JPH06508833A - ジメチルアミノ−ヒドロキシ−アルカンジホスホン酸類およびこれらを含有する医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ジメチルアミノ−ヒドロキシ−アルカンジホスホン酸類およびこれらを合作する 医薬組成物本発明は、新規なジメチルアミノ−ヒドロキシ−アルカン　ジホスホ ン酸類およびその塩に関するものである。

本発明はまた、これらの製造方法、ならびにこれらを合作する医薬組成物に関す るものである。

関連技術の説明 ジホスホン酸およびそれらの水溶性塩による、特にアミノ−ヒドロキシ−アルカ ン−ジホスホン酸を包含する群のジホスホン酸およびそれらの水溶性塩による、 準化学量論的量て使用された場合でも示される２価および多価金属イオンに関連 する、高い錯体形成活性は公知である。同様の活性を示し、また準化学量論的量 で使用することかできるポリホスフェートに係わり、これらが加水分解に対して 安定であるという利点を有することも周知である。この性質に基づいて、上記群 の化合物は、中でも、骨代謝障害に付随する病気、例えば骨粗髭症、べ−ノエソ ト病、腫瘍または上皮小体機能亢進症による骨溶解、変形性関節症および関節炎 なとの処置に係わる医薬分野て仔利に使用されている。

４−アミノ−１−ヒドロキシ−ブタン−１，１−ジホスホン酸およびその誘導体 （本出願人によるイタリア特許Ｎｏ、１２０１０８７参照）は、この点に関して 特に有効であることが証明されている。この化合物は、別種の類似ジホスホン酸 類に比較して相当に低い濃度で活性であって、有効であり、これによって望まし くない副作用が軽減される。

ジメチルアミノ−ヒドロキシ−アルカン−ジホスホン酸類およびそれらの誘導体 はまた、そのアルキル基がプロピルまたはブチルである場合に関して、類似の性 質および活性を示すことが知られている。特に、米国特許Ｎｏ、４０５４５９８ には、中でも、３−ジメチル化ミノーヒ］・ワキシープロパン−１，Ｉ−ジホス ホン酸、その製造および使用か開示されており、また米国特許Ｎｏ。

４６２４９４７には、酸およびその水溶性塩の両方の形態て、４−ジメチルアミ ノ−ヒドロキシ−ブタン−１゜ｌ−ジホスホン酸、その製造および使用が開示さ れている。後者の化合物はまた、シンチグラフィ検出法（例えば、ヨーロッパ特 許Ｎｏ、９６９３２および同Ｎｏ、９６９３３参照）の実施に係わり、特定の生 物学組織、例えば骨組織なとに、放射性核物質を運ぶことができるものとして開 示されている。

ホスホン酸類、特にアミノ−ヒドロキシ−アルカン−ジホスホン酸類の公知製造 方法は、相当するアミノ−カルホン酸を、亜リン酸および、三塩化リンのような ハロゲン化リンと反応させ、次いでこのようにして得られるポリエマ−状（ｐｏ 　Ｉ　ｙｅｍｅ　ｒ　ｉ　ｃ）生成物を加水分解して、所望のジホスホン酸類を 生成させ、生成物を例えば結晶化により精製された形態て採取することを包含す る。

米国特許Ｎｏ、４４０７７６１の記載によれば、この反応は、有機不活性物質、 例えばクロロベンゼンなどの塩素化炭化水素の存在の下に行われるのに対して、 その加水分解は、非酸化性の強酸を用いて行われている。米国特許Ｎｏ、４７０ ５６５１に記載の別の方法では、同一反応が溶媒または不活性物質を使用するこ となく、かつまた反応剤を異なるモル比で使用して行われており、また加水分解 剤としては水が使用され、そしてこの加水分解溶液にアルコールを添加すること による沈殿生成により、所望のアミノジホスホン酸類を採取している。

米国特許Ｎｏ、４０５４５９８および同Ｎｏ、４６２４９４７の記載によれば、 ジメチルアミノ−１−ヒドロキシ−アルカン−１，１−ジホスホン酸類は、相当 するツメチルアミノ−１−アミノ−アルカン−１−ヒドロキソ−１，ｌ−ジホス ホン酸類を、亜硝酸、その塩および反応条件の下に亜硝酸を生成する化合物と反 応させることにより製造することができ、この反応剤酸類は相当するニトリル化 合物を、無水条件下に、溶媒または不活性無機稀釈剤を存在させて、ハロゲン化 リンと反応させ、次いて水中で加水分解させることにより得ることができる。別 法として、この反応剤の酸はまた、相当するジメチル化アミノ酸を、ＰＣｌ、の 存在の下に、亜リン酸によりホスホニル化するか、あるいは当業者にとって周知 の別種のホスホニル化反応によって得ることができる。

本発明の目的は、新規なジメチルアミノ−１−ヒドロキシ−アルカン−１，ｌ− ジホスホン酸類、それらの誘導体および水溶性塩を提供することにある。

本発明のもう一つの目的は、上記化合物の工業的製造方法を提供することにある 。

本発明のさらにもう一つの目的は、骨代謝障害に付随する病気に被患している患 者に投与するための、本発明に係わるジメチルアミノーＩ−ヒドロキシーアルカ ン−１，１−ジホスホン酸類、それらの誘導体および水溶性塩を自存する医薬組 成物を提供することにある。

発明の要旨 前述の目的か、下記式で表されることを特徴とする、新規なジメチルアミノ＝Ｉ −ヒドロキシーアルカン−１゜ｌ−ジホスホン酸類およびその塩により達成され る二式中、ｎ＝４または５である。

さらに特に、本発明に係わる化合物は、５−ジメチルアミノ−１−ヒドロキソ− ペンタン−１，１−ジホスホン酸（ＤＡＰｅＤＰ）および６−シメチルアミノー １−ヒドロキシ−ヘキサン−１，１−ジホスホン酸（ＤＡＢＤＰ）、ならびにそ れらの無毒性で医薬として許容される水溶性塩である。

本発明に係わる化合物は、数種の方法により製造することかできる。同種の化合 物の製造にすてに使用されている公知方法による場合には、ＤＡＰｅＤＰおよび ＤＡＢＤＰは両方共に、５−ジメチルアミノ−１−アミノ−ペンタン−１，１− ジホスホン酸を、および６−シメチルアミノー１−アミノ−エサシー１．ｌ−ジ ホスホン酸をそれぞれ、亜硝酸と、または反応条件下に亜硝酸を生成させること かできる反応剤と、反応させることにより得ることかできる。反応剤として使用 されるジメチル化アミノ−アルキルジホスホン酸類は、５−ジメチルアミノ−バ レロニトリルを、および６−ツメチルアミノーカプロニトリルをそれぞれ、無水 条件の下に、不活性溶媒または稀釈剤を存在させて、化学量論的量よりも僅かに 多い量のＰ　Ｂ　ｒ　２　と反応させることにより得ることができる。この方法 で得られる生成物を次いて、熱水により処理して、このようにして生成されたポ リマーを加水分解させる。ＤＡＰｅＤＰおよびＤＡＥＤＰはまた両方共に、５− ジメチルアミツバレアリン酸を、および６−シメチルアミノカブロン酸をそれぞ れ、溶媒または稀釈剤の存在下または不存在下に、Ｈ，ＰＯ，およびＰＸ。

（ここてＸ＝ハロゲンである）と反応させることにより生成させることもできる 。これらの反応剤間のモル比（アミノ酸　Ｈ，ＰＯ，：　ＰＸ、　）は完全に変 えることかできるか、一般的には溶媒を使用するか、または使用しないかによっ て、ｌ：ｌ：１−１：２０：５を包む値である。溶媒の不存在下においては、ｌ ：５：２のモル比を使用すると好ましい。

この方法で得られる生成物は両方共に、加水分解に付する。この加水分解は、水 溶液中で非酸化性の強酸を用いて、水のみの場合よりも長い時間行うことができ る。

５−ジメチルアミツバレアリン酸および６−ジメチルアミノカプロン酸はそれぞ れ、当技術で公知の方法によるジアルキル化によって得ることができる。

発明の実施に好適な態様 本発明の化合物の製造に係わる前述の公知方法を別にして、下記式て表される化 合物の製造に係わり、特に工業的規模での製造に適する、新規方法が、本発明に よって提供される。

式中、ｎは４または５に等しい。

この方法は、５−アミツバレアリン酸または６−アミノカプロン酸をそれぞれ、 還流の下に、０．５−３時間の間で変えることかできる時間にわたり、ぎ酸およ び４０％ホルムアルデヒド溶液と、一般に１：２：２−１：ｌ０９４を包むモル 比で反応させることからなる。この反応混合物を次いで、減圧で、１００−１２ ０°Ｃの温度において、蒸留が終了点に達するまで濃縮し、このようにして得ら れた残留生成物を、いづれの中間生成物の単離も行う必要なく、前述の公知モル 比で、Ｈ，ＰＯ，およびＰＸ３と直接に反応させる。この反応から生成される生 成物は、必要に応じて、水から容易に再結晶させることができる。

上記の方法は最終生成物を、相当するジメチルアミノ置換酸類よりも安価であっ て、容易に人手できる相当するアミノ酸から得ることを可能にし、その結果とし て製造費用の格別の総合的節約が達成される。この相当するアミノ酸は、その場 で生成させることができ、かつまた精製する必要もなく反応させることができる 。

以下に、本発明による方法の実施例を示す。

例１ ６−アミノ−カプロン酸１３１．２ｇ（１モル）を、９９９６ぎ酸１９０ｍ１　 （５モル）および４０％ホルムアルデヒド溶液１７０ｍ１　（２，２モル）中に 溶解する。

この溶液を還流の下に３時間維持し、次いで蒸留が終了するまで、約＋１０°Ｃ まての温度において減圧で、濃縮する。この反応容器を窒素雰囲気の下に置き、 Ｈｉ　ＰＯｚ　２４６ｇ　（３モル）を加える。温度を９０°Ｃまて上昇させ、 次いてＰ　ＣＩ　３３６３　ｍ　ｌ　（４、１４モル）を徐々に加える。この混 合物を穏やかに還流させなから３時間維持し、次いて冷却させる。蒸留水５００ ｍ１を次いてゆっくり添加し、均一な溶液が得られるまで、低速で熱を加える。

６時間還流させた後に、この溶液を脱色用コールを用いて濾過し、濃縮し、次い てメタノールで処理して、白色粉末を得る。この粉末を次いで濾別し、蒸留水に より洗浄し、次いて減圧の下に４０°Ｃて乾燥させる。

６−ノメチルアミノーヒドロキシーヘキサンー１，１−ジホスホン酸１６４．８ ｇ（０，５４モル）か得られる。この生成物の特徴および高純度は分析により確 認される。

例２ ５−ジメチルアミノーハレリアン酸（１４５，２ｇ１１モル）およびＨｓ　ＰＯ ｓ　（２４６ｇ、３モル）の混合物中に、無水条件下に減圧において、攪拌しな がら、ＰＣｌ、２０６ｇ　（１，５モル）を滴下して加えることにより溶解させ る。この溶液をゆっくりしたＰＣｌ３の還流の下に３時間維持し、次いて冷却さ せる。

この反応容器を水浴中に維持しなから、蒸留水６００ｍ１を注意して加える。こ の溶液か均一になった時点で、６時間還流させ、次いて脱色用木炭により処理し 、次いて濾過する。次いて等量のメタノールを加え、この溶液を攪拌しながら、 ２４時間放置する。得られた生成物を濾別し、蒸留水により洗浄し、次いで６０ °Ｃで乾燥させる。

５−ツメチルアミノ−ヒドロキシ−ペンタン−１，１−ジホスホン酸１６８．９ ｇ　（０，５８モル）が得られる。この生成物の特徴は元素分析、アルカリ滴定 分析および分光光度分析により確認される。収率は５８％に等しい。

例３ ６−シメチルアミノカブロン酸１５９．２ｇ（１モル）を、クロロベンゼン５０ ０ｍ１中のＨ！ＰＯｓ１６４ｇ（２モル）と混合することにより得られた懸濁液 に、窒素雰囲気の下に９０℃にしながら、攪拌しながら、ＰＣｌ３２０６ｇ　（ １，５モル）をゆっくり加える。この混合物を穏やかに３時間還流させ、次いで 冷却させる。

蒸留水５００ｍ１を攪拌しながら注意して加え、ここで存在する可能性がある固 形物をいづれも分離し、水性層を６時間還流させる。冷却し、次いで脱色用木炭 を用いて濾過した後に、等量のメタノールを加え、この混合物を攪拌しなから、 ２４時間放置する。得られた生成物を濾別し、蒸留水により洗浄し、次いで６０ °Ｃで乾燥させる。６−シメチルアミノーヒドロキシーヘキサンー１゜１−ジホ スホン酸１９２．３ｇ（０，６３モル）が得られる。この生成物の特徴は元素分 析、アルカリ滴定分析及び分光光度分析により確認される。

収率は６３％に等しい。本発明に係わる酸化合物の水溶性塩は、無機塩基、有機 塩基または四級アンモニウム、例えばＮａ０ＨＳＫＯＨ，ＮＨ４０Ｈ，アルカリ 炭酸塩およびアルカノールアミンなどによる完全または部分中和により得ること かてき、これらの塩は濃縮結晶化により、あるいは別の簡単な方法として、Ｃ， −Ｃ，アルコールまたはアセトンによる沈殿生成により単離することかできる。

本発明に係わるジホスホン酸類およびそれらの塩誘導体は、骨代謝障害に付随す る病気、例えば骨粗■症、ベージェット病、腫瘍または上皮小体機能九進症によ る骨溶解、変形性関節症および関節炎なとの治療的処置または予防的処置に有用 な医薬組成物の調製に適している。

実施された毒性試験は、本発明に係わる化合物の毒性か相当する未メチル化生成 物の毒性に比較して、相当に低いことを示した。これらの試験の結果を下記にま とめて示す。

ａ）６−ジメチルアミノ−ｌ−ヒドロキソ−ヘキサン−１、Ｉ−ジホスホン酸（ ＤＡＥＤＰ） ＤＡＥＤＰ６０ｍｇ／ｋｇの投与量て処置した動物に係オ）す、死亡は記録され なかった。これに対して、等量のアミノへキサンジホスホン酸ナトリウムの投与 では、同化合物に係わる公知試験で記録されたものと同様に、８５％の死亡率が 記録された。同様に、動物をＤＡＥＤｐ３ｏｍｇ／ｋｇの投与量で処置した場合 に、死亡は記録されなかった。これに対して、等用量のアミノヘキサンジホスホ ン酸ナトリウムを用いた場合には、２５％の死亡率か記録された。

ｂ）５−ジメチルアミノ−１−ヒドロキシペンタン−１゜■−ジホスホン酸（Ｄ ＡＰｅＤＰ） ＤＡＰｅＤＰ９０ｍｇ／ｋｇの投与量で処置した動物に係わり、死亡は記録され なかった。これに対して、等用量のアミノペンクンジホスホン酸ナトリウムの投 与では、同化合物に係わる公知試験で記録されたものよりも僅かに低い、７５％ の死亡率が記録された。同様に、動物、をＤＡＰｅＤＰ４５ｍｇ／ｋｇの投与量 で処置した場合に、死亡は記録されなかった。これに対して、等用量のアミノペ ンタンジホスホン酸ナトリウムを用いた場合には、２５％の死亡率か記録された 。

ラットの新生児のカルブ（ｃａｌｖｅ　）において、パラトルモン（ｐａｒａｔ ｈｏｒｍｏｎｅ）により誘発させた骨再吸収に対する抑制試験は、使用された全 濃度で、投与量依存性の抑制活性か示され、関連する試験で使用された最高投与 量により、ＤＡＥＤＰに関しては５５．９％の、そしてＤＡＰｅＤＰに関しては ６４％の最大抑制値が見出されｔこ。

レチノイド（ｒｅｔ　１ｎｏｉｄ）試験・この結果は、本発明に係わるジメチル 化誘導体（ＤＡＥＤＰおよびＤＡＰｅＤＰ）は、レチノイド誘発インビボ骨再吸 収を抑制することかできることを示している。同一用量て使用された場合でさえ も、これらの化合物は、相当する未ジメチル化化合物に比較して効果が大きいこ とが証明された。

本発明に係わる医薬組成物は、下記の形態で調製することかできる： 経口投与用の、錠剤、カプセル剤、顆粒、丸剤、経口投与用の、滴剤、 関節内または静脈内投与用の溶液、 局所施用用のクリーム剤。

上記組成物は、不活性助剤、例えば糖類（庶糖、グルコース、乳糖）、デンプン および誘導体、セルロース類および誘導体、脂肪酸およびその塩、多価アルコー ル類、タルク、芳香族エステル類と組み合わせて調製すると存利である。５−ジ メチルアミノ−ヒドロキシペンタン−１、ｌ−ジホスホン酸（ＤＡＰｅＤＰ）を 含有する代表的医薬製剤を以下に示す。

ふた付きカプセル剤：カプセル１個は下記の成分を含有する、 ＤＡＰｅＤＰ　２５ｍｇ 乳糖　８４ｍｇ 加水分解したデンプン　５ｍｇ タルク　５ｍｇ ステアリン酸マグネシウム　１ｍｇ 滴剤　１０ｍ１は下記の成分を含有する、ＤＡＰｅＤＰ　’　１ｇ 緩衝液　１ｍｌ 安定剤、芳香付与剤　痕跡量 精製水　適量 注射溶液＝１バイアルは下記の成分を含有する、ＤＡＰｅＤＰ　２０ｍｇ 塩化ナトリウム　４０ｍｇ 重炭酸ナトリウム、ＩＮ溶液　０．１５ｍｇメチルバラヒドロキシベンゾエート 　５ｍｇ精製水　５ｍｌ 関節内投与用注射溶液＝１アンプルは下記の成分を含有する、 ＤＡＰｅＤＰ　１ｍｇ 無水水酸化すトリウム　０．３２５ｍｇリドカイン塩酸塩　１ｍｇ グリソン　２０ｍｇ 水　ｐＨ６，４５１ｍｇ 顆粒製剤　１回用量剤は下記の成分を含有する、ＤＡＰｅＤＰ　２００ｍｇ タルク　１０ｍｇ ステアリン酸マグネシウム　２ｍｇ 発泡性顆粒製剤・１回用量剤は下記の成分を含有する、ＤＡＰｅＤＰ　Ｉ　０ｍ ｇ 無水炭酸す１−リウム　Ｉ　２ｍｇ 重炭酸すｌ・リウム　６３ｍｇ 無水クエン酸　１１０ｍｇ す、カリン酸ナトリウム　５ｍｇ 庶糖　４９３ｍｇ 脱水レモンジュース　５５ｍｇ レモン天然ジュース　２ｍｇ ３９６クリーム剤 ＤＡＰｅＤＰ　３ｇ セチルアルコール　１８ｇ プロピレングリコール　ｌＯｇ ＰＥＧモノステアレート　４ｇ コレステリン−ステアレート１ｇ リノールーリルイン酸　１．５ｇ 保存剤、安定剤　０．５ｇ 蒸留水　１００ｇ ６−シメチルアミノーヒトロキシーヘキサンー１．　１＝ジホスポン酸（ＤＡＥ ＤＰ）を使用する場合にも、同様の組成を用いることができる。

本発明に係わるジホスホン酸類および相当する水溶性塩誘導体の、ｌｈ療に使用 する場合の用量範囲は、体重１ｋｇ当たりて以下のとおりであることができる： カプセル剤、錠剤　５−４００ｍｇ 滴斉ＩＩ　５　−　２　０　０　ｍ　ｇＩ　Ｖ　用バイアル　ｌ−１００ｍｇ 皮下用バイアル　１−５０ｍｇ 筋肉内用バイアル　１−５０ｍｇ 関節内用バイアル　０．１−　５ｍｇ 補正書の写しく翻訳文）提出書（曲性！１８４条の８）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．下記式で表されるジメチルアミノ−１−ヒドロキシアルカン−１，１−ジホ スホン酸類：▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、ｎ＝４または５である。 ２．下記式で表される５−ジメチルアミノ−１−ヒドロキシペンタン−１，１− ジホスホン酸類：▲数式、化学式、表等があります▼ ３．下記式で表される６−ジメチルアミノ−１−ヒドロキシヘキサン−１，１− ジホスホン酸類：▲数式、化学式、表等があります▼ ４式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、ｎ＝４または５である、 で表されるジメチルアミノ−ヒドロキシ−アルカン−ジホスホン酸類の製造方法 であって、 相当するアミノ酸を、ぎ酸および４０％ホルムアルデヒド溶液と、１：２：２− １：１０：４を包含するモル比で反応させ、 この反応混合物を、減圧の下に１００−１２０℃で濃縮し、 この濃縮物を、当該技術で公知のモル比でＨ３ＰＯ２およびＰＸ３（Ｘ−ハロゲ ン）と反応させ、約６時間還流させながら、蒸留水により稀釈し、結晶化させ、 この結晶沈殿を、濾別し、蒸留水により洗浄し、次いで減圧の下に乾燥させる、 ことを包含することを特徴とする製造方法。 ５．上記相当するアミノ酸が、５−アミノバレリアン酸である、請求項４に記載 の方法。 ６．上記相当するアミノ酸が、６−アミノカプロン酸である、請求項４に記載の 方法。 ７．上記相当するアミノ酸とぎ酸および４０％ホルムアルデヒド溶液との反応を 、還流の下に、０．５−３時間を包含する時間行う、請求項４に記載の方法。 ８．上記相当するアミノ酸とぎ酸および４０％ホルムアルデヒド溶液との反応混 合物の減圧の下における濃縮を、蒸留が終了するまで行う、請求項４に記載の方 法。 ９．請求項１に記載のジメチルアミノ−１−ヒドロキシーアルカン−１，１−ジ ホスホン酸類またはその医薬として許容される水溶性塩の有効量および適当な調 剤用賦形剤を包含する医薬組成物。 １０．請求項１、２および３に記載のジメチルアミノーヒドロキシ−アルカン− １，１−ジホスホン酸類およびその医薬として許容される水溶性塩を、骨代謝障 害に付随する病気、例えば骨粗鬆症、ページェット病、腫瘍または上皮小体機能 亢進症による骨溶解、変形性関節症および関節炎などの処置に有効な医薬の調製 のための使用。