH＝13.6MeV)而作为副产物产生，但224Ac的半衰期非常短，在EOB起经过4天的分离结束时间点未能检测到。然而，4n系列中的伴随γ放出的2种224Ac子核素、即212Bi(T1/2＝61分钟，727keV，6.7％)、及208Tl(T1/2＝3.1分钟，2615keV，99％)在清洗组分和各分离物这两者中检测到显著的分布，此外，在纯化225Ac试样中也检测到极微量。这是生成了224Ac的证据。关于225Ac组分中的212Bi和208Tl的存在，在此次的分离条件下，Bi与Ac具有部分的类似性，因此是合理的结果。另一方面，作为212Bi的母核素的212Pb(T1/2＝10.6小时，239keV，44％)在纯化225Ac试样中未被检测到。有可能成为212Pb的母核素的所有4n系列核素(224Ac～216Po(不包括224Ra))的半衰期均短于212Pb的半衰期，224Ra与226Ra一同被除去。因此，可认为在分离过程中应注意的作为副产物而产生的放射性核素主要是4n+2系列。
其他应关注的副产物为135La(EC，T1/2＝19.5小时)及140La(β，T1/2＝1.68天)。认为前者从旧Ra射线源中包含的天然Ba载体中通过135Ba(p，n)通道而作为副产物产生。然而，由于135La的半衰期远短于225Ac的半衰期，因此认为即使不将混入至萃取出的Ra中的Ba除去，135La相对于225Ac的比率也会随着适当的冷却时间而缓慢减少。另一方面，由于Ba的最重的稳定同位素为138Ba，因此认为140La原子质量过大而无法通过质子照射而生成。即，暗示了在226Ra的照射中，可能通过226Ra的核裂变而生成。此外，作为140La的母核素的140Ba(β，T1/2＝12.6天)也可能作为另一核裂变产物而生成。由于140Ba的半衰期比225Ac的半衰期长，因此，不能期待基于衰减的140Ba及作为其子核素的140La相对于225Ac的比率减少。因此，在回旋加速器照射结束起数天以内实施一次分离，通过一次分离将化学行为与226Ra类似的140Ba与226Ra一同从225Ac组分中除去，使225Ac组分中仅有140La。实际上，在225Ac组分中检测到的极少量的140La以与其标称半衰期1.68天非常一致的半衰期1.67±0.10天显示出衰减，然后，通过2～3周的冷却，衰减至在γ谱上不能检出的水平。即，通过进行一次纯化，能减少140La相对于225Ac的比率。例如，将上述试样在EOB后冷却19～20天、或分离结束起冷却2周，得到与来自作为其他制造方法的229Th/225Ac发生器(图2(b)、图2(c))的225Ac同样的能谱。如图3所示，此次的225Ac生成物的α谱也显示与上述参照物同样的轮廓，尤其是，未确认到226Ra(Eα＝4.78MeV，94％)及210Po(Eα＝5.30MeV，100％)的检出。因此得出如下结论，通过伴随适当的冷却时间的2次分离，生成具有可媲美来自229Th/225Ac发生器的225Ac的品质的纯化225Ac。
[实施例3]
(1-1.络合工序)
使用了下述式(L1及L2)表示的螯合剂。需要说明的是，下述式(L1)表示的DOTA-DBCO按照Wang H等，Selective in vivo metabolic cell-labeling-mediated cancertargeting.Nat Chem Biol.13(4):415-424.(2017)中记载的方法合成。另外，下述式(L2)表示的DOTAGA-DBCO按照Bernhard等，DOTAGA-Anhydride:A Valuable Building Blockfor the Preparation of DOTA-Like Chelating Agents,Chem.Eur.J.18(25):7834-7841.(2012)中记载的方法合成。
[化学式10]
使螯合剂与按照实施例1中记载的方法得到的225Ac溶液在乙酸钠缓冲液(pH6.0)中、于70℃进行90分钟反应，由此，得到包含与225Ac络合的螯合剂的液体(225Ac络合物液)。
(1-2.抗体修饰工序)
另外，利用国际公开第2017/217347号中记载的方法制造肽，得到包含下述式(P3)表示的17个氨基酸残基的肽。该肽的氨基酸序列与序列号(2)的Xaa2为赖氨酸残基的序列相同，赖氨酸残基的侧链末端氨基被由R1所示的结构修饰。另外，以2个半胱氨酸残基相互二硫键结合，肽的N末端介由具有二甘醇酸及8个PEG的接头结构与叠氮乙烷键合，作为包含作为反应原子团的叠氮基的原子团。
[化学式11]
[式(P3)中，Gly表示甘氨酸，Pro表示脯氨酸，Asp表示天冬氨酸，Cys表示半胱氨酸，Ala表示丙氨酸，Tyr表示酪氨酸，His表示组氨酸，Glu表示谷氨酸，Leu表示亮氨酸，Val表示缬氨酸，Trp表示色氨酸，Phe表示苯丙氨酸。]
使将上述式(P3)表示的肽和人IgG抗体(曲妥珠单抗；Roche公司制)混合至乙酸钠缓冲液(pH6)中而成的混合液在室温下进行30分钟反应，得到包含肽修饰抗体的溶液。该肽修饰抗体是通过上述的肽对抗体的Fc区域部位特异性地进行了修饰的物质。
(2.标记工序)
1-2.向抗体修饰工序中得到的包含肽修饰抗体的溶液中，保持未纯化的状态添加经过1-1.络合工序而得到的各225Ac络合物液，于37℃进行120分钟点击反应，得到复合物。进而，使用超滤过滤器(Merck公司制，型号：UFC505096)对得到的复合物的溶液进行纯化。
该复合物的放射化学的纯度及放射化学的收率的测定方法如下所述。
使用薄层色谱仪(Agilent Technologies,Inc.制，型号：SGI0001，展开溶剂：乙腈与0.1mmol/L的EDTA溶液(pH5.0)的混合液(体积比1：1))，用扫描型图像分析装置(GEHealthcare公司制，MODEL Typhoon FLA 7000)进行测定，将在原点附近检测到的峰值(peak)放射能(计数)相对于检测到的总放射能(计数)的百分率作为放射化学的纯度(％)。另外，用γ射线能谱仪(ORTEC公司制，MODEL GMX15P4)进行测定，将在标记工序的纯化后得到的复合物的放射能(计数)相对于络合工序时添加的总放射能(计数)的百分率作为放射化学的收率(％)。将其测定结果示于表5。
[表5]
用生理盐水将得到的复合物稀释，得到含有与225Ac形成络合物的螯合剂与曲妥珠单抗的复合物作为有效成分的医药。
[实施例4]
将市售的达托霉素(Daptomycin)(Tokyo Chemical Industry Co.,Ltd.制)溶解于二甲基甲酰胺中，添加三乙基胺和DOTABnSCN，于50℃进行120分钟反应。利用反相硅胶色谱法将得到的反应液分离纯化，得到DOTA-达托霉素(下述式(L3))。
使DOTA-达托霉素和按照实施例1中记载的方法得到的225Ac溶液258kBq在0.5mol/L的四甲基铵乙酸缓冲液(pH7.8)和乙醇水溶液的混合液中、在70℃、1小时的加热条件下进行反应，得到复合物。
[化学式12]
按照下述方法测定得到的复合物的放射化学的纯度。即，利用薄层色谱法(Agilent Technologies,Inc.制，iTLC-SG，展开溶剂：0.1mоl/LEDTA溶液(pH5.0))，将与225Ac形成络合物的螯合剂的放射能计数相对于包含未反应的225Ac的全部225Ac放射能计数的百分率作为放射化学的纯度(％)。结果，放射化学的纯度为99.9％以上。
用生理盐水将得到的复合物稀释，得到含有与225Ac形成络合物的螯合剂与达托霉素的复合物作为有效成分的医药。

Claims (7)

1.225Ac溶液的制造方法，其包括：
工序(I)，向226Ra靶照射选自质子、氘核、中子及光子的至少1种粒子，生成至少包含225Ac的2种以上的锕的放射性同位素(Ac)，
工序(II)，将所述工序(I)后的226Ra靶溶解，得到含有226Ra及Ac的Ra-Ac溶液(1)，
工序(III)，将所述Ra-Ac溶液(1)中包含的来自226Ra靶的226Ra和Ac分离，得到与所述Ra-Ac溶液(1)相比Ac浓度得到了提高的Ac溶液(2)，
工序(IV)，使所述Ac溶液(2)中包含的225Ac以外的锕的放射性同位素衰变，得到包含通过衰变而得到的镭的同位素(Ra)的Ra-Ac溶液(3)，和
工序(V)，将所述Ra-Ac溶液(3)中包含的Ra和Ac分离，得到与所述Ra-Ac溶液(3)相比225Ac浓度得到了提高的Ac溶液(4)，
所述Ac溶液(4)被用于制造下述(a)或(b)所示的医药，
(a)含有和225Ac形成络合物的螯合剂与Nd2抗体的复合物作为有效成分的医药
(b)含有和225Ac形成络合物的螯合剂与靶向剂(其中，不包括Nd2抗体)的复合物作为有效成分的医药。
2.如权利要求1所述的225Ac溶液的制造方法，其中，
在将所述工序(I)结束后、直至开始所述工序(III)为止的时间记为T1、
将所述工序(III)结束后、直至开始所述工序(V)为止的时间记为T2的情况下，
满足T2＞T1的关系。
3.如权利要求1或2所述的225Ac溶液的制造方法，其中，在从所述工序(V)结束起7天后的时间点，所述Ac溶液(4)中的140La量与225Ac量之比(140La量/225Ac量)为1×10-5以下。
4.如权利要求2所述的225Ac溶液的制造方法，其中，所述T1为短于7天的时间。
5.如权利要求1～4中任一项所述的225Ac溶液的制造方法，其中，所述工序(III)或所述工序(V)中包括：使用捕捉Ra的固相萃取剂；或使Ac胶体化。
6.如权利要求5所述的225Ac溶液的制造方法，其中，所述固相萃取剂为选自阳离子交换树脂、包含下述式(A)表示的化合物的固相萃取剂(a)、包含下述式(B)表示的化合物的固相萃取剂(b)、及包含下述式(C)表示的化合物的固相萃取剂(c)中的至少1种，
[化学式1]
式(A)中，m及n各自独立地为0或1，R1～R4各自独立地为碳原子数8～12的烷基，
[化学式2]
式(B)中，R5及R6各自独立地为碳原子数8的烷基或碳原子数8的烷氧基，
[化学式3]
式(C)中，R8及R9各自独立地为氢原子或碳原子数1～6的烷基。
7.所述医药的制造方法，其包括：工序(VIa)，使用利用权利要求1～6中任一项所述的制造方法得到的225Ac溶液，使所述螯合剂与225Ac形成络合物。
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