DK200200115U3 - Hidtil ukendte salte af 4-amino-1-hydroxybutyliden-1, 1-bisphosphonsyre, deres fremstilling og anvendelse - Google Patents
Hidtil ukendte salte af 4-amino-1-hydroxybutyliden-1, 1-bisphosphonsyre, deres fremstilling og anvendelse Download PDFInfo
- Publication number
- DK200200115U3 DK200200115U3 DK200200115U DKBA200200115U DK200200115U3 DK 200200115 U3 DK200200115 U3 DK 200200115U3 DK 200200115 U DK200200115 U DK 200200115U DK BA200200115 U DKBA200200115 U DK BA200200115U DK 200200115 U3 DK200200115 U3 DK 200200115U3
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- amino
- hydroxybutylidene
- salt
- bisphosphonic acid
- acid
- Prior art date
Links
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
1DK 2002 00115 U3
OMRÅDE FOR FREMBRINGELSEN
Den foreliggende frembringelse angår hidtil ukendte salte af forbindelsen, 4-amino-l-hydroxybutyli-den-1,1-bisphosphonsyre, nærmere bestemt monokaliumsaltet og hydrater deraf, specielt monohydratet og dihy-dratet, farmaceutiske præparater indeholdende sådanne salte som aktiv ingrediens og deres farmaceutiske anvendelse .
Det generiske navn for 4-amino-l-hydroxybutyliden-1,l-bisphosphonsyre er alendronsyre.
BAGGRUND FOR FREMBRINGELSEN
US 4,621,077 beskriver en fremgangsmåde til behandling af urolithiase og inhibering af knoglereab-sorption ved administrering af alendronsyre, i patentet kaldet 4-amino-1-hydroxybutan-1,1-biphosphonsyre . Salte med alkalimetaller, organiske baser og basiske aminosyrer omtales generelt og natrium-, anilin- og lysin-saltene specifikt.
I litteraturen er beskrevet adskillige former for alendronsyrenatriumsalte.
Således er mononatriumsalttrihydratet beskrevet i EP 0 4 02 152 Bl og mononatriumsal tanhydratet i WO
96/39149.
WO 96/39410 angår et farmaceutisk præparat omfattende dinatriumsaltet eller hydrater deraf med hemihydratet (CAS NO 185960-02-5), monohydratet (CAS NO 185959-98-2), dihydratet, trihydratet (CAS NO 185960-00-3), tetrahydratet, pentahydratet (CAS NO 185959-99-3) og hemipentahydratet (CAS NO 185960-01-4) nævnt som eksempler på hydrater. Også anhydratet (CAS NO 134605-40-9) nævnes.
Endvidere er sesquinatriumanhydratet og tetra-natriumanhydratet blevet tildelt CAS numre (henholdsvis CAS NO 186090-70-0 og 114075-88-6). Selv et alendron- 2 DK 2002 00115U3 syrenatriumsalt med et udefineret antal natriumatomer (CAS NO 160982-64-9) er blevet rapporteret.
Flere andre salte af alendronsyre er refereret i litteraturen, både salte med uorganiske og salte med organiske kationer, f.eks. monotrishydroxymethylammoniumsaltet (CAS NO 219937-54-9) og salte med zink, calcium, barium, magnesium og cadmium. De vanduoplø-selige alendronsyrecalciumsalte, monoalendronsyremono-calciumsalt og dets monohydrat, dialendronsyremonocal-ciumsalt og trialendronsyretetracalciumsalt og deres farmaceutiske anvendelse er beskrevet i EP 0 449 405 Bl. Yderligere er det vandfri dikaliumalendronsyresalt og hydraterne deraf, specielt pentahydratet og deres farmaceutiske anvendelse beskrevet i WO 99/20635.
NO 178 228 B er rettet på en fremgangsmåde til fremstilling af 4-amino-l-hydroxybutyliden-l, 1-bis-phosphonsyresalttrihydrater med formlen
K3N—Oh'2—OH2—CH2—ζ'—OK · 3Η2O o=p-o:-: l hvori M er NH4+, Na+, K+, Ca2* eller Mg2t.
Det eneste udførelseseksempel i beskrivelsen illustrerer fremstillingen af mononatriumsalttrihydra-tet. De foreliggende frembringere har forsøgt at fremstille den tilsvarende kaliumforbindelse ved at gå frem på analog måde, men uden at opnå det i kravet anførte monokaliumtrihydrat. I stedet opnåedes et monokalium-dihydrat. NO 178 228 B beskriver følgelig hverken monokaliumtrihydratet eller noget andet alendronsyremo-nokaliumsalt.
De ovenfor nævnte alendronsyresalte har forskellige mangler. Nogle af dem er hygroskopiske eller ustabi- 3 3DK 2002 00115 U3 le, andre er af udefineret sammensætning og specielt for natriumsaltenes vedkommende er der risiko for omlejring fra en hydratform til en anden under granulering og tablettering. Desuden er det for nærværende markedsførte mononatriumsalttrihydrat blevet rapporteret hos mange patienter at resultere i oesophagitis som en alvorlig bivirkning.
Til kommerciel brug er det vigtigt at have et stabilt fysiologisk acceptabelt salt, som er ikke hygroskopisk, har god biotilgængelighed, gode håndteringsegenskaber og udviser en stabil, krystallinsk morfologisk form.
BESKRIVELSE AF FREMBRINGELSEN
Den foreliggende frembringelse tilvejebringer hidtil ukendte alendronsyresalte, der opfylder ovennævnte krav.
I et første aspekt angår frembringelsen monokaliumsaltet af 4-amino-l-hydroxybutyliden-l,1-bisphosp-honsyre og hydrater deraf.
Både det vandfri 4-amino-l-hydroxybutyliden-l,1-bisphosphonsyremonokaliumsalt og monohydratet og dihydratet er blevet isoleret i krystallinsk form. Endvidere er både monohydratet og dihydratet blevet vist at være stabile ved 20°C og relative fugtigheder mellem 0 og 80%. Det følger heraf, at de hverken absorberer vand eller mister deres krystalvand under normale stuebetingelser. Desuden har de smeltepunkter godt over 100°C. Monokaliumsaltet og specielt monohydratet og dihydratet deraf udviser særlige fordele ud fra et formuleringsteknisk og stabilitetsmæssigt synspunkt. Desuden er der en mulighed for, at de nye salte ifølge frembringelsen vil være i stand til at reducere forekomsten af oesophagitis.
4 4DK 2002 00115U3
Den temperatur, hvorved monohydratet afgiver sit krystalvand, er 20 til 30°C højere end dihydratets og fra denne synsvinkel er monohydratet særligt foretrukket .
I et yderligere aspekt tilvejebringer frembringelsen et farmaceutisk præparat omfattende monokaliumsaltet af 4-amino-l-hydroxybutyliden-l,1-bisphosphonsyre eller et hydrat heraf som aktiv ingrediens.
Det farmaceutiske præparat kan være af en hvilken som helst konventionel form såsom en tablet, en pellet, en film-, sukker- eller enteroovertrukket tablet eller pellet, en kapsel, en suspension, en opløsning, en emulsion etc.
Ved formulering af et farmaceutisk præparat kan den aktive ingrediens kombineres med alle konventionelle formuleringshjælpemidler såsom et eller flere formuleringshjælpemidler udvalgt blandt egnede bærere, fyldstoffer, diluenter, sprængemidler, bindemidler, farvestoffer, overfladeaktive midler, smøremidler, konserveringsmidler etc.
Saltene og det farmaceutiske præparat ifølge frembringelsen er værdifulde til behandling eller profylakse af forskellige sygdomme i relation til calciummetabolisme. Specielt kan de anvendes til behandling af urolithiase eller til behandling eller profylakse af knogleresorptionsrelaterede sygdomme, specielt osteoporose, hypercalcæmi og Paget's sygdom.
I den foreliggende sammenhæng skal udtrykket "salt ifølge frembringelsen" forstås som indbefattende både 4-amino-l-hydroxybutyliden-l, 1 - bisphosphonsyremonoka-liumsaltet og alle hydrater deraf.
Et salt ifølge frembringelsen kan fremstilles ved en fremgangsmåde, som omfatter omsætning af omtrent ækvimolære mængder af 4-amino-l-hydroxybutyliden-l,1-bisphosphonsyre og kaliumhydroxid i et fælles opløs- 5 5DK 2002 00115 U3 ningsmiddel og isolering af det dannede 4-amino-l-hydroxybutyliden-1,1-bisphosphonsyremonokaliumsalt, eventuelt som et hydrat deraf. Krystallisationen af saltet ifølge frembringelsen fra opløsningen kan assi-5 steres af tilsætning af et andet opløsningsmiddel, som er i stand til at reducere opløseligheden af saltet i det kombinerede opløsningsmiddel.
Blandt ikke begrænsende eksempler på opløsningsmidler, som kan være anvendelige ved fremgangsmåden er 10 vand og organiske opløsningsmidler såsom alkoholer, ketoner og tetrahydrofuran og blandinger deraf, herunder blandinger af vand og organiske opløsningsmidler. Eksempler på alkoholer er lavere alifatiske alkoholer såsom methanol, ethanol, 1-propanol, 2-propanol, 1-15 butanol, 2-butanol og 1-pentanol. Acetone og 2-butanon er eksempler på ketoner. Valget af et passende opløsningsmiddel eller en passende kombination af opløsningsmidler vil være inden for sædvanlig kunnen hos en fagmand på området.
20 De to komponenter vil typisk blive opløst i vand ved 20-60°C, krystallisation indledt, blandingen kølet til ca. 5°C, og de dannede krystaller opsamlet ved filtrering.
F.eks. kan en vandig opløsning af alendronsyre 25 neutraliseres med kaliumhydroxid til pH 4,3-4,5, og krystallisering initieres ved tilsætning af en lavere alkanol såsom methanol, og de opnåede krystaller opsamles ved filtrering.
Doseringsregimen vil blive foreskrevet af den 30 behandlende læge, blandt andet i afhængighed af patientens tilstand, alder, vægt etc. I almindelighed vil daglige doser svarende til fra ca. 0,001 mg/kg til 10 m9/kg, fortrinsvis fra ca. 0,01 mg/kg til ca. 1,0 mg/kg legemsvægt alendronsyre blive foreskrevet. Præparatet 35 kan administreres kontinuert f.eks. daglig, eller 6 6DK 2002 00115U3 sekventielt.
KORT BESKRIVELSE AF TEGNINGEN
Fig. 1 viser et FT-IR spektrum af monokaliumalen-dronatmonohydrat, og
Fig. 2 viser et røntgendiffraktogram af samme. Fig. 3 viser et FT-IR spektrum af monokaliumalen-dronatanhydrat, og
Fig. 4 viser et røntgendiffraktogram af samme. Fig. 5 viser et FT-IR spektrum af monokaliumalen-dronatdihydrat, og
Fig. 6 viser et røntgendiffraktogram af samme. Fig. 7 viser et TGA diagram af monokaliumalendro-natmonohydrat, og
Fig. 8 viser et TGA diagram af monokaliumalendro-natdihydrat.
DETALJERET BESKRIVELSE AF FREMBRINGELSEN
Et præparat til oral administrering indeholdende 4 -amino-1 -hydroxybutyl iden-1,1 -bisphosphonsyrekal ium-saltmonohydrat som aktiv ingrediens kan f.eks. fremstilles som følger:
Formuleringseksemoel.
En tablet omfattende følgende ingredienser fremstilles ved hjælp af konventionelle tabletteringsteknikker såsom direkte kompression af en tørblandingsformulering .
7 DK 2002 00115U3 mg pr. tablet 12,25 123,25 27.2 18.2 17,1 2,0 200
Ingredienser
Aktiv ingrediens*)
Lactose
Mikrokrystallinsk cellulose
Calciumhydrogenphosphat
Talkum
Magnesiumstearat I alt *) 4-Amino-1-hydroxybutyliden-1,1-bisphosphonsyremo- nokaliummonohydrat svarende til 10 mg 4-amino-l-hy-droxybutyliden-1,1-bisphosphonsyre.
Den foreliggende frembringelse vil nu blive illustreret yderligere ved de følgende eksempler, der repræsenterer for nærværende fortrukne udførelsesformer. De i den foregående beskrivelse og i de følgende eksempler beskrevne træk kan både separat og i en hvilken som helst kombination deraf være materielle for udøvelse af frembringelsen i forskellige former.
Eksempel 1.
4-Amino-1-hvdroxvbutvl iden-1.1-bisphosphonsvremonoka-1iummonohvdrat.
Alendronsyreanhydrat (2,491 g) opløstes i 1,0 M kaliumhydroxidopløsning (10 ml) ved 25°C. Opløsningen sattes til methanol (50 ml) . Blandingen omrørtes i 12 timer, og det krystallinske produkt frafiltreredes og tørredes i et vakuumtørreanlæg ved 50°C i 5 timer. Udbytte 3,06 g (100%). Smp. 167°C (dekomp.). Elementaranalyse:
Beregnet: C: 15,74 H: 4,62 N: 4,59
Fundet: C: 15,66 H: 4,41 N: 4,30 FT-IR spektrum som vist i Fig. 1. (Prøve blandet med KBr og presset til tablet).
8 8DK 2002 00115 U3 Røntgendiffraktogram som vist i Fig. 2.
En termogravimetrisk analyse (TGA) udførtes under anvendelse af et METTLER TOLEDO STAR System, hvorved vægttabet ved opvarmning som funktion af opvarmningstiden og temperaturen registreredes. Det resulterende diagram vises som Fig. 7.
Eksempel 2.
4-Amino-l-hvdroxvbutvliden-l,1-bisphosphonsvremonoka-1iumanhvdrat.
4-Amino-1-hydroxybutyliden-1,1-bisphosphonsyremo-nokaliummonohydrat (10,0 g) fremstillet som beskrevet i eksempel 1 suspenderedes i toluen og tilbagesvaledes i 24 timer i en kolbe udstyret med en Dean-Stark fælde. Suspensionen nedkøledes, og produktet frafiltreredes og tørredes i en vakuumovn ved 120°C i 16 timer ved 50 mm Hg.
Udbytte 9,5 g (99%). Smp. 264°C (dekomp.). Elementaranalyse:
Beregnet: C: 16,73 H: 4,21 N: 4,88
Fundet: C: 16,62 H: 4,42 N: 4,80 FT-IR spektrum som vist i Fig. 3. (Prøve blandet med KBr og presset til tablet).
Røntgendiffraktogram som vist i Fig. 4.
Eksempel 3.
4-Amino-l-hvdroxvbutvliden-l,1-bisphosphonsvremonoka-liumdihvdrat 4 - Amino -1 - hy d r oxybu t yliden-l,l-bi spho shonsy r emono -kaliumanhydrat (15,0 g) opløstes i vand (20 ml) ved tilbagesvalingstemperatur. Opløsningen nedkøledes til stuetemperatur natten over, og de dannede krystaller frafiltreredes og tørredes ved stuetemperatur i vakuum indtil konstant vægt.
Udbytte 2,7 g (16%). Smp. 130°C (dekomp.) og 250-260°C
DK 2002 00115 U3 9 (dekomp.).
Identiteten bekræftedes ved elementaranalyse: Beregnet: C: 14,86 H: 4,99 N: 4,33
Fundet: C: 14,84 H: 5,06 N: 4,32 5 FT-IR spektrum som vist i Fig. 5. (Prøve blandet med KBr og presset til tablet).
Røntgendiffraktogram som vist i Fig. 6.
En termogravimetrisk analyse (TGA) udførtes på samme måde som forklaret i eksempel 1. Det resulterende 10 diagram vises som Fig. 8.
10 10DK 2002 00115 U3
BRUGSMODELKRAV
1. Monokaliumsalt af 4-amino-l-hydroxybutyliden-1,1-bisphosphonsyre og hydrater deraf.
2 . 4-Amino-1-hydroxybutyliden-1,1-bisphosphonsy- remonokaliumsaltmonohydrat.
3. 4-Amino-1-hydroxybutyliden-1,1-bisphosphonsy-remonokaliumsaltdihydrat.
4. Vandfrit 4-amino-l-hydroxybutyliden-l,1-bisp-hosphonsyremonokaliumsalt.
5. Salt ifølge et hvilket som helst af kravene 1 til 4 i krystallinsk form.
6. Salt ifølge et hvilket som helst af kravene 1 til 5 i det væsentlige udvisende et FT-IR spektrum som vist i Fig. 1, 3 eller 5 eller et røntgendiffraktogram som vist i Fig. 2, 4 eller 6.
7. Salt ifølge et hvilket som helst af kravene 1 til 6 til anvendelse som lægemiddel.
8. Anvendelse af et salt ifølge et hvilket som helst af kravene 1 til 6 til fremstilling af et lægemiddel til behandling eller profylakse af sygdomme i relation til calciummetabolisme, navnlig til behandling af urolitiase eller til behandling eller profylakse af knogleresorptionsrelaterede sygdomme, specielt osteo-porose, hypercalcæmi og Paget's sygdom.
9. Farmaceutisk præparat omfattende et salt ifølge et hvilket som helst af kravene 1 til 6 som aktiv ingrediens.
DK 2002 00115U3 pEftKlN ELMfft
HU/10/0/ OU: 50 J.JS X. 1G senns. Ί.0αη-1 kn I iwmn Iemir anal G .2775.2. i. manahydral DK 2002 00115 U3
DK 2002 00115 U3
PERKIN eu-GW
COd)Ll I tn E (J O ^r o tn »*3 Cw O f) to s 3^ >< DK 2002 00115 U3 UJ H cn > U) z o h-l Ι Ο < CTu. Ll M Q CE UJ αs oα UJ o h-cn in i 10 o
o in - in o in π o n in CM o CM _ in _ o in lO ln 2Theta DK 2002 00115 U3 PERKIN EL Ær?
DK 2002 00115 U3
DK 2002 00115 U3
METTLER TOLEDO STAR0 System DK 2002 00115 U3
METTLER TOLEDO STAR* System
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DK200200115U DK200200115U3 (da) | 1999-10-26 | 2002-04-23 | Hidtil ukendte salte af 4-amino-1-hydroxybutyliden-1, 1-bisphosphonsyre, deres fremstilling og anvendelse |
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DKPA199901536 | 1999-10-26 | ||
PCT/DK2000/000589 WO2001030788A1 (en) | 1999-10-26 | 2000-10-24 | Novel salts of 4-amino-1-hydroxybutylidene-1,1-bisphosphonic acid, their preparation and use |
DK200200115U DK200200115U3 (da) | 1999-10-26 | 2002-04-23 | Hidtil ukendte salte af 4-amino-1-hydroxybutyliden-1, 1-bisphosphonsyre, deres fremstilling og anvendelse |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DK200200115U1 DK200200115U1 (da) | 2002-04-23 |
DK200200115U3 true DK200200115U3 (da) | 2002-06-28 |
Family
ID=26065877
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DK200200115U DK200200115U3 (da) | 1999-10-26 | 2002-04-23 | Hidtil ukendte salte af 4-amino-1-hydroxybutyliden-1, 1-bisphosphonsyre, deres fremstilling og anvendelse |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
DK (1) | DK200200115U3 (da) |
-
2002
- 2002-04-23 DK DK200200115U patent/DK200200115U3/da not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
DK200200115U1 (da) | 2002-04-23 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5021033B2 (ja) | Snac(サルカプロザートナトリウム)の製造法 | |
US4621077A (en) | Pharmacologically active biphosphonates, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions therefrom | |
JP3437553B2 (ja) | (3s)テトラヒドロ−3−フラニル(1s,2r)−3−[[(4−アミノフェニル)スルホニル](イソブチル)アミノ]−1−ベンジル−2−(ホスホノオキシ)プロピルカルバミン酸カルシウム | |
DK167808B1 (da) | Methylen-bisphosphonsyrederivat, fremgangsmaade til fremstilling heraf samt farmaceutisk sammensaetning indeholdende disse derivater | |
WO1996039149A1 (en) | Anhydrous alendronate monosodium salt formulations | |
RU2124519C1 (ru) | Производные гуанидиналкил-1,1-бис-фосфоновой кислоты, способ их получения, лекарственное средство и способ его получения | |
US6008207A (en) | Anhydrous alendronate monosodium salt formulations | |
AU771339B2 (en) | Use of compounds with a nitrogen-oxygen heterocycle | |
EP1140952B1 (de) | Phosphororganische verbindungen und ihre verwendung | |
AU754378B2 (en) | Organophosphorous compounds and the use thereof | |
CZ356196A3 (en) | Pyridylbisphosphonates usable as pharmaceutical agent | |
DK200200115U3 (da) | Hidtil ukendte salte af 4-amino-1-hydroxybutyliden-1, 1-bisphosphonsyre, deres fremstilling og anvendelse | |
WO1996039410A1 (en) | Disodium alendronate formulations | |
OA11655A (en) | Use of organophosphorous compounds for producing medicaments for the therapeutic and prophylactic treatment of infections or as a fungicide, bactericide or herbicide for plants. | |
EP2389183B1 (en) | Phosphate management with small molecules | |
US3352751A (en) | Hexachlorophene derivatives for treating fascioliasis | |
WO2001030788A1 (en) | Novel salts of 4-amino-1-hydroxybutylidene-1,1-bisphosphonic acid, their preparation and use | |
KR101658870B1 (ko) | 테노포비어 디소프록실의 신규염 | |
WO2001093872A1 (de) | Verwendung von phosphororganischen hydroxamsäurederivaten zur herstellung von arzneimitteln | |
JPH0629185B2 (ja) | 骨粗鬆症治療剤 | |
WO1999020635A1 (en) | Salt of a bisphosphonic acid derivative | |
WO2000003699A2 (de) | Arzneimittel mit einem gehalt an phosphonsäurederivaten als wirkstoff und ihre verwendung | |
PT103355A (pt) | Novos compostos de alendronato de lítio processos para o seu fabrico composições farmacêuticas compreendendo estes compostos e o seu uso em medicina | |
CZ641590A3 (cs) | Deriváty 2-formylbenzylfosfonové kyseliny, způsob jejich výroby, jejich použití a farmaceutický prostředek tyto látky obsahující | |
CZ2001151A3 (cs) | Fosfororganické sloučeniny a jejich použití |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
UUP | Utility model expired |