KR20220101191A

KR20220101191A - Ac-225 용액의 제조 방법 및 Ac-225 용액을 사용한 의약의 제조 방법

Info

Publication number: KR20220101191A
Application number: KR1020227021372A
Authority: KR
Inventors: 요시오 혼다; 타쿠 이토; 준 이치노세; 히로아키 이치카와; 토모유키 이마이; 코타로 나가츠; 히사시 스즈키
Original assignee: 니혼 메디피직스 가부시키가이샤; 내셔널 인스티튜츠 포 퀀텀 사이언스 앤드 테크놀로지
Priority date: 2021-01-08
Filing date: 2022-01-05
Publication date: 2022-07-19
Also published as: AU2022206140A1; TW202235093A; US20230364275A1; US20220370651A1; JPWO2022149578A1; CA3207700A1; US11752223B2; EP4276855A1; CN116711028A; WO2022149578A1; KR102500942B1; JP7154465B1; KR20230120627A; JP2022188190A

Abstract

본 발명의 일 형태는 ²²⁵Ac 용액의 제조 방법 또는 상기 용액을 사용한 의약의 제조 방법에 관한 것이며, 상기 ²²⁵Ac 용액의 제조 방법은 ²²⁶Ra 타겟에 입자를 조사하여, 적어도 ²²⁵Ac를 포함하는 2종 이상의 악티늄의 방사성 동위체(Ac)를 생성하는 공정과, 상기 공정 후의 ²²⁶Ra 타겟을 용해하여, ²²⁶Ra 및 Ac를 함유하는 용액(1)을 얻는 공정과, 용액(1)에 포함되는 ²²⁶Ra와 Ac를 분리하여, 용액(1)과 비교해서 Ac 농도가 높여진 용액(2)을 얻는 공정과, 용액(2)에 포함되는 ²²⁵Ac 이외의 Ac를 괴변시켜서, 괴변에 의해 얻어진 라듐의 동위체(Ra)를 포함하는 용액(3)을 얻는 공정과, 용액(3)에 포함되는 Ra와 Ac를 분리하여, 용액(3)과 비교해서 ²²⁵Ac 농도가 높여진 용액(4)을 얻는 공정을 포함하고, 용액(4)이 ²²⁵Ac와 착형성된 킬레이트제와 Nd2 항체 또는 타겟팅제(단, Nd2 항체를 제외함)의 복합체를 유효성분으로서 함유하는 의약을 제조하기 위해서 사용된다.

Description

Ac-225 용액의 제조 방법 및 Ac-225 용액을 사용한 의약의 제조 방법

본 발명의 일 형태는 ²²⁵Ac 용액의 제조 방법 또는 그 용액을 사용한 의약의 제조 방법에 관한 것이다.

핵의학의 분야에서는, 방사선 동위원소(RI)를 포함하는 약제를 종상 등의 병소에 선택적으로 도입시켜서 치료하는 RI 내용 요법이 행해지고 있다. 방사선 중에서도 알파선은 비정이 짧기 때문에 주위의 정상적인 세포에 대한 불필요한 피폭의 영향이 작다고 하는 특징을 갖는다. 알파선 방출 핵종 중 하나인 ²²⁵Ac는 반감기가 10일간인 방사성 핵종이며, 최근 암치료 등에 있어서의 치료용 핵종으로서 기대되고 있다.

²²⁵Ac는, 예를 들면 가속기를 이용하여 ²²⁶Ra 타겟에 양자 등의 입자를 조사함으로써 (p, 2n)의 핵반응에 의해 제조된다. 특허문헌 1에는 입자 조사 후의 ²²⁶Ra 타겟을 용해해서 얻어지는 ²²⁶Ra 이온 및 ²²⁵Ac 이온을 함유하는 용액으로부터 ²²⁵Ac 성분을 분리해서 정제하는 방법이 개시되어 있다.

일본 특허 공표 2010-502965호 공보

²²⁵Ac의 생성과 동시에 얻어지는 악티늄의 방사성 동위체로서, ²²⁴Ac(반감기 2.9일) 및 ²²⁶Ac(반감기 29시간)가 예시된다. ²²⁴Ac 및 ²²⁶Ac는 반감기가 ²²⁵Ac보다 짧기 때문에, 일정 기간 정치하여 ²²⁴Ac 및 ²²⁶Ac를 악티늄 이외의 금속 이핵종으로 괴변한 후에 ²²⁵Ac와 ²²⁶Ra를 분리하는 것이 행해져 왔다. 그러나, 이 방법에 있어서는 ²²⁶Ra의 핵분열에 의해 생기는 생성물을 고려하고 있지 않는 것을 본 발명자들은 깨달았다.

²²⁵Ac 생성 시에 ²²⁶Ra의 핵분열에 의해 ¹⁴⁰Ba가 생성된다. ¹⁴⁰Ba는 반감기 12.75일에서 ¹⁴⁰La로 괴변하기 때문에 ²²⁴Ac나 ²²⁶Ac를 괴변시키기 위한 기간을 두면, 그 동안에 ¹⁴⁰La가 생성되어 버린다. ¹⁴⁰La와 ²²⁵Ac는 마찬가지의 거동을 나타내기 때문에 이들을 분리하는 것은 곤란하며, 품질의 관점에서 우려가 생기는 것을 알 수 있었다.

¹⁴⁰La는 반감기가 1.7일이기 때문에, 괴변에 의해 소멸시키는 것도 고려되지만, 140Ba의 공존 하에서는 방사 평균에 의해 ¹⁴⁰La의 반감도 ¹⁴⁰Ba와 같아지기 때문에, ¹⁴⁰La를 괴변에 의해 소멸시키려고 하면, 결국 ²²⁴Ac나 ²²⁶Ac가 괴변하는 것 보다 긴 정치 기간이 필요해져서, ²²⁵Ac가 손실된다고 하는 문제가 있는 것을 알 수 있었다.

본 발명의 일 형태는 ²²⁵Ac의 감쇠를 억제하면서, ²²⁵Ac 농도가 높은 ²²⁵Ac 용액을 제조하는 방법을 제공한다.

본 발명자들은 상기 과제를 해결하는 방법에 대해서 예의 검토를 거듭한 결과, 하기 구성예에 의하면 상기 과제를 해결할 수 있는 것을 발견하고, 본 발명을 완성하기에 이르렀다.

본 발명의 일 형태는, ²²⁶Ra 타겟에 양자, 중양자, 중성자 및 광자로부터 선택되는 적어도 1종의 입자를 조사하여, 적어도 ²²⁵Ac를 포함하는 2종 이상의 악티늄의 방사성 동위체(Ac)를 생성하는 공정(I)과,

상기 공정(I) 후의 ²²⁶Ra 타겟을 용해하여, ²²⁶Ra 및 Ac를 함유하는 Ra-Ac 용액(1)을 얻는 공정(II)과,

상기 Ra-Ac 용액(1)에 포함되는 ²²⁶Ra 타겟 유래의 ²²⁶Ra와 Ac를 분리하여, 상기 Ra-Ac 용액(1)과 비교해서 Ac 농도(특히, 순도)가 높여진 Ac 용액(2)을 얻는 공정(III)과,

상기 Ac 용액(2)에 포함되는 ²²⁵Ac 이외의 악티늄의 방사성 동위체를 괴변시켜서, 괴변에 의해 얻어진 라듐의 동위체(Ra)를 포함하는 Ra-Ac 용액(3)을 얻는 공정(IV)과,

상기 Ra-Ac 용액(3)에 포함되는 Ra와 Ac를 분리하여, 상기 Ra-Ac 용액(3)과 비교해서 ²²⁵Ac 농도가 높여진 Ac 용액(4)을 얻는 공정(V)을 포함하고,

상기 Ac 용액(4)이 하기 (a) 또는 (b)에 나타내는 의약을 제조하기 위해서 사용되는 ²²⁵Ac 용액의 제조 방법이다.

(a) ²²⁵Ac와 착형성된 킬레이트제와 Nd2 항체의 복합체를 유효성분으로서 함유하는 의약

(b) ²²⁵Ac와 착형성된 킬레이트제와 타겟팅제(단, Nd2 항체를 제외함)의 복합체를 유효성분으로서 함유하는 의약

또한, 본 발명의 다른 일 형태는 상기 공정(I)∼상기 공정(V)을 행해서 얻어진 ²²⁵Ac 용액을 이용하여, 상기 킬레이트제를 ²²⁵Ac와 착형성시키는 공정(VIa)을 포함하는 상기 의약의 제조 방법이다.

본 발명의 일 형태에 의하면, ²²⁵Ac의 감쇠를 억제하면서 ²²⁵Ac 농도(특히, 순도)가 높은 ²²⁵Ac 용액을 제조할 수 있다.

도 1은 실시예 2의 플로우차트이다.
도 2는 각종 ²²⁵Ac 시료의 γ 스펙트럼이다. 도 2의 (a)는 실시예 2에 있어서의 EOB로부터 4일 후의 ²²⁵Ac 생성물(1차 분리)의 γ 스펙트럼이며, 도 2의 (b)는 실시예 2에 있어서의 EOB로부터 20일 후의 ²²⁵Ac 생성물(2차 분리)의 γ스펙트럼이며, 도 2의 (c)는 시판의 표준 ²²⁵Ac(생성기 제조)의 γ 스펙트럼이다.
도 3은 Al 디스크 상에서 건조한 ²²⁵Ac(0.37∼1.85kBq)의 앨리쿼트를 피복없음으로 측정한 ²²⁵Ac 생성물의 α스펙트럼이다. 도 3의 (a)는 실시예 2에 있어서의 EOB로부터 19일 후의 정제 ²²⁵Ac 생성물의 α스펙트럼이며, 도 3의 (b)는 시판의 표준 ²²⁵Ac의 α스펙트럼이다.

[²²⁵Ac 용액의 제조 방법]

본 발명의 일 형태에 의한 ²²⁵Ac 용액의 제조 방법(이하, 「본 제조 방법」이라고도 함)은 ²²⁶Ra 타겟에 양자, 중양자, 중성자 및 광자로부터 선택되는 적어도 1종의 입자를 조사하여, 적어도 ²²⁵Ac를 포함하는 2종 이상의 악티늄의 방사성 동위체(Ac)를 생성하는 공정(I)과,

공정(I) 후의 ²²⁶Ra 타겟을 용해하여, ²²⁶Ra 및 Ac를 함유하는 Ra-Ac 용액(1)을 얻는 공정(II)과,

Ra-Ac 용액(1)에 포함되는 ²²⁶Ra 타겟 유래의 ²²⁶Ra와 Ac를 분리하여, Ra-Ac 용액(1)과 비교해서 Ac 농도(특히, 순도)가 높여진 Ac 용액(2)을 얻는 공정(III)과,

Ac 용액(2)에 포함되는 ²²⁵Ac 이외의 악티늄의 방사성 동위체를 괴변시켜서, 괴변에 의해 얻어진 라듐의 동위체(Ra)를 포함하는 Ra-Ac 용액(3)을 얻는 공정(IV)과,

Ra-Ac 용액(3)에 포함되는 Ra와 Ac를 분리하여, Ra-Ac 용액(3)과 비교해서 ²²⁵Ac 농도(특히, 순도)가 높여진 Ac 용액(4)을 얻는 공정(V)을 포함하고,

Ac 용액(4)이 하기 (a) 또는 (b)에 나타내는 의약을 제조하기 위해서 사용되는 ²²⁵Ac 용액의 제조 방법이다.

또한, 본 명세서에서는, 예를 들면 질량수 225의 악티늄을 규정하고 싶은 경우에는 ²²⁵Ac라고 기재하고, 악티늄의 방사성 동위체 등을 특별히 한정하지 않는 경우에는 Ac라고 기재한다. 라듐 등에 대해서도 마찬가지이다.

<공정(I)>

공정(I)에서는 ²²⁶Ra 타겟에 양자, 중양자, 중성자 및 광자로부터 선택되는 적어도 1종의 입자를 조사하여, 적어도 ²²⁵Ac를 포함하는 2종 이상의 악티늄의 방사성 동위체(Ac)를 생성한다. ²²⁶Ra 타겟에 입자를 조사함으로써, 경우에 따라 괴변 등을 거쳐 Ac가 생성된다.

적어도 ²²⁵Ac를 포함하는 2종 이상의 악티늄의 방사성 동위체(Ac)로서는, ²²⁵Ac과, ²²⁴Ac 및 ²²⁶Ac에서 선택되는 적어도 1종을 예시할 수 있다.

²²⁶Ra 타겟으로서는 ²²⁶Ra가 포함되어 있으면 특별히 제한되지 않지만, ²²⁶Ra가 기재에 고정화되어 있는 것이 바람직하다.

²²⁶Ra 타겟의 제작 방법의 일례로서, 탄화규소(SiC) 필터 상에, ²²⁶RaCO₃을 석출·여과 선별함으로써 일정한 두께를 갖는 Ra 타겟을 제작하는 방법이 예시되지만, 원격 조작에 있어서도 효율적으로 Ra 타겟을 제작할 수 있는 관점에서는 용액중의 유리 Ra를 전기적으로 기재에 고체화하는 전착법이 바람직하다. 상기 전착법으로서, 예를 들면 일본 특허 공표 2007-508531호 공보에는 알루미늄 기판에 라듐 이온을 함유하는 1개의 유기 수용액으로부터 라듐 함유 물질을 전착하는 것이 기재되어 있지만, 고전압을 인가하지 않아도 전착 효율을 높인다고 하는 관점에서는 pH 완충제를 포함하는 전착액을 이용하여 기재에 전착시키는 방법이 보다 바람직하다. 이러한 기술로서, 본 출원인 중 1명이 출원한 국제 공개 제2020/256066호가 예시된다.

상기 조사 시에는 구체적으로는 사이클로트론이나 선형 가속기 등의 가속기, 바람직하게는 사이클로트론을 이용하여 입자를 가속하고, 그 가속한 입자를 ²²⁶Ra 타겟에 조사하는 것이 바람직하다.

입자로서는, 양자, 중양자 또는 광자가 바람직하고, 양자가 보다 바람직하다. 예를 들면, 입자로서 양자를 조사한 경우에는 ²²⁶Ra(p, 2n)²²⁵Ac의 핵반응이 발생하고, ²²⁴Ac및/ 또는 ²²⁶Ac가 불순물로서 생성한다. 또한, 입자로서 광자(γ선)를 조사한 경우에는 ²²⁶Ra(γ, n)²²⁵Ra의 핵반응이 발생하고, ²²⁵Ra가 괴변함으로써 ²²⁵Ac가 생성된다. 입자로서, 양자, 중양자 또는 광자를 사용하면, ²²⁷Ac(반감기 27년)는 이론상은 생성되지 않기 때문에 ²²⁵Ac 농도(특히, 순도)가 높은 ²²⁵Ac 용액을 얻는 관점에서 보다 바람직하다.

입자를 조사할 때의 조건으로서는, 적어도 ²²⁵Ac를 포함하는 2종 이상의 악티늄의 방사성 동위체(Ac)가 생성하도록 입자의 종류, 에너지, 조사 시간 등을 적당히 조절하면 특별히 제한되지 않고, 각종 조건을 채용할 수 있다.

²²⁵Ac와 입자가 핵반응을 할 때, 통상 부반응으로서 ²²⁶Ra의 핵분열이 발생하고, ¹⁴⁰Ba가 생성된다.

또한, ²²⁶Ra 타겟의 원료에는 ²²⁶Ra 이외에 Ba가 포함되어 있는 것이 통상이며, 특허문헌 1과 같이 ²²⁶Ra와 Ba를 분리하는 기술이 개발되어 있지만, ²²⁶Ra 타겟으로부터 Ba를 완전하게 제거하는 것은 어렵기 때문에, ²²⁶Ra 타겟에 Ba가 포함되어 있으면, 상기 입자 중 양자를 사용한 경우에는 Ba와 양자의 핵반응에 의해 ¹³²La(반감기 4.8시간)나 ¹³⁵La(반감기 19.5시간)가 생성된다.

본 발명의 일 형태에서는 후술하는 각 공정에 있어서, 이들 방사성 이핵종을 순차적으로 제거한다.

<공정(II)>

공정(II)에서는 공정(I) 후의 ²²⁶Ra 타겟을 용해하고, ²²⁶Ra 및 Ac를 함유하는 Ra-Ac 용액(1)을 얻는다.

공정(I)의 종료 후, 그다지 시간을 경과하지 않고 얻어진 Ra-Ac 용액(1)에는, 예를 들면 ²²⁴Ac, ²²⁵Ac, ²²⁶Ac, ²²⁶Ra, ¹⁴⁰Ba, ¹³²La, ¹³⁵La가 포함된다.

²²⁶Ra 타겟을 용해할 때에는 산을 사용하면 좋다. 상기 산은 1종이라도 좋고, 2종 이상이라도 좋다.

상기 산으로서는, 예를 들면 무기산이 예시되고, 상기 무기산으로서는 질산, 염산, 인산, 황산, 붕산 또는 불화수소산이 예시된다. 이들 중에서도, ²²⁶Ra 및 Ac를 충분히 용해시킬 수 있고, 하기 공정(III)을 효율적으로 행할 수 있는 등의 점에서 질산, 염산이 바람직하고, 질산이 특히 바람직하다.

²²⁶Ra 타겟을 용해하기 위해서는 ²²⁶Ra의 몰양에 대하여, 바람직하게는 10배 이상, 보다 바람직하게는 20배 이상이며, 바람직하게는 50배 이하, 보다 바람직하게는 40배 이하의 몰양의 산이 사용된다.

<공정(III)>

공정(III)에서는, 상기 Ra-Ac 용액(1)에 포함되는 ²²⁶Ra 타겟 유래의 ²²⁶Ra와 Ac를 분리하여, 상기 Ra-Ac 용액(1)과 비교해서 Ac 농도(특히, 순도)가 높여진 Ac 용액(2)을 얻는다.

이 공정(III)에 의해, 예를 들면 ²²⁴Ac, ²²⁵Ac, ²²⁶Ac를 포함하는 Ac 용액(2)과, ²²⁶Ra, ¹⁴⁰Ba를 포함하는 Ra 용액(2)을 얻을 수 있다. 공정(III)에서는, 예를 들면 ²²⁴Ac, ²²⁵Ac, ²²⁶Ac, ²²⁶Ra 및 ¹⁴⁰Ba를 포함하는 Ra-Ac 용액(1)으로부터 ²²⁶Ra, ¹⁴⁰Ba를 분리 제거할 수 있기 때문에 Ac 용액(2)은 Ra-Ac 용액(1)과 비교해서 Ac 농도(특히, 순도)가 높아진 용액이 된다.

공정(I)의 종료 후, 공정(III)을 개시할 때까지의 시간을 T1이라고 한 경우, 상기 T1은 가능한 한 짧은 것이 바람직하고, 상기 T1의 하한은 공정(II)을 실시 가능한 시간이면 좋고, 상기 T1은 바람직하게는 7일간보다 짧은 시간이며, 보다 바람직하게는 5일 이하이다.

T1을 상기 범위로 함으로써 Ac와 ¹⁴⁰Ba를 조기에 분리할 수 있기 때문에, ¹⁴⁰Ba의 괴변에 의해 생기는 ¹⁴⁰La가 적은 Ac 용액(2)을 용이하게 얻을 수 있다.

또한, T1을 상기 범위로 함으로써 얻어지는 Ra 용액(2)을 조기에 재이용할 수 있다.

²²⁶Ra 타겟으로부터 생성되는 ²²⁵Ac는 미양이며, ²²⁶Ra의 대부분이 미반응인 상태로 잔존하지만, ²²⁶Ra는 귀중한 핵종인 것, 또한 폐기는 용이하지 않은 점에서 Ra용액(2)은 회수해서 재이용하는 것이 바람직하다. Ra 용액(2)은, 예를 들면 필요에 따라 정제 공정 등을 거친 후, ²²⁶Ra 타겟을 제조하기 위한 전착액 등으로서 재이용된다. 이러한 기술로서, 본 출원인 중 1명이 출원한 국제 공개 제2021/002275호가 예시된다.

또한, 종래의 방법에서는 이 공정(III)을 행할 때에는 ²²⁶Ac양을 충분히 감쇠시켜 둘 필요가 있기 때문에 Ra-Ac 용액(1) 중의 ²²⁶Ac양이 충분히 감쇠한 후, Ra와 Ac를 분리하면, 얻어지는 Ac 화분에는 상당량의 ¹⁴⁰La가 포함되고, 이 ¹⁴⁰La양을 감쇠시키기 위해서 더욱 많은 시간을 요하고 있었다.

이와 같이 많은 시간을 요하면, 시간의 경과와 함께 목적으로 하는 ²²⁵Ac양이 감쇠하기 때문에, 종래의 방법에서는 ²²⁵Ac의 감쇠를 억제하면서 ²²⁵Ac 농도(특히, 순도)가 높은 ²²⁵Ac 용액을 제조하는 것, 또한 ¹⁴⁰La양이 적은 것과, ²²⁵Ac 농도(특히, 순도)가 높은 것을 양립한 ²²⁵Ac 용액을 제조하는 것은 용이하지는 않았다.

또한, 상기한 바와 같이, 대부분의 ²²⁶Ra는 ²²⁵Ac로 변환되지 않고, ²²⁶Ra로서 잔존하기 위해서, 잔존한 ²²⁶Ra를 효율적으로 회수하고, ²²⁵Ac의 원료로서 재이용하는 것이 행해지고 있지만, 종래의 방법에서는 ²²⁶Ac양이 충분히 감쇠하기 위한 시간을 경과할 때까지 ²²⁶Ra를 재이용할 수 없었다.

그러나, 본 제조 방법에서는 ²²⁵Ac 농도(특히, 순도)가 높은 ²²⁵Ac 용액을 용이하게 얻을 수 있고, 또한 공정(III)의 실시 후에, 곧바로 ²²⁶Ra를 재이용할 수 있으므로, ²²⁶Ra의 이용 효율을 높일 수 있다.

공정(III)에 있어서는, ²²⁶Ra와 Ac를 분리할 수 있는 기술이면 어떠한 기술도 채용할 수 있지만, 그 적합예로서는 Ra를 포착하는 고상 추출제를 사용하는 기술, Ac를 콜로이드화시키는 기술이 예시된다.

상기 고상 추출제로서는 바람직하게는 양이온 교환 수지, 하기 식(A)으로 나타내어지는 화합물을 포함하는 고상 추출제(a), 하기 식(B)으로 나타내어지는 화합물을 포함하는 고상 추출제(b), 및 하기 식(C)으로 나타내어지는 화합물을 포함하는 고상 추출제(c)로부터 선택되는 적어도 1종이 예시된다.

공정(III)은 Ra와 Ac의 분리를 2회 이상 행해도 좋다. 예를 들면, 양이온 교환 수지를 사용하는 경우, 마찬가지의 양이온 교환 수지를 이용하여 2회 이상의 분리를 행해도 좋고, 다른 양이온 교환 수지를 이용하여 2회 이상의 분리를 행해도 좋고, 양이온 교환 수지와, 예를 들면 고상 추출제(a)를 이용하여 2회 이상의 분리를 행해도 좋다. 이 경우, 양이온 교환 수지와 고상 추출제(a)를 사용하는 순서는 특별히 제한되지 않는다. 고상 추출제 (a), (b)나 (c)를 사용하는 경우도 양이온 교환 수지를 사용하는 경우와 마찬가지이다.

또한, Ra와 Ac의 분리를 행한 후에는 양이온 교환 수지나 고상 추출제를 세정하는 세정 공정을 행하는 것이 바람직하다.

상기 공정(III)은 이들 중에서도 사용하는 용매양이 적어도 Ra-Ac 용액(1)으로부터 Ac 순도가 높은 Ac 용액(2)을 용이하게 얻을 수 있는 등의 점에서, 고상 추출제(a)를 이용하여 Ra와 Ac의 분리를 행하고, 그 후 고상 추출제(b)를 이용하여 Ra와 Ac의 분리를 행하는 공정인 것이 바람직하다.

또한, 공정(III)은 Ra-Ac 용액(1)을 알칼리화하고, 콜로이드화시킨 수산화악티늄을 멤브레인 필터 등에 의해 여과해서 필터 상에 포집함으로써 얻어진 용액을 Ra 용액(2)으로서 얻고, 필터 상에 포집한 Ac를 용해함으로써 Ac 용액(2)을 얻을 수도 있다.

·양이온 교환 수지

상기 양이온 교환 수지로서는, 예를 들면 강산성 양이온 교환 수지가 예시되고, 상기 양이온 교환 수지의 시판품으로서는, 예를 들면 Bio-Rad Laboratories, Inc.제 「AG 50W」가 예시된다.

상기 양이온 교환 수지로서는 보다 효율적으로 Ra와 Ac를 분리할 수 있는 등의 점에서 2가 양이온을 선택적으로 흡착하는 기능을 갖는 수지(이하, 「수지(i)」라고도 함)가 바람직하다.

수지(i)를 사용하는 경우의 공정(III)의 구체예로서는 수지(i)에 Ra-Ac 용액(1)을 알칼리 조건 하에서 접촉시키고, Ra 이온을 수지(i)에 흡착시켜서 통과액을 Ac 용액(2)으로서 얻고, 산성 조건 하에서 수지(i)로부터 Ra 이온을 용해시킴으로써 Ra 용액(2)을 얻는 방법이 예시된다.

수지(i)로서는 알칼리 조건 하에서 금속 이온과 착형성하고, 산성 조건 하에서 금속 이온을 용해할 수 있는 것이 바람직하고, 예를 들면 2가 양이온 교환기를 갖는 것이 예시된다. 2가 양이온 교환기로서는 구체적으로는 이미노디아세트산기, 폴리아민기, 메틸글리칸기가 예시되고, 바람직하게는 이미노디아세트산기이다.

수지(i)의 보다 바람직한 예로서, 이미노디아세트산기를 유지하는 스티렌디비닐벤젠 공중합체가 예시된다. 이러한 이미노디아세트산기를 갖는 수지의 시판품으로서는, Bio-Rad Laboratories, Inc.제 「Chelex」 시리즈, Mitsubishi Chemical Corporation제 「DIAION」시리즈, The Dow Chemical Company제 「AmberLite」시리즈 등이 예시되고, 보다 구체적으로는 Bio-Rad Laboratories, Inc.제 「Chelex100」 (입자지름: 50∼100mesh, 이온형: Na형, Fe형)이 예시된다.

수지(i)는 튜브에 충전해서 사용해도 좋다. 튜브는 수지(i)를 충전시킬 수 있고, 유연성을 갖는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는 고무 또는 수지 등으로 이루어지는 플렉시블 튜브, 보다 바람직하게는 의료용 튜브이다.

이러한 튜브를 사용함으로써 일반적인 유리제 컬럼보다 길이를 길게 하는, 즉 이론 단수를 높게 할 수 있기 때문에 Ra 이온의 흡착 효율을 높일 수 있다. 또한, 방사성 물질을 통액한 후의 수지(i)를 튜브에 충전시킨 채, 기타 기구나 기기등을 방사능 오염시키지 않고, 간편하게 폐기할 수 있다.

·고상 추출제(a)

고상 추출제(a)는 하기 식(A)으로 나타내어지는 화합물을 포함하면 특별히 제한되지 않고, 고상 추출제에 포함되는 종래 공지의 성분을 포함하고 있어도 좋다.

고상 추출제(a)는 하기 식(A)으로 나타내어지는 화합물만으로 이루어지는 고상 추출제여도 좋고, 하기 식(A)으로 나타내어지는 화합물과 다른 성분(예를 들며나, 종래 공지의 첨가제, 불활성 지지체)을 포함하는 고상 추출제(불활성 지지체 중에 하기 식(A)으로 나타내어지는 화합물이 도입되어 있는 고상 추출제도 포함한다)여도 좋다.

고상 추출제(a)는 하기 식(A)으로 나타내어지는 화합물을 1종 포함하고 있어도 좋고, 2종 이상 포함하고 있어도 좋다.

고상 추출제(a)는 하기 식(A)으로 나타내어지는 화합물을 포함하는 불활성 지지체가 바람직하고, 하기 식(A)으로 나타내어지는 화합물을 포함하는 다공질 실리카 또는 유기 폴리머가 보다 바람직하다. 다공질 실리카의 구멍지름은 특별히 한정되지 않지만 직경 50∼150㎛ 정도가 바람직하다.

고상 추출제(a)를 사용하는 경우의 공정(III)의 구체예로서는, 고농도의 산(예를 들면: 질산의 경우 0.3M 이상)을 포함하는 Ra-Ac 용액(1)을 고상 추출제(a)에 통액함으로써 Ac 이온을 고상 추출제(a)에 선택적으로 유지시켜서, 통과액을 Ra용액(2)으로서 얻고, Ac 이온을 유지한 고상 추출제(a)에 저농도의 산을 통액함으로써, 유지한 Ac 이온을 용해시킴으로써 Ac 용액(2)을 얻는 방법이 예시된다.

이와 같이, 고상 추출제(a)는 Ra 및 Ac를 분리할(Ac 이온을 상기 고상 추출제(a)에 유지시키고, Ra 이온을 통과시킬) 때에 사용하는 산의 농도가 높기 때문에, 이 공정(III)에 있어서 고상 추출제(a)를 사용함으로써 Ra 이온 및 Ac 이온을 함유하는 용액으로부터 Ac 이온을 분리할 때에 사용하는 용매양이 적어도 Ra 이온과 Ac 이온을 충분히 분리할 수 있다.

고상 추출제(a)에 사용하는 상기 고농도의 산으로서는 상기 Ra-Ac 용액(1)에 사용하는 산과 마찬가지의 산이 예시되고, 바람직한 산도 마찬가지이다. 사용되는 산은 1종이어도 좋고 2종 이상이어도 좋다.

고상 추출제(a)에 사용하는 상기 고농도의 산의 농도는 Ra 및 Ac를 보다 효율적으로 분리할(Ac 통과양 및 Ra 유지양이 적게 분리할) 수 있는 등의 점에서, 상기 산으로서 질산을 사용하는 경우, 바람직하게는 0.3M 이상, 보다 바람직하게는 0.5M 이상이고, 바람직하게는 4.0M 이하이며, 상기 산으로서 염산을 사용하는 경우, 바람직하게는 1M 이상이며, 바람직하게는 8M 이하이다.

Ra-Ac 용액(1)을 고상 추출제(a)에 통액시킬 때의 Ra-Ac 용액(1)의 유속은 Ra 및 Ac를 보다 효율적으로 분리할 수 있는 등의 점에서, 바람직하게는 0.01㎖/min 이상, 보다 바람직하게는 0.1㎖/min 이상, 더욱 바람직하게는 0.5㎖/min 이상이며, 바람직하게는 5㎖/min 이하, 보다 바람직하게는 3㎖/min 이하, 더욱 바람직하게는 2㎖/min 이하이다.

고상 추출제(a)에 사용하는 상기 저농도의 산으로서는 상기 Ra-Ac 용액(1)에 사용하는 산과 마찬가지의 산이 예시되고, 바람직한 산도 마찬가지이다. 사용되는 산은 1종이어도 좋고, 2종 이상이어도 좋다.

고상 추출제(a)에 사용하는 상기 저농도의 산의 농도는 유지된 Ac 이온을 고상 추출제(a)로부터 충분히 용리시킬 수 있으면 특별히 한정되지 않지만, 사용하는 산으로서 상기 Ra-Ac 용액(1)에 사용하는 산과 마찬가지의 산을 사용하는 경우에는 그 농도차가 큰 쪽이 바람직하다.

고상 추출제(a)에 사용하는 상기 저농도의 산의 농도는 상기 산으로서 질산을 사용하는 경우, 바람직하게는 0M보다 크고, 바람직하게는 0.2M 이하, 보다 바람직하게는 0.1M 이하, 더욱 바람직하게는 0.01M 이하이며, 상기 산으로서 염산을 사용하는 경우, 바람직하게는 0M보다 크고, 0.2M 이하이다.

또한, 고상 추출제(a)에 Ra-Ac 용액(1)에 사용한 산이 잔존하고 있을 가능성이 있고, 이 경우에도 고상 추출제(a)로부터 확실하게 Ac 이온을 용리시킬 수 있는 등의 점에서, 상기 고농도의 산의 농도는 상기 저농도의 산의 농도와 농도차가 있는 것이 바람직하고, 상기 저농도의 산의 농도를 1이라고 한 경우, 바람직하게는 15 이상이다.

고상 추출제(a)에 사용하는 상기 저농도의 산의 유속은 유지된 Ac 이온을 고상 추출제(a)로부터 충분히 용리시킬 수 있는 등의 점에서, 바람직하게는 0.1㎖/min 이상, 보다 바람직하게는 0.5㎖/min 이상이며, 바람직하게는 20㎖/min 이하, 보다 바람직하게는 10㎖/min 이하이다.

고상 추출제(a)로서는 특별히 한정되지 않지만, 일례로서 시판품을 이용해도 좋고, 예를 들면 Eichrom Technologies, Inc.제의 「DGA 레진」, 「DGA 브랜치드 레진」이 예시된다.

식(A) 중, m 및 n은 각각 독립적으로 0 또는 1이며, m 및 n은 바람직하게는 1이다.

식(A) 중, R¹∼R⁴는 각각 독립적으로 탄소수 8∼12개의 알킬기이다. 상기 알킬기는 직쇄상이어도 좋고, 분기를 갖고 있어도 좋다. R¹∼R⁴는 각각 독립적으로 바람직하게는 옥틸기 또는 2-에틸헥실기이다.

·고상 추출제(b)

고상 추출제(b)는 하기 식(B)으로 나타내어지는 화합물을 포함하면 특별히 제한되지 않고, 고상 추출제에 포함되는 종래 공지의 성분을 포함하고 있어도 좋다.

고상 추출제(b)는 하기 식(B)으로 나타내어지는 화합물만으로 이루어지는 고상 추출제여도 좋고, 하기 식(B)으로 나타내어지는 화합물과 다른 성분(예를 들면, 종래 공지의 첨가제, 불활성 지지체)을 포함하는 고상 추출제(불활성 지지체 중에 하기 식(B)으로 나타내어지는 화합물이 도입되어 있는 고상 추출제도 포함한다)여도 좋다.

고상 추출제(b)는 하기 식(B)으로 나타내어지는 화합물을 1종 포함하고 있어도 좋고, 2종 이상 포함하고 있어도 좋다.

고상 추출제(b)는 하기 식(B)으로 나타내어지는 화합물을 포함하는 불활성 지지체가 바람직하고, 하기 식(B)으로 나타내어지는 화합물을 포함하는 다공질 실리카 또는 유기 폴리머가 보다 바람직하다. 다공질 실리카의 구멍지름은 특별히 한정되지 않지만 직경 50∼150㎛ 정도가 바람직하다.

고상 추출제(b)를 사용하는 경우의 공정(III)의 구체예로서는 저농도의 산(예를 들면, 질산의 경우 0.2M 이하)을 포함하는 Ra-Ac 용액(1)을 고상 추출제(b)에 통액함으로써, Ac 이온을 고상 추출제(b)에 선택적으로 유지시켜서, 통과액을 Ra 용액(2)로서 얻고, Ac 이온을 유지한 고상 추출제(b)에 고농도의 산을 통액함으로써, 유지한 Ac 이온을 용리시킴으로써 Ac 용액(2)을 얻는 방법이 예시된다.

고상 추출제(b)에 사용하는 상기 저농도의 산으로서는 상기 Ra-Ac 용액(1)에 사용하는 산으로 마찬가지의 산이 예시되고, 바람직한 산도 마찬가지이다. 사용되는 산은 1종이어도 좋고, 2종 이상이어도 좋다.

고상 추출제(b)에 사용하는 상기 저농도의 산의 농도는 Ra 및 Ac를 보다 효율적으로 분리할(Ac 통과양 및 Ra 유지양이 적게 분리할) 수 있는 등의 점에서, 상기 산으로서 질산을 사용하는 경우, 바람직하게는 0M보다 크고, 바람직하게는 0.2M미만, 보다 바람직하게는 0.1M 이하, 더욱 바람직하게는 0.01M 이하이며, 상기 산으로서 염산을 사용하는 경우, 바람직하게는 0M보다 크고, 0.2M 이하이다.

고상 추출제(b)에 상기 Ra-Ac 용액(1)을 통액할 때의 유속은 Ac 이온을 상기 고상 추출제(b)에 충분히 유지시킬 수 있는 등의 점에서, 바람직하게는 1㎖/min 이상, 보다 바람직하게는 1.5㎖/min 이상이고, 바람직하게는 30㎖/min 이하, 보다 바람직하게는 20㎖/min 이하이다.

고상 추출제(b)에 사용하는 상기 고농도의 산으로서는 상기 Ra-Ac 용액(1)에 사용하는 산과 마찬가지의 산이 예시되고, 바람직한 산도 마찬가지이다. 사용되는 산은 1종이어도 좋고, 2종 이상이어도 좋다.

고상 추출제(b)에 사용하는 상기 고농도의 산의 농도는 상기 산으로서 질산을 사용하는 경우, 바람직하게는 0.2M 이상, 보다 바람직하게는 0.3M 이상, 더욱 바람직하게는 0.5M 이상이며, 바람직하게는 4M 이하, 보다 바람직하게는 2M 이하, 더욱 바람직하게는 1M 이하이며, 상기 산으로서 염산을 사용하는 경우, 바람직하게는 0.3M 이상, 바람직하게는 8M 이하이다.

고상 추출제(b)에 사용하는 상기 고농도의 산의 유속은 유지된 Ac 이온을 고상 추출제(b)로부터 충분히 용리시킬 수 있는 등의 점에서, 바람직하게는 0.5㎖/min 이상, 보다 바람직하게는 1㎖/min 이상, 더욱 바람직하게는 2㎖/min 이상이며, 바람직하게는 30㎖/min 이하, 보다 바람직하게는 25㎖/min 이하, 더욱 바람직하게는 20㎖/min 이하이다.

고상 추출제(b)로서는 특별히 한정되지 않지만, 일례로서 시판품을 이용해도 좋고, 예를 들면 Eichrom Technologies, Inc.제의 「Ln 레진」, 「Ln2 레진」「Ln3 레진」이 예시된다.

식(B) 중, R⁵ 및 R⁶은 각각 독립적으로 -R' 또는 -OR'(R'은 탄소수 8개의 알킬기)이다. 상기 R'에 있어서의 탄소수 8개의 알킬기는 직쇄상이어도 좋고, 분기를 갖고 있어도 좋고, 적합예로서는 옥틸기, 2-에틸헥실기, 2-메틸-4,4-디메틸펜틸기가 예시된다.

식(B)으로 나타내어지는 화합물의 적합예로서는 하기 식(B-1)∼식(B-3)으로 나타내어지는 화합물이 예시된다.

·고상 추출제(c)

고상 추출제(c)는 하기 식(C)으로 나타내어지는 화합물을 포함하면 특별히 제한되지 않고, 고상 추출제에 포함되는 종래 공지의 성분을 포함하고 있어도 좋다.

고상 추출제(c)는 하기 식(C)으로 나타내어지는 화합물만으로 이루어지는 고상 추출제여도 좋고, 하기 식(C)으로 나타내어지는 화합물과 다른 성분(예를 들면, R¹⁰-OH(R¹⁰은 탄소수 4∼12개의 알킬기이며, 바람직하게는 옥틸기이다)으로 나타내어지는 화합물, 종래 공지의 첨가제, 불활성 지지체)을 포함하는 고상 추출제(불활성지지체 중에 하기 식(C)으로 나타내어지는 화합물이 도입되어 있는 고상 추출제도 포함한다)여도 좋다.

고상 추출제(c)는 하기 식(C)으로 나타내어지는 화합물을 1종 포함하고 있어도 좋고, 2종 이상 포함하고 있어도 좋다.

고상 추출제(c)는 하기 식(C)으로 나타내어지는 화합물을 포함하는 불활성 지지체가 바람직하고, 하기 식(C)으로 나타내어지는 화합물을 포함하는 다공질 실리카 또는 유기 폴리머가 보다 바람직하다. 다공질 실리카의 구멍지름은 특별히 한정되지 않지만 직경 50∼150㎛ 정도가 바람직하다.

고상 추출제(c)를 사용하는 경우의 공정(III)의 구체예로서는 고농도의 산을 포함하는 Ra-Ac 용액(1)을 고상 추출제(c)에 통액함으로써, ²²⁶Ra 이온을 고상 추출제(c)에 선택적으로 유지시켜서, 통과액을 Ac 용액(2)으로서 얻고, ²²⁶Ra 이온을 유지한 고상 추출제(c)에 저농도의 산을 통액함으로써, 유지한 ²²⁶Ra 이온을 용리시킴으로써 Ra 용액(2)을 얻는 방법이 예시된다.

고상 추출제(c)에 사용하는 상기 고농도의 산으로서는, 상기 Ra-Ac 용액(1)에 사용하는 산과 마찬가지의 산이 예시되고, 바람직한 산도 마찬가지이다. 사용되는 산은 1종이어도 좋고, 2종 이상이어도 좋다.

고상 추출제(c)에 사용하는 상기 고농도의 산의 농도는 상기 산으로서 질산을 사용하는 경우, 바람직하게는 0.1M 초과이고, 보다 바람직하게는 1M 이상이며, 바람직하게는 8M 이하, 보다 바람직하게는 4M 이하이다.

고상 추출제(c)에 사용하는 상기 저농도의 산으로서는, 상기 Ra-Ac 용액(1)에 사용하는 산과 마찬가지의 산이 예시되고, 바람직한 산도 마찬가지이다. 사용되는 산은 1종이어도 좋고, 2종 이상이어도 좋다.

고상 추출제(c)에 사용하는 상기 저농도의 산의 농도는, 상기 산으로서 질산을 사용하는 경우, 바람직하게는 0M보다 크고, 바람직하게는 0.1M 이하, 보다 바람직하게는 0.05M 이하이다.

고상 추출제(c)로서는 특별히 한정되지 않지만, 일례로서 시판품을 이용해도 좋고, 예를 들면 Eichrom Technologies, Inc.제의 「Sr 레진」이 예시된다.

식(C) 중, R8 및 R9는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 탄소수 1∼6개의 알킬기이다. 상기 알킬기는 직쇄상이어도 좋고, 분기를 갖고 있어도 좋고, 적합예로서는 t-부틸기가 예시된다.

<공정(IV)>

공정(IV)에서는 상기 Ac 용액(2)에 포함되는 ²²⁵Ac 이외의 악티늄의 방사성 동위체를 괴변시켜서, 괴변에 의해 얻어진 라듐의 동위체(Ra)를 포함하는 Ra-Ac 용액(3)을 얻는다.

이 공정(IV)에 의해, 바람직하게는 ²²⁵Ac, ²²⁴Ra 및 ²²⁶Ra를 포함하는 Ra-Ac 용액(3)이 얻어진다.

여기서, 「²²⁵Ac 이외의 악티늄의 방사성 동위체를 괴변시킨다」란 Ac 용액(2)에 포함되는 ²²⁵Ac 이외의 악티늄의 방사성 동위체, 구체적으로는 ²²⁴Ac, ²²⁶Ac 또는 그 양쪽을 괴변시켜서, 라듐의 동위체(Ra)를 생성시키는 것을 말한다. ²²⁴Ac는 괴변해서 ²²⁴Ra(반감기 3.66일)를 발생시킨다. ²²⁶Ac는 괴변해서 ²²⁶Ra 및 ²²⁶Th(반감기30.9분)를 발생시킨다. 공정(IV)에 있어서는, ²²⁴Ac 및 ²²⁶Ac의 일부가 괴변하고 있으면 좋지만, ²²⁴Ac 및 ²²⁶Ac를 충분히 괴변시키는 것이 바람직하다.

공정(III)의 종료 후, 후술하는 공정(V)을 개시할 때까지의 시간을 T2라고 한 경우, T2는 T1보다 긴 것, 즉 T2>T1의 관계를 충족하는 것이 바람직하지만, T2≥2×T1의 관계를 충족하는 것이 보다 바람직하다.

T2의 하한은 ²²⁶Ac가 충분히 괴변하는 시간이 바람직하다. 이와 같이 함으로써, ²²⁴Ac 및 ²²⁶Ac로부터 라듐의 동위체를 생성할 수 있고, ²²⁶Th를 소멸시킬 수 있다.

T2의 상한은 ²²⁵Ac의 감쇠를 가능한 한 억제하는 관점에서 설정하는 것이 바람직하다.

예를 들면, T2를 20일이라고 한 경우, ²²⁶Ac는 1×10^-5 이하가 되는 것이 시뮬레이션 코드 PHITS를 사용한 시뮬레이션에 의해 예측된다. 또한, 시뮬레이션은 공정(I)의 조사 종료 시에 있어서의 ²²⁵Ac의 방사능을 1이라고 한 경우에 임의의 시간경과 후의 다른 방사성 이핵종의 수치를 예측하고 있다.

공정(I)으로부터 공정(III) 사이에, ¹⁴⁰Ba가 ¹⁴⁰La로 괴변된 경우, Ac 용액(2)에 ¹⁴⁰La가 혼입되는 것으로 생각된다. 이 ¹⁴⁰La가 후술하는 공정(V)에서 얻어진 Ac 용액(4)의 품질에 영향을 미치는 경우에는 공정(IV)을 Ac 용액(2) 중의 ¹⁴⁰La를 제거하기 위한 공정으로 할 수도 있다. 이 경우, T2는 후술하는 공정(V)의 종료로부터 7일 후의 시점에서, ¹⁴⁰La양/²²⁵Ac양이 바람직하게는 1×10^-5 이하, 보다 바람직하게는 1×10^-6 이하, 더욱 보다 바람직하게는 1×10^-7 이하가 되도록 설정할 수 있다.

이와 같이, T2를 설정함으로써 공정(I)에 있어서 발생된 ¹³²La(반감기 4.8시간)나 ¹³⁵La(반감기 19.5시간)의 이핵종을 소멸시킬 수 있다. 종래의 방법에서는, ¹³²La나 ¹³⁵La를 저감하는 하나의 방법으로서, ²²⁶Ra 타겟에 포함되는 Ba양을 저감하는 것이 고려되지만, T2를 상기 범위로 함으로써 ²²⁶Ra 타겟에 포함되는 Ba양에 의하지 않고, La양이 적은 ²²⁵Ac 용액(4)을 얻을 수 있다. 이 때문에, T2가 상기 범위에 있는 본 제조 방법에 의하면, 사용하는 ²²⁶Ra 타겟이 제한되지 않고, ²²⁶Ra 타겟의 선택 자유도가 높다.

<공정(V)>

공정(V)에서는 상기 Ra-Ac 용액(3)에 포함되는 Ra와 Ac를 분리하고, 상기 Ra-Ac 용액(3)과 비교해서 ²²⁵Ac 순도가 높여진 Ac 용액(4)을 얻는다.

Ac 용액(4)은, 예를 들면 ²²⁵Ac, ²²⁴Ra 및 ²²⁶Ra를 포함하는 Ra-Ac 용액(3)으로부터, ²²⁴Ra, ²²⁶Ra를 분리 제거할 수 있기 때문에 Ra-Ac 용액(3)과 비교해서 ²²⁵Ac 농도(특히, 순도)가 높여진 용액이 된다.

공정(V)의 구체적인 방법으로서는 공정(III)과 마찬가지의 방법이 예시된다.

공정(I)으로부터 공정(V)의 종료까지의 기간은, 예를 들면 1개월로 할 수 있다.

<의약>

상기 공정(V)에서 얻어진 Ac 용액(4)은 하기 (a) 또는 (b)에 나타내는 의약을 제조하기 위해서 사용된다.

상기 의약이란 (a) ²²⁵Ac와 착형성된 킬레이트제와 Nd2 항체의 복합체를 유효성분으로서 함유하는 의약, 또는 (b) ²²⁵Ac와 착형성된 킬레이트제와 타겟팅제(단, Nd2 항체를 제외함)의 복합체를 유효성분으로서 함유하는 의약이다.

상기 킬레이트제란 ²²⁵Ac와 착형성 가능한 화합물이면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면 이하의 화합물 및 상기 화합물로부터 유래되는 구조를 포함하는 화합물이 예시된다.

·DOTA(1,4,7,10-Tetraazacyclododecane-1,4,7,10-tetraacetic acid)

·DOTMA((1R,4R,7R,10R)-α,α',α'',α'''-tetramethyl-1,4,7,10-tetraazacyclododecane-1,4,7,10-tetraacetic acid)

·DOTAM(1,4,7,10-tetrakis(carbamoylmethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecane)

·DOTA-GA(α-(2-Carboxyethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecane-1,4,7,10-tetraacetic acid)

·DOTP(((1,4,7,10-Tetraazacyclododecane-1,4,7,10-tetrayl)tetrakis(methylene))tetraphosphonic acid)

·DOTMP(1,4,7,10-Tetraazacyclododecane-1,4,7,10-tetrakis(methylenephosphonic acid))

·DOTA-4AMP(1,4,7,10-tetraazacyclododecane-1,4,7,10-tetrakis(acetamidomethylenephosphonic acid)

·DO2P(Tetraazacyclododecane dimethanephosphonic acid)

상기 Nd2 항체란 뮤신 서브타입 5AC에 특이적으로 결합하는 항체의 일종인 Nd2로부터 유래되는 항체이면 한정되지 않고, 모노클로날 항체여도 좋고, 폴리클로날 항체여도 좋고, 마우스 항체여도 좋고, 키메라 항체여도 좋고, 인간화 항체여도 좋다. 이러한 Nd2 항체로서, Japanese Journal of Cancer Research, 87, 977-984, 199 등에 기재된 마우스 항체, 일본 특허 공개 평7-203974호 공보나 일본 특허 공개 평11-5749호 공보 등에 기재된 키메라 항체, 국제 공개 제2013/157102호나 국제공개 제2013/157105호 등에 기재된 인간화 항체가 예시된다.

상기 타겟팅제란 Nd2 항체 이외의 제이며, 생체 내의 표적 장기 또는 조직 에 대한 지향성, 또는 표적 분자에 대한 특이성을 발현시키기 위한 화학 구조를 갖는 제인 것을 가리킨다. 본 명세서에서는 표적 장기, 조직 또는 표적 분자를 총칭해서 「표적 부위」라고도 한다.

타겟팅제로서, 바람직하게는 쇄상 펩티드, 환상 펩티드 또는 이들의 조합, 단백질, 항체(단, Nd2 항체를 제외함) 또는 그 프래그먼트, 성장 인자, 어피바디, 유니바디, 나노바디, 단당류, 다당류, 비타민, 안티센스 핵산, siRNA, miRNA, 핵산 압타머, 데코이 핵산, cPG 올리고 핵산, 펩티드 핵산, 리포솜, 미셀, 나노 입자 및 카본 나노 튜브로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상이 예시되고, 보다 바람직하게는 폴리펩티드이다.

또한, 상기 타겟팅제로서는 아미노산으로 구성되는 타겟팅제가 바람직하고, 상기 타겟팅제를 구성하는 아미노산은 천연의 것이어도 좋고, 합성된 것이어도 좋고, 분자양은 특별히 한정되지 않는다.

폴리펩티드는, 구성하는 아미노산 잔기가 3잔기 이상인 펩티드이면 좋지만, 구체적으로는, 쇄상 펩티드, 환상 펩티드 또는 이들의 조합, 단백질, 항체(단, Nd2 항체를 제외함) 또는 그 프래그먼트이며, 예를 들면 IgG, IgA, IgM, IgD, IgE의 클래스를 갖는 항체(면역 글로블린), Fab 프래그먼트, F(ab') 2 프래그먼트 등의 항체 단편, 펩티드 압타머가 예시된다.

타겟팅제가 항체(단, Nd2 항체를 제외함)인 경우, 항원에 특이적으로 결합하는 능력을 갖는 마우스 항체, 키메라 항체 또는 인간화 항체인 것이 바람직하고, 인간화 항체인 것이 보다 바람직하고, 또한 안정한 물성을 갖고, 또한 표적 부위에의 집적성이 우수한 것이 바람직하다. 상기 항체는 그 항원 결합 단편으로서 사용되어도 좋으며, 이러한 형태도 본 발명의 일 형태에 포함된다.

타겟팅제에 사용될 수 있는 항체(단, Nd2 항체를 제외함) 이외의 각종 펩티드는 종래 공지의 방법, 예를 들면 액상 합성법, 고상 합성법, 자동 펩티드 합성법, 유전자 재조합법, 파지 디스플레이법, 유전 암호 리프로그래밍, RaPID(Random non-standard Peptide Intergrated Discovery)법 등의 방법에 의해 합성할 수 있다. 각종 펩티드의 합성 시에는, 필요에 따라 사용되는 아미노산의 관능기의 보호를 행해도 좋다.

Nd2 항체, 또는 타겟팅제와 킬레이트제를 복합화하기 위해서는, 예를 들면 클릭 반응 등의 공지의 반응을 채용할 수 있다.

복합체에 있어서, Nd2 항체, 및 타겟팅제는 킬레이트제와 직접 결합하고 있어도 좋고, PEG 등의 다른 공지의 링커 구조를 통해 간접적으로 결합하고 있어도 좋다.

또한, 복합체에 있어서, Nd2 항체, 및 타겟팅제는 다른 구조와 결합 가능한 반응 원자단을 수식시킨 것을 이용하여 킬레이트제와 복합화시키고 있어도 좋다.

Nd2 항체, 또는 IgG 항체인 타겟팅제와, 킬레이트제를 복합화하는 방법으로서, 예를 들면 국제 공개 제2016/186206호에 기재된 기술을 사용함으로써 항체의 Fc 영역을 부위 특이적으로 수식할 수 있다.

또한, 상기 복합화는 킬레이트제와 ²²⁵Ac를 착형성시킨 후에, Nd2 항체 또는 타겟팅제와의 복합화를 행함으로써 복합체를 제작해도 좋고, 킬레이트제가 미리 Nd2 항체 또는 타겟팅제와 결합하고 있는 경우에는, 상기 킬레이트제와 ²²⁵Ac를 착형성시킴으로써 복합체를 제작해도 좋다.

상기 복합체를 제작하는 방법으로서, 예를 들면 본 출원인 중 1명이 출원한 국제 공개 제2021/075546호에 기재된 방법을 채용할 수 있다. 이 방법에서는, Nd2 항체 또는 타겟팅제 및 킬레이트제의 각각에 반응 원자단으로서 클릭 반응 가능한 원자단을 미리 도입해 두고, ²²⁵Ac를 킬레이트제에 배위시킨 후에, 클릭 반응에 의해 ²²⁵Ac와 착형성된 킬레이트제와, Nd2 항체 또는 타겟팅제의 복합체를 제작한다.

여기서, 본 명세서에 있어서의 「반응 원자단」이란 일방의 화합물과 타방의 화합물을 결합시킬 때의 반응이 직접 발생하는 화학 구조를 가리킨다.

클릭 반응은, 예를 들면 알킨과 아지드의 조합, 또는 디엔과 디에노필의 조합에 의해 생기는 반응이다. 반응 공정의 간편성을 도모하는 관점에서, 클릭 반응 가능한 원자단은 금속 촉매 프리의 클릭 반응에 사용할 수 있는 원자단인 것이 바람직하다. 이러한 원자단의 조합에 의한 클릭 반응의 구체예로서, 후이스겐 환화 부가 반응, 역전자 요청형 딜스-알더 반응이 예시된다.

클릭 반응 가능한 원자단으로서, Nd2 항체 또는 타겟팅제, 및 킬레이트제의 일방에 알킨을 포함하는 원자단, 타방에 아지드를 포함하는 원자단을 도입함으로써 클릭 반응에 의해 트리아졸 골격을 형성 가능하다. 또한, Nd2 항체 또는 타겟팅제, 및 킬레이트제의 일방에 1,2,4,5-테트라진을 포함하는 원자단, 타방에 알켄(디에노필)을 포함하는 원자단을 도입함으로써, 클릭 반응에 의해 피리다진 골격을 형성 가능하다.

클릭 반응 가능한 원자단의 구체예로서는, 알킨으로서 디벤조시클로옥틴(DBCO)을 포함하는 원자단, 아지드로서 아지드기를 포함하는 원자단, 디엔으로서 1,2,4,5-테트라진을 포함하는 원자단, 알켄(디에노필)로서 trans-시클로옥텐(TCO)을 포함하는 원자단이 예시된다. 클릭 반응 가능한 원자단을 도입하는 경우에는 시판되고 있는 각종 시약을 이용하여 도입할 수 있다. 구체적으로는, 클릭 반응 가능한 원자단으로서, 디벤조시클로옥틴(DBCO)을 포함하는 원자단을 도입하는 경우에는, 예를 들면 DBCO-C6-Acid, DBCO-Amine, DBCO-Maleimide, DBCO-PEG acid, DBCO-PEG-NHS ester, DBCO-PEG-Alcohol, DBCO-PEG-amine, DBCO-PEG-NH-Boc, Carboxyrhodamine-PEG-DBCO, Sulforhodamine-PEG-DBCO, TAMRA-PEG-DBCO, DBCO-PEG-Biotin, DBCO-PEG-DBCO, DBCO-PEG-Maleimide, TCO-PEG-DBCO, DBCO-mPEG 등의 DBCO시약을 사용할 수 있다.

[용해 정제액]

본 발명의 다른 형태로서, 입자(예를 들면, 양자, 중양자, 중성자 및 광자로부터 선택되는 적어도 1종)가 조사된 ²²⁶Ra 타겟을 용해하여 얻어진 용액을 정제한 용해 정제액이 예시된다.

입자의 조사로부터 1개월 후의 상기 용해 정제액 중의 ²²⁵Ac양에 대한 ¹⁴⁰La양의 비(¹⁴⁰La양/²²⁵Ac양)는 1×10^-5 이하이며, 바람직하게는 1×10^-6 이하, 보다 바람직하게는 1×10^-7 이하이다.

이러한 용해 정제액은 ¹⁴⁰La양이 적고, ²²⁵Ac 농도(특히, 순도)가 높은 액이다.

상기 용해 정제액은 구체적으로는 본 제조 방법에 의해 제조된 Ac 용액(4)이라고 할 수 있다.

또한, 상기 용해 정제액은 구체적으로는 상기 (a) 또는 (b)에 나타내는 의약을 제조하기 위해서 사용할 수 있는 것이 바람직하다.

[의약의 제조 방법]

본 발명의 다른 형태인 의약의 제조 방법은 하기 공정(VIa)을 포함한다.

공정(VIa): 본 제조 방법을 실행해서 얻어진 ²²⁵Ac 용액을 이용하여, 킬레이트제를 ²²⁵Ac와 착형성시키는 공정

상기 킬레이트제를 ²²⁵Ac와 착형성시키는 반응은 임의의 용매의 존재 하에서, 적절히 가열 등하면서 실행할 수 있다. 이러한 반응으로서는, 본 출원인 중 1명이 출원한 국제 공개 제2021/033530호나 국제 공개 제2021/075546호가 예시된다.

공정(VIa)은 ²²⁵Ac와 착형성된 킬레이트제와, Nd2 항체 또는 타겟팅제의 복합체를 제작하는 공정을 더 포함하고 있어도 좋고, 상기 공정을 포함하고 있는 것이 바람직하다.

상기 복합체를 제작하는 공정으로서는 본 제조 방법의 란에 기재된 공정과 마찬가지의 공정 등이 예시된다.

공정(VIa)은 ²²⁵Ac과 착형성된 킬레이트제와, Nd2 항체 또는 타겟팅제의 복합체를 유효성분으로서 함유하는 의약을 얻기 위한 제제화 공정을 더 포함할 수 있다.

상기 제제화 공정은 적절히 시트르산 완충액, 인산 완충액, 붕산 완충액 등의 pH 조절제, 폴리소르베이트 등의 가용화제, 안정제, 산화방지제 등의 각종 첨가제를 첨가하거나, 물이나 생리식염액 등의 등장액으로 희석해서 방사능 농도를 조정해도 좋다.

또한, 제제화 공정으로서, 각종 첨가제의 첨가 또는 농도 조정을 행한 후, 멤브레인 필터 등으로 멸균 여과를 행해서 주사제로 하는 공정을 포함하고 있어도 좋다.

[본 발명의 다른 형태]

본 발명의 다른 형태로서는 이하의 [1]∼[7]에 관한 ²²⁵Ac 용액의 제조 방법 및 용해 정제액도 예시된다.

[1] ²²⁶Ra 타겟에 양자, 중양자, 중성자 및 광자로부터 선택되는 적어도 1종의 입자를 조사하여, 적어도 ²²⁵Ac를 포함하는 2종 이상의 악티늄의 방사성 동위체(Ac)를 생성하는 공정(I)과,

상기 Ra-Ac 용액(3)에 포함되는 Ra와 Ac를 분리하여, 상기 Ra-Ac 용액(3)과 비교해서 ²²⁵Ac 농도(특히, 순도)가 높여진 Ac 용액(4)을 얻는 공정(V)을 포함하는 ²²⁵Ac 용액의 제조 방법.

[2] [1]에 있어서,

상기 공정(I)의 종료 후, 상기 공정(III)을 개시할 때까지의 시간을 T1이라고 하고,

상기 공정(III)의 종료 후, 상기 공정(V)을 개시할 때까지의 시간을 T2라고 한 경우,

T2>T1의 관계를 충족하는 ²²⁵Ac 용액의 제조 방법.

[3] [1] 또는 [2]에 있어서,

상기 Ac 용액(4) 중의 ²²⁵Ac양에 대한 ¹⁴⁰La양의 비(¹⁴⁰La양/²²⁵Ac양)가 상기 공정(V) 종료로부터 7일 후의 시점에서 1×10^-5 이하인 ²²⁵Ac 용액의 제조 방법.

[4] [2]에 있어서,

상기 T1이 7일간보다 짧은 시간인 ²²⁵Ac 용액의 제조 방법.

[5] [1] 내지 [4] 중 어느 하나에 있어서,

상기 공정(III) 또는 상기 공정(V)에 있어서 Ra를 포착하는 고상 추출제를 사용하거나 Ac를 콜로이드화시키는 것을 포함하는 ²²⁵Ac 용액의 제조 방법.

[6] [5]에 있어서,

상기 고상 추출제가 양이온 교환 수지, 상기한 식(A)으로 나타내어지는 화합물을 포함하는 고상 추출제(a), 상기한 식(B)으로 나타내어지는 화합물을 포함하는 고상 추출제(b), 및 상기한 식(C)으로 나타내어지는 화합물을 포함하는 고상 추출제(c)로부터 선택되는 적어도 1종인 ²²⁵Ac 용액의 제조 방법.

[7] 입자가 조사된 ²²⁶Ra 타겟의 용해 정제액으로서,

입자의 조사로부터 1개월 후의 상기 용해 정제액 중의 ²²⁵Ac양에 대한 ¹⁴⁰La양의 비(¹⁴⁰La양/²²⁵Ac양)이 1×10^-5 이하인 용해 정제액.

[실시예]

이하, 실시예에 의거하여 본 발명의 일 형태를 보다 구체적으로 설명하지만, 본 발명은 이들 실시예에 조금도 한정되는 것은 아니다.

<계산 화학적 방법>

시뮬레이션 코드 PHITS(Particle and Heavy Ion Transport code System)를 사용하고, 이하의 가정에 의거하여 하기 각 용액에 포함되는 방사성 원소의 양을 시뮬레이션에 의해 산출했다.

[시뮬레이션 1]

²²⁶Ra 타겟(φ20㎜, ²²⁶Ra 질량: 50㎎, Ba 질량: 50㎎)에 조사 에너지 16MeV로 양자를 1시간 조사하는 공정(I)을 행한 것으로 가정했다.

공정(I)을 행하고 나서 즉시, 공정(I)에서 얻어진 ²²⁶Ra 타겟을 용해하여, ²²⁶Ra 및 Ac를 함유하는 Ra-Ac 용액(1)을 얻는 공정(II)을 행한 것으로 가정했다.

이 공정(II)에서 얻어진 Ra-Ac 용액(1) 중의 ²²⁵Ac의 방사능(²²⁵Ac양)을 1.00(1.00E+00)으로 규격화했다. 이 경우, 얻어진 Ra-Ac 용액(1) 중의 ²²⁴Ac양은 5.05E+01, ²²⁶Ac양은 1.07E+00, ²²⁶Ra 타겟 유래의 ²²⁶Ra를 제외한 ²²⁶Ac 유래의 ²²⁶Ra양은 4.53E-09, ¹⁴⁰Ba양은 3.44E-03, ¹⁴⁰La양은 2.89E-05인 것으로 산출되었다.

상기 Ra-Ac 용액(1)에 포함되는 ²²⁶Ra 타겟 유래의 ²²⁶Ra와 Ac를 분리하여, Ac 용액(2)을 얻는 공정(III)을 행한 것으로 가정했다. 또한, 상기 공정(I)의 종료 후, 이 공정(III)을 개시할 때까지의 시간을 6시간(0.25일)으로 했다.

이 ²²⁶Ra와 Ac와의 분리 시에는, 주기표 제3족 원소, 란타노이드 원소 및 아크치노이드 원소는, Ac와 분리할 수 없고, 그 밖의 원소는 100% 분리할 수 있는 것으로 가정했다.

이 공정(III)에서 얻어진 Ac 용액(2) 중의 ²²⁵Ac양은 9.83E-01, ²²⁴Ac양은 1.20E+01, ²²⁶Ac양은 9.31E-01, ²²⁶Ra양은 0.00(공정(III)을 개시 시의 ²²⁶Ra양은 5.50E-08), ¹⁴⁰Ba양은 0.00(공정(III)을 개시 시의 ¹⁴⁰Ba양은 3.45E-03), ¹⁴⁰La양은 3.67E-04인 것으로 산출되었다.

상기 Ac 용액(2)에 포함되는 ²²⁵Ac 이외의 악티늄의 방사성 동위체를 괴변시켜서, 괴변에 의해 얻어진 라듐의 동위체(Ra)를 포함하는 Ra-Ac 용액(3)을 얻는 공정(IV)을 행하고, 얻어진 Ra-Ac 용액(3)에 포함되는 Ra와 Ac를 분리하여, Ac 용액(4)을 얻는 공정(V)을 행한 것으로 가정했다. 또한, 상기 공정(I)의 종료 후, 이 공정(V)을 개시할 때까지의 시간을 504시간(21일)으로 했다.

이 Ra와 Ac의 분리 시에는 주기표 제 3 족 원소, 란타노이드 원소 및 악티노이드 원소는 Ac와 분리할 수 없고, 그 밖의 원소는 100% 분리할 수 있는 것으로 가정했다.

이 공정(V)에서 얻어진 Ac 용액(4) 중의 ²²⁵Ac양은 2.33E-01, ²²⁴Ac양은 0.00, ²²⁶Ac양은 6.30E-06, ²²⁶Ra양은 0.00(공정(V)을 개시 시의 ²²⁶Ra양은 3.28E-07), ¹⁴⁰La양은 6.96E-08인 것으로 산출되었다.

또한, 상기 공정(V)으로부터 7일 후(공정(I)의 종료 후로부터 672시간(28일) 경과 후)의 Ac 용액(4) 중의 ²²⁵Ac양은 1.44E-01, ²²⁴Ac양은 0.00, ²²⁶Ac양은 1.14E-07, ²²⁶Ra양은 2.20E-12, ¹⁴⁰La양은 3.86E-09인 것으로 산출되었다.

이들 결과를 하기 표 1에 정리했다.

[비교 시뮬레이션 1]

²²⁶Ra 타겟(φ20㎜, ²²⁶Ra질량: 50㎎, Ba 질량: 50㎎)에 조사 에너지 16MeV로 양자를 1시간 조사하는 공정(I)을 행한 것으로 가정했다.

이 공정(II)에서 얻어진 Ra-Ac 용액(1) 중의 ²²⁵Ac의 방사능(²²⁵Ac양)을 1.00(1.00E+00)로 규격화했다. 이 경우, 얻어진 Ra-Ac 용액(1) 중의 ²²⁴Ac양은 5.05E+01, ²²⁶Ac양은 1.07E+00, ²²⁶Ra 타겟 유래의 ²²⁶Ra를 제외한 ²²⁶Ac유래의 ²²⁶Ra양은 4.53E-09, ¹⁴⁰Ba양은 3.44E-03, ¹⁴⁰La양은 2.89E-05인 것으로 산출되었다.

상기 Ra-Ac 용액(1)에 포함되는 ²²⁶Ra 타겟 유래의 ²²⁶Ra와 Ac를 분리하여, Ac 용액(2)을 얻는 공정(III)을 행한 것으로 가정했다. 또한, 상기 공정(I)의 종료 후, 이 공정(III)을 개시할 때까지의 시간을 504시간(21일)으로 했다.

이 ²²⁶Ra와 Ac의 분리 시에는 주기표 제3족 원소, 란타노이드 원소 및 악티노이드 원소는 Ac와 분리할 수 없고, 그 밖의 원소는 100% 분리할 수 있는 것으로 가정했다.

이 공정(III)에서 얻어진 Ac 용액(2) 중의 ²²⁵Ac양은 2.33E-01, ²²⁴Ac양은 0.00, ²²⁶Ac양은 6.30E-06, ²²⁶Ra양은 0.00(공정(III)을 개시 시의 ²²⁶Ra양은 3.82E-07), ¹⁴⁰Ba양은 0.00(공정(III)을 개시 시의 ¹⁴⁰Ba양은 1.12E-03), ¹⁴⁰La양은 1.29E-03인 것으로 산출되었다.

상기 공정(III)으로부터 7일 후(공정(I)의 종료 후로부터 672시간(28일)경과 후)의 Ac 용액(2) 중의 ²²⁵Ac양은 1.44E-01, ²²⁴Ac양은 0.00, ²²⁶Ac양은 1.14E-07, ²²⁶Ra양은 2.20E-12, ¹⁴⁰La양은 7.14E-05인 것으로 산출되었다.

이들 결과를 하기 표 2에 정리했다.

<실험 화학적 방법>

이하에, 하기 방법에 의해 ²²⁵Ac 용액을 제조했다.

[실시예 1]

·공정(I)

사이클로트론에서, 금판(Φ30)에 247μCi의 ²²⁶Ra를 전착시킨 타겟에, 18MeV, 15㎂, 0.5hr의 조건에서 양자를 조사했다((p, 2n) 반응).

·공정(II)

조사로부터 3일 후에, 조사 완료된 타겟을 0.7M 질산 16㎖에 용해했다.

·공정(III)

얻어진 용해액을 DGA 레진(Eichrom Technologies, Inc.제)에 통액시켰다(통과액(1)). 그 후, 상기 DGA 레진을 0.7M 질산 5㎖로 세정했다(세정액(2)). 통과액(1) 및 세정액(2)을 ²²⁶Ra 회수액으로 하고, Ra를 리사이클하기 위한 전착액으로 했다.

그 후, DGA 레진을 0.7M 질산 15㎖로 더 세정했다(세정액(3)). 세정액(3)은 폐액으로 했다.

상기 세정 후의 DGA 레진에 0.005M 질산 20㎖을 통액하고, ²²⁵Ac를 용출했다.용출한 ²²⁵Ac를 Ln 레진(Eichrom Technologies, Inc.제)에 통액시켰다(통과액(4)). 이어서, Ln 레진을 0.05M 질산 10㎖로 세정했다(세정액(5)). 통과액(4)과 세정액(5)은 폐액으로 했다.

상기 세정 후의 Ln 레진에, 0.7M 질산 10㎖을 통액하고, ²²⁵Ac를 용출했다(²²⁵Ac 용액(6)). 얻어진 ²²⁵Ac 용액(6)을 게르마늄 반도체 검출기로 측정한 결과, ²²⁵Ac는 EOB(조사 종료 시) 환산으로 0.2μCi였다.

·공정(IV)

²²⁵Ac 용액(6)을 얻고 나서 17일간 경과시켰다.

·공정(V)

상기 17일 경과 후에 ²²⁵Ac 용액(6) 10㎖을 DGA 레진에 통액시켰다(통과액(7)). DGA 레진을 0.7M 질산 20㎖로 세정했다(세정액(8)). 통과액(7), 세정액(8)은 폐액으로 했다.

그 후, DGA 레진에 0.005M 질산 20㎖을 통액하고, ²²⁵Ac를 용출했다. 용출한 ²²⁵Ac를 Ln 레진에 통액했다(통과액(9)). 이어서, Ln 레진을 0.05M 질산 10㎖로 세정했다(세정액(10)). 통과액(9)과 세정액(10)은 폐액으로 했다.

상기 세정 후의 Ln 레진에, 0.5M 질산 10㎖를 통액하고, ²²⁵Ac를 용출했다(²²⁵Ac 용액(11)). 얻어진 ²²⁵Ac 용액(11)을 게르마늄 반도체 검출기로 측정한 결과, ²²⁵Ac는 EOB(조사 종료 시) 환산으로 0.2μCi였다.

[실시예 2]

·사이클로트론의 빔 조사에 의한 Ac-225 제조

NIRS-AVF-930 사이클로트론의 34MeV H₂ ⁺(이온화 분자상 수소) 빔에 의해, 공칭강도 10㎂로 3∼5시간의 빔 조사를 행했다. 진공을 사이에 두고 포일에 의해 H₂ ⁺ 이온이 분열되고, 약 20㎂로 17MeV의 양자빔을 얻었다. 타겟 재료에 입사하는 양자 에너지는 진공 포일(Al, 100㎛), He 냉각층(30㎜), 및 타겟 포일(Nb, 50㎛) 중을 빔이 통과함으로써 15.6MeV가 되면 계산 코드 SRIM으로 추정되었다. 예상되는 ²²⁵Ac수율을 최대한 향상시키기 위해서, ²²⁶Ra(p, 2n)²²⁵Ac 반응 단면적이 최대가 되도록 타겟 재료에 있어서의 양자 에너지 15.6MeV를 설정했지만, 이것은 ALICE 계산 코드로 얻어진 결과(15MeV로 최대 700mb)와 선행 연구인 Apostolidis C, Molinet R, McGinley J, Abbas K, Mollenbeck J, Morgenstern A. Cyclotron production of Ac-225 for targeted alpha therapy. Appl Radiat Isot 2005;62:383-387의 결과(16.8MeV로 최대 710mb) 사이의 에너지를 채용했다.

·타겟 매트릭스로부터의 ²²⁵Ac의 분리

조사 종료 시(EOB)로부터 3∼4일 후에 실시한 분리 순서를 도 1에 나타낸다. 사이클로트론으로 조사한 타겟을 3㎖의 0.7M HNO₃에 용해하고, 얻어진 용액을 0.8㎖/분 이하의 속도로 DGA 카트리지(N,N,N',N'-테트라-n-옥틸디글리콜아미드, 1㎖, Eichrom Technologies, Inc.제)에 통액하고, ²²⁵Ac를 카트리지에 포집했다. 타겟 용기 내에 잔류하는 Ac/Ra의 회수를 향상시키기 위해서 3㎖의 0.7M HNO₃을 타겟 용기에 2회 더 첨가하고, 각각의 세정 화분도 상기 DGA 카트리지에 통액하고, ²²⁵Ac를 카트리지에 포집했다.

이 DGA 카트리지를 20㎖의 0.7M HNO₃으로 세정하고, DGA 카트리지에 잔류한 ²²⁶Ra를 세정 제거했다. 이어서, 5mM HNO₃(20㎖)을 0.8㎖/분 이하의 속도로 상기 DGA에 통액함으로써 ²²⁵Ac를 용출하고, 그 화분을 바이알에 회수했다. 계속해서, 조 ²²⁵Ac 화분을 Ln 카트리지(디(2-에틸헥실)오르토 인산, 2㎖, Eichrom Technologies, Inc.제)에 통액하고, 이 카트리지를 10㎖의 50mM HNO₃으로 세정하고, 혼입하는 미양 ²²⁶Ra를 제거하고, 이어서 충분히 퍼지했다. 상기 세정액의 화분은 모두 다음의 사용에서 재처리되는 Ra 회수 화분으로서 회수했다. 최종적으로, 0.7M HNO₃(10㎖)을 Ln 카트리지에 통액함으로써, ²²⁵Ac를 용출하고, 이것을 다른 바이알에 회수했다.

표 3은 본 실시예에서 행해진 제조(3회)의 결과를 나타내고 있다. 또한, 표 3에 있어서의 #1은 상기 T1을 5일, 상기 T2를 14일로 한 경우의 결과이고, #2는 상기 T1을 4일, 상기 T2를 21일로 한 경우의 결과이며, #3은 상기 T1을 4일, 상기 T2를 28일로 한 경우의 결과이다.

음극 표면에 전착에 의해 제작한 ²²⁶Ra 타겟은 1.0∼1.5㎎/㎠의 박상 타겟인 것으로 간주할 수 있다. ²²⁶Ra(p, 2n)²²⁵Ac의 단면적(σ)은 15.6MeV에 있어서 353mb인 것으로 추정되었다. 이 핵반응에 관한 종래의 연구에서는 16.8MeV에 있어서 약710mb(Apostolidis C, Molinet R, McGinley J, Abbas K, Mollenbeck J, Morgenstern A. Cyclotron production of Ac-225 for targeted alpha therapy. Appl Radiat Isot 2005;62:383-387), 또는 16.0MeV에 있어서 600+mb(ALICE 코드에 의한 계산, Apostolidis C, Molinet R, McGinley J, Abbas K, Mollenbeck J, Morgenstern A. Cyclotron production of Ac-225 for targeted alpha therapy. Appl Radiat Isot 2005;62:383-387), 및 16.0MeV에 있어서 522mb(TENDL-2019로 계산, TALYS-based eValuated nuclear data library(TENDL-2019) website https://tendl.web.psi.ch/tendl_2019/proton_html/Ra/ProtonRa226xs.html Accessed Sep 4, 2020)이며, 각각은 매우 높은 값이 나타내어져 있다. 그러나, 상술한 바와 같이, 금회의 타겟은 표면의 불균일에 의해 약 2/3의 면적이 ²²⁶Ra로 덮여져 있으며, 따라서 상기 σ는, 예를 들면 1.56(=1/0.64)배일 수 있다. 결과적으로, 금회의 실제 조건에 있어서의 ²²⁶Ra(p, 2n)²²⁵Ac 및 ²²⁶Ra(p, n)²²⁶Ac의 추정 단면적의 보정값으로서 얻어진 값은 각각 552mb 및 14mb였다(참고: 16MeV에 있어서의 (p, n)채널에 대하여 34mb, TALYS-based evaluated nuclear data library(TENDL-2019) website https://tendl.web.psi.ch/tendl_2019/proton_html/Ra/ProtonRa226xs.html Accessed Sep 4, 2020). Ac 분리 효율, 빔 프로파일, Ba/Ra비는 평가에 일정한 오차를 줄 수 있지만, 본 실시예에 있어서 이들 가능성 인자에 대한 정양적 보정은 조금도 적용할 수 없었다. 따라서, 이들 불확실성은 상기 추정에는 포함되어 있지 않지만, 상기 보정 단면적은 ALICE 코드 및 TENDL 코드에 의한 계산값이나 선행 연구의 실측값과 충분한 합치를 나타냈다.

·분리

도 2(a)에 나타내는 바와 같이, ²²⁶Ac 및 기타 방사성 이핵종의 존재를 1차 분리 후의 ²²⁵Ac 시료 중에 검출했다. ²²⁶Ac는 ²²⁶Ra와 마찬가지로 냉각 기간 중에 많은 자손 핵종을 생성하는 4n+2계열 방사성 핵종이다. 따라서, ²²⁶Ac가 감쇠하는 과정에서 방출한 4n+2계열 불순물을 2차 정제로서의 반복 분리에 의해 제거할 수 있어, 고품질 ²²⁵Ac를 생성했다. 상기 조사 조건에 있어서, ²²⁴Ac(EC: 91%, α: 9%, T_1/2=2.8시간)가 ²²⁶Ra(p, 3n)채널(E_TH=13.6MeV)을 통해 부생되어야 하지만, ²²⁴Ac의 반감기는 매우 짧아 EOB로부터 4일 경과한 분리 종료 시점에서 검출할 수는 없었다. 그러나, 4n 계열에 있어서의 γ 방출을 수반하는 2개의 ²²⁴Ac 자손 핵종, 즉 ²¹²Bi(T_1/2=61분, 727keV, 6.7%), 및 ²⁰⁸Tl(T_1/2=3.1분, 2615keV, 99%)이 세정 화분과 각 분리물의 양쪽에서 현저한 분포가 검출되고, 또한 정제 ²²⁵Ac 시료에도 극미양으로 검출되었다. 이것은 ²²⁴Ac의 생성의 증거였다. ²²⁵Ac 화분 중의 ²¹²Bi와 ²⁰⁸Tl의 존재는 금회의 분리 조건에 있어서 Bi가 Ac와 부분적 유사성을 갖고 있기 때문에 합당한 결과였다. 한편, ²¹²Bi의 친핵종인 ²¹²Pb(T_1/2=10.6시간, 239keV, 44%)는 정제 ²²⁵Ac 시료에 있어서 검출되지 않았다. ²¹²Pb의 친핵종이 될 가능성이 있는 4n 계열 핵종 모두(²²⁴Ac∼²¹⁶Po(²²⁴Ra를 제외함))는 ²¹²Pb보다 반감기가 짧고, ²²⁴Ra는 ²²⁶Ra와 함께 제거되었다. 따라서, 분리 과정에서 주의해야 하는 부생 방사성 핵종은 4n+2 계열을 중심으로 생각할 수 있다.

다른 주목해야 할 부생물은 ¹³⁵La(EC, T_1/2=19.5시간) 및 ¹⁴⁰La(β, T_1/2=1.68일)였다. 전자는 오래된 Ra선원에 포함되는 천연 Ba 담체로부터 ¹³⁵Ba(p, n) 채널에서 부생하는 것으로 생각된다. 그러나, ¹³⁵La의 반감기는 ²²⁵Ac의 반감기보다 훨씬 짧고, 따라서 추출한 Ra에 대하여 혼입하는 Ba의 제거를 행하지 않아도 ²²⁵Ac에 대한 ¹³⁵La의 비율은 적절한 냉각 시간에 의해 서서히 감소하는 것으로 생각된다. 한편, Ba의 가장 무거운 안정 동위체는 ¹³⁸Ba이기 때문에 ¹⁴⁰La는 양자 조사에 의해 생성하기 위해서는 원자 질량이 지나치게 큰 것으로 생각된다. 즉, ²²⁶Ra의 조사에 있어서 ²²⁶Ra의 핵분열에 의해 생성되었을 가능성이 있는 것이 시사된다. 또한, ¹⁴⁰La의 친핵종인 ¹⁴⁰Ba(β, T_1/2=12.6일)도 다른 핵분열 생성물로서 생성되었을 가능성이 있다. ¹⁴⁰Ba는 ²²⁵Ac보다 반감기가 길기 때문에 감쇠에 의한 ¹⁴⁰Ba 및 낭핵종인 ¹⁴⁰La의 ²²⁵Ac에 대한 비율의 감소는 기대할 수 없다. 그래서, 사이클로트론 조사 종료로부터 수 일 이내에 1차 분리를 실시하고, ²²⁶Ra와 화학적 거동이 유사하고 있는 ¹⁴⁰Ba를 ²²⁶Ra와 함께 1차 분리에 의해 ²²⁵Ac 화분으로부터 제거하고, ²²⁵Ac 화분 중을 ¹⁴⁰La만으로 했다. 실제로, ²²⁵Ac 화분에 약간 검출된 ¹⁴⁰La는 그 공칭 반감기 1.68일과 매우 양호하게 일치하는 반감기 1.67±0.10일로 감쇠를 나타내고, 그 후 2∼3주의 냉각에 의해 γ스펙트럼 상에서 검출 불가능한 레벨까지 감쇠했다. 즉, 1차 정제를 행함으로써 ¹⁴⁰La의 ²²⁵Ac에 대한 비율을 감소시킬 수 있었다. 예를 들면, 상기 시료를 EOB 후 19∼20일간, 또는 분리 종료로부터 2주일 냉각한 결과, 다른 제법인 ²²⁹Th/²²⁵Ac 제너레이터(도 2(b), 도 2(c)) 유래의 ²²⁵Ac와 동등한 스펙트럼을 얻었다. 도 3에 나타내어지는 바와 같이, 금회의 ²²⁵Ac 생성물의 α스펙트럼도 상기 참조물과 마찬가지의 프로파일을 나타내고, 특히 ²²⁶Ra(Eα=4.78MeV, 94%) 및 ²¹⁰Po(Eα=5.30MeV, 100%)의 검출은 확인되지 않았다. 따라서, 적절한 냉각 기간을 수반한 2회의 분리에 의해 ²²⁹Th/²²⁵Ac 제너레이터 유래의 ²²⁵Ac에 필적하는 품질을 갖는 정제 ²²⁵Ac가 생성된다고 하는 결론에 이르렀다.

[실시예 3]

(1-1. 착형성 공정)

하기 식(L1 및 L2)으로 나타내어지는 킬레이트제를 사용했다. 또한, 하기 식 (L1)으로 나타내어지는 DOTA-DBCO는 Wang H et al. Selective in vivo metabolic cell-labeling-mediated cancer targeting. Nat Chem Biol. 13(4): 415-424. (2017)에 기재된 방법을 따라 합성했다. 또한, 하기 식(L2)으로 나타내어지는 DOTAGA-DBCO는 Bernhard et al. DOTAGA-Anhydride: A Valuable Building Block for the Preparation of DOTA-Like Chelating Agents, Chem. Eur. J. 18(25): 7834-7841. (2012)에 기재된 방법을 따라 합성했다.

킬레이트제와 실시예 1에 기재된 방법을 따라 얻어진 ²²⁵Ac 용액을 아세트산나트륨 완충액(pH6.0) 중, 70℃에서 90분간 반응시킴으로써 ²²⁵Ac와 착형성된 킬레이트제를 포함하는 액(²²⁵Ac 착체액)을 얻었다.

(1-2. 항체 수식 공정)

별도, 펩티드를 국제 공개 제2017/217347호에 기재된 방법에 의해 제조하고, 하기 식(P3)으로 나타내어지는 17개의 아미노산 잔기를 포함하는 펩티드를 얻었다. 이 펩티드의 아미노산 서열은 서열번호(2)의 Xaa2가 리신 잔기인 배열로 동일하고, 리신 잔기의 측쇄 말단 아미노기가 R₁로 나타내어지는 구조로 수식되어 있다. 또한, 2개의 시스테인 잔기에 의해 서로 디술피드 결합하고 있으며, 펩티드의 N말단은 디글리콜산 및 8개의 PEG를 갖는 링커 구조를 통해 반응 원자단인 아지드기를 포함하는 원자단으로서, 에틸아지드가 결합하고 있는 것이다.

[식(P3) 중, Gly는 글리신을, Pro는 프롤린을, Asp는 아스파르트산을, Cys는 시스테인을, Ala는 알라닌을, Tyr는 티로신을, His는 히스티딘을, Glu는 글루탐산을, Leu는 류신을, Val은 발린을, Trp은 트립토판을, Phe는 페닐알라닌을 나타낸다]

상기 식(P3)으로 나타내어지는 펩티드와, 인간 IgG 항체(트라스투주맙; Roche사제)를 아세트산나트륨 완충액(pH6)에 혼합한 혼합액을 실온에서 30분간 반응시켜서, 펩티드 수식 항체를 포함하는 용액을 얻었다. 이 펩티드 수식 항체는 상기 펩티드에 의해 항체의 Fc 영역이 부위 특이적으로 수식된 것이다.

(2. 표지 공정)

1-2. 항체 수식 공정에서 얻어진 펩티드 수식 항체를 포함하는 용액에 1-1.착형성 공정을 거쳐 얻어진 각 ²²⁵Ac 착체액을 미정제인 채로 첨가하고, 37℃에서 120분간 클릭 반응시켜서 복합체를 얻었다. 또한, 얻어진 복합체의 용액을 한외 여과 필터(Merck사제, 형번: UFC505096)를 사용하여 정제했다.

상기 복합체의 방사 화학적 순도 및 방사 화학적 수율의 측정 방법은 이하와 같았다.

박층 크로마토그래피(Agilent사제, 형번: SGI0001, 전개 용매: 아세토니트릴과 0.1mmol/L의 EDTA 용액(pH5.0)의 혼액(체적비 1:1))를 스캐너 타입 화상 해석 장치(GE Healthcare사제, MODEL Typhoon FLA 7000)로 측정하고, 검출된 전방사능(카운트)에 대한 원점 부근에 검출된 피크의 방사능(카운트)의 백분율을 방사 화학적 순도(%)라고 했다. 또한, 감마선 스펙트로미터(ORTEC사제, MODEL GMX15P4)로 측정하고, 착형성 공정 시에 첨가된 전방사능(카운트)에 대하여, 표지 공정의 정제 후에 얻어딘 복합체의 방사능(카운트)의 백분율을 방사 화학적 수율(%)이라고 했다. 그 측정 결과를 표 5에 나타낸다.

얻어진 복합체를 생리식염액으로 희석하고, ²²⁵Ac와 착형성한 킬레이트제와 트라스투주맙의 복합체를 유효성분으로서 함유하는 의약을 얻는다.

[실시예 4]

시판되고 있는 Daptomycin(Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.제)을 디메틸포름아미드에 용해시키고, 트리에틸아민과 DOTABnSCN을 첨가하여, 50℃에서 120분간 반응시켰다. 얻어진 반응액을 역상 실리카겔 크로마토그래피에서 분리 정제하고, DOTA-Daptomycin(하기 식(L3))을 얻었다.

DOTA-Daptomycin과, 실시예 1에 기재된 방법을 따라 얻어진 ²²⁵Ac 용액 258kBq를 0.5mol/L의 테트라메틸암모늄 아세트산 완충액(pH7.8) 및 에탄올 수용액의 혼합액 중에서 70℃, 1시간의 가열 조건 하에서 반응시켜서 복합체를 얻었다.

얻어진 복합체의 방사 화학적 순도를 다음의 방법에 의해 측정했다. 즉, 박층 크로마토그래피(Agilent사제, iTLC-SG, 전개 용매: 0.1mol/L EDTA 용액(pH5.0))를 사용하여, 미반응의 ²²⁵Ac를 포함하는 전체 ²²⁵Ac 방사능 카운트에 대한 ²²⁵Ac와 착형성한 킬레이트제의 방사능 카운트의 백분율을 방사 화학적 순도(%)라고 했다. 그 결과, 방사 화학적 순도는 99.9% 이상이었다.

얻어진 복합체를 생리식염액으로 희석하고, ²²⁵Ac와 착형성한 킬레이트제와 Daptomycin의 복합체를 유효성분으로서 함유하는 의약을 얻는다.

Claims

²²⁶Ra 타겟에 양자, 중양자, 중성자 및 광자로부터 선택되는 적어도 1종의 입자를 조사하여, 적어도 ²²⁵Ac를 포함하는 2종 이상의 악티늄의 방사성 동위체(Ac)를 생성하는 공정(I)과,
상기 공정(I) 후의 ²²⁶Ra 타겟을 용해하여, ²²⁶Ra 및 Ac를 함유하는 Ra-Ac 용액(1)을 얻는 공정(II)과,
상기 Ra-Ac 용액(1)에 포함되는 ²²⁶Ra 타겟 유래의 ²²⁶Ra와 Ac를 분리하여, 상기 Ra-Ac 용액(1)과 비교해서 Ac 농도가 높여진 Ac 용액(2)을 얻는 공정(III)과,
상기 Ac 용액(2)에 포함되는 ²²⁵Ac 이외의 악티늄의 방사성 동위체를 괴변시켜서, 괴변에 의해 얻어진 라듐의 동위체(Ra)를 포함하는 Ra-Ac 용액(3)을 얻는 공정(IV)과,
상기 Ra-Ac 용액(3)에 포함되는 Ra와 Ac를 분리하여, 상기 Ra-Ac 용액(3)과 비교해서 ²²⁵Ac 농도가 높여진 Ac 용액(4)을 얻는 공정(V)을 포함하고,
상기 Ac 용액(4)이 하기 (a) 또는 (b)에 나타내는 의약을 제조하기 위해서 사용되는 ²²⁵Ac 용액의 제조 방법.
(a) ²²⁵Ac와 착형성된 킬레이트제와 Nd2 항체의 복합체를 유효성분으로서 함유하는 의약
(b) ²²⁵Ac와 착형성된 킬레이트제와 타겟팅제(단, Nd2 항체를 제외함)의 복합체를 유효성분으로서 함유하는 의약
제 1 항에 있어서,
상기 공정(I)의 종료 후, 상기 공정(III)을 개시할 때까지의 시간을 T1이라고 하고,
상기 공정(III)의 종료 후, 상기 공정(V)을 개시할 때까지의 시간을 T2라고 한 경우,
T2>T1의 관계를 충족하는 ²²⁵Ac 용액의 제조 방법.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
상기 Ac 용액(4) 중의 ²²⁵Ac양에 대한 ¹⁴⁰La양의 비(¹⁴⁰La양/²²⁵Ac양)가 상기 공정(V) 종료로부터 7일 후의 시점에서 1×10^-5 이하인 ²²⁵Ac 용액의 제조 방법.
제 2 항에 있어서,
상기 T1이 7일간보다 짧은 시간인 ²²⁵Ac 용액의 제조 방법.
제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 공정(III) 또는 상기 공정(V)에 있어서 Ra를 포착하는 고상 추출제를 사용하거나 Ac를 콜로이드화시키는 것을 포함하는 ²²⁵Ac 용액의 제조 방법.
제 5 항에 있어서,
상기 고상 추출제가 양이온 교환 수지, 하기 식(A)으로 나타내어지는 화합물을 포함하는 고상 추출제(a), 하기 식(B)으로 나타내어지는 화합물을 포함하는 고상 추출제(b), 및 하기 식(C)으로 나타내어지는 화합물을 포함하는 고상 추출제(c)로부터 선택되는 적어도 1종인 ²²⁵Ac 용액의 제조 방법.

[식(A) 중, m 및 n은 각각 독립적으로 0 또는 1이며, R¹∼R⁴는 각각 독립적으로 탄소수 8∼12개의 알킬기이다]

[식(B) 중, R⁵ 및 R⁶은 각각 독립적으로 탄소수 8개의 알킬기 또는 탄소수 8개의 알콕시기이다]

[식(C) 중, R8 및 R9는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 탄소수 1∼6개의 알킬기이다]
제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 기재된 제조 방법에 의해 얻어진 ²²⁵Ac 용액을 이용하여 상기 킬레이트제를 ²²⁵Ac와 착형성시키는 공정(VIa)을 포함하는 상기 의약의 제조 방법.