JP2022517396A - Ｅｇｆｒ阻害剤の塩、結晶形及びその製造方法 - Google Patents
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- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
- C07F9/65583—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system each of the hetero rings containing nitrogen as ring hetero atom
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- C07F9/650952—Six-membered rings having the nitrogen atoms in the positions 1 and 4
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Abstract
本願は、ＥＧＦＲ阻害剤の塩、その結晶形、製造方法、及び非小細胞肺がんの治療薬物を製造するための前記塩及び結晶形の用途を提供し、前記塩は式（ＩＩ）に示す構造を有する。【化１】TIFF2022517396000023.tif72157【選択図】図１
Description
［関連出願の相互参照］
本願は、２０１９年１月１８日に中国国家知識産権局に提出された中国発明特許出願第ＣＮ２０１９１００４９８４３．３号の優先権、及び２０１９年７月１１日に中国国家知識産権局に提出された中国発明特許出願第ＣＮ２０１９１０６２５００９．４号の優先権を主張し、その全ての内容が引用されて本明細書に組み込まれる。
本願は、２０１９年１月１８日に中国国家知識産権局に提出された中国発明特許出願第ＣＮ２０１９１００４９８４３．３号の優先権、及び２０１９年７月１１日に中国国家知識産権局に提出された中国発明特許出願第ＣＮ２０１９１０６２５００９．４号の優先権を主張し、その全ての内容が引用されて本明細書に組み込まれる。
［技術分野］
本願は、ＥＧＦＲ阻害剤の塩、結晶形及びその製造方法に関し、さらに、非小細胞肺がんの治療薬物を製造するための前記塩及び結晶形の用途に関する。
本願は、ＥＧＦＲ阻害剤の塩、結晶形及びその製造方法に関し、さらに、非小細胞肺がんの治療薬物を製造するための前記塩及び結晶形の用途に関する。
肺がんは最もよくみられる悪性腫瘍の１つであり、全世界で毎年の肺がん新規症例数は約１６０万例であり、肺がんで死亡した患者は毎年１４０万である。そのうち、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）は肺がん患者数全体の約８０～８５％を占めている（第１０回肺がんサミットフォーラム）。
ＥＧＦＲ（上皮成長因子受容体、ｅｐｉｄｅｒｍａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒ）－ＴＫＩ（チロシンキナーゼ阻害剤、ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｋｉｎａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）は１種の低分子阻害剤であり、内因性リガンドによってＥＧＦＲと競合的に結合して、チロシンキナーゼの活性化を阻害することで、ＥＧＦＲシグナル伝達経路を遮断し、最終的に腫瘍細胞の増殖、転移を阻害し腫瘍細胞のアポトーシスを促すなど一連の生物学的効果を果たすもので、肺がんの治療で主な標的の１つとされている。
Ｏｓｉｍｅｒｔｉｎｉｂ（オシメルチニブ、ＡＺＤ９２９１）は第３世代ＥＧＦＲ－ＴＫＩ標的薬であり、Ｔ７９０Ｍ変異に起因する薬剤耐性に高い応答率を有するが、患者に薬剤耐性が確認されている（Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ；２１（１７），２０１５）。「Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，２１，５６０－５６２，２０１５」では、初めて１５例の患者のＡＺＤ９２９１薬剤耐性分析が報告され、第３種の変異が確認されている。ＥＧＦＲ Ｃ７９７Ｓ変異はＯｓｉｍｅｒｔｉｎｉｂ（オシメルチニブ）への薬剤耐性を引き起こす主なメカニズムの１つで、約４０％を占めることが判明した。また、肺がん関連の各種学術会議でＡＺＤ９２９１の薬剤耐性も報告されている。２０１５年世界肺がん学会議（ＷＣＬＣ）で、オックスナード ジーアール（Ｏｘｎａｒｄ ＧＲ）氏が６７例の患者の薬剤耐性分析を報告し、Ｃ７９７Ｓ関連は２２％を占めている。２０１７年米国臨床腫瘍学会（ＡＳＣＯ）で、ピオトロフスカ（Ｐｉｏｔｒｏｗｓｋａ）氏が２３例を報告し、Ｃ７９７Ｓ関連は約２２％を占めている。２０１７年米国臨床腫瘍学会（ＡＳＣＯ）で、周彩存氏らが９９例の患者の薬剤耐性メカニズム分析を報告し、Ｃ７９７Ｓ関連は２２％を占めている。したがって、Ｃ７９７Ｓ変異が引き起こすＡＺＤ９２９１薬剤耐性を克服することは、患者により安全で効果的な第４世代ＥＧＦＲ Ｃ７９７Ｓ／Ｔ７９０Ｍ阻害剤を提供するために大きな学術的意義がある。
「Ｎａｔｕｒｅ，５３４，１２９－１３２，２０１６」では、Ｃ７９７Ｓによる化合物Ｏｓｉｍｅｒｔｉｎｉｂ（オシメルチニブ）への薬剤耐性を克服できる化合物ＥＡＩ０４５が報告されている。ＥＡＩ０４５は１種のアロステリック阻害剤であり、セツキシマブなどのＥＧＦＲモノクローナル抗体薬と併用される場合に、Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓ変異に関するマウスインビボ薬力学モデルで良好な腫瘍阻害効果が得られるが、
当該化合物の臨床研究は開始していない。「Ｎａｔｕｒｅ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，８：１４７６８，２０１７」では、Ｂｒｉｇａｔｉｎｉｂ（ブリガチニブ、ＡＰ２６１１３）とＥＧＦＲモノクローナル抗体薬（例えば、セツキシマブ）を併用する場合に、Ｃ７９７Ｓ変異が引き起こす第３世代標的薬Ｏｓｉｍｅｒｔｉｎｉｂ（オシメルチニブ）への薬剤耐性を克服することができ、ＰＣ９（ＥＧＦＲ－Ｃ７９７Ｓ／Ｔ７９０Ｍ／ｄｅｌ１９）マウス薬力学モデルでは、Ｂｒｉｇａｔｉｎｉｂ（ブリガチニブ）とパニツムマブ又はセツキシマブの併用がいずれも良好な抗腫瘍効果を示している。
当該化合物の臨床研究は開始していない。「Ｎａｔｕｒｅ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，８：１４７６８，２０１７」では、Ｂｒｉｇａｔｉｎｉｂ（ブリガチニブ、ＡＰ２６１１３）とＥＧＦＲモノクローナル抗体薬（例えば、セツキシマブ）を併用する場合に、Ｃ７９７Ｓ変異が引き起こす第３世代標的薬Ｏｓｉｍｅｒｔｉｎｉｂ（オシメルチニブ）への薬剤耐性を克服することができ、ＰＣ９（ＥＧＦＲ－Ｃ７９７Ｓ／Ｔ７９０Ｍ／ｄｅｌ１９）マウス薬力学モデルでは、Ｂｒｉｇａｔｉｎｉｂ（ブリガチニブ）とパニツムマブ又はセツキシマブの併用がいずれも良好な抗腫瘍効果を示している。
Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ；２１（１７），２０１５．
Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，２１，５６０－５６２，２０１５．
Ｎａｔｕｒｅ，５３４，１２９－１３２，２０１６．
Ｎａｔｕｒｅ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，８：１４７６８，２０１７．
本願は、式（ＩＩ）化合物を提供し、
式中、ｘは３．０～５．０から選ばれる。
本願のいくつかの実施形態では、前記ｘは３．０、３．１、３．２、３．３、３．４、３．５、３．６、３．７、３．８、３．９、４．０、４．１、４．２、４．３、４．４、４．５、４．６、４．７、４．８、４．９、５．０、前記任意の値からなる範囲から選ばれる。いくつかの特定の実施形態では、前記ｘは３．２～４．８から選ばれ、好ましくは３．５～４．５であり、より好ましくは３．８～４．２であり、さらに好ましくは４．０である。
本願は、式（ＩＩ）化合物の固体形態を提供する。
本願のいくつかの実施形態では、前記式（ＩＩ）化合物の固体形態は非晶質、結晶から選ばれる。
本願のいくつかの実施形態では、前記結晶形ＡのＸ線粉末回折パターンで、２θ＝５．９５°、９．５１°、１９．０４°に回折ピークがあり、典型的に２θ＝５．９５°、９
．５１°、１４．９１°、１９．０４°、２４．９５°、２５．３９°に回折ピークがあり、より典型的に２θ＝５．９５°、９．５１°、１４．９１°、１６．４８°、１９．０４°、２３．７６°、２４．９５°、２５．３９°、２７．０８°に回折ピークがあり、さらに典型的に２θ＝５．９５°、９．５１°、９．６５°、１４．９１°、１６．４８°、１９．０４°、１９．３６°、２３．７６°、２４．９５°、２５．３９°、２７．０８°に回折ピークがあり、一層典型的に２θ＝５．９５°、９．５１°、９．６５°、１３．６１°、１４．９１°、１６．４８°、１９．０４°、１９．３６°、２３．７６°、２４．９５°、２５．３９°、２７．０８°、３１．８８°に回折ピークがある。
．５１°、１４．９１°、１９．０４°、２４．９５°、２５．３９°に回折ピークがあり、より典型的に２θ＝５．９５°、９．５１°、１４．９１°、１６．４８°、１９．０４°、２３．７６°、２４．９５°、２５．３９°、２７．０８°に回折ピークがあり、さらに典型的に２θ＝５．９５°、９．５１°、９．６５°、１４．９１°、１６．４８°、１９．０４°、１９．３６°、２３．７６°、２４．９５°、２５．３９°、２７．０８°に回折ピークがあり、一層典型的に２θ＝５．９５°、９．５１°、９．６５°、１３．６１°、１４．９１°、１６．４８°、１９．０４°、１９．３６°、２３．７６°、２４．９５°、２５．３９°、２７．０８°、３１．８８°に回折ピークがある。
本願のいくつかの実施形態では、前記結晶形ＡのＸＲＰＤパターンは図１３に示すとおりである。
本願は、式（ＩＩ）化合物の結晶形Ａの製造方法として、式（ＩＩ）化合物を溶媒に溶解して攪拌し、分離して結晶形Ａを得るステップであって、前記溶媒はエタノール、イソプロパノール、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ｎ－ヘプタン、酢酸エチル、アセトン、任意の２種以上の溶媒の混合物から選ばれるステップを含む前記方法を提供する。いくつかの実施形態では、前記溶媒はエタノールである。
本願は、式（ＩＩ）化合物の結晶形Ａの製造方法として、
（ａ）式（Ｉ）化合物を溶媒に加え、温度を７０～８０℃に上げるステップと、
（ｂ）塩酸を溶媒に溶解し、ゆっくりとステップ（ａ）の溶液を加えて、７０～８０℃下で１～２時間攪拌するステップと、
（ｃ）温度を２０～３０℃に下げて、引き続き１２時間攪拌し、Ｎ２保護下で減圧下吸
引濾過して、乾燥するステップとを含む前記方法をさらに提供し、
前記溶媒はエタノール、イソプロパノール、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ｎ－ヘプタン、酢酸エチル、アセトン、又は任意の２種以上の溶媒の混合物である。
（ａ）式（Ｉ）化合物を溶媒に加え、温度を７０～８０℃に上げるステップと、
（ｂ）塩酸を溶媒に溶解し、ゆっくりとステップ（ａ）の溶液を加えて、７０～８０℃下で１～２時間攪拌するステップと、
（ｃ）温度を２０～３０℃に下げて、引き続き１２時間攪拌し、Ｎ２保護下で減圧下吸
引濾過して、乾燥するステップとを含む前記方法をさらに提供し、
前記溶媒はエタノール、イソプロパノール、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ｎ－ヘプタン、酢酸エチル、アセトン、又は任意の２種以上の溶媒の混合物である。
本願は、Ｘ線粉末回折パターンで、２θ＝６．３９°、１２．３９°、１４．１８°に回折ピークがあり、典型的に２θ＝６．３９°、１２．３９°、１３．０３°±０．２°、１４．１８°、１９．０３°、２６．７６°に回折ピークがあり、より典型的に２θ＝６．３９°±０．２°、１２．３９°±０．２°、１３．０３°±０．２°、１４．１８°±０．２°、１８．５２°±０．２°、１９．０３°±０．２°、２６．０９°±０．２°、２６．７６°±０．２°に回折ピークがあり、さらに典型的に２θ＝６．３９°、７．０５°、１２．３９°、１３．０３°、１４．１８°、１６．６４°、１８．５２°、１９．０３°、２６．０９°、２６．７６°に回折ピークがあることを特徴とする式（ＩＩ）化合物の結晶形Ｂをさらに提供する。
本願は、Ｘ線粉末回折パターンで、２θ＝６．３９°、１２．３９°、１４．１８°に回折ピークがあり、典型的に２θ＝６．３９°、１２．３９°、１３．０３°、１４．１８°、１９．０３°、２６．７６°に回折ピークがあり、より典型的に２θ＝６．３９°、１２．３９°、１３．０３°、１４．１８°、１８．５２°、１９．０３°、２６．０９°、２６．７６°に回折ピークがあり、さらに典型的に２θ＝６．３９°、７．０５°、１２．３９°、１３．０３°、１４．１８°、１６．６４°、１８．５２°、１９．０３°、２６．０９°、２６．７６°に回折ピークがあることを特徴とする式（ＩＩ）化合物の結晶形Ｂをさらに提供する。
本願のいくつかの実施形態では、前記結晶形ＢのＸＲＰＤパターンに、表２に示す回折ピークがある。
本願のいくつかの実施形態では、前記結晶形ＢのＸＲＰＤパターンは図４に示すとおりである。
本願のいくつかの実施形態では、前記結晶形Ｂの示差走査熱量測定曲線で、３２．９１℃、８５．８４℃、１５６．４６℃、１９８．７１℃及び２６１．１２℃に吸熱ピークの開始点がある。本願のいくつかの実施形態では、前記結晶形Ｂの示差走査熱量測定曲線で、２８３．６４℃に放熱ピークの開始点がある。
本願のいくつかの実施形態では、前記結晶形ＢのＤＳＣ曲線は図５に示すとおりである。
本願のいくつかの実施形態では、前記結晶形Ｂの熱重量分析曲線で、９６．８４℃で５．４４６％の重量損失があり、１５２．１８℃で１１．１４％の重量損失があり、１９９．６６℃で１３．４９％の重量損失があり、２５７．３３℃で１７．２９％の重量損失がある。
本願のいくつかの実施形態では、前記結晶形ＢのＴＧＡ曲線は図６に示すとおりである。
本願のいくつかの実施形態では、式（ＩＩ）化合物の結晶形Ｂの製造方法は、前記式（ＩＩ）化合物とメタノールとを混合し、分離して結晶形Ｂを得るステップを含む。
本願は、式（ＩＩ）化合物の結晶形Ｂの製造方法として、
（ａ）式（ＩＩ）化合物を溶媒に加えて懸濁液を得るステップと、
（ｂ）３５～４５℃下で懸濁液を２４時間攪拌するステップと、
（ｃ）遠心分離して３０～４０℃で８～１６時間乾燥するステップとを含む前記方法をさらに提供し、
前記溶媒はメタノールである。
（ａ）式（ＩＩ）化合物を溶媒に加えて懸濁液を得るステップと、
（ｂ）３５～４５℃下で懸濁液を２４時間攪拌するステップと、
（ｃ）遠心分離して３０～４０℃で８～１６時間乾燥するステップとを含む前記方法をさらに提供し、
前記溶媒はメタノールである。
本願のいくつかの実施形態では、式（ＩＩ）化合物の結晶形Ｂの製造方法は、前記結晶形Ａとメタノールとを混合し、分離して結晶形Ｂを得るステップを含む。
本願は、Ｘ線粉末回折パターンで、２θ＝６．７８°、１０．３３°、１４．０４°に回折ピークがあり、典型的に２θ＝６．７８°、１０．３３°、１４．０４°、１８．６６°、２０．３７°、２５．６６°に回折ピークがあり、より典型的に２θ＝６．７８°、１０．３３°、１４．０４°、１８．６６°、２０．３７°、２５．０９°、２５．６６°、２６．６２°に回折ピークがあり、さらに典型的に２θ＝６．７８°、１０．３３°、１３．６５°、１４．０４°、１８．６６°、２０．３７°、２１．０４°、２５．０９°、２５．６６°、２６．６２°に回折ピークがあることを特徴とする式（ＩＩ）化合物の結晶形Ｃをさらに提供する。
本願のいくつかの実施形態では、前記結晶形ＣのＸＲＰＤパターンに、表３に示す回折ピークがある。
本願のいくつかの実施形態では、前記結晶形ＣのＸＲＰＤパターンは図７に示すとおりである。
本願のいくつかの実施形態では、前記結晶形Ｃの示差走査熱量測定曲線で、５７．４０℃、１５５．８０℃及び２６７．９５℃に吸熱ピークの開始点がある。本願のいくつかの実施形態では、前記結晶形Ｃの示差走査熱量測定曲線で、２８９．９５℃に放熱ピークがある。
本願のいくつかの実施形態では、前記結晶形ＣのＤＳＣ曲線は図８に示すとおりである。
本願のいくつかの実施形態では、前記結晶形Ｃの熱重量分析曲線で、８８．３９℃で５．８３９％の重量損失があり、１５６．６６℃で９．８１０％の重量損失があり、２６３．６６℃で１３．３５％の重量損失がある。
本願のいくつかの実施形態では、前記結晶形ＣのＴＧＡ曲線は図９に示すとおりである。
本願は、式（ＩＩ）化合物の結晶形Ｃの製造方法として、式（ＩＩ）化合物と溶媒とを混合し、分離して式（ＩＩ）化合物の結晶形Ｃを得るステップであって、前記溶媒はメタノール、エタノール、イソプロパノールと水の混合溶媒から選ばれるステップを含む前記方法を提供する。
本願は、式（ＩＩ）化合物の結晶形Ｃの製造方法として、式（ＩＩ）化合物の結晶形Ａと溶媒とを混合し、分離して式（ＩＩ）化合物の結晶形Ｃを得るステップであって、前記溶媒はメタノール、エタノール、イソプロパノールと水の混合溶媒から選ばれるステップを含む前記方法を提供する。
本願は、式（ＩＩ）化合物の結晶形Ｃの製造方法として、
（ａ）式（ＩＩ）化合物を溶媒に加えて懸濁液を得るステップと、
（ｂ）７０～８０℃下で懸濁液を１～２時間攪拌し、攪拌するうちに懸濁液が清澄化するステップと、
（ｂ）２０～３０℃に冷却して１２時間攪拌し、冷却するうちに固体が析出するステップと、
（ｃ）遠心分離して固体を３０～４０℃で８～１６時間乾燥するステップとを含む前記方法をさらに提供し、
前記溶媒はアルコールと水の混合溶媒から選ばれ、混合溶媒でアルコールと水の体積比は１０：１～１：１であり、エタノール：水＝５：１（Ｖ／Ｖ）を含まない。
（ａ）式（ＩＩ）化合物を溶媒に加えて懸濁液を得るステップと、
（ｂ）７０～８０℃下で懸濁液を１～２時間攪拌し、攪拌するうちに懸濁液が清澄化するステップと、
（ｂ）２０～３０℃に冷却して１２時間攪拌し、冷却するうちに固体が析出するステップと、
（ｃ）遠心分離して固体を３０～４０℃で８～１６時間乾燥するステップとを含む前記方法をさらに提供し、
前記溶媒はアルコールと水の混合溶媒から選ばれ、混合溶媒でアルコールと水の体積比は１０：１～１：１であり、エタノール：水＝５：１（Ｖ／Ｖ）を含まない。
本願のいくつかの実施形態では、前記結晶形Ｃの製造方法で使用するアルコールはメタノール、エタノール、ｎ－プロパノール、イソプロパノールから選ばれる。
本願のいくつかの実施形態では、前記結晶形Ｃの製造方法で使用するアルコールと水の体積比は１０：１、９：１、８：１、７：１、６：１、５：１、４：１、３：１、２：１、１：１、又は前記任意の値からなる範囲である。
本願は、Ｘ線粉末回折パターンで、２θ＝７．０８°、１０．５３°、１２．１０°に回折ピークがあり、典型的に２θ＝７．０８°、９．１１°、１０．５３°、１２．１０°、１３．７８°、１７．５１°に回折ピークがあり、より典型的に２θ＝７．０８°、９．１１°、１０．５３°、１２．１０°、１３．７８°、１７．５１°、２０．２１°、２４．１８°に回折ピークがあり、さらに典型的に２θ＝７．０８°、７．９２°、９．１１°、１０．５３°、１２．１０°、１３．７８°、１６．１５°、１７．５１°、２０．２１°、２４．１８°、２６．１１°に回折ピークがあることを特徴とする式（ＩＩ）化合物の結晶形Ｄをさらに提供する。
本願のいくつかの実施形態では、前記結晶形ＤのＸＲＰＤパターンに、表４に示す回折ピークがある。
本願のいくつかの実施形態では、前記結晶形ＤのＸＲＰＤパターンは図１０に示すとおりである。
本願のいくつかの実施形態では、前記結晶形Ｄの示差走査熱量測定曲線で、５２．１５℃、１００．９２℃、１６１．１９℃及び２６５．１１℃に吸熱ピークの開始点がある。本願のいくつかの実施形態では、前記結晶形Ｄの示差走査熱量測定曲線で、２８７．７８℃に放熱ピークがある。
本願のいくつかの実施形態では、前記結晶形ＤのＤＳＣ曲線は図１１に示すとおりである。
本願のいくつかの実施形態では、前記結晶形Ｄの熱重量分析曲線で、６８．３０℃で５．６０２％の重量損失があり、１０８．９７℃で９．５９９％の重量損失があり、１９９．９９℃で１３．６１％の重量損失があり、２６４．８７℃で１７．５５％の重量損失がある。
本願のいくつかの実施形態では、前記結晶形ＤのＴＧＡ曲線は図１２に示すとおりである。
本願は、式（ＩＩ）化合物の結晶形Ｄの製造方法として、式（ＩＩ）化合物と溶媒とを混合し、分離して結晶形Ｄを得るステップであって、前記溶媒はエタノールと水、アセトンと水の混合溶媒から選ばれ、混合溶媒でエタノール又はアセトンと水の体積比は５：１であるステップを含む前記方法をさらに提供する。
前記式（ＩＩ）化合物の結晶形Ｄの製造方法は、式（ＩＩ）化合物の結晶形Ａと溶媒とを混合し、分離して結晶形Ｄを得るステップであって、前記溶媒はエタノールと水、アセトンと水の混合溶媒から選ばれ、混合溶媒でエタノール又はアセトンと水の体積比は５：１であるステップを含む。
本願は、式（ＩＩ）化合物の結晶形Ｄの製造方法として、
（ａ）式（ＩＩ）化合物を溶媒に加えて懸濁液を得るステップと、
（ｂ）７０～８０℃下で懸濁液を１～２時間攪拌し、攪拌するうちに懸濁液が清澄化するステップと、
（ｂ）２０～３０℃に冷却して１２時間攪拌し、冷却するうちに固体が析出するステップと、
（ｃ）遠心分離して固体を３０～４０℃で８～１６時間乾燥するステップとを含む前記方法をさらに提供し、
前記溶媒はエタノールと水、アセトンと水の混合溶媒から選ばれ、混合溶媒でエタノール又はアセトンと水の体積比は５：１である。
（ａ）式（ＩＩ）化合物を溶媒に加えて懸濁液を得るステップと、
（ｂ）７０～８０℃下で懸濁液を１～２時間攪拌し、攪拌するうちに懸濁液が清澄化するステップと、
（ｂ）２０～３０℃に冷却して１２時間攪拌し、冷却するうちに固体が析出するステップと、
（ｃ）遠心分離して固体を３０～４０℃で８～１６時間乾燥するステップとを含む前記方法をさらに提供し、
前記溶媒はエタノールと水、アセトンと水の混合溶媒から選ばれ、混合溶媒でエタノール又はアセトンと水の体積比は５：１である。
本願のいくつかの実施形態では、Ｘ線粉末回折パターンにおける、前記結晶形Ａ、結晶形Ｂ、結晶形Ｃ、又は結晶形Ｄの２θ角に対応する特徴的な回折ピークには、±０．２°の誤差範囲がある。
本願のいくつかの実施形態では、示差走査熱量測定曲線における、前記結晶形Ａ、結晶形Ｂ、結晶形Ｃ、又は結晶形Ｄの吸熱ピークの開始点には、±２℃の誤差範囲があることが好ましい。
本願のいくつかの実施形態では、熱重量分析曲線における前記重量損失温度には、±２℃の誤差範囲がある。
本願は、前記結晶形Ａ、結晶形Ｂ、結晶形Ｃ、又は結晶形Ｄの結晶形組成物をさらに提供する。本願のいくつかの実施形態では、前記結晶形Ａ、結晶形Ｂ、結晶形Ｃ、又は結晶形Ｄはそれぞれ結晶形組成物の重量の５０％以上、好ましくは８０％以上、より好ましくは９０％以上、最も好ましくは９５％以上を占める。
本願は、前記式（ＩＩ）化合物の医薬組成物をさらに提供し、当該医薬組成物は治療有効量の式（ＩＩ）化合物を含み、さらに、当該医薬組成物は薬学的に許容される担体、賦形剤及び／又は媒体を含んでもよいし含まなくてもよい。
本願は、前記式（ＩＩ）化合物の医薬組成物をさらに提供し、当該医薬組成物は治療有効量の前記式（ＩＩ）化合物、その固体形態、その結晶形、又はその結晶形組成物を含み、さらに、当該医薬組成物は薬学的に許容される担体、賦形剤及び／又は媒体を含んでもよいし含まなくてもよい。
本願は、ＥＧＦＲ関連疾患を治療するための式（ＩＩ）化合物をさらに提供する。
本願は、ＥＧＦＲ関連疾患の治療薬物を製造するための式（ＩＩ）化合物の用途をさら
に提供する。
に提供する。
本願は、ＥＧＦＲ関連疾患を治療するための式（ＩＩ）化合物の用途をさらに提供する。
本願は、治療有効量の式（ＩＩ）化合物を、これを必要とする患者に投与するステップを含むＥＧＦＲ関連疾患の治療方法をさらに提供する。
本願は、ＥＧＦＲ関連疾患を治療するための前記式（ＩＩ）化合物、式（ＩＩ）化合物の固体形態、式（ＩＩ）化合物の結晶形、その結晶形組成物、又はその医薬組成物をさらに提供する。
本願は、ＥＧＦＲ関連疾患の治療薬物を製造するための前記式（ＩＩ）化合物、式（ＩＩ）化合物の固体形態、式（ＩＩ）化合物の結晶形、その結晶形組成物、又はその医薬組成物の用途をさらに提供する。
本願は、ＥＧＦＲ関連疾患を治療するための前記式（ＩＩ）化合物、式（ＩＩ）化合物の固体形態、式（ＩＩ）化合物の結晶形、その結晶形組成物、又はその医薬組成物の用途をさらに提供する。
本願は、治療有効量の前記式（ＩＩ）化合物、式（ＩＩ）化合物の固体形態、式（ＩＩ）化合物の結晶形、その結晶形組成物、又はその医薬組成物を、これを必要する患者に投与するステップを含むＥＧＦＲ関連疾患の治療方法をさらに提供する。
本願のいくつかの実施形態では、前記ＥＧＦＲ関連疾患は肺がんから選ばれる。
本願に係る結晶形は、光照射下、高温下又は高湿度下において優れた安定性を有し、優れた薬学的特性を有するため、薬物を製造するために使用することができる。
「関連の用語及び定義」
特段の説明がなければ、本明細書で使用される下記の用語及び表現は以下記載の意味を有する。特定の表現又は用語は、特に定義がなければ、確定しない又は不明瞭なものとしてではなく、通常の意味で理解される。本明細書で製品名が記載される場合に、対応する製品又はその有効成分を指す。
特段の説明がなければ、本明細書で使用される下記の用語及び表現は以下記載の意味を有する。特定の表現又は用語は、特に定義がなければ、確定しない又は不明瞭なものとしてではなく、通常の意味で理解される。本明細書で製品名が記載される場合に、対応する製品又はその有効成分を指す。
用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」、及びｃｏｍｐｒｉｓｅｓ又はｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇなどの類似する表現は「…を含み、ただしそれらに限定されない」のように、開放的で、非排他的な意味で理解される。
用語「薬学的に許容される」とは、毒性、刺激、アレルギー反応、他の問題又は合併症がなく、ヒト又は動物の組織に接触して使用することに適し、リスク対メリット比が合理的であると医学的に判断される化合物、材料、組成物及び／又は剤形に対して使用される。
用語「薬学的に許容される塩」に関して、薬学的に許容される塩の例としては、金属塩、アンモニウム塩、有機塩基と形成した塩、無機酸と形成した塩、有機酸と形成した塩、塩基性又は酸性のアミノ酸と形成した塩などが挙げられる。
用語「薬学的に許容される賦形剤」とは有効成分と一緒に投与され、有効成分を投与し
やすくする不活性物質であり、中国国家食品薬品監督管理局がヒト又は動物（例えば家畜）への使用を認める任意の流動促進剤、甘味料、希釈剤、防腐剤、染料／着色剤、矯味剤、界面活性剤、湿潤剤、分散剤、崩壊剤、懸濁剤、安定剤、等張剤、溶媒又は乳化剤を含み、ただしそれらに限定されない。前記賦形剤の非限定的な例は炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、糖類、デンプン、セルロース誘導体、ゼラチン、植物油、ポリエチレングリコールを含む。
やすくする不活性物質であり、中国国家食品薬品監督管理局がヒト又は動物（例えば家畜）への使用を認める任意の流動促進剤、甘味料、希釈剤、防腐剤、染料／着色剤、矯味剤、界面活性剤、湿潤剤、分散剤、崩壊剤、懸濁剤、安定剤、等張剤、溶媒又は乳化剤を含み、ただしそれらに限定されない。前記賦形剤の非限定的な例は炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、糖類、デンプン、セルロース誘導体、ゼラチン、植物油、ポリエチレングリコールを含む。
用語「医薬組成物」とは１種以上の本願の化合物又はその塩と薬学的に許容される賦形剤からなる混合物である。医薬組成物は本願の化合物を生体に投与しやすいように製造されたものである。
本願の医薬組成物は本願の化合物と薬学的に許容される適切な賦形剤を組み合わせて製造されてもよく、例えば、固体、半固体、液体又は気体の製剤として製造されてもよく、例えば、錠剤、丸薬、カプセル、パウダー、顆粒、軟膏、エマルジョン、懸濁剤、坐剤、注射剤、吸入剤、ゲル剤、ミクロスフェア、エアロゾルなどとして製造される。
本願に記載の結晶形又はその医薬組成物の典型的な投与経路は、経口、経直腸、局所、吸入、非経口、舌下、膣内、鼻腔内、眼内、腹腔内、筋肉内、皮下、静脈内を含み、ただしこれらに限定されない。
本願の医薬組成物は、本技術分野で周知される手法、例えば、混合、溶解、造粒、糖衣錠法、粉砕、乳化、凍結乾燥などの通常の方法で製造されてもよい。
いくつかの実施形態では、医薬組成物は経口投与用である。経口投与用の場合は、活性化合物と本技術分野で周知される薬学的に許容される賦形剤を混合して、当該医薬組成物を製造できる。当該賦形剤によって本願の化合物は、患者に経口投与する錠剤、丸薬、糖衣コーティング剤、カプセル、液体剤、ゲル剤、シロップ、懸濁剤などとして製剤化される。
本願の化合物の治療用量は、治療の目的、化合物の投与経路、患者の健康状態、処方を下す医師の判断などで決定される。本願の化合物の医薬組成物における割合又は濃度は必ずしも変わらないと限らず、用量、化学的性質（例えば疎水性）、投与経路など様々な要因によって決定される。用語「治療」とは、疾患又は前記疾患に関連する１つ又は複数の症状を改善又は解消するために、本願に記載の化合物又は製剤を投与することであり、下記の事項を含む。
（ｉ）疾患又は病的状態を抑制し、即ちその進行を阻害する。
（ｉｉ）疾患又は病的状態を緩和し、即ち当該疾患又は病的状態を軽減させる。
（ｉ）疾患又は病的状態を抑制し、即ちその進行を阻害する。
（ｉｉ）疾患又は病的状態を緩和し、即ち当該疾患又は病的状態を軽減させる。
用語「予防」とは本願に記載の化合物又は製剤を投与して疾患又は前記疾患に関連する１つ又は複数の症状を予防することであり、哺乳類における疾患又は病的状態の出現を予防すること、とりわけ当該哺乳類が当該病的状態になりやすいが、当該病的状態と診断されない時の予防を含む。
用語「治療有効量」とは、毒性を持たず所望の効果を得られる薬物又はその製剤の十分な用量を指す。当該有効量は、投与対象の年齢、一般状況で決定され、有効物質の種類によって異なる。実際の投与では、当業者が通常の試験を行って有効量を適切に决定することができる。
本願に記載の結晶形の治療有効量は約０．０００１から２０ｍｇ／ｋｇ体重／日であり、例えば、０．００１から１０ｍｇ／ｋｇ体重／日である。
本願に記載の結晶形の用量と投与頻度は、患者の状態によって決定される。例えば、１日に１回もしくは２回、又は１日にそれ以上の複数回である。投与は間欠的に行われてもよい。例えば、一定の日数において患者に結晶形の１日用量を投与し、それから同日数又はより長い期間において、患者に結晶形の１日用量を投与しない。
本願の中間体化合物は、下記の具体的な実施形態、その他の化学的合成方法と組み合わせた実施形態及び当業者が熟知する代替的な入れ替え形態を含み、好ましい実施形態は本願の実施例を含み、ただしそれらに限定されない、当業者が熟知する様々な合成方法で、を製造することができる。
本願の各実施形態に記載の化学反応は適切な溶媒において行われ、前記溶媒は本願に係る化学的変化及び使用する試薬と原料に適する。本願の化合物を得るために、場合によって当業者が既存の実施形態を踏まえて合成手順又は反応プロセスについて選択又は変更を行う必要がある。
次に、実施例を用いて本願の詳細な説明を行う。実施例は本願に何らかの限定を加えるためのものではない。
本願で使用される溶媒はいずれも市販品で、精製しなくてもそのまま使用できる。市販化合物の名称は業者の提供するカタログに準拠する。
本願で使用される略語及びその意味は次のとおりである。ＤＩＥＡはＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンであり、ＨＰＬＣは高速液体クロマトグラフィーであり、ＴＬＣは薄層クロマトグラフィーである。
なお、粉末Ｘ線回折パターンでは、ピークの位置又はその相対強度が測定装置、測定方法／条件などによって異なる可能性がある。確定した結晶形においては、ピークの位置に誤差がある可能性があり、例えば、２θ値の測定誤差は±０．２°である。そのため、各種の結晶形を決定する際は、誤差を考慮に含めるべきであり、誤差内にあるものは本願の範囲に含まれる。
なお、同一の結晶形においては、ＤＳＣにおける吸熱ピークの出現位置が測定装置、測定方法／条件などによって異なる可能性がある。確定した結晶形においては、吸熱ピークの位置に誤差がある可能性があり、例えば、誤差は±２℃である。そのため、各種の結晶形を決定する際は、誤差を考慮に含めるべきであり、誤差内にあるものは本発明の範囲に含まれる。
なお、同一の結晶形においては、ＴＧＡにおける重量損失温度の出現位置が測定装置、測定方法／条件などによって異なる可能性がある。確定した結晶形においては、重量損失温度の位置に誤差がある可能性があり、例えば、誤差は±２℃である。そのため、各種の結晶形を決定する際は、誤差を考慮に含めるべきであり、誤差内にあるものは本願の範囲に含まれる。
なお、薬物の結晶形を製造する際は、薬物分子が溶媒分子と接触する過程で、溶媒分子と化合物分子が共晶を形成して固体物質の中に残留して溶媒和物を形成することは避けにくい。具体的には、定比溶媒和物及び不定比溶媒和物を含む。当該溶媒和物も本発明の範囲に含まれる。
１．装置及び分析方法
１．１．粉末Ｘ線回折（Ｘ－ｒａｙ ｐｏｗｄｅｒ ｄｉｆｆｒａｃｔｏｍｅｔｅｒ、ＸＲＰＤ）
装置型番：Ｂｒｕｋｅｒ Ｄ８ ａｄｖａｎｃｅ Ｘ線回折装置
測定条件：ＸＲＰＤパラメータは以下のとおりである。Ｘ線発生器：Ｃｕｋα（λ＝１．５４０５６Å）、管電圧：４０ｋＶ、管電流：４０ｍＡ、発散スリット：０．６０ｍｍ、検出器スリット：１０．５０ｍｍ、発散制限スリット：７．１０ｍｍ、走査範囲：３～４０°、スキャンステップ：０．０２°、時間：０．１２秒、試料トレイ回転数：１５ｒｐｍ。
１．１．粉末Ｘ線回折（Ｘ－ｒａｙ ｐｏｗｄｅｒ ｄｉｆｆｒａｃｔｏｍｅｔｅｒ、ＸＲＰＤ）
装置型番：Ｂｒｕｋｅｒ Ｄ８ ａｄｖａｎｃｅ Ｘ線回折装置
測定条件：ＸＲＰＤパラメータは以下のとおりである。Ｘ線発生器：Ｃｕｋα（λ＝１．５４０５６Å）、管電圧：４０ｋＶ、管電流：４０ｍＡ、発散スリット：０．６０ｍｍ、検出器スリット：１０．５０ｍｍ、発散制限スリット：７．１０ｍｍ、走査範囲：３～４０°、スキャンステップ：０．０２°、時間：０．１２秒、試料トレイ回転数：１５ｒｐｍ。
１．２．示差走査熱量測定（Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ Ｓｃａｎｎｉｎｇ Ｃａｌｏｒｉｍｅｔｅｒ、ＤＳＣ）
装置型番：ＴＡ Ｑ２０００示差走査熱量計
測定条件及び方法：０．５～１ｍｇのサンプルをＤＳＣ用アルミパン内に置いて、室温～２５０℃下で、１０℃／分の加熱速度で測定を行う。
装置型番：ＴＡ Ｑ２０００示差走査熱量計
測定条件及び方法：０．５～１ｍｇのサンプルをＤＳＣ用アルミパン内に置いて、室温～２５０℃下で、１０℃／分の加熱速度で測定を行う。
１．３．熱重量分析（Ｔｈｅｒｍａｌ Ｇｒａｖｉｍｅｔｒｉｃ Ａｎａｌｙｚｅｒ、ＴＧＡ）
装置型番：ＴＡ Ｑ５０００ＩＲ熱重量分析計
測定条件及び方法：２～５ｍｇのサンプルをＴＧＡ用白金製ポット内に置いて、室温～３００℃下で、１０℃／分の加熱速度で測定を行う。
装置型番：ＴＡ Ｑ５０００ＩＲ熱重量分析計
測定条件及び方法：２～５ｍｇのサンプルをＴＧＡ用白金製ポット内に置いて、室温～３００℃下で、１０℃／分の加熱速度で測定を行う。
１．４．塩化物イオンクロマトグラフィー
装置型番：島津ＬＣ－２０ＡＤ ｓｐ
測定条件：
装置型番：島津ＬＣ－２０ＡＤ ｓｐ
測定条件：
次に、本願の内容の一層の理解のために、具体的な実施例を用いて更なる説明を行う。これらの具体的な実施形態は本願の内容に対する限定ではない。
実施例１：式（Ｉ）化合物の合成
ステップ１：
化合物１（５００ｇ、３．６２ｍｏｌ、１．０ｅｑ）をテトラヒドロフラン（３．７５Ｌ）に溶解し、次にメチルマグネシウムブロミド（１０．８６ｍｏｌ、３．６２Ｌ、３．０ｅｑ）を前記溶液に滴加して、温度を約１０℃保持した。滴加が完了した後、２５℃で
１２時間攪拌した。ＴＬＣで完全に反応したことを確認したら、反応液を（１．４８ｋｇの炭酸カリウムが１．８Ｌの水に溶解した）炭酸カリウムの飽和水溶液に加え、続いてエタノールでパルプ化し、濾過して濾液を収集し、濾液を濃縮して化合物２を得た。粗生成物をそのまま次のステップの反応に用いることができる。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，重水素化ジメチルスルホキシド）δ＝７．５７－７．５４（ｍ，０．５Ｈ），６．４８－６．４０（ｍ，０．５Ｈ），１．５１（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，３Ｈ），１．４８（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，３Ｈ）。
化合物１（５００ｇ、３．６２ｍｏｌ、１．０ｅｑ）をテトラヒドロフラン（３．７５Ｌ）に溶解し、次にメチルマグネシウムブロミド（１０．８６ｍｏｌ、３．６２Ｌ、３．０ｅｑ）を前記溶液に滴加して、温度を約１０℃保持した。滴加が完了した後、２５℃で
１２時間攪拌した。ＴＬＣで完全に反応したことを確認したら、反応液を（１．４８ｋｇの炭酸カリウムが１．８Ｌの水に溶解した）炭酸カリウムの飽和水溶液に加え、続いてエタノールでパルプ化し、濾過して濾液を収集し、濾液を濃縮して化合物２を得た。粗生成物をそのまま次のステップの反応に用いることができる。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，重水素化ジメチルスルホキシド）δ＝７．５７－７．５４（ｍ，０．５Ｈ），６．４８－６．４０（ｍ，０．５Ｈ），１．５１（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，３Ｈ），１．４８（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，３Ｈ）。
ステップ２：
化合物３（５３４ｇ、３．４９ｍｏｌ、１．０ｅｑ）を３．４Ｌのエタノールに加え、次に７０～８０℃下でグリオキサール（６０７．１２ｇ、４．１８ｍｏｌ、１．２ｅｑ、濃度４０％）の水溶液を滴加し、続いて７５℃で３時間反応させた。ＨＰＬＣで反応が完了したことを確認し、大量の固体が析出した。固体を濾過し、ケーキを収集し、乾燥して化合物４を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，重水素化ジメチルスルホキシド）δ＝９．１８（ｓ，２Ｈ），８．９３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．５８（ｄｄ，Ｊ＝２．６，９．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）。
化合物３（５３４ｇ、３．４９ｍｏｌ、１．０ｅｑ）を３．４Ｌのエタノールに加え、次に７０～８０℃下でグリオキサール（６０７．１２ｇ、４．１８ｍｏｌ、１．２ｅｑ、濃度４０％）の水溶液を滴加し、続いて７５℃で３時間反応させた。ＨＰＬＣで反応が完了したことを確認し、大量の固体が析出した。固体を濾過し、ケーキを収集し、乾燥して化合物４を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，重水素化ジメチルスルホキシド）δ＝９．１８（ｓ，２Ｈ），８．９３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．５８（ｄｄ，Ｊ＝２．６，９．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）。
ステップ３：
化合物４（２００ｇ、１．１４ｍｏｌ、１．０ｅｑ）をメタノール（２Ｌ）に加え、窒素保護下で、ゆっくりとＰｄ／Ｃ湿潤品（１５ｇ）を加えた。反応液に対し真空排気を行って窒素を吹き込んで１回置換した後、真空排気を行って、水素を吹き込んで２ＭＰａの圧力で３回繰り返し置換した。温度を２０～３０℃に維持して１２時間反応させ、ＴＬＣで反応が完了したことを確認した。反応が完了し、珪藻土を入れて濾過し、メタノール（１Ｌ）でケーキを洗浄して、濾液を合わせ、４０～５０℃で濾液を回転蒸発して濃縮すると大量の褐色固体が析出し、減圧下で吸引濾過して、真空乾燥器において４０℃でケーキの重量が一定になるまで乾燥して、化合物５を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，重水素化ジメチルスルホキシド）δ＝８．６０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄｄ，Ｊ＝２．４，９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．０７（ｓ，２Ｈ）。
化合物４（２００ｇ、１．１４ｍｏｌ、１．０ｅｑ）をメタノール（２Ｌ）に加え、窒素保護下で、ゆっくりとＰｄ／Ｃ湿潤品（１５ｇ）を加えた。反応液に対し真空排気を行って窒素を吹き込んで１回置換した後、真空排気を行って、水素を吹き込んで２ＭＰａの圧力で３回繰り返し置換した。温度を２０～３０℃に維持して１２時間反応させ、ＴＬＣで反応が完了したことを確認した。反応が完了し、珪藻土を入れて濾過し、メタノール（１Ｌ）でケーキを洗浄して、濾液を合わせ、４０～５０℃で濾液を回転蒸発して濃縮すると大量の褐色固体が析出し、減圧下で吸引濾過して、真空乾燥器において４０℃でケーキの重量が一定になるまで乾燥して、化合物５を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，重水素化ジメチルスルホキシド）δ＝８．６０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄｄ，Ｊ＝２．４，９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．０７（ｓ，２Ｈ）。
ステップ４：
化合物５（４４１ｇ、３．０４ｍｏｌ、１．０ｅｑ）をジクロロメタン（５Ｌ）とメタノール（０．５Ｌ）に溶解し、窒素保護下で、炭酸水素ナトリウム（３３１．７８ｇ、３．９５ｍｏｌ、１．３ｅｑ）を加え、次にゆっくりと一塩化ヨウ素（５１７．９０ｇ、３．１９ｍｏｌ、１．０５ｅｑ）を反応液に滴加し、反応温度を約１０℃に保持した。ＨＰＬＣで反応が完了したことを確認したら、濾過し、減圧下で濾液を濃縮して化合物６を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，重水素化ジメチルスルホキシド）δ＝８．７２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．５１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）。
化合物５（４４１ｇ、３．０４ｍｏｌ、１．０ｅｑ）をジクロロメタン（５Ｌ）とメタノール（０．５Ｌ）に溶解し、窒素保護下で、炭酸水素ナトリウム（３３１．７８ｇ、３．９５ｍｏｌ、１．３ｅｑ）を加え、次にゆっくりと一塩化ヨウ素（５１７．９０ｇ、３．１９ｍｏｌ、１．０５ｅｑ）を反応液に滴加し、反応温度を約１０℃に保持した。ＨＰＬＣで反応が完了したことを確認したら、濾過し、減圧下で濾液を濃縮して化合物６を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，重水素化ジメチルスルホキシド）δ＝８．７２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．５１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）。
ステップ５：
化合物６（７６０ｇ、２．８０ｍｏｌ、１．０ｅｑ）、化合物２（５２５ｇ、３．３６ｍｏｌ、１．２ｅｑ）を１，４－ジオキサン（７．６Ｌ）に溶解し、次に酢酸パラジウム（３１．４７ｇ、０．１４ｍｏｌ、０．０５ｅｑ）、キサントホス（Ｘａｎｔｐｈｏｓ、８１．１２ｇ、０．１４ｍｏｌ、０．０５ｅｑ）、リン酸カリウム（８９２．７４ｇ、４．２１ｍｏｌ、１．５ｅｑ）を加えた。続いて１００℃に上げて、窒素保護下で１２時間攪拌し、ＨＰＬＣで完全に反応したことを確認した。ジクロロメタン（３．８Ｌ）で反応
液を希釈した後、濾過した。濾液を収集し、濾液を濃縮して粗生成物を得た。酢酸エチルで粗生成物をパルプ化して化合物７を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，重水素化ジメチルスルホキシド）δ＝８．６３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄｄ，Ｊ＝４．２，９．３Ｈｚ，１Ｈ），１．８８（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，６Ｈ）。
化合物６（７６０ｇ、２．８０ｍｏｌ、１．０ｅｑ）、化合物２（５２５ｇ、３．３６ｍｏｌ、１．２ｅｑ）を１，４－ジオキサン（７．６Ｌ）に溶解し、次に酢酸パラジウム（３１．４７ｇ、０．１４ｍｏｌ、０．０５ｅｑ）、キサントホス（Ｘａｎｔｐｈｏｓ、８１．１２ｇ、０．１４ｍｏｌ、０．０５ｅｑ）、リン酸カリウム（８９２．７４ｇ、４．２１ｍｏｌ、１．５ｅｑ）を加えた。続いて１００℃に上げて、窒素保護下で１２時間攪拌し、ＨＰＬＣで完全に反応したことを確認した。ジクロロメタン（３．８Ｌ）で反応
液を希釈した後、濾過した。濾液を収集し、濾液を濃縮して粗生成物を得た。酢酸エチルで粗生成物をパルプ化して化合物７を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，重水素化ジメチルスルホキシド）δ＝８．６３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄｄ，Ｊ＝４．２，９．３Ｈｚ，１Ｈ），１．８８（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，６Ｈ）。
ステップ６：
Ｎ２保護下で、室温下で化合物７（５００ｇ、２．２３ｍｏｌ、１．０ｅｑ）をＮ－メチルピロリドン（２．５Ｌ）に溶解し、５－ブロモ－２，４－ジクロロピリミジン（１０１６ｇ、４．４６ｍｏｌ、２．０ｅｑ）、ＤＩＥＡ（４６６ｍＬ、２．６８ｍｏｌ、１．２ｅｑ）を加え、９５℃に上げて１６時間攪拌し、ＨＰＬＣで完全に反応したことを確認したら、反応液を室温に冷却した。反応液を水に注いで大量の固体が析出すると、濾過し、エタノール（１Ｌ）でケーキをパルプ化し、酢酸エチル（０．５Ｌ）で洗浄し、真空乾燥器において５０℃で重量が一定になるまで乾燥して、化合物８を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，重水素化ジメチルスルホキシド）δ＝１３．２６（ｓ，１Ｈ），８．９４（ｓ，２Ｈ），８．８４－８．８１（ｍ，１Ｈ），８．６４（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ），２．０６（ｓ，３Ｈ）。
Ｎ２保護下で、室温下で化合物７（５００ｇ、２．２３ｍｏｌ、１．０ｅｑ）をＮ－メチルピロリドン（２．５Ｌ）に溶解し、５－ブロモ－２，４－ジクロロピリミジン（１０１６ｇ、４．４６ｍｏｌ、２．０ｅｑ）、ＤＩＥＡ（４６６ｍＬ、２．６８ｍｏｌ、１．２ｅｑ）を加え、９５℃に上げて１６時間攪拌し、ＨＰＬＣで完全に反応したことを確認したら、反応液を室温に冷却した。反応液を水に注いで大量の固体が析出すると、濾過し、エタノール（１Ｌ）でケーキをパルプ化し、酢酸エチル（０．５Ｌ）で洗浄し、真空乾燥器において５０℃で重量が一定になるまで乾燥して、化合物８を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，重水素化ジメチルスルホキシド）δ＝１３．２６（ｓ，１Ｈ），８．９４（ｓ，２Ｈ），８．８４－８．８１（ｍ，１Ｈ），８．６４（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ），２．０６（ｓ，３Ｈ）。
ステップ７：
化合物９（１５０ｇ、０．７５ｍｏｌ、１．０ｅｑ）、１－メチルピペラジン（１００ｇ、０．９９ｍｏｌ、１．３３ｅｑ）をメタノール（１Ｌ）に加え、次に窒素保護下でパラジウム炭素（１５ｇ）を加え、６０℃に上げて（５０Ｐａの）水素圧力下で４８時間攪拌した。ＨＰＬＣで完全に反応したことを確認したら、反応液を２０～３０℃に冷却して濾過し、濾液を濃縮して粗生成物を得た。石油エーテルで粗生成物を再結晶して化合物１０を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，重水素化クロロホルム）δ＝４．１３（ｓ，２Ｈ），２．７０－２．３３（ｍ，１０Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），１．８３－１．７９（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｓ，３Ｈ），１．４２－１．３９（ｍ，３Ｈ）。
化合物９（１５０ｇ、０．７５ｍｏｌ、１．０ｅｑ）、１－メチルピペラジン（１００ｇ、０．９９ｍｏｌ、１．３３ｅｑ）をメタノール（１Ｌ）に加え、次に窒素保護下でパラジウム炭素（１５ｇ）を加え、６０℃に上げて（５０Ｐａの）水素圧力下で４８時間攪拌した。ＨＰＬＣで完全に反応したことを確認したら、反応液を２０～３０℃に冷却して濾過し、濾液を濃縮して粗生成物を得た。石油エーテルで粗生成物を再結晶して化合物１０を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，重水素化クロロホルム）δ＝４．１３（ｓ，２Ｈ），２．７０－２．３３（ｍ，１０Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），１．８３－１．７９（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｓ，３Ｈ），１．４２－１．３９（ｍ，３Ｈ）。
ステップ８：
室温下で化合物１０（８６０ｇ、３．０３ｍｏｌ、１．０ｅｑ）をメタノール（２Ｌ）に溶解し、次に塩酸－メタノール溶液（４ｍｏｌ、７．５９Ｌ、１０ｅｑ）を加え、引き続き室温下で４８時間攪拌した。ＴＬＣでスポッティングして反応が完了したことを確認し、反応液を減圧下で濃縮して化合物１１を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，重水素化水）δ＝３．５９－３．５０（ｍ，１１Ｈ），３．０４（ｔ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ），２．９４（ｓ，３Ｈ），２．３６（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，２Ｈ），１．９２－１．８３（ｍ，２Ｈ）。
室温下で化合物１０（８６０ｇ、３．０３ｍｏｌ、１．０ｅｑ）をメタノール（２Ｌ）に溶解し、次に塩酸－メタノール溶液（４ｍｏｌ、７．５９Ｌ、１０ｅｑ）を加え、引き続き室温下で４８時間攪拌した。ＴＬＣでスポッティングして反応が完了したことを確認し、反応液を減圧下で濃縮して化合物１１を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，重水素化水）δ＝３．５９－３．５０（ｍ，１１Ｈ），３．０４（ｔ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ），２．９４（ｓ，３Ｈ），２．３６（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，２Ｈ），１．９２－１．８３（ｍ，２Ｈ）。
ステップ９：
室温下で化合物１１（１．０１ｋｇ、３．４７ｍｏｌ、１．０ｅｑ）をジクロロメタン（５Ｌ）とメタノール（０．５Ｌ）の混合溶液に加え、Ｎ２保護下で水酸化ナトリウム（４２９．８６ｇ、１０．７５ｍｏｌ、３．１ｅｑ）を加え、反応液を２０～３０℃に加熱して１２時間攪拌した。反応液を濾過して濾液を収集し、濃縮して化合物１２を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，重水素化クロロホルム）δ＝３．１２（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ），２．５９－２．３５（ｍ，１２Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），１．８２（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈ），１．３９－１．３３（ｍ，２Ｈ）。
室温下で化合物１１（１．０１ｋｇ、３．４７ｍｏｌ、１．０ｅｑ）をジクロロメタン（５Ｌ）とメタノール（０．５Ｌ）の混合溶液に加え、Ｎ２保護下で水酸化ナトリウム（４２９．８６ｇ、１０．７５ｍｏｌ、３．１ｅｑ）を加え、反応液を２０～３０℃に加熱して１２時間攪拌した。反応液を濾過して濾液を収集し、濃縮して化合物１２を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，重水素化クロロホルム）δ＝３．１２（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ），２．５９－２．３５（ｍ，１２Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），１．８２（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈ），１．３９－１．３３（ｍ，２Ｈ）。
ステップ１０：
２０℃下で１－クロロ５－フルオロ－４メチル－２ニトロベンゼン（１．６８ｋｇ、８．８６ｍｏｌ、１．０ｅｑ）、化合物１２（１．７９ｋｇ、９．７５ｍｏｌ、１．１ｅｑ）をジメチルスルホキシド（９Ｌ）に溶解してＤＩＥＡ（１．２６ｋｇ、９．７５ｍｏｌ、１．１ｅｑ）を加え、その後、６０℃下で２０時間攪拌し、サンプルを採取してＨＰＬＣで反応が完了したことを検出したら、反応液を水（１８Ｌ）に注ぎ、溶液から大量の黄色固体が析出した。濾過し、３．６Ｌのエタノールでケーキをパルプ化して濾過し、４０℃下でケーキの重量が一定になるまで真空乾燥して、化合物１３を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，重水素化クロロホルム）δ＝７．７５（ｓ，１Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），３．２５－３．２２（ｍ，２Ｈ），２．６７－２．４２（ｍ，１１Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），１．９２（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈ），１．６５－１．６１（ｍ，２Ｈ）。
２０℃下で１－クロロ５－フルオロ－４メチル－２ニトロベンゼン（１．６８ｋｇ、８．８６ｍｏｌ、１．０ｅｑ）、化合物１２（１．７９ｋｇ、９．７５ｍｏｌ、１．１ｅｑ）をジメチルスルホキシド（９Ｌ）に溶解してＤＩＥＡ（１．２６ｋｇ、９．７５ｍｏｌ、１．１ｅｑ）を加え、その後、６０℃下で２０時間攪拌し、サンプルを採取してＨＰＬＣで反応が完了したことを検出したら、反応液を水（１８Ｌ）に注ぎ、溶液から大量の黄色固体が析出した。濾過し、３．６Ｌのエタノールでケーキをパルプ化して濾過し、４０℃下でケーキの重量が一定になるまで真空乾燥して、化合物１３を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，重水素化クロロホルム）δ＝７．７５（ｓ，１Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），３．２５－３．２２（ｍ，２Ｈ），２．６７－２．４２（ｍ，１１Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），１．９２（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈ），１．６５－１．６１（ｍ，２Ｈ）。
ステップ１１：
化合物１３（９８０．１３ｇ、２．７８ｍｏｌ、１．０ｅｑ）、Ｎ－メチルピロリドン５Ｌをこの順に反応釜に加え、反応釜の温度を１５～２０℃に調整した。ナトリウムメトキシド（３２８．１５ｇ、６．０７ｍｏｌ、２．２ｅｑ）を数回に分けてゆっくりと反応釜に加え、温度を１５～２５℃に保持した。ＨＰＬＣで反応が完了したことを確認したら、反応液を２０Ｌの蒸留水に加え、温度を１０～２０℃に保持し、加えるうちに大量の固体が析出した。固体を濾過し、ケーキを収集してエタノールでパルプ化し、濾過してケーキを収集し、真空乾燥器において前記ケーキの重量が一定になるまで乾燥して、化合物１４を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，重水素化メタノール）δ＝７．７７（ｓ，１Ｈ），６．７３（ｓ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．０４（ｍ，２Ｈ），２．８０－２．７２（ｍ，１１Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），２．００－２．０１（ｍ，２Ｈ），１．６３－１．６２（ｍ，２Ｈ）。
化合物１３（９８０．１３ｇ、２．７８ｍｏｌ、１．０ｅｑ）、Ｎ－メチルピロリドン５Ｌをこの順に反応釜に加え、反応釜の温度を１５～２０℃に調整した。ナトリウムメトキシド（３２８．１５ｇ、６．０７ｍｏｌ、２．２ｅｑ）を数回に分けてゆっくりと反応釜に加え、温度を１５～２５℃に保持した。ＨＰＬＣで反応が完了したことを確認したら、反応液を２０Ｌの蒸留水に加え、温度を１０～２０℃に保持し、加えるうちに大量の固体が析出した。固体を濾過し、ケーキを収集してエタノールでパルプ化し、濾過してケーキを収集し、真空乾燥器において前記ケーキの重量が一定になるまで乾燥して、化合物１４を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，重水素化メタノール）δ＝７．７７（ｓ，１Ｈ），６．７３（ｓ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．０４（ｍ，２Ｈ），２．８０－２．７２（ｍ，１１Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），２．００－２．０１（ｍ，２Ｈ），１．６３－１．６２（ｍ，２Ｈ）。
ステップ１２：
化合物１４（６３８．０１ｇ、１．８３ｍｏｌ、１．０ｅｑ）、メタノール（６Ｌ）をこの順に高圧反応釜に加え、アルゴン保護下でパラジウム／炭素湿潤品（６４．０１ｇ）を加えた。アルゴンで１回置換し、水素で３回置換した後、水素圧力を２ＭＰａに、温度を２０～４０℃に保持した。ＨＰＬＣで反応が完了したことを確認したら、固体を濾過し、濾液を収集した。次に５０Ｌ反応釜に転移してチオ尿素樹脂（２４０．１０ｇ）を加え、２５℃かつ窒素保護下で１２時間攪拌した。濾過し、濾液を収集した。ロータリーエバポレータにおいて濾液を減圧下で濃縮して固体を得た。固体を収集して、真空乾燥器において重量が一定になるまで乾燥して、化合物１５を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，重水素化メタノール）δ＝６．４９（ｓ，１Ｈ），６．４８（ｓ，１Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．０８－２．９８（ｍ，２Ｈ），２．５８－２．４２（ｍ，１１Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ），１．８５－１．８２（ｍ，２Ｈ），１．６３－１．６２（ｍ，２Ｈ）。
化合物１４（６３８．０１ｇ、１．８３ｍｏｌ、１．０ｅｑ）、メタノール（６Ｌ）をこの順に高圧反応釜に加え、アルゴン保護下でパラジウム／炭素湿潤品（６４．０１ｇ）を加えた。アルゴンで１回置換し、水素で３回置換した後、水素圧力を２ＭＰａに、温度を２０～４０℃に保持した。ＨＰＬＣで反応が完了したことを確認したら、固体を濾過し、濾液を収集した。次に５０Ｌ反応釜に転移してチオ尿素樹脂（２４０．１０ｇ）を加え、２５℃かつ窒素保護下で１２時間攪拌した。濾過し、濾液を収集した。ロータリーエバポレータにおいて濾液を減圧下で濃縮して固体を得た。固体を収集して、真空乾燥器において重量が一定になるまで乾燥して、化合物１５を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，重水素化メタノール）δ＝６．４９（ｓ，１Ｈ），６．４８（ｓ，１Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．０８－２．９８（ｍ，２Ｈ），２．５８－２．４２（ｍ，１１Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ），１．８５－１．８２（ｍ，２Ｈ），１．６３－１．６２（ｍ，２Ｈ）。
ステップ１３：
化合物１５（９１０．３４ｇ、２．９１ｍｏｌ、１．２ｅｑ）、化合物８（１０００．０６ｇ、２．４２ｍｏｌ、１．０ｅｑ）及びＮ－メチルピロリドン（５Ｌ）をこの順に反応釜に加えた。攪拌を開始し、温度を２０～４０℃に限定してメタンスルホン酸（７２２．１４ｇ、７．５１ｍｏｌ、３．１ｅｑ）を滴加し、温度を４０℃以下に保持した。８５～９０℃に上げた。ＨＰＬＣで反応が完了したことを確認したら、１ｍｏｌの水酸化ナトリウム溶液（１５Ｌ）を反応液に加えて大量の固体が析出した。固体を濾過して、ケーキを収集した。ケーキを１０Ｌのエタノールに溶解し、加熱して還流状態にし、還流状態において２０Ｌの蒸留水を加えて大量の固体が析出した。反応液を濾過して、ケーキを収集した。収集したケーキを反応釜に加え、１５Ｌのエタノール、そして（２Ｌの濃塩酸が４
Ｌのエタノールに溶解した６Ｌの）塩酸－エタノール溶液を加え、引き続き２時間加熱した。続いて室温に自然冷却して、大量の固体が析出した。濾過して固体を収集し、固体を１０Ｌの蒸留水に溶解し、１ｍｏｌの水酸化ナトリウム溶液（１０Ｌ）を加えて大量の固体が析出し、引き続き１時間攪拌した。固体を濾過し、ケーキを収集して真空乾燥器において重量が一定になるまで乾燥して、式（Ｉ）化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，重水素化メタノール）δ＝８．９４（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ），８．９２（１Ｈ，ｂｒ），８．９１（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），６．７２（ｓ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．１６－３．１３（ｍ，２Ｈ），２．７０－２．３７（ｍ，１１Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），２．０６（ｓ，３Ｈ），２．０２－１．９９（ｍ，２Ｈ），１．７１－１．６８（ｍ，２Ｈ）。
化合物１５（９１０．３４ｇ、２．９１ｍｏｌ、１．２ｅｑ）、化合物８（１０００．０６ｇ、２．４２ｍｏｌ、１．０ｅｑ）及びＮ－メチルピロリドン（５Ｌ）をこの順に反応釜に加えた。攪拌を開始し、温度を２０～４０℃に限定してメタンスルホン酸（７２２．１４ｇ、７．５１ｍｏｌ、３．１ｅｑ）を滴加し、温度を４０℃以下に保持した。８５～９０℃に上げた。ＨＰＬＣで反応が完了したことを確認したら、１ｍｏｌの水酸化ナトリウム溶液（１５Ｌ）を反応液に加えて大量の固体が析出した。固体を濾過して、ケーキを収集した。ケーキを１０Ｌのエタノールに溶解し、加熱して還流状態にし、還流状態において２０Ｌの蒸留水を加えて大量の固体が析出した。反応液を濾過して、ケーキを収集した。収集したケーキを反応釜に加え、１５Ｌのエタノール、そして（２Ｌの濃塩酸が４
Ｌのエタノールに溶解した６Ｌの）塩酸－エタノール溶液を加え、引き続き２時間加熱した。続いて室温に自然冷却して、大量の固体が析出した。濾過して固体を収集し、固体を１０Ｌの蒸留水に溶解し、１ｍｏｌの水酸化ナトリウム溶液（１０Ｌ）を加えて大量の固体が析出し、引き続き１時間攪拌した。固体を濾過し、ケーキを収集して真空乾燥器において重量が一定になるまで乾燥して、式（Ｉ）化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，重水素化メタノール）δ＝８．９４（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ），８．９２（１Ｈ，ｂｒ），８．９１（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），６．７２（ｓ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．１６－３．１３（ｍ，２Ｈ），２．７０－２．３７（ｍ，１１Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），２．０６（ｓ，３Ｈ），２．０２－１．９９（ｍ，２Ｈ），１．７１－１．６８（ｍ，２Ｈ）。
実施例２Ａ：式（ＩＩＡ）化合物の結晶形Ａの製造
式（Ｉ）化合物（９６ｇ、１３１．１６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を５００ｍＬのエタノールに加え、７８℃に加熱して懸濁液になった。５００ｍＬのエタノールで濃塩酸（１．３１ｍｏｌ、１２５．０３ｍＬ、濃度３７．５％、１０ｅｑ）を希釈して、還流状態で反応釜に滴加し、約半分を滴加した時、反応液が清澄化し、滴加がほぼ完了した時は大量の固体が析出した。温度を７５～８０℃に保持して２時間攪拌し、次に２０～３０℃に自然冷却して、大量の灰白色固体が析出し、引き続き１２時間攪拌した。固体を濾過し、エタノールでケーキを２回洗浄した。ケーキを収集し、４０℃下で真空乾燥器において重量が一定になるまで乾燥した。
乾燥後の前記化合物を５００ｍｇ秤量して、５ｍＬのエタノールに加え、温度を４０～５０に制限して２４時間攪拌した。反応液を濾過し、ケーキを収集して４０℃下で真空乾燥器において重量が一定になるまで乾燥して、式（ＩＩＡ）化合物の結晶形Ａを得た（結晶形ＡのＸＲＰＤパターンは図１、ＤＳＣ曲線は図２、ＴＧＡ曲線は図３である）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，重水素化メタノール）δ＝９．４５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．０４－８．８９（ｍ，２Ｈ），８．７６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），８．００（ｂｒ ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），６．８７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．０２－３．４１（ｍ，１３Ｈ），３．２９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），３．０２－２．６７（ｍ，５Ｈ），２．２７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ），２．０６（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，８Ｈ）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，重水素化メタノール）δ＝９．４５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．０４－８．８９（ｍ，２Ｈ），８．７６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），８．００（ｂｒ ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），６．８７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．０２－３．４１（ｍ，１３Ｈ），３．２９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），３．０２－２．６７（ｍ，５Ｈ），２．２７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ），２．０６（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，８Ｈ）。
当該実施例の結晶形Ａの示差走査熱量測定曲線で、１７５．４８℃、２３２．９２℃及び２６９．８８℃に吸熱ピークの開始点がある。
当該実施例の結晶形ＡのＴＧＡ曲線で、８６．３℃で３．４３９％の重量損失があり、１６０．３４℃で８．０５１％の重量損失があり、２１９．１８℃で１２．４７％の重量損失があり、２５８．５０℃で１６．３３％の重量損失がある。
実施例２Ｂ：式（ＩＩＡ）化合物の結晶形Ａの製造
５０Ｌ反応釜に１２Ｌのテトラヒドロフラン、０．８Ｌの精製水を加え、５０～６０℃に加熱した。９００ｇの式（Ｉ）化合物を加え、攪拌して清澄化すると、８０ｇの活性炭を加えて１０分間攪拌した。加圧濾過して清潔な領域に移し、濾液を３０～４０℃に冷却して１時間攪拌し、１０～２０℃に冷却して６時間攪拌して、濾過し、４５～５５℃下でケーキを８時間減圧下で乾燥して、８００ｇの固体を得た。
１２Ｌの無水エタノール、前記手順で得た固体をこの順に５０Ｌ反応釜に加えて、７５～７８℃に加熱した。４Ｌの無水エタノールで４８０ｍＬの濃塩酸（３６～３８％）を希釈して、反応釜に滴加した。温度を７５～７８℃に保持して２時間攪拌し、２０～３０℃で６時間攪拌して、大量の固体が析出した。固体を濾過し、ケーキに５Ｌのエタノールを加えて２０～３０℃で３０分間攪拌した。ケーキを収集し、４５～５５℃において減圧下で１０時間乾燥して、６７０ｇの式（ＩＩＡ）化合物の結晶形Ａを得た（ＸＲＰＤパターンは図１３である）。
２θ角（°）で分析すると、本願の実施例２Ａ及び実施例２Ｂに係る結晶形のＸＲＰＤパターンには同じ又は類似する特徴ピークがあるため、実施例２Ａと実施例２Ｂの結晶形は同一の結晶形である。
実施例３：式（ＩＩＡ）化合物の結晶形Ａの製造
５００ｍｇの式（ＩＩＡ）化合物の結晶形Ａを秤量して２０ｍＬガラスバイアルに加え、適量のエタノールを加えて懸濁液を得た。マグネチック撹拌子を加えて、前記懸濁液のサンプルをマグネチックスターラーに置いて４０℃かつ遮光で試験を行い、４０℃下で１日間攪拌した後、遠心分離し、残留した固体のサンプルを真空乾燥器に置いて３０℃下で一晩（１０～１６時間）乾燥して、式（ＩＩＡ）化合物の結晶形Ａを得た。
５００ｍｇの式（ＩＩＡ）化合物の結晶形Ａを秤量して２０ｍＬガラスバイアルに加え、適量のエタノールを加えて懸濁液を得た。マグネチック撹拌子を加えて、前記懸濁液のサンプルをマグネチックスターラーに置いて４０℃かつ遮光で試験を行い、４０℃下で１日間攪拌した後、遠心分離し、残留した固体のサンプルを真空乾燥器に置いて３０℃下で一晩（１０～１６時間）乾燥して、式（ＩＩＡ）化合物の結晶形Ａを得た。
５００ｍｇの式（ＩＩＡ）化合物の結晶形Ａを秤量して２０ｍＬガラスバイアルに加え、適量のイソプロパノールを加えて懸濁液を得た。マグネチック撹拌子を加えて、前記懸濁液のサンプルをマグネチックスターラーに置いて４０℃かつ遮光で試験を行い、４０℃下で１日間攪拌した後、遠心分離し、残留した固体のサンプルを真空乾燥器に置いて３０℃下で一晩（１０～１６時間）乾燥して、式（ＩＩＡ）化合物の結晶形Ａを得た。
５００ｍｇの式（ＩＩＡ）化合物の結晶形Ａを秤量して２０ｍＬガラスバイアルに加え、適量のテトラヒドロフランを加えて懸濁液を得た。マグネチック撹拌子を加えて、前記懸濁液のサンプルをマグネチックスターラーに置いて４０℃かつ遮光で試験を行い、４０℃下で１日間攪拌した後、遠心分離し、残留した固体のサンプルを真空乾燥器に置いて３０℃下で一晩（１０～１６時間）乾燥して、式（ＩＩＡ）化合物の結晶形Ａを得た。
５００ｍｇの式（ＩＩＡ）化合物の結晶形Ａを秤量して２０ｍＬガラスバイアルに加え、適量のアセトニトリルを加えて懸濁液を得た。マグネチック撹拌子を加えて、前記懸濁液のサンプルをマグネチックスターラーに置いて４０℃かつ遮光で試験を行い、４０℃下で１日間攪拌した後、遠心分離し、残留した固体のサンプルを真空乾燥器に置いて３０℃下で一晩（１０～１６時間）乾燥して、式（ＩＩＡ）化合物の結晶形Ａを得た。
５００ｍｇの式（ＩＩＡ）化合物の結晶形Ａを秤量して２０ｍＬガラスバイアルに加え、適量のｎ－ヘプタンを加えて懸濁液を得た。マグネチック撹拌子を加えて、前記懸濁液のサンプルをマグネチックスターラーに置いて４０℃かつ遮光で試験を行い、４０℃下で１日間攪拌した後、遠心分離し、残留した固体のサンプルを真空乾燥器に置いて３０℃下で一晩（１０～１６時間）乾燥して、式（ＩＩＡ）化合物の結晶形Ａを得た。
５００ｍｇの式（ＩＩＡ）化合物の結晶形Ａを秤量して２０ｍＬガラスバイアルに加え、適量の酢酸エチルを加えて懸濁液を得た。マグネチック撹拌子を加えて、前記懸濁液のサンプルをマグネチックスターラーに置いて４０℃かつ遮光で試験を行い、４０℃下で１日間攪拌した後、遠心分離し、残留した固体のサンプルを真空乾燥器に置いて３０℃下で一晩（１０～１６時間）乾燥して、式（ＩＩＡ）化合物の結晶形Ａを得た。
５００ｍｇの式（ＩＩＡ）化合物の結晶形Ａを秤量して２０ｍＬガラスバイアルに加え、適量のアセトンを加えて懸濁液を得た。マグネチック撹拌子を加えて、前記懸濁液のサンプルをマグネチックスターラーに置いて４０℃かつ遮光で試験を行い、４０℃下で１日間攪拌した後、遠心分離し、残留した固体のサンプルを真空乾燥器に置いて３０℃下で一晩（１０～１６時間）乾燥して、式（ＩＩＡ）化合物の結晶形Ａを得た。
実施例４：式（ＩＩＡ）化合物の結晶形Ｂの製造
５００ｍｇの式（ＩＩＡ）化合物の結晶形Ａを秤量して２０ｍＬガラスバイアルに加え、適量のメタノールを加えて懸濁液を得た。マグネチック撹拌子を加えて、前記懸濁液のサンプルをマグネチックスターラーに置いて４０℃かつ遮光で試験を行い、４０℃下で１日間攪拌した後、遠心分離し、残留した固体のサンプルを真空乾燥器に置いて３０℃下で一晩（１０～１６時間）乾燥して、式（ＩＩＡ）化合物の結晶形Ｂを得た。
５００ｍｇの式（ＩＩＡ）化合物の結晶形Ａを秤量して２０ｍＬガラスバイアルに加え、適量のメタノールを加えて懸濁液を得た。マグネチック撹拌子を加えて、前記懸濁液のサンプルをマグネチックスターラーに置いて４０℃かつ遮光で試験を行い、４０℃下で１日間攪拌した後、遠心分離し、残留した固体のサンプルを真空乾燥器に置いて３０℃下で一晩（１０～１６時間）乾燥して、式（ＩＩＡ）化合物の結晶形Ｂを得た。
実施例５：式（ＩＩＡ）化合物の結晶形Ｃの製造
５００ｍｇの式（ＩＩＡ）化合物の結晶形Ａを秤量して１００ｍＬガラスバイアルに加え、メタノール：水＝１０：１（Ｖ／Ｖ）の混合溶媒を適量加えて懸濁液を得た。マグネチック撹拌子を加えて、前記懸濁液のサンプルをマグネチックスターラーに置いて７０～８０℃かつ遮光下で試験を行い、２時間攪拌し、２０～３０℃に冷却して一晩攪拌した後、遠心分離し、残留した固体のサンプルを真空乾燥器に置いて４０℃下で一晩（１０～１６時間）乾燥して、式（ＩＩＡ）化合物の結晶形Ｃを得た。
５００ｍｇの式（ＩＩＡ）化合物の結晶形Ａを秤量して１００ｍＬガラスバイアルに加え、メタノール：水＝１０：１（Ｖ／Ｖ）の混合溶媒を適量加えて懸濁液を得た。マグネチック撹拌子を加えて、前記懸濁液のサンプルをマグネチックスターラーに置いて７０～８０℃かつ遮光下で試験を行い、２時間攪拌し、２０～３０℃に冷却して一晩攪拌した後、遠心分離し、残留した固体のサンプルを真空乾燥器に置いて４０℃下で一晩（１０～１６時間）乾燥して、式（ＩＩＡ）化合物の結晶形Ｃを得た。
５００ｍｇの式（ＩＩＡ）化合物の結晶形Ａを秤量して１００ｍＬガラスバイアルに加え、エタノール：水＝２：１（Ｖ／Ｖ）の混合溶媒を適量加えて懸濁液を得た。マグネチック撹拌子を加えて、前記懸濁液のサンプルをマグネチックスターラーに置いて７０～８０℃かつ遮光下で試験を行い、２時間攪拌し、２０～３０℃に冷却して一晩攪拌した後、遠心分離し、残留した固体のサンプルを真空乾燥器に置いて４０℃下で一晩（１０～１６時間）乾燥して、式（ＩＩＡ）化合物の結晶形Ｃを得た。
５００ｍｇの式（ＩＩＡ）化合物の結晶形Ａを秤量して１００ｍＬガラスバイアルに加え、イソプロパノール：Ｈ２Ｏ＝５：１（Ｖ／Ｖ）の混合溶媒を適量加えて懸濁液を得た。マグネチック撹拌子を加えて、前記懸濁液のサンプルをマグネチックスターラーに置いて７０～８０℃かつ遮光下で試験を行い、２時間攪拌し、２０～３０℃に冷却して一晩攪
拌した後、遠心分離し、残留した固体のサンプルを真空乾燥器に置いて４０℃下で一晩（１０～１６時間）乾燥して、式（ＩＩＡ）化合物の結晶形Ｃを得た。
拌した後、遠心分離し、残留した固体のサンプルを真空乾燥器に置いて４０℃下で一晩（１０～１６時間）乾燥して、式（ＩＩＡ）化合物の結晶形Ｃを得た。
５００ｍｇの式（ＩＩＡ）化合物の結晶形Ａを秤量して１００ｍＬガラスバイアルに加え、イソプロパノール：水＝３：１（Ｖ／Ｖ）の混合溶媒を適量加えて懸濁液を得た。マグネチック撹拌子を加えて、前記懸濁液のサンプルをマグネチックスターラーに置いて７０～８０℃かつ遮光下で試験を行い、２時間攪拌し、２０～３０℃に冷却して一晩攪拌した後、遠心分離し、残留した固体のサンプルを真空乾燥器に置いて４０℃下で一晩（１０～１６時間）乾燥して、式（ＩＩＡ）化合物の結晶形Ｃを得た。
実施例６：式（ＩＩＡ）化合物の結晶形Ｄの製造
５００ｍｇの式（ＩＩＡ）化合物の結晶形Ａを秤量して１００ｍＬガラスバイアルに加え、エタノール：水＝５：１（Ｖ／Ｖ）の混合溶媒を適量加えて懸濁液を得た。マグネチック撹拌子を加えて、前記懸濁液のサンプルをマグネチックスターラーに置いて７０～８０℃かつ遮光下で試験を行い、２時間攪拌し、２０～３０℃に冷却して一晩攪拌した後、遠心分離し、残留した固体のサンプルを真空乾燥器に置いて４０℃下で一晩（１０～１６時間）乾燥して、式（ＩＩＡ）化合物の結晶形Ｄを得た。
５００ｍｇの式（ＩＩＡ）化合物の結晶形Ａを秤量して１００ｍＬガラスバイアルに加え、エタノール：水＝５：１（Ｖ／Ｖ）の混合溶媒を適量加えて懸濁液を得た。マグネチック撹拌子を加えて、前記懸濁液のサンプルをマグネチックスターラーに置いて７０～８０℃かつ遮光下で試験を行い、２時間攪拌し、２０～３０℃に冷却して一晩攪拌した後、遠心分離し、残留した固体のサンプルを真空乾燥器に置いて４０℃下で一晩（１０～１６時間）乾燥して、式（ＩＩＡ）化合物の結晶形Ｄを得た。
５００ｍｇの式（ＩＩＡ）化合物の結晶形Ａを秤量して１００ｍＬガラスバイアルに加え、アセトン：水＝５：１（Ｖ／Ｖ）の混合溶媒を適量加えて懸濁液を得た。マグネチック撹拌子を加えて、前記懸濁液のサンプルをマグネチックスターラーに置いて７０～８０℃かつ遮光下で試験を行い、２時間攪拌し、２０～３０℃に冷却して一晩攪拌した後、遠心分離し、残留した固体のサンプルを真空乾燥器に置いて４０℃下で一晩（１０～１６時間）乾燥して、式（ＩＩＡ）化合物の結晶形Ｄを得た。
実施例７：塩化物イオンクロマトグラフィーによる測定
式（ＩＩＡ）化合物の結晶形Ａの２つのサンプルとして各約２０ｍｇを正確に秤量して２０ｍＬメスフラスコに入れ、溶媒を加えて溶解及び希釈して所定の刻度線に定容した。次に前記溶液からそれぞれ正確に１ｍＬを取り分けて２０ｍＬメスフラスコに移し、溶媒を加えて溶解及び希釈して所定の刻度線に定容し、それぞれマークをつけた。さらに塩化物イオンクロマトグラフで塩化物イオンの含有量を測定し、測定結果を表７に示す。
式（ＩＩＡ）化合物の結晶形Ａの２つのサンプルとして各約２０ｍｇを正確に秤量して２０ｍＬメスフラスコに入れ、溶媒を加えて溶解及び希釈して所定の刻度線に定容した。次に前記溶液からそれぞれ正確に１ｍＬを取り分けて２０ｍＬメスフラスコに移し、溶媒を加えて溶解及び希釈して所定の刻度線に定容し、それぞれマークをつけた。さらに塩化物イオンクロマトグラフで塩化物イオンの含有量を測定し、測定結果を表７に示す。
結論：塩化物イオン測定装置で塩化物イオンの含有量を測定した後、換算式から式（ＩＩＡ）化合物の結晶形Ａに約４つの塩素原子があることが分かった。
試験例１：式（Ｉ）化合物のインビボ薬力学研究（１）
実験方法：
Ｂａ／Ｆ３（Δ１９ｄｅｌ／Ｔ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓ）皮下移植による異種移植（ＣＤＸ）ＢＡＬＢ／ｃヌードマウスにおいてインビボ薬力学実験を行った。ＢＡＬＢ／ｃヌードマウスは雌の６～８週齢で、体重が約１８～２２ｇである。ＳＰＦ環境でマウスを飼育し、ケージでは個別に送風及び排気を行った（１ケージ当たりマウス５匹）。全ての動物
は関連基準を満たした実験動物用飼料を制限なく摂取することができる。北京維通利華から研究用のマウスを４８匹購入した。各マウスは右脇腹に皮下細胞移植を行い、腫瘍の増殖を観察する。平均腫瘍体積が約８０～１２０ｍｍ３になると実験を開始した。毎日に被験化合物を経口投与し、式（Ｉ）化合物を各５ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、４５ｍｇ／ｋｇで投与し、投与が１３日間継続し、データを表５に示す。週に２回でノギスを用いて腫瘍体積を測定し、単位はｍｍ３である。算式はＶ＝０．５ａ×ｂ２で、ａは腫瘍の長径で、ｂは短径である。抗腫瘍効果は化合物で処置した動物における平均腫瘍増加体積を未処置動物における平均腫瘍増加体積で除算して決定した。ＴＧＩ（ｔｈｅ ｔｕｍｏｒ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｖａｌｕｅ、腫瘍体積抑制率）でインビボにおける被験薬物の腫瘍増殖抑制効果を評価し、式（Ｉ）化合物（各１５ｍｇ／ｋｇ投与）群のＴＧＩは７４．９％で、式（Ｉ）化合物（各４５ｍｇ／ｋｇ投与）群のＴＧＩは１０１．６９％であった。
実験方法：
Ｂａ／Ｆ３（Δ１９ｄｅｌ／Ｔ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓ）皮下移植による異種移植（ＣＤＸ）ＢＡＬＢ／ｃヌードマウスにおいてインビボ薬力学実験を行った。ＢＡＬＢ／ｃヌードマウスは雌の６～８週齢で、体重が約１８～２２ｇである。ＳＰＦ環境でマウスを飼育し、ケージでは個別に送風及び排気を行った（１ケージ当たりマウス５匹）。全ての動物
は関連基準を満たした実験動物用飼料を制限なく摂取することができる。北京維通利華から研究用のマウスを４８匹購入した。各マウスは右脇腹に皮下細胞移植を行い、腫瘍の増殖を観察する。平均腫瘍体積が約８０～１２０ｍｍ３になると実験を開始した。毎日に被験化合物を経口投与し、式（Ｉ）化合物を各５ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、４５ｍｇ／ｋｇで投与し、投与が１３日間継続し、データを表５に示す。週に２回でノギスを用いて腫瘍体積を測定し、単位はｍｍ３である。算式はＶ＝０．５ａ×ｂ２で、ａは腫瘍の長径で、ｂは短径である。抗腫瘍効果は化合物で処置した動物における平均腫瘍増加体積を未処置動物における平均腫瘍増加体積で除算して決定した。ＴＧＩ（ｔｈｅ ｔｕｍｏｒ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｖａｌｕｅ、腫瘍体積抑制率）でインビボにおける被験薬物の腫瘍増殖抑制効果を評価し、式（Ｉ）化合物（各１５ｍｇ／ｋｇ投与）群のＴＧＩは７４．９％で、式（Ｉ）化合物（各４５ｍｇ／ｋｇ投与）群のＴＧＩは１０１．６９％であった。
薬力学実験としての群別投与後の１４日目に、最終回の投与前及び２時間後に、マウスの顎下からそれぞれ採血して血漿を収集し、投与後１時間、４時間、８時間及び２４時間にそれぞれマウスの血漿を収集した。１回は約１００μＬを採血し、抗凝固剤入り採血管に入れて８０００ｒｐｍで７分間遠心分離して血漿を収集し、－８０℃で保存した。投与から２時間後にマウスの肺及び腫瘍から組織を収集し、－８０℃で保存した。腫瘍を２つに分けて（ＰＤ分析用腫瘍の重量は１００ｍｇ以下）、検出及びデータ分析を行った。
実験結果：表８及び表９に示す。
試験例２：式（Ｉ）化合物のインビボ薬力学研究（２）
実験方法：
１．細胞培養：肺がんＰＣ－９細胞をインビトロで単層培養し、具体的には、ＲＰＭＩ－１６４０（細胞培養液）に１０％ウシ胎児血清、１００Ｕ／ｍＬのペニシリン及び１００μｇ／ｍＬのストレプトマイシンを加え、３７℃で５％ＣＯ２のインキュベーターにおいて培養した。週に２回でパンクレリパーゼ－ＥＤＴＡを使用して通常の消化処理を行って継代させた。飽和密度が８０～９０％で、所定の数量になると、細胞を回収して計数した。密度は５×１０６個の細胞であった。
実験方法：
１．細胞培養：肺がんＰＣ－９細胞をインビトロで単層培養し、具体的には、ＲＰＭＩ－１６４０（細胞培養液）に１０％ウシ胎児血清、１００Ｕ／ｍＬのペニシリン及び１００μｇ／ｍＬのストレプトマイシンを加え、３７℃で５％ＣＯ２のインキュベーターにおいて培養した。週に２回でパンクレリパーゼ－ＥＤＴＡを使用して通常の消化処理を行って継代させた。飽和密度が８０～９０％で、所定の数量になると、細胞を回収して計数した。密度は５×１０６個の細胞であった。
２．細胞接種：０．２ｍＬ（５×１０６個の細胞を含む）のＰＣ－９細胞懸濁液（ＰＢＳ：Ｍａｔｒｉｇｅｌ（マトリゲル）＝１：１）を各マウスの右背部に皮下接種し、接種を受けたマウスは合計で６４匹であった。接種後の７日目に、腫瘍平均体積を測定して１６９ｍｍ３になると、腫瘍体積と動物の体重に基づいて層別ランダム化による群別投与を行った。ＰＢＳはリン酸塩緩衝液で、Ｍａｔｒｉｇｅｌとはマトリゲルである。
３．投与：用量は０～９日に５０ｍｇ／ｋｇで、１０～２１日に２５ｍｇ／ｋｇである。１日１回×３週の頻度で経口投与した。
腫瘍測定及び実験指標：
週に２回でノギスを用いて腫瘍直径を測定した。腫瘍体積の計算式はＶ＝０．５ａ×ｂ２であり、ａは腫瘍の長径で、ｂは短径である。
週に２回でノギスを用いて腫瘍直径を測定した。腫瘍体積の計算式はＶ＝０．５ａ×ｂ２であり、ａは腫瘍の長径で、ｂは短径である。
化合物の抗腫瘍効果はＴＧＩ（％）で評価した。
腫瘍測定結果から相対腫瘍体積（ｒｅｌａｔｉｖｅ ｔｕｍｏｒ ｖｏｌｕｍｅ、ＲＴＶ）を算出し、算式はＲＴＶ＝Ｖｔ／Ｖ０であり、Ｖ０は群別投与（即ちＤ０）時に測定した腫瘍体積であり、Ｖｔは対象回においてマウスから測定した腫瘍体積であり、ＴＲＴＶとＣＲＴＶは同日のデータを用いた。
ＴＧＩ（％）は腫瘍増殖阻害率を示す。ＴＧＩ（％）＝［（１－（対象処置群の投与終了時の平均腫瘍体積－当該処置群の投与開始時の平均腫瘍体積））／（溶媒対照群の治療終了時の平均腫瘍体積－溶媒対照群の治療開始時の平均腫瘍体積）］×１００％。
実験が終了した後、腫瘍重量を測定してＴＧＩ（％）を計算した。
実験結果：表１０に示す。２３日目の式（Ｉ）化合物によるＴＧＩは１００％であった。
試験例３：実施例２Ａの式（ＩＩ）化合物の結晶形Ａの安定性試験
試験装置：
型番ＳＨＨ－１００ＧＤ－２の光照射試験装置を使用し、条件は５０００±５００ｌｕｘ（可視光）及び９０ｍｗ／ｃｍ２（紫外線）であった。
型番ＧＺＸ－９１４０ＭＢＥの電気加熱送風乾燥装置を使用し、条件は６０℃であった。
型番ＳＨＨ－２５０ＳＤのインキュベーターを使用し、条件は２５℃／７５％ＲＨであった。
型番ＬＤＳ－８００Ｙのインキュベーターを使用し、条件は４０℃／７５％ＲＨ、２５℃／６０％ＲＨであった。
試験装置：
型番ＳＨＨ－１００ＧＤ－２の光照射試験装置を使用し、条件は５０００±５００ｌｕｘ（可視光）及び９０ｍｗ／ｃｍ２（紫外線）であった。
型番ＧＺＸ－９１４０ＭＢＥの電気加熱送風乾燥装置を使用し、条件は６０℃であった。
型番ＳＨＨ－２５０ＳＤのインキュベーターを使用し、条件は２５℃／７５％ＲＨであった。
型番ＬＤＳ－８００Ｙのインキュベーターを使用し、条件は４０℃／７５％ＲＨ、２５℃／６０％ＲＨであった。
試験方法：
影響要因試験条件（高温６０℃、高湿度７５％ＲＨ、光照射）：適量の式（ＩＩＡ）化合物の結晶形Ａを乾燥した清潔な開放秤量瓶に加えて、異なる条件に設定したデシケーターに入れ、対応するインキュベーターに入れて観察した。５日間、１０日間、３０日間静置した後、取り出して対象物質及びその含有量を測定した。
影響要因試験条件（高温６０℃、高湿度７５％ＲＨ、光照射）：適量の式（ＩＩＡ）化合物の結晶形Ａを乾燥した清潔な開放秤量瓶に加えて、異なる条件に設定したデシケーターに入れ、対応するインキュベーターに入れて観察した。５日間、１０日間、３０日間静置した後、取り出して対象物質及びその含有量を測定した。
加速試験及び長期試験条件（４０℃／７５％ＲＨ、２５℃／６０％ＲＨ）：適量の式（ＩＩＡ）化合物の結晶形Ａのサンプルをそれぞれ二重のＬＤＰＥ製ポリ袋に入れ、各ＬＤＰＥ製ポリ袋をバックルで密封してアルミ箔袋に入れてヒートシールした後、対応するインキュベーターに入れて加速安定性及び長期安定性を観察した。
試験結果：
光照射、高温及び高湿度における式（ＩＩＡ）化合物の結晶形Ａの含有量の変化は表１１に示すとおりである。
光照射、高温及び高湿度における式（ＩＩＡ）化合物の結晶形Ａの含有量の変化は表１１に示すとおりである。
加速条件及び長期条件における式（ＩＩＡ）化合物の結晶形Ａの含有量の変化は表１２、表１３に示すとおりである。
試験例４：実施例２Ｂの式（ＩＩ）化合物の結晶形Ａの安定性試験
原料安定性試験の条件及び方法は主に「中国薬局方２０１５年版４部通則９００１原薬及び製剤安定性試験ガイドライン」及び国家食品薬品監督管理総局が２０１５年２月に発表した「化学薬物（原薬及び製剤）安定性研究技術ガイドライン（改訂）」などの関連基準に従い実行し、詳細は表１４に示すとおりである。
原料安定性試験の条件及び方法は主に「中国薬局方２０１５年版４部通則９００１原薬及び製剤安定性試験ガイドライン」及び国家食品薬品監督管理総局が２０１５年２月に発表した「化学薬物（原薬及び製剤）安定性研究技術ガイドライン（改訂）」などの関連基準に従い実行し、詳細は表１４に示すとおりである。
試験結果：表１５に示す。
Claims (17)
- 式（ＩＩ）；
［式中、ｘは３．０～５．０から選ばれ、好ましくは３．２～４．８であり、より好ましくは３．５～４．５であり、さらに好ましくは３．８～４．２であり、一層好ましくは４．０である］前記式（ＩＩ）の化合物。 - 非晶質又は結晶形から任意選択で選ばれる固体形態であることを特徴とする請求項１に記載の式（ＩＩ）化合物。
- Ｘ線粉末回折パターンで、２θ＝５．９５°、９．５１°、１９．０４°に回折ピークがあり、典型的に２θ＝５．９５°、９．５１°、１４．９１°、１９．０４°、２４．９５°、２５．３９°に回折ピークがあり、より典型的に２θ＝５．９５°、９．５１°、１４．９１°、１６．４８°、１９．０４°、２３．７６°、２４．９５°、２５．３９°、２７．０８°に回折ピークがあり、さらに典型的に２θ＝５．９５°、９．５１°、９．６５°、１４．９１°、１６．４８°、１９．０４°、１９．３６°、２３．７６°、２４．９５°、２５．３９°、２７．０８°に回折ピークがあり、一層典型的に２θ＝５．９５°、９．５１°、９．６５°、１３．６１°、１４．９１°、１６．４８°、１９．０４°、１９．３６°、２３．７６°、２４．９５°、２５．３９°、２７．０８°、３１．８８°に回折ピークがあることを特徴とする請求項１又は２に記載の式（ＩＩ）化合物の結晶形Ａ。
- Ｘ線粉末回折パターンが図１３に示すとおりである請求項３に記載の結晶形Ａ。
- （ａ）式（Ｉ）化合物を溶媒に加え、温度を７０～８０℃に上げるステップと、
（ｂ）塩酸を溶媒に溶解し、ゆっくりとステップ（ａ）で得られた溶液を加えて、７０～８０℃下で１～２時間攪拌するステップと、
（ｃ）温度を２０～３０℃に下げて、引き続き１２時間攪拌し、Ｎ２保護下で減圧下吸引濾過して、乾燥するステップとを含み、
前記溶媒はエタノールである請求項３又は４に記載の式（ＩＩ）化合物の結晶形Ａの製造方法。 - Ｘ線粉末回折パターンで、２θ＝６．３９°、１２．３９°、１４．１８°に特徴的な回折ピークがあり、典型的に２θ＝６．３９°、１２．３９°、１３．０３°、１４．１
８°、１９．０３°、２６．７６°に回折ピークがあり、より典型的に２θ＝６．３９°、１２．３９°、１３．０３°、１４．１８°、１８．５２°、１９．０３°、２６．０９°、２６．７６°に回折ピークがあり、さらに典型的に２θ＝６．３９°、７．０５°、１２．３９°、１３．０３°、１４．１８°、１６．６４°、１８．５２°、１９．０３°、２６．０９°、２６．７６°に回折ピークがあることを特徴とする請求項１又は２に記載の式（ＩＩ）化合物の結晶形Ｂ。 - Ｘ線粉末回折パターンが図４に示すとおりである請求項６に記載の結晶形Ｂ。
- （ａ）式（ＩＩ）化合物を溶媒に加えて懸濁液を得るステップと、
（ｂ）３５～４５℃下で懸濁液を２４時間攪拌するステップと、
（ｃ）遠心分離して３０～４０℃で８～１６時間乾燥するステップとを含み、
前記溶媒はメタノールである請求項６又は７に記載の式（ＩＩ）化合物の結晶形Ｂの製造方法。 - Ｘ線粉末回折パターンで、２θ＝６．７８°、１０．３３°、１４．０４°に特徴的な回折ピークがあり、典型的に２θ＝６．７８°、１０．３３°、１４．０４°、１８．６６°、２０．３７°、２５．６６°に回折ピークがあり、より典型的に２θ＝６．７８°、１０．３３°、１４．０４°、１８．６６°、２０．３７°、２５．０９°、２５．６６°、２６．６２°に回折ピークがあり、さらに典型的に２θ＝６．７８°、１０．３３°、１３．６５°、１４．０４°、１８．６６°、２０．３７°、２１．０４°、２５．０９°、２５．６６°、２６．６２°に回折ピークがあることを特徴とする請求項１又は２に記載の式（ＩＩ）化合物の結晶形Ｃ。
- Ｘ線粉末回折パターンが図７に示すとおりである請求項９に記載の結晶形Ｃ。
- （ａ）式（ＩＩ）化合物を溶媒に加えて懸濁液を得るステップと、
（ｂ）７０～８０℃下で懸濁液を１～２時間攪拌し、攪拌するうちに懸濁液が清澄化するステップと、
（ｂ）２０～３０℃に冷却して１２時間攪拌し、冷却するうちに固体が析出するステップと、
（ｃ）遠心分離して固体を３０～４０℃で８～１６時間乾燥するステップとを含み、
前記溶媒はメタノールと水の混合溶媒であり、混合溶媒でメタノールと水の体積比は１０：１である請求項９又は１０に記載の式（ＩＩ）化合物の結晶形Ｃの製造方法。 - Ｘ線粉末回折パターンで、２θ＝７．０８°、１０．５３°、１２．１０°に特徴的な回折ピークがあり、典型的に２θ＝７．０８°、９．１１°、１０．５３°、１２．１０°、１３．７８°、１７．５１°に回折ピークがあり、より典型的に２θ＝７．０８°、９．１１°、１０．５３°、１２．１０°、１３．７８°、１７．５１°、２０．２１°、２４．１８°に回折ピークがあり、さらに典型的に２θ＝７．０８°、７．９２°、９．１１°、１０．５３°、１２．１０°、１３．７８°、１６．１５°、１７．５１°、２０．２１°、２４．１８°、２６．１１°に回折ピークがあることを特徴とする請求項１又は２に記載の式（ＩＩ）化合物の結晶形Ｄ。
- Ｘ線粉末回折パターンが図１０に示すとおりである請求項１２に記載の結晶形Ｄ。
- （ａ）式（ＩＩ）化合物を溶媒に加えて懸濁液を得るステップと、
（ｂ）７０～８０℃下で懸濁液を１～２時間攪拌し、攪拌するうちに懸濁液が清澄化するステップと、
（ｂ）２０～３０℃に冷却して１２時間攪拌し、冷却するうちに固体が析出するステッ
プと、
（ｃ）遠心分離して固体を３０～４０℃で８～１６時間乾燥するステップとを含み、
前記溶媒はエタノールと水の混合溶媒であり、混合溶媒でエタノールと水の体積比は５：１である請求項１２又は１３に記載の式（ＩＩ）化合物の結晶形Ｄの製造方法。 - 請求項３もしくは４に記載の結晶形Ａ、請求項６もしくは７に記載の結晶形Ｂ、請求項９もしくは１０に記載の結晶形Ｃ、又は請求項１２もしくは１３に記載の結晶形Ｄを含み、前記結晶形はそれぞれ結晶形組成物の重量の５０％以上、好ましくは８０％以上、より好ましくは９０％以上、最も好ましくは９５％以上を占める結晶形組成物。
- 治療有効量の請求項１もしくは２に記載の式（ＩＩ）化合物、請求項３もしくは４に記載の結晶形Ａ、請求項６もしくは７に記載の結晶形Ｂ、請求項９もしくは１０に記載の結晶形Ｃ、請求項１２もしくは１３に記載の結晶形Ｄ、又は請求項１５に記載の結晶形組成物を含み、任意選択で薬学的に許容される担体、賦形剤及び／又は媒体を含む医薬組成物。
- ＥＧＦＲ関連疾患の治療薬物を製造するための請求項１もしくは２に記載の式（ＩＩ）化合物、請求項３もしくは４に記載の結晶形Ａ、請求項６もしくは７に記載の結晶形Ｂ、請求項９もしくは１０に記載の結晶形Ｃ、請求項１２もしくは１３に記載の結晶形Ｄ、請求項１５に記載の結晶形組成物、又は請求項１６に記載の医薬組成物の用途。
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