WO2022149578A1 - Ａｃ－２２５溶液の製造方法およびＡｃ－２２５溶液を用いた医薬の製造方法 - Google Patents

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芳雄 本田
拓 伊藤
潤 市瀬
浩章 市川
智之 今井
弘太郎 永津
寿 鈴木
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日本メジフィジックス株式会社
国立研究開発法人量子科学技術研究開発機構
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    • A61K51/1096—Antibodies or immunoglobulins; Fragments thereof, the carrier being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. a camelised human single domain antibody or the Fc fragment of an antibody conjugates with carriers being antibodies radioimmunotoxins, i.e. conjugates being structurally as defined in A61K51/1093, and including a radioactive nucleus for use in radiotherapeutic applications
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    • G21G4/08—Radioactive sources other than neutron sources characterised by constructional features specially adapted for medical application

Definitions

  • One aspect of the present invention relates to a method for producing a 225 Ac solution or a method for producing a drug using the solution.
  • RI internal therapy is performed in which a drug containing a radioisotope (RI) is selectively taken into a lesion such as a tumor for treatment.
  • RI radioisotope
  • alpha rays have a short range, so that the effect of unnecessary exposure to surrounding normal cells is small.
  • 225 Ac which is one of the alpha ray emitting nuclides, is a radionuclide having a half-life of 10 days, and is expected as a therapeutic nuclide in cancer treatment and the like in recent years.
  • Patent Document 1 discloses a method for separating and purifying a 225 Ac component from a solution containing 226 Ra ions and 225 Ac ions, which is obtained by dissolving a 226 Ra target after particle irradiation.
  • Radioisotopes of actinium obtained at the same time as the production of 225 Ac include 224 Ac (half-life 2.9 days) and 226 Ac (half-life 29 hours). Since 224 Ac and 226 Ac have a half-life shorter than 225 Ac, they are separated from 225 Ac and 226 Ra after being allowed to stand for a certain period of time to decay 224 Ac and 226 Ac into metal ectopic species other than actinium. Has been done. However, we have noticed that this method does not take into account the products produced by the fission of 226 Ra.
  • 140 La Since 140 La has a half-life of 1.7 days, it may be extinguished by decay. However, in the coexistence of 140 Ba, the half-life of 140 La becomes the same as 140 Ba due to radiative equilibrium, so 140 La In the end, it was found that there was a problem that 225 Ac was lost due to the need for a longer standing period than the decay of 224 Ac and 226 Ac.
  • One aspect of the present invention provides a method for producing a 225 Ac solution having a high 225 Ac concentration while suppressing the attenuation of 225 Ac.
  • One aspect of the invention is to irradiate a 226 Ra target with at least one particle selected from protons, heavy protons, neutrons and photons to provide a radioisotope (Ac) of two or more actiniums, including at least 225 Ac.
  • Step (I) to generate The step (II) of dissolving the 226 Ra target after the above step (I) to obtain a Ra-Ac solution (1) containing 226 Ra and Ac, and The Ac solution containing the 226 Ra target-derived 226 Ra and Ac contained in the Ra-Ac solution (1) and having an increased Ac concentration (particularly purity) as compared with the Ra-Ac solution (1).
  • (V) and Including The Ac solution (4) is a method for producing a 225 Ac solution, which is used for producing the medicine shown in the following (a) or (b).
  • a drug containing a complex of a chelating agent complexed with 225 Ac and an Nd2 antibody as an active ingredient (b) A complex of a chelating agent complexed with 225 Ac and a targeting agent (excluding the Nd2 antibody) A drug containing the body as an active ingredient
  • another aspect of the present invention is a step (VIa) of complex-forming the chelating agent with 225 Ac using the 225 Ac solution obtained by performing the above steps (I) to the above steps (V). It is a manufacturing method of the said medicine including.
  • FIG. 2 (a) is the ⁇ spectrum of the 225 Ac product (primary separation) 4 days after EOB in Example 2
  • FIG. 2 (b) is the ⁇ spectrum of Example 2 20 days after EOB.
  • It is a ⁇ spectrum of a 225 Ac product (secondary separation)
  • FIG. 2 (c) is a ⁇ spectrum of a commercially available standard 225 Ac (manufactured by a generator).
  • FIG. 3 (a) is the ⁇ spectrum of the purified 225 Ac product 19 days after EOB in Example 2
  • FIG. 3 (b) is the ⁇ spectrum of the commercially available standard 225 Ac.
  • a 226 Ra target is irradiated with at least one particle selected from a proton, a heavy proton, a neutron and a photon.
  • Step (II) in which the 226 Ra target after the step (I) is dissolved to obtain a Ra-Ac solution (1) containing 226 Ra and Ac,
  • the Ac solution (2) contained in the Ra-Ac solution (1) and having a higher Ac concentration (particularly purity) than the Ra-Ac solution (1) by separating 226 Ra derived from the Ra target and Ac .
  • step (III) The step (IV) of collapsing a radioactive isotope of actinium other than 225 Ac contained in the Ac solution (2) to obtain a Ra-Ac solution (3) containing the radium isotope (Ra) obtained by the decay.
  • the Ac solution (4) is a method for producing a 225 Ac solution, which is used for producing the medicines shown in the following (a) or (b).
  • a drug containing a complex of a chelating agent complexed with 225 Ac and an Nd2 antibody as an active ingredient (b) A complex of a chelating agent complexed with 225 Ac and a targeting agent (excluding the Nd2 antibody) A drug containing the body as an active ingredient
  • actinium having a mass number of 225 it is described as 225 Ac
  • radioactive isotope of actinium it is described as Ac.
  • radium and the like the same applies to radium and the like.
  • step (I) the 226 Ra target is irradiated with at least one particle selected from protons, heavy protons, neutrons and photons to obtain two or more actinium radioisotopes (Ac), including at least 225 Ac. Generate. 226 By irradiating the Ra target with particles, Ac is generated through decay or the like in some cases. Radioisotopes (Acs) of two or more actiniums, including at least 225 Ac, include 225 Ac and at least one selected from 224 Ac and 226 Ac.
  • the 226 Ra target is not particularly limited as long as it contains 226 Ra, but it is preferable that the 226 Ra is immobilized on the substrate.
  • An example of a method for producing a 226 Ra target is a method for producing a Ra target having a certain thickness by precipitating and filtering 226 RaCO 3 on a silicon carbide (SiC) filter. From the viewpoint of efficiently producing a Ra target, an electrodeposition method in which free Ra in a solution is electrically solidified on a substrate is preferable.
  • the electrodeposition method for example, Japanese Patent Application Laid-Open No. 2007-508531 describes that a radium-containing substance is electrodeposited on an aluminum substrate from one organic aqueous solution containing radium ions, but a high voltage is applied.
  • a method of electrodepositing the substrate with an electrodeposition solution containing a pH buffer is more preferable.
  • An example of such a technique is International Publication No. 2020/256066 filed by one of the applicants.
  • the particles it is preferable to accelerate the particles by using an accelerator such as a cyclotron or a linear accelerator, preferably a cyclotron, and irradiate the 226 Ra target with the accelerated particles.
  • an accelerator such as a cyclotron or a linear accelerator, preferably a cyclotron
  • protons deuteriums or photons are preferable, and protons are more preferable.
  • a nuclear reaction of 226 Ra (p, 2n) 225 Ac occurs, and 224 Ac and / or 226 Ac are produced as impurities.
  • the raw material of the 226 Ra target usually contains Ba in addition to 226 Ra, and a technique for separating 226 Ra and Ba has been developed as in Patent Document 1, but 226 . Since it is difficult to completely remove Ba from the Ra target, if the 226 Ra target contains Ba, when protons are used among the above particles, 132 La (half-life) is caused by the nuclear reaction between Ba and the protons. 4.8 hours) and 135 La (half-life 19.5 hours) are produced. In one aspect of the present invention, these radioactive heteronuclides are sequentially removed in each step described later.
  • step (II) the 226 Ra target after step (I) is dissolved to obtain a Ra-Ac solution (1) containing 226 Ra and Ac.
  • the Ra-Ac solution (1) obtained shortly after the completion of the step (I) contains, for example, 224 Ac, 225 Ac, 226 Ac, 226 Ra, 140 Ba, 132 La, 135 La. included.
  • An acid may be used to dissolve the 226 Ra target.
  • the acid may be one kind or two or more kinds.
  • examples of the acid include inorganic acids, and examples of the inorganic acids include nitrate, hydrochloric acid, phosphoric acid, sulfuric acid, boric acid and hydrofluoric acid.
  • nitric acid and hydrochloric acid are preferable, and nitric acid is particularly preferable, from the viewpoints that 226 Ra and Ac can be sufficiently dissolved and the following step (III) can be efficiently performed.
  • the acid is preferably 10 times or more, more preferably 20 times or more, preferably 50 times or less, more preferably 40 times or less the molar amount of the 226 Ra. Is used.
  • step (III) 226 Ra derived from the 226 Ra target contained in the Ra-Ac solution (1) and Ac are separated, and the Ac concentration (particularly purity) is higher than that of the Ra-Ac solution (1).
  • step (III) for example, an Ac solution (2) containing 224 Ac, 225 Ac, and 226 Ac and a Ra solution (2) containing 226 Ra and 140 Ba can be obtained.
  • step (III) for example, 226 Ra and 140 Ba can be separated and removed from the Ra-Ac solution (1) containing 224 Ac, 225 Ac, 226 Ac, 226 Ra and 140 Ba, so that the Ac solution ( 2) is a solution having an increased Ac concentration (particularly purity) as compared with the Ra-Ac solution (1).
  • the T1 is preferably as short as possible, and the lower limit of the T1 is the time during which the step (II) can be carried out.
  • the T1 is preferably less than 7 days, more preferably 5 days or less.
  • the amount of 225 Ac produced from the 226 Ra target is very small, and most of the 226 Ra remains unreacted, but the Ra solution (Ra solution) because 226 Ra is a valuable nuclide and is not easy to dispose of. 2) is preferably collected and reused.
  • the Ra solution (2) is reused as an electrodeposition solution or the like for producing a 226 Ra target, for example, after undergoing a purification step or the like, if necessary. Examples of such a technique include International Publication No. 2021/002275 filed by one of the applicants.
  • any technique can be adopted as long as it can separate 226 Ra and Ac, and a suitable example thereof is a technique using a solid-phase extractant that captures Ra, Ac.
  • the solid-phase extractant preferably includes a cation exchange resin, a solid-phase extractant (a) containing a compound represented by the following formula (A), and a solid phase containing a compound represented by the following formula (B). Examples thereof include at least one selected from the extractant (b) and the solid-phase extractant (c) containing the compound represented by the following formula (C).
  • the separation of Ra and Ac may be performed twice or more.
  • the same cation exchange resin may be used for two or more separations, or different cation exchange resins may be used for two or more separations.
  • the ion exchange resin and, for example, the solid-phase extractant (a) may be used for two or more separations.
  • the order in which the cation exchange resin and the solid-phase extractant (a) are used is not particularly limited.
  • the case where the solid-phase extractants (a), (b) and (c) are used is the same as the case where the cation exchange resin is used.
  • After separating Ra and Ac it is preferable to perform a cleaning step of cleaning the cation exchange resin and the solid-phase extractant.
  • the step (III) even if the amount of the solvent used is small, the Ac solution (2) having high Ac purity can be easily obtained from the Ra-Ac solution (1). It is preferable that the step is to separate Ra and Ac using the solid-phase extractant (a) and then separate Ra and Ac using the solid-phase extractant (b).
  • the solution obtained by alkalizing the Ra-Ac solution (1), filtering the colloidal actinium hydroxide with a membrane filter or the like, and collecting the solution on the filter is Ra.
  • the Ac solution (2) can also be obtained by obtaining the solution (2) and dissolving the collected Ac on the filter.
  • cation exchange resin examples include a strongly acidic cation exchange resin, and examples of a commercially available product of the cation exchange resin include "AG 50W” manufactured by Bio-Rad. ..
  • a resin having a function of selectively adsorbing divalent cations hereinafter, also referred to as “resin (i)” is used because it can separate Ra and Ac more efficiently. preferable.
  • the Ra-Ac solution (1) is brought into contact with the resin (i) under alkaline conditions, and Ra ions are adsorbed on the resin (i).
  • a method of obtaining a Ra solution (2) by obtaining a passing solution as an Ac solution (2) and elution of Ra ions from the resin (i) under acidic conditions can be mentioned.
  • the resin (i) is preferably one that can form a complex with metal ions under alkaline conditions and can elute the metal ions under acidic conditions, and examples thereof include those having a divalent cation exchange group. Be done.
  • Specific examples of the divalent cation exchange group include an iminodiacetic acid group, a polyamine group, and a methylglycan group, and an iminodiacetic acid group is preferable.
  • a more preferable example of the resin (i) is a styrenedivinylbenzene copolymer retaining an iminodiacetic acid group.
  • Examples of commercially available products of such resins having iminodiacetic acid groups include “Cherex” series manufactured by Bio-Rad, “Diaion” series manufactured by Mitsubishi Chemical Corporation, and “Amberlite” series manufactured by Dow Chemical Corporation. More specifically, “Chelex100” manufactured by Bio-Rad (particle size: 50 to 100 mesh, ionic type: Na type, Fe type) can be mentioned.
  • the resin (i) may be used by filling the tube.
  • the tube is not particularly limited as long as it can be filled with the resin (i) and has flexibility, but is preferably a flexible tube made of rubber, resin or the like, and more preferably a medical tube.
  • the length can be made longer than that of a general glass column, that is, the number of theoretical plates can be increased, so that the adsorption efficiency of Ra ions can be improved.
  • the tube can be easily disposed of without radioactively contaminating other instruments or devices while the tube is filled with the resin (i) after passing the radioactive substance.
  • the solid-phase extractant (a) is not particularly limited as long as it contains the compound represented by the following formula (A), and may contain conventionally known components contained in the solid-phase extractant.
  • the solid-phase extractant (a) may be a solid-phase extractant consisting only of the compound represented by the following formula (A), or the compound represented by the following formula (A) and other components (eg:). Even a solid-phase extract containing a conventionally known additive or an inert support (including a solid-phase extract in which a compound represented by the following formula (A) is introduced into the inert support). good.
  • the solid-phase extractant (a) may contain one kind of compound represented by the following formula (A), or may contain two or more kinds.
  • the solid-phase extractant (a) is preferably an inert support containing the compound represented by the following formula (A), and more preferably porous silica or an organic polymer containing the compound represented by the following formula (A).
  • the pore diameter of the porous silica is not particularly limited, but is preferably about 50 to 150 ⁇ m.
  • a Ra-Ac solution (1) containing a high-concentration acid eg, 0.3 M or more in the case of nitric acid
  • the solid-phase extractant By passing the liquid through (a), the Ac ion is selectively retained in the solid-phase extractant (a), the passing solution is obtained as the Ra solution (2), and the solid-phase extractant (a) retaining the Ac ion.
  • a low-concentration acid solution By passing a low-concentration acid solution to elute the retained Ac ions to obtain an Ac solution (2).
  • the solid-phase extractant (a) has a high concentration of the acid used for separating Ra and Ac (the Ac ion is retained in the solid-phase extractant (a) and passed through the Ra ion).
  • the solid-phase extractant (a) in this step (III) Ra ions and Ac ions are used even if the amount of the solvent used for separating Ac ions from the solution containing Ra ions and Ac ions is small. And can be sufficiently separated.
  • Examples of the high-concentration acid used in the solid-phase extractant (a) include the same acid as the acid used in the Ra-Ac solution (1), and the preferred acid is also the same.
  • the acid used may be one type or two or more types.
  • the concentration of the high-concentration acid used in the solid-phase extractant (a) is such that Ra and Ac can be separated more efficiently (the amount of Ac passing through and the amount of Ra retained are small).
  • nitric acid is used as the acid, it is preferably 0.3 M or more, more preferably 0.5 M or more, preferably 4.0 M or less, and when hydrochloric acid is used as the acid, it is preferably 1 M or more, preferably 8 M. It is as follows.
  • the flow rate of the Ra-Ac solution (1) when the Ra-Ac solution (1) is passed through the solid-phase extractant (a) is preferable from the viewpoint that Ra and Ac can be separated more efficiently.
  • Examples of the low-concentration acid used in the solid-phase extractant (a) include the same acid as the acid used in the Ra-Ac solution (1), and the preferred acid is also the same.
  • the acid used may be one type or two or more types.
  • the concentration of the low-concentration acid used in the solid-phase extractant (a) is not particularly limited as long as the retained Ac ions can be sufficiently eluted from the solid-phase extractant (a), but the acid used is Ra. -When an acid similar to the acid used in the Ac solution (1) is used, it is preferable that the concentration difference is large.
  • the concentration of the low-concentration acid used in the solid-phase extractant (a) is preferably larger than 0 M, preferably 0.2 M or less, more preferably 0.1 M or less, and even more preferably 0.1 M or less. It is 0.01 M or less, and when hydrochloric acid is used as the acid, it is preferably larger than 0 M and 0.2 M or less.
  • the concentration of the high-concentration acid has a concentration difference from the concentration of the low-concentration acid from the viewpoint of being able to be eluted, and it is preferable that the concentration of the low-concentration acid is 1. It is 15 or more.
  • the flow rate of the low-concentration acid used in the solid-phase extractant (a) is preferably 0.1 mL / from the viewpoint that the retained Ac ions can be sufficiently eluted from the solid-phase extractant (a). It is min or more, more preferably 0.5 mL / min or more, preferably 20 mL / min or less, and more preferably 10 mL / min or less.
  • the solid-phase extractant (a) is not particularly limited, but a commercially available product may be used as an example, and examples thereof include “DGA resin” and “DGA branched resin” manufactured by Eichrom Technologies.
  • m and n are independently 0 or 1, and m and n are preferably 1.
  • R 1 to R 4 are independently alkyl groups having 8 to 12 carbon atoms. The alkyl group may be linear or may have a branch. R 1 to R 4 are independent of each other, preferably an octyl group or a 2-ethylhexyl group.
  • the solid-phase extractant (b) is not particularly limited as long as it contains the compound represented by the following formula (B), and may contain conventionally known components contained in the solid-phase extractant.
  • the solid-phase extractant (b) may be a solid-phase extractant consisting only of the compound represented by the following formula (B), or the compound represented by the following formula (B) and other components (eg:). Even a solid-phase extraction agent containing a conventionally known additive or an inert support (including a solid-phase extraction agent in which a compound represented by the following formula (B) is introduced into the inert support). good.
  • the solid-phase extractant (b) may contain one kind of compound represented by the following formula (B), or may contain two or more kinds.
  • the solid-phase extractant (b) is preferably an inert support containing the compound represented by the following formula (B), and more preferably porous silica or an organic polymer containing the compound represented by the following formula (B).
  • the pore diameter of the porous silica is not particularly limited, but is preferably about 50 to 150 ⁇ m.
  • a Ra-Ac solution (1) containing a low-concentration acid eg, 0.2 M or less in the case of nitric acid
  • the solid-phase extractant By passing the liquid through (b), the Ac ion is selectively retained in the solid-phase extractant (b), the passing solution is obtained as the Ra solution (2), and the solid-phase extractant (b) retaining the Ac ion.
  • a high-concentration acid solution By passing a high-concentration acid solution to elute the retained Ac ions to obtain an Ac solution (2).
  • Examples of the low-concentration acid used in the solid-phase extractant (b) include the same acid as the acid used in the Ra-Ac solution (1), and the preferred acid is also the same.
  • the acid used may be one type or two or more types.
  • the concentration of the low-concentration acid used in the solid-phase extractant (b) is such that Ra and Ac can be separated more efficiently (the amount of Ac passing through and the amount of Ra retained are small).
  • nitric acid is used as the acid, it is preferably larger than 0 M, preferably less than 0.2 M, more preferably 0.1 M or less, still more preferably 0.01 M or less, and when hydrochloric acid is used as the acid, it is preferably larger than 0 M. , 0.2M or less.
  • the flow velocity when passing the Ra-Ac solution (1) through the solid-phase extractant (b) is preferable from the viewpoint that Ac ions can be sufficiently retained in the solid-phase extractant (b).
  • the high-concentration acid used in the solid-phase extractant (b) examples include the same acid as the acid used in the Ra-Ac solution (1), and the preferred acid is also the same.
  • the acid used may be one type or two or more types.
  • the concentration of the high-concentration acid used in the solid-phase extractant (b) is preferably 0.2 M or more, more preferably 0.3 M or more, still more preferably 0.5 M or more. It is preferably 4 M or less, more preferably 2 M or less, still more preferably 1 M or less, and when hydrochloric acid is used as the acid, it is preferably 0.3 M or more, preferably 8 M or less.
  • the flow rate of the high-concentration acid used in the solid-phase extractant (b) is preferably 0.5 mL / from the viewpoint that the retained Ac ions can be sufficiently eluted from the solid-phase extractant (b). It is min or more, more preferably 1 mL / min or more, still more preferably 2 mL / min or more, preferably 30 mL / min or less, more preferably 25 mL / min or less, still more preferably 20 mL / min or less.
  • the solid-phase extractant (b) is not particularly limited, but a commercially available product may be used as an example, and examples thereof include “Ln resin”, “Ln2 resin”, and “Ln3 resin” manufactured by Eichrom Technologies.
  • R 5 and R 6 are independently -R'or -OR'(R'is an alkyl group having 8 carbon atoms).
  • the alkyl group having 8 carbon atoms in the R' may be linear or may have a branch, and preferred examples thereof include an octyl group, a 2-ethylhexyl group, and 2-methyl-4,4-. Examples include the dimethylpentyl group.
  • Preferable examples of the compound represented by the formula (B) include compounds represented by the following formulas (B-1) to (B-3).
  • the solid-phase extractant (c) is not particularly limited as long as it contains a compound represented by the following formula (C), and may contain conventionally known components contained in the solid-phase extractant.
  • the solid-phase extraction agent (c) may be a solid-phase extraction agent consisting only of a compound represented by the following formula (C), or a compound represented by the following formula (C) and other components (eg, example).
  • a solid-phase extraction agent containing R 10 -OH R 10 is an alkyl group having 4 to 12 carbon atoms, preferably an octyl group), a conventionally known additive, and an inert support).
  • the solid-phase extractant (c) may contain one kind of compound represented by the following formula (C), or may contain two or more kinds.
  • the solid-phase extractant (c) is preferably an inert support containing the compound represented by the following formula (C), and more preferably porous silica or an organic polymer containing the compound represented by the following formula (C).
  • the pore diameter of the porous silica is not particularly limited, but is preferably about 50 to 150 ⁇ m.
  • a Ra-Ac solution (1) containing a high concentration of acid is passed through the solid phase extractant (c) to pass 226 .
  • Ra ions are selectively retained in the solid phase extractant (c) to obtain a passing solution as an Ac solution (2), and a low concentration acid is passed through the solid phase extractant (c) retaining 226 Ra ions.
  • a method of obtaining a Ra solution (2) by eluting the retained 226 Ra ions can be mentioned.
  • the high-concentration acid used in the solid-phase extractant (c) examples include the same acid as the acid used in the Ra-Ac solution (1), and the preferred acid is also the same.
  • the acid used may be one type or two or more types.
  • the concentration of the high-concentration acid used in the solid-phase extractant (c) is preferably more than 0.1 M, more preferably 1 M or more, preferably 8 M or less, more preferably. Is 4M or less.
  • Examples of the low-concentration acid used in the solid-phase extractant (c) include the same acid as the acid used in the Ra-Ac solution (1), and the preferred acid is also the same.
  • the acid used may be one type or two or more types.
  • the concentration of the low-concentration acid used in the solid-phase extractant (c) is preferably larger than 0 M, preferably 0.1 M or less, and more preferably 0.05 M or less.
  • the solid-phase extractant (c) is not particularly limited, but a commercially available product may be used as an example, and examples thereof include "Sr resin” manufactured by Eichrom Technologies.
  • R8 and R9 are independently hydrogen atoms or alkyl groups having 1 to 6 carbon atoms.
  • the alkyl group may be linear or may have a branch, and preferred examples include a t-butyl group.
  • step (IV) a Ra-Ac solution (3) containing a radium isotope (Ra) obtained by decaying a radioactive isotope of actinium other than 225 Ac contained in the above Ac solution (2). To get.
  • This step (IV) preferably gives a Ra-Ac solution (3) containing 225 Ac, 224 Ra and 226 Ra.
  • “degrading the radioactive isotopes of actinium other than 225 Ac” means that the radioactive isotopes of actinium other than 225 Ac contained in the Ac solution (2), specifically, 224 Ac, 226 Ac or the like. It refers to the decay of both to produce the isotope (Ra) of radium. 224 Ac decays to give 224 Ra (half-life 3.66 days). 226 Ac decays to produce 226 Ra and 226 Th (half-life 30.9 minutes). In step (IV), it is sufficient that a part of 224 Ac and 226 Ac is decayed, but it is preferable that 224 Ac and 226 Ac are sufficiently decayed.
  • T2 When the time from the end of the step (III) to the start of the step (V) described later is T2, it is preferable that T2 is longer than T1, that is, the relationship of T2> T1 is satisfied, but T2 ⁇ 2. It is more preferable to satisfy the relationship of ⁇ T1.
  • the lower limit of T2 is preferably the time during which 226 Ac is sufficiently decayed. By doing so, radium isotopes can be produced from 224 Ac and 226 Ac, and 226 Th can be extinguished.
  • the upper limit of T2 is preferably set from the viewpoint of suppressing the attenuation of 225 Ac as much as possible.
  • T2 has a 140 La amount / 225 Ac amount of preferably 1 ⁇ 10 -5 or less, more preferably 1 ⁇ 10 -6 or less, and further, 7 days after the end of the step (V) described later. More preferably, it can be set to be 1 ⁇ 10 -7 or less.
  • Step (V) Ra and Ac contained in the Ra-Ac solution (3) are separated to obtain an Ac solution (4) having a 225 Ac purity higher than that of the Ra-Ac solution (3). obtain. Since the Ac solution (4) can separate and remove 224 Ra and 226 Ra from the Ra-Ac solution (3) containing, for example, 225 Ac, 224 Ra and 226 Ra, the Ac solution (4) can be separated from the Ra-Ac solution (3). The solution has a higher 225 Ac concentration (particularly purity).
  • step (V) As a specific method of the step (V), the same method as that of the step (III) can be mentioned.
  • the period from the process (I) to the end of the process (V) can be, for example, one month.
  • the Ac solution (4) obtained in the above step (V) is used for producing the drug shown in the following (a) or (b).
  • the above-mentioned medicines include (a) a medicine containing a complex of a chelating agent complexed with 225 Ac and an Nd2 antibody as an active ingredient, or (b) a chelating agent complexed with 225 Ac and a targeting agent (however, however). It is a drug containing a complex with (excluding Nd2 antibody) as an active ingredient.
  • the chelating agent is not particularly limited as long as it is a compound capable of complex formation with 225 Ac, and examples thereof include the following compounds and compounds containing a structure derived from the compound.
  • DOTMA ((1R, 4R, 7R, 10R) - ⁇ , ⁇ ', ⁇ '', ⁇ '''-tetramethyl-1, 4,7,10-tetrazaciclododecane-1, 4,7,10-tetracetic acid)
  • DOTAM (1,4,7,10-tetracis (carbamoylmethyl) -1,4,7,10-tetrazaciclidecane)
  • DOTA-GA ⁇ - (2-Carboxythyl) -1,4,7,10-ttraazzacyclododecane-1,4,7,10-tetraacetic acid
  • DOTP ((
  • the Nd2 antibody is not limited as long as it is an antibody derived from Nd2, which is a type of antibody that specifically binds to mutin subtype 5AC, and may be a monoclonal antibody, a polyclonal antibody, or a mouse antibody. However, it may be a chimeric antibody or a humanized antibody.
  • Nd2 antibody mouse antibody described in Japanese Journal of Cancer Research, 87, 977-984, 199 and the like, chimeric antibody described in JP-A-7-203974, JP-A-11-5749 and the like. , International Publication No. 2013/157102, International Publication No. 2013/157105 and the like.
  • the targeting agent refers to an agent other than the Nd2 antibody, which has a chemical structure for expressing directivity toward a target organ or tissue in a living body or specificity to a target molecule.
  • the target organ, tissue or target molecule is also collectively referred to as a “target site”.
  • targeting agents preferably chain peptides, cyclic peptides or combinations thereof, proteins, antibodies (excluding Nd2 antibodies) or fragments thereof, growth factors, affibody, unibody, nanobody, monosaccharides, polysaccharides, vitamins.
  • the targeting agent is preferably a targeting agent composed of amino acids, and the amino acids constituting the targeting agent may be natural or synthesized, and the molecular weight is not particularly limited. ..
  • the polypeptide may be a peptide having 3 or more constituent amino acid residues, and specifically, a chain peptide, a cyclic peptide or a combination thereof, a protein, or an antibody (excluding Nd2 antibody).
  • examples thereof include an antibody (immunoglobulin) having a class of IgG, IgA, IgM, IgD, and IgE, an antibody fragment such as a Fab fragment, an F (ab') 2 fragment, and a peptide aptamer.
  • the targeting agent is an antibody (excluding Nd2 antibody)
  • it is preferably a mouse antibody, a chimeric antibody or a humanized antibody having the ability to specifically bind to an antigen, and more preferably a humanized antibody.
  • the substance has stable physical properties and is excellent in integration into a target site.
  • the antibody may be used as an antigen-binding fragment thereof, and such an embodiment is also included in one embodiment of the present invention.
  • peptides other than antibodies that can be used as targeting agents are conventionally known methods, for example, liquid phase synthesis method, solid phase synthesis method, automatic peptide synthesis method, gene recombination method, phage display method. , Genetic code reprogramming, RaPID (Random non-standard Peptide Integrated Discovery) method and the like.
  • the functional groups of the amino acids used may be protected, if necessary.
  • the Nd2 antibody or the targeting agent In order to combine the Nd2 antibody or the targeting agent with the chelating agent, for example, a known reaction such as a click reaction can be adopted.
  • the Nd2 antibody and the targeting agent may be directly bound to the chelating agent or indirectly via other known linker structures such as PEG.
  • the Nd2 antibody and the targeting agent may be complexed with the chelating agent by using a modified reaction atomic group capable of binding to other structures.
  • a targeting agent which is an Nd2 antibody or an IgG antibody with a chelating agent for example, by using the technique described in International Publication No. 2016/186206, the Fc region of the antibody is site-specific. Can be modified.
  • a complex may be prepared by complexing the chelating agent with 225 Ac and then combining with the Nd2 antibody or the targeting agent, or the chelating agent may be previously Nd2 antibody or When bound to a targeting agent, the chelating agent and 225 Ac may be complexed to form a complex.
  • reaction atomic group in the present specification refers to a chemical structure in which a reaction directly occurs when one compound and the other compound are bonded.
  • the click reaction is, for example, a reaction caused by a combination of alkyne and azide, or a combination of diene and dienophile.
  • the atomic group capable of click reaction is preferably an atomic group that can be used for a metal catalyst-free click reaction.
  • Specific examples of the click reaction by such a combination of atomic groups include a Husgen cycloaddition reaction and a reverse electron-requested Diels-Alder reaction.
  • a triazole skeleton can be formed by a click reaction by introducing an Nd2 antibody or a targeting agent, an atomic group containing an alkyne in one of the chelating agents, and an atomic group containing an azide in the other as a click-reactable atomic group. .. Further, by introducing an atomic group containing 1,2,4,5-tetrazine into one of the Nd2 antibody or targeting agent and a chelating agent, and an atomic group containing an alkene (dienophile) in the other, a pyridazine skeleton is obtained by a click reaction. Can be formed.
  • the click-reactable atomic group examples include an atomic group containing dibenzocyclooctyne (DBCO) as an alkyne, an atomic group containing an azido group as an azide, and an atomic group containing 1,2,4,5-tetrazine as a diene.
  • Examples of the alkene (dienofil) include atomic groups containing trans-cyclooctyne (TCO).
  • DBCO dibenzocyclooctine
  • DBCO-C6-Acid for example, DBCO-Amine, DBCO-Maleimide, DBCO-PEG acid, DBCO-PEG-NHSester, DBCO-PEG-Alcohol, DBCO-PEG-amine, DBCO-PEG-NH-Boc, Carboxyrhodamine-PEG-DBCO, Sulforhodamine-PEG-DBCO, TAMRA-PEG-DBCO, DBCO-PEG-Biotin , DBCO-PEG-DBCO, DBCO-PEG-Maleimide, TCO-PEG-DBCO, DBCO-mPEG and other DBCO reagents can be used.
  • DBCO-C6-Acid for example, DBCO-Acid, DBCO-Amine, DBCO-Maleimide, DBCO-PEG acid, DBCO-PEG-NHS
  • Another aspect of the invention is a lysing and purifying solution in which a 226 Ra target irradiated with particles (eg, at least one selected from protons, deuterons, neutrons and photons) is lysed and the resulting solution is purified. Be done.
  • the ratio of the amount of 140 La to the amount of 225 Ac ( 140 La amount / 225 Ac amount) in the dissolution and purification solution one month after the irradiation of the particles is 1 ⁇ 10 -5 or less, preferably 1 ⁇ 10 ⁇ . It is 6 or less, more preferably 1 ⁇ 10 -7 or less.
  • Such a dissolution and purification liquid is a liquid having a small amount of 140 La and a high 225 Ac concentration (particularly purity).
  • the dissolution and purification liquid can be the Ac solution (4) produced by the present production method. Further, it is preferable that the dissolved and purified liquid is specifically used for producing the medicine shown in the above (a) or (b).
  • the method for producing a drug according to another aspect of the present invention includes the following step (VIa).
  • reaction of complex-forming the chelating agent with 225 Ac can be carried out in the presence of an arbitrary solvent while appropriately heating or the like.
  • Such reactions include International Publication No. 2021/0353530 and International Publication No. 2021/075546 filed by one of the applicants.
  • the step (VIa) may further include the step of forming a complex of the chelating agent complexed with 225 Ac and the Nd2 antibody or the targeting agent, and it is preferable to include the step.
  • Examples of the step of producing the complex include the same steps as those described in the column of the present manufacturing method.
  • the step (VIa) can further include a formulation step for obtaining a drug containing a complex of a chelating agent complexed with 225 Ac and an Nd2 antibody or a targeting agent as an active ingredient.
  • various additives such as pH adjusters such as citric acid buffer, phosphate buffer and borate buffer, solubilizers such as polysorbate, stabilizers and antioxidants may be added as appropriate.
  • the radioactivity concentration may be adjusted by diluting with an isotonic solution such as water or physiological saline.
  • the formulation step may include a step of adding various additives or adjusting the concentration, and then performing sterilization filtration with a membrane filter or the like to obtain an injection.
  • (V) and A method for producing a 225 Ac solution which comprises.
  • the ratio of 140 La amount to 225 Ac amount ( 140 La amount / 225 Ac amount) in the above Ac solution (4) is 1 ⁇ 10 -5 or less 7 days after the completion of the above step (V).
  • the solid-phase extractant contains a cation exchange resin, a solid-phase extractant (a) containing the compound represented by the above formula (A), and a solid containing the compound represented by the above formula (B).
  • a dissolution-purified solution of the 226 Ra target irradiated with particles A dissolution-purified solution in which the ratio of 140 La amount ( 140 La amount / 225 Ac amount) to the 225 Ac amount in the dissolution-purified solution one month after irradiation of the particles is 1 ⁇ 10 -5 or less.
  • the step (II) was performed in which the 226 Ra target obtained in the step (I) was dissolved to obtain a Ra-Ac solution (1) containing 226 Ra and Ac. Assumed.
  • the radioactivity ( 225 Ac amount) of 225 Ac in the Ra-Ac solution (1) obtained in this step (II) was standardized to 1.00 (1.00E + 00).
  • the amount of 224 Ac is 5.05E + 01
  • the amount of 226 Ac is 1.07E + 00
  • the amount of 226 Ra derived from 226 Ac excluding 226 Ra derived from the 226 Ra target is 4. It was calculated that the amount of .53E-09 and 140 Ba was 3.44E-03 and the amount of 140 La was 2.89E-05.
  • step (III) of obtaining the Ac solution (2) by separating the 226 Ra derived from the 226 Ra target contained in the Ra-Ac solution (1) and the Ac is performed.
  • the time from the completion of the above step (I) to the start of this step (III) was set to 6 hours (0.25 days).
  • the time of separation of 226 Ra and Ac it was assumed that the Group 3 elements, lanthanoid elements and actinide elements of the periodic table could not be separated from Ac, and the other elements could be separated 100%.
  • the amount of 225 Ac is 9.83E-01
  • the amount of 224 Ac is 1.20E + 01
  • the amount of 226 Ac is 9.31E-01
  • the amount of 226 Ra is 0. .00
  • 226 Ra amount at the start of step (III) is 5.50E-08)
  • 140 Ba amount is 0.00
  • 140 Ba amount at the start of step (III) is 3.45E-03)
  • 140 The La amount was calculated to be 3.67E-04.
  • step (V) of obtaining the Ac solution (4) was performed by separating Ra and Ac contained in the obtained Ra-Ac solution (3).
  • the time from the completion of the above step (I) to the start of this step (V) was set to 504 hours (21 days). At the time of this separation of Ra and Ac, it was assumed that the Group 3 element, the lanthanoid element and the actinide element of the periodic table could not be separated from Ac, and the other elements could be separated 100%.
  • the amount of 225 Ac is 2.33E-01
  • the amount of 224 Ac is 0.00
  • the amount of 226 Ac is 6.30E-06
  • the amount of 226 Ra is 0. It was calculated that the amount of 226 Ra at the start of step (V) was 3.28E-07) and the amount of 140 La was 6.96E-08.
  • the amount of 225 Ac in the Ac solution (4) 7 days after the step (V) (after 672 hours (28 days) after the completion of the step (I)) is 1.44E-01 and 224 Ac.
  • the 226 Ac amount was 1.14E-07
  • the 226 Ra amount was 2.20E-12
  • the 140 La amount was 3.86E-09.
  • the step (II) was performed in which the 226 Ra target obtained in the step (I) was dissolved to obtain a Ra-Ac solution (1) containing 226 Ra and Ac. Assumed.
  • the radioactivity ( 225 Ac amount) of 225 Ac in the Ra-Ac solution (1) obtained in this step (II) was standardized to 1.00 (1.00E + 00).
  • the amount of 224 Ac is 5.05E + 01
  • the amount of 226 Ac is 1.07E + 00
  • the amount of 226 Ra derived from 226 Ac excluding 226 Ra derived from the 226 Ra target is 4. It was calculated that the amount of .53E-09 and 140 Ba was 3.44E-03 and the amount of 140 La was 2.89E-05.
  • step (III) of obtaining the Ac solution (2) by separating the 226 Ra derived from the 226 Ra target contained in the Ra-Ac solution (1) and the Ac is performed.
  • the time from the completion of the above step (I) to the start of this step (III) was set to 504 hours (21 days).
  • the time of separation of 226 Ra and Ac it was assumed that the Group 3 elements, lanthanoid elements and actinide elements of the periodic table could not be separated from Ac, and the other elements could be separated 100%.
  • the amount of 225 Ac is 2.33E-01
  • the amount of 224 Ac is 0.00
  • the amount of 226 Ac is 6.30E-06
  • the amount of 226 Ra is 0. .00
  • 226 Ra amount at the start of step (III) is 3.82E-07)
  • 140 Ba amount is 0.00
  • 140 Ba amount at the start of step (III) is 1.12E-03
  • 140 The La amount was calculated to be 1.29E-03.
  • the amount of 225 Ac is 1.44E-01 and the amount of 224 Ac is 0. It was calculated that the amount of 0.00 and 226 Ac was 1.14E-07, the amount of 226 Ra was 2.20E-12, and the amount of 140 La was 7.14E-05.
  • Example 1 ⁇ Process (I) A target obtained by electrodepositing 247 ⁇ Ci of 226 Ra on a gold plate ( ⁇ 30) with a cyclotron was irradiated with protons under the conditions of 18 MeV, 15 ⁇ A, and 0.5 hr ((p, 2n) reaction).
  • the eluted 225 Ac was passed through an Ln resin (manufactured by Eichrom Technologies) (passing liquid (4)). The Ln resin was then washed with 10 mL of 0.05 M nitric acid (washing solution (5)). The passing liquid (4) and the cleaning liquid (5) were used as waste liquids. 10 mL of 0.7M nitric acid was passed through the washed Ln resin to elute 225 Ac ( 225 Ac solution (6)). As a result of measuring the obtained 225 Ac solution (6) with a germanium semiconductor detector, 225 Ac was 0.2 ⁇ Ci in terms of EOB (at the end of irradiation).
  • Example 2 Manufacture of Ac-225 by irradiation with a cyclotron beam Irradiation with a 34 MeV H 2+ ( ionized molecular hydrogen) beam of NIRS-AVF-930 cyclotron at a nominal intensity of 10 ⁇ A for 3 to 5 hours was performed.
  • the proton energy incident on the target material becomes 15.6 MeV as the beam passes through the vacuum foil (Al, 100 ⁇ m), the He cooling layer (30 mm), and the target foil (Nb, 50 ⁇ m).
  • FIG. 1 shows the separation procedure performed 3 to 4 days after the end of irradiation (EOB).
  • the target irradiated with the cyclotron was dissolved in 3 mL of 0.7M HNO 3 and the resulting solution was dispensed with a DGA cartridge (N, N, N', N'-tetra-n at a rate of 0.8 mL / min or less.
  • -Octyldiglycolamide, 1 mL, manufactured by Eichrom Technologies was passed through, and 225 Ac was collected in a cartridge.
  • 3 mL of 0.7M HNO 3 was added twice to the target container, and each washing fraction was also passed through the above DGA cartridge to 225. Ac was collected in a cartridge.
  • the DGA cartridge was washed with 20 mL of 0.7M HNO 3 to wash and remove 226 Ra remaining on the DGA cartridge. Then, 5 mM HNO 3 (20 mL) was passed through the DGA at a rate of 0.8 mL / min or less to elute 225 Ac, and the fraction was collected in a vial. Subsequently, the crude 225 Ac fraction is passed through an Ln cartridge (di (2-ethylhexyl) orthophosphoric acid, 2 mL, manufactured by Eichrom Technologies), and the cartridge is washed with 10 mL of 50 mM HNO 3 and mixed. A trace amount of 226 Ra was removed and then thoroughly purged. All the fractions of the cleaning liquid were recovered as Ra recovery fractions to be reprocessed in the next use. Finally, 0.7M HNO 3 (10 mL) was passed through the Ln cartridge to elute 225 Ac, which was collected in another vial.
  • Table 3 shows the results of the production (three times) performed in this example. Note that # 1 in Table 3 is the result when the above T1 is 5 days and the above T2 is 14 days, and # 2 is the result when the above T1 is 4 days and the above T2 is 21 days. , # 3 are the results when the above T1 is set to 4 days and the above T2 is set to 28 days.
  • the 226 Ra target produced by electrodeposition on the cathode surface can be regarded as a thin target of 1.0 to 1.5 mg / cm 2 .
  • the cross-sectional area ( ⁇ ) of 226 Ra (p, 2n) 225 Ac was estimated to be 353 mb at 15.6 MeV.
  • 140 La which was slightly detected in the 225 Ac fraction, showed attenuation with a half-life of 1.67 ⁇ 0.10 days, which is in excellent agreement with its nominal half-life of 1.68 days, followed by 2-3. Weekly cooling attenuated to undetectable levels on the gamma spectrum. That is, the ratio of 140 La to 225 Ac could be reduced by performing the primary purification. For example, when the above sample was cooled for 19 to 20 days after EOB or for 2 weeks after the completion of separation, it was derived from another manufacturing method, 229 Th / 225 Ac generator (FIGS. 2 (b) and 2 (c)). A spectrum equivalent to that of 225 Ac was obtained. As shown in FIG.
  • Example 3 (1-1. Complex formation step) A chelating agent represented by the following formulas (L1 and L2) was used.
  • the DOTA-DBCO represented by the following formula (L1) can be found in Wang H et al. Selective in vivo metabolic cell-labeling-mediated cancer targeting. Nat Chem Biol. 13 (4): 415-424. (2017). It was synthesized according to the method described.
  • the DOTAGA-DBCO represented by the following formula (L2) is Bernhard et al. DOTAGA-Anhydride: A Valuable Building Block for the Preparation of DOTA-Like Chelating Agents, Chem. Eur. J. 18 (25): 7834. -7841. Synthesized according to the method described in (2012).
  • the chelating agent and the 225 Ac solution obtained according to the method described in Example 1 were reacted in sodium acetate buffer (pH 6.0) at 70 ° C. for 90 minutes to form a chelating agent complexed with 225 Ac.
  • a liquid containing ( 225 Ac complex liquid) was obtained.
  • the peptide was produced by the method described in International Publication No. 2017/217347 to obtain a peptide containing 17 amino acid residues represented by the following formula (P3).
  • the amino acid sequence of this peptide is the same as the sequence in which Xaa2 of SEQ ID NO: (2) is a lysine residue, and the side chain terminal amino group of the lysine residue is modified with the structure shown by R1 .
  • cysteine residues are disulfide-bonded to each other, and the N-terminal of the peptide is via a linker structure having diglycolic acid and eight PEGs, and ethyl azide is used as an atomic group containing an azido group which is a reaction atomic group. It is a combination.
  • Gly is glycine, Pro is proline, Asp is aspartic acid, Cys is cysteine, Ala is alanine, Tyr is tyrosine, His is histidine, Glu is glutamic acid, and Leu is. Leucine stands for valine, Trp stands for tryptophan, and Ph stands for phenylalanine.
  • a mixed solution of a peptide represented by the above formula (P3) and a human IgG antibody (trastuzumab; manufactured by Roche) mixed with sodium acetate buffer (pH 6) is reacted at room temperature for 30 minutes to obtain a peptide-modified antibody.
  • a containing solution was obtained.
  • the Fc region of the antibody is site-specifically modified by the above peptide.
  • the method for measuring the radiochemical purity and the radiochemical yield of the complex was as follows. Thin layer chromatography (manufactured by Agent, model number: SGI0001, developing solvent: a mixture of acetonitrile and a 0.1 mmol / L EDTA solution (pH 5.0) (volume ratio 1: 1)) is used as a scanner type image analyzer (GE). Radiochemical purity (%) was defined as the percentage of the peak radioactivity (count) detected near the origin with respect to the total radioactivity (count) detected by measurement with MODEL Typhoon FLA 7000) manufactured by Healthcare. ..
  • the obtained complex is diluted with a physiological saline solution to obtain a drug containing a complex of a chelating agent complexed with 225 Ac and trastuzumab as an active ingredient.
  • Example 4 Commercially available daptomycin (manufactured by Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.) was dissolved in dimethylformamide, triethylamine and DOTABnSCN were added, and the mixture was reacted at 50 ° C. for 120 minutes. The obtained reaction solution was separated and purified by reverse phase silica gel chromatography to obtain DOTA-daptomycin (formula (L3) below). 70 of DOTA-daptomycin and 258 kHz of the 225 Ac solution obtained according to the method of Example 1 in a mixed solution of 0.5 mol / L tetramethylammonium acetate buffer (pH 7.8) and an aqueous ethanol solution. The reaction was carried out under heating conditions at ° C. for 1 hour to obtain a complex.
  • the radiochemical purity of the obtained complex was measured by the following method. That is, using thin layer chromatography (Agient, iTLC-SG, developing solvent: 0.1 mol / L EDTA solution (pH 5.0)), 225 for a total of 225 Ac radioactivity counts, including unreacted 225 Ac .
  • the percentage of the radioactivity count of the chelating agent complexed with Ac was defined as the radiochemical purity (%). As a result, the radiochemical purity was 99.9% or more.
  • the obtained complex is diluted with a physiological saline solution to obtain a drug containing a complex of a chelating agent complexed with 225 Ac and daptomycin as an active ingredient.

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Abstract

本発明の一態様は225Ａｃ溶液の製造方法または該溶液を用いた医薬の製造方法に関し、該225Ａｃ溶液の製造方法は、226Ｒａターゲットに粒子を照射して、少なくとも225Ａｃを含む２種以上のアクチニウムの放射性同位体（Ａｃ）を生成する工程と、該工程後の226Ｒａターゲットを溶解して、226ＲａおよびＡｃを含有する溶液（１）を得る工程と、溶液（１）に含まれる226ＲａとＡｃとを分離して、溶液（１）と比べてＡｃ濃度が高められた溶液（２）を得る工程と、溶液（２）に含まれる225Ａｃ以外のＡｃを壊変させて、壊変により得られたラジウムの同位体（Ｒａ）を含む溶液（３）を得る工程と、溶液（３）に含まれるＲａとＡｃとを分離して、溶液（３）と比べて225Ａｃ濃度が高められた溶液（４）を得る工程とを含み、溶液（４）が、225Ａｃと錯形成したキレート剤と、Ｎｄ２抗体またはターゲティング剤（ただし、Ｎｄ２抗体を除く）との複合体を有効成分として含有する医薬を製造するために用いられる。

Description

Ａｃ－２２５溶液の製造方法およびＡｃ－２２５溶液を用いた医薬の製造方法
　本発明の一態様は225Ａｃ溶液の製造方法または該溶液を用いた医薬の製造方法に関する。
　核医学の分野では、放射線同位元素（ＲＩ）を含む薬剤を腫瘍などの病巣に選択的に取り込ませて治療するＲＩ内用療法が行われている。放射線の中でもアルファ線は、飛程が短いため、周囲の正常な細胞に対する不要な被曝の影響が小さいという特徴を有する。アルファ線放出核種の一つである225Ａｃは、半減期が１０日間の放射性核種であり、近年、癌治療等における治療用核種として期待されている。
　225Ａｃは、例えば、加速器を用いて226Ｒａターゲットに陽子などの粒子を照射することで、（ｐ，２ｎ）の核反応により製造される。特許文献１には、粒子照射後の226Ｒａターゲットを溶解して得られる、226Ｒａイオンおよび225Ａｃイオンを含有する溶液から225Ａｃ成分を分離して精製する方法が開示されている。
特表２０１０－５０２９６５号公報
　225Ａｃの生成と同時に得られるアクチニウムの放射性同位体として、224Ａｃ（半減期２．９日）および226Ａｃ（半減期２９時間）が挙げられる。224Ａｃおよび226Ａｃは、半減期が225Ａｃよりも短いことから、一定期間静置して、224Ａｃおよび226Ａｃをアクチニウム以外の金属異核種に壊変した後に、225Ａｃと226Ｒａとを分離することが行われてきた。しかしながら、この方法においては、226Ｒａの核分裂で生じる生成物を考慮できていないことに本発明者らは気づいた。
　225Ａｃ生成時に、226Ｒａの核分裂により140Ｂａが生成する。140Ｂａは半減期１２．７５日で140Ｌａに壊変するため、224Ａｃや226Ａｃを壊変させるための期間を置くと、その間に140Ｌａが生成してしまう。140Ｌａと225Ａｃとは同様の挙動を示すため、これらを分離することは困難であり、品質の観点から懸念が生じることが分かった。
　140Ｌａは、半減期が１．７日のため、壊変により消滅させることも考えられるが、140Ｂａの共存下では、放射平衡により140Ｌａの半減期も140Ｂａと同じになるため、140Ｌａを壊変により消滅させようとすると、結局、224Ａｃや226Ａｃが壊変するより長い静置期間が必要となり、225Ａｃが損失するという問題があることが分かった。
　本発明の一態様は、225Ａｃの減衰を抑えつつ、225Ａｃ濃度の高い225Ａｃ溶液を製造する方法を提供する。
　本発明者らは、上記課題を解決する方法について鋭意検討を重ねた結果、下記構成例によれば上記課題を解決できることを見出し、本発明を完成するに至った。
　本発明の一態様は、226Ｒａターゲットに、陽子、重陽子、中性子および光子から選ばれる少なくとも１種の粒子を照射して、少なくとも225Ａｃを含む２種以上のアクチニウムの放射性同位体（Ａｃ）を生成する工程（Ｉ）と、
　上記工程（Ｉ）後の226Ｒａターゲットを溶解して、226ＲａおよびＡｃを含有するＲａ－Ａｃ溶液（１）を得る工程（ＩＩ）と、
　上記Ｒａ－Ａｃ溶液（１）に含まれる、226Ｒａターゲット由来の226ＲａとＡｃとを分離して、上記Ｒａ－Ａｃ溶液（１）と比べてＡｃ濃度（特に純度）が高められたＡｃ溶液（２）を得る工程（ＩＩＩ）と、
　上記Ａｃ溶液（２）に含まれる225Ａｃ以外のアクチニウムの放射性同位体を壊変させて、壊変により得られたラジウムの同位体（Ｒａ）を含むＲａ－Ａｃ溶液（３）を得る工程（ＩＶ）と、
　上記Ｒａ－Ａｃ溶液（３）に含まれるＲａとＡｃとを分離して、上記Ｒａ－Ａｃ溶液（３）と比べて225Ａｃ濃度（特に純度）が高められたＡｃ溶液（４）を得る工程（Ｖ）と、
を含み、
　上記Ａｃ溶液（４）が、下記（ａ）または（ｂ）に示す医薬を製造するために用いられる、225Ａｃ溶液の製造方法である。
　（ａ）225Ａｃと錯形成したキレート剤とＮｄ２抗体との複合体を有効成分として含有する医薬
　（ｂ）225Ａｃと錯形成したキレート剤とターゲティング剤（ただし、Ｎｄ２抗体を除く）との複合体を有効成分として含有する医薬
　また、本発明の他の一態様は、上記工程（Ｉ）～上記工程（Ｖ）を行って得られた225Ａｃ溶液を用いて、上記キレート剤を225Ａｃと錯形成させる工程（ＶＩａ）を含む、上記医薬の製造方法である。
　本発明の一態様によれば、225Ａｃの減衰を抑えつつ、225Ａｃ濃度（特に純度）の高い225Ａｃ溶液を製造することができる。
実施例２のフローチャートである。 種々の225Ａｃ試料のγスペクトルである。図２の（ａ）は、実施例２における、ＥＯＢから４日後の225Ａｃ生成物（一次分離）のγスペクトルであり、図２の（ｂ）は、実施例２における、ＥＯＢから２０日後の225Ａｃ生成物（二次分離）のγスペクトルであり、図２の（ｃ）は、市販の標準225Ａｃ（生成器製造）のγスペクトルである。 Ａｌディスク上で乾燥した225Ａｃ（０．３７～１．８５ｋＢｑ）のアリコートを被覆なしで測定した、225Ａｃ生成物のαスペクトルである。図３の（ａ）は、実施例２における、ＥＯＢから１９日後の精製225Ａｃ生成物のαスペクトルであり、図３の（ｂ）は、市販の標準225Ａｃのαスペクトルである。
［225Ａｃ溶液の製造方法］
　本発明の一態様に係る225Ａｃ溶液の製造方法（以下「本製造方法」ともいう。）は、226Ｒａターゲットに、陽子、重陽子、中性子および光子から選ばれる少なくとも１種の粒子を照射して、少なくとも225Ａｃを含む２種以上のアクチニウムの放射性同位体（Ａｃ）を生成する工程（Ｉ）と、
　工程（Ｉ）後の226Ｒａターゲットを溶解して、226ＲａおよびＡｃを含有するＲａ－Ａｃ溶液（１）を得る工程（ＩＩ）と、
　Ｒａ－Ａｃ溶液（１）に含まれる、226Ｒａターゲット由来の226ＲａとＡｃとを分離して、Ｒａ－Ａｃ溶液（１）と比べてＡｃ濃度（特に純度）が高められたＡｃ溶液（２）を得る工程（ＩＩＩ）と、
　Ａｃ溶液（２）に含まれる225Ａｃ以外のアクチニウムの放射性同位体を壊変させて、壊変により得られたラジウムの同位体（Ｒａ）を含むＲａ－Ａｃ溶液（３）を得る工程（ＩＶ）と、
　Ｒａ－Ａｃ溶液（３）に含まれるＲａとＡｃとを分離して、Ｒａ－Ａｃ溶液（３）と比べて225Ａｃ濃度（特に純度）が高められたＡｃ溶液（４）を得る工程（Ｖ）と、
を含み、
　Ａｃ溶液（４）が、下記（ａ）または（ｂ）に示す医薬を製造するために用いられる、225Ａｃ溶液の製造方法である。
　（ａ）225Ａｃと錯形成したキレート剤とＮｄ２抗体との複合体を有効成分として含有する医薬
　（ｂ）225Ａｃと錯形成したキレート剤とターゲティング剤（ただし、Ｎｄ２抗体を除く）との複合体を有効成分として含有する医薬
　なお、本明細書では、例えば、質量数２２５のアクチニウムを規定したい場合には225Ａｃと記載し、アクチニウムの放射性同位体等を特に限定しない場合にはＡｃと記載する。ラジウム等についても同様である。
＜工程（Ｉ）＞
　工程（Ｉ）では、226Ｒａターゲットに、陽子、重陽子、中性子および光子から選ばれる少なくとも１種の粒子を照射して、少なくとも225Ａｃを含む２種以上のアクチニウムの放射性同位体（Ａｃ）を生成する。226Ｒａターゲットに粒子を照射することにより、場合により壊変等を経てＡｃが生成する。
　少なくとも225Ａｃを含む２種以上のアクチニウムの放射性同位体（Ａｃ）としては、225Ａｃと、224Ａｃおよび226Ａｃから選ばれる少なくとも１種とが挙げられる。
　226Ｒａターゲットとしては226Ｒａが含まれていれば特に制限されないが、226Ｒａが基材に固定化されていることが好ましい。
　226Ｒａターゲットの作製方法の一例として、炭化ケイ素（ＳｉＣ）フィルター上に、226ＲａＣＯ3を析出・濾別することで、一定の厚みを有するＲａターゲットを作製する方法が挙げられるが、遠隔操作においても効率よくＲａターゲットを作製できる観点からは、溶液中の遊離Ｒａを電気的に基材に固体化する電着法が好ましい。該電着法として、例えば、特表２００７－５０８５３１号公報には、アルミニウム基板に、ラジウムイオンを含有する１つの有機水溶液からラジウム含有物質を電着することが記載されているが、高電圧を印加しなくても電着効率を高めるという観点では、ｐＨ緩衝剤を含む電着液を用いて基材に電着させる方法がより好ましい。このような技術として、本出願人の一人が出願した国際公開第２０２０／２５６０６６号が挙げられる。
　上記照射の際には、具体的には、サイクロトロンや線形加速器等の加速器、好ましくはサイクロトロンを用いて粒子を加速し、その加速した粒子を226Ｒａターゲットに照射することが好ましい。
　粒子としては、陽子、重陽子または光子が好ましく、陽子がより好ましい。例えば、粒子として陽子を照射した場合は、226Ｒａ（ｐ，２ｎ）225Ａｃの核反応が生じ、224Ａｃおよび／または226Ａｃが不純物として生成する。また、粒子として光子（γ線）を照射した場合は、226Ｒａ（γ，ｎ）225Ｒａの核反応が生じ、225Ｒａが壊変することで225Ａｃが生成する。粒子として、陽子、重陽子または光子を用いると、227Ａｃ（半減期２７年）は、理論上は生成しないため、225Ａｃ濃度（特に純度）の高い225Ａｃ溶液を得る観点で、より好ましい。
　粒子を照射する際の条件としては、少なくとも225Ａｃを含む２種以上のアクチニウムの放射性同位体（Ａｃ）が生成するように、粒子の種類、エネルギー、照射時間などを適宜調節すれば特に制限されず、種々の条件を採用することができる。
　225Ａｃと粒子とが核反応をするとき、通常、副反応として、226Ｒａの核分裂が生じ、140Ｂａが生成する。
　また、226Ｒａターゲットの原料には、226Ｒａの他にＢａが含まれていることが通常であり、特許文献１のように226ＲａとＢａとを分離する技術が開発されているが、226ＲａターゲットからＢａを完全に除去することは難しいため、226ＲａターゲットにＢａが含まれていると、上記粒子のうち陽子を使用した場合は、Ｂａと陽子との核反応により132Ｌａ（半減期４．８時間）や135Ｌａ（半減期１９．５時間）が生成する。
　本発明の一態様では、後述する各工程において、これら放射性異核種を順次除去する。
＜工程（ＩＩ）＞
　工程（ＩＩ）では、工程（Ｉ）後の226Ｒａターゲットを溶解して、226ＲａおよびＡｃを含有するＲａ－Ａｃ溶液（１）を得る。
　工程（Ｉ）の終了後、あまり時間を経ずに得られたＲａ－Ａｃ溶液（１）には、例えば、224Ａｃ、225Ａｃ、226Ａｃ、226Ｒａ、140Ｂａ、132Ｌａ、135Ｌａが含まれる。
　226Ｒａターゲットを溶解する際には、酸を用いればよい。該酸は、１種でも、２種以上でもよい。
　上記酸としては、例えば、無機酸が挙げられ、該無機酸としては、硝酸、塩酸、リン酸、硫酸、ホウ酸またはフッ化水素酸が挙げられる。これらの中でも、226ＲａおよびＡｃを十分に溶解させることができ、下記工程（ＩＩＩ）を効率よく行うことができる等の点から、硝酸、塩酸が好ましく、硝酸が特に好ましい。
　226Ｒａターゲットを溶解するためには、226Ｒａのモル量に対し、好ましくは１０倍以上、より好ましくは２０倍以上であり、好ましくは５０倍以下、より好ましくは４０倍以下のモル量の酸が使用される。
＜工程（ＩＩＩ）＞
　工程（ＩＩＩ）では、上記Ｒａ－Ａｃ溶液（１）に含まれる、226Ｒａターゲット由来の226ＲａとＡｃとを分離して、上記Ｒａ－Ａｃ溶液（１）と比べてＡｃ濃度（特に純度）が高められたＡｃ溶液（２）を得る。
　この工程（ＩＩＩ）により、例えば、224Ａｃ、225Ａｃ、226Ａｃを含むＡｃ溶液（２）と、226Ｒａ、140Ｂａを含むＲａ溶液（２）とを得ることができる。工程（ＩＩＩ）では、例えば、224Ａｃ、225Ａｃ、226Ａｃ、226Ｒａおよび140Ｂａを含むＲａ－Ａｃ溶液（１）から、226Ｒａ、140Ｂａを分離除去することができるため、Ａｃ溶液（２）は、Ｒａ－Ａｃ溶液（１）と比べてＡｃ濃度（特に純度）が高められた溶液となる。
　工程（Ｉ）の終了後、工程（ＩＩＩ）を開始するまでの時間をＴ１とした場合、該Ｔ１はできるだけ短いことが好ましく、該Ｔ１の下限は工程（ＩＩ）を実施可能な時間であればよく、該Ｔ１は、好ましくは７日間より短い時間であり、より好ましくは５日以下である。
　Ｔ１を上記範囲とすることで、Ａｃと140Ｂａとを早期に分離することができるため、140Ｂａの壊変により生じる140Ｌａの少ないＡｃ溶液（２）を容易に得ることができる。
　また、Ｔ１を上記範囲とすることで、得られるＲａ溶液（２）を早期に再利用することができる。
　226Ｒａターゲットから生成される225Ａｃは微量であり、226Ｒａの大部分が未反応のまま残るが、226Ｒａは貴重な核種であること、また、廃棄は容易ではないことから、Ｒａ溶液（２）は、回収して再利用することが好ましい。Ｒａ溶液（２）は、例えば、必要により精製工程等を経た後、226Ｒａターゲットを製造するための電着液等として再利用される。このような技術として、本出願人の一人が出願した国際公開第２０２１／００２２７５号が挙げられる。
　なお、従来の方法では、この工程（ＩＩＩ）を行う際には、226Ａｃ量を十分に減衰させておく必要があるため、Ｒａ－Ａｃ溶液（１）中の226Ａｃ量が十分に減衰した後、ＲａとＡｃとを分離すると、得られるＡｃ画分には、相当量の140Ｌａが含まれ、この140Ｌａ量を減衰させるためにさらに多くの時間を要していた。
　このように多くの時間を要すると、時間の経過とともに目的とする225Ａｃ量が減衰するため、従来の方法では、225Ａｃの減衰を抑えつつ、225Ａｃ濃度（特に純度）の高い225Ａｃ溶液を製造すること、また、140Ｌａ量が少ないことと、225Ａｃ濃度（特に純度）が高いことを両立した225Ａｃ溶液を製造することは容易ではなかった。
　また、上記の通り、大部分の226Ｒａは225Ａｃに変換されずに、226Ｒａとして残存するため、残存した226Ｒａを効率的に回収し、225Ａｃの原料として再利用することが行われているが、従来の方法では、226Ａｃ量が十分に減衰するための時間を経るまで226Ｒａを再利用できなかった。
　しかしながら、本製造方法では、225Ａｃ濃度（特に純度）の高い225Ａｃ溶液を容易に得ることができ、かつ、工程（ＩＩＩ）の実施後に、すぐに226Ｒａを再利用できるので、226Ｒａの利用効率を高めることができる。
　工程（ＩＩＩ）においては、226ＲａとＡｃとを分離できる技術であればどのような技術も採用することができるが、その好適例としては、Ｒａを捕捉する固相抽出剤を用いる技術、Ａｃをコロイド化させる技術が挙げられる。
　上記固相抽出剤としては、好ましくは、陽イオン交換樹脂、下記式（Ａ）で表される化合物を含む固相抽出剤（ａ）、下記式（Ｂ）で表される化合物を含む固相抽出剤（ｂ）、および、下記式（Ｃ）で表される化合物を含む固相抽出剤（ｃ）から選ばれる少なくとも１種が挙げられる。
　工程（ＩＩＩ）は、ＲａとＡｃとの分離を２回以上行ってもよい。例えば、陽イオン交換樹脂を用いる場合、同様の陽イオン交換樹脂を用いて２回以上の分離を行ってもよく、異なる陽イオン交換樹脂を用いて２回以上の分離を行ってもよく、陽イオン交換樹脂と、例えば、固相抽出剤（ａ）とを用いて、２回以上の分離を行ってもよい。この場合、陽イオン交換樹脂と固相抽出剤（ａ）とを用いる順番は特に制限されない。固相抽出剤（ａ）、（ｂ）や（ｃ）を用いる場合も陽イオン交換樹脂を用いる場合と同様である。
　なお、ＲａとＡｃとの分離を行った後は、陽イオン交換樹脂や固相抽出剤を洗浄する洗浄工程を行うことが好ましい。
　上記工程（ＩＩＩ）は、これらの中でも、使用する溶媒量が少なくても、Ｒａ－Ａｃ溶液（１）から、Ａｃ純度の高いＡｃ溶液（２）を容易に得ることができる等の点から、固相抽出剤（ａ）を用いてＲａとＡｃとの分離を行い、その後、固相抽出剤（ｂ）を用いてＲａとＡｃとの分離を行う工程であることが好ましい。
　また、工程（ＩＩＩ）は、Ｒａ－Ａｃ溶液（１）をアルカリ化して、コロイド化させた水酸化アクチニウムを、メンブレンフィルター等で濾過してフィルター上に捕集することで得られた溶液をＲａ溶液（２）として得、フィルター上に捕集したＡｃを溶解することで、Ａｃ溶液（２）を得ることもできる。
・陽イオン交換樹脂
　上記陽イオン交換樹脂としては、例えば、強酸性陽イオン交換樹脂が挙げられ、該陽イオン交換樹脂の市販品としては、例えば、Ｂｉｏ－Ｒａｄ社製「ＡＧ　５０Ｗ」が挙げられる。
　上記陽イオン交換樹脂としては、より効率よくＲａとＡｃとを分離できる等の点から、二価陽イオンを選択的に吸着する機能を有する樹脂（以下「樹脂（ｉ）」ともいう。）が好ましい。
　樹脂（ｉ）を用いる場合の工程（ＩＩＩ）の具体例としては、樹脂（ｉ）にＲａ－Ａｃ溶液（１）をアルカリ条件下で接触させて、Ｒａイオンを樹脂（ｉ）に吸着させて、通過液をＡｃ溶液（２）として得、酸性条件下で樹脂（ｉ）からＲａイオンを溶離させることでＲａ溶液（２）を得る方法が挙げられる。
　樹脂（ｉ）としては、アルカリ条件下で金属イオンと錯形成し、酸性条件下で金属イオンを溶離することができるものであることが好ましく、例えば、二価陽イオン交換基を有するものが挙げられる。二価陽イオン交換基としては、具体的には、イミノジ酢酸基、ポリアミン基、メチルグリカン基が挙げられ、好ましくはイミノジ酢酸基である。
　樹脂（ｉ）のより好ましい例として、イミノジ酢酸基を保持するスチレンジビニルベンゼン共重合体が挙げられる。このようなイミノジ酢酸基を有する樹脂の市販品としては、Ｂｉｏ－Ｒａｄ社製「Ｃｈｅｌｅｘ」シリーズ、三菱化学（株）製「ダイヤイオン」シリーズ、ダウケミカル社製「アンバーライト」シリーズ等が挙げられ、より具体的にはＢｉｏ－Ｒａｄ社製「Ｃｈｅｌｅｘ１００」（粒径：５０～１００ｍｅｓｈ、イオン型：Ｎａ型、Ｆｅ型）が挙げられる。
　樹脂（ｉ）は、チューブに充填して用いてもよい。チューブは、樹脂（ｉ）を充填させることができ、柔軟性を有するものであれば特に限定されないが、好ましくはゴムまたは樹脂等からなるフレキシブルチューブ、より好ましくは医療用チューブである。
　このようなチューブを用いることで、一般的なガラス製カラムよりも長さを長くする、すなわち理論段数を高くすることができるため、Ｒａイオンの吸着効率を高めることができる。また、放射性物質を通液した後の樹脂（ｉ）をチューブに充填させたまま、その他の器具や機器等を放射能汚染させることなく、簡便に廃棄することができる。
・固相抽出剤（ａ）
　固相抽出剤（ａ）は、下記式（Ａ）で表される化合物を含めば特に制限されず、固相抽出剤に含まれる従来公知の成分を含んでいてもよい。
　固相抽出剤（ａ）は、下記式（Ａ）で表される化合物のみからなる固相抽出剤であってもよいし、下記式（Ａ）で表される化合物と他の成分（例：従来公知の添加剤、不活性支持体）を含む固相抽出剤（不活性支持体中に下記式（Ａ）で表される化合物が導入されている固相抽出剤も含む）であってもよい。
　固相抽出剤（ａ）は、下記式（Ａ）で表される化合物を１種含んでいてもよく、２種以上含んでいてもよい。
　固相抽出剤（ａ）は、下記式（Ａ）で表される化合物を含む不活性支持体が好ましく、下記式（Ａ）で表される化合物を含む多孔質シリカまたは有機ポリマーがより好ましい。多孔質シリカの孔径は特に限定されないが直径５０～１５０μｍ程度が好ましい。
　固相抽出剤（ａ）を用いる場合の工程（ＩＩＩ）の具体例としては、高濃度の酸（例：硝酸の場合０．３Ｍ以上）を含むＲａ－Ａｃ溶液（１）を固相抽出剤（ａ）に通液することにより、Ａｃイオンを固相抽出剤（ａ）に選択的に保持させて、通過液をＲａ溶液（２）として得、Ａｃイオンを保持した固相抽出剤（ａ）に低濃度の酸を通液することにより、保持したＡｃイオンを溶離させることでＡｃ溶液（２）を得る方法が挙げられる。
　このように、固相抽出剤（ａ）は、ＲａおよびＡｃを分離する（Ａｃイオンを該固相抽出剤（ａ）に保持させ、Ｒａイオンを通過させる）際に用いる酸の濃度が高いため、この工程（ＩＩＩ）において、固相抽出剤（ａ）を用いることで、ＲａイオンおよびＡｃイオンを含有する溶液からＡｃイオンを分離する際に用いる溶媒量が少なくても、ＲａイオンとＡｃイオンとを十分に分離することができる。
　固相抽出剤（ａ）に用いる上記高濃度の酸としては、上記Ｒａ－Ａｃ溶液（１）に用いる酸と同様の酸が挙げられ、好ましい酸も同様である。用いられる酸は、１種でも、２種以上でもよい。
　固相抽出剤（ａ）に用いる上記高濃度の酸の濃度は、ＲａおよびＡｃをより効率よく分離する（Ａｃ通過量およびＲａ保持量が少なく分離する）ことができる等の点から、該酸として硝酸を用いる場合、好ましくは０．３Ｍ以上、より好ましくは０．５Ｍ以上であり、好ましくは４．０Ｍ以下であり、該酸として塩酸を用いる場合、好ましくは１Ｍ以上であり、好ましくは８Ｍ以下である。
　Ｒａ－Ａｃ溶液（１）を固相抽出剤（ａ）に通液させる際のＲａ－Ａｃ溶液（１）の流速は、ＲａおよびＡｃをより効率よく分離することができる等の点から、好ましくは０．０１ｍＬ／ｍｉｎ以上、より好ましくは０．１ｍＬ／ｍｉｎ以上、さらに好ましくは０．５ｍＬ／ｍｉｎ以上であり、好ましくは５ｍＬ／ｍｉｎ以下、より好ましくは３ｍＬ／ｍｉｎ以下、さらに好ましくは２ｍＬ／ｍｉｎ以下である。
　固相抽出剤（ａ）に用いる上記低濃度の酸としては、上記Ｒａ－Ａｃ溶液（１）に用いる酸と同様の酸が挙げられ、好ましい酸も同様である。用いられる酸は、１種でも、２種以上でもよい。
　固相抽出剤（ａ）に用いる上記低濃度の酸の濃度は、保持されたＡｃイオンを固相抽出剤（ａ）から十分に溶離させることができれば特に限定されないが、用いる酸として、上記Ｒａ－Ａｃ溶液（１）に用いる酸と同様の酸を用いる場合は、その濃度差が大きい方が好ましい。
　固相抽出剤（ａ）に用いる上記低濃度の酸の濃度は、該酸として硝酸を用いる場合、好ましくは０Ｍより大きく、好ましくは０．２Ｍ以下、より好ましくは０．１Ｍ以下、さらに好ましくは０．０１Ｍ以下であり、該酸として塩酸を用いる場合、好ましくは０Ｍより大きく、０．２Ｍ以下である。
　また、固相抽出剤（ａ）にＲａ－Ａｃ溶液（１）に使用した酸が残存している可能性があり、この場合にも、固相抽出剤（ａ）から、確実にＡｃイオンを溶離させることができる等の点から、上記高濃度の酸の濃度は、上記低濃度の酸の濃度と濃度差があることが好ましく、上記低濃度の酸の濃度を１とした場合、好ましくは１５以上である。
　固相抽出剤（ａ）に用いる上記低濃度の酸の流速は、保持されたＡｃイオンを固相抽出剤（ａ）から十分に溶離させることができる等の点から、好ましくは０．１ｍＬ／ｍｉｎ以上、より好ましくは０．５ｍＬ／ｍｉｎ以上であり、好ましくは２０ｍＬ／ｍｉｎ以下、より好ましくは１０ｍＬ／ｍｉｎ以下である。
　固相抽出剤（ａ）としては特に限定されないが、一例として市販品を用いてもよく、例えば、Ｅｉｃｈｒｏｍ　Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社製の「ＤＧＡレジン」、「ＤＧＡブランチドレジン」が挙げられる。
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　式（Ａ）中、ｍおよびｎはそれぞれ独立して、０または１であり、ｍおよびｎは、好ましくは１である。
　式（Ａ）中、Ｒ1～Ｒ4はそれぞれ独立して、炭素数８～１２のアルキル基である。該アルキル基は、直鎖状でもよく、分岐を有していてもよい。Ｒ1～Ｒ4はそれぞれ独立して、好ましくは、オクチル基または２－エチルへキシル基である。
・固相抽出剤（ｂ）
　固相抽出剤（ｂ）は、下記式（Ｂ）で表される化合物を含めば特に制限されず、固相抽出剤に含まれる従来公知の成分を含んでいてもよい。
　固相抽出剤（ｂ）は、下記式（Ｂ）で表される化合物のみからなる固相抽出剤であってもよいし、下記式（Ｂ）で表される化合物と他の成分（例：従来公知の添加剤、不活性支持体）を含む固相抽出剤（不活性支持体中に下記式（Ｂ）で表される化合物が導入されている固相抽出剤も含む）であってもよい。
　固相抽出剤（ｂ）は、下記式（Ｂ）で表される化合物を１種含んでいてもよく、２種以上含んでいてもよい。
　固相抽出剤（ｂ）は、下記式（Ｂ）で表される化合物を含む不活性支持体が好ましく、下記式（Ｂ）で表される化合物を含む多孔質シリカまたは有機ポリマーがより好ましい。多孔質シリカの孔径は特に限定されないが直径５０～１５０μｍ程度が好ましい。
　固相抽出剤（ｂ）を用いる場合の工程（ＩＩＩ）の具体例としては、低濃度の酸（例：硝酸の場合０．２Ｍ以下）を含むＲａ－Ａｃ溶液（１）を固相抽出剤（ｂ）に通液することにより、Ａｃイオンを固相抽出剤（ｂ）に選択的に保持させて、通過液をＲａ溶液（２）として得、Ａｃイオンを保持した固相抽出剤（ｂ）に高濃度の酸を通液することにより、保持したＡｃイオンを溶離させることでＡｃ溶液（２）を得る方法が挙げられる。
　固相抽出剤（ｂ）に用いる上記低濃度の酸としては、上記Ｒａ－Ａｃ溶液（１）に用いる酸と同様の酸が挙げられ、好ましい酸も同様である。用いられる酸は、１種でも、２種以上でもよい。
　固相抽出剤（ｂ）に用いる上記低濃度の酸の濃度は、ＲａおよびＡｃをより効率よく分離する（Ａｃ通過量およびＲａ保持量が少なく分離する）ことができる等の点から、該酸として硝酸を用いる場合、好ましくは０Ｍより大きく、好ましくは０．２Ｍ未満、より好ましくは０．１Ｍ以下、さらに好ましくは０．０１Ｍ以下であり、該酸として塩酸を用いる場合、好ましくは０Ｍより大きく、０．２Ｍ以下である。
　固相抽出剤（ｂ）に上記Ｒａ－Ａｃ溶液（１）を通液する際の流速は、Ａｃイオンを該固相抽出剤（ｂ）に十分に保持させることができる等の点から、好ましくは１ｍＬ／ｍｉｎ以上、より好ましくは１．５ｍＬ／ｍｉｎ以上であり、好ましくは３０ｍＬ／ｍｉｎ以下、より好ましくは２０ｍＬ／ｍｉｎ以下である。
　固相抽出剤（ｂ）に用いる上記高濃度の酸としては、上記Ｒａ－Ａｃ溶液（１）に用いる酸と同様の酸が挙げられ、好ましい酸も同様である。用いられる酸は、１種でも、２種以上でもよい。
　固相抽出剤（ｂ）に用いる上記高濃度の酸の濃度は、該酸として硝酸を用いる場合、好ましくは０．２Ｍ以上、より好ましくは０．３Ｍ以上、さらに好ましくは０．５Ｍ以上であり、好ましくは４Ｍ以下、より好ましくは２Ｍ以下、さらに好ましくは１Ｍ以下であり、該酸として塩酸を用いる場合、好ましくは０．３Ｍ以上、好ましくは８Ｍ以下である。
　固相抽出剤（ｂ）に用いる上記高濃度の酸の流速は、保持されたＡｃイオンを固相抽出剤（ｂ）から十分に溶離させることができる等の点から、好ましくは０．５ｍＬ／ｍｉｎ以上、より好ましくは１ｍＬ／ｍｉｎ以上、さらに好ましくは２ｍＬ／ｍｉｎ以上であり、好ましくは３０ｍＬ／ｍｉｎ以下、より好ましくは２５ｍＬ／ｍｉｎ以下、さらに好ましくは２０ｍＬ／ｍｉｎ以下である。
　固相抽出剤（ｂ）としては特に限定されないが、一例として市販品を用いてもよく、例えば、Ｅｉｃｈｒｏｍ　Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社製の「Ｌｎレジン」、「Ｌｎ２レジン」「Ｌｎ３レジン」が挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
　式（Ｂ）中、Ｒ5およびＲ6はそれぞれ独立して、－Ｒ'または－ＯＲ'（Ｒ'は炭素数８のアルキル基）である。該Ｒ'における炭素数８のアルキル基は、直鎖状でもよく、分岐を有していてもよく、好適例としては、オクチル基、２－エチルへキシル基、２－メチル－４，４－ジメチルペンチル基が挙げられる。
　式（Ｂ）で表される化合物の好適例としては、下記式（Ｂ－１）～（Ｂ－３）で表される化合物が挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
・固相抽出剤（ｃ）
　固相抽出剤（ｃ）は、下記式（Ｃ）で表される化合物を含めば特に制限されず、固相抽出剤に含まれる従来公知の成分を含んでいてもよい。
　固相抽出剤（ｃ）は、下記式（Ｃ）で表される化合物のみからなる固相抽出剤であってもよいし、下記式（Ｃ）で表される化合物と他の成分（例：Ｒ10－ＯＨ（Ｒ10は、炭素数４～１２のアルキル基であり、好ましくはオクチル基である）で表される化合物、従来公知の添加剤、不活性支持体）を含む固相抽出剤（不活性支持体中に下記式（Ｃ）で表される化合物が導入されている固相抽出剤も含む）であってもよい。
　固相抽出剤（ｃ）は、下記式（Ｃ）で表される化合物を１種含んでいてもよく、２種以上含んでいてもよい。
　固相抽出剤（ｃ）は、下記式（Ｃ）で表される化合物を含む不活性支持体が好ましく、下記式（Ｃ）で表される化合物を含む多孔質シリカまたは有機ポリマーがより好ましい。多孔質シリカの孔径は特に限定されないが直径５０～１５０μｍ程度が好ましい。
　固相抽出剤（ｃ）を用いる場合の工程（ＩＩＩ）の具体例としては、高濃度の酸を含むＲａ－Ａｃ溶液（１）を固相抽出剤（ｃ）に通液することにより、226Ｒａイオンを固相抽出剤（ｃ）に選択的に保持させて、通過液をＡｃ溶液（２）として得、226Ｒａイオンを保持した固相抽出剤（ｃ）に低濃度の酸を通液することにより、保持した226Ｒａイオンを溶離させることでＲａ溶液（２）を得る方法が挙げられる。
　固相抽出剤（ｃ）に用いる上記高濃度の酸としては、上記Ｒａ－Ａｃ溶液（１）に用いる酸と同様の酸が挙げられ、好ましい酸も同様である。用いられる酸は、１種でも、２種以上でもよい。
　固相抽出剤（ｃ）に用いる上記高濃度の酸の濃度は、該酸として硝酸を用いる場合、好ましくは０．１Ｍ超えであり、より好ましくは１Ｍ以上であり、好ましくは８Ｍ以下、より好ましくは４Ｍ以下である。
　固相抽出剤（ｃ）に用いる上記低濃度の酸としては、上記Ｒａ－Ａｃ溶液（１）に用いる酸と同様の酸が挙げられ、好ましい酸も同様である。用いられる酸は、１種でも、２種以上でもよい。
　固相抽出剤（ｃ）に用いる上記低濃度の酸の濃度は、該酸として硝酸を用いる場合、好ましくは０Ｍより大きく、好ましくは０．１Ｍ以下、より好ましくは０．０５Ｍ以下である。
　固相抽出剤（ｃ）としては特に限定されないが、一例として市販品を用いてもよく、例えば、Ｅｉｃｈｒｏｍ　Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社製の「Ｓｒレジン」が挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
　式（Ｃ）中、Ｒ８およびＲ９はそれぞれ独立して、水素原子または炭素数１～６のアルキル基である。該アルキル基は、直鎖状でもよく、分岐を有していてもよく、好適例としては、ｔ－ブチル基が挙げられる。
＜工程（ＩＶ）＞
　工程（ＩＶ）では、上記Ａｃ溶液（２）に含まれる225Ａｃ以外のアクチニウムの放射性同位体を壊変させて、壊変により得られたラジウムの同位体（Ｒａ）を含むＲａ－Ａｃ溶液（３）を得る。
　この工程（ＩＶ）により、好ましくは225Ａｃ、224Ｒａおよび226Ｒａを含むＲａ－Ａｃ溶液（３）が得られる。
　ここで、「225Ａｃ以外のアクチニウムの放射性同位体を壊変させる」とは、Ａｃ溶液（２）に含まれる225Ａｃ以外のアクチニウムの放射性同位体、具体的には、224Ａｃ、226Ａｃまたはその両方を壊変させて、ラジウムの同位体（Ｒａ）を生成させることをいう。224Ａｃは壊変して224Ｒａ（半減期３．６６日）を生じる。226Ａｃは壊変して226Ｒａおよび226Ｔｈ（半減期３０．９分）を生じる。工程（ＩＶ）においては、224Ａｃおよび226Ａｃの一部が壊変していればよいが、224Ａｃおよび226Ａｃを十分壊変させることが好ましい。
　工程（ＩＩＩ）の終了後、後述する工程（Ｖ）を開始するまでの時間をＴ２とした場合、Ｔ２はＴ１より長いこと、すなわち、Ｔ２＞Ｔ１の関係を満たすことが好ましいが、Ｔ２≧２×Ｔ１の関係を満たすことがより好ましい。
　Ｔ２の下限は、226Ａｃが十分に壊変する時間が好ましい。このようにすることで、224Ａｃおよび226Ａｃからラジウムの同位体を生成することができ、226Ｔｈを消滅させることができる。
　Ｔ２の上限は、225Ａｃの減衰をできるだけ抑制する観点から設定することが好ましい。
　例えば、Ｔ２を２０日とした場合、226Ａｃは１×１０-5以下となることが、シミュレーションコードＰＨＩＴＳを用いたシミュレーションで予測される。なお、シミュレーションは工程（Ｉ）の照射終了時における225Ａｃの放射能を１とした場合に任意の時間経過後の他の放射性異核種の数値を予測している。
　工程（Ｉ）から工程（ＩＩＩ）の間に、140Ｂａが140Ｌａに壊変した場合、Ａｃ溶液（２）に140Ｌａが混入することが考えられる。この140Ｌａが、後述する工程（Ｖ）で得られるＡｃ溶液（４）の品質に影響する場合は、工程（ＩＶ）をＡｃ溶液（２）中の140Ｌａを除去するための工程とすることもできる。この場合、Ｔ２は、後述する工程（Ｖ）の終了から７日後の時点で、140Ｌａ量／225Ａｃ量が、好ましくは１×１０-5以下、より好ましくは１×１０-6以下、さらにより好ましくは１×１０-7以下となるように、設定することができる。
　このように、Ｔ２を設定することで、工程（Ｉ）において生じた、132Ｌａ（半減期４．８時間）や135Ｌａ（半減期１９．５時間）の異核種を消滅させることができる。従来の方法では、132Ｌａや135Ｌａを低減する一つの方法として、226Ｒａターゲットに含まれるＢａ量を低減することが考えられるが、Ｔ２を上記範囲とすることで、226Ｒａターゲットに含まれるＢａ量によらず、Ｌａ量の少ない225Ａｃ溶液（４）を得ることができる。このため、Ｔ２が上記範囲にある本製造方法によれば、使用する226Ｒａターゲットが制限されず、226Ｒａターゲットの選択自由度が高い。
＜工程（Ｖ）＞
　工程（Ｖ）では、上記Ｒａ－Ａｃ溶液（３）に含まれるＲａとＡｃとを分離して、上記Ｒａ－Ａｃ溶液（３）と比べて225Ａｃ純度が高められたＡｃ溶液（４）を得る。
　Ａｃ溶液（４）は、例えば、225Ａｃ、224Ｒａおよび226Ｒａを含むＲａ－Ａｃ溶液（３）から、224Ｒａ、226Ｒａを分離除去することができるため、Ｒａ－Ａｃ溶液（３）と比べて225Ａｃ濃度（特に純度）が高められた溶液となる。
　工程（Ｖ）の具体的な方法としては、工程（ＩＩＩ）と同様の方法が挙げられる。
　工程（Ｉ）から工程（Ｖ）の終了までの期間は、例えば、１ヵ月とすることができる。
＜医薬＞
　上記工程（Ｖ）で得られたＡｃ溶液（４）は、下記（ａ）または（ｂ）に示す医薬を製造するために用いられる。
　上記医薬とは、（ａ）225Ａｃと錯形成したキレート剤とＮｄ２抗体との複合体を有効成分として含有する医薬、または、（ｂ）225Ａｃと錯形成したキレート剤とターゲティング剤（ただし、Ｎｄ２抗体を除く）との複合体を有効成分として含有する医薬である。
　上記キレート剤とは、225Ａｃと錯形成可能な化合物であれば特に限定されないが、例えば、以下の化合物および該化合物に由来する構造を含む化合物が挙げられる。
・ＤＯＴＡ（１，４，７，１０－Ｔｅｔｒａａｚａｃｙｃｌｏｄｏｄｅｃａｎｅ－１，４，７，１０－ｔｅｔｒａａｃｅｔｉｃ　ａｃｉｄ）
・ＤＯＴＭＡ（（１Ｒ，４Ｒ，７Ｒ，１０Ｒ）－α，α’，α’’，α’’’－ｔｅｔｒａｍｅｔｈｙｌ－１，４，７，１０－ｔｅｔｒａａｚａｃｙｃｌｏｄｏｄｅｃａｎｅ－１，４，７，１０－ｔｅｔｒａａｃｅｔｉｃ　ａｃｉｄ）
・ＤＯＴＡＭ（１，４，７，１０－ｔｅｔｒａｋｉｓ（ｃａｒｂａｍｏｙｌｍｅｔｈｙｌ）－１，４，７，１０－ｔｅｔｒａａｚａｃｙｃｌｏｄｏｄｅｃａｎｅ）
・ＤＯＴＡ－ＧＡ（α－（２－Ｃａｒｂｏｘｙｅｔｈｙｌ）－１，４，７，１０－ｔｅｔｒａａｚａｃｙｃｌｏｄｏｄｅｃａｎｅ－１，４，７，１０－ｔｅｔｒａａｃｅｔｉｃ　ａｃｉｄ）
・ＤＯＴＰ（（（１，４，７，１０－Ｔｅｔｒａａｚａｃｙｃｌｏｄｏｄｅｃａｎｅ－１，４，７，１０－ｔｅｔｒａｙｌ）ｔｅｔｒａｋｉｓ（ｍｅｔｈｙｌｅｎｅ））ｔｅｔｒａｐｈｏｓｐｈｏｎｉｃ　ａｃｉｄ）
・ＤＯＴＭＰ（１，４，７，１０－Ｔｅｔｒａａｚａｃｙｃｌｏｄｏｄｅｃａｎｅ－１，４，７，１０－ｔｅｔｒａｋｉｓ（ｍｅｔｈｙｌｅｎｅｐｈｏｓｐｈｏｎｉｃ　ａｃｉｄ））
・ＤＯＴＡ－４ＡＭＰ（１，４，７，１０－ｔｅｔｒａａｚａｃｙｃｌｏｄｏｄｅｃａｎｅ－１，４，７，１０－ｔｅｔｒａｋｉｓ（ａｃｅｔａｍｉｄｏｍｅｔｈｙｌｅｎｅｐｈｏｓｐｈｏｎｉｃ　ａｃｉｄ）
・ＤＯ２Ｐ（Ｔｅｔｒａａｚａｃｙｃｌｏｄｏｄｅｃａｎｅ　ｄｉｍｅｔｈａｎｅｐｈｏｓｐｈｏｎｉｃ　ａｃｉｄ）
　上記Ｎｄ２抗体とは、ムチンサブタイプ５ＡＣに特異的に結合する抗体の一種であるＮｄ２に由来する抗体であれば限定されず、モノクローナル抗体であってもポリクローナル抗体であってもよいし、マウス抗体であってもキメラ抗体であってもヒト化抗体であってもよい。このようなＮｄ２抗体として、Japanese Journal of Cancer Research, 87, 977-984, 199等に記載されたマウス抗体、特開平７－２０３９７４号公報や特開平１１－５７４９号公報等に記載されたキメラ抗体、国際公開第２０１３／１５７１０２号や国際公開第２０１３／１５７１０５号等に記載されたヒト化抗体が挙げられる。
　上記ターゲティング剤とは、Ｎｄ２抗体以外の剤であって、生体内の標的臓器もしくは組織に対する指向性、または標的分子に対する特異性を発現させるための化学構造を有する剤のことを指す。本明細書では、標的臓器、組織または標的分子を総称して「標的部位」ともいう。
　ターゲティング剤として、好ましくは、鎖状ペプチド、環状ペプチドまたはこれらの組み合わせ、タンパク質、抗体（ただし、Ｎｄ２抗体を除く）またはそのフラグメント、成長因子、アフィボディ、ユニボディ、ナノボディ、単糖類、多糖類、ビタミン、アンチセンス核酸、ｓｉＲＮＡ、ｍｉＲＮＡ、核酸アプタマー、デコイ核酸、ｃＰＧオリゴ核酸、ペプチド核酸、リポソーム、ミセル、ナノ粒子およびカーボンナノチューブからなる群から選ばれる１種または２種以上が挙げられ、より好ましくは、ポリペプチドである。
　なお、上記ターゲティング剤としては、アミノ酸から構成されるターゲティング剤が好ましく、該ターゲティング剤を構成するアミノ酸は天然のものであってもよく、合成されたものであってもよく、分子量は特に限定されない。
　ポリペプチドは、構成するアミノ酸残基が３残基以上であるペプチドであればよいが、具体的には、鎖状ペプチド、環状ペプチドまたはこれらの組み合わせ、タンパク質、抗体（ただし、Ｎｄ２抗体を除く）またはそのフラグメントであり、例えば、ＩｇＧ、ＩｇＡ、ＩｇＭ、ＩｇＤ、ＩｇＥのクラスを有する抗体（免疫グロブリン）、Ｆａｂフラグメント、Ｆ（ａｂ’）２フラグメント等の抗体断片、ペプチドアプタマーが挙げられる。
　ターゲティング剤が抗体（ただし、Ｎｄ２抗体を除く）である場合、抗原に特異的に結合する能力を有するマウス抗体、キメラ抗体またはヒト化抗体であることが好ましく、ヒト化抗体であることがより好ましく、また、安定な物性を有し、かつ、標的部位への集積性に優れていることが好ましい。該抗体はその抗原結合断片として用いられてもよく、かかる態様も本発明の一態様に包含される。
　ターゲティング剤に用いられ得る抗体（ただし、Ｎｄ２抗体を除く）以外の各種ペプチドは、従来公知の方法、例えば、液相合成法、固相合成法、自動ペプチド合成法、遺伝子組み換え法、ファージディスプレイ法、遺伝暗号リプログラミング、ＲａＰＩＤ（Ｒａｎｄｏｍ　ｎｏｎ－ｓｔａｎｄａｒｄ　Ｐｅｐｔｉｄｅ　Ｉｎｔｅｇｒａｔｅｄ　Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ）法等の手法により合成することができる。各種ペプチドの合成にあたっては、必要に応じて、用いられるアミノ酸の官能基の保護を行ってもよい。
　Ｎｄ２抗体、または、ターゲティング剤と、キレート剤とを複合化するためには、例えば、クリック反応等の公知の反応を採用することができる。
　複合体において、Ｎｄ２抗体、および、ターゲティング剤は、キレート剤と直接結合していてもよく、ＰＥＧなどの他の公知のリンカー構造を介して間接的に結合していてもよい。
　また、複合体において、Ｎｄ２抗体、および、ターゲティング剤は、他の構造と結合可能な反応原子団を修飾させたものを用いて、キレート剤と複合化させていてもよい。
　Ｎｄ２抗体、または、ＩｇＧ抗体であるターゲティング剤と、キレート剤とを複合化する方法として、例えば、国際公開第２０１６／１８６２０６号に記載の技術を用いることで、抗体のＦｃ領域を部位特異的に修飾することができる。
　なお、上記複合化は、キレート剤と225Ａｃとを錯形成させた後に、Ｎｄ２抗体またはターゲティング剤との複合化を行うことで複合体を作製してもよいし、キレート剤が予めＮｄ２抗体またはターゲティング剤と結合している場合は、該キレート剤と225Ａｃとを錯形成させることで、複合体を作製してもよい。
　上記複合体を作製する方法として、例えば、本出願人の一人が出願した国際公開第２０２１／０７５５４６号に記載の方法を採用することができる。この方法では、Ｎｄ２抗体またはターゲティング剤およびキレート剤のそれぞれに、反応原子団としてクリック反応可能な原子団を予め導入しておき、225Ａｃをキレート剤に配位させた後に、クリック反応により、225Ａｃと錯形成したキレート剤と、Ｎｄ２抗体またはターゲティング剤との複合体を作製する。
　ここで、本明細書における「反応原子団」とは、一方の化合物と他方の化合物とを結合させる際の反応が直接生じる化学構造のことを指す。
　クリック反応は、例えば、アルキンとアジドとの組み合わせ、または、ジエンとジエノフィルとの組み合わせによって生じる反応である。反応工程の簡便性を図る観点から、クリック反応可能な原子団は、金属触媒フリーのクリック反応に用いることができる原子団であることが好ましい。このような原子団の組み合わせによるクリック反応の具体例として、ヒュスゲン環化付加反応、逆電子要請型ディールス・アルダー反応が挙げられる。
　クリック反応可能な原子団として、Ｎｄ２抗体またはターゲティング剤、および、キレート剤の一方にアルキンを含む原子団、他方にアジドを含む原子団を導入することにより、クリック反応によりトリアゾール骨格を形成可能である。また、Ｎｄ２抗体またはターゲティング剤、および、キレート剤の一方に１，２，４，５－テトラジンを含む原子団、他方にアルケン（ジエノフィル）を含む原子団を導入することにより、クリック反応によりピリダジン骨格を形成可能である。
　クリック反応可能な原子団の具体例としては、アルキンとしてジベンゾシクロオクチン（ＤＢＣＯ）を含む原子団、アジドとしてアジド基を含む原子団、ジエンとして１，２，４，５－テトラジンを含む原子団、アルケン（ジエノフィル）としてｔｒａｎｓ－シクロオクテン（ＴＣＯ）を含む原子団が挙げられる。クリック反応可能な原子団を導入する場合には、市販されている種々の試薬を用いて導入することができる。具体的には、クリック反応可能な原子団として、ジベンゾシクロオクチン（ＤＢＣＯ）を含む原子団を導入する場合は、例えば、DBCO-C6-Acid、DBCO-Amine、DBCO-Maleimide、DBCO-PEG acid、DBCO-PEG-NHS ester、DBCO-PEG-Alcohol、DBCO-PEG-amine、DBCO-PEG-NH-Boc、Carboxyrhodamine-PEG-DBCO、Sulforhodamine-PEG-DBCO、TAMRA-PEG-DBCO、DBCO-PEG-Biotin、DBCO-PEG-DBCO、DBCO-PEG-Maleimide、TCO-PEG-DBCO、DBCO-mPEGなどのＤＢＣＯ試薬を用いることができる。
［溶解精製液］
　本発明の他の態様として、粒子（例：陽子、重陽子、中性子および光子から選ばれる少なくとも１種）が照射された226Ｒａターゲットを溶解し、得られた溶液を精製した溶解精製液が挙げられる。
　粒子の照射から１ヵ月後の該溶解精製液中の、225Ａｃ量に対する140Ｌａ量の比（140Ｌａ量／225Ａｃ量）は、１×１０-5以下であり、好ましくは１×１０-6以下、より好ましくは１×１０-7以下である。
　このような溶解精製液は、140Ｌａ量が少なく、225Ａｃ濃度（特に純度）の高い液である。
　該溶解精製液は、具体的には、本製造方法により製造されたＡｃ溶液（４）とすることができる。
　また、該溶解精製液は、具体的には、上記（ａ）または（ｂ）に示す医薬を製造するために用いられることが好ましい。
［医薬の製造方法］
　本発明の他の態様である医薬の製造方法は、下記工程（ＶＩａ）を含む。
　工程（ＶＩａ）：本製造方法を実行して得られた225Ａｃ溶液を用いて、キレート剤を225Ａｃと錯形成させる工程
　上記キレート剤を225Ａｃと錯形成させる反応は、任意の溶媒の存在下で、適宜、加熱等しながら実行することができる。このような反応としては、本出願人の一人が出願した国際公開第２０２１／０３３５３０号や国際公開第２０２１／０７５５４６号が挙げられる。
　工程（ＶＩａ）は、225Ａｃと錯形成したキレート剤と、Ｎｄ２抗体またはターゲティング剤との複合体を作製する工程を更に含んでいてもよく、該工程を含んでいることが好ましい。
　該複合体を作製する工程としては、本製造方法の欄に記載の工程と同様の工程等が挙げられる。
　工程（ＶＩａ）は、225Ａｃと錯形成したキレート剤と、Ｎｄ２抗体またはターゲティング剤との複合体を有効成分として含有する医薬を得るための製剤化工程を更に含むことができる。
　該製剤化工程は、適宜、クエン酸緩衝液、リン酸緩衝液、ホウ酸緩衝液等のｐＨ調節剤、ポリソルベート等の可溶化剤、安定剤、酸化防止剤などの各種添加剤を添加したり、水や生理食塩液等の等張液で希釈して放射能濃度を調整してもよい。
　また、製剤化工程として、各種添加剤の添加または濃度調整を行った後、メンブレンフィルター等で滅菌ろ過を行って注射剤とする工程を含んでいてもよい。
［本発明の他の態様］
　本発明の他の態様としては、以下の［１］～［７］に関する、225Ａｃ溶液の製造方法および溶解精製液も挙げられる。
　［１］226Ｒａターゲットに、陽子、重陽子、中性子および光子から選ばれる少なくとも１種の粒子を照射して、少なくとも225Ａｃを含む２種以上のアクチニウムの放射性同位体（Ａｃ）を生成する工程（Ｉ）と、
　上記工程（Ｉ）後の226Ｒａターゲットを溶解して、226ＲａおよびＡｃを含有するＲａ－Ａｃ溶液（１）を得る工程（ＩＩ）と、
　上記Ｒａ－Ａｃ溶液（１）に含まれる、226Ｒａターゲット由来の226ＲａとＡｃとを分離して、上記Ｒａ－Ａｃ溶液（１）と比べてＡｃ濃度（特に純度）が高められたＡｃ溶液（２）を得る工程（ＩＩＩ）と、
　上記Ａｃ溶液（２）に含まれる225Ａｃ以外のアクチニウムの放射性同位体を壊変させて、壊変により得られたラジウムの同位体（Ｒａ）を含むＲａ－Ａｃ溶液（３）を得る工程（ＩＶ）と、
　上記Ｒａ－Ａｃ溶液（３）に含まれるＲａとＡｃとを分離して、上記Ｒａ－Ａｃ溶液（３）と比べて225Ａｃ濃度（特に純度）が高められたＡｃ溶液（４）を得る工程（Ｖ）と、
を含む、225Ａｃ溶液の製造方法。
　［２］　上記工程（Ｉ）の終了後、上記工程（ＩＩＩ）を開始するまでの時間をＴ１とし、
　上記工程（ＩＩＩ）の終了後、上記工程（Ｖ）を開始するまでの時間をＴ２とした場合、
　Ｔ２＞Ｔ１の関係を満たす、［１］に記載の225Ａｃ溶液の製造方法。
　［３］上記Ａｃ溶液（４）中の、225Ａｃ量に対する140Ｌａ量の比（140Ｌａ量／225Ａｃ量）が、上記工程（Ｖ）終了から７日後の時点で１×１０-5以下である、［１］または［２］に記載の225Ａｃ溶液の製造方法。
　［４］上記Ｔ１が７日間より短い時間である、［２］に記載の225Ａｃ溶液の製造方法。
　［５］上記工程（ＩＩＩ）または上記工程（Ｖ）において、Ｒａを捕捉する固相抽出剤を用いるか、Ａｃをコロイド化させることを含む、［１］～［４］のいずれかに記載の225Ａｃ溶液の製造方法。
　［６］上記固相抽出剤が、陽イオン交換樹脂、上記した式（Ａ）で表される化合物を含む固相抽出剤（ａ）、上記した式（Ｂ）で表される化合物を含む固相抽出剤（ｂ）、および、上記した式（Ｃ）で表される化合物を含む固相抽出剤（ｃ）から選ばれる少なくとも１種である、［５］に記載の225Ａｃ溶液の製造方法。
　［７］粒子が照射された226Ｒａターゲットの溶解精製液であって、
　粒子の照射から１ヵ月後の該溶解精製液中の、225Ａｃ量に対する140Ｌａ量の比（140Ｌａ量／225Ａｃ量）が１×１０-5以下である、溶解精製液。
　以下、実施例に基づいて本発明の一態様をより具体的に説明するが、本発明はこれら実施例に何ら限定されるものではない。
＜計算化学的手法＞
　シミュレーションコードＰＨＩＴＳ（Particle and Heavy Ion Transport code System）を用い、以下の仮定に基づいて、下記各溶液に含まれる放射性元素の量をシミュレーションにより算出した。
［シミュレーション１］
　226Ｒａターゲット（φ２０ｍｍ、226Ｒａ質量：５０ｍｇ、Ｂａ質量：５０ｍｇ）に、照射エネルギー１６ＭｅＶで陽子を１時間照射する工程（Ｉ）を行ったと仮定した。
　工程（Ｉ）を行ってからすぐに、工程（Ｉ）で得られた226Ｒａターゲットを溶解して、226ＲａおよびＡｃを含有するＲａ－Ａｃ溶液（１）を得る工程（ＩＩ）を行ったと仮定した。
　この工程（ＩＩ）で得られたＲａ－Ａｃ溶液（１）中の225Ａｃの放射能（225Ａｃ量）を１．００（１．００Ｅ＋００）と規格化した。この場合、得られたＲａ－Ａｃ溶液（１）中の、224Ａｃ量は５．０５Ｅ＋０１、226Ａｃ量は１．０７Ｅ＋００、226Ｒａターゲット由来の226Ｒａを除く226Ａｃ由来の226Ｒａ量は４．５３Ｅ－０９、140Ｂａ量は３．４４Ｅ－０３、140Ｌａ量は２．８９Ｅ－０５であると算出された。
　上記Ｒａ－Ａｃ溶液（１）に含まれる、226Ｒａターゲット由来の226ＲａとＡｃとを分離して、Ａｃ溶液（２）を得る工程（ＩＩＩ）を行ったと仮定した。なお、上記工程（Ｉ）の終了後、この工程（ＩＩＩ）を開始するまでの時間を６時間（０．２５日）とした。
　この226ＲａとＡｃとの分離の際には、周期表第３族元素、ランタノイド元素およびアクチノイド元素は、Ａｃと分離できず、その他の元素は１００％分離できると仮定した。
　この工程（ＩＩＩ）で得られたＡｃ溶液（２）中の、225Ａｃ量は９．８３Ｅ－０１、224Ａｃ量は１．２０Ｅ＋０１、226Ａｃ量は９．３１Ｅ－０１、226Ｒａ量は０．００（工程（ＩＩＩ）を開始時の226Ｒａ量は５．５０Ｅ－０８）、140Ｂａ量は０．００（工程（ＩＩＩ）を開始時の140Ｂａ量は３．４５Ｅ－０３）、140Ｌａ量は３．６７Ｅ－０４であると算出された。
　上記Ａｃ溶液（２）に含まれる225Ａｃ以外のアクチニウムの放射性同位体を壊変させて、壊変により得られたラジウムの同位体（Ｒａ）を含むＲａ－Ａｃ溶液（３）を得る工程（ＩＶ）を行い、得られたＲａ－Ａｃ溶液（３）に含まれるＲａとＡｃとを分離して、Ａｃ溶液（４）を得る工程（Ｖ）を行ったと仮定した。なお、上記工程（Ｉ）の終了後、この工程（Ｖ）を開始するまでの時間を５０４時間（２１日）とした。
　このＲａとＡｃとの分離の際には、周期表第３族元素、ランタノイド元素およびアクチノイド元素は、Ａｃと分離できず、その他の元素は１００％分離できると仮定した。
　この工程（Ｖ）で得られたＡｃ溶液（４）中の、225Ａｃ量は２．３３Ｅ－０１、224Ａｃ量は０．００、226Ａｃ量は６．３０Ｅ－０６、226Ｒａ量は０．００（工程（Ｖ）を開始時の226Ｒａ量は３．２８Ｅ－０７）、140Ｌａ量は６．９６Ｅ－０８であると算出された。
　また、上記工程（Ｖ）から７日後（工程（Ｉ）の終了後から６７２時間（２８日）経過後）のＡｃ溶液（４）中の、225Ａｃ量は１．４４Ｅ－０１、224Ａｃ量は０．００、226Ａｃ量は１．１４Ｅ－０７、226Ｒａ量は２．２０Ｅ－１２、140Ｌａ量は３．８６Ｅ－０９であると算出された。
　これらの結果を下記表１にまとめた。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000010
［比較シミュレーション１］
　226Ｒａターゲット（φ２０ｍｍ、226Ｒａ質量：５０ｍｇ、Ｂａ質量：５０ｍｇ）に、照射エネルギー１６ＭｅＶで陽子を１時間照射する工程（Ｉ）を行ったと仮定した。
　工程（Ｉ）を行ってからすぐに、工程（Ｉ）で得られた226Ｒａターゲットを溶解して、226ＲａおよびＡｃを含有するＲａ－Ａｃ溶液（１）を得る工程（ＩＩ）を行ったと仮定した。
　この工程（ＩＩ）で得られたＲａ－Ａｃ溶液（１）中の225Ａｃの放射能（225Ａｃ量）を１．００（１．００Ｅ＋００）と規格化した。この場合、得られたＲａ－Ａｃ溶液（１）中の、224Ａｃ量は５．０５Ｅ＋０１、226Ａｃ量は１．０７Ｅ＋００、226Ｒａターゲット由来の226Ｒａを除く226Ａｃ由来の226Ｒａ量は４．５３Ｅ－０９、140Ｂａ量は３．４４Ｅ－０３、140Ｌａ量は２．８９Ｅ－０５であると算出された。
　上記Ｒａ－Ａｃ溶液（１）に含まれる、226Ｒａターゲット由来の226ＲａとＡｃとを分離して、Ａｃ溶液（２）を得る工程（ＩＩＩ）を行ったと仮定した。なお、上記工程（Ｉ）の終了後、この工程（ＩＩＩ）を開始するまでの時間を５０４時間（２１日）とした。
　この226ＲａとＡｃとの分離の際には、周期表第３族元素、ランタノイド元素およびアクチノイド元素は、Ａｃと分離できず、その他の元素は１００％分離できると仮定した。
　この工程（ＩＩＩ）で得られたＡｃ溶液（２）中の、225Ａｃ量は２．３３Ｅ－０１、224Ａｃ量は０．００、226Ａｃ量は６．３０Ｅ－０６、226Ｒａ量は０．００（工程（ＩＩＩ）を開始時の226Ｒａ量は３．８２Ｅ－０７）、140Ｂａ量は０．００（工程（ＩＩＩ）を開始時の140Ｂａ量は１．１２Ｅ－０３）、140Ｌａ量は１．２９Ｅ－０３であると算出された。
　上記工程（ＩＩＩ）から７日後（工程（Ｉ）の終了後から６７２時間（２８日）経過後）のＡｃ溶液（２）中の、225Ａｃ量は１．４４Ｅ－０１、224Ａｃ量は０．００、226Ａｃ量は１．１４Ｅ－０７、226Ｒａ量は２．２０Ｅ－１２、140Ｌａ量は７．１４Ｅ－０５であると算出された。
　これらの結果を下記表２にまとめた。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000011
＜実験化学的手法＞
　次に、下記方法で225Ａｃ溶液を製造した。
［実施例１］
・工程（Ｉ）
　サイクロトロンにて、金板（Φ３０）に２４７μＣｉの226Ｒａを電着させたターゲットに、１８ＭｅＶ、１５μＡ、０．５ｈｒの条件で陽子を照射した（（ｐ、２ｎ）反応）。
・工程（ＩＩ）
　照射から３日後に、照射済みのターゲットを０．７Ｍ硝酸１６ｍＬに溶解した。
・工程（ＩＩＩ）
　得られた溶解液を、ＤＧＡレジン（Ｅｉｃｈｒｏｍ　Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社製）に通液させた（通過液(1)）。その後、該ＤＧＡレジンを、０．７Ｍ硝酸５ｍＬで洗浄した（洗浄液(2)）。通過液(1)および洗浄液(2)を、226Ｒａ回収液とし、Ｒａをリサイクルするための電着液とした。
　その後、ＤＧＡレジンを、更に０．７Ｍ硝酸１５ｍＬで洗浄した（洗浄液(3)）。洗浄液(3)は廃液とした。
　上記洗浄後のＤＧＡレジンに、０．００５Ｍ硝酸２０ｍＬを通液し、225Ａｃを溶出した。溶出した225ＡｃをＬｎレジン（Ｅｉｃｈｒｏｍ　Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社製）に通液させた（通過液(4)）。次いで、Ｌｎレジンを、０．０５Ｍ硝酸１０ｍＬで洗浄した（洗浄液(5)）。通過液(4)と洗浄液(5)は廃液とした。
　上記洗浄後のＬｎレジンに、０．７Ｍ硝酸１０ｍＬを通液し、225Ａｃを溶出した（225Ａｃ溶液(6)）。得られた225Ａｃ溶液(6)を、ゲルマニウム半導体検出器で測定した結果、225ＡｃはＥＯＢ（照射終了時）換算で０．２μＣｉであった。
・工程（ＩＶ）
　225Ａｃ溶液(6)を得てから１７日間経過させた。
・工程（Ｖ）
　上記１７日経過後に、225Ａｃ溶液(6)１０ｍＬを、ＤＧＡレジンに通液させた（通過液(7)）。ＤＧＡレジンを０．７Ｍ硝酸２０ｍＬで洗浄した（洗浄液(8)）。通過液(7)、洗浄液(8)は廃液とした。
　その後、ＤＧＡレジンに０．００５Ｍ硝酸２０ｍＬを通液し、225Ａｃを溶出した。溶出した225ＡｃをＬｎレジンに通液した（通過液(9)）。次いで、Ｌｎレジンを、０．０５Ｍ硝酸１０ｍＬで洗浄した（洗浄液(10)）。通過液(9)と洗浄液(10)は廃液とした。
　上記洗浄後のＬｎレジンに、０．５Ｍ硝酸１０ｍＬを通液し、225Ａｃを溶出した（225Ａｃ溶液(11)）。得られた225Ａｃ溶液(11)をゲルマニウム半導体検出器で測定した結果、225ＡｃはＥＯＢ（照射終了時）換算で０．２μＣｉであった。
［実施例２］
・サイクロトロンのビーム照射によるＡｃ－２２５製造
　ＮＩＲＳ－ＡＶＦ－９３０サイクロトロンの３４ＭｅＶ　Ｈ2 +（イオン化分子状水素）ビームにより、公称強度１０μＡで３～５時間のビーム照射を行った。真空を隔てるフォイルによりＨ2 +イオンが分裂し、約２０μＡで１７ＭｅＶの陽子ビームを得た。ターゲット材料に入射する陽子エネルギーは、真空フォイル（Ａｌ、１００μｍ）、Ｈｅ冷却層（３０ｍｍ）、および、ターゲットフォイル（Ｎｂ、５０μｍ）中をビームが通過することにより、１５．６ＭｅＶになると計算コードＳＲＩＭで推定された。予想される225Ａｃ収率を最大限向上させるため、226Ｒａ（ｐ，２ｎ）225Ａｃ反応断面積が最大となるようにターゲット材料における陽子エネルギー１５．６ＭｅＶを設定したが、これはＡＬＩＣＥ計算コードで得られた結果（１５ＭｅＶで最大７００ｍｂ）と先行研究であるApostolidis C, Molinet R, McGinley J, Abbas K, Mollenbeck J, Morgenstern A. Cyclotron production of Ac-225 for targeted alpha therapy. Appl Radiat Isot 2005;62:383-387の結果（１６．８ＭｅＶで最大７１０ｍｂ）の間のエネルギーを採用した。
・ターゲットマトリックスからの225Ａｃの分離
　照射終了時（ＥＯＢ）から３～４日後に実施した、分離手順を図１に示す。サイクロトロンで照射したターゲットを、３ｍＬの０．７Ｍ　ＨＮＯ3に溶解し、得られた溶液を、０．８ｍＬ／分以下の速度で、ＤＧＡカートリッジ（Ｎ，Ｎ，Ｎ'，Ｎ'－テトラ－ｎ－オクチルジグリコールアミド、１ｍＬ、Ｅｉｃｈｒｏｍ　Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社製）に通液し、225Ａｃをカートリッジに捕集した。ターゲット容器内に残留するＡｃ／Ｒａの回収を向上させるため、さらに３ｍＬの０．７Ｍ　ＨＮＯ3を、ターゲット容器に２回添加し、それぞれの洗浄画分も、上記ＤＧＡカートリッジに通液し、225Ａｃをカートリッジに捕集した。
　このＤＧＡカートリッジを、２０ｍＬの０．７Ｍ　ＨＮＯ3で洗浄し、ＤＧＡカートリッジに残留した226Ｒａを洗浄除去した。次いで、５ｍＭ　ＨＮＯ3（２０ｍＬ）を、０．８ｍＬ／分以下の速度で上記ＤＧＡに通液することにより、225Ａｃを溶出し、その画分をバイアルに回収した。続いて、粗225Ａｃ画分を、Ｌｎカートリッジ（ジ（２－エチルヘキシル）オルトリン酸、２ｍＬ、Ｅｉｃｈｒｏｍ　Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社製）に通液し、このカートリッジを、１０ｍＬの５０ｍＭ　ＨＮＯ3で洗浄して、混入する微量226Ｒａを除去し、次いで、十分にパージした。上記洗浄液の画分はすべて、次の使用で再処理されるＲａ回収画分として、回収した。最終的に、０．７Ｍ　ＨＮＯ3（１０ｍＬ）をＬｎカートリッジに通液することによって、225Ａｃを溶出し、これを別のバイアルに回収した。
　表３は、本実施例で行われた製造（３回）の結果を示している。なお、表３における＃１は、上記Ｔ１を５日、上記Ｔ２を１４日とした場合の結果であり、＃２は、上記Ｔ１を４日、上記Ｔ２を２１日とした場合の結果であり、＃３は、上記Ｔ１を４日、上記Ｔ２を２８日とした場合の結果である。
　陰極表面に電着により作製した226Ｒａターゲットは１．０～１．５ｍｇ／ｃｍ2の薄状ターゲットであるとみなすことができる。226Ｒａ（ｐ，２ｎ）225Ａｃの断面積（σ）は、１５．６ＭｅＶにおいて３５３ｍｂであると推定された。この核反応に関する従来の研究では、１６．８ＭｅＶにおいて約７１０ｍｂ（Apostolidis C, Molinet R, McGinley J, Abbas K, Mollenbeck J, Morgenstern A. Cyclotron production of Ac-225 for targeted alpha therapy. Appl Radiat Isot 2005;62:383-387）、または１６．０ＭｅＶにおいて６００＋ｍｂ（ＡＬＩＣＥコードによる計算、Apostolidis C, Molinet R, McGinley J, Abbas K, Mollenbeck J, Morgenstern A. Cyclotron production of Ac-225 for targeted alpha therapy. Appl Radiat Isot 2005;62:383-387）、および、１６．０ＭｅＶにおいて５２２ｍｂ（ＴＥＮＤＬ－２０１９で計算、TALYS-based evaluated nuclear data library (TENDL-2019) website https://tendl.web.psi.ch/tendl_2019/proton_html/Ra/ProtonRa226xs.html Accessed Sep 4, 2020）であり、それぞれはるかに高い値が示されている。しかしながら、上述したように、今回のターゲットは、表面の不均一さにより約２／３の面積が、226Ｒａで覆われており、従って上記σは、例えば、１．５６（＝１／０．６４）倍することができる。結果として、今回の実際条件における226Ｒａ（ｐ，２ｎ）225Ａｃおよび226Ｒａ（ｐ，ｎ）226Ａｃの推定断面積の補正値として得られた値は、それぞれ、５５２ｍｂおよび１４ｍｂであった（参考：１６ＭｅＶにおける（ｐ，ｎ）チャンネルに対して３４ｍｂ、TALYS-based evaluated nuclear data library (TENDL-2019) website https://tendl.web.psi.ch/tendl_2019/proton_html/Ra/ProtonRa226xs.html Accessed Sep 4, 2020）。Ａｃ分離効率、ビームプロファイル、Ｂａ／Ｒａ比は、評価に一定の誤差を与えうるが、本実施例においてこれらの可能性因子に対する定量的補正は何ら適用できなかった。したがって、これらの不確実性は上記推定には含まれていないが、上記補正断面積は、ＡＬＩＣＥコードおよびＴＥＮＤＬコードによる計算値や先行研究の実測値と十分な合致を示した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000012
・分離
　図２（ａ）に示すように、226Ａｃおよびその他放射性異核種の存在を一次分離後の225Ａｃ試料中に検出した。226Ａｃは、226Ｒａと同様に、冷却期間中に多くの子孫核種を生成する４ｎ＋２系列放射性核種である。したがって、226Ａｃが減衰する過程で放出した４ｎ＋２系列不純物を、二次精製としての繰り返し分離により、除去することができ、高品質225Ａｃを生成した。上記照射条件において、224Ａｃ（ＥＣ：９１％、α：９％、Ｔ1/2＝２．８時間）が、226Ｒａ（ｐ，３ｎ）チャンネル（ＥTH＝１３．６ＭｅＶ）を介して副生されるはずだが、224Ａｃの半減期は非常に短く、ＥＯＢから４日経過した分離終了時点で、検出することはできなかった。しかし、４ｎ系列におけるγ放出を伴う２つの224Ａｃ子孫核種、すなわち、212Ｂｉ（Ｔ1/2＝６１分、７２７ｋｅＶ、６．７％）、および、208Ｔｌ（Ｔ1/2＝３．１分、２６１５ｋｅＶ、９９％）が、洗浄画分と各分離物の両方で、顕著な分布が検出され、さらには、精製225Ａｃ試料にも極微量に検出された。これは、224Ａｃの生成の証拠であった。225Ａｃ画分中の212Ｂｉと208Ｔｌの存在は、今回の分離条件において、ＢｉがＡｃと部分的類似性を有しているため、理にかなった結果であった。一方、212Ｂｉの親核種である212Ｐｂ（Ｔ1/2＝１０．６時間、２３９ｋｅＶ、４４％）は、精製225Ａｃ試料において、検出されなかった。212Ｐｂの親核種となる可能性がある４ｎ系列核種すべて（224Ａｃ～216Ｐｏ（224Ｒａを除く））は、212Ｐｂよりも半減期が短く、224Ｒａは、226Ｒａとともに除去された。したがって、分離過程で注意すべきである副生放射性核種は、４ｎ＋２系列を中心に考えることができる。
　他の注目すべき副生物は、135Ｌａ（ＥＣ、Ｔ1/2＝１９．５時間）および140Ｌａ（β、Ｔ1/2＝１．６８日）であった。前者は、古いＲａ線源に含まれる天然Ｂａ担体から135Ｂａ（ｐ，ｎ）チャンネルで副生すると考えられる。しかし、135Ｌａの半減期は、225Ａｃの半減期よりはるかに短く、したがって、抽出したＲａに対して混入するＢａの除去を行わなくとも、225Ａｃに対する135Ｌａの比率は、適切な冷却時間によって徐々に減少すると思われる。一方、Ｂａの最も重い安定同位体は138Ｂａであるため、140Ｌａは、陽子照射によって生成するには原子質量が大きすぎると思われる。すなわち、226Ｒａの照射において226Ｒａの核分裂で生成した可能性があることが示唆される。さらに、140Ｌａの親核種である140Ｂａ（β、Ｔ1/2＝１２．６日）も、別の核分裂生成物として生成した可能性がある。140Ｂａは225Ａｃよりも半減期が長いため、減衰による140Ｂａおよびその娘核種である140Ｌａの225Ａｃに対する比率の減少は期待できない。そこで、サイクロトロン照射終了から数日以内に一次分離を実施し、226Ｒａと化学的挙動が類似している140Ｂａを226Ｒａとともに一次分離により225Ａｃ画分から除去し、225Ａｃ画分中を140Ｌａのみとした。実際に、225Ａｃ画分にわずかに検出された140Ｌａは、その公称半減期１．６８日と極めて良く一致する半減期１．６７±０．１０日で減衰を示し、その後、２～３週の冷却によりγスペクトル上で検出不能なレベルまで減衰した。すなわち、一次精製を行うことで、140Ｌａの225Ａｃに対する比率を減少させることができた。例えば、上記試料を、ＥＯＢ後１９～２０日間、または、分離終了から２週間、冷却したところ、他製法である229Ｔｈ／225Ａｃジェネレーター（図２（ｂ）、図２（ｃ））由来の225Ａｃと同等のスペクトルを得た。図３に示されるように、今回の225Ａｃ生成物のαスペクトルも、上記参照物と同様のプロファイルを示し、特に、226Ｒａ（Ｅα＝４．７８ＭｅＶ、９４％）および210Ｐｏ（Ｅα＝５．３０ＭｅＶ、１００％）の検出は確認されなかった。したがって、適切な冷却期間を伴った２回の分離により、229Ｔｈ／225Ａｃジェネレーター由来の225Ａｃに匹敵する品質を有する精製225Ａｃが生成されるとの結論に至った。
［実施例３］
（１－１．錯形成工程）
　下記式（Ｌ１及びＬ２）で表されるキレート剤を用いた。なお、下記式（Ｌ１）で表されるＤＯＴＡ－ＤＢＣＯは、Wang H et al. Selective in vivo metabolic cell-labeling-mediated cancer targeting. Nat Chem Biol. 13(4): 415-424. (2017)に記載の方法に従い合成した。また、下記式（Ｌ２）で表されるＤＯＴＡＧＡ－ＤＢＣＯは、Bernhard et al. DOTAGA-Anhydride: A Valuable Building Block for the Preparation of DOTA-Like Chelating Agents, Chem. Eur. J. 18(25): 7834-7841. (2012)に記載の方法に従い合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
　キレート剤と実施例１に記載の方法に従って得られた225Ａｃ溶液とを、酢酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ６．０）中、７０℃で９０分間反応させることで、225Ａｃと錯形成したキレート剤を含む液（225Ａｃ錯体液）を得た。
（１－２．抗体修飾工程）
　別途、ペプチドを国際公開第２０１７／２１７３４７号に記載の方法で製造して、下記式（Ｐ３）で表される１７個のアミノ酸残基を含むペプチドを得た。このペプチドのアミノ酸配列は、配列番号（２）のＸａａ２がリシン残基である配列と同一であり、リシン残基の側鎖末端アミノ基がＲ1で示される構造で修飾されている。また、２つのシステイン残基で互いにジスルフィド結合しており、ペプチドのＮ末端はジグリコール酸および８つのＰＥＧを有するリンカー構造を介して、反応原子団であるアジド基を含む原子団として、エチルアジドが結合しているものである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
 ［式（Ｐ３）中、Ｇｌｙはグリシンを、Ｐｒｏはプロリンを、Ａｓｐはアスパラギン酸を、Ｃｙｓはシステインを、Ａｌａはアラニンを、Ｔｙｒはチロシンを、Ｈｉｓはヒスチジンを、Ｇｌｕはグルタミン酸を、Ｌｅｕはロイシンを、Ｖａｌはバリンを、Ｔｒｐはトリプトファンを、Ｐｈｅはフェニルアラニンを示す。］
　上記式（Ｐ３）で表されるペプチドと、ヒトＩｇＧ抗体（トラスツズマブ；ロシュ社製）とを酢酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ６）に混合した混合液を、室温で３０分間反応させて、ペプチド修飾抗体を含む溶液を得た。このペプチド修飾抗体は、上記のペプチドによって抗体のＦｃ領域が部位特異的に修飾されたものである。
（２．標識工程）
　１－２．抗体修飾工程で得られたペプチド修飾抗体を含む溶液に、１－１．錯形成工程を経て得られた各225Ａｃ錯体液を未精製のまま添加し、３７℃で１２０分間クリック反応させて、複合体を得た。さらに、得られた複合体の溶液を限外ろ過フィルター（Ｍｅｒｃｋ社製、型番：ＵＦＣ５０５０９６）を用いて精製した。
　該複合体の放射化学的純度および放射化学的収率の測定方法は以下のとおりとした。
　薄層クロマトグラフィー（Ａｇｉｌｅｎｔ社製、型番：ＳＧＩ０００１、展開溶媒：アセトニトリルと０．１ｍｍｏｌ／ＬのＥＤＴＡ溶液（ｐＨ５．０）との混液（体積比１：１））をスキャナータイプ画像解析装置（ＧＥヘルスケア社製、ＭＯＤＥＬ　Ｔｙｐｈｏｏｎ　ＦＬＡ　７０００）で測定し、検出された全放射能（カウント）に対する、原点付近に検出されたピークの放射能（カウント）の百分率を放射化学的純度（％）とした。また、ガンマ線スペクトルメータ（ＯＲＴＥＣ社製、ＭＯＤＥＬ　ＧＭＸ１５Ｐ４）で測定し、錯形成工程時に加えた全放射能（カウント）に対して、標識工程の精製後に得られた複合体の放射能（カウント）の百分率を放射化学的収率（％）とした。その測定結果を表５に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000015
　得られた複合体を生理食塩液で希釈して、225Ａｃと錯形成したキレート剤とトラスツズマブとの複合体を有効成分として含有する医薬を得る。
［実施例４］
　市販されているＤａｐｔｏｍｙｃｉｎ（東京化成工業社製）をジメチルホルムアミドに溶解させ、トリエチルアミンとＤＯＴＡＢｎＳＣＮを加え、５０℃で１２０分間反応させた。得られた反応液を逆相シリカゲルクロマトグラフィーにて分離精製し、ＤＯＴＡ－Ｄａｐｔｏｍｙｃｉｎ（下記式（Ｌ３））を得た。
　ＤＯＴＡ－Ｄａｐｔｏｍｙｃｉｎと、実施例１に記載の方法に従って得られた225Ａｃ溶液２５８ｋＢｑとを、０．５ｍｏｌ／Ｌのテトラメチルアンモニウム酢酸緩衝液（ｐＨ７．８）及びエタノール水溶液の混合液中で、７０℃、１時間の加熱条件下で反応させて、複合体を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
　得られた複合体の放射化学的純度を、次の方法で測定した。すなわち、薄層クロマトグラフィー（Ａｇｉｌｅｎｔ社製、ｉＴＬＣ－ＳＧ、展開溶媒：０．１ｍоｌ／Ｌ　ＥＤＴＡ溶液（ｐＨ５．０））を用いて、未反応の225Ａｃを含む全225Ａｃ放射能カウントに対する225Ａｃと錯形成したキレート剤の放射能カウントの百分率を放射化学的純度（％）とした。その結果、放射化学的純度は９９．９％以上であった。
　得られた複合体を生理食塩液で希釈して、225Ａｃと錯形成したキレート剤とダプトマイシンとの複合体を有効成分として含有する医薬を得る。

Claims (7)

  1. 　226Ｒａターゲットに、陽子、重陽子、中性子および光子から選ばれる少なくとも１種の粒子を照射して、少なくとも225Ａｃを含む２種以上のアクチニウムの放射性同位体（Ａｃ）を生成する工程（Ｉ）と、
    　前記工程（Ｉ）後の226Ｒａターゲットを溶解して、226ＲａおよびＡｃを含有するＲａ－Ａｃ溶液（１）を得る工程（ＩＩ）と、
    　前記Ｒａ－Ａｃ溶液（１）に含まれる、226Ｒａターゲット由来の226ＲａとＡｃとを分離して、前記Ｒａ－Ａｃ溶液（１）と比べてＡｃ濃度が高められたＡｃ溶液（２）を得る工程（ＩＩＩ）と、
    　前記Ａｃ溶液（２）に含まれる225Ａｃ以外のアクチニウムの放射性同位体を壊変させて、壊変により得られたラジウムの同位体（Ｒａ）を含むＲａ－Ａｃ溶液（３）を得る工程（ＩＶ）と、
    　前記Ｒａ－Ａｃ溶液（３）に含まれるＲａとＡｃとを分離して、前記Ｒａ－Ａｃ溶液（３）と比べて225Ａｃ濃度が高められたＡｃ溶液（４）を得る工程（Ｖ）と、
    を含み、
    　前記Ａｃ溶液（４）が、下記（ａ）または（ｂ）に示す医薬を製造するために用いられる、
    225Ａｃ溶液の製造方法。
    　（ａ）225Ａｃと錯形成したキレート剤とＮｄ２抗体との複合体を有効成分として含有する医薬
    　（ｂ）225Ａｃと錯形成したキレート剤とターゲティング剤（ただし、Ｎｄ２抗体を除く）との複合体を有効成分として含有する医薬
  2. 　前記工程（Ｉ）の終了後、前記工程（ＩＩＩ）を開始するまでの時間をＴ１とし、
    　前記工程（ＩＩＩ）の終了後、前記工程（Ｖ）を開始するまでの時間をＴ２とした場合、
    　Ｔ２＞Ｔ１の関係を満たす、請求項１に記載の225Ａｃ溶液の製造方法。
  3. 　前記Ａｃ溶液（４）中の、225Ａｃ量に対する140Ｌａ量の比（140Ｌａ量／225Ａｃ量）が、前記工程（Ｖ）終了から７日後の時点で１×１０-5以下である、請求項１または２に記載の225Ａｃ溶液の製造方法。
  4. 　前記Ｔ１が７日間より短い時間である、請求項２に記載の225Ａｃ溶液の製造方法。
  5. 　前記工程（ＩＩＩ）または前記工程（Ｖ）において、Ｒａを捕捉する固相抽出剤を用いるか、Ａｃをコロイド化させることを含む、請求項１～４のいずれか１項に記載の225Ａｃ溶液の製造方法。
  6. 　前記固相抽出剤が、陽イオン交換樹脂、下記式（Ａ）で表される化合物を含む固相抽出剤（ａ）、下記式（Ｂ）で表される化合物を含む固相抽出剤（ｂ）、および、下記式（Ｃ）で表される化合物を含む固相抽出剤（ｃ）から選ばれる少なくとも１種である、請求項５に記載の225Ａｃ溶液の製造方法。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     ［式（Ａ）中、ｍおよびｎはそれぞれ独立して、０または１であり、Ｒ1～Ｒ4はそれぞれ独立して、炭素数８～１２のアルキル基である。］
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     ［式（Ｂ）中、Ｒ5およびＲ6はそれぞれ独立して、炭素数８のアルキル基または炭素数８のアルコキシ基である。］
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
     ［式（Ｃ）中、Ｒ８およびＲ９はそれぞれ独立して、水素原子または炭素数１～６のアルキル基である。］
  7. 　請求項１～６のいずれか１項に記載の製造方法によって得られた225Ａｃ溶液を用いて、前記キレート剤を225Ａｃと錯形成させる工程（ＶＩａ）を含む、前記医薬の製造方法。
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