JP2017538780A - 骨疾患の診断及び治療のためのコンジュゲート化ビスホスホネート - Google Patents
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Abstract
Description
ZOL=ゾレドロネート(zolendronate)
PAM=パミドロネート
L1が、アミド、ホスフィン酸塩、アルキル、トリアゾール、チオ尿素、エチレン、マレイミド、−(CH2)k−、及び−(CH2CH2O)k−を含む群から選択され、k=1、2、3、4、5、6、7、8、9、又は10であり、
L2が、−(CH2)m−及び−(CH2CH2O)m−から選択され、m=1、2、3、4、5、6、7、8、9、又は10であり、
L3が、−(CH2)n−及び−(CH2CH2O)n−から選択され、n=1、2、3、4、5、6、7、8、9、又は10であり、
R2が、フラン、アゾール、オキサゾール、チオフェン、チアゾール、アジン、オキサジン、チアジン、ナフタレン、キノリン、クロメン、又はチオクロメンの置換基を含む群から選択され、
−キレート剤Xは、EDTA(エチレンジアミン四酢酸)、EDTMP(ジエチレントリアミンペンタ(メチレンホスホン酸))、DTPA(ジエチレントリアミン五酢酸)及びその誘導体、DOTA(1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1,4,7,10−四酢酸)、DOTAGA(ドデカ−1−グルタル酸−1,4,7,10−テトラアミン−三酢酸)、DOTAM(1,4,7,10−テトラキス(カルバモイルメチル)−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン)及び他のDOTA誘導体、TRITA(トリデカ−1,4,7,10−テトラアミン四酢酸)、TETA(テトラデカ−1,4,8,11−テトラアミン−四酢酸)及びその誘導体、NOTA(ノナ−1,4,7−トリアミン−三酢酸)及びその誘導体、例えば、NOTAGA(1,4,7−トリアザシクロノナン,1−グルタル酸,4,7−酢酸)、NOPO(1,4,7−トリアザシクロノナン−1,4−ビス[メチレン(ヒドロキシメチル)次亜リン酸]−7−[メチレン(2−カルボキシエチル)次亜リン酸])、PEPA(ペンタデカ−1,4,7,10,13−ペンタアミン五酢酸)、HEHA(ヘキサデカ−1,4,7,10,13,16−ヘキサアミン六酢酸)及びその誘導体、HBED(ヒドロキシベンジル−エチレンジアミン)及びその誘導体、DEDPA及びH2DEDPA(1,2−[{6−(カルボキシレート−)ピリジン−2−イル}メチルアミン]エタン)等のその誘導体、DFO(デフェロキサミン)及びその誘導体、デフェリプロン、CP256(4−アセチルアミノ−4−{2−[(3−ヒドロキシ−1,6−ジメチル−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−ピリジン−2−イルメチル)−カルバモイル]−エチル}−ヘプタン二酸ビス−[(3−ヒドロキシ−1,6−ジメチル−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−ピリジン−2−イルメチル)−アミド])及びYM103等のその誘導体;TRAP(トリアザシクロノナン−次亜リン酸)、TEAP(テトラアザシクロデカン−次亜リン酸)及びその誘導体、AAZTA(6−アミノ−6−メチルペルヒドロ−1,4−ジアゼピン−N,N,N’,N’−四酢酸)及びDATA等のその誘導体;SarAr(1−N−(4−アミノベンジル)−3,6,10,13,16,19−ヘキサアザビシクロ[6.6.6]−エイコサン−1,8−ジアミン)、並びにこれらの塩を含む群から選択され;
式I中、Xはキレート剤を表し;及び/又は
−化合物Vは、式IIの構造を有し、
(a)請求項1から4のいずれかに記載の化合物Vを含有する溶液Sを提供する工程と;
(b)68Ga(III)等の金属同位元素Mを提供する工程と;
(c)前記金属同位元素Mを前記化合物Vとライゲートさせ、前記金属同位元素Mと前記化合物Vとの錯体MVを溶液F中に形成する工程と;
を含む方法によって達成される。
−工程(b)において、金属同位元素Mが溶液中に提供され;
−工程(b)において、親核種を有する放射性核種ジェネレータと、親核種の崩壊によって生成される金属同位元素Mとが提供され、工程(c)において、金属同位元素Mが親核種から溶液Sで分離され;
−工程(b)において、金属同位元素Mがイオン交換体に含有され、工程(c)において、金属同位元素Mが溶液Sでイオン交換体から溶出され;
−工程(b)において、金属同位元素Mがイオン交換体に含有され、工程(c)において、金属同位元素Mを含む溶液MEを得るために、イオン交換体から金属同位元素Mが溶媒Eで溶出され、錯体MVを含む溶液Fを得るために、溶液MEが溶液Sと混合され;
−工程(c)において、金属同位元素Mの溶出の前に、汚染物質を除去するために、イオン交換体を1以上の溶媒で洗い流し;
−イオン交換体は陽イオン交換体であり;
−イオン交換体は、活性成分としてスルホン化ポリ(スチレン−ジビニルベンゼン共重合体)樹脂を含有し、ポリ(スチレン−ジビニルベンゼン共重合体)樹脂は、100mol%のスチレン及びジビニルベンゼンのモノマー単位に対して2mol%〜20mol%の量のジビニルベンゼンを含有し;
−工程(c)に続いて、溶液Fを濾過及び/又は中和し;
−工程(c)は、6秒間〜3分間以内、6秒間〜2分間以内、又は好ましくは6秒間〜1分間以内に終了され;
−工程(c)は、10℃〜95℃、10℃〜90℃、10℃〜40℃、又は好ましくは10℃〜30℃の温度で行われ;
−工程(b)において、放射性核種ジェネレータが用いられ、放射性核種ジェネレータは、クロマトグラフィーカラムに吸着された親核種であり、例えば68Geを含み、親核種の崩壊により娘核種が形成され、例えば68Gaがクロマトグラフィーカラムから溶出され;及び/又は
−工程(b)において、放射性核種ジェネレータが用いられ、放射性核種ジェネレータは親核種を含む溶液であり、例えば90Srを含み、親核種の崩壊により娘核種が形成され、例えば90Yが溶液から溶出される;
ことを特徴とする。
k=1、2、3、4、5、6、7、8、9、又は10であり;
m=1、2、3、4、5、6、7、8、9、又は10であり;
n=1、2、3、4、5、6、7、8、9、又は10であり;
Z=OH、H、NH2、又はClである。
L1=−(CH2)k−であり、k=1であり;
L2=−(CH2)m−であり、m=2であり;
L3=−(CH2)n−であり、n=1であり;
Z=OH、H、NH2、又はClである。
L1が、アミド、ホスフィン酸塩、アルキル、トリアゾール、チオ尿素、エチレン、マレイミド置換基、及び−(CH2)k−又は−(CH2CH2O)k−を含む群から選択され、k=1、2、3、4、5、6、7、8、9、又は10であり;
L2=−(CH2)m−又は−(CH2CH2O)m−であり、m=1、2、3、4、5、6、7、8、9、又は10であり、及び/又は
L3=−(CH2)n−又は−(CH2CH2O)n−であり、n=1、2、3、4、5、6、7、8、9、又は10である化合物が更に提供される。
本発明はまた、薬又は医薬品を製造するための標識前駆体としての本発明の化合物Vの使用に関する。本発明はまた、陽電子放射型断層撮影又は単一光子放射型コンピュータ断層撮影によるイメージングプロセスにおけるそのような医薬品の使用に関する。本発明の医薬品は、処置(treatment)プロセス又は治療(therapy)プロセスにおける使用に適している。本発明の医薬品は、骨疾患及び骨腫瘍の治療方法における使用に特に適している。従って、骨疾患及び骨腫瘍の治療のためのそのような方法は、本発明に従う。そのような方法は、特に、現れていない骨転移の疾患の治療における医薬品の使用方法を含む。これらの方法は、好ましくは、ファルネシルピロリン酸合成(FPPS)を阻害するための腫瘍細胞における集積を含む。本発明の医薬品の他の医学的方法及び使用は、陽電子放射型断層撮影又は単一光子放射型コンピュータ断層撮影を用いた薬物動態学的プロセス(心疾患等)のイメージングを含む。医薬品は、人工骨質、骨セメント、又は骨インプラントにおける添加剤としてインビボ又はエクスビボで使用することもできる。
(i)血液毒性作用、並びに腸、脾臓、及び肝臓における223Raの集積に起因して治療用量及び効率が限定的である;
(ii)問題のある取扱い性及び線量測定、並びに223Raを扱うための精巧な安全予防策;及び
(iii)付加的なコストのかかる精製工程を必要とする225Acによる化学的汚染が、223Raの適用を著しく困難にする;
等の重大な欠点がある。
使用した器具及び化学薬品
ESI−MS:Agilent Technologiesの6130四重極LC/MSスペクトロメータ、又はFinniganのMAT−95スペクトロメータ。NMRスペクトロメータ:Bruker 600(Bruker BioSpin AG(スイス,フェランデン)。DC又はラジオDC:アルミニウム箔上のメルクシリカ、溶出液:pH =4の0.1Mクエン酸塩、又はアセチルアセトン:アセトン:濃HCl(10:10:1)。検出器:Canberra Packardのインスタントイメージャ。ラジオHPLC:Watersのシステム1525、カラム:MultoKrom(CSクロマトグラフィー)RP18,5μ,250×4mm。溶出液:A(pH=4.5の10mMテトラブチルアンモニウムクエン酸塩)、B(アセトニトリル)。グラジエント1cm3/分(1mL/分)70(A):30(B)→20(A):80(B)。検出器:Berthold Technologies(ドレスデン)。68Ga/68Geジェネレータ:Eckert&Ziegler AG(ベルリン)。0.05MのHCl中の177Lu(III):itm AG(ミュンヘン)。マイクロPET: Siemens Focus 120。PETデータは、Pmodソフトウェア及びOSEMの2D再構成を用いて処理した。組織試料中の放射能を、オートガンマカウンタ(WIZARD2(Perkin Elmer(ドイツ))を用いて減衰補正した。
1gのNω−アセチルヒスタミン(6.53mmol)を50mLの脱水DMFに溶解し、4.4g(13mmol)の炭酸セシウムを添加した。この溶液をアルゴン雰囲気中で撹拌し、氷冷した。50mLの脱水DMFに溶解した2.2g(13mmol)のブロモ酢酸ベンジルを、懸濁液に滴下してゆっくり加えた。活性炭を加える前に、混合物を12時間撹拌した。続いて固体を濾別し、溶媒を真空下で除去した。粗生成物をアセチルアセテートから再結晶化し、1.14g(58%)の1−(ベンジルアセテート)4−(エチルアセトアミド)−イミダゾール(1)を淡黄色の固体として得た。
300mg(1mmol)の(1)を20mLの脱水メタノールに溶解し、Pd/C(10%w)を加えた。懸濁液を水素雰囲気下(0.5MPa(5bar))で12時間撹拌した。溶媒及び固体を除去した後、無保護酸(2)(208mg、98%)を更に直接転化した。1mLのメタンスルホン酸及び164mg(2当量)の亜リン酸を撹拌しながら加えた。混合物を75℃に加熱し、300mg(2.2当量)の三塩化リンを不活性ガス雰囲気中で滴下してゆっくり加えた。12時間後、反応混合物を室温まで冷却し、2mLの氷水に加えた。その後、溶液を再利用して24時間加熱した。活性炭の添加後、全ての固体を濾別し、白色固体が沈殿し始めるまで、濃縮水酸化ナトリウムを滴下して溶液に加えた。懸濁液を4℃で24時間保存して沈殿を完了させた。最終工程において、得られた固体を沸騰水から再結晶化し、88.6mg(28%)の前述のヒドロキシビスホスホネート(3)を得た。
15.75mg(0.05mmol)の(3)を1mLの水に懸濁し、トリエチルアミン(TEA)を全ての固体が溶解するまで加えた。0.5mLの水に溶解した38mg(0.05mmol)のDOTA−NHSエステルを、ビスホスホネート溶液に滴下してゆっくり加えた。反応混合物を50℃で24時間撹拌した。pH値を定期的に監視し、TEAの添加により8〜9の間に維持した。粗生成物を、分取HPLC(Phenomenex SynergiのHydro−RP80,10μ,250×30mm、溶出液:H2O+0.1%TFA)により遊離体から分離した。第2の工程において、粗生成物を固相抽出(NH2相、MerckのLiChroprep NH2)により更に精製した。固相を水/メタノール/水で洗浄した後、生成物をH2O+2%TFAの溶液により固相から溶出した。凍結乾燥後、5.6mg(15.7%)の白色固体を得た。
25nmolのDOTAZOLを500μLの酢酸ナトリウム緩衝液(0.5M、pH=4)に溶解し、400μLの68Ga(III)溶液に加えた。混合物を98℃で15分間加熱した。次いで、反応液を無菌的に濾過した。薄層クロマトグラフィー及びHPLCにより、放射化学的純度が95%以上であることを測定した。
1GBqの177Lu(III)当たり10nmolのDOTAZOLを1mLの酢酸ナトリウム緩衝液(0.1M、pH=5.0)に溶解し、177Lu(III)溶液に加えた。混合物を98℃で30分間加熱した。次いで、反応液を無菌的に濾過した。薄層クロマトグラフィー及びHPLCにより、放射化学的純度が98%以上であることを測定した。
イソフルランによる麻酔下で、140g〜220gの体重の健康なWistarラット(N=5)の尾静脈に、等張生理食塩水で希釈した15MBq〜18MBqの68Ga標識化合物又は177Lu標識化合物を投与した。投与60分後にラットを屠殺し、臓器試料を取り出し、秤量し、組織中の顕著なビスホスホネートの集積を、以下の式に従いSUV(標準取込値)で測定した。
SUV=(組織1g当たりの活性)/(投与活性)×体重
現在特に成功を収めているPSMAトレーサ(PSMA=前立腺特異的膜抗原)と比較して、[M]DOTAZOL型の放射性医薬品、及びこれらから誘導される誘導体(例えば、DOTAM系の誘導体)は、同一患者の骨転移において、著しく強い集積(2倍〜8倍)を示すと同時に、健康な臓器における集積が有意に減少した(実施例9を参照)。表は、前立腺癌及び骨転移を有する患者において測定された[68Ga]DOTAZOL及び[68Ga]HBED−PSMACCの取込み(SUV最大値として)の直接比較を示す。
Claims (23)
- キレート剤Xと、前記キレート剤Xとコンジュゲートした1以上のターゲティングベクターとを含み、前記ターゲティングベクターが構造−L1−R1−L2−R2−L3−R3を有する金属同位元素を錯化するための化合物Vであって、
L1が、アミド、ホスフィン酸塩、アルキル、トリアゾール、チオ尿素、エチレン、マレイミド、−(CH2)k−、及び−(CH2CH2O)k−を含む群から選択され、k=1、2、3、4、5、6、7、8、9、又は10であり、
L2が、−(CH2)m−及び−(CH2CH2O)m−から選択され、m=1、2、3、4、5、6、7、8、9、又は10であり、
L3が、−(CH2)n−及び−(CH2CH2O)n−から選択され、n=1、2、3、4、5、6、7、8、9、又は10であり、
R2が、フラン、アゾール、オキサゾール、チオフェン、チアゾール、アジン、オキサジン、チアジン、ナフタレン、キノリン、クロメン、又はチオクロメンの置換基を含む群から選択され、
- 前記キレート剤Xが、EDTA(エチレンジアミン四酢酸)、EDTMP(ジエチレントリアミンペンタ(メチレンホスホン酸))、DTPA(ジエチレントリアミン五酢酸)及びその誘導体、DOTA(1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1,4,7,10−四酢酸)、DOTAGA(ドデカ−1−グルタル酸−1,4,7,10−テトラアミン−三酢酸)、DOTAM(1,4,7,10−テトラキス(カルバモイルメチル)−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン)及び他のDOTA誘導体、TRITA(トリデカ−1,4,7,10−テトラアミン四酢酸)、TETA(テトラデカ−1,4,8,11−テトラアミン−四酢酸)及びその誘導体、NOTA(ノナ−1,4,7−トリアミン−三酢酸)及びその誘導体、例えば、NOTAGA(1,4,7−トリアザシクロノナン,1−グルタル酸,4,7−酢酸)、NOPO(1,4,7−トリアザシクロノナン−1,4−ビス[メチレン(ヒドロキシメチル)次亜リン酸]−7−[メチレン(2−カルボキシエチル)次亜リン酸])及びその誘導体、PEPA(ペンタデカ−1,4,7,10,13−ペンタアミン五酢酸)及びその誘導体、HEHA(ヘキサデカ−1,4,7,10,13,16−ヘキサアミン六酢酸)及びその誘導体、HBED(ヒドロキシベンジル−エチレンジアミン)及びその誘導体、DEDPA及びH2DEDPA(1,2−[{6−(カルボキシレート−)ピリジン−2−イル}メチルアミン]エタン)等のその誘導体、DFO(デフェロキサミン)及びその誘導体、デフェリプロン、CP256(4−アセチルアミノ−4−{2−[(3−ヒドロキシ−1,6−ジメチル−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−ピリジン−2−イルメチル)−カルバモイル]−エチル}−ヘプタン二酸ビス−[(3−ヒドロキシ−1,6−ジメチル−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−ピリジン−2−イルメチル)−アミド])及びYM103等のその誘導体、TRAP(トリアザシクロノナン−次亜リン酸)及びその誘導体、TEAP(テトラアザシクロデカン−次亜リン酸)及びその誘導体、AAZTA(6−アミノ−6−メチルペルヒドロ−1,4−ジアゼピン−N,N,N’,N’−四酢酸)及びDATA等のその誘導体、SarAr(1−N−(4−アミノベンジル)−3,6,10,13,16,19−ヘキサアザビシクロ[6.6.6]−エイコサン−1,8−ジアミン)、並びにこれらの塩を含む群から選択される請求項1に記載の化合物V。
- 前記化合物Vが式Iの構造を有し、
(I)
- 前記化合物が式IIの構造を有し、
(II)
- 請求項1から4のいずれかに記載の化合物Vと、前記化合物Vと錯体を形成する金属同位元素Mとからなることを特徴とする医薬品。
- 前記金属同位元素Mが、44Sc、47Sc、55Co、62Cu、64Cu、67Cu、66Ga、67Ga、68Ga、89Zr、86Y、90Y、90Nb、99mTc、111In、135Sm、159Gd、149Tb、160Tb、161Tb、165Er、166Dy、166Ho、175Yb、177Lu、186Re、188Re、213Bi、及び225Acを含む群から選択される請求項5に記載の医薬品。
- (a)請求項1から4のいずれかに記載の化合物Vを含有する溶液Sを提供する工程と;
(b)68Ga(III)等の金属同位元素Mを提供する工程と;
(c)前記金属同位元素Mを前記化合物Vとライゲートさせ、前記金属同位元素Mと前記化合物Vとの錯体MVを溶液F中に形成する工程と;
を含むことを特徴とする請求項5から6のいずれかに記載の医薬品の製造方法。 - 前記工程(b)において、前記金属同位元素Mが溶液中に提供される請求項7に記載の方法。
- 前記工程(b)において、親核種を有する放射性核種ジェネレータと、前記親核種の崩壊によって生成される前記金属同位元素Mとが提供され、前記工程(c)において、前記金属同位元素Mが前記親核種から前記溶液Sで分離される請求項7に記載の方法。
- 医薬品を製造するための標識前駆体としての請求項1から4のいずれかに記載の化合物Vの使用。
- 陽電子放射型断層撮影又は単一光子放射型コンピュータ断層撮影を用いたイメージング方法における請求項5から6のいずれかに記載の医薬品の使用。
- 処置(treatment)方法又は治療(therapy)方法における使用のための請求項5から6のいずれかに記載の医薬品。
- 処置(treatment)方法又は治療(therapy)方法における請求項5から6のいずれかに記載の医薬品の使用。
- 骨疾患及び骨腫瘍の治療方法における使用のための請求項5から6のいずれかに記載の医薬品。
- 骨疾患及び骨腫瘍の治療方法における請求項5から6のいずれかに記載の医薬品の使用。
- 現れていない骨転移の疾患の治療のための、請求項14に記載の使用のための医薬品、又は請求項15に記載の医薬品の使用。
- 前記治療が、ファルネシルピロリン酸合成(FPPS)を阻害するための腫瘍細胞における集積を含む、請求項16に記載の使用のための医薬品、又は請求項16に記載の医薬品の使用。
- 陽電子放射型断層撮影又は単一光子放射型コンピュータ断層撮影を用いた心疾患等の薬物動態学的プロセスのイメージング方法における、請求項14に記載の使用のための医薬品、又は請求項15に記載の医薬品の使用。
- 人工骨質、骨セメント、又は骨インプラントにおける添加剤としての請求項5から6のいずれかに記載の医薬品の使用。
- 人工骨質、骨セメント、又は骨インプラントにおける添加剤としての使用のための請求項5から6のいずれかに記載の医薬品。
- 医薬品を製造するための、ガドリニウム等の金属同位元素Mと組み合わせた請求項1から4のいずれかに記載の化合物Vの使用。
- 前記金属同位元素Mが、請求項8に規定の同位元素から選択される請求項21に記載の化合物Vの使用。
- 前記医薬品が、磁気共鳴断層撮影(核磁気共鳴断層撮影)又は光学イメージングを用いた画像診断のために調製される請求項5から6のいずれかに記載の医薬品。
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