TW202302118A - 一種選擇性ｎａｖ抑制劑的可藥用鹽、結晶形式及其製備方法 - Google Patents

一種選擇性ｎａｖ抑制劑的可藥用鹽、結晶形式及其製備方法 Download PDF

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Abstract

本公開涉及一種選擇性NaV抑制劑的可藥用鹽、結晶形式及其製備方法。具體而言，本公開涉及式（I）所示化合物的葡甲胺鹽、乙醇胺鹽、鉀鹽、胺鹽、鈉鹽、鈣鹽、賴胺酸鹽和精胺酸鹽及其製備方法，以及結晶形式。

Description

一種選擇性NaV抑制劑的可藥用鹽、結晶形式及其製備方法
本公開涉及一種選擇性Nav1.8抑制劑前藥的可藥用鹽、結晶形式及其製備方法，具體的，提供了式（I）所示化合物葡甲胺鹽、乙醇胺鹽、鉀鹽、胺鹽、鈉鹽、鈣鹽、賴胺酸鹽和精胺酸鹽，結晶形式及製備方法。
本申請要求申請日為2021/2/26的中國專利申請202110216129.6的優先權。本申請引用上述中國專利申請的全文。
疼痛是一種常見的臨床症狀，其起源於周圍神經系統的傷害感受器。該感受器廣泛分佈於全身的皮膚、肌肉、關節和內臟組織中，可將熱、機械或化學刺激轉化為神經衝動（動作電位）並由傳入神經纖維傳遞到其位於背根神經節（dorsal root ganglia，DRG）的胞體部分，最終傳遞到高級神經中樞，引起痛覺。神經元中動作電位的產生和傳導又依賴於細胞膜上的電位閘控鈉通道（voltage-gated sodium channels，NaV）。細胞膜去極化時，鈉離子通道活化，通道打開，鈉離子內流，使細胞膜進一步去極化，導致動作電位產生。因此，抑制異常的鈉離子通道活動有助於疼痛的治療、緩解。
局部麻醉藥利多卡因通過抑制NaV來止痛。非選擇性的NaV抑制劑，如拉莫三嗪，拉科醯胺，美西律已成功地用於治療慢性疼痛。由於臨床中使用的NaV抑制劑缺乏亞型選擇性，能夠抑制心臟和中樞神經系統中的鈉離子通道，因此治療窗口較窄，應用範圍受限制。NaV1.8主要分佈在外周神經系統，選擇性地抑制NaV1.8可以有效地減少副作用。因此，有必要開發活性更高，選擇性更好，藥代動力學性質更佳，副作用更少的NaV1.8抑制劑。本申請人的專利申請WO2020140959提供了一種選擇性NaV1.8抑制劑，其化學名為5-氯-2-(4-氟-2-(甲氧基-d3)苯氧基)-N-(6-氧代-1,6-二氫嗒𠯤 -4-基)-4-(三氟甲基)苯甲醯胺（式A），現已發現該化合物具有較好的藥學活性。PCT/CN2021/113504提供了一種選擇性NaV1.8抑制劑，其結構如式（I）所示化合物，
Figure 02_image001
本公開提供了如式（I）所示化合物的可藥用鹽，其中所述可藥用鹽選自葡甲胺鹽、乙醇胺鹽、鈉鹽、鈣鹽、胺鹽、鉀鹽、賴胺酸鹽和精胺酸鹽。
Figure 02_image003
在某些實施方式中，所述式（I）所示化合物與鹼分子或陽離子的化學配比為1:0.5～1:3，優選1:0.5、1:1、1:2或1:3，最優選1:1或1:2。在某些實施方式中，所述式（I）所示化合物與葡甲胺的化學配比為1:1或1:2。在某些實施方式中，所述式（I）所示化合物與乙醇胺的化學配比為1:1或1:2。在某些實施方式中，所述式（I）所示化合物與鈉離子的化學配比為1:1或1:2。在某些實施方式中，所述式（I）所示化合物與鉀離子的化學配比為1:1或1:2。在某些實施方式中，所述式（I）所示化合物與氨分子的化學配比為1:1或1:2。在某些實施方式中，所述式（I）所示化合物與鈣離子的化學配比為1:1。在某些實施方式中，所述式（I）所示化合物與賴胺酸的化學配比為1:1或1:2。在某些實施方式中，所述式（I）所示化合物與精胺酸的化學配比為1:1或1:2。
。本公開還提供了製備式（I）所示化合物可藥用鹽的方法，包括式（1）所述化合物與鹼成鹽的步驟。在某些實施方式中，所述成鹽反應所用的溶劑選自甲醇、2-丁酮、乙酸乙酯、1,4-二氧六環、甲基異丁基酮、甲基第三丁基醚、二氯甲烷、乙醇、異丙醇、四氫呋喃、二甲基亞碸、丙酮、乙腈、甲苯和水中的至少一種。在某些實施方式中，製備前述可藥用鹽的方法還包括揮發溶劑或攪拌析晶，過濾、乾燥等步驟。
本公開提供一種由前述的可藥用鹽製備得到的藥物組合物。
本公開還提供一種藥物組合物，含有前述可藥用鹽或由前述方法製備得到的可藥用鹽，和任選自藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。
本公開提供一種藥物組合物的製備方法，包括將前述可藥用鹽，或由前述方法製備得到的式（I）化合物的可藥用鹽，與藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑混合的步驟。
本公開提供了一種前式（I）化合物的可藥用鹽，或由前述方法製備得到的可藥用鹽，或前述組合物，或由前述方法製備得到的組合物在製備用於抑制受試者電位閘控鈉通道的藥物中的用途，優選地，所述電位閘控鈉通道為Na V1.8。
本公開提供了一種前式（I）化合物的可藥用鹽，或由前述方法製備得到的可藥用鹽，或前述組合物，或由前述方法製備得到的組合物在製備用於治療和/或減輕疼痛和疼痛相關疾病、多發性硬化症、夏-馬-圖三氏綜合症、失禁或心律失常的藥物中的用途，優選地，所述疼痛選自慢性疼痛、急性疼痛、炎性疼痛、癌症疼痛、神經性疼痛、肌肉骨骼痛、原發性疼痛、腸痛和特發性疼痛。
本公開提供了式（I）所示化合物的二葡甲胺鹽。
本公開提供了式（I）所示化合物二葡甲胺鹽的無定型，其X-射線粉末衍射圖譜的衍射角2θ在2-48 °範圍內沒有明顯特徵峰。
本公開進一步提供了製備式（I）所示化合物的二葡甲胺鹽的無定型的方法，方法1，包括步驟：a)式（I）所示化合物與溶劑I混合，加熱，所述溶劑選自四氫呋喃、乙醇、DMSO中的至少一種，b)加入葡甲胺溶液反應，降溫，析出，c）加入異丙醇或乙醇，沉澱析出；或方法2，包括步驟：a）式（I）所示化合物、葡甲胺與溶劑II混合，加熱反應，所述溶劑II選自乙醇、丙酮和乙腈中的至少一種，b）沉澱析出。
在某些實施方式中，本公開所述溶劑I或II所用體積（μl）可以為式I化合物質量（mg）的1-200倍，在非限制性實施方案中可以為1、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、105、110、115、120、125、130、135、140、145、150、155、160、165、170、175、180、185、190、200。在某些實施方式中，本公開所述的製備方法還包括過濾、洗滌或乾燥步驟。
本公開提供了式（I）所示化合物一葡甲胺鹽的無定型，其X-射線粉末衍射圖譜的衍射角2θ在2-48 °範圍內沒有明顯特徵峰。
本公開進一步提供了製備式（I）所示化合物的一葡甲胺鹽無定型的方法，包括步驟：a)式（I）所示化合物、葡甲胺與溶劑甲基第三丁基醚或甲苯混合，b）加熱，沉澱析出。
在某些實施方式中，本公開所述溶劑所用體積（μl）可以為式I化合物質量（mg）的1-200倍，在非限制性實施方案中可以為1、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、105、110、115、120、125、130、135、140、145、150、155、160、165、170、175、180、185、190、200。在某些實施方式中，本公開所述的製備方法還包括過濾、洗滌或乾燥步驟。
本公開提供了式（I）所示化合物的乙醇胺鹽的A晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖，在9.857、13.767、14.953、19.965、22.654、23.726和27.000處有特徵峰。在某些實施方案中，式（I）所示化合物的乙醇胺鹽的A晶型在9.857、13.767、14.953、19.965、22.654、23.726、24.375、25.060、27.000和27.847，處有特徵峰，在某些實施方案中，所示化合物的乙醇胺鹽的A晶型在9.857、13.767、14.953、16.243、16.932、19.965、22.654、23.726、24.375、25.060、26.102、27.000和27.847處有特徵峰。在某些實施方案中，式（I）所示化合物的乙醇胺鹽的A晶型以衍射角2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖譜如圖2所示。
本公開進一步提供製備式（I）所示化合物的乙醇胺鹽的A晶型的方法，包括：a）式（I）所示化合物、乙醇與乙醇胺混合，b）加熱，析出。
在某些實施方式中，本公開所述溶劑乙醇所用體積（μl）可以為式I化合物質量（mg）的1-200倍，在非限制性實施方案中可以為1、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、105、110、115、120、125、130、135、140、145、150、155、160、165、170、175、180、185、190、200。在某些實施方式中，本公開所述的製備方法還包括過濾、洗滌或乾燥步驟。
本公開提供了式（I）所示化合物的鈉鹽的a晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖，在7.242、7.497、9.934、12.281、18.354、20.784和23.654處有特徵峰。在某些實施方案中，式（I）所示化合物的鈉鹽的a晶型在7.242、7.497、9.934、12.281、13.600、15.002、17.442、18.354、20.784和23.654處有特徵峰。在某些實施方案中，式（I）所示化合物的鈉鹽的a晶型在7.242、7.497、9.934、12.281、13.600、15.002、16.533、17.442、18.354、20.168、20.784、22.996和23.654處有特徵峰。在某些實施方案中，式（I）所示化合物的鈉鹽的a晶型以衍射角2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖譜如圖3所示。
本公開進一步提供製備式（I）所示化合物的鈉鹽的a晶型的方法，包括：a）式（I）所示化合物、異丙醇與氫氧化鈉溶液混合，b）沉澱析出。
在某些實施方式中，本公開所述溶劑異丙醇所用體積（μl）可以為式I化合物質量（mg）的1-200倍，在非限制性實施方案中可以為1、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、105、110、115、120、125、130、135、140、145、150、155、160、165、170、175、180、185、190、200。在某些實施方式中，本公開所述的製備方法還包括過濾、洗滌或乾燥步驟。
本公開進一步提供式（I）所示化合物的鈉鹽的b晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖，在8.105、9.016、15.193、16.945、21.259、25.301和28.642處有特徵峰。在某些實施方案中，式（I）所示化合物的鈉鹽的b晶型在8.105、9.016、14.259、15.193、16.945、21.259、24.629、25.301、27.428和28.642處有特徵峰。在某些實施方案中，式（I）所示化合物的鈉鹽的b晶型在8.105、9.016、11.816、14.259、15.193、16.945、21.259、24.629、25.301、27.428、28.642和30.771處有特徵峰。在某些實施方案中，式（I）所示化合物的鈉鹽的b晶型以衍射角2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖譜如圖4所示。
本公開進一步提供製備式（I）所示化合物的鈉鹽的b晶型的方法，包括：a）式（I）所示化合物、氫氧化鈉溶液與溶劑混合，加熱，所述溶劑選自EtOH、THF中的至少一種，b）沉澱析出。
在某些實施方式中，本公開所述溶劑所用體積（μl）可以為式I化合物質量（mg）的1-200倍，在非限制性實施方案中可以為1、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、105、110、115、120、125、130、135、140、145、150、155、160、165、170、175、180、185、190、200。在某些實施方式中，本公開所述的製備方法還包括過濾、洗滌或乾燥步驟。
本公開還提供了式（I）所示化合物的鉀鹽的I晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖，在7.910、11.916、15.916、16.931、22.433、24.044和26.297處有特徵峰。在某些實施方案中，式（I）所示化合物的鉀鹽的I晶型在7.910、11.916、15.916、16.931、21.885、22.433、24.044和26.297、32.079和39.038處有特徵峰。在某些實施方案中，式（I）所示化合物的鉀鹽的I晶型在7.910、11.916、15.916、16.931、21.885、22.433、24.044和26.297、29.594、30.585、32.079、36.429和39.038處有特徵峰。在某些實施方案中，式（I）所示化合物的鉀鹽的I晶型以衍射角2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖譜如圖5所示。
本公開提供了式（I）所示化合物的鉀鹽的II晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖，在7.488、11.277、13.394、15.073、22.860、26.219和33.298處有特徵峰。在某些實施方案中，式（I）所示化合物的鉀鹽的II晶型在7.488、11.277、13.394、15.073、17.102、19.915、22.860、26.219、33.298和38.093處有特徵峰。在某些實施方案中，式（I）所示化合物的鉀鹽的II晶型在7.488、11.277、13.394、15.073、17.102、19.915、22.860、26.219、27.808、31.943、33.298、38.093和40.734處有特徵峰。在某些實施方案中，式（I）所示化合物的鉀鹽的II晶型以衍射角2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖譜如圖6所示。
本公開進一步提供製備式（I）所示化合物的鉀鹽的I或II晶型的方法，包括：a）式（I）所示化合物、異丙醇與氫氧化鉀溶液混合，b）沉澱析出。
在某些實施方式中，本公開所述溶劑異丙醇所用體積（μl）可以為式I化合物質量（mg）的1-200倍，在非限制性實施方案中可以為1、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、105、110、115、120、125、130、135、140、145、150、155、160、165、170、175、180、185、190、200。在某些實施方式中，本公開所述的製備方法還包括過濾、洗滌或乾燥步驟。
本公開提供了式（I）所示化合物的鉀鹽的III晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖，在7.457、11.223、13.603、15.042、20.485、23.948和27.600處有特徵峰。在某些實施方案中，式（I）所示化合物的鉀鹽的III晶型在7.457、11.223、13.603、15.042、20.485、23.948、26.462、27.600、30.872和34.296處有特徵峰。在某些實施方案中，式（I）所示化合物的鉀鹽的III晶型在7.457、11.223、13.603、15.042、16.970、19.420、20.485、23.948、25.061、26.462、27.600、30.872和34.296處有特徵峰。在某些實施方案中，式（I）所示化合物的鉀鹽的III晶型以衍射角2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖譜如圖7所示。
本公開進一步提供製備式（I）所示化合物的鉀鹽III晶型的方法，包括：1）式（I）所示化合物，乙醇和四氫呋喃中的至少一種溶劑，與氫氧化鉀溶液混合，2）沉澱析出。
在某些實施方式中，本公開所述溶劑所用體積（μl）可以為式I化合物質量（mg）的1-200倍，在非限制性實施方案中可以為1、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、105、110、115、120、125、130、135、140、145、150、155、160、165、170、175、180、185、190、200。在某些實施方式中，本公開所述的製備方法還包括過濾、洗滌或乾燥步驟。
本公開提供了式（I）所示化合物的胺鹽的A晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖，在8.324、11.597、14.903、15.445、17.259、23.498和24.596處有特徵峰。在某些實施方案中，式（I）所示化合物的胺鹽的A晶型在8.324、11.597、12.156、14.903、15.445、17.259、23.498、24.596、28.342和31.287處有特徵峰。在某些實施方案中，式（I）所示化合物的胺鹽的A晶型在8.324、11.597、12.156、13.808、14.903、15.445、17.259、19.073、21.251、23.498、24.596、28.342和31.287處有特徵峰。在某些實施方案中，式（I）所示化合物的胺鹽的A晶型以衍射角2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖譜如圖8所示。
本公開進一步提供製備式（I）所示化合物的胺鹽的A晶型的方法，包括：a）式（I）所示化合物、異丙醇與氨水混合，b）打漿析晶。
在某些實施方式中，本公開所述溶劑異丙醇所用體積（μl）可以為式I化合物質量（mg）的1-200倍，在非限制性實施方案中可以為1、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、105、110、115、120、125、130、135、140、145、150、155、160、165、170、175、180、185、190、200。在某些實施方式中，本公開所述的製備方法還包括過濾、洗滌或乾燥步驟。
本公開提供了式（I）所示化合物的胺鹽的B晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖，在5.263、10.629、16.619、20.208、21.472、24.052和29.047處有特徵峰。在某些實施方案中，式（I）所示化合物的胺鹽的B晶型在5.263、8.132、10.629、16.619、18.848、20.208、21.472、24.052、29.047、29.644處有特徵峰。在某些實施方案中，式（I）所示化合物的胺鹽的B晶型在5.263、8.132、10.629、11.886、16.619、17.221、18.848、20.208、21.472、24.052、27.121、29.047、29.644處有特徵峰。在某些實施方案中，式（I）所示化合物的胺鹽的B晶型以衍射角2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖譜如圖9所示。
本公開進一步提供製備式（I）所示化合物的胺鹽的B晶型的方法，包括：a）式（I）所示化合物、異丙醇與氨水混合，b）降溫析晶。
在某些實施方式中，本公開所述溶劑所用體積（μl）可以為式I化合物質量（mg）的1-200倍，在非限制性實施方案中可以為1、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、105、110、115、120、125、130、135、140、145、150、155、160、165、170、175、180、185、190、200。在某些實施方式中，本公開所述的製備方法還包括過濾、洗滌或乾燥步驟。
本公開提供了式（I）所示化合物的鈣鹽的a晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖，在8.455、9.436、13.657、18.106、28.892、29.878和34.073處有特徵峰。在某些實施方案中，式（I）所示化合物的鈣鹽的a晶型在8.455、9.436、13.657、16.433、18.106、20.756、26.620、28.892、29.878和34.073處有特徵峰。在某些實施方案中，式（I）所示化合物的鈣鹽的a晶型在8.455、9.436、13.657、16.433、17.105、18.106、20.756、23.017、26.620、27.653、28.892、29.878和34.073處有特徵峰。在某些實施方案中，式（I）所示化合物的鈣鹽的a晶型以衍射角2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖譜如圖10所示。
本公開進一步提供製備式（I）所示化合物的鈣鹽的a晶型的方法，包括：a）式（I）所示化合物、乙醇與氫氧化鈣溶液混合，加熱，b）沉澱析出。
在某些實施方式中，本公開所述溶劑乙醇所用體積（μl）可以為式I化合物質量（mg）的1-200倍，在非限制性實施方案中可以為1、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、105、110、115、120、125、130、135、140、145、150、155、160、165、170、175、180、185、190、200。在某些實施方式中，本公開所述的製備方法還包括過濾、洗滌或乾燥步驟。
本公開進一步提供式（I）所示化合物的賴胺酸鹽的A晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖，在8.493、17.127、18.633、21.196、23.020、25.226和25.795處有特徵峰。在某些實施方案中，式（I）所示化合物的賴胺酸鹽的A晶型在8.493、14.946、17.127、18.633、21.196、23.020、23.926、25.226、25.795和30.365處有特徵峰。在某些實施方案中，式（I）所示化合物的賴胺酸鹽的A晶型在8.493、14.946、17.127、18.633、21.196、23.020、23.926、24.450、25.226、25.795、30.365和34.619處有特徵峰。在某些實施方案中，式（I）所示化合物的賴胺酸鹽的A晶型以衍射角2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖譜如圖11所示。
本公開進一步提供製備式（I）所示化合物的賴胺酸鹽的A晶型的方法，包括：a）式（I）所示化合物、丙酮與賴胺酸溶液混合，加熱，b）沉澱析出。
在某些實施方式中，本公開所述溶劑丙酮所用體積（μl）可以為式I化合物質量（mg）的1-200倍，在非限制性實施方案中可以為1、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、105、110、115、120、125、130、135、140、145、150、155、160、165、170、175、180、185、190、200。在某些實施方式中，本公開所述的製備方法還包括過濾、洗滌或乾燥步驟。
本公開進一步提供式（I）所示化合物的精胺酸鹽的A晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖，在7.780、10.847、15.726、18.634、20.265、21.618和26.485處有特徵峰。在某些實施方案中，式（I）所示化合物的精胺酸鹽的A晶型在7.780、10.847、14.639、15.726、18.634、20.265、21.618、23.794、25.589和26.485處有特徵峰。在某些實施方案中，式（I）所示化合物的精胺酸鹽的A晶型在7.780、10.847、14.639、15.726、18.634、20.265、21.618、22.911、23.794、25.589、26.485、29.631和37.910處有特徵峰。在某些實施方案中，式（I）所示化合物的精胺酸鹽的A晶型以衍射角2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖譜如圖12所示。
本公開進一步提供製備式（I）所示化合物的精胺酸鹽的A晶型的方法，包括：a）式（I）所示化合物、丙酮與精胺酸水溶液混合，b）攪拌析晶。
在某些實施方式中，本公開所述溶劑丙酮所用體積（μl）可以為式I化合物質量（mg）的1-200倍，在非限制性實施方案中可以為1、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、105、110、115、120、125、130、135、140、145、150、155、160、165、170、175、180、185、190、200。在某些實施方式中，本公開所述的製備方法還包括過濾、洗滌或乾燥步驟。
本公開進一步提供式（I）所示化合物的精胺酸鹽的B晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖，在8.097、15.541、19.256、22.111、24.679、27.124和33.605處有特徵峰。在某些實施方案中，式（I）所示化合物的精胺酸鹽的B晶型在8.097、15.541、16.329、19.256、19.883、22.111、24.679、27.124、33.605和43.535處有特徵峰。在某些實施方案中，式（I）所示化合物的精胺酸鹽的B晶型在8.097、15.541、16.329、19.256、19.883、22.111、24.679、27.124、29.546、31.433、33.155、33.605、34.490和43.535處有特徵峰。在某些實施方案中，式（I）所示化合物的精胺酸鹽的B晶型以衍射角2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖譜如圖13所示。
本公開進一步提供製備式（I）所示化合物的精胺酸鹽的B晶型的方法，包括：a）式（I）所示化合物、丙酮與精胺酸混合，b）加熱，降溫析晶。
在某些實施方式中，本公開所述溶劑所用體積（μl）可以為式I化合物質量（mg）的1-200倍，在非限制性實施方案中可以為1、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、105、110、115、120、125、130、135、140、145、150、155、160、165、170、175、180、185、190、200。在某些實施方式中，本公開所述的製備方法還包括過濾、洗滌或乾燥步驟。
本公開還提供了由前述（I）所述可藥用鹽的晶型製備得到的藥物組合物。
本公開還提供了一種藥物組合物，含前述可藥用鹽的晶型和任選自藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。
本公開還提供了一種藥物組合物的製備方法，包括將前述可藥用鹽的晶型與藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑混合的步驟。
本公開還提供了前述可藥用鹽的晶型，或前述組合物，或由前述方法製備得到的組合物在製備用於抑制受試者電位閘控鈉通道的藥物中的用途，優選地，所述電位閘控鈉通道為Na V1.8。
本公開還提供了前述可藥用鹽的晶型，或前述組合物，或由前述方法製備得到的組合物在製備用於治療和/或減輕疼痛和疼痛相關疾病、多發性硬化症、夏-馬-圖三氏綜合症、失禁或心律失常的藥物中的用途，優選地，所述疼痛選自慢性疼痛、急性疼痛、炎性疼痛、癌症疼痛、神經性疼痛、肌肉骨骼痛、原發性疼痛、腸痛和特發性疼痛。
本公開中所述式（I）化合物與鹼分子的化學配比測定存在一定誤差，一般而言，正負10%均屬於合理誤差範圍內。隨其所用之處的上下文而有一定程度的誤差變化，該誤差變化不超過正負10%，正負9%、正負8%、正負7%、正負6%、正負5%、正負4%、正負3%、正負2%、正負1%，優選正負5%。
本公開所述的“2θ或2θ角度”是指衍射角，θ為布拉格角，單位為°或度；每個特徵峰2θ的誤差範圍為±0.20（包括超過1位小數的數字經過四捨五入後的情況），可以為-0.20、-0.19、-0.18、-0.17、-0.16、-0.15、-0.14、-0.13、-0.12、-0.11、-0.10、-0.09、-0.08、-0.07、-0.06、-0.05、-0.04、-0.03、-0.02、-0.01、0.00、0.01、0.02、0.03、0.04、0.05、0.06、0.07、0.08、0.09、0.10、0.11、0.12、0.13、0.14、0.15、0.16、0.17、0.18、0.19、0.20。
本公開所述的析出方式包括但不限於攪拌、揮發、打漿、沉澱。
依據《中國藥典》2015年版四部中“9103藥物引濕性指導原則”中引濕性特徵描述與引濕性增重的界定， 潮解：吸收足量水分形成液體； 極具引濕性：引濕增重不小於15%； 有引濕性：引濕增重小於15%但不小於2%； 略有引濕性：引濕增重小於2%但不小於0.2%； 無或幾乎無引濕性：引濕增重小於0.2%。
本公開中所述的“差示掃描量熱分析或DSC”是指在樣品升溫或恒溫過程中，測量樣品與參考物之間的溫度差、熱流差，以表徵所有與熱效應有關的物理變化和化學變化，得到樣品的相變訊息。
本公開中所述乾燥溫度一般為25℃~100℃，優選40℃~70℃，可以常壓乾燥，也可以減壓乾燥。
“藥物組合物”表示含有一種或多種本文所述式（I）化合物或其可藥用鹽與其他化學組分的混合物，以及其他組分例如藥學上接受的載體和賦形劑。藥物組合物的目的是促進對生物體的給藥，利於活性成分的吸收進而發揮生物活性。
本公開所述的晶型包括但不限於式（I）所示化合物葡甲胺鹽的溶劑合物，所述的溶劑包括但不限於四氫呋喃/乙醇、DMSO、乙醇、乙腈、丙酮、甲基第三丁基醚、甲苯。本公開所述的晶型包括但不限於式（I）所示化合物乙醇胺鹽的溶劑合物，所述的溶劑包括但不限於乙醇。本公開所述的晶型包括但不限於式（I）所示化合物鈉鹽的溶劑合物，所述的溶劑包括但不限於異丙醇、EtOH/THF。本公開所述的晶型包括但不限於式（I）所示化合物鉀鹽的溶劑合物，所述的溶劑包括但不限於異丙醇、EtOH/THF。本公開所述的晶型包括但不限於式（I）所示化合物胺鹽的溶劑合物，所述的溶劑包括但不限於異丙醇。本公開所述的晶型包括但不限於式（I）所示化合物鈣鹽的溶劑合物，所述的溶劑包括但不限於乙醇。本公開所述的晶型包括但不限於式（I）所示化合物賴胺酸的溶劑合物，所述溶劑包括但不限於丙酮。本公開所述的晶型包括但不限於式（I）所示化合物精胺酸的溶劑合物，所述溶劑包括但不限於丙酮。
本公開所述的“溶劑合物”包括但不限於式I化合物與溶劑結合形成的絡合物。
以下將結合實施例或實驗例更詳細地解釋本公開內容，本公開中的實施例或實驗例僅用於說明本公開中的技術方案，並非限定本公開中的實質和範圍。
本發明中所用試劑可通過商業途徑獲得。
本發明中實驗所用儀器的測試條件： 1、差示掃描量熱儀(Differential Scanning Calorimeter, DSC) 儀器型號：Mettler Toledo DSC 3+STARe System 吹掃氣：氮氣；氮氣吹掃速度：50 mL/min 升溫速率：10.0 ℃/min 溫度範圍：25-350℃ 2、X-射線粉末衍射譜(X-ray Powder Diffraction, XRPD) 儀器型號：BRUKER D8 Discover A25 X-射線粉末衍射儀 射線：單色Cu-Kα射線(λ=1.5406) 掃描方式：θ /2θ，掃描範圍(2θ範圍)：3~50° 電壓：40kV，電流：40mA 3、熱重分析儀（Thermogravimetric Analysis，TGA） 儀器型號：Mettler Toledo TGA2 吹掃氣：氮氣；氮氣吹掃速度：50 mL/min 升溫速率：10.0℃/min 溫度範圍：25-350℃ 4、DVS為動態水分吸附 檢測採用Surface Measurement Systems advantage 2，在25℃，濕度從50% -95%-0%-95%-50%RH，步進為10%，判斷標準為每個梯度質量變化dM/dT小於0.002%，TMAX 360min，循環兩圈。 5、激酶平均抑制率及IC50值的測定用NovoStar酶標儀(德國BMG公司)。 6、實施例中的反應進程的監測採用薄層色譜法(TLC)，反應所使用的展開劑，純化化合物採用的柱層析的洗脫劑的體系和薄層色譜法的展開劑體系包括：A：二氯甲烷/甲醇體系，B：正己烷/乙酸乙酯體系。薄層層析矽膠板使用煙臺黃海HSGF254或青島GF254矽膠板，薄層色譜法(TLC)使用的矽膠板採用的規格是0.15 mm～0.2 mm，薄層層析分離純化產品採用的規格是0.4 mm～0.5 mm。矽膠柱色譜法一般使用煙臺黃海矽膠200~300目矽膠為載體。 7、化合物的結構是通過核磁共振(NMR)或/和質譜(MS)來確定的。NMR位移(δ)以10-6 (ppm)的單位給出。 NMR的測定是用Bruker AVANCE NEO 500M，測定溶劑為氘代二甲基亞碸(DMSO-d6)、氘代氯仿(CDCl3)、氘代甲醇(CD3OD)，內標為四甲基矽烷(TMS)。 MS的測定用Agilent 1200 /1290 DAD- 6110/6120 Quadrupole MS液質聯用儀(生產商：Agilent，MS型號：6110/6120 Quadrupole MS)。waters ACQuity UPLC-QD/SQD(生產商：waters，MS型號：waters ACQuity Qda Detector/waters SQ Detector)。THERMO Ultimate 3000-Q Exactive (生產商：THERMO，MS型號：THERMO Q Exactive) 8、本發明的已知的起始原料可以採用或按照本領域已知的方法來合成，或可購買自ABCR GmbH & Co. KG，Acros Organics，Aldrich Chemical Company，韶遠化學科技(Accela ChemBio Inc) 、達瑞化學品等公司。 9、HPLC的測定使用安捷倫1260DAD高效液相色譜儀(ACE Excel C18 150×4.6mm色譜柱)和Thermo Dionex Ultimate 3000高壓液相色譜儀(Waters Xbridge C18 150×4.6mm色譜柱)。
實施例1：式I化合物的製備 第一步：式III化合物
Figure 02_image004
式IV化合物(1.5 g，3.26 mmol，1.0 eq)，加甲醛水溶液（10 mL）攪拌，加熱反應，抽濾得到白色固體1.5 g，Ms (ESI): m/z 491.00 [M+1]+。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.11 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.26-7.30 (m, 2H), 7.16-7.14 (d, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.88-6.83 (m, 1H), 6.72-6.88 (m, 1H), 5.29-5.27 (d, 2H). 第二步：式II化合物
Figure 02_image006
將式III化合物（1 g，2.04 mmol，1.0 eq）加入無水THF（10 mL）攪拌。氮氣換氣保護，冷卻。加入1.0 M的雙（三甲基矽基）胺基鈉（NaHMDS）/（四氫呋喃）THF溶液（3.05 mL，3.05 mmol，1.5 eq），再滴加焦磷酸四苄酯（1.09 g，2.04 mmol，1.0 eq）的THF（2 mL）溶液，加完後，室溫攪拌反應。反應液中加入乙酸乙酯EA稀釋，再滴加0.5 M NaOH水溶液，分液，合併有機相，乾燥，過濾，濃縮乾，得淺黃色油狀物粗品，純化得1.25 g，收率81.69%，Ms (ESI): m/z 750.95 [M+1]+。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.19 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.34-7.31 (m, 12H), 7.17-7.14 (d, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.89-6.85 (m, 1H), 5.83-5.81 (d, 2H), 5.05-5.03 (d, 4H). 第三步：式（I）化合物
Figure 02_image008
三氟乙酸（TFA）（10.34 mL，139.14 mmol，95.0 eq），加入原料式II化合物（1.10 g，1.46 mmol，1.0 eq），攪拌反應。濃縮乾得粗品。純化得到白色固體0.77 g，收率：92.11%，Ms (ESI): m/z 570.90 [M+1]+。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ11.17 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.39-7.26 (m, 1H), 7.15-7.13 (d, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.87-6.83 (m, 1H), 5.63-5.61 (d, 2H).
測試例1：式I化合物對Na V1.8抑制活性的測定 實驗的目的是為了調查化合物式I在離體實驗中對Na V1.8離子通道的影響，Na V1.8離子通道穩定地表現在HEK293細胞上。在Na V1.8電流穩定後，比較化合物應用前後Na V1.8電流的大小，可以得到化合物對Na V1.8離子通道的影響。 1實驗材料及儀器 1)膜片鉗放大器：patch clamp PC-505B(WARNER instruments)/MultiClamp 700A（Axon instrument） 2)數模轉換器：Digidata 1440A（Axon CNS）/ Digidata 1550A（Axon instruments） 3)微操控儀：MP-225（SUTTER instrument） 4)倒置顯微鏡：TL4（Olympus） 5)玻璃微電極拉制儀：PC-10（NARISHIGE） 6)微電極玻璃毛細管：B12024F（武漢微探科學儀器有限公司） 7)二甲基亞碸 (DMSO)D2650(Sigma-Aldrich) 8)TTX AF3014（Affix Scientific） 2 實驗步驟 2.1 測試化合物 化合物I和VX-150（參照WO2015089361中方法製備）。 2.1化合物配製 配製細胞內外液的化合物除用於酸鹼滴定的NaOH和KOH外，均從Sigma (St. Louis, MO) 公司購買。細胞外液(mM)為: NaCl, 137; KCl, 4; CaCl 2, 1.8; MgCl 2,1; HEPES, 10; glucose 10; pH 7.4 (NaOH滴定)。細胞內液(mM)為Aspartic acid,140; MgCl2,2; EGTA 11; HEPES,10; pH7.2 (CsOH滴定)。所有測試化合物和對照化合物溶液均含 1μM TTX。 測試化合物的保存濃度為9mM，溶於二甲基亞碸（ DMSO）。 測試當天再溶於細胞外液，配製成要求濃度。 2.2手動膜片鉗測試過程 1)化合物配製成指定濃度的溶液後，按濃度從從低到高順序將藥液依次加入各個管道，並對各個管道進行標記。 2)將細胞轉移到灌流槽中，電極內施加正壓，將電極尖端接觸到細胞，抽氣裝置三通閥調成三通狀態，然後對電極施加負壓，使得電極與細胞形成高阻封接。繼續施加負壓，使得細胞膜破裂，形成電流通路。 3)待細胞破膜電流穩定後，依次進行不同的濃度的灌注。若電流穩定至少一分鐘即可換下一個濃度進行灌流。每個濃度灌流時間不超過五分鐘。 4)清洗灌流槽。按藥液濃度從高到低進行沖洗，每個濃度藥液沖洗20s。最後用細胞外液沖洗1min。 2.3測試電壓方程（resting）及結果 將細胞鉗制在–80 mV，然後用持續10毫秒方波去極化到10mV，以得到NaV1.8電流。這一程序每5秒重複一次。檢測方波引發的最大電流，待其穩定後，灌流測試化合物，當反應穩定後，計算阻斷的強度。 3.數據分析 資料將存於計算機系統做分析。 資料採集和分析將用 pCLAMP 10 (Molecular Devices, Union City, CA), 管理人員將審查分析結果。電流穩定指的是電流隨時間變化在有限的範圍內。電流穩定後的大小說用來計算化合物在此溶度的作用。 本公開化合物（I）對Nav1.8的抑制活性通過以上的試驗進行測定IC50值為2.80nM，VX-150為17.71 nM。
測試例2：大鼠體內藥代動力學研究 1、摘要 以CD大鼠為受試動物，應用LC/MS/MS法測定了靜脈注射本公開化合物後，不同時刻血漿中的藥物濃度。研究本公開化合物在小鼠體內的藥代動力學行為，評價其藥動學特徵。 2、試驗方案 2.1 試驗藥品 式I化合物：以氯化鈉注射液配製； 式IV化合物：以1% DMSO+5% HS15 +94%生理鹽水配製。 2.2 試驗動物 SD大鼠，雌雄各半，體重190 ~ 230 g，購於上海傑思捷實驗動物有限公司，生產許可證號SCXK（滬）2018-0004，合格證號20180004038484。 2.3給藥 大鼠共設2組，每組6隻，雌雄各半。給藥前禁食不少於12 h，自由飲水，給藥後4 h，統一進食。具體安排見下表：
組別 動物編號 給藥化合物 給藥方式 給藥劑量 （mg/kg） 給藥體積 （mL/kg）
1 （13-15）♂ （16-18）♀ 式I化合物 單次靜脈注射 1.5 5
2 （17-19）♂ （20-22）♀ 式IV化合物 單次靜脈注射 0.72 5
3、操作 樣品採集和處理： 於給藥前及給藥後5 min、0.25、0.5、1.0、2.0、4.0、7.0、10、24和48 h經眼球後靜脈叢取血0.2 ml，採樣後放入含10 µL 100 mM的BNPP 的EDTA-K2抗凝管中，11000 rpm離心5 min（4°C），30 min內分離血漿，-70ºC保存待測。 採用LC-MS/MS法測定大鼠給藥後不同時間點血漿中的式I化合物及式IV化合物的濃度。採用Phoenix WinNonlin 7.0軟體（美國Pharsight公司）的非房室模型計算大鼠給藥後的藥代動力學參數。 達峰時間T max和達峰濃度C max均採用實測值； 藥時曲線下面積AUC 0-t值：採用梯形法計算；AUC 0-∞= AUC 0-t+C t/k e，C t為最後一個可測得時間點的血藥濃度，k e為消除速率常數； 消除半衰期t 1/2＝0.693 / k e； 平均滯留時間MRT = AUMC / AUC； 清除率CL = D/ AUC 0-∞（D為給藥劑量）； 穩態分佈容積V ss= CL × MRT。 4、藥代動力學參數結果
化合物 參數 I IV
AUC 0-t(μg·h/mL) 0.97 ± 0.38 1.26 ± 0.33
AUC 0- ∞(μg·h/mL) 0.999 ± 0.371 1.31 ± 0.33
MRT (h) 7.21 ± 2.32 5.30 ± 1.09
t 1/2(h) 5.5 ± 1.94 4.59 ± 1.05
CL (mL/min/kg) 13.6 ± 5.4 9.70 ± 2.55
V ss(mL) 5.29 ± 0.37 2.99 ± 0.59
結論： SD大鼠靜脈注射給予式I化合物後，血漿中未檢測到式I化合物（低於定量下限7.50 ng/mL），式IV化合物血漿濃度在給藥後第一個採樣點（5 min）達峰，提示式I化合物給藥後在體內可迅速轉化為母藥式IV化合物。 等莫耳劑量下，式I化合物給藥組式IV化合物的峰濃度（C5 min）為式IV化合物給藥組峰濃度（C5 min）的38.3%，推測可能與靜脈給藥後，式I化合物可快速分佈到組織中後再轉化為式IV化合物相關；暴露量AUC0-t為式IV化合物給藥組的77%；血漿清除率CL和穩態分佈容積Vss分別為式IV化合物給藥組的1.40和1.77倍。
測試例3：米格魯犬體內藥代動力學研究 1、摘要 以米格魯犬為受試動物，應用LC/MS/MS法測定了靜脈注射本公開化合物後，不同時刻血漿中的藥物濃度。研究本公開化合物在小鼠體內的藥代動力學行為，評價其藥動學特徵。 2、試驗方案 2.1 試驗藥品 式I化合物：以氯化鈉注射液配製； 式IV化合物：以2% DMSO+10% HS15（聚乙二醇（PEG）十二羥基硬脂酸酯）+88%生理鹽水配製。 2.2 試驗動物 米格魯犬，雌雄各半，體重約9 ~ 11 kg，購於江蘇亞東實驗動物研究院有限公司，生產許可證號SCXK（滬）2016-0009，合格證號202020255。 2.3給藥 米格魯犬6隻，雌雄各半，給藥前禁食不少於12 h，自由飲水。給藥後4 h，統一進食。清洗期為1周。
試驗週期 動物編號 給藥方式 給藥化合物 給藥劑量 （mg/kg） 給藥體積 （ml/kg）
第一週期 （1,2,3）♂ （4,5,6）♀ 靜脈 式I化合物 1.5 1
第二週期 （1,2,3）♂ （4,5,6）♀ 靜脈 式IV化合物 0.72 1
3、操作 於給藥前及給藥後5 min、15 min、0.5、1.0、2.0、4.0、7.0、10、24和48 h經四肢靜脈取血1 ml，採樣後放入含50 µL 100 mM的BNPP 的EDTA-K 2抗凝管中，3500 rpm離心10 min（4°C），1 h內分離血漿，-70ºC保存待測。 採用LC-MS/MS法測定米格魯犬給藥後不同時間點血漿中的式I化合物及式IV化合物的濃度。採用Phoenix WinNonlin 7.0軟體（美國Pharsight公司）的非房室模型計算米格魯犬給藥後的藥代動力學參數。 達峰時間T max和達峰濃度C max均採用實測值； 藥時曲線下面積AUC 0-t值：採用梯形法計算；AUC 0-∞= AUC 0-t+C t/k e，C t為最後一個可測得時間點的血藥濃度，k e為消除速率常數； 消除半衰期t 1/2＝0.693 / k e； 平均滯留時間MRT = AUMC / AUC； 清除率CL = D/ AUC 0-∞（D為給藥劑量）； 穩態分佈容積V ss= CL × MRT。 4、藥代動力學參數結果
化合物 參數 I IV
AUC 0-t(μg·h/mL) 5.93 ± 1.47 6.16 ± 1.37
AUC 0- ∞(μg·h/mL) 6.04 ± 1.58 6.27 ± 1.46
MRT (h) 9.15 ± 2.15 9.24 ± 1.72
t 1/2(h) 8.01 ± 1.73 8.39 ± 1.15
CL (mL/min/kg) 2.09 ± 0.49 1.99 ± 0.41
V ss(mL) 1.10 ± 0.10 1.07 ± 0.11
米格魯犬靜脈注射給予式I化合物後，血漿中未檢測到式I化合物（低於定量下限7.50 ng/mL），式IV化合物血漿濃度在給藥後第一個採樣點（5 min）達峰，提示式I化合物給藥後在體內可迅速轉化為母藥式IV化合物。 等莫耳劑量下，米格魯犬注射式I化合物後式IV化合物的峰濃度（C 5 min）為式IV化合物給藥組峰濃度（C 5 min）的100.4%；AUC 0-t為式IV化合物給藥組的96.3%。式IV化合物的血漿清除率CL、穩態分佈容積V ss以及半衰期t 1/2在兩組間未均未表現出明顯差異。
實施例2：式（I）所示化合物的二葡甲胺鹽無定形的製備 100mg式（I）所示化合物在3mL的1：1的四氫呋喃（THF）/乙醇（EtOH）中，50℃溶解，加入684 mg/mL葡甲胺水溶液0.1 mL反應，降溫析出，加入預冷的異丙醇3mL，沉澱析出，離心固體真空乾燥。經X-射線粉末衍射檢測，該産物爲無定形，XRPD譜圖如圖1所示。 所得產物的核磁（HNMR）檢測結果：葡甲胺含量為43.2%，表明該鹽中化合物與葡甲胺的莫耳比約為1:2。
實施例3：式（I）所示化合物的二葡甲胺鹽無定形的製備 100 mg式（I）所示化合物在3 mL THF/EtOH(1:1)中，50℃溶解，加入684 mg/mL葡甲胺水溶液0.1 mL反應，降溫析出。加入預冷的EtOH 3mL，沉澱析出，離心固體真空乾燥。經X-射線粉末衍射檢測，該產物為無定形。
實施例4：式（I）所示化合物的二葡甲胺鹽無定形的製備 100 mg式（I）所示化合物在0.5 mL DMSO溶清後，加入684mg/mL葡甲胺水溶液0.1 mL，50℃下反應，降至室溫，將反應液滴入預冷的10 mL EtOH中，沉澱析出，離心固體真空乾燥。經X-射線粉末衍射檢測，該産物爲無定形。
實施例5：式（I）所示化合物的二葡甲胺鹽無定形的製備 10.0 mg式（I）所示化合物和7.8mg葡甲胺，加乙醇0.2mL，50℃加熱反應，室溫攪拌，離心固體真空乾燥。經X-射線粉末衍射檢測，該産物爲無定形。
實施例6：式（I）所示化合物的二葡甲胺鹽無定形的製備 10.0 mg式（I）所示化合物和7.8mg葡甲胺，加丙酮0.2mL，50℃加熱反應，室溫攪拌，離心固體真空乾燥。經X-射線粉末衍射檢測，該産物爲無定形。
實施例7：式（I）所示化合物的二葡甲胺鹽無定形的製備 10.0 mg式（I）所示化合物和7.8mg葡甲胺，加乙腈0.2mL，50℃加熱反應，室溫攪拌，離心固體真空乾燥。經X-射線粉末衍射檢測，該産物爲無定形。
實施例8：式（I）所示化合物的一葡甲胺鹽無定形的製備 10.4 mg式（I）所示化合物和3.9mg葡甲胺，加甲基第三丁基醚0.2mL，50℃加熱反應後降溫，離心固體真空乾燥。經X-射線粉末衍射檢測，該産物爲無定型。 所得産物的核磁（HNMR）檢測結果：葡甲胺含量爲26.6%，表明該鹽中化合物與葡甲胺的莫耳比約為1:1。
實施例9：式（I）所示化合物的一葡甲胺鹽無定形的製備 10.3 mg式（I）所示化合物和3.9mg葡甲胺，加0.3mL甲苯，50℃加熱反應後降溫，離心固體真空乾燥。經X-射線粉末衍射檢測，該産物爲無定形。
實施例10：式（I）所示化合物的乙醇胺鹽A晶型的製備 11.2mg式（I）所示化合物加乙醇0.2mL，加1mol/L的乙醇胺水溶液19.3μL溶清，加熱析出，離心固體真空乾燥。經X-射線粉末衍射檢測，該産物爲A晶型，XRPD譜圖如圖2所示，其特徵峰位置如表1所示。DSC譜圖顯示，吸熱峰峰值105.27℃。TGA譜圖顯示，25-110℃失重6.64%，110-255℃失重6.36%。所得産物的核磁（HNMR）檢測，該鹽中化合物與乙醇胺的成鹽比約爲1:1.1。 表1
峰序號 2θ值[°或度] d[Å] 相對強度%
1 7.425 11.8971 8.70
2 9.857 8.96579 17.90
3 13.767 6.42707 100.00
4 14.399 6.14632 6.70
5 14.953 5.9201 39.00
6 15.521 5.70456 11.40
7 16.243 5.45244 6.10
8 16.932 5.23217 8.20
9 18.254 4.85616 6.80
10 18.655 4.75276 7.20
11 19.965 4.44369 21.20
12 20.873 4.25237 5.00
13 21.417 4.14549 8.20
14 22.030 4.03153 15.00
15 22.654 3.92186 25.80
16 23.726 3.74715 18.40
17 24.375 3.64878 8.60
18 25.060 3.55064 12.40
19 26.102 3.41116 5.10
20 27.000 3.2997 16.10
21 27.847 3.20118 9.00
22 29.376 3.03802 1.30
23 30.426 2.93552 4.70
24 31.510 2.83696 2.30
25 32.865 2.72302 0.10
26 33.949 2.63851 2.60
實施例11：式（I）所示化合物的鈉鹽a晶型的製備 10.35mg式（I）所示化合物加異丙醇0.2mL室溫，加1mol/L的氫氧化鈉水溶液19.3μL，45℃加熱反應，冷卻至室溫打漿，加0.1mL異丙醇沉澱析出，離心固體真空乾燥。經X-射線粉末衍射檢測，該産物爲a晶型，XRPD譜圖如圖3所示，其特徵峰位置如表2所示。DSC譜圖顯示，吸熱峰峰值57.49℃、97.49℃、162.79℃、241.94℃，放熱峰峰值197.83℃。TGA譜圖顯示，25-105℃失重5.47%，105-190℃失重3.49%。 表2
峰序號 2θ值[°或度] d[Å] 相對強度%
1 7.242 12.19597 75.50
2 7.497 11.78311 71.60
3 9.934 8.89677 42.60
4 12.281 7.20107 39.40
5 13.600 6.50583 33.00
6 15.002 5.90052 29.90
7 16.533 5.35753 14.40
8 17.442 5.0803 32.90
9 18.354 4.8298 100.00
10 20.168 4.39945 23.10
11 20.784 4.27044 61.80
12 22.996 3.86433 29.60
13 23.654 3.75834 42.70
實施例12：式（I）所示化合物的鈉鹽b晶型的製備 10.1mg式（I）所示化合物加0.2mL EtOH/THF（1：1）加熱，加1mol/L的氫氧化鈉水溶液19.3μL，沉澱析出，離心固體真空乾燥。經X-射線粉末衍射檢測，該產物為b晶型，XRPD譜圖如圖4所示，其特徵峰位置如表3所示。所得產物的離子色譜檢測，該鹽中化合物與鈉離子的成鹽比約為1:1。 表3
峰序號 2θ值[°或度] d[Å] 相對強度%
1 8.105 10.89977 100.00
2 9.016 9.80069 79.60
3 11.816 7.48334 23.20
4 12.685 6.97274 27.40
5 14.259 6.20629 28.10
6 15.193 5.82701 43.60
7 16.510 5.36487 14.20
8 16.945 5.22835 94.80
9 19.134 4.63482 14.00
10 21.259 4.17594 67.70
11 23.423 3.79484 16.50
12 24.629 3.61178 27.70
13 25.301 3.51723 54.50
14 27.428 3.24912 34.90
15 28.642 3.11417 44.40
16 29.769 2.99879 12.20
17 30.771 2.90337 23.50
實施例13：式（I）所示化合物的鉀鹽I晶型的製備 10.1mg式（I）所示化合物加異丙醇0.2mL，加1mol/L的氫氧化鉀水溶液19.3μL，45℃加熱反應，冷卻至室溫，打漿3天，離心，固體真空乾燥。經X-射線粉末衍射檢測，該產物為I晶型，XRPD譜圖如圖5所示，其特徵峰位置如表4所示。DSC譜圖顯示，吸熱峰峰值80.79℃、166.10℃、241.89℃，放熱峰峰值203.52℃。TGA譜圖顯示，25-130℃失重9.15%，130-235℃失重5.25%。 表4
峰序號 2θ值[°或度] d[Å] 相對強度%
1 7.910 11.16747 94.90
2 11.916 7.42122 47.80
3 13.025 6.79168 51.30
4 13.470 6.56796 19.10
5 15.209 5.82104 21.80
6 15.916 5.56388 100.00
7 16.931 5.23267 32.40
8 18.688 4.74427 13.00
9 21.885 4.05793 17.70
10 22.433 3.96 21.50
11 23.280 3.81786 4.10
12 24.044 3.69825 88.70
13 24.898 3.57337 2.00
14 25.471 3.49413 16.30
15 26.297 3.38632 18.40
16 26.985 3.30154 6.30
17 27.767 3.21023 14.80
18 28.150 3.16742 26.50
19 28.484 3.13107 40.60
20 28.951 3.08162 62.70
21 29.594 3.01615 7.90
22 30.585 2.9206 7.20
23 31.263 2.85876 3.10
24 32.079 2.78793 17.70
25 33.194 2.69677 5.60
26 34.968 2.56391 6.50
27 36.429 2.46436 7.20
28 39.038 2.30546 8.20
實施例14：式（I）所示化合物的鉀鹽II晶型的製備 49.72mg式（I）所示化合物加異丙醇1.0mL，加1mol/L氫氧化鉀水溶液49.7μL，45℃加熱反應，冷卻至室溫，打漿1天，離心，固體真空乾燥。經X-射線粉末衍射檢測，該產物為II晶型，XRPD譜圖如圖6所示，其特徵峰位置如表5所示。DSC譜圖顯示，吸熱峰峰值68.80℃、167.05℃、240.18℃，放熱峰峰值197.03℃。TGA譜圖顯示，25-140℃失重3.94%，140-235℃失重4.63%。 表5
峰序號 2θ值[°或度] d[Å] 相對強度%
1 7.488 11.79635 74.10
2 11.277 7.84012 34.60
3 13.394 6.60514 47.90
4 15.073 5.87313 100.00
5 15.994 5.53703 16.70
6 17.102 5.18054 14.20
7 19.017 4.66309 9.20
8 19.915 4.45462 15.50
9 22.007 4.0358 19.40
10 22.860 3.88709 49.00
11 25.723 3.46055 18.20
12 26.219 3.3962 64.10
13 27.148 3.2821 5.30
14 27.808 3.20566 11.20
15 28.850 3.09215 12.10
16 29.545 3.02098 15.70
17 31.943 2.79949 10.40
18 33.298 2.68859 22.70
19 34.966 2.56407 5.90
20 38.093 2.36045 14.40
21 40.734 2.2133 13.10
實施例15：式（I）所示化合物的鉀鹽III晶型的製備 10mg式（I）所示化合物加0.3 mL乙醇/四氫呋喃，50℃溶清，降至室溫加入1M氫氧化鉀水溶液19.3μL，降溫，沉澱析出，離心，乾燥得固體。經X-射線粉末衍射檢測，該產物為III晶型，XRPD譜圖如圖7，其特徵峰位置如表6所示。DSC譜圖顯示，吸熱峰峰值72.31℃、186.68℃、244.60℃，放熱峰峰值202.45℃。TGA譜圖顯示，25-145℃失重2.64%，145-230℃失重4.31%。所得產物的離子色譜檢測，該鹽中化合物與鉀離子的成鹽比約為1:0.9。 表6
峰序號 2θ值[°或度] d[Å] 相對強度%
1 7.457 11.84594 31.60
2 11.223 7.87781 100.00
3 13.603 6.50435 11.50
4 15.042 5.88512 13.50
5 16.970 5.22053 4.30
6 19.420 4.56717 2.50
7 20.485 4.33201 12.10
8 23.948 3.71279 9.40
9 25.061 3.55049 4.20
10 25.834 3.44590 5.30
11 26.462 3.36558 6.60
12 27.600 3.22928 13.10
13 30.872 2.89407 7.00
14 32.958 2.71557 2.00
15 34.296 2.61259 4.50
實施例16：式（I）所示化合物的胺鹽A晶型的製備 10.3mg式（I）所示化合物加異丙醇0.2mL，加1mol/L的氨水溶液19.3μL， 45℃加熱反應，室溫打漿3天，白色固體析出，離心，固體真空乾燥。X-射線粉末衍射檢測，該產物為A晶型，XRPD譜圖如圖8所示，其特徵峰位置如表7所示。DSC譜圖顯示，吸熱峰峰值76.96℃、138.8℃。TGA譜圖顯示，25-240℃失重13.27%。所得產物的離子色譜檢測，該鹽中化合物與胺的成鹽比約為1:1。 表7
峰序號 2θ值[°或度] d[Å] 相對強度%
1 8.324 10.61312 48.10
2 10.668 8.28646 7.10
3 11.597 7.62413 29.60
4 12.156 7.27487 23.60
5 12.618 7.00971 9.00
6 13.808 6.40799 13.90
7 14.903 5.9396 53.00
8 15.445 5.73242 44.00
9 16.795 5.27445 10.20
10 17.259 5.13385 100.00
11 19.073 4.64952 15.40
12 19.600 4.52549 5.20
13 20.479 4.33328 18.90
14 21.251 4.17754 13.60
15 21.873 4.06013 4.50
16 22.935 3.87455 7.50
17 23.498 3.78292 26.60
18 24.596 3.61651 36.60
19 24.983 3.56132 24.60
20 25.409 3.50266 10.00
21 26.368 3.37732 7.70
22 26.952 3.30551 8.60
23 27.894 3.19593 10.50
24 28.342 3.14643 19.80
25 28.843 3.09293 1.20
26 29.701 3.00545 5.90
27 30.510 2.92766 2.20
28 31.287 2.85661 21.40
29 31.878 2.80507 9.90
30 32.429 2.75864 7.00
31 34.348 2.60877 5.30
32 36.823 2.43892 6.10
實施例17：式（I）所示化合物的胺鹽B晶型的製備 202.9mg式（I）所示化合物加入4ml異丙醇，加入1M氨水水溶液385.4ul，升降溫（50℃-5℃），離心，固體真空乾燥。X-射線粉末衍射檢測，該產物為B晶型，XRPD譜圖如圖9所示，其特徵峰位置如表8所示。DSC譜圖顯示，吸熱峰峰值173.34℃，放熱峰峰值188.10℃。TGA譜圖顯示，25-230℃失重5.00%。所得產物的離子色譜檢測，該鹽中化合物與胺的成鹽比約為1:0.8。 表8
峰序號 2θ值[°或度] d[Å] 相對強度%
1 5.263 16.77606 100.00
2 8.132 10.86359 36.30
3 10.629 8.31665 37.70
4 11.060 7.99353 9.60
5 11.886 7.43999 20.50
6 16.060 5.51436 26.50
7 16.619 5.33020 86.00
8 17.221 5.14495 14.80
9 18.848 4.70451 29.20
10 19.521 4.54366 12.30
11 20.208 4.39081 78.00
12 21.472 4.13513 98.50
13 22.318 3.98021 11.80
14 23.085 3.84972 0.30
15 23.730 3.74642 40.10
16 24.052 3.69704 41.60
17 25.259 3.52299 5.20
18 25.867 3.44162 11.90
19 27.121 3.28523 18.30
20 29.047 3.07160 66.90
21 29.644 3.01116 26.80
22 30.398 2.93818 9.70
23 31.348 2.85122 8.50
24 33.728 2.65529 11.90
25 34.687 2.58405 10.90
實施例18：式（I）所示化合物的鈣鹽a晶型的製備 10.1mg式（I）所示化合物加氫氧化鈣1.6mg，加乙醇0.2mL，45℃加熱反應，白色混懸固體析出，離心固體真空乾燥。經X-射線粉末衍射檢測，該產物為a晶型，XRPD譜圖如圖10所示，其特徵峰位置如表9所示。DSC譜圖顯示，吸熱峰峰值204.14℃。TGA譜圖顯示，25-170℃失重2.15%,170-235℃失重3.50%。 表9
峰序號 2θ值[°或度] d[Å] 相對強度%
1 8.455 10.44883 50.00
2 9.436 9.36558 94.30
3 13.084 6.76127 42.40
4 13.657 6.47887 100.00
5 14.114 6.27003 38.90
6 16.433 5.3898 32.40
7 17.105 5.17984 19.70
8 17.641 5.02356 16.20
9 18.106 4.89557 47.70
10 20.756 4.27618 33.30
11 22.131 4.01346 14.90
12 23.017 3.86097 21.60
13 23.782 3.73837 13.40
14 25.348 3.51092 15.50
15 26.620 3.34597 23.10
16 27.653 3.22326 18.90
17 28.892 3.0878 47.60
18 29.878 2.98812 33.80
19 31.334 2.85245 4.20
20 32.298 2.76953 14.90
21 34.073 2.62916 38.10
22 35.866 2.50172 7.80
23 47.122 1.92707 9.80
實施例19：式（I）所示化合物的賴胺酸鹽A晶型的製備 10.4 mg式（I）所示化合物加0.2mL 丙酮，加1mol/L賴胺酸水溶液19.3uL，升加熱，沉澱析出，乾燥。經X-射線粉末衍射檢測，該產物為A晶型，XRPD譜圖如圖11所示，其特徵峰位置如表10所示。DSC譜圖顯示，吸熱峰峰值175.18℃、193.83℃，放熱峰峰值179.36℃。TGA譜圖顯示，25-170℃失重11.50%。 表10
峰序號 2θ值[°或度] d[Å] 相對強度%
1 8.493 10.4028 100.00
2 14.946 5.92271 2.30
3 17.127 5.17319 18.00
4 18.633 4.75834 14.40
5 21.196 4.18828 5.20
6 23.020 3.86046 12.20
7 23.926 3.71617 1.50
8 24.450 3.63768 1.30
9 25.226 3.52755 4.40
10 25.795 3.451 10.90
11 30.365 2.94123 2.80
12 34.619 2.58896 0.90
實施例20：式（I）所示化合物的精胺酸鹽A晶型的製備 10.1 mg式（I）所示化合物加0.2mL 丙酮，加1mol/L精胺酸水溶液19.3uL，加熱反應，攪拌3天固體析出，離心，乾燥固體。經X-射線粉末衍射檢測，該產物為A晶型，XRPD譜圖如圖12所示，其特徵峰位置如表11所示。DSC譜圖顯示，吸熱峰峰值72℃、86.16℃、155.82℃、181.49℃。TGA譜圖顯示，25-140℃失重6.70%，140-240℃失重8.00%。所得產物的核磁（HNMR）檢測，該鹽中化合物與精胺酸的成鹽比約為1:1。 表11
峰序號 2θ值[°或度] d[Å] 相對強度%
1 7.780 11.35459 100.00
2 8.604 10.26875 8.20
3 10.847 8.14983 28.40
4 14.639 6.0462 8.40
5 15.726 5.63062 17.90
6 18.634 4.75785 25.90
7 20.265 4.37862 15.00
8 21.618 4.10751 29.60
9 22.911 3.87851 7.10
10 23.794 3.73658 12.40
11 25.589 3.47831 12.20
12 26.485 3.36269 39.30
13 27.113 3.2862 14.00
14 29.631 3.01247 6.90
15 32.997 2.71244 4.50
16 33.598 2.66522 6.20
17 35.950 2.49612 2.60
18 37.910 2.37144 4.00
實施例21：式（I）所示化合物的精胺酸鹽B晶型的製備 200.7 mg式（I）所示化合物和精胺酸70.1mg，加入丙酮2ml，加入純水100ul升降溫（50℃-5℃），固體析出，離心固體乾燥。經X-射線粉末衍射檢測，該產物為B晶型，XRPD譜圖如圖13所示，其特徵峰位置如表12所示。DSC譜圖顯示，吸熱峰峰值118.02℃。TGA譜圖顯示，25-145℃失重5.63%。所得產物的核磁（HNMR）檢測，該鹽中化合物與精胺酸的成鹽比約為1:1。 表12
峰序號 2θ值[°或度] d[Å] 相對強度%
1 8.097 10.91065 100.00
2 15.541 5.69732 25.00
3 16.329 5.42388 9.40
4 17.702 5.00618 3.50
5 19.256 4.60557 12.40
6 19.883 4.46180 6.50
7 22.111 4.01700 68.80
8 23.870 3.72486 4.20
9 24.679 3.60453 33.20
10 27.124 3.28492 19.30
11 27.869 3.19875 2.30
12 29.546 3.02091 4.50
13 31.433 2.84376 5.70
14 33.155 2.69985 11.60
15 33.605 2.66468 16.80
16 34.490 2.59837 4.40
17 37.097 2.42151 3.50
18 39.283 2.29164 2.10
19 43.535 2.07715 8.50
實施例22：式（I）所示化合物的精胺酸鹽無定形的製備 10mg式（I）所示化合物，加入3.5mg精胺酸，加0.2mL 乙醇，45℃加熱反應，降至室溫攪拌，離心，乾燥得到產物。經X-射線粉末衍射檢測，該產物為無定形。所得產物的核磁（HNMR）檢測，該鹽中化合物與精胺酸的成鹽比約為1:1。
實施例23：式（I）所示化合物的賴胺酸鹽無定形的製備 10mg式（I）所示化合物，加入6mg賴胺酸，加0.2mL乙酸異丙酯，45℃加熱反應，降至室溫攪拌，離心，乾燥得到產物。經X-射線粉末衍射檢測，該產物為無定形。所得產物的核磁（HNMR）檢測，該鹽中化合物與賴胺酸的成鹽比約為1:0.9。
實施例24：不同鹽的溶解度和穩定性測試 一、溶解度 採用HPLC檢測式（I）所示化合物及其不同鹽型在磷酸緩衝溶液中的溶解度，如下表：
溶解度（mg/ml） pH 4 pH 6 pH 7.4 pH 9 水 0.9% NaCl
游離態A晶型 0.39 0.51 0.84 1.50 0.13 0.28
二葡甲胺鹽無定形 0.34 ＞130 ＞154 ＞194 ＞226 ＞238
鉀鹽III晶型 0.13 0.33 0.15 1.84 1.88 0.01
鈉鹽b晶型 0.03 0.01 2.18 ＞10.2 ＞4.6 0.02
鈣鹽a晶型 0.23 0.01 0.07 0.01 0.02 0.05
乙醇胺鹽A晶型 0.02 0.04 / 0.48 23-30.7 0.32
胺鹽A晶型 0.11 0.11 5.44 11.70 6.73 0.27
胺鹽B晶型 1.23 0.19 0.33 0.54 0.66 0.20
精胺酸鹽A晶型 2.83 0.39 ＞28 ＞24.5 0.19 1.92
精胺酸鹽B晶型 0.27 0.26 25-50 ＞50 1.29 0.36
精胺酸鹽無定形 0.83 0.37 1.95 ＞148 ＞37.5 1.23
賴胺酸鹽無定形 0.41 0.33 0.90 2.22 9.01 0.20
結果顯示：與式I化合物的其他鹽相比，二葡甲胺鹽在溶解度上具有較大優勢。 二、穩定性： 式1所示化合物及其鹽的固體穩定性，如下表：
室溫
時間（d） 含量% 總雜變化量%
葡甲胺鹽 0 99.14
61 98.93 0.21
鈉鹽 0 99.62
62 99.27 0.35
  2~8℃
時間（d） 含量% 總雜變化量%
葡甲胺鹽 0 99.14  
61 98.98 0.16
鈉鹽 0 99.62  
62 99.49 0.12
結果顯示：室溫下，葡甲胺鹽穩定性優於鈉鹽。
實施例25：式I所示化合物的二葡甲胺鹽無定形穩定性研究 將式I所示化合物的二葡甲胺鹽無定形敞口放置，分別考察在光照(4500Lux)、高溫(40°C、60°C)、高濕(RH 75%、RH 92.5%)條件下的穩定性，取樣考察期為30天，結果如下表所示， 表13
條件 時間(天) 式I所示化合物二葡甲胺鹽無定形
色澤、性狀 純度% 晶型  
起始 0 白色固體 98.38 無定形  
40℃ 7 白色固體 98.35 無定形  
14 白色固體 98.28 無定形  
30 白色固體 98.29 無定形  
60℃ 7 白色固體 97.90 無定形  
14 白色固體 97.19 無定形  
30 白色固體 95.68 無定形  
75% RH 7 膠狀 98.29 無定形  
14 膠狀 98.27 無定形  
30 膠狀 98.23 無定形  
92.5% RH 7 膠狀 98.21 無定形  
14 膠狀 98.14 無定形  
30 膠狀 97.85 無定形  
4500 Lux 7 白色固體 97.03 無定形  
14 黃色固體 95.94 無定形  
30 黃色固體 90.07 無定形  
影響因素實驗表明，在光照、高溫（40℃、60℃）、高濕（RH 75%、RH 92.5%）條件下1個月，式I所示化合物二葡甲胺鹽的無定形具有較好的物理穩定性；除高溫60℃和光照外，其他條件下化學穩定性良好。
實施例26：式I所示化合物的二葡甲胺鹽無定形長期/加速穩定性研究 將式I所示化合物的二葡甲胺鹽無定形，分別放置在-20℃、4℃、25℃和60%RH、40℃和75%RH條件下考察其穩定性，結果如下表所示： 表14
  放置條件 純度% 晶型
起始 7天 14天 1個月 2個月 3個月  
-20℃ 98.38 98.39 98.30 98.37 98.33 98.27 無定形
4℃ 98.38 98.40 98.32 98.41 98.32 98.27 無定形
25℃，60%RH 98.38 98.39 98.33 98.41 98.18 98.04 無定形
40℃，75%RH 98.38 98.33 98.12 97.59 96.47 95.04 無定形
長期/加速穩定性實驗表明：式I所述化合物的二葡甲胺鹽無定形長期/加速穩定性條件下放置3個月的物理穩定性較好，仍為無定形；除加速條件外，-20℃、4℃和長期條件下放置3個月化學穩定性良好。
實施例27：式I所示化合物不同鹽晶型的引濕性研究 採用Surface Measurement Systems advantage 2，在25℃，濕度從50%起，考察濕度範圍為0%-95%，步進為10%，判斷標準為每個梯度質量變化dM/dT小於0.002%，TMAX小於360min，循環兩圈。分別考察式I所示化合物不同鹽晶型的引濕性，實驗結果如下表：
供試品 0.0%RH-95.0%RH 0%RH-80.0%RH 晶型
鉀鹽III晶型 3.94% 3.06% (有引濕性) 轉變
胺鹽B晶型 53.02% 2.84% (有引濕性) 未轉變
精胺酸鹽B晶型 1.07% 0.38% (略引濕性) 未轉變
乙醇胺鹽A晶型 22.08% 10.16% (有引濕性) 轉變
在正常儲存條件（25℃，RH 60%），鉀鹽III晶型、胺鹽B晶型、精胺酸鹽B晶型和乙醇胺鹽A晶型吸水分別約為2.80%、1.25%、0.20%和7.49%；在加速試驗條件（RH 70%），吸水分別約為2.91%、1.78%、0.27%、和8.58%；在極端條件（RH 90%），吸水分別約為3.37%、9.90%、0.60%和13.95%。
實施例28：式I所示化合物不同鹽型的穩定性研究 將式I所示化合物不同鹽敞口平攤放置，分別考察在光照(4500Lux)、高溫(40°C、60°C)、高濕(RH 75%、RH 92.5%)條件下樣品的穩定性，取樣考察期為30天，實驗結果下表所示：
條件 時間(天) 鉀鹽III晶型
色澤、性狀 純度% 晶型  
起始 0 白色固體 99.22 III  
40℃ 5 白色固體 99.20 III  
10 白色固體 99.19 III  
30 白色固體 99.09 III  
60℃ 5 白色固體 99.08 III  
10 白色固體 99.01 III  
30 白色固體 98.54 III  
75% RH 5 白色固體 99.22 III  
10 白色固體 99.24 III  
30 白色固體 99.23 III  
92.5% RH 5 白色固體 99.22 III  
10 白色固體 99.22 III  
30 白色固體 99.21 III  
4500 Lux 5 白色固體 99.15 III  
10 白色固體 99.12 III  
30 白色固體 98.95 III  
條件 時間(天) 胺鹽B晶型
色澤、性狀 純度% 晶型  
起始 0 白色固體 96.88 B  
40℃ 5 白色固體 96.90 B  
10 白色固體 96.95 B  
30 白色固體 96.85 B  
60℃ 5 白色固體 96.79 B  
10 白色固體 96.90 B  
30 白色固體 96.67 B  
75% RH 5 白色固體 96.81 B  
10 白色固體 96.91 B  
30 白色固體 96.46 B  
92.5% RH 5 白色固體 96.81 B  
10 白色固體 96.87 B  
30 白色固體 96.77 無定形  
4500 Lux 5 白色固體 96.70 B  
10 白色固體 96.69 B  
30 白色固體 96.44 B  
條件 時間(天) 精胺酸鹽A晶型
色澤、性狀 純度% 晶型  
起始 0 白色固體 95.67 A  
40℃ 5 白色固體 95.21 A  
10 白色固體 94.95 A  
30 白色固體 93.49 A  
60℃ 5 白色固體 93.55 A  
10 白色固體 92.21 A  
30 白色固體 84.82 A  
75% RH 5 白色固體 95.62 A  
10 白色固體 95.54 A  
30 白色固體 94.76 A  
92.5% RH 5 白色固體 95.55 轉晶  
10 白色固體 95.47 轉晶  
30 白色固體 94.98 轉晶  
4500 Lux 5 白色固體 95.47 A  
10 白色固體 95.12 A  
30 白色固體 93.39 A  
條件 時間(天) 精胺酸鹽B晶型
色澤、性狀 純度% 晶型  
起始 0 白色固體 96.09 B  
40℃ 5 白色固體 95.52 B  
10 白色固體 95.42 B  
30 白色固體 94.46 B  
60℃ 5 白色固體 94.58 B  
10 白色固體 93.26 B  
30 白色固體 88.48 B  
75% RH 5 白色固體 95.89 B  
10 白色固體 95.89 B  
30 白色固體 95.29 B  
92.5% RH 5 白色固體 95.85 B  
10 白色固體 95.81 B  
30 白色固體 95.21 B  
4500 Lux 5 白色固體 95.33 B  
10 白色固體 95.03 B  
30 白色固體 91.58 B  
條件 時間(天) 乙醇胺鹽A晶型
色澤、性狀 純度% 晶型  
起始 0 白色固體 98.03 A  
40℃ 5 白色固體 97.34 無定形  
10 白色固體 96.81 無定形  
30 白色固體 94.08 無定形  
60℃ 5 白色固體 92.92 無定形  
10 白色固體 87.07 無定形  
30 白色固體 67.43 無定形  
75% RH 5 白色固體 97.86  轉晶  
10 白色固體 97.48 轉晶  
30 白色固體 97.73 轉晶  
92.5% RH 5 白色固體 97.85 轉晶  
10 白色固體 97.88 轉晶  
30 白色固體 97.55 轉晶  
4500 Lux 5 白色固體 97.64 無定形  
10 淺黃色固體 97.53 無定形  
30 黃色固體 96.31 無定形  
實驗結果表：式I所示化合物鉀鹽III晶型在影響因素條件下物理和化學基本穩定；精胺酸鹽B晶型及胺鹽B晶型物理穩定性良好，精胺酸鹽A晶型、乙醇胺鹽A晶型在高濕條件下轉晶，其他條件下物理穩定性良好；除高溫60℃和光照外，精胺酸鹽B晶型和A晶型、胺鹽B晶型、乙醇胺鹽A晶型在其他條件下化學穩定性良好。
實驗例29：式I所示化合物的不同鹽型長期/加速穩定性 將式I所示化合物的不同鹽晶型樣品，分別放置在4℃、25℃和60%RH、40℃和75%RH條件考察其穩定性，取樣考察期為2個月，實驗結果如下表：
鉀鹽III晶型 放置條件 純度% 晶型
起始 10天 1個月 2個月 3個月 III
4℃ 99.22 99.24 99.27 99.27 99.25 III
25℃，60%RH 99.22 99.23 99.25 99.25 99.18 III
40℃，75%RH 99.22 99.17 99.08 99.08 98.64 III
胺鹽A晶型 放置條件 純度% 晶型
起始 10天 1個月 2個月 3個月 A
4℃ 98.97 98.98 99.00 98.93 98.98 A
25℃，60%RH 98.97 98.89 98.62 98.28 98.08 A
40℃，75%RH 98.97 97.96 96.61 95.14 94.89 A
胺鹽B晶型 放置條件 純度% 晶型
起始 10天 1個月 2個月 3個月 B
4℃ 96.88 96.88 96.91 96.82 96.82 B
25℃，60%RH 96.88 96.89 96.84 96.84 96.86 B
40℃，75%RH 96.88 96.82 96.66 96.40 95.97 B
精胺酸鹽 A晶型 放置條件 純度% 晶型
起始 10天 1個月 2個月 3個月 A
4℃ 95.67 95.74 95.79 95.88 95.73 A
25℃，60%RH 95.67 95.61 95.29 94.81 94.23 A
40℃，75%RH 95.67 94.51 91.71 87.76 83.62 轉晶
精胺酸鹽 B晶型 放置條件 純度% 晶型
起始 10天 1個月 2個月 3個月 B
4℃ 96.09 96.21 96.11 95.71 95.90 B
25℃，60%RH 96.09 96.04 95.45 94.39 94.46 B
40℃，75%RH 96.09 94.95 91.43 86.41 82.94 B
乙醇胺鹽A晶型 放置條件 純度% 晶型
起始 10天 1個月 A
4℃ 98.03 97.87 97.92 A
25℃，60%RH 98.03 97.89 97.77 轉晶
40℃，75%RH 98.03 96.50 92.79 轉晶
結果表明：除精胺酸鹽A晶型和乙醇胺鹽A晶型物理穩定性略差外，其他晶型物理穩定性良好。除加速條件下純度有下降外，鉀鹽III晶型、胺鹽A晶型、胺鹽B晶型、精胺酸鹽A晶型、精胺酸鹽B晶型和乙醇胺鹽A晶型在其他條件下化學穩定性良好。
無
圖1：式（I）所示化合物二葡甲胺鹽的無定形結晶的XRPD圖譜。 圖2：式（I）所示化合物乙醇胺鹽A晶型的XRPD圖譜。 圖3：式（I）所示化合物鈉鹽a晶型的XRPD圖譜。 圖4：式（I）所示化合物鈉鹽b晶型的XRPD圖譜。 圖5：式（I）所示化合物鉀鹽I晶型的XRPD圖譜。 圖6：式（I）所示化合物鉀鹽II晶型的XRPD圖譜。 圖7：式（I）所示化合物鉀鹽III晶型的XRPD圖譜。 圖8：式（I）所示化合物胺鹽A晶型的XRPD圖譜。 圖9：式（I）所示化合物胺鹽B晶型的XRPD圖譜。 圖10：式（I）所示化合物鈣鹽a晶型的XRPD圖譜。 圖11：式（I）所示化合物賴胺酸鹽A晶型的XRPD圖譜。 圖12：式（I）所示化合物精胺酸鹽A晶型的XRPD圖譜。 圖13：式（I）所示化合物精胺酸鹽B晶型的XRPD圖譜。

Claims (28)

  1. 一種式（I）所示化合物的可藥用鹽，其中所述可藥用鹽選自葡甲胺鹽、乙醇胺鹽、鈉鹽、鉀鹽、胺鹽、鈣鹽、賴胺酸鹽和精胺酸鹽，
    Figure 03_image001
    。
  2. 如請求項1所述的可藥用鹽，其特徵在於，所述式（I）所示化合物與鹼分子或陽離子的化學配比為1:0.5～1:3，優選1:0.5、1:1、1:2或1:3，最優選1:1或1:2。
  3. 如請求項1或2所述的可藥用鹽，所述可藥用鹽為二葡甲胺鹽。
  4. 一種製備請求項1-3中任意一項所述的可藥用鹽的方法，包括：式（1）所述化合物與鹼成鹽的步驟。
  5. 如請求項4所述的方法，其特徵在於，所述成鹽反應所用的溶劑選自甲醇、2-丁酮、乙酸乙酯、1,4-二氧六環、甲基異丁基酮、甲基第三丁基醚、二氯甲烷、乙醇、異丙醇、四氫呋喃、二甲基亞碸、丙酮、乙腈、甲苯和水中的至少一種。
  6. 一種由請求項1-3中任意一項所述的可藥用鹽製備得到的藥物組合物。
  7. 一種藥物組合物，含有請求項1-3中任意一項所述的可藥用鹽，或由請求項4或5所述方法製備得到的可藥用鹽，和任選自藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。
  8. 一種藥物組合物的製備方法，包括將請求項1-3中任意一項所述的可藥用鹽，或由請求項4或5所述方法製備得到的可藥用鹽，與藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑混合的步驟。
  9. 如請求項1-3中任意一項所述的可藥用鹽，或由請求項4或5所述方法製備得到的可藥用鹽，或請求項6或7所述的組合物，或由請求項8所述方法製備得到的組合物在製備用於抑制受試者電位閘控鈉通道的藥物中的用途，優選地，所述電位閘控鈉通道為Na V1.8。
  10. 如請求項1-3中任意一項所述的可藥用鹽，或由請求項4或5所述方法製備得到的可藥用鹽，或請求項6或7所述的組合物，或由請求項8所述方法製備得到的組合物在製備用於治療和/或減輕疼痛和疼痛相關疾病、多發性硬化症、夏-馬-圖三氏綜合症、失禁或心律失常的藥物中的用途，優選地，所述疼痛選自慢性疼痛、急性疼痛、炎性疼痛、癌症疼痛、神經性疼痛、肌肉骨骼痛、原發性疼痛、腸痛和特發性疼痛。
  11. 一種式（I）所示化合物的乙醇胺鹽的A晶型，
    Figure 03_image001
    ， 其特徵在於，以衍射角2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖，在9.857、13.767、14.953、19.965、22.654、23.726和27.000處有特徵峰，優選在9.857、13.767、14.953、19.965、22.654、23.726、24.375、25.060、27.000和27.847處有特徵峰，更優選在9.857、13.767、14.953、16.243、16.932、19.965、22.654、23.726、24.375、25.060、26.102、27.000和27.847處有特徵峰，最優選以衍射角2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖譜如圖2所示。
  12. 一種式（I）所示化合物的鈉鹽的a晶型，
    Figure 03_image001
    ， 其特徵在於，以衍射角2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖，在7.242、7.497、9.934、12.281、18.354、20.784和23.654處有特徵峰，優選在7.242、7.497、9.934、12.281、13.600、15.002、17.442、18.354、20.784和23.654處有特徵峰，更優選在7.242、7.497、9.934、12.281、13.600、15.002、16.533、17.442、18.354、20.168、20.784、22.996和23.654處有特徵峰，最優選以衍射角2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖譜如圖3所示。
  13. 一種式（I）所示化合物的鈉鹽的b晶型，
    Figure 03_image001
    ， 其特徵在於，以衍射角2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖，在8.105、9.016、15.193、16.945、21.259、25.301和28.642處有特徵峰，優選在8.105、9.016、14.259、15.193、16.945、21.259、24.629、25.301、27.428和28.642處有特徵峰，更優選在8.105、9.016、11.816、14.259、15.193、16.945、21.259、24.629、25.301、27.428、28.642和30.771處有特徵峰，最優選以衍射角2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖譜如圖4所示。
  14. 一種式（I）所示化合物的鉀鹽的I晶型，
    Figure 03_image001
    ， 其特徵在於，以衍射角2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖，在7.910、11.916、15.916、16.931、22.433、24.044和26.297處有特徵峰，優選在7.910、11.916、15.916、16.931、21.885、22.433、24.044和26.297、32.079和39.038處有特徵峰，更優選在7.910、11.916、15.916、16.931、21.885、22.433、24.044和26.297、29.594、30.585、32.079、36.429和39.038處有特徵峰，最優選以衍射角2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖譜如圖5所示。
  15. 一種式（I）所示化合物的鉀鹽的II晶型，
    Figure 03_image001
    ， 其特徵在於，以衍射角2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖，在7.488、11.277、13.394、15.073、22.860、26.219和33.298處有特徵峰，優選在7.488、11.277、13.394、15.073、17.102、19.915、22.860、26.219、33.298和38.093處有特徵峰，更優選在7.488、11.277、13.394、15.073、17.102、19.915、22.860、26.219、27.808、31.943、33.298、38.093和40.734處有特徵峰，最優選以衍射角2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖譜如圖6所示。
  16. 一種式（I）所示化合物的鉀鹽的III晶型，
    Figure 03_image001
    ， 其特徵在於，以衍射角2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖，在7.457、11.223、13.603、15.042、20.485、23.948和27.600處有特徵峰，優選在7.457、11.223、13.603、15.042、20.485、23.948、26.462、27.600、30.872和34.296處有特徵峰，更優選在7.457、11.223、13.603、15.042、16.970、19.420、20.485、23.948、25.061、26.462、27.600、30.872和34.296處有特徵峰，最優選以衍射角2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖譜如圖7所示。
  17. 一種式（I）所示化合物的胺鹽的A晶型，
    Figure 03_image001
    ， 其特徵在於，以衍射角2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖，在8.324、11.597、14.903、15.445、17.259、23.498和24.596處有特徵峰，優選在8.324、11.597、12.156、14.903、15.445、17.259、23.498、24.596、28.342和31.287處有特徵峰，更優選在8.324、11.597、12.156、13.808、14.903、15.445、17.259、19.073、21.251、23.498、24.596、28.342和31.287處有特徵峰，最優選以衍射角2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖譜如圖8所示。
  18. 一種式（I）所示化合物的胺鹽的B晶型，
    Figure 03_image001
    ， 其特徵在於，以衍射角2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖，在5.263、10.629、16.619、20.208、21.472、24.052和29.047處有特徵峰，優選在5.263、8.132、10.629、16.619、18.848、20.208、21.472、24.052、29.047和29.644處有特徵峰，更優選在5.263、8.132、10.629、11.886、16.619、17.221、18.848、20.208、21.472、24.052、27.121、29.047和29.644處有特徵峰，最優選以衍射角2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖譜如圖9所示。
  19. 一種式（I）所示化合物的鈣鹽的a晶型，
    Figure 03_image001
    ， 其特徵在於，以衍射角2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖，在8.455、9.436、13.657、18.106、28.892、29.878和34.073處有特徵峰，優選在8.455、9.436、13.657、16.433、18.106、20.756、26.620、28.892、29.878和34.073處有特徵峰，更優選在8.455、9.436、13.657、16.433、17.105、18.106、20.756、23.017、26.62、27.653、 28.892、29.878和34.073處有特徵峰，最優選以衍射角2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖譜如圖10所示。
  20. 一種式（I）所示化合物的賴胺酸鹽的A晶型，
    Figure 03_image001
    ， 其特徵在於，以衍射角2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖，在8.493、17.127、18.633、21.196、23.020、25.226和25.795處有特徵峰，優選在8.493、14.946、17.127、18.633、21.196、23.020、23.926、25.226、25.795和30.365處有特徵峰，更優選在8.493、14.946、17.127、18.633、21.196、23.020、23.926、24.450、25.226、25.795、30.365和34.619處有特徵峰，最優選以衍射角2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖譜如圖11所示。
  21. 一種式（I）所示化合物的精胺酸鹽的A晶型，
    Figure 03_image001
    ， 其特徵在於，以衍射角2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖，在7.780、10.847、15.726、18.634、20.265、21.618和26.485處有特徵峰，優選在7.780、10.847、14.639、15.726、18.634、20.265、21.618、23.794、25.589和26.485處有特徵峰，更優選在7.780、10.847、14.639、15.726、18.634、20.265、21.618、22.911、23.794、25.589、26.485、29.631和37.910處有特徵峰，最優選以衍射角2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖譜如圖12所示。
  22. 一種式（I）所示化合物的精胺酸鹽的B晶型，
    Figure 03_image001
    ， 其特徵在於，以衍射角2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖，在8.097、15.541、19.256、22.111、24.679、27.124和33.605處有特徵峰，優選在8.097、15.541、16.329、19.256、19.883、22.111、24.679、27.124、33.605和43.535處有特徵峰，更優選在8.097、15.541、16.329、19.256、19.883、22.111、24.679、27.124、29.546、31.433、33.155、33.605、34.490和43.535處有特徵峰，最優選以衍射角2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖譜如圖13所示。
  23. 如請求項11-22中任意一項所述的晶型，其特徵在於，所述2θ角誤差範圍為±0.20。
  24. 一種由請求項11-23中任意一項所述可藥用鹽的晶型製備得到的藥物組合物。
  25. 一種藥物組合物，含有請求項11-23中任意一項所述可藥用鹽的晶型和任選自藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。
  26. 一種藥物組合物的製備方法，包括將11-23中任意一項所述可藥用鹽的晶型與藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑混合的步驟。
  27. 如請求項11-23中任意一項所述可藥用鹽的晶型，或請求項24或25所述的組合物，或由請求項26所述方法製備得到的組合物在製備用於抑制受試者電位閘控鈉通道的藥物中的用途，優選地，所述電位閘控鈉通道為NaV1.8。
  28. 如請求項11-23任意一項所述可藥用鹽的晶型，或請求項24或25所述的組合物，或由請求項26所述方法製備得到的組合物在製備用於治療和/或減輕疼痛和疼痛相關疾病、多發性硬化症、夏-馬-圖三氏綜合症、失禁或心律失常的藥物中的用途，優選地，所述疼痛選自慢性疼痛、急性疼痛、炎性疼痛、癌症疼痛、神經性疼痛、肌肉骨骼痛、原發性疼痛、腸痛和特發性疼痛。
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