BR112017000908B1 - Sal de edisilato de tenofovir disoproxil, forma cristalina do mesmo, composição farmacêutica que compreende dito sal, bem como método para prepará-lo - Google Patents
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Abstract
Trata-se de um novo sal de edisilato de tenofovir disoproxil que tem a estru-tura da fórmula química 1.
Description
[001] A presente invenção se refere a um novo sal de tenofovir disoproxil.
[002] O sal de fumarato de tenofovir disoproxil (TDF) é um composto que tem o nome químico de ácido fumárico de 9-[2-(R)-[[bis[[(isopropoxicarbonil)óxi]me- tóxi]fosfinoil]metóxi]propil] adenina (1:1), é um pró-fármaco a ser hidrolisado mediante absorção, e é um análogo do nucleotídeo de fosfonometóxi útil no tratamento de infeção por HIV a 1 e hepatite crônica B.
[003] TDF foi aprovado como um agente terapêutico para o tratamento da AIDS e, em seguida, foi aprovado como um agente terapêutico para o tratamento da hepatite B pela Food and Drug Administration, EUA. Tenofovir, que é um metabólito ativo de TDF, tem uma alta capacidade de inibir o DNA do vírus da hepatite B em pacientes resistentes à lamivudina (Zeffix) e é um agente antiviral pertencente à categoria de Gravidez B (que são fármacos que não têm nenhum risco fetal em estudos com animais) para a avaliação do risco de dano fetal devido ao fármaco, como categorizado pela Food and Drug Administration (FDA), EUA.
[004] No entanto, assegurar a estabilidade físico-química de tenofovir é co-nhecida por ser difícil. Conforme relatado na literatura publicada (Pharmaceutical Research, 2001, 18, 234 a 237; Pharmaceutical Research, 2000, 17, 1.098 a 1103), te- nofovir disoproxil é hidrolisado na presença de água para resultar em formaldeído, que é então submetido a uma reação de condensação com o grupo N6-amina de tenofovir disoproxil, produzindo assim um dímero de tenofovir disoproxil como uma impureza.
[005] Em geral, a fim de esperar efeitos consistentes de medicamentos, a quantidade de um ingrediente ativo tem que ser impedida de se decompor, não apenas imediatamente após a fabricação de medicamentos, mas também durante o seu armazenamento e, além disso, um aumento da quantidade de impurezas ou substâncias relacionadas, que são os produtos da degradação do ingrediente ativo durante os mesmos períodos, tem que ser inibido. Assim, impedir que as impurezas sejam incorporadas em medicamentos é considerado como muito importante em termos de controle de qualidade dos medicamentos.
[006] Quanto aos regulamentos do compêndio oficial de cada país sobre tes-tes de pureza, a farmacopeia coreana tem um regulamento distinto para as substân-cias relacionadas sob a seção de testes de pureza, e a farmacopeia dos EUA tem regulamentos para "impurezas comuns", nos quais a soma de substâncias relacionadas é definida para 2,0% ou inferior a menos que especificado de outra forma, ou nos quais as quantidades de substâncias relacionadas são reguladas com base em compostos relacionados e a pureza cromatográfica em cada artigo de drogas farmacêuticas. Além disso, as farmacopeias europeias e britânicas regulam as substâncias relacionadas, e a farmacopeia japonesa regula as substâncias e as quantidades relativas das mesmas em testes de pureza.
[007] Portanto, os presentes inventores estudaram novos sais capazes de mi-nimizar a geração de substâncias relacionadas, mesmo após o armazenamento a longo prazo e maximizar a solubilidade, enquanto exibem as propriedades físico-quí-micas iguais ou superiores àquelas do sal de fumarato de tenofovir disoproxil convencional, levando ao desenvolvimento de novo sal de edisilato de tenofovir disoproxil que usa edisilato.
[008] Em conformidade, a presente invenção destina-se a fornecer um novo composto do sal de tenofovir disoproxil, que tem propriedades físico-químicas iguais ou superiores àquelas do sal de fumarato de tenofovir disoproxil, pode minimizar a geração de substâncias relacionadas mesmo mediante o armazenamento a longo prazo, e pode maximizar a solubilidade.
[009] A presente invenção fornece sal de edisilato de tenofovir disoproxil re-presentado pela fórmula química 1 abaixo.Fórmula Química
Hemiedisilato de 9-[(R)-2-[[bis[[(isopropoxicarbonil)óxi]metóxi]fosfinil]me- tóxi]propil]adenina
[010] Em uma modalidade da presente invenção, o composto da fórmula quí-mica 1 pode ser um sal de hemi-edisilato no qual tenofovir disoproxil e sal de edisilato são ligados em uma a proporção molar de 1:0,5.
[011] Em outra modalidade da presente invenção, o composto da fórmula química 1 pode ser o sal de edisilato de tenofovir disoproxil que tem os seguintes picos de ressonância nuclear magnética 1H: 1H NMR (500 MHz, DMSO) 8,44 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 5,54-5,45 (m, 4H), 4,82 a 4,77 (m, 2H), 4,38 a 4,35 (dd, 1H), 4,25 a 4,4,21 (dd, 1H), 4,01 a 3,90 (m, 3H), 2,67 (s, 2H), 1,23 a 1,22 (d, 12H), e 1,09 a 1,08 (d, 3H) ppm.
[012] Em ainda outra modalidade da presente invenção, o composto da fór-mula química 1 pode ter os seguintes valores de pico de difração de raios-X de pó: 4,14°, 10,40°, 11,67°, 12,64°, 12,90°, 13,24°, 15,64°, 16,30°, 16,86°, 18,69°, 18,74°, 19,19°, 19,82°, 20,74°, 21,36°, 21,89°, 22,46°, 23,19°, 23,72°, 24,88°, 25,56°, 26,21°, e 27,04°.
[013] Além disso, a presente invenção fornece uma forma cristalina de sal de edisilato de tenofovir disoproxil, que tem os valores de pico de difração de raios-X de pó mostrados na figura 5: 3,32°, 4,18°, 5,13°, 7,31°, 8,59°, 10,01°, 10,42°, 10,97°, 11,56°, 12,64°, 12,95°, 13,25°, 14,67°, 15,53°, 16,39°, 17,33°, 18,15°, 18,75°, 19,28°, 19,93°, 20,44°, 20,81°, 21,37°, 22,03°, 22,49°, 22,84°, 23,28°, 23,75°, 24,66°, 25,00°, 25,65°, 26,36°, 27,1°, 27,76°, 28,16°, 28,79°, 30,31°, e 31,17°.
[014] A presente invenção fornece uma forma cristalina de sal de edisilato de tenofovir disoproxil, que tem os valores de pico de difração de raios-X de pó mostrados na figura 6.
[015] A presente invenção fornece a composição farmacêutica para a prevenção ou tratamento de uma doença associada à infecção viral, a composição que compreenda quantidade terapeuticamente eficaz de sal de edisilato de tenofovir disoproxil.
[016] Em uma modalidade da presente invenção, o vírus pode incluir HIV, HBV, CMV, HSV a 1, HSV-2, ou vírus de herpes humano.
[017] Em uma modalidade da presente invenção, a composição farmacêutica pode ser fornecida em uma forma de dosagem de um comprimido, uma cápsula, um pó, um grânulo, uma pílula de suspensão, um unguento, um bolo, uma tintura ou um cataplasma.
[018] A presente invenção fornece um método para a prevenção ou tratamento de infecção viral em um mamífero, que compreende administrar a quantidade tera- peuticamente eficaz de sal de edisilato de tenofovir disoproxil a um mamífero em necessidade do mesmo.
[019] Em uma modalidade da presente invenção, o vírus pode incluir HIV, HBV, CMV, HSV a 1, HSV-2, ou um vírus de herpes humano.
[020] De acordo com a presente invenção, sal de edisilato de tenofovir diso- proxil pode minimizar a geração de substâncias relacionadas ao longo do tempo em comparação a fumarato de tenofovir disoproxil, através do qual a produção de impu-rezas pode ser diminuída de forma significativa durante o armazenamento de produtos que contêm o composto de sal da invenção, aumentando assim a estabilidade de fár- macos e removendo a necessidade de estudos adicionais sobre os efeitos tóxicos. O composto de sal da presente invenção pode ser bastante aprimorado quanto à estabilidade, apesar das alterações em pH, resistência de humidade e solubilidade e pode exibir propriedades físico-químicas e pode, assim ser usada como um ingrediente ativo de uma composição farmacêutica para o tratamento de infeção por HIV a 1 e hepatite crônica B, juntamente com um veículo farmaceuticamente aceitável. Além disso, o composto de sal da presente invenção possui solubilidade muito alta, mesmo mediante as alterações de pH em comparação a outros sais de tenofovir disoproxil (por exemplo, sal de orotato, sal daspartato, sal de hipurato e similares).
[021] Além disso, mesmo quando o edisilato de tenofovir disoproxil da pre-sente invenção for preparado com o uso de um processo simples, um tenofovir diso- proxil muito mais puro pode ser obtido durante a síntese de um sal de adição ácida.
[022] a figura 1a mostra o espectro de 1H NMR de hemiedisilato de tenofovir disoproxil;
[023] a figura 1b mostra a comparação das estruturas de hemiedisilato de te- nofovir disoproxil de acordo com a presente invenção e monoedisilato de tenofovir disoproxil;
[024] a figura 1c é um gráfico que mostra os resultados da avaliação de esta-bilidade de hemiedisilato de tenofovir disoproxil e monoedisilato de tenofovir disopro- xil;
[025] a figura 2 é um gráfico que mostra os resultados de medição de estabili-dade de fumarato de tenofovir disoproxil (TDF, exemplo comparativo 1) dependendo das alterações no pH;
[026] a figura 3 é um gráfico que mostra os resultados de medição de estabili-dade de hemiedisilato de tenofovir disoproxil (TDE, exemplo 1) dependendo das alte-rações no pH;
[027] a figura 4a mostra os resultados da análise de difração de raios-X de fumarato de tenofovir disoproxil;
[028] a figura 4b mostra os resultados da análise de difração de raios-X de monoedisilato de tenofovir disoproxil;
[029] a figura 5 mostra os resultados da análise de difração de raios-X de he- miedisilato de tenofovir disoproxil A;
[030] a figura 6 mostra os resultados da análise de difração de raios-X de he- miedisilato de tenofovir disoproxil B;
[031] a figura 7a mostra os valores de medição de calorimetria de varredura de diferencial (DSC) de fumarato de tenofovir disoproxil;
[032] a figura 7b mostra os valores de medição de DSC de monoedisilato de tenofovir disoproxil; e
[033] a figura 8 mostra os valores de medição de DSC de hemiedisilato de tenofovir disoproxil.
[034] Melhor Modo
[035] A partir desse ponto, uma descrição detalhada será dada da presente invenção.
[036] Um aspecto da presente invenção aborda o edisilato de tenofovir diso- proxil representado pela fórmula química 1 abaixo.Fórmula Química 1
hemiedisilato de 9-[(R)-2-[[bis[[(isopropoxicarbonil)óxi]metóxi]fosfinil]me- tóxi]propil]adenina
[037] Em uma modalidade da presente invenção, o composto da fórmula quí-mica 1 é, de preferência, um sal de hemi-edisilato no qual tenofovir disoproxil e sal de edisilato são ligados em uma a proporção molar de 1:0,5.
[038] Em outra modalidade da presente invenção, o composto da fórmula química 1 pode ser sal de edisilato de tenofovir disoproxil que tem os seguintes picos de 1H NMR: 1H NMR (500 MHz, DMSO) 8,44 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 5,54-5,45 (m, 4H), 4,82 a 4,77 (m, 2H), 4,38 a 4,35 (dd, 1H), 4,25 a 4,4,21 (dd, 1H), 4,01 a 3,90 (m, 3H), 2,67 (s, 2H), 1,23 a 1,22 (d, 12H), e 1,09 a 1,08 (d, 3H) ppm.
[039] Em ainda outra modalidade da presente invenção, o composto da fór-mula química 1 pode ser os seguintes valores de pico de difração de raios-X de pó: 4,14°, 10,40°, 11,67°, 12,64°, 12,90°, 13,24°, 15,64°, 16,30°, 16,86°, 18,69°, 18,74°, 19,19°, 19,82°, 20,74°, 21,36°, 21,89°, 22,46°, 23,19°, 23,72°, 24,88°, 25,56°, 26,21°, e 27,04°.
[040] Além disso, a presente invenção aborda uma forma cristalina de sal de edisilato de tenofovir disoproxil, que tem os valores de pico de difração de raios-X de pó mostrados na figura 5: 3,32°, 4,18°, 5,13°, 7,31°, 8,59°, 10,01°, 10,42°, 10,97°, 11,56°, 12,64°, 12,95°, 13,25°, 14,67°, 15,53°, 16,39°, 17,33°, 18,15°, 18,75°, 19,28°, 19,93°, 20,44°, 20,81°, 21,37°, 22,03°, 22,49°, 22,84°, 23,28°, 23,75°, 24,66°, 25,00°, 25,65°, 26,36°, 27,1°, 27,76°, 28,16°, 28,79°, 30,31°, e 31,17°.
[041] Além disso, a presente invenção aborda uma forma cristalina de sal de edisilato de tenofovir disoproxil, que tem os valores de pico de difração de raios-X de pó mostrados na figura 6.
[042] Outro aspecto da presente invenção aborda uma composição farmacêutica para a prevenção ou tratamento de uma doença associada à infecção viral, a composição que compreenda quantidade terapeuticamente eficaz de sal de edisilato de tenofovir disoproxil.
[043] Em uma modalidade da presente invenção, o vírus pode incluir HIV, HBV, CMV, HSV a 1, HSV-2 ou um vírus de herpes humano, e a composição farma-cêutica da invenção pode ser particularmente útil no tratamento de infeção por HIV a 1 e hepatite crônica B.
[044] A composição farmacêutica da presente invenção pode compreender, além da quantidade terapeuticamente eficaz de edisilato de tenofovir disoproxil, um excipiente farmaceuticamente aceitável. Conforme necessário, a composição farma-cêutica pode compreender ainda um agente antiviral adicional e um ingrediente tera-pêutico adicional ou ingrediente auxiliar, como um estimulante imune, um protetor do fígado, e L-carnitina e sais dos mesmos.
[045] O excipiente farmaceuticamente aceitável pode incluir, mas não se limita a, qualquer um ou mais de um selecionado entre um agente adesivo, um diluente, um desintegrante, um conservante, um dispersante, um “glidant” (um agente de liberação) e um lubrificante.
[046] Tipicamente, a composição farmacêutica da presente invenção pode ser administrada de modo oral, intrarretal, intravaginal, intranasal, topical (por exemplo, de modo intraocular, intraoral e sublingual) ou de modo parenteral (por exemplo, de modo subcutâneo, intramuscular, intravenoso e epidural). A administração oral é preferida
[047] A composição farmacêutica da presente invenção pode ser fornecida, de preferência, em uma forma de dosagem de um comprimido, uma cápsula, um pó, um grânulo, uma pílula de suspensão, um unguento, um bolo, uma tintura ou um cataplasma. O comprimido é, de preferência, fornecido sob a forma de um comprimido típico, um comprimido revestido, um comprimido dispersível, um comprimido efervescente, um comprimido de liberação suspensa, um comprimido de liberação controlada ou um comprimido entérico revestido. A cápsula é, de preferência, fornecida sob a forma de uma cápsula típica, uma cápsula de liberação suspensa, uma cápsula de liberação controlada ou uma cápsula entérica revestida.
[048] Quando a composição farmacêutica da invenção é um comprimido ou uma cápsula, a quantidade de sal de edisilato de tenofovir disoproxil, que serve como um ingrediente ativo, em uma forma de dosagem de unidade, pode variar dependendo de uma variedade de fatores, como sintomas e idade. Em geral, uma única dosagem do ingrediente ativo, quanto administrado de modo oral, fica dentro de uma faixa de 5 mg a 300 mg e, de preferência, 5 mg a 150 mg. Além disso, o comprimido ou a cápsula pode compreender ainda a agente de volume como amido, sacarose, lactose, etc., um agente adesivo, tal como água, álcool, polivinilpirrolidona, amido pré-gelatinizado, etc., um agente desintegrante, tal como celulose microcristalina, croscarmelose de sódio, polivinilpirrolidona reticulada, etc., e um lubrificante como estearato de magnésio, talco em pó, sílica, etc.
[049] Quando a composição farmacêutica da invenção é um comprimido ou uma cápsula, ela compreende, de preferência, um veículo farmacêutico básico, que inclui um carbonato básico e um hidróxido de base. Os exemplos preferidos de carbonato básico são carbonato de cálcio, carbonato magnético, carbonato de zinco, carbonato ferroso ou carbonato de alumínio. Os exemplos preferidos de hidróxido básico são hidróxido de magnésio, hidróxido de cálcio, hidróxido de alumínio ou hidróxido ferroso.
[050] Quando a composição farmacêutica da invenção é um comprimido dis- persível, um desintegrante está presente de maneira seletiva em uma quantidade de cerca de 0,5 a 60% de modo a realizar a desintegração rápida.
[051] A forma de dosagem da composição farmacêutica da invenção pode ser em pó estéril para injeção ou uma solução para injeção. A forma de dosagem pode ser administrada por injeção.
[052] Ainda outro aspecto da presente invenção aborda um método para a prevenção ou tratamento de infecção viral em um mamífero, que compreende administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de sal de edisilato de tenofovir diso- proxil a um mamífero em necessidade do mesmo.
[053] Ainda outro aspecto da presente invenção aborda o uso de sal de edisi- lato de tenofovir disoproxil na fabricação de um medicamento para a prevenção ou tratamento de uma doença associada à infecção viral.
[054] Na presente invenção, o vírus inclui HIV, HBV, CMV, HSV a 1, HSV-2 e vírus de herpes humano e, de preferência, inclui HIV ou HBV. O sal de edisilato de tenofovir disoproxil da invenção é particularmente útil no tratamento de infeção por HIV a 1 e hepatite crônica B.
[055] De acordo com a presente invenção, o sal de edisilato de tenofovir diso- proxil, a forma cristalina, a composição cristalina e a composição farmacêutica são, de preferência, adequados para o uso em um animal de sangue quente, e mais de preferência, um ser humano.
[056] Além disso, a presente invenção aborda um método para preparar um sal de edisilato de tenofovir disoproxil que compreende reagir tenofovir disoproxil com um edisilato di-hidrato. O tenofovir disoproxil e o edisilato di-hidrato são, de preferência, reagidos em uma proporção molar de 1:0,5 a 1,5. Mais de preferência, o método para preparar o sal de edisilato de tenofovir disoproxil que compreende reagir tenofovir disoproxil com um edisilato di-hidrato em uma proporção molar de 1:0,5 a 0,6.
[057] Uma melhor compreensão da presente invenção pode ser obtida através dos exemplos a seguir, os quais são ilustrados daqui em diante, mas não devem ser interpretados como limitando o âmbito da presente invenção e podem ser apropriadamente modificados e alterados pelos versados na técnica dentro do âmbito da presente invenção.
[058] 200 mL de etanol anidroso, 10,0 g de tenofovir disoproxil, e 1,98 g de dissulfona de 1,1-etano di-hidrato foram posicionados em um reator de 500 mL, agi-tado a 20 a 30 °C por 1 hora, resfriado a 0 a 5 °C, agitado por 0,5 hora, filtrado, lavado com 20 mL de etanol anidroso, e seco sob pressão reduzida a 40 °C por 4 horas, rendendo assim 11,2 g de hemiedisilato de tenofovir disoproxil branco (pureza de 99,68%).
[059] 1H NMR (500 MHz, DMSO) 8,44 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 5,54-5,45 (m, 4H), 4,82 a 4,77 (m, 2H), 4,38 a 4,35 (dd, 1H), 4,25 a 4,4,21 (dd, 1H), 4,01 a 3,90 (m, 3H), 2,67 (s, 2H), 1,23 a 1,22 (d, 12H), 1,09 a 1,08 (d, 3H) ppm.
[060] A figura 1a mostra o espectro de 1H NMR de hemiedisilato de tenofovir disoproxil.
[061] O fumarato de tenofovir disoproxil foi preparado com API comprado da China.
[062] Tenofovir disoproxil mono-edisilato foi preparado da seguinte forma.
[063] Em um reator de 100 mL, 30 mL de água deionizada, 3,0 g de tenofovir disoproxil, e 1,2 g (1,1 eq.) de dissulfona de 1,1-etano di-hidrato foram posicionados e agitados a 20 a 30°C por 1 hora. Depois do término da reação, o produto da reação foi concentrado para remover a água deionizada, adicionado com 30 mL de tolueno, e concentrado novamente para remover assim a água deionizada restante.
[064] O resíduo concentrado foi dissolvido em 6 mL de metanol em tempera-tura ambiente, agitado por 30 min junto com 6 mL de isopropil éter, cristalizado, filtrado e seco sob pressão reduzida a 40 °C por 4 horas, rendendo assim 3,4 g de monoedi- silato de tenofovir disoproxil branco (pureza de 97,51%).
[065] A figura 1b mostra as estruturas de hemiedisilato de tenofovir disoproxil de acordo com a presente invenção e monoedisilato de tenofovir disoproxil.
[066] A fim de avaliar a estabilidade (condições de estresse), de acordo com as orientações de ICH, edisilato de tenofovir disoproxil da presente invenção (exemplo 1:TDE) e fumarato de tenofovir disoproxil (exemplo comparativo 1:TDF) foram usados como um grupo controle, e analisados com o uso de cromatografia líquida de alto desempenho (HPLC) como definido na farmacopeia americana (USP). Os resultados são mostrados na tabela 1 abaixo (condições de estresse: 60+2 °C).Tabela 1
[067] Como evidente a partir da tabela 1, o hemiedisilato de tenofovir disoproxil da presente invenção ficou muito estável sob condições de estresse comparado ao fumarato de disoproxil. Em particular, as substâncias relacionadas, que foram gerados a partir do fumarato de tenofovir disoproxil, foram muito raramente geradas no hemi- edisilato de tenofovir disoproxil da presente invenção, a partir do qual hemiedisilato de tenofovir disoproxil da presente invenção pode ser conduzido para manter alta pureza. Entre as substâncias relacionadas que aparecem no estágio inicial, apenas tenofovir isoproxil monoéster aumentou em quantidade e as outras substâncias relacionadas muito raramente aumentaram. Além disso, hemiedisilato de tenofovir disoproxil contido no produto de degradação principal, ou seja, tenofovir isoproxil monoéster, em uma quantidade de 0,37%, assim, melhorando consideravelmente a estabilidade.
[068] O hemiedisilato de tenofovir disoproxil da presente invenção (exemplo 1:TDE (hemi sal)), que serve como um grupo de teste, e monoedisilato de tenofovir disoproxil (exemplo comparativo 2: TDE (mono sal)), que serve como um grupo con-trole, foram avaliados para estabilidade por 3 semanas da mesma maneira que em (1) acima. Os resultados são mostrados na figura 1c.
[069] Como mostrado na figura 1c, o hemiedisilato de tenofovir disoproxil da presente invenção ficou muito estável sob condições de estresse comparado a mono- edisilato de tenofovir disoproxil. Em particular, o hemiedisilato de tenofovir disoproxil da presente invenção quase não gerou substâncias relacionadas ao longo do tempo e assim, manteve sua alta pureza, e a substância relacionada foi gerada em uma quantidade muito pequena de 0,37 na terceira semana, exibindo assim a estabilidade de pelo menos 15 vezes superior àquela do monoedisilato de tenofovir disoproxil, no qual a substância relacionada de 5,62 foi observada no mesmo período.
[070] Portanto, o hemiedisilato de tenofovir disoproxil da presente invenção pode ser confirmado ser um fármaco que é capaz de minimizar a geração de substâncias relacionadas para assim permitir o armazenamento sob condições relacionadas ao aumento nas quantidades das substâncias relacionadas para serem facilitadas e também, permitir o armazenamento a longo prazo.
[071] A solubilidade é considerada importante em termos de fabricação de fármacos. No caso em que um fármaco com alta eficácia tem baixa solubilidade, o desenvolvimento de produtos pode se tornar difícil. Se o fármaco tem baixa solubili-dade, pode ser precipitado e assim, a absorção oral pode ser significativamente dimi-nuída.
[072] A solubilidade de saturação do hemiedisilato de tenofovir disoproxil da presente invenção (exemplo 1) e do sal de fumarato de tenofovir disoproxil (exemplo comparativo 1) como um grupo controle foi avaliada. Os resultados são mostrados na Tabela 2 abaixo.Tabela 2
[073] Quando um fármaco é administrado de forma oral, ele é absorvido in vivo pelo estômago, duodeno, intestino delgado, etc. Portanto, a estabilidade, dependendo das alterações no pH, tem uma grande influência na taxa de liberação de um fármaco. Na presente invenção, a estabilidade foi medida com o uso de água deionizada e três diferentes soluções tampão de pH (em pH 1,2, 4,0, e 6,8) para o teste de liberação. Um método de teste foi realizado de maneira em que 5 mg de cada de um de hemie- disilato de tenofovir disoproxil da presente invenção e do fumarato de tenofovir diso- proxil como um grupo controle foram pesados de maneira precisa, completamente dissolvidos em 1 mL da mistura de acetonitrila e água (1:19) e, em seguida, adicionado com 9 mL de cada uma das soluções tampão de pH. As amostras individuais assim preparadas foram posicionadas em uma câmara a 30 °C e as alterações nas quantidades das mesmas ao longo do tempo foram quantificadas com o uso de HPLC.
[074] As figuras 2 e 3 mostram os resultados de estabilidade dependendo das alterações no pH no hemiedisilato de tenofovir disoproxil (exemplo 1:TDE) e no fuma- rato de tenofovir disoproxil (exemplo comparativo 1:TDF). Como mostrado nas figuras 2 e 3, o hemiedisilato de tenofovir disoproxil da presente invenção exibiu estabilidade igual àquela do produto de fumarato de tenofovir disoproxil convencional.
[075] Quanto para a difração de raios-X de pó, o padrão de difração varia quanto a estrutura de cristal e a forma de composto de um material são diferentes. Os resultados dos mesmos são comparados àqueles de um material padrão, para confir-mar assim a estrutura de cristal do material. O hemiedisilato de tenofovir disoproxil da presente invenção e os grupos controle, ou seja, o fumarato de tenofovir disoproxil e o monoedisilato de tenofovir disoproxil, foram analisados com o uso de Rigaku Mini-Flex 600.
[076] O tenofovir disoproxil sal de hemi-edisilato A da presente invenção tinha os valores de pico de difração de raios-X de pó mostrados na figura 5, que tem 4,14°, 10,40°, 11,67°, 12,64°, 12,90°, 13,24°, 15,64°, 16,30°, 16,86°, 18,69°, 18,74°, 19,19°, 19,82°, 20,74°, 21,36°, 21,89°, 22,46°, 23,19°, 23,72°, 24,88°, 25,56°, 26,21°, e 27,04°.
[077] O tenofovir disoproxil sal de hemi-edisilato B da presente invenção tinha, de modo característico, os valores de pico de difração de raios-X de pó mostrados na figura 6, que tem 3,32°, 4,18°, 5,13°, 7,31°, 8,59°, 10,01°, 10,42°, 10,97°, 11,56°, 12,64°, 12,95°, 13,25°, 14,67°, 15,53°, 16,39°, 17,33°, 18,15°, 18,75°, 19,28°, 19,93°, 20,44°, 20,81°, 21,37°, 22,03°, 22,49°, 22,84°, 23,28°, 23,75°, 24,66°, 25,00°, 25,65°, 26,36°, 27,1°, 27,76°, 28,16°, 28,79°, 30,31°, e 31,17°. Revelou ter formas cristalinas diferentes daquelas do fumarato de tenofovir disoproxil (U.S. 5.935.946) e o monoe- disilato de tenofovir disoproxil.
[078] A figura 4a mostra os resultados da análise de difração de raios-X do fumarato de tenofovir disoproxil.
[079] A figura 4b mostra os resultados da análise de difração de raios-X do monoedisilato de tenofovir disoproxil.
[080] A figura 5 mostra os resultados da análise de difração de raios-X do he- miedisilato de tenofovir disoproxil A.
[081] A figura 6 mostra os resultados da análise de difração de raios-X do he- miedisilato de tenofovir disoproxil B.
[082] DSC é amplamente utilizada para medir a mudança no fluxo de calor em relação à temperatura, associado com a transferência de calor de um material. O he- miedisilato de tenofovir disoproxil da presente invenção e os grupos controle, ou seja, o fumarato de tenofovir disoproxil e o monoedisilato de tenofovir disoproxil, foram medidos em uma taxa de aquecimento de 20 °C/min sob as condições de nitrogênio com o uso de SCINCO DSC N650. A figura 7a mostra os valores de medição de DSC do fumarato de tenofovir disoproxil, a figura 7b mostra os valores de medição de DSC do monoedisilato de tenofovir disoproxil, e a figura 8 mostra os valores de medição de DSC do hemiedisilato de tenofovir disoproxil.
[083] De acordo com a presente invenção, sal de edisilato de tenofovir diso- proxil pode minimizar a geração de substâncias relacionadas ao longo do tempo comparado ao sal de fumarato de tenofovir disoproxil, através do qual a produção de impurezas pode ser diminuída de forma significativa durante o armazenamento de produtos que contêm o composto de sal da invenção, aumentado assim a estabilidade de fármacos e reduzindo a necessidade de realizar estudos adicionais sobre os efeitos tóxicos.
Claims (8)
1. Sal de edisilato de tenofovir disoproxil CARACTERIZADO pelo fato de que é representado pela fórmula química 1 abaixo:
em que o composto de fórmula química 1 tem valores de pico de difração de raios-X de pó de 4.14°, 10.40°, 11.67°, 12.64°, 12.90°, 13.24°, 15.64°, 16.30°, 16.86°, 18.69°, 18.74°, 19.19°, 19.82°, 20.74°, 21.36°, 21.89°, 22.46°, 23.19°, 23.72°, 24.88°, 25.56°, 26.21° e 27.04°.
2. Sal de edisilato de tenofovir disoproxil, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto de fórmula química 1 é um sal de hemi-edisilato, no qual tenofovir disoproxil e um sal de edisilato são ligados em uma proporção molar de 1:0,5.
3. Sal de edisilato de tenofovir disoproxil, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto de fórmula química 1 tem os seguintes picos de ressonância magnética nuclear 1H (NMR):1H NMR (500 MHz, DMSO) 8,44(s, 1H), 8,33(s, 1H), 5,54-5,45 (m, 4H), 4,82-4,77 (m, 2H), 4,38-4,35 (dd, 1H), 4,25-4,4,21 (dd, 1H), 4,01-3,90 (m, 3H), 2,67 (s, 2H), 1,23-1,22 (d, 12H), e 1,09-1,08 (d, 3H) ppm.
4. Forma cristalina de sal de edisilato de tenofovir disoproxil, CARACTERIZADA pelo fato de que tem valores de pico de difração de raios-X de pó mostrados de 4,14°, 10,40°, 11,67°, 12,64°, 13,24°, 15,64°, 19,19°, 21,36°, 22,46°, 23,19° e 27,04°.
5. Composição farmacêutica CARACTERIZADA pelo fato de que compre-ende uma quantidade terapeuticamente eficaz do sal de edisilato de tenofovir disopro- xil, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 3.
6. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 5, CARACTERIZADA pelo fato de que a composição farmacêutica é fornecida em uma forma de dosagem de um comprimido, uma cápsula, um pó, um grânulo, uma pílula de suspensão, um unguento, um bolo, uma tintura ou um cataplasma.
7. Método para preparar um sal de edisilato de tenofovir disoproxil, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende reagir tenofovir disoproxil com um edisilato di-hidrato.
8. Método, de acordo com a reivindicação 7, CARACTERIZADO pelo fato de que o tenofovir disoproxil e o edisilato di-hidrato são reagidos em uma proporção molar de 1:0,5 para 0,6.
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