KR101658870B1 - 테노포비어 디소프록실의 신규염 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 화학식 1의 구조를 갖는 신규한 테노포비어 디소프록실 에디실레이트염에 대한 것이다.
Description
본 발명은 테노포비어 디소프록실의 신규염에 관한 것이다.
테노포비어 디소프록실 푸마르산염(이하 TDF)은 화학명이 9-[2-(R)-[[비스[[(이소프로폭시카르보닐)옥시]메톡시]포스피노일]메톡시]프로필]아데닌푸마르산(1:1)인 화합물로서, 흡수시 가수분해 되는 프로드럭이며, HIV-1 감염 및 만성 B형 간염의 치료에 유용한 포스포노메톡시 뉴클레오티드 유사체이다.
TDF는 에이즈 치료제로 승인받아 사용되었으며, 그 후, 미국 식약청에서 B형 간염 치료제로 승인을 받았다. TDF의 약효성분(active metabolite)인 테노포비어는 라미부딘(제픽스) 내성 환자에서 강력한 B형 간염 바이러스 DNA 억제 능력을 가질 뿐 아니라, 테노포비어는 미국 식약청(FDA)의 약제 태아 위험도 분류 기준 B(동물연구에서 태아 위험도가 없는 약)에 속하는 항바이러스제이다.
그러나, 테노포비어는 물리화학적 안정성 확보가 어려운 것으로 알려져 있다. 공개된 문헌(Pharmaceutical Research, 2001, 18, 234-237; Pharmaceutical Research, 2000, 17, 1098-1103)에서는 테노포비어 디소프록실은 수분의 존재 하에서 가수분해 되어 포름알데히드를 발생시키고, 생성된 포름알데히드와 테노포비어 디소프록실의 N6-아민기가 축합반응을 일으켜 불순물인 테노포비어 디소프록실 중합체(Tenofovir disoproxil Dimer)를 생성시키는 것이 보고되어 있다.
일반적으로, 의약품은 항상 일정한 효과를 발휘시키기 위해서는 제품의 제조 직후뿐만 아니라 보관 기간 중 활성성분의 함유량 저하를 억제해야 하는 것은 물론, 동일 기간 중에 활성성분의 분해물 즉, 불순물 또는 유연물질의 증가를 최소한으로 억제시켜야만 한다. 따라서 의약품 중 불순물의 혼입을 방지하는 것은 의약품 품질관리에 있어 대단히 중요하다.
순도시험에 대한 각국 공정서의 규정을 살펴보면 대한약전은 순도시험항에 유연물질을 따로 설정하고 있으며, 미국약전은 "일반적 불순물"(Ordinary impurities)로 규정하여 따로 규정이 없는 한, 유연물질의 합이 2.0% 이하로 정하고 있거나, 의약품 각조에서 유연화합물(related compounds), 크로마토그래프상의 순도(chromatographic purity)로 각각의 유연물질의 양을 규제하고 있다. 유럽약전, 영국약전에서는 유연물질(related substances)로 규정하고 있으며 일본약전에서는 순도시험 중 유연물질로 규정하여 그 양을 규제하고 있다.
이에, 본 발명자들은 기존의 테노포비어 디소프록실 푸마르산염과 동등 이상의 물리화학적 장점을 가지면서, 장기 보관시에도 유연물질의 발생을 극소화할 뿐 아니라 용해도가 극대화된 신규염에 관해 연구 노력한 결과, 에디실레이트를 이용하는 신규한 테노포비어 디소프록실 에디실레이트염을 개발하게 되었다.
본 발명은 테노포비어 디소프록실 푸마르산염과 동등 이상의 물리화학적 장점을 가지면서 장기 보관시에도 유연물질의 발생을 극소화하며, 용해도는 극대화할 수 있는 신규의 테노포비어 디소프록실 염 화합물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명은 하기 화학식 1의 테노포비어 디소프록실 에디실레이트염을 제공한다.
＜화학식 1＞
9-[(R)-2-[[bis [(Isopropoxycarbonyl) oxy]methoxy] phosphinyl] methoxy] propyl] adenine hemiedisylate
본 발명의 일 예에 의하면, 상기 화학식 1 화합물은 테노포비어 디소프록실과 에디실레이트염이 1:0.5의 몰비율로 결합된 헤미에디실레이트염인 것이 바람직하다.
본 발명의 다른 예에 의하면, 상기 화학식 1 화합물은 하기의 1H 핵자기 공명 스펙트럼(NMR) 피크를 갖는 것인 테노포비어 디소프록실 에디실레이트염:
1H NMR(500MHz, DMSO) 8.44(s, 1H), 8.33(s, 1H), 5.54-5.45(m, 4H), 4.82-4.77(m, 2H), 4.38-4.35(dd, 1H), 4.25-4.4.21(dd, 1H), 4.01-3.90(m, 3H), 2.67(s, 2H), 1.23-1.22(d, 12H), 1.09-1.08(d, 3H) ppm
본 발명의 다른 예에 의하면, 상기 화학식 1 화합물은 하기의 X선 분말 회절 피크값을 갖는 것일 수 있다:
4.14°, 10.40°, 11.67°, 12.64°, 12.90°, 13.24°, 15.64°, 16.30°, 16.86°, 18.69°, 18.74°, 19.19°, 19.82°, 20.74°, 21.36°, 21.89°, 22.46°, 23.19°, 23.72°, 24.88°, 25.56°, 26.21°, 27.04°
또한, 본 발명은 도 5의 X선 분말 회절 피크값을 갖는, 테노포비어 디소프록실 에디실레이트염의 결정 형태를 제공한다.
3.32°, 4.18°, 5.13°, 7.31°, 8.59°, 10.01°, 10.42°, 10.97°, 11.56°, 12.64°, 12.95°, 13.25°, 14.67°, 15.53°, 16.39°, 17.33°, 18.15°, 18.75°, 19.28°, 19.93°, 20.44°, 20.81°, 21.37°, 22.03°, 22.49°, 22.84°, 23.28°, 23.75°, 24.66°, 25.00°, 25.65°, 26.36°, 27.1°, 27.76°, 28.16°, 28.79°, 30.31°, 31.17°
본 발명은 도 6의 X선 분말 회절 피크값을 갖는, 테노포비어 디소프록실 에디실레이트염의 결정 형태를 제공한다.
본 발명은 테노포비어 디소프록실 에디실레이트염의 치료학적으로 유효한 양을 포함하는 바이러스 감염과 관련된 질환의 예방 또는 치료를 위한 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 일예에 의하면, 상기 바이러스는 HIV, HBV, CMV, HSV-1, HSV-2 또는 인간 헤르페스 바이러스를 포함하는 것 일 수 있다.
본 발명의 일예에 의하면, 상기 약학적 조성물은 정제, 캡슐, 분말(powder), 과립, 드롭 알약(dropping pill), 산제(pulvis), 볼루스, 팅크제 또는 습포제의 제형일 수 있다.
본 발명은 테노포비어 디소프록실 에디실레이트염의 치료학적으로 유효한 양을 이를 필요로 하는 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하는 포유동물의 바이러스 감염의 예방 또는 치료 방법을 제공한다.
본 발명의 일예에 의하면, 상기 바이러스는 HIV, HBV, CMV, HSV-1, HSV-2 또는 인간 헤르페스 바이러스를 포함하는 것 일 수 있다.
본 발명에 따른 테노포비어 디소프록실 에디실레이트염은 테노포비어 디소프록실 푸마르산염에 비하여 경시변화에 따른 유연물질의 발생을 극소화 시킬 수 있어 상기 염 화합물을 함유하는 제품의 보관 과정에서 불순물 생성량을 크게 낮추어 제제의 안정성을 높일 수 있으며, 독성학적 영향에 대한 별개의 연구를 수행할 필요를 제거해 준다. 또한, 본 발명의 염 화합물은 pH 변화에 따른 안정성, 인습성 및 용해도 등을 크게 개선시켜 물리화학적으로 우수한 성질을 가지기 때문에 약학적으로 허용가능한 담체와 함께 HIV-1 감염 및 만성 B형 간염의 치료에 유용한 약학 조성물의 유효성분으로 사용될 수 있다. 더불어, 본 발명의 염 화합물은 테노포비어 디소프록실의 다른 염 형태(예를 들어, 오로테이트염, 아스파르트산염, 히푸레이트염 등의 염 형태)보다 pH 변화에 따른 용해도 등의 효과가 상당히 우수한 효과를 지니고 있다.
아울러, 본 발명은 단순한 제조공정에 의해 테노포비어 디소프록실 에디실레이트염을 제조하더라도 산부가염을 합성하는 과정에서 더욱 순수한 테노포비어 디소프록실을 얻을 수 있다.
도 1a는 테노포비어 디소프록실 헤미에디실레이트의 1H 핵자기 공명 스펙트럼(NMR)을 나타낸 그림이다.
도 1b는 본 발명의 테노포비어 디소프록실 헤미에디실레이트와, 테노포비어 디소프로실 모노에디실레이트의 구조를 비교하여 나타낸 그림이다.
도 1c는 테노포비어 디소프록실 헤미에디실레이트와, 테노포비어 디소프로실 모노에디실레이트의 안정성 평가 결과를 나타낸 그래프이다.
도 2는 테노포비어 디소프록실 푸마레이트(비교예 1; TDF)의 pH별 안정성 결과를 나타낸 그래프이다.
도 3은 테노포비어 디소프록실 헤미에디실레이트(실시예 1; TDE)의 pH별 안정성 결과를 나타낸 그래프이다.
도 4a는 테노포비어 디소프록실 푸마레이트의 X선 회절분석 결과이다.
도 4b는 테노포비어 테노포비어 디소프로실 모노에디실레이트의 X선 회절분석 결과이다.
도 5는 테노포비어 디소프록실 헤미에디실레이트 A의 X선 회절분석 결과이다.
도 6는 테노포비어 디소프록실 헤미에디실레이트 B의 X선 회절분석 결과이다.
도 7a는 테노포비어 디소프록실 푸마레이트의 시차주사열량계(DSC) 측정 값이다.
도 7b는 테노포비어 디소프로실 모노에디실레이트의 DSC 측정 값이다.
도 8은 테노포비어 디소프록실 헤미에디실레이트의 시차주사열량계(DSC) 측정 값이다.
도 1b는 본 발명의 테노포비어 디소프록실 헤미에디실레이트와, 테노포비어 디소프로실 모노에디실레이트의 구조를 비교하여 나타낸 그림이다.
도 1c는 테노포비어 디소프록실 헤미에디실레이트와, 테노포비어 디소프로실 모노에디실레이트의 안정성 평가 결과를 나타낸 그래프이다.
도 2는 테노포비어 디소프록실 푸마레이트(비교예 1; TDF)의 pH별 안정성 결과를 나타낸 그래프이다.
도 3은 테노포비어 디소프록실 헤미에디실레이트(실시예 1; TDE)의 pH별 안정성 결과를 나타낸 그래프이다.
도 4a는 테노포비어 디소프록실 푸마레이트의 X선 회절분석 결과이다.
도 4b는 테노포비어 테노포비어 디소프로실 모노에디실레이트의 X선 회절분석 결과이다.
도 5는 테노포비어 디소프록실 헤미에디실레이트 A의 X선 회절분석 결과이다.
도 6는 테노포비어 디소프록실 헤미에디실레이트 B의 X선 회절분석 결과이다.
도 7a는 테노포비어 디소프록실 푸마레이트의 시차주사열량계(DSC) 측정 값이다.
도 7b는 테노포비어 디소프로실 모노에디실레이트의 DSC 측정 값이다.
도 8은 테노포비어 디소프록실 헤미에디실레이트의 시차주사열량계(DSC) 측정 값이다.
발명의 실시를 위한 최선의 형태
이하, 본 발명을 보다 상세하게 설명한다.
본 발명은 하기 화학식 1의 테노포비어 디소프록실 에디실레이트염을 제공한다.
＜화학식 1＞
9-[(R)-2-[[bis [(Isopropoxycarbonyl) oxy]methoxy] phosphinyl] methoxy] propyl] adenine hemiedisylate
본 발명의 일 예에 의하면, 상기 화학식 1 화합물은 테노포비어 디소프록실과 에디실레이트염이 1:0.5의 몰비율로 결합된 헤미에디실레이트염인 것이 바람직하다.
본 발명의 다른 예에 의하면, 상기 화학식 1 화합물은 하기의 H NMR 피크를 갖는 것인 테노포비어 디소프록실 에디실레이트염:
1H NMR(500MHz, DMSO) 8.44(s, 1H), 8.33(s, 1H), 5.54-5.45(m, 4H), 4.82-4.77(m, 2H), 4.38-4.35(dd, 1H), 4.25-4.4.21(dd, 1H), 4.01-3.90(m, 3H), 2.67(s, 2H), 1.23-1.22(d, 12H), 1.09-1.08(d, 3H) ppm
본 발명의 다른 예에 의하면, 상기 화학식 1 화합물은 하기의 X선 분말 회절 피크값을 갖는 것일 수 있다:
4.14°, 10.40°, 11.67°, 12.64°, 12.90°, 13.24°, 15.64°, 16.30°, 16.86°, 18.69°, 18.74°, 19.19°, 19.82°, 20.74°, 21.36°, 21.89°, 22.46°, 23.19°, 23.72°, 24.88°, 25.56°, 26.21°, 27.04°.
또한, 본 발명은 도 5의 X선 분말 회절 피크값을 갖는, 테노포비어 디소프록실 에디실레이트염의 결정 형태를 제공한다.
3.32°, 4.18°, 5.13°, 7.31°, 8.59°, 10.01°, 10.42°, 10.97°, 11.56°, 12.64°, 12.95°, 13.25°, 14.67°, 15.53°, 16.39°, 17.33°, 18.15°, 18.75°, 19.28°, 19.93°, 20.44°, 20.81°, 21.37°, 22.03°, 22.49°, 22.84°, 23.28°, 23.75°, 24.66°, 25.00°, 25.65°, 26.36°, 27.1°, 27.76°, 28.16°, 28.79°, 30.31°, 31.17°
본 발명은 도 6의 X선 분말 회절 피크값을 갖는, 테노포비어 디소프록실 에디실레이트염의 결정 형태를 제공한다.
다른 양태로서, 본 발명은 테노포비어 디소프록실 에디실레이트염의 치료학적으로 유효한 양을 포함하는 바이러스 감염과 관련된 질환의 예방 또는 치료를 위한 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 일예에 의하면, 상기 바이러스는 HIV, HBV, CMV, HSV-1, HSV-2 또는 인간 헤르페스 바이러스를 포함하는 것 일 수 있으며, 특히, HIV-1 감염 및 만성 B형 간염의 치료에 유용한 약학 조성물일 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은, 상기 테노포비어 디소프록실 에디실레이트염의 치료학적으로 유효한 양외에 다른 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함할 수 있으며, 필요한 경우, 상기 약학적 조성물은 다른 항바이러스제, 면역자극제, 간보호제, L-카르니틴 및 이의 염 등과 같은, 다른 치료 성분 또는 보조 성분을 추가로 포함할 수 있다.
약학적으로 허용가능한 부형제는 이에 제한되지는 않지만, 접착제(adhesive agent), 희석제, 붕해제, 보존제, 분산제, 활택제(이형제) 및 윤활제 중 임의의 1종 이상을 포함한다.
일반적으로, 본 발명의 약학적 조성물은 경구적으로, 직장 내로, 질 내로, 비강 내로, 국부적으로(안구내, 구강내 및 설하 포함) 또는 비경구적으로(피하, 근육내, 정맥내, 피내, 척수강내 및 경막외 포함) 등으로 투여될 수 있다. 경구 투여가 바람직하다.
본 발명의 약학적 조성물의 바람직한 투여 형태는 정제, 캡슐, 분말(powder), 과립, 드롭 알약(dropping pill), 산제(pulvis), 볼루스, 팅크제 또는 습포제이다. 바람직한 정제는 통상적인 정제, 코팅 정제, 분산성 정제, 발포성 정제, 서방성 정제, 제어-방출성 정제 또는 장-코팅된 정제이다. 바람직한 캡슐은 통상적인 캡슐, 서방성 캡슐, 제어-방출성 캡슐 또는 장-코팅된 캡슐이다.
본 명세서에서 제공되는 약학적 조성물이 정제 또는 캡슐인 경우, 단위 투약 형태 내 활성 성분으로서 테노포비어 디소프록실 에디실레이트염의 양은, 증상 또는 연령과 같은 다양한 인자에 따라 달라질 수 있다. 일반적으로, 경구적으로 투여되는 활성 성분의 1회 양은 5 mg 내지 300 mg, 바람직하기로 5 mg 내지 150 mg이다. 또한, 정제 또는 캡슐은 전분, 수크로즈, 락토즈 등과 같은 증량제(bulking agent); 물, 알코올, 폴리비닐피롤리돈, 프리젤라틴화 전분 등과 같은 접착제; 미결정질 셀룰로즈, 크로스카르멜로스 나트륨, 가교 폴리비닐피롤리돈 등과 같은 붕해제; 마그네슘 스테아레이트, 탈크 분말, 실리카 등과 같은 윤활제를 추가로 포함할 수 있다.
본 명세서에서 제공되는 약학적 조성물이 정제 또는 캡슐인 경우, 바람직하기로 염기성 탄산염 및 염기성 수산화물을 포함하는 염기성 약학적 담체를 포함한다. 바람직한 염기성 탄산염은 탄산칼슘, 탄산마그네슘, 탄산아연, 탄산제일철(ferrous carbonate) 또는 탄산알루미늄이다. 바람직한 염기성 수산화물은 수산화마그네슘, 수산화칼슘, 수산화알루미늄 또는 수산화제일철(ferrous hydroxide)이다.
약학적 조성물이 분산성 정제인 경우, 급속하게 분해되도록 붕해제가 선택적으로 약 0.5%-60%의 수준으로 존재한다.
본 발명의 약학적 조성물의 투약 형태는 또한 주사용 멸균 분말 및 주사 용액일 수 있으며, 상기 투약 형태는 주사로 투여될 수 있다.
다른 양태로서, 본 발명은 테노포비어 디소프록실 에디실레이트염의 치료학적으로 유효한 양을 이를 필요로 하는 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하는 포유동물의 바이러스 감염의 예방 또는 치료 방법을 제공한다.
다른 양태로서, 본 발명은 바이러스 감염과 관련된 질환의 예방 또는 치료를 위한 약제의 제조를 위한 테노포비어 디소프록실 에디실레이트염의 용도를 제공한다.
본 발명에서 바이러스는 HIV, HBV, CMV, HSV-1, HSV-2 및 인간 헤르페스 바이러스, 바람직하기로 HIV 또는 HBV를 포함하며, 특히, HIV-1 감염 및 만성 B형 간염의 치료를 위한 것일 수 있다.
본 발명의 테노포비어 디소프록실 에디실레이트염, 결정 형태, 결정 조성물 및 약학적 조성물은 바람직하기로 온혈 동물, 더욱 바람직하기로 인간에 적합하다.
테노포비어 디소프록실과 에디실레이트 2수화물을 반응시키는 단계를 포함하는 테노포비어 디소프록실 에디실레이트염 제조 방법을 제공한다. 상기 테노포비어 디소프록실과 상기 에데실레이트 2수화물은 1:0.5~1.5 몰 비율로 반응시키는 것이 바람직하다. 더 바람직하게는 상기 테노포비어 디소프록실과 상기 에데실레이트 2수화물이 1:0.5~0.6 몰 비율로 반응시키는 단계를 포함하는 테노포비어 디소프록실 에디실레이트염 제조 방법을 제공한다.
발명의 실시를 위한 형태
이하에서, 실시예를 통하여 본 발명을 보다 상세히 설명한다. 그러나, 하기의 실시예는 본 발명을 더욱 구체적으로 설명하기 위한 것으로서, 본 발명의 범위가 하기의 실시예에 의하여 한정되는 것은 아니다. 하기의 실시예는 본 발명의 범위 내에서 당업자에 의해 적절히 수정, 변경될 수 있다.
＜실시예 1＞ 테노포비어 디소프로실 헤미에디실레이트 제조
500ml 반응용기에 무수 에탄올 200ml와 테노포비어 디소프록실 10.0g, 1,1-에탄디설폰 이수화물 1.98g을 넣고, 20~30℃에서 1시간 동안 교반한다. 0~5℃로 냉각 후 0.5시간 교반하고 여과한다. 무수 에탄올 20ml를 이용하여 세척하고, 40℃에서 4시간 감압건조하여 백색의 테노포비어 디소프록실 헤미에디실레이트 11.2g을 얻었다. (순도 99.68%)
1H NMR(500MHz, DMSO) 8.44(s, 1H), 8.33(s, 1H), 5.54-5.45(m, 4H), 4.82-4.77(m, 2H), 4.38-4.35(dd, 1H), 4.25-4.4.21(dd, 1H), 4.01-3.90(m, 3H), 2.67(s, 2H), 1.23-1.22(d, 12H), 1.09-1.08(d, 3H) ppm
도 1a는 테노포비어 디소프록실 헤미에디실레이트의 1 H 핵자기 공명 스펙트럼(NMR)을 나타낸 그림이다.
＜비교예 1＞ 테노포비어 디소프록실 푸마레이트의 준비
테노포비어 디소프록실 푸마레이트를 중국산 API 구매하여 준비하였다.
＜비교예 2＞ 테노포비어 디소프로실 모노에디실레이트 제조
다음의 방법으로 테노포비어 디소프로실 모노에디실레이트를 제조하였다.
100ml 반응용기에 정제수 30ml와 테노포비어 디소프록실 3.0g, 1,1-에탄디설폰 이수화물 1.2g(1.1당량)을 넣고, 20~30℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후 농축하여 정제수를 제거하고, 톨루엔 30ml를 투입하여 다시 농축하여 잔류하고 있는 정제수를 제거하였다.
실온에서 메탄올 6ml을 투입하여 농축잔사를 용해시키고, 이소프로필에테르 6ml을 넣어 30분 교반하여 결정화하였다. 여과 후 40℃에서 4시간 감압건조하여 백색의 테노포비어 디소프록실 모노에디실레이트 3.4g을 얻었다. (순도 97.51%)
도 1b는 본 발명의 테노포비어 디소프록실 헤미에디실레이트와, 테노포비어 디소프로실 모노에디실레이트의 구조를 비교하여 나타낸 그림이다.
＜실험예 1＞ 유연물질 발생 정도에 따른 안정성 평가(가혹)
(1) 테노포비어 디소프록실 푸마레이트와의 비교
안정성(가혹)을 평가하기 위해서 ICH 가이드라인에 따라 본 발명의 테노포비어 디소프록실 에디실레이트(실시예 1; TDE)와 테노포비어 디소프록실 푸마레이트(비교예 1; TDF)를 대조군으로 실시하고, 미국 약전(USP)의 고속액체크로마토그래피(HPLC) 분석법을 이용하여 분석한 후, 그 결과를 표 1(가혹조건 60℃±2℃)에 나타내었다.
[표 1]
상기 표 1에서 볼 수 있듯이, 본 발명의 테노포비어 디소프록실 헤미에디실레이트는 가혹 조건에서 디소프록실 푸마레이트에 비해 매우 안정한 물질임을 알 수 있다. 특히 테노포비어 디소프록실 푸마레이트에서 발생되는 유연물질이 본 발명의 테노포비어 디소프록실 에미에디실레이트에서는 거의 발생되지 않아 높은 순도를 유지할 수 있음을 확인하였다. 초기 유연물질은 Tenoforvir isoproxil monoester의 경우만 증가하고 나머지 유연물질은 거의 증거하지 않았다. 더구나, 주 분해 산물인 Tenoforvir isoproxil monoester의 경우 테노포비어 디소프록실 헤미에디실레이트는 0.37%까지 증가하여 안정성이 크게 개선되었다.
(2) 테노포비어 디소프로실 모노에디실레이트
상기 (1) 과 동일한 방법으로, 본 발명의 테노포비어 디소프로실 헤미에디실레이트 (실시예 1; TDE(hemi salt))를 실험군으로, 테노포비어 디소프로실 모노에디실레이트 (비교예 2; TDE(mono salt))를 대조군으로 하여 3주동안 안정성 평가를 수행하여 그 결과를 도 1c에 나타내었다.
도 1c에서 볼 수 있듯이, 본 발명의 테노포비어 디소프록실 헤미에디실레이트는 가혹 조건에서 테노포비어 디소프로실 모노에디실레이트에 비해 매우 안정한 물질임을 확인되었다. 특히 본 발명의 테노포비어 디소프록실 헤미에디실레이트는 시간의 경과에 따라 유연물질이 거의 발생되지 않아 높은 순도를 유지할 수 있음을 확인 되었으며, 3주차에 0.37의 극미량의 유연물질이 확인되어 동일 기간 5.62의 유연물질이 관찰된 테노포비어 디소프로실 모노에디실레이트에 비해 15배 이상의 안정성을 보였다.
따라서, 본 발명에 따른 테노포비어 디소프록실 헤미에디실레이트는 유연물질의 발생이 극소화하여 유연물질 증가와 연관된 보관 조건을 용이하게 할 수 있고, 장기간 보관할 수 있는 약물임을 알 수 있다.
＜실험예 2＞ 용해도 평가
용해도는 약품의 제품화에 있어 중요한 요인이다. 약효가 우수하더라도 낮은 용해도로 인해 제품 개발이 어려울 수 있다. 용해도가 낮으면, 석출되어 침전상태로 존재하고 이는 경구 흡수를 감소시키는 큰 요인이 된다.
본 발명의 테노포비어 디소프록실 헤미에디실레이트(실시예 1)에 대한 포화 용해도를 테노포비어 디소프록실 푸마르산염(비교예 1)을 대조군으로 하여 평가하였다. 그 결과는 표 2에 나타내었다.
[표 2]
＜실험예 3＞ pH 변화에 따른 안정성 평가
약물을 경구로 투여했을 때 체내에서 약물이 흡수될 때까지 약물은 위, 십이지장, 소장 등을 거치게 되며, 이에 따라 pH 변화에 따른 안정성의 확보는 약물의 용출량에 많은 영향을 주게 된다. 이에 본 발명에서는 용출 실험을 진행하는 일반적인 pH별 완충용액 3종(pH 1.2, 4.0, 6.8) 정제수에 대해 안정성을 확인하였다. 실험방법은 본 발명의 테노포비어 디소프록실 헤미에디실레이트와 대조군 테노포비어 디소프록실 푸마레이트를 아세토니트릴과 물 혼합액(1:19) 1mL에 5mg을 정확하게 취하여 완전히 용해시킨 후 위에서 제조한 pH별 완충용액 9mL를 첨가하였다. 제조한 샘플들은 각각 30℃ 챔버에 넣고 시간 경과에 따른 함량 변화를 고속액체크로마토그래피(HPLC)를 이용하여 정량하였다.
도 2 및 도 3에 테노포비어 디소프록실 헤미에디실레이트(실시예 1; TDE)와 테노포비어 디소프록실 푸마레이트(비교예 1; TDF)의 pH별 안정성 결과를 나타내었다. 도 2 및 도 3에서와 같이, 본 발명에 따른 테노포비어 디소프록실 헤미에디실레이트는 기존 제품화된 테노포비어 디소프로실 푸마레이트와 동등한 안정성을 가지고 있음을 확인하였다.
＜실험예 4＞ PXRD (Powder X-ray diffraction, X선 회절분석)
X선 분말 회절은 물질의 결정구조와 화합 형태가 다르면 회절 패턴의 형태가 변화한다. 이를 이용하여 표준물질과 대조해서 물질의 결정구조를 확인할 수 있다. 본 발명의 테노포비어 디소프록실 헤미에디실레이트와, 대조군으로 테노포비어 디소프록실 푸마레이트 및 테노포비어 디소프로실 모노에디실레이트에 대하여, Rigaku MiniFlex 600을 이용하여 분석하였다.
본 발명의 테노포비어 디소프록실 헤미에디실레이트염 A는 4.14°, 10.40°, 11.67°, 12.64°, 12.90°, 13.24°, 15.64°, 16.30°, 16.86°, 18.69°, 18.74°, 19.19°, 19.82°, 20.74°, 21.36°, 21.89°, 22.46°, 23.19°, 23.72°, 24.88°, 25.56°, 26.21°, 27.04° 도 5의 X선 분말 회절 피크값을 갖고,
본 발명의 테노포비어 디소프록실 헤미에디실레이트염 B는 3.32°, 4.18°, 5.13°, 7.31°, 8.59°, 10.01°, 10.42°, 10.97°, 11.56°, 12.64°, 12.95°, 13.25°, 14.67°, 15.53°, 16.39°, 17.33°, 18.15°, 18.75°, 19.28°, 19.93°, 20.44°, 20.81°, 21.37°, 22.03°, 22.49°, 22.84°, 23.28°, 23.75°, 24.66°, 25.00°, 25.65°, 26.36°, 27.1°, 27.76°, 28.16°, 28.79°, 30.31°, 31.17° 도 6의 X선 분말 회절 피크값을 특징적으로 가지며, 테노포비어 디소프록실 푸마레이트(미국등록특허 US 5935946) 및 테노포비어 디소프로실 모노에디실레이트와 다른 결정형을 확인하였다.
도 4a는 테노포비어 디소프록실 푸마레이트의 X선 회절분석 결과이다.
도 4b는 테노포비어 테노포비어 디소프로실 모노에디실레이트의 X선 회절분석 결과이다.
도 5는 테노포비어 디소프록실 헤미에디실레이트 A의 X선 회절분석 결과이다.
도 6는 테노포비어 디소프록실 헤미에디실레이트 B의 X선 회절분석 결과이다.
＜실험예 5＞ DSC(Differential scanning calorimetry, 시차주사열량계)
물질의 열전이와 관련된 온도와 열흐름을 측정하기 위해 널리 이용되고 있다. 본 발명의 테노포비어 디소프록실 헤미에디실레이트와 대조군으로 테노포비어 디소프로실 푸마르산염 및 테노포비어 디소프로실 모노에디실레이트에 대하여, SCINCO DSC N650을 이용하여 질소 조건 하에서 20℃/min으로 승온하면서 측정하였다. 도 7a는 테노포비어 디소프록실 푸마레이트의 DSC 측정 값이고, 도 7b는 테노포비어 디소프로실 모노에디실레이트의 DSC 측정 값이고, 도 8은 테노포비어 디소프록실 헤미에디실레이트의 DSC 측정 값이다.
본 발명에 따른 테노포비어 디소프록실 에디실레이트염은 테노포비어 디소프록실 푸마르산염에 비하여 경시변화에 따른 유연물질의 발생을 극소화 시킬 수 있어 상기 염 화합물을 함유하는 제품의 보관 과정에서 불순물 생성량을 크게 낮추어 제제의 안정성을 높일 수 있으며, 독성학적 영향에 대한 별개의 연구를 수행할 필요를 제거해 준다.
Claims (11)
- 하기 화학식 1의 테노포비어 디소프록실 에디실레이트염.
＜화학식 1＞
- 청구항 1에 있어서,
상기 화학식 1 화합물은 테노포비어 디소프록실과 에디실레이트염이 1:0.5의 몰비율로 결합된 헤미에디실레이트염인, 테노포비어 디소프록실 에디실레이트염. - 청구항 1에 있어서,
상기 화학식 1 화합물은 하기의 1H 핵작기 공명 스펙트럼(NMR) 피크를 갖는 것인 테노포비어 디소프록실 에디실레이트염:
1H NMR(500MHz, DMSO) 8.44(s, 1H), 8.33(s, 1H), 5.54-5.45(m, 4H), 4.82-4.77(m, 2H), 4.38-4.35(dd, 1H), 4.25-4.4.21(dd, 1H), 4.01-3.90(m, 3H), 2.67(s, 2H), 1.23-1.22(d, 12H), 1.09-1.08(d, 3H) ppm. - 청구항 1에 있어서,
상기 화학식 1 화합물은 하기 (i) 또는 (ii)의 X선 분말 회절 피크값을 갖는 것인 테노포비어 디소프록실 에디실레이트.
(i) 테노포비어 디소프록실 에디실레이트 A:
4.14°, 10.40°, 11.67°, 12.64°, 12.90°, 13.24°, 15.64°, 16.30°, 16.86°, 18.69°, 18.74°, 19.19°, 19.82°, 20.74°, 21.36°, 21.89°, 22.46°, 23.19°, 23.72°, 24.88°, 25.56°, 26.21°, 27.04°
(ii) 테노포비어 디소프록실 에디실레이트 B:
3.32°, 4.18°, 5.13°, 7.31°, 8.59°, 10.01°, 10.42°, 10.97°, 11.56°, 12.64°, 12.95°, 13.25°, 14.67°, 15.53°, 16.39°, 17.33°, 18.15°, 18.75°, 19.28°, 19.93°, 20.44°, 20.81°, 21.37°, 22.03°, 22.49°, 22.84°, 23.28°, 23.75°, 24.66°, 25.00°, 25.65°, 26.36°, 27.1°, 27.76°, 28.16°, 28.79°, 30.31°, 31.17°. - 4.14°, 10.40°, 11.67°, 12.64°, 13.24°, 15.64°, 19.19°, 21.36°, 22.46°, 23.19°및 27.04°의 X선 분말 회절 피크값을 갖는, 테노포비어 디소프록실 에디실레이트염의 결정 형태.
- 3.32°, 4.18°, 5.13°, 11.56°, 13.25°, 15.53°, 16.39°, 19.28°, 19.93°, 21.37°, 23.75°및 27.1°의 X선 분말 회절 피크값을 갖는, 테노포비어 디소프록실 에디실레이트염의 결정 형태.
- 청구항 1 내지 4 중 어느 한 항의 테노포비어 디소프록실 에디실레이트염의 치료약학적으로 유효한 양을 포함하는 약학적 조성물.
- 청구항 7에 있어서,
상기 약학적 조성물은 정제, 캡슐, 분말(powder), 과립, 드롭 알약(dropping pill), 산제(pulvis), 볼루스, 팅크제 또는 습포제의 제형인 약학적 조성물. - 테노포비어 디소프록실과 에디실레이트 2수화물을 반응시키는 단계를 포함하는 테노포비어 디소프록실 에디실레이트염 제조 방법.
- 청구항 9에 있어서, 상기 테노포비어 디소프록실과 상기 에데실레이트 2수화물은 1: 0.5~1.5 몰 비율로 반응시키는 단계인 것을 특징으로 하는 테노포비어 디소프록실 에디실레이트염 제조 방법.
- 청구항 10에 있어서, 상기 테노포비어 디소프록실과 상기 에데실레이트 2수화물은 1: 0.5~0.6 몰 비율로 반응시키는 단계인 것을 특징으로 하는 테노포비어 디소프록실 에디실레이트염 제조 방법.
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