JP2024517496A - Ｒｏｃｋ阻害剤の酸付加塩及び塩の結晶形、組成物並びに薬物用途 - Google Patents

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Abstract

ROCK阻害剤の酸付加塩及び塩の結晶形、組成物並びに薬物用途である。前記酸付加塩は、化合物Aと、塩酸、p-トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、マレイン酸、酒石酸、シュウ酸、フマル酸、硫酸、メタンスルホン酸、リン酸、コハク酸又はクエン酸(A)の何れか1つの酸との酸付加塩である。化合物Aの酸付加塩及び塩の結晶形は、高い溶解性、良好な安定性、高純度、少ない不純物、及び高い生物学的同等性の特徴を有し、薬物の保存、品質管理及び創薬可能性にとって有益である。【化１】JPEG2024517496000047.jpg46169

Description

発明の詳細な説明
本願は、2021年5月14日に中国国家知識産権局に提出された、特許出願番号が202110533087.9、発明名称が「ROCK阻害剤の酸付加塩及び塩の結晶形、組成物並びに薬物用途」である、及び2022年5月7日に中国国家知識産権局に提出された、特許出願番号が202210500178.7、発明名称が「ROCK阻害剤の酸付加塩及び塩の結晶形、組成物並びに薬物用途」である先行出願の優先権を主張する。上記先行出願は全体として援用により本願に組み込まれている。
［技術分野］
本発明は、薬物化学分野に属し、具体的にはROCK阻害剤の酸付加塩及び塩の結晶形、組成物並びに薬物用途に関する。
［背景技術］
特発性間質性肺線維症（Idiopathic interstitial pulmonary fibrosis、IPF）は、通常型間質性肺炎により変化した原因不明な慢性・びまん性間質性肺疾患であり、その組織病理学と画像学的所見には、通常型間質性肺炎を示すことが多い。その発症機序が複雑で、病状が不可逆的に進行するため、早期診断が難しく、確診されると、患者の生存率は経時的に顕著に低減され、その3年生存率が50%、5年生存率が僅か20%で、多くの癌（例えば、白血病、乳癌、結腸癌、子宮腫瘍、腎癌等）の生存率よりも低く、「癌ではない癌」と言われている。現在、IPFは、確実に顕著な効果のある治療薬がまだ存在していない。近年のランダム化比較臨床試験の結果によって、中国臨床の実情に合わせて、ピルフェニドン、ニンテダニブ等の医薬品が好適に使用可能であるが、ニンテダニブによる治療は、軽度から中等度の肺機能不全のIPF患者へしか薦めておらず、重度の肺機能不全のIPF患者にニンテダニブを投与して治療すれば、効き目があるか否か、及び医薬品投与の治療コースについては、更に検討する必要がある。
Rho GTP酵素（Rho GTPase）は1985年に見出されたが、Rasスーパーファミリーに属し、Rasと25%の相同性を有する。現在見出された哺乳類動物組織球に分布したRho GTP酵素のメンバーは、主にRho（A、B、C）、Rac（1、2、3）、Cdc42（Cdc42Hs/G25K、TC10、Tcl）、Rho D、Rho G、Chp（1、2）、Rnd（Rho E/Rnd3、Rnd1/Rho6、Rnd2/Rho7）、Rho H/TTF、Rif、Wrch1とRho BTB（1、2）があり、そのうち、Rho（A、B、C）はRho GTP酵素の最も主要なメンバーの1つである。ROCK（Rho-associated protein kinase）は、Rhoキナーゼ（Rho-associated kinase）とも呼ばれ、セリン/トレオニンタンパク質キナーゼに属し、分子量が約160 kDであり、今機能が最も詳しく検討されているRho下流標的エフェクター分子である。ROCKは、ROCK1（ROKβ、p160-ROCK）とROCK2（ROKα）のアイソフォームを含む。2種のアイソフォームはアミノ酸配列の同一性が65%で、キナーゼドメインにおいて高い類似性がある（92%同一である）。ROCKは全身の組織に分布しており、ROCK1は非神経組織（血液、小腸、胸腺等）においてより高く発現されるのに対し、ROCK2は脳、心臓及び結腸においてより高く発現される。
ROCKは、高血圧、粥状動脈硬化症、虚血性脳卒中、心臓病、糖尿病性腎症、眼疾患、腫瘍、神経障害性疾患、放射線傷害及び自己免疫疾患等を含む複数種の心・脳血管疾患の発生に関与する。例えば、Rho/ROCKシグナル経路は、NAD（P）H酸化酵素の活性化に関与し、酸化ストレスを誘導し、心臓微小血管損傷、及びC反応性タンパク質により誘導された粥腫性血栓症を誘発する；高グルコースによりRho/ROCK経路を活性化し、ビスファチンとI型プロコラーゲンの心臓線維芽細胞における発現を誘導し、心臓線維芽細胞を過剰増殖させて糖尿病性心筋症を誘発することができる；Rho/ROCKシグナル経路の活性化により、NF-κBシグナル経路を調節し、炎症遺伝子を上方調節して糖尿病性腎症の発生を誘導することができる；Rho/ROCKシグナル経路は、生体膜の透過性を変更することで癌細胞の転移に影響を与える；脊髓が損傷された時に、Rhoが活性化することで、成長円錐の萎縮を誘発して軸索再生障害を引き起こすと共に、コンドロイチン硫酸プロテオグリカンのニューロン成長への阻害作用を誘発する。
また、Rho/ROCKシグナル経路は更に、線維症の発生と発展に関与する。Rho/ROCKシグナル経路の活性化は、虚血性心筋線維症の程度を向上させることができ、且つ急性心筋線維症ラットの心臓組織のRhoとROCK発現は明らかに高くなる。Rho/ROCKシグナル経路の活性化は、アクチンのリン酸化を誘導し、細胞線維症を引き起こすことができる。インビボとインビトロの実験結果の何れによっても、しばらくの放射線被ばくによる心肺の生理学と病理学的損傷は、Rho/ROCK経路により誘導に関与される線維症に繋がっていることが証明される。電離放射線による内皮接着フィブロネクチン及び焦点接着の形成、内皮細胞遊走の低減、内皮機能不全は、Rho/ROCKシグナル経路の活性化により誘導されたアクチン骨格の組換えとストレス線維の形成に繋がっている。
IPFの肺損傷は、主に肺胞上皮細胞（ACEs）を標的とするが、ACEsの死亡により、先天免疫の活性化、血管漏出と血管外血液凝固、線維芽細胞の漸増、増殖と活性化、細胞外マトリックスの合成と架橋、肺胞虚脱と上皮細胞再生を含む創傷治癒反応がトリガーされる。ROCKシグナルは、治癒反応に関与するこれらの細胞、特に上皮細胞、内皮細胞と線維芽細胞の動きを根本的に調節することができる。これらの反応におけるROCKの極めて重要な役割は更に、ROCK阻害剤による肺線維症の治療の可能性を示唆している。
現在、ROCK阻害経路を介して線維症を含む多くの病症を治療する医薬品は、まだ市販されていない。新たな薬剤の発展は、リード化合物の化学と生物学的特性をよく最適化する必要がある。更に、上記化合物は、所望の薬物動態学と薬力学的特徴を有しなければならない。当該骨の折れる開発過程は通常、幅広い試験が必要である。上記最適化合物の決定過程は常に、幾千もの構造上で類似する化合物を製造しなければならない場合が多い。従って、ROCKキナーゼ阻害剤を改善し、ROCK1及び/又はROCK2キナーゼ阻害作用を有する新たな骨格化合物を開発することは、上記疾患の治療に対して積極的な意義を持っている。同時に、薬物製造及び薬物使用の段階において良好な効果を達成するために、安定性、吸湿性及び/又は薬効などが改善された固体形態など、医薬品用途に適したこれらの化合物の薬物固体形態の開発は、緊急に解決されるべき技術問題となる。
［発明の概要］
本発明は、以下の構造に示される化合物Aの塩を提供する。
上記塩は酸付加塩であり、例えば上記塩は、化合物Aと、塩酸、p-トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、マレイン酸、酒石酸（L-酒石酸又はR-酒石酸を含む）、シュウ酸、フマル酸、硫酸、メタンスルホン酸、リン酸、コハク酸又はクエン酸、好ましくは塩酸、p-トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、マレイン酸、酒石酸、シュウ酸又はフマル酸の何れか1つの酸との酸付加塩である。
好ましくは、上記酸付加塩は、化合物Aの塩酸塩、化合物Aのp-トルエンスルホン酸塩、化合物Aのベンゼンスルホン酸塩、化合物Aのマレイン酸塩、化合物Aの酒石酸塩、化合物Aのシュウ酸塩、又は化合物Aのフマル酸塩である。
本発明の技術案によれば、上記化合物Aの塩において、上記化合物Aと酸とのモル比は5：1～1：5、例えば3：1、2：1、1：1、1：1.5、1：2、1：2.5、1：3である。
本発明の技術案によれば、上記化合物Aの塩は非晶質又は結晶形であってもよい。
例えば、化合物Aの塩酸塩は上記化合物Aの塩酸塩の非晶質又は結晶形であってもよく、化合物Aのp-トルエンスルホン酸塩は上記化合物Aのp-トルエンスルホン酸塩の非晶質又は結晶形であってもよく、化合物Aのベンゼンスルホン酸塩は上記化合物Aのベンゼンスルホン酸塩の非晶質又は結晶形であってもよく、化合物Aのマレイン酸塩は上記化合物Aのマレイン酸塩の非晶質又は結晶形であってもよく、化合物Aの酒石酸塩は化合物Aの酒石酸塩の非晶質又は結晶形であってもよく、化合物Aのシュウ酸塩は上記化合物Aのシュウ酸塩の非晶質又は結晶形であってもよく、化合物Aのフマル酸塩は上記化合物Aのフマル酸塩の非晶質又は結晶形であってもよい。
好ましくは、上記化合物Aの酸付加塩は、上記化合物Aの塩酸塩結晶形、上記化合物Aのp-トルエンスルホン酸塩結晶形、上記化合物Aのベンゼンスルホン酸塩結晶形、上記化合物Aのマレイン酸塩結晶形、上記化合物Aの酒石酸塩結晶形、上記化合物Aのシュウ酸塩結晶形又は上記化合物Aのフマル酸塩結晶形から選ばれる。
本発明の技術案によれば、上記化合物Aの塩酸塩は、Cu-Kα放射線を使用して、2θ角度で表されるX線粉末回折が5.93±0.20°、14.92±0.20°、24.07±0.20°で特徴ピークを有する、塩酸塩結晶形Iと命名される結晶形である。
好ましくは、上記塩酸塩結晶形Iは、Cu-Kα放射線を使用して、2θ角度で表されるX線粉末回折が5.93±0.20°、11.96±0.20°、14.92±0.20°、17.98±0.20°、24.07±0.20°、26.61±0.20°、27.18±0.20°で特徴ピークを有する。
また好ましくは、上記塩酸塩結晶形Iは、Cu-Kα放射線を使用して、2θ角度で表されるX線粉末回折が5.93±0.20°、11.96±0.20°、12.56±0.20°、14.92±0.20°、17.98±0.20°、18.96±0.20°、21.02±0.20°、24.07±0.20°、25.53±0.20°、26.61±0.20°、27.18±0.20°、31.66±0.20°で特徴ピークを有する。
好ましくは、上記塩酸塩結晶形Iは、表5’に示すように、2θ角度で表されるX線粉末回折特徴ピークを有し、誤差範囲が±0.2°である。
好ましくは、上記塩酸塩結晶形Iは、Cu-Kα放射線を使用して、2θ角度で表されるX線粉末回折が図1（b）に示され、誤差範囲が±0.20°である。
本発明の技術案によれば、上記塩酸塩結晶形Iは、基本的に図1（a）に示すようにXRPDパターンを有する。
本発明の技術案によれば、上記塩酸塩結晶形Iにおいて、化合物Aと塩酸とのモル比は1：1である。
本発明の技術案によれば、上記塩酸塩結晶形Iは水和物、好ましくは一水和物である。
本発明の技術案によれば、上記塩酸塩結晶形Iは、室温から約110℃まで約5.4%の重量損失を有する。
幾つかの実施形態において、上記塩酸塩結晶形Iは、室温から110±3℃まで5.4±2%の重量損失を有する。
本発明の技術案によれば、上記塩酸塩結晶形Iは、約97℃のピーク温度で広範囲吸熱ピークを有し、好ましいピーク温度が97±5℃、例えば97±2℃である。
本発明の技術案によれば、上記塩酸塩結晶形Iは、基本的に図2に示すようにDSCとTGAパターンを有する。
本発明の技術案によれば、上記塩酸塩結晶形Iに有機溶剤が含まれていない。
本発明の技術案によれば、上記化合物Aのp-トルエンスルホン酸塩は、Cu-Kα放射線を使用して、2θ角度で表されるX線粉末回折が7.55±0.20°、8.61±0.20°、14.75±0.20°、15.99±0.20°、23.38±0.20°で特徴ピークを有する、p-トルエンスルホン酸塩結晶形Iと命名される結晶形である。
好ましくは、上記p-トルエンスルホン酸塩結晶形Iは、Cu-Kα放射線を使用して、2θ角度で表されるX線粉末回折が7.55±0.20°、8.61±0.20°、14.75±0.20°、15.99±0.20°、19.64±0.20°、19.91±0.20°、23.38±0.20°、24.02±0.20°、24.60±0.20°で特徴ピークを有する。
また好ましくは、上記p-トルエンスルホン酸塩結晶形Iは、Cu-Kα放射線を使用して、2θ角度で表されるX線粉末回折が5.49±0.20°、7.55±0.20°、8.61±0.20°、9.14±0.20°、10.05±0.20°、14.39±0.20°、14.75±0.20°、15.99±0.20°、19.64±0.20°、19.91±0.20°、20.67±0.20°、23.38±0.20°、24.02±0.20°、24.60±0.20°で特徴ピークを有する。
好ましくは、上記p-トルエンスルホン酸塩結晶形Iは、表8’に示すように、2θ角度で表されるX線粉末回折特徴ピークを有し、誤差範囲が±0.2°である。
好ましくは、上記p-トルエンスルホン酸塩結晶形Iは、Cu-Kα放射線を使用して、2θ角度で表されるX線粉末回折が図4（b）に示され、誤差範囲が±0.20°である。
本発明の技術案によれば、上記p-トルエンスルホン酸塩結晶形Iは、基本的に図4（a）に示すようにXRPDパターンを有する。
本発明の技術案によれば、上記p-トルエンスルホン酸塩結晶形Iにおいて、化合物Aとp-トルエンスルホン酸とのモル比は1：1である。
本発明の技術案によれば、上記p-トルエンスルホン酸塩結晶形Iは水和物、好ましくは一水和物である。
本発明の技術案によれば、上記p-トルエンスルホン酸塩結晶形Iは、室温から約105℃まで約2.5%の重量損失を有する。
幾つかの実施形態において、上記p-トルエンスルホン酸塩結晶形Iは、室温から105±3℃まで2.5±2%の重量損失を有する。
本発明の技術案によれば、上記p-トルエンスルホン酸塩結晶形Iは2つの吸収ピークを有し、第1吸収ピークのピーク温度が約89℃（ピーク形状が広範囲吸熱ピークを呈する）、第2吸収ピークのピーク温度が約127℃である。
幾つかの実施形態において、上記p-トルエンスルホン酸塩結晶形Iは2つの吸収ピークを有し、第1吸収ピークのピーク温度が89±5℃、例えば89±2℃であり、第2吸収ピークのピーク温度が127±5℃、例えば127±2℃である。
本発明の技術案によれば、上記p-トルエンスルホン酸塩結晶形Iは、基本的に図5に示すようにDSCとTGAパターンを有する。
本発明の技術案によれば、上記p-トルエンスルホン酸塩結晶形Iに有機溶剤が含まれ、好ましくは、有機溶剤の含有量が1%未満、また好ましくは0.6%未満である。そのうち、上記有機溶剤は、エタノール（EtOH）、メチルtert-ブチルエーテル（MTBE）、酢酸エチル（EA）、アセトニトリル（ACN）、ジクロロメタン（DCM）などから選ばれる1種、2種又はそれ以上の有機溶剤である。例示的には、上記p-トルエンスルホン酸塩結晶形Iに0.5%のエタノール（EtOH）と0.1%のメチルtert-ブチルエーテル（MTBE）が含まれる。
本発明の技術案によれば、上記化合物Aのベンゼンスルホン酸塩は、Cu-Kα放射線を使用して、2θ角度で表されるX線粉末回折が7.96±0.20°、9.00±0.20°、15.80±0.20°、20.49±0.20°、24.61±0.20°で特徴ピークを有する、ベンゼンスルホン酸塩結晶形Iと命名される結晶形である。
好ましくは、上記ベンゼンスルホン酸塩結晶形Iは、Cu-Kα放射線を使用して、2θ角度で表されるX線粉末回折が7.96±0.20°、9.00±0.20°、15.28±0.20°、15.80±0.20°、19.97±0.20°、20.49±0.20°、24.61±0.20°で特徴ピークを有する。
また好ましくは、上記ベンゼンスルホン酸塩結晶形Iは、Cu-Kα放射線を使用して、2θ角度で表されるX線粉末回折が7.96±0.20°、9.00±0.20°、9.79±0.20°、10.30±0.20°、14.48±0.20°、15.28±0.20°、15.80±0.20°、17.09±0.20°、17.29±0.20°、19.24±0.20°、19.97±0.20°、20.49±0.20°、23.29±0.20°、24.61±0.20°、25.24±0.20°で特徴ピークを有する。
好ましくは、上記ベンゼンスルホン酸塩結晶形Iは、表10’に示すように、2θ角度で表されるX線粉末回折特徴ピークを有し、誤差範囲が±0.2°である。
好ましくは、上記ベンゼンスルホン酸塩結晶形Iは、Cu-Kα放射線を使用して、2θ角度で表されるX線粉末回折が図7（b）に示され、誤差範囲が±0.20°である。
本発明の技術案によれば、上記ベンゼンスルホン酸塩結晶形Iは、基本的に図7（a）に示すようにXRPDパターンを有する。
本発明の技術案によれば、上記ベンゼンスルホン酸塩結晶形Iにおいて、化合物Aとベンゼンスルホン酸とのモル比は1：1である。
本発明の技術案によれば、上記ベンゼンスルホン酸塩結晶形Iは水和物、好ましくは一水和物である。
本発明の技術案によれば、上記ベンゼンスルホン酸塩結晶形Iは、室温から約117℃まで約3.0%の重量損失を有する。
幾つかの実施形態において、上記ベンゼンスルホン酸塩結晶形Iは、室温から117±3℃まで3.0±2%の重量損失を有する。
本発明の技術案によれば、上記ベンゼンスルホン酸塩結晶形Iは、ピーク温度が約114℃の広範囲重複吸熱ピークを有する。
幾つかの実施形態において、上記ベンゼンスルホン酸塩結晶形Iは、ピーク温度が114±5℃、例えば114±2℃の広範囲重複吸熱ピークを有する。
本発明の技術案によれば、上記ベンゼンスルホン酸塩結晶形Iは、基本的に図8に示すようにDSCとTGAパターンを有する。
本発明の技術案によれば、上記ベンゼンスルホン酸塩結晶形Iに有機溶剤が含まれ、好ましくは、有機溶剤の含有量が1%未満、また好ましくは0.6%未満である。そのうち、上記有機溶剤は、エタノール（EtOH）、メチルtert-ブチルエーテル（MTBE）、酢酸エチル（EA）、アセトニトリル（ACN）、ジクロロメタン（DCM）などから選ばれる1種、2種又はそれ以上の有機溶剤である。例示的には、上記ベンゼンスルホン酸塩結晶形Iに0.4%のエタノール（EtOH）と0.2%のメチルtert-ブチルエーテル（MTBE）が含まれる。
本発明の技術案によれば、上記化合物Aのマレイン酸塩は、Cu-Kα放射線を使用して、2θ角度で表されるX線粉末回折が4.22±0.20°、7.29±0.20°、16.13±0.20°、17.19±0.20°、26.07±0.20°で特徴ピークを有する、マレイン酸塩結晶形Iと命名される結晶形である。
好ましくは、上記マレイン酸塩結晶形Iは、Cu-Kα放射線を使用して、2θ角度で表されるX線粉末回折が4.22±0.20°、7.29±0.20°、12.25±0.20°、14.68±0.20°、15.34±0.20°、16.13±0.20°、17.19±0.20°、19.21±0.20°、22.59±0.20°、26.07±0.20°で特徴ピークを有する。
好ましくは、上記マレイン酸塩結晶形Iは、表12’に示すように、2θ角度で表されるX線粉末回折特徴ピークを有し、誤差範囲が±0.2°である。
好ましくは、上記マレイン酸塩結晶形Iは、Cu-Kα放射線を使用して、2θ角度で表されるX線粉末回折が図10（b）に示され、誤差範囲が±0.20°である。
本発明の技術案によれば、上記マレイン酸塩結晶形Iは、基本的に図10（a）に示すようにXRPDパターンを有する。
本発明の技術案によれば、上記マレイン酸塩結晶形Iにおいて、化合物Aとマレイン酸とのモル比は1：1である。
本発明の技術案によれば、上記マレイン酸塩結晶形Iは、室温から約100℃まで約8.4%の重量損失を有する。
幾つかの実施形態において、上記マレイン酸塩結晶形Iは、室温から100±3℃まで8.4±2%の重量損失を有する。
本発明の技術案によれば、上記マレイン酸塩結晶形Iは、ピーク温度が約83℃の広範囲重複吸熱ピークを有する。
幾つかの実施形態において、上記マレイン酸塩結晶形Iは、ピーク温度が83±5℃、例えば83±2℃の広範囲重複吸熱ピークを有する。
本発明の技術案によれば、上記マレイン酸塩結晶形Iは、基本的に図12に示すようにDSCとTGAパターンを有する。
本発明の技術案によれば、上記マレイン酸塩結晶形Iに有機溶剤が含まれ、好ましくは、有機溶剤の含有量が20%未満、また好ましくは15%未満、例示的には14%、13%、12%、10%である。そのうち、上記有機溶剤は、エタノール（EtOH）、メチルtert-ブチルエーテル（MTBE）、酢酸エチル（EA）、アセトニトリル（ACN）、ジクロロメタン（DCM）などから選ばれる1種、2種又はそれ以上の有機溶剤であり、好ましくは酢酸エチル（EA）である。例示的には、上記マレイン酸塩結晶形Iに13%の酢酸エチル（EA）が含まれる。
幾つかの実施形態において、上記マレイン酸塩結晶形Iは溶媒和物であり、そのうち上記溶剤の含有量が20%未満、また好ましくは15%未満、例示的には14%、13%、12%、10%である。好ましくは、上記マレイン酸塩結晶形Iは酢酸エチル溶媒和物である。
本発明の技術案によれば、上記化合物Aのマレイン酸塩は、Cu-Kα放射線を使用して、2θ角度で表されるX線粉末回折が7.99±0.20°、20.17±0.20°で特徴ピークを有する、マレイン酸塩結晶形IIと命名される結晶形である。
好ましくは、上記マレイン酸塩結晶形IIは、Cu-Kα放射線を使用して、2θ角度で表されるX線粉末回折が3.96±0.20°、7.99±0.20°、20.17±0.20°、24.23±0.20°、28.31±0.20°で特徴ピークを有する。
また好ましくは、上記マレイン酸塩結晶形IIは、Cu-Kα放射線を使用して、2θ角度で表されるX線粉末回折が3.96±0.20°、7.99±0.20°、9.25±0.20°、11.19±0.20°、13.25±0.20°、20.17±0.20°、23.85±0.20°、24.23±0.20°、27.47±0.20°、28.31±0.20°で特徴ピークを有する。
好ましくは、上記マレイン酸塩結晶形IIは、表12’’に示すように、2θ角度で表されるX線粉末回折特徴ピークを有し、誤差範囲が±0.2°である。
好ましくは、上記マレイン酸塩結晶形IIは、Cu-Kα放射線を使用して、2θ角度で表されるX線粉末回折が図11（b）に示され、誤差範囲が±0.20°である。
本発明の技術案によれば、上記マレイン酸塩結晶形IIは、基本的に図11（a）に示すようにXRPDパターンを有する。
本発明の技術案によれば、上記マレイン酸塩結晶形IIにおいて、化合物Aとマレイン酸とのモル比は1：1である。
本発明の技術案によれば、上記マレイン酸塩結晶形IIは、室温から約104℃まで約3.0%の重量損失を有する。
幾つかの実施形態において、上記マレイン酸塩結晶形IIは、室温から104±3℃まで3.0±2%の重量損失を有する。
本発明の技術案によれば、上記マレイン酸塩結晶形IIは、ピーク温度が約108℃の広範囲重複吸熱ピークを有する。
幾つかの実施形態において、上記マレイン酸塩結晶形IIは、ピーク温度が108±5℃、例えば108±2℃の広範囲重複吸熱ピークを有する。
本発明の技術案によれば、上記マレイン酸塩結晶形IIは、基本的に図13に示すようにDSCとTGAパターンを有する。
本発明の技術案によれば、上記マレイン酸塩結晶形IIに有機溶剤が含まれ、好ましくは、有機溶剤の含有量が20%未満、また好ましくは15%未満、例示的には14%、13%、12%、10%である。そのうち、上記有機溶剤は、エタノール（EtOH）、メチルtert-ブチルエーテル（MTBE）、酢酸エチル（EA）、アセトニトリル（ACN）、ジクロロメタン（DCM）、メタノール（MeOH）などから選ばれる1種、2種又はそれ以上の有機溶剤であり、例えばメチルtert-ブチルエーテル（MTBE）である。例示的には、上記マレイン酸塩結晶形IIに2%のMTBEが含まれる。
幾つかの実施形態において、上記マレイン酸塩結晶形IIは溶媒和物及び/又は水和物であり、そのうち上記溶剤の含有量が20%未満、また好ましくは15%未満、例示的には14%、13%、12%、10%である。好ましくは、上記マレイン酸塩結晶形IIはメチルtert-ブチルエーテル（MTBE）溶媒和物及び/又は水和物である。
本発明の技術案によれば、上記化合物Aのシュウ酸塩は、Cu-Kα放射線を使用して、2θ角度で表されるX線粉末回折が5.26±0.20°、12.24±0.20°、25.75±0.20°で特徴ピークを有する、シュウ酸塩結晶形Iと命名される結晶形である。
好ましくは、上記シュウ酸塩結晶形Iは、Cu-Kα放射線を使用して、2θ角度で表されるX線粉末回折が4.94±0.20°、5.26±0.20°、7.25±0.20°、12.24±0.20°、14.77±0.20°、16.55±0.20°、20.95±0.20°、25.75±0.20°で特徴ピークを有する。
また好ましくは、上記シュウ酸塩結晶形Iは、Cu-Kα放射線を使用して、2θ角度で表されるX線粉末回折が4.94±0.20°、5.26±0.20°、7.25±0.20°、12.24±0.20°、14.17±0.20°、14.77±0.20°、16.03±0.20°、16.55±0.20°、20.21±0.20°、20.95±0.20°、25.75±0.20°、30.87±0.20°で特徴ピークを有する。
好ましくは、上記シュウ酸塩結晶形Iは、表14’に示すように、2θ角度で表されるX線粉末回折特徴ピークを有し、誤差範囲が±0.2°である。
好ましくは、上記シュウ酸塩結晶形Iは、Cu-Kα放射線を使用して、2θ角度で表されるX線粉末回折が図15（b）に示され、誤差範囲が±0.20°である。
本発明の技術案によれば、上記シュウ酸塩結晶形Iは、基本的に図15（a）に示すようにXRPDパターンを有する。
本発明の技術案によれば、上記シュウ酸塩結晶形Iにおいて、化合物Aとマレイン酸とのモル比は1：1である。
本発明の技術案によれば、上記シュウ酸塩結晶形Iは無水和物である。
本発明の技術案によれば、上記シュウ酸塩結晶形Iは、室温から約150℃まで約0.5%の重量損失を有する。
幾つかの実施形態において、上記シュウ酸塩結晶形Iは、室温から150±3℃まで0.5±0.4%の重量損失を有する。
本発明の技術案によれば、上記シュウ酸塩結晶形Iは、ピーク温度が約206℃の鋭い吸熱ピークを有する。
幾つかの実施形態において、上記シュウ酸塩結晶形Iは、ピーク温度が206±5℃、例えば206±2℃の鋭い吸熱ピークを有する。
本発明の技術案によれば、上記シュウ酸塩結晶形Iは、基本的に図16に示すようにDSCとTGAパターンを有する。
本発明の技術案によれば、上記シュウ酸塩結晶形Iに有機溶剤が含まれていない。
本発明の技術案によれば、上記化合物Aのフマル酸塩は、化合物Aとフマル酸がモル比1：1又は2：1で形成された塩（即ち、化合物Aのモノフマル酸塩又は化合物Aのヘミフマル酸塩）を含む。
本発明の技術案によれば、上記フマル酸塩の結晶形は、フマル酸塩結晶形I、フマル酸塩結晶形IIから選ばれてもよい。
本発明の技術案によれば、上記フマル酸塩結晶形Iは、Cu-Kα放射線を使用して、2θ角度で表されるX線粉末回折が3.90±0.20°、13.93±0.20°、16.86±0.20°、26.37±0.20°で特徴ピークを有する。
好ましくは、上記フマル酸塩結晶形Iは、Cu-Kα放射線を使用して、2θ角度で表されるX線粉末回折が3.90±0.20°、10.45±0.20°、13.93±0.20°、16.86±0.20°、17.73±0.20°、21.39±0.20°、23.68±0.20°、26.37±0.20°、27.40±0.20°、27.87±0.20°で特徴ピークを有する。
好ましくは、上記フマル酸塩結晶形Iは、表19’に示すように、2θ角度で表されるX線粉末回折特徴ピークを有し、誤差範囲が±0.2°である。
好ましくは、上記フマル酸塩結晶形Iは、Cu-Kα放射線を使用して、2θ角度で表されるX線粉末回折が図21（b）に示され、誤差範囲が±0.20°である。
本発明の技術案によれば、上記フマル酸塩結晶形Iは、基本的に図21（a）に示すようにXRPDパターンを有する。
本発明の技術案によれば、上記フマル酸塩結晶形Iにおいて、化合物Aとフマル酸とのモル比は2：1である。
本発明の技術案によれば、上記フマル酸塩結晶形Iは無水和物である。
本発明の技術案によれば、上記フマル酸塩結晶形Iは、室温から約150℃までほとんど重量損失がない。
幾つかの実施形態において、上記フマル酸塩結晶形Iは、室温から150±3℃まで重量損失がない。
本発明の技術案によれば、上記フマル酸塩結晶形Iは、ピーク温度が約157℃の鋭い吸熱ピークを有する。
幾つかの実施形態において、上記フマル酸塩結晶形Iは、ピーク温度が157±5℃、例えば157±2℃の鋭い吸熱ピークを有する。
本発明の技術案によれば、上記フマル酸塩結晶形Iは、基本的に図22に示すようにDSCとTGAパターンを有する。
本発明の技術案によれば、上記フマル酸塩結晶形Iに有機溶剤が含まれていない。
本発明の技術案によれば、上記化合物Aのフマル酸塩結晶形は、フマル酸塩結晶形IIと命名され、上記フマル酸塩結晶形IIは、Cu-Kα放射線を使用して、2θ角度で表されるX線粉末回折が22.06±0.20°、25.20±0.20°で特徴ピークを有する。
好ましくは、上記フマル酸塩結晶形IIは、Cu-Kα放射線を使用して、2θ角度で表されるX線粉末回折が22.06±0.20°、22.50±0.20°、25.20±0.20°、27.54±0.20°で特徴ピークを有する。
また好ましくは、上記フマル酸塩結晶形IIは、Cu-Kα放射線を使用して、2θ角度で表されるX線粉末回折が11.44±0.20°、13.74±0.20°、22.06±0.20°、22.50±0.20°、24.60±0.20°、25.20±0.20°、27.54±0.20°、28.78±0.20°で特徴ピークを有する。
好ましくは、上記フマル酸塩結晶形IIは、表20’に示すように、2θ角度で表されるX線粉末回折特徴ピークを有し、誤差範囲が±0.2°である。
好ましくは、上記フマル酸塩結晶形IIは、Cu-Kα放射線を使用して、2θ角度で表されるX線粉末回折が24（b）に示され、誤差範囲が±0.20°である。
本発明の技術案によれば、上記フマル酸塩結晶形IIは、基本的に図24（a）に示すようにXRPDパターンを有する。
本発明の技術案によれば、上記フマル酸塩結晶形IIにおいて、化合物Aとフマル酸とのモル比は2：1である。
本発明の技術案によれば、上記フマル酸塩結晶形IIは無水和物である。
本発明の技術案によれば、上記フマル酸塩結晶形IIは、室温から約100℃までほとんど重量損失がない。
幾つかの実施形態において、上記フマル酸塩結晶形IIは、室温から100±3℃までの重量損失が0.1%未満である。
本発明の技術案によれば、上記フマル酸塩結晶形IIは、ピーク温度が約181℃の鋭い吸熱ピークを有する。
幾つかの実施形態において、上記フマル酸塩結晶形IIは、ピーク温度が181±5℃、例えば181±2℃の鋭い吸熱ピークを有する。
本発明の技術案によれば、上記フマル酸塩結晶形IIは、基本的に図25に示すようにTGAパターンと図26に示すようにDSCパターンを有する。
本発明の技術案によれば、上記フマル酸塩結晶形IIに有機溶剤が含まれ、上記有機溶剤の含有量が0.5%未満、例えば0.2%未満、例示的には0.1%である。そのうち、上記有機溶剤は、エタノール（EtOH）、メチルtert-ブチルエーテル（MTBE）、酢酸エチル（EA）、アセトニトリル（ACN）、ジクロロメタン（DCM）、アセトンなどから選ばれる1種、2種又はそれ以上の有機溶剤であり、例示的にはアセトンである。
本発明の技術案によれば、上記化合物Aの酒石酸塩は、Cu-Kα放射線を使用して、2θ角度で表されるX線粉末回折が16.98±0.20°、17.85±0.20°、19.66±0.20°、25.58±0.20°で特徴ピークを有する、酒石酸塩結晶形Iと命名される結晶形である。
好ましくは、上記酒石酸塩結晶形Iは、Cu-Kα放射線を使用して、2θ角度で表されるX線粉末回折が13.38±0.20°、16.98±0.20°、17.85±0.20°、18.53±0.20°、19.66±0.20°、25.58±0.20°、26.72±0.20°で特徴ピークを有する。
好ましくは、上記酒石酸塩結晶形Iは、Cu-Kα放射線を使用して、2θ角度で表されるX線粉末回折が13.38±0.20°、16.98±0.20°、17.27±0.20°、17.85±0.20°、18.53±0.20°、19.66±0.20°、20.46±0.20°、22.86±0.20°、25.58±0.20°、26.08±0.20°、26.72±0.20°で特徴ピークを有する。
好ましくは、上記酒石酸塩結晶形Iは、表22’に示すように、2θ角度で表されるX線粉末回折特徴ピークを有し、誤差範囲が±0.2°である。
好ましくは、上記酒石酸塩結晶形Iは、Cu-Kα放射線を使用して、2θ角度で表されるX線粉末回折が図33（b）に示され、誤差範囲が±0.20°である。
本発明の技術案によれば、上記酒石酸塩結晶形Iは、基本的に図33（a）に示すようにXRPDパターンを有する。
本発明の技術案によれば、上記酒石酸塩結晶形Iにおいて、化合物Aと酒石酸とのモル比は1：1である。
本発明の技術案によれば、上記酒石酸塩結晶形Iは無水和物である。
本発明の技術案によれば、上記酒石酸塩結晶形Iは、室温から約150℃まで約0.8%の重量損失を有する。
幾つかの実施形態において、上記酒石酸塩結晶形Iは、室温から150±3℃まで0.8±0.2%の重量損失を有する。
本発明の技術案によれば、上記酒石酸塩結晶形Iは、ピーク温度が約135℃の鋭い吸熱ピークを有する。
幾つかの実施形態において、上記酒石酸塩結晶形Iは、ピーク温度が135±5℃、例えば135±2℃の鋭い吸熱ピークを有する。
本発明の技術案によれば、上記酒石酸塩結晶形Iは、基本的に図34に示すようにDSCとTGAパターンを有する。
本発明の技術案によれば、上記酒石酸塩結晶形Iに有機溶剤が含まれる。そのうち、上記有機溶剤は、エタノール（EtOH）、メチルtert-ブチルエーテル（MTBE）、酢酸エチル（EA）、アセトニトリル（ACN）、ジクロロメタン（DCM）などから選ばれる1種、2種又はそれ以上の有機溶剤であり、例えばMTBEである。例示的には、上記酒石酸塩結晶形Iに0.8%のMTBEが含まれる。
本発明は、上記ROCK阻害剤化合物Aの塩の製造方法であって、前記化合物Aと酸が塩を形成することを含み、上記酸が、塩酸、p-トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、マレイン酸、酒石酸、シュウ酸、フマル酸、硫酸、メタンスルホン酸、リン酸、コハク酸又はクエン酸から選ばれ、好ましくは塩酸、p-トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、マレイン酸、酒石酸、シュウ酸又はフマル酸である、製造方法を更に提供する。
本発明の技術案によれば、上記塩の製造方法は、上記化合物Aと酸とを溶剤中で反応させて塩を形成し、沈殿が析出するまで撹拌し、乾燥し、上記塩を得るステップと、
もし撹拌により沈殿が析出しない場合、系に貧溶剤を加え、沈殿が析出した後、乾燥し、上記塩を得るステップと、を含む。
本発明の技術案によれば、上記溶剤は、EA（酢酸エチル）、2-Me-THF（2-メチル-テトラヒドロフラン）、ACN（アセトニトリル）、DCM（ジクロロメタン）、EtOH（エタノール）、MeOH（メタノール）、IPA（イソプロパノール）、THF（テトラヒドロフラン）、IPAc（酢酸イソプロピル）、MTBEから選ばれる1種、2種又はそれ以上、或いは上記の何れか1種、2種又はそれ以上の溶剤とMTBE（メチルtert-ブチルエーテル）との混合溶剤であってもよく、例えばEA、2-Me-THF、ACN、DCM、MeOH、MTBE、IPA、EtOH、EA及びMeOHの混合溶剤、或いはMeOH、THF及びACNの混合溶剤から選ばれる。
本発明の技術案によれば、上記貧溶剤は、MTBE（メチルtert-ブチルエーテル）及び/又はACN（アセトニトリル）から選ばれてもよい。
本発明の技術案によれば、上記化合物Aの質量と溶剤の体積との比は1 g：（5～50）mL、例えば1 g：（6～40）mL、例示的には1 g：4.5 mL、1 g：6.7 mL、1 g：7 mL、1 g：10 mL、1 g：12.5 mL、1 g：15 mL、1 g：17 mL、1 g：20 mL、1 g：24 mL、1 g：30 mL、1 g：36 mLである。
本発明の技術案によれば、上記化合物Aと上記酸とのモル比は5：1～1：5、例えば1：（0.55～2.5）、例示的には1：0.55、1：0.7、1：0.75、1：0.9、1：1、1：1.1、1：1.2、1：2.2である。
本発明の技術案によれば、上記貧溶剤と上記溶剤との体積比は（1～5）：1、例えば2：1、3：1、4：1である。
本発明の技術案によれば、上記撹拌温度は15℃～35℃、好ましくは20℃～25℃である。
本発明の技術案によれば、上記撹拌時間は1 h～100 h、例えば3 h～80 h、例示的には3 h、5 h、10 h、15 h、20 h、30 h、50 h、72 hである。
本発明の幾つかの実施形態によれば、15℃～35℃の温度で撹拌する前、高温で撹拌してもよい。例えば、上記高温は60℃～70℃、例えば、上記高温で撹拌する時間は0.5 h～2 hである。
本発明の技術案によれば、上記乾燥は真空乾燥である。当業者であれば、必要に応じて乾燥時間を調整することができる。好ましくは、上記乾燥時間は3 h～15 h、より好ましくは、上記乾燥時間は3 h～10 h、例えば5 h～8 hである。好ましくは、上記乾燥温度は40℃～60℃、例えば50℃である。
本発明の好ましい技術案によれば、上記製造方法は、上記化合物Aを上記溶剤に溶解又は懸濁させ、系に酸を加えて反応させて塩を形成し、沈殿が析出するまで撹拌し、乾燥し、上記塩を得るステップと、
もし撹拌して沈殿が析出しない場合、系に貧溶剤を加え、沈殿が析出した後、乾燥し、上記塩を得るステップと、を含み、
上記酸は、塩酸、p-トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、マレイン酸、酒石酸、シュウ酸又はフマル酸から選ばれ、
上記化合物Aの質量と溶剤の体積との比は1 g：（5～50）mLであり、
上記化合物Aと上記酸とのモル比は1：（0.5～2.5）である。
本発明は、上記塩を含む医薬組成物を更に提供する。
本発明の技術案によれば、上記医薬組成物は、薬学的に許容される担体を更に含んでもよい。そのうち、上記薬学的に許容される担体は、当該分野で既知の担体から選ばれてもよく、例えば賦形剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤、無機塩、溶剤、溶解助剤、懸濁剤、等張化剤、緩衝液、防腐剤、酸化防止剤、着色剤、発泡剤及び香味剤などから選ばれる1種、2種又はそれ以上を含むが、これらに限定されない。
本発明の技術案によれば、上記医薬組成物は、第2活性成分を更に含んでもよく、例えば上記第2活性成分は、他のROCK阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、チロシナーゼ阻害剤、線維化促進性サイトカイン阻害剤、血清アミロイドP阻害剤、オートリシン-レシチン酸経路阻害剤、GPR40アゴニスト、GPR84拮抗薬、抗酸薬物及び抗生物質から選ばれる1種、2種又はそれ以上である。
本発明は、製剤の製造における上記塩又は医薬組成物の応用を更に提供する。
本発明は、上記塩を含む製剤であって、
好ましくは、上記製剤は、薬学的に許容される担体を更に含み、
好ましくは、上記製剤は、上記医薬組成物を含む、製剤を更に提供する。
本発明の技術案によれば、上記製剤は、散剤、錠剤（例えばコーティング錠剤、持続放出又は制御放出錠剤）、トローチ、カプセル剤（例えば、ソフトカプセル又はハードカプセル）、顆粒剤、丸剤、分散性粉末、懸濁剤、溶液剤、乳剤、エリキシル剤、シロップ剤、エアゾール剤、クリーム剤、軟膏剤、ゲル、注射剤、凍結乾燥粉末又は坐剤などの剤形であってもよい。
本発明の技術案によれば、上記製剤は、経口、口腔、舌下、吸入、局所塗布、非経口静脈内、皮下、経穴又は筋肉内注射、直腸の何れか1つの方法で投与することができる。
本発明の技術案によれば、上記製剤はROCK拮抗薬である。好ましくは、上記ROCK拮抗薬は、ROCKの高発現又はROCKの過剰活性化による1種又は複数種の疾患を予防及び/又は治療するために用いられる。
例えば、上記疾患は、心血管と脳血管疾患、神経系疾患、線維性疾患、眼疾患、腫瘍、動脈血栓症、放射線損傷、呼吸器疾患、代謝性疾患、及び自己免疫疾患から選ばれ、例えば、上記疾患は、アテローム性動脈硬化症、急性冠症候群、高血圧、脳血管痙攣、脳虚血、虚血性脳卒中、再狭窄、心臓病、心不全、心筋肥大、心筋虚血再灌流傷害、糖尿病、糖尿病性腎症、がん、神経変性、神経障害性疾患、脊髄損傷、勃起障害、血小板凝集、白血球凝集、緑内障、高眼圧症、喘息、骨粗鬆症、肺線維症（例えば、特発性肺線維症）、肝線維症、腎線維症、COPD、腎透析、糸球体硬化症、脂肪肝疾患、脂肪性肝炎又は神経変性炎症を含む。
本発明は、ROCKの高発現又はROCKの過剰活性化による疾患を予防及び/又は治療する方法であって、治療有効量の上記化合物Aの塩、塩の結晶形、医薬組成物又は製剤を被験者に投与することを含む、方法を更に提供する。
用語の説明
「結晶形」という用語は、同じ化学組成を有するが、結晶を形成する分子及び/又はイオンの空間配置が異なる結晶形を指す。
「非晶質」という用語は、結晶質ではない分子及び/又はイオンの固体形態を指す。非晶質固体は、明確な最大値を有するX線粉末回折パターンを示さない。
化合物Aは「遊離塩基」であり、「遊離塩基結晶形」は「化合物A結晶形」である。
「基本的に図に示すようにX線粉末回折パターン」という用語は、X線粉末回折パターンに示すように主なピークにおける少なくとも50%、又は少なくとも60%、又は少なくとも70%、又は少なくとも80%、又は少なくとも90%、又は少なくとも95%、又は少なくとも99%のピークがX線粉末回折パターンに現れることを指し、その主なピークは、最も高いピークを参照として（最も高いピークの相対強度を100%とする）、相対強度が10%を超え、好ましくは20%を超え、より好ましくは30%を超えるピークを指す。
当業者であれば、化合物には複数の塩形成部位が存在することができるため、本発明の化合物の塩は、化合物における1つの塩形成部位に形成される塩を含むだけでなく、そのうちの2つ、3つ又は全ての塩形成部位に形成される塩を含んでもよいと理解すべきである。このため、化合物と塩の形成に必要な根イオン（アニオン）のモル比は広い範囲内で変化することができ、例えば5：1～1：5、例えば3：1、2：1、1：1、1：1.5、1：2、1：2.5、1：3などであってもよい。
本発明における「対象」、「患者」、「被験者」は同じ意味を有し、ヒト又は他の温血哺乳動物を指す。本発明の「対象」とするヒトには、成人及び乳幼児、児童、チンパンジー、他の類人猿又はサルなどの非ヒト霊長類、並びにネコ、ブタ、イヌ、ウシ、ヒツジ、マウス、ラット及びモルモットなどの他の動物園の動物、家畜哺乳動物又は実験室動物を含むが、これらに限定されない他の温血哺乳動物が含まれる。好ましくは、本発明における「対象」はヒトである。
「有効量」又は「治療有効量」という用語は、当該分野の臨床資格を持つ医師が習得した方法に従って、予期される用途（上記で定義される疾患の治療を含むが、これらに限定されない）を達成するのに、本発明にかかる上記結晶形I、IIの何れか1種又は2種の任意の比率の混合物、医薬組成物又は製剤の十分な量を指す。治療有効量の決定は、当該分野の臨床医師又は研究者の能力範囲内であり、予期される用途（体外又は体内）、或いは被験者の体重や年齢、一般健康状況、疾患症状の重症度などの治療される被験者及び疾患の症状、投与方法並びに薬物アレルギー歴などの治療効果に影響を与える他の要因に応じて変えられてもよい。具体的な投与量は、選択された特定の化合物又は結晶形、準じられる投与計画、他の化合物との併用投与の有無、投与のタイムスケジュール、投与される組織及び担持する物理的送達システムなどの要因によって変えられる。
「室温」という用語は、15℃～30℃、好ましくは20℃～25℃の温度を指す。
「水和物」という用語は、半水和物、一水和物、二水和物、三水和物、四水和物を含んでもよい。
本発明にかかる化合物Aの結晶形は、化合物Aの非溶媒和物（無水和物）及び溶媒和物（溶媒和物を含む）の結晶形の形態を指す。
本明細書における「約」という用語は、おおよそ、ぐらい、大体又は…区域内を指す。「約」という用語が数値範囲と組み合わせて使用される場合、示される数値の上下の境界を拡張することによって当該範囲を修飾する。一般的には、本明細書において「約」という用語を用いて、上記値が当業者に理解されるように、当該パラメータの合理的な変動範囲内で変化することを修飾する。具体的には、「約」が温度範囲と組み合わせて使用される場合、温度が例えば±5℃、±4℃、±3℃、±2℃、±1℃の範囲内で変動することを意味する。「約」が重量損失の質量を表す範囲と組み合わせて使用される場合、場合によって質量が例えば±5%、±4%、±3%、±2%、±1%、±0.4%の範囲内で変動することを意味する。
本明細書において、「重量損失がほとんどない」とは、重量損失の質量百分率が0.2%未満、好ましくは0.1%未満であることを意味する。
本明細書において、有機溶剤の「%」含有量は、有機溶剤の質量百分率の含有量を指す。
［図面の簡単な説明］
［図１］塩酸塩結晶形IのXRPDパターン（a）とパターン解析（b）である。
［図２］塩酸塩結晶形IのDSCとTGAパターンである。
［図３］塩酸塩結晶形Iの1H-NMRスペクトルである。
［図４］p-トルエンスルホン酸塩結晶形IのXRPDパターン（a）とパターン解析（b）である。
［図５］p-トルエンスルホン酸塩結晶形IのDSCとTGAパターンである。
［図６］p-トルエンスルホン酸塩結晶形Iの1H-NMRスペクトルである。
［図７］ベンゼンスルホン酸塩結晶形IのXRPDパターン（a）とパターン解析（b）である。
［図８］ベンゼンスルホン酸塩結晶形IのDSCとTGAパターンである。
［図９］ベンゼンスルホン酸塩結晶形Iの1H-NMRスペクトルである。
［図１０］マレイン酸塩結晶形IのXRPDパターン（a）とパターン解析（b）である。
［図１１］マレイン酸塩結晶形IIのXRPDパターン（a）とパターン解析（b）である。
［図１２］マレイン酸塩結晶形IのDSCとTGAパターンである。
［図１３］マレイン酸塩結晶形IIのDSCとTGAパターンである。
［図１４－１］マレイン酸塩結晶形Iの1H-NMRスペクトルである。
［図１４－２］マレイン酸塩結晶形IIの1H-NMRスペクトルである。
［図１５］シュウ酸塩結晶形IのXRPDパターン（a）とパターン解析（b）である。
［図１６］シュウ酸塩結晶形IのDSCとTGAパターンである。
［図１７］シュウ酸塩結晶形Iの1H-NMRスペクトルである。
［図１８］増幅製造されたシュウ酸塩結晶形IのXRPDパターンである。
［図１９］増幅製造されたシュウ酸塩結晶形IのDSCとTGAの重ね合わせパターンである。
［図２０］増幅製造されたシュウ酸塩結晶形Iの1H-NMRスペクトルである。
［図２１］フマル酸塩結晶形IのXRPDパターン（a）とパターン解析（b）である。
［図２２］フマル酸塩結晶形IのDSCとTGAパターンである。
［図２３］フマル酸塩結晶形Iの1H-NMRスペクトルである。
［図２４］フマル酸塩結晶形IIのXRPDパターン（a）とパターン解析（b）である。
［図２５］フマル酸塩結晶形IIのTGAパターンである。
［図２６］フマル酸塩結晶形IIのDSCパターンである。
［図２７］フマル酸塩結晶形IIの1H-NMRスペクトルである。
［図２８］実施例8における群1で得られたフマル酸塩結晶形IIのHPLC純度測定である。
［図２９］実施例8における群4で得られたフマル酸塩結晶形IIのHPLC純度測定である。
［図３０］実施例9における増幅製造されたフマル酸塩結晶形IのXRPDパターンである。
［図３１］増幅製造されたフマル酸塩結晶形IのDSCとTGAの重ね合わせパターンである。
［図３２］増幅製造されたフマル酸塩結晶形Iの1H-NMRスペクトルである。
［図３３］酒石酸塩のXRPDパターン（a）とパターン解析（b）である。
［図３４］酒石酸塩結晶形IのDSCとTGAパターンである。
［図３５］酒石酸塩結晶形Iの1H-NMRスペクトルである。
［図３６］遊離塩基結晶形IのXRPDパターン（a）とパターン解析（b）である。
［図３７］遊離塩基結晶形IのDSCとTGAパターンである。
［図３７－２］遊離塩基結晶形Iの1H-NMRスペクトルである。
［図３８］遊離塩基結晶形IIのXRPDパターン（a）とパターン解析（b）である。
［図３９］遊離塩基結晶形IIのDSCとTGAパターンである。
［図３９－１］遊離塩基結晶形IIの1H-NMRスペクトルである。
［図４０］遊離塩基結晶形IIのDVSパターンである。
［図４１］シュウ酸塩結晶形IのDVSパターンである。
［図４２］フマル酸塩結晶形IのDVSパターンである。
［図４３］フマル酸塩結晶形IIのDVSパターンである。
［図４４］フマル酸塩結晶形IIのDVS測定前後のXRPDパターンである。
［発明を実施するための形態］
以下、具体的な実施例に合わせて、本発明の技術案を更に詳しく説明する。下記の実施例は、単に本発明を例示的に説明し解釈するものであり、本発明の請求範囲を限定するものとして解釈されるべきではないことを理解すべきである。本発明の上記内容に基づいて実現される技術は、何れも本発明による請求範囲内に含まれる。
特に説明のない限り、下記の実施例に使用される原料及び試薬は何れも市販品であり、又は既知の方法によって製造することができる。
下記の実施例に記載されている特性評価及び測定：
X線粉末回折計（XRPD）
PIXcel1D検出器を備えたX線粉末回折計PANalytical Empyreanを用いて、実験で得られた固体生成物に対して固体形態分析を行った。機器X線管ターゲットは銅ターゲット（K-Alpha（λ=1.5418Å））を使用した。光管電圧と電流はそれぞれ45 kVと40 mAであった。サンプル走査範囲は3°2θ～40°2θ、ステップサイズは0.013°2θであった。サンプルトレイの回転速度と測定速度はそれぞれ60 rpmと0.164°2θ/sであった。
示差走査熱量分析（DSC）
Discovery DSC 250（TA Instruments、US）を用いてサンプルの熱量分析を行った。DSCサンプルトレイに適量のサンプルを秤量し、孔を開けた。サンプルを25℃で平衡化した後、10℃/minの速度で最終温度まで加熱した。
熱重量分析（TGA）
TGA55（TA Instruments、US）を用いてサンプルの熱重量分析を行った。サンプルを剥離密閉アルミサンプルトレイに置き、TGA加熱炉内でサンプル質量を自動秤量した後、サンプルを10℃/minの速度で室温から最終温度まで加熱した。
核磁気共鳴水素分光分析（1H-NMR）
サンプルの水素スペクトル情報は、1H-NMRにより確認した。1H-NMR分析には、Sample Xpress 60自動注入システムを備えたBruker AVANCE III HD300/400機器が使用された。
動的水分吸着脱着分析（DVS）
Vsorp（ProUmid GmbH & Co. KG、Germany）水分吸着分析装置を用いて、サンプルの水分吸着/脱着測定を行った。サンプルを剥離後のサンプルトレイに置き、且つ25℃での湿度（0%～90%RH）に応じたサンプルの質量変化を記録し、具体的なDVS測定パラメータを下記の表1に示した。
高速液体クロマトグラフィー分析（HPLC）
HPLC分析には、機器Agilent HPLC 1260 seriesが使用された。溶解度に用いられたHPLC方法を表1-1に示した。安定性試験に用いられたHPLC方法を表2と表3に示した。
イオンクロマトグラフィー（IC）
IC分析には、機器Thermo ICS-6000が使用された。イオンクロマトグラフィー測定に用いられた方法を表4に示した。
偏光顕微鏡分析（PLM）
PLMには、機器Polarizing Microscope ECLIPSE LV100POL（Nikon、JPN）が使用された。
レーザー粒度分析器（PSD）
PSD分析には、機器Mastersizer3000が使用された。測定に用いられた方法を表4’に示した。
製造例 化合物Aの製造
化合物5-（3-アミノ-1H-ピラゾール-4-イル）-6-フルオロ-N-（3-メトキシベンジル）インドリン-1-ホルムアミド（化合物A）の製造
（1）化合物4-ニトロフェニル-5-ブロモ-6-フルオロインドリン-1-カルボキシレート（M001）の製造
4-ニトロクロロギ酸フェニル（CAS番号：7693-46-1、6.21 g）をジクロロメタン（40 mL）に溶解し、得られた溶液を0℃に降温し、5-ブロモ-6-フルオロインドリン（6.00 g）とピリジン（8.86 g）のジクロロメタン（50 mL）溶液を滴下し、混合物を室温まで昇温して一晩（15 h）撹拌した。反応液にジクロロメタン（100 mL）を加えて希釈し、次に飽和食塩水（50 mL×2）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を濃縮させ、得られた粗製品はシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離され（石油エーテル（PE）：ジクロロメタン=3：1、体積比）、灰色固体7.20 gを得て、化合物M001として記し、収率は68%であった。LC-MS [M+H]+=380.9。
（2）化合物5-ブロモ-6-フルオロ-N-（3-メトキシベンジル）インドリン-1-ホルムアミド（M009-1）の製造
化合物M001（1600 mg）と3-メトキシベンジルアミン（1150 mg）をTHF（テトラヒドロフラン、20 mL）に加え、次に室温で撹拌しながら得られた溶液にN,N-ジイソプロピルエチルアミン（2714 mg）を加え、得られた反応液を75℃の油浴で15時間撹拌した。反応完了後、反応液を減圧濃縮させ、得られた粗製品はシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル=3：1、体積比）により精製されて1500 mgの黄色固体を得て、化合物M009-1として記し、収率は94.2%であった。LC-MS [M+H]+=381.1。
（3）化合物6-フルオロ-N-（3-メトキシベンジル）-5-（4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル）インドリン-1-ホルムアミド（M009）の製造
窒素ガス保護で、化合物M009-1（1500 mg）、ニホウ酸ピナコールエステル（CAS：73183-34-3、2010 mg）、酢酸カリウム（AcOK、1940 mg）及び（1,1'-ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）パラジウムジクロリド（Pd（dppf）Cl2、579 mg）を、1,4-ジオキサン（1,4-dioxane、20 mL）に加え、得られた反応液を90℃の油浴で5時間撹拌した。反応完了後、反応液を濃縮させ、得られた粗製品はシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製され（ジクロロメタン：メタノール=50：1、体積比）、黄色油状物800 mgを得て、化合物M009として記し、収率は47.4%であった。LC-MS [M+H]+=427.1。
（4）4-ブロモ-3-ニトロ-1-（（2-（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）-1H-ピラゾール（M002）の合成
4-ブロモ-3-ニトロ-1H-ピラゾール（CAS番号：89717-64-6、40 g）を秤量し、THF（400 mL）に溶解し、得られた溶液を降温して温度を0℃～5℃に維持し、NaH（12.5 g）を2回～4回に分けて加え、混合物を0℃～5℃で0.5 h保温し、2-（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド（SEM-Cl）（41.6 g）を滴下した。次に反応液を室温まで昇温して保温し、2 h反応させた。反応液に水（600 mL）を加え、EA（500 mL）で1回抽出し、EA（300 mL）で2回抽出し、有機相を取り、塩化アンモニウム溶液（300 mL）、飽和食塩水（300 mL）でそれぞれ1回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥になるまで濃縮させ、粗製品70.2 gを得た。粗製品にn-ヘプタン（50 mL）を加え、室温で3 hスラリー化し、PE（50 mL）でリンスして白色固体51.2 gを得て、化合物M002として記し、収率は76%、HPLC純度は96.8%であった。LC-MS [M+H]+=322.0。
（5）化合物6-フルオロ-N-（3-メトキシベンジル）-5-（3-ニトロ-1-（（（2-（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）-1H-ピラゾール-4-イル）インドリン-1-ホルムアミド（A-1）の製造
窒素ガス保護で、化合物M009（800 mg）、4-ブロモ-3-ニトロ-1-（（（2-（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）-1H-ピラゾール（544 mg）、無水炭酸カリウム（1040 mg）及び（1,1'-ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）パラジウムジクロリド（137 mg）を1,4-ジオキサン：水（20：1，10 mL）に加えた。得られた反応液を80℃の油浴で2時間撹拌した。反応完了後、反応液に水（50 mL）を加えて希釈し、酢酸エチル（30 mL×3）で抽出し、有機相を合わせ、得られた有機相を飽和食塩水（20 mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を濃縮させた後の残留物はシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製され（石油エーテル：酢酸エチル=20：1、体積比）、黄色油状物650 mgを得て、化合物A-1として記し、収率は63.9%であった。LC-MS [M+H]+=542.1。
（6）化合物6-フルオロ-N-（3-メトキシベンジル）-5-（3-ニトロ-1H-ピラゾール-4-イル）インドリン-1-ホルムアミド（A-2）の製造
化合物A-1（650 mg）をエタノール（10 mL）に溶解し、得られた溶液に濃塩酸（1 mL、38%）を加えた。得られた反応液を80℃の油浴で還流しながら5 h撹拌し、反応完了後、化合物A-2を得て、処理せず直接に次のステップを行った。LC-MS [M+H]+=412.1。
（7）化合物5-（3-アミノ-1H-ピラゾール-4-イル）-6-フルオロ-N-（3-メトキシベンジル）インドリン-1-ホルムアミド（化合物A）の製造
氷水浴で活性化された亜鉛粉末（Zn、798 mg）をステップ（6）で得られた反応液に加え、次に酢酸（AcOH、3 mL）を加え、得られた反応液を室温まで回復し、2時間撹拌した後に減圧濃縮させ、次に飽和炭酸水素ナトリウム（10 mL）を加え、得られた混合物を酢酸エチル（5 mL×3）で抽出し、合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を濃縮させ、得られた粗生成物はシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノールが20：1）により精製された。98 mgの化合物Aを得て、白色固体であり、2ステップの収率は21.4%であった。LC-MS [M +H]+=382.2。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.69 (s, 1H), 7.61 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.31 (dd, J = 11.5, 6.1 Hz, 2H), 7.24 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.93 ‐ 6.87 (m, 2H), 6.80 (dd, J = 7.3, 1.9 Hz, 1H), 4.59 (s, 2H), 4.31 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.99 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.12 (t, J = 8.5 Hz, 2H).
実施例1：塩酸塩の製造
適量（20 mg～30 mg）の化合物Aをそれぞれ秤量し、室温でサンプル瓶に入れ、次に表5に示すように異なる溶剤0.2 mLをそれぞれ加え、更に1 Mの塩酸を加えて塩を形成し、室温で3時間～6時間撹拌した。沈殿の析出がない場合、貧溶剤（MTBE）を加えて沈殿の析出を促進した。固体がある場合、ろ過してサンプルを収集し、50℃で真空引きして約3時間乾燥し、XRPD、TGA、DSCと1H-NMR特性評価を行った。原料の具体的な情報及び結果を表5に示した。群1で製造して得られた塩酸塩結晶形IのXRPDパターン及び解析を図1、表5’に示した。
本実施例では、塩酸塩結晶形Iと命名される塩酸塩結晶形を得た。TGA、DSC、1H-NMRとIC特性評価結果を表6と図2～図3にまとめた。
塩酸塩結晶形Iは110℃までに約5.4%の重量損失を有した。1H-NMR分析では、サンプルに有機溶剤の残留がないため、TGAの重量損失は脱水に起因した（約1当量のH2O）。DSCパターンには、複数の重熱力学事象があり、そのうちピーク温度が約97℃の広範囲吸熱ピークは脱水に起因した。IC分析では、当該サンプルに約1当量の塩化物イオンが含まれるため、塩形成率は1/1であった。塩酸塩結晶形Iは水和物であると判定された。
実施例2：p-トルエンスルホン酸塩の製造
適量（20 mg～30 mg）の化合物Aをそれぞれ秤量し、室温でサンプル瓶に入れ、次に表8により選ばれた溶剤0.2 mLにそれぞれ溶解又は懸濁させ、更にp-トルエンスルホン酸の固体又は1 Mのp-トルエンスルホン酸のメタノール溶液を加えて反応させて塩を形成し、溶液又は懸濁液を室温で5時間～15時間撹拌した。沈殿の析出がない場合、貧溶剤を加えて沈殿の析出を促進した。固体がある場合、ろ過し、洗浄し、サンプルを収集し、50℃で真空引きして約3時間乾燥し、XRPD、TGA、DSCと1H-NMR特性評価を行った。具体的な情報及び結果を表8に示した。群1で製造して得られたp-トルエンスルホン酸塩結晶形IのXRPDパターン及び解析を図4、表8’に示した。
本実施例では、p-トルエンスルホン酸塩結晶形Iであるp-トルエンスルホン酸塩結晶形を得た。TGA、DSCと1H-NMR特性評価結果を表9と図5～図6にまとめた。
p-トルエンスルホン酸塩結晶形Iは105℃までに約2.5%の重量損失を有し、1H-NMR分析では、サンプルに0.5%のEtOHと0.1%のMTBE有機溶剤が含まれるため、TGAの重量損失は水と有機溶剤の除去に起因した。DSCパターンに2つの熱力学事象が現れ、ピーク温度が約89℃である広範囲吸熱ピークは脱水に起因し、2番目の吸熱ピークのピーク値は約127℃であり、溶融に起因すると判定された。従って、p-トルエンスルホン酸塩結晶形Iは水和物であると判定された。
実施例3：ベンゼンスルホン酸塩の製造
適量（20 mg～30 mg）の化合物Aの塩基をそれぞれ秤量し、室温でサンプル瓶に入れ、次に表10により選ばれた溶剤0.2 mLにそれぞれ溶解又は懸濁させ、更にベンゼンスルホン酸の固体又は1 Mのベンゼンスルホン酸のメタノール溶液を加えて反応させて塩を形成し、溶液又は懸濁液を室温で5時間～15時間撹拌した。沈殿の析出がない場合、貧溶剤を加えて沈殿の析出を促進した。固体がある場合、ろ過し、サンプルを収集し、50℃で真空引きして約3時間乾燥し、XRPD、TGA、DSCと1H-NMR特性評価を行った。具体的な情報及び結果を表10に示した。群1で製造して得られたベンゼンスルホン酸塩結晶形IのXRPDパターン及び解析を図7、表10’に示した。
１本実施例では、ベンゼンスルホン酸塩結晶形Iと命名されるベンゼンスルホン酸塩結晶形を得た。ベンゼンスルホン酸塩結晶形Iに対して1H-NMR、TGAとDSC特性評価を行い、関連する特性評価結果を表11と図8～図9にまとめた。
ベンゼンスルホン酸塩結晶形Iは117℃までに約3.0%の重量損失を有し、1H-NMR分析では、サンプルに0.4%のEtOHと0.2%のMTBE有機溶剤が含まれるため、TGAの重量損失は水と有機溶剤の残留物の除去に起因した。DSCパターンのピーク温度が約114℃である広範囲重複吸熱ピークは脱水に起因した（約1当量のH2O）。ベンゼンスルホン酸塩結晶形Iは水和物であると判定された。
実施例4：マレイン酸塩の製造
30 mgの化合物Aをそれぞれ秤量し、室温でサンプル瓶に入れ、次に表12により選ばれた溶剤0.2 mLにそれぞれ溶解又は懸濁させ、更にマレイン酸の固体又は1 Mのマレイン酸のメタノール溶液を加えて反応させて塩を形成し、溶液又は懸濁液を室温で15時間撹拌した。沈殿の析出がない場合、貧溶剤を加えて沈殿の析出を促進した。固体がある場合、ろ過し、サンプルを収集し、50℃で真空引きして約3時間乾燥し、生成物を得て、生成物に対してXRPD、TGA、DSCと1H-NMR特性評価を行った。具体的な情報及び結果を表12にまとめた。群2と群1で製造して得られたマレイン酸塩結晶形Iとマレイン酸塩結晶形IIのXRPDパターン及び解析をそれぞれ図10と表12’、図11と表12’’に示した。
本実施例では、マレイン酸塩結晶形I及びIIとそれぞれ同定及び命名される2つのマレイン酸塩結晶形を得た。マレイン酸塩サンプルに対して1H-NMR、TGAとDSC特性評価を行い、関連する特性評価結果を表13と図12、図13、図14-1、図14-2にまとめた。
マレイン酸塩結晶形Iは100℃までに約8.4%の重量損失を有し、1H-NMR分析では、サンプルに約13%のEAが含まれるため、TGAの重量損失はEA除去に起因した。DSCパターンにピーク温度が約83℃である広範囲重複吸熱ピークが現れ、有機溶剤の除去に起因した。マレイン酸塩結晶形IはEA溶媒和物であると判定された。
マレイン酸塩結晶形IIは104℃までに約3.0%の重量損失を有し、1H-NMR分析では、サンプルに約2.0%のMTBEが含まれるため、TGAの重量損失はMTBE及び水分の除去に起因した。DSCパターンにピーク温度が約108℃である広範囲重複吸熱ピークが現れ、有機溶剤と水分の除去に起因した。
実施例5：シュウ酸塩の製造
30 mgの化合物Aをそれぞれ秤量し、室温でサンプル瓶に入れ、次に表14により選ばれた溶剤0.2 mLにそれぞれ溶解又は懸濁させ、更に1 Mのシュウ酸メタノール溶液を加えて反応させて塩を形成し、溶液又は懸濁液を室温で約15時間撹拌した。沈殿の析出がない場合、貧溶剤を加えて沈殿の析出を促進した。固体がある場合、ろ過してサンプルを収集し、50℃で真空引きして約5時間乾燥し、XRPD、TGA、DSCと1H-NMR特性評価を行った。具体的な情報及び結果を表14に示した。群3で製造して得られたシュウ酸塩結晶形IのXRPDパターン及び解析を図15、表14’に示した。
本実施例では、シュウ酸塩結晶形Iと命名されるシュウ酸塩結晶形を得た。群3のシュウ酸塩サンプルに対して1H-NMR、TGAとDSC、IC特性評価を行い、関連する特性評価結果を表15～表16と図16～図17にまとめた。
シュウ酸塩結晶形Iは150℃までに約0.5%の重量損失を有し、1H-NMR分析では、サンプルに有機溶剤の残留がないため、TGAの重量損失は吸着水分の除去に起因した。DSCパターンにピーク温度が約206℃の鋭い吸熱ピークが現れ、サンプルの分解に伴う溶融に起因した。IC結果はサンプルの酸塩基比が約1/1であることを示した。シュウ酸塩結晶形Iは無水物であると判定された。
実施例6：シュウ酸塩結晶形Iの増幅
約300 mgの化合物Aを秤量して100 μLのMeOHに溶解し、更に78 mgのシュウ酸を加えた。次に2 mLの2-Me-THFを更に加え、懸濁液を3日撹拌した。ろ過し、サンプルを収集し、50℃で真空引きして約15時間乾燥し、XRPD、IC、TGA、DSCと1H-NMR特性評価を行った。
製造して約200 mgのシュウ酸塩結晶形Iを得て、収率は約53%であり、サンプルに対してXRPD、DSC、TGA、DVSと1H-NMR分析を行った。IC結果はシュウ酸塩の酸塩基比が1：1であることを示した。TGAデータは、150℃までに約1.9%の重量損失を有することを示した。核磁気分析では、サンプルに2.1%の2-Me-THFが含まれた。DSCパターンにピーク温度が203℃である吸熱ピークが含まれ、サンプルの分解に伴う溶融に起因した。詳しい特性評価結果を表17と図18～図20に示した。
実施例7：フマル酸塩及びその結晶形Iの製造
適量の化合物Aをそれぞれ秤量し、室温でサンプル瓶に入れ、次に表18により選ばれた溶剤0.2 mLにそれぞれ溶解又は懸濁させ、更にフマル酸の固体を加えて反応させて塩を形成し、溶液又は懸濁液を室温で一定の時間（約3時間～15時間）撹拌した。沈殿の析出がない場合、貧溶剤を加えて沈殿の析出を促進した。固体がある場合、ろ過してサンプルを収集し、50℃で真空引きして約5時間乾燥し、XRPD、TGA、DSCと1H-NMR特性評価を行った。具体的な情報及び結果を表18に示した。
群4で製造して得られたフマル酸塩結晶形生成物のXRPD及び解析パターンを図21、表19’に示した。1H-NMR、TGAとDSC特性評価を行い、関連する特性評価結果を表19と図22～図23にまとめた。
上記フマル酸塩結晶形Iは150℃までに重量損失がほとんどなく、1H-NMR分析では、サンプルに0.5当量のフマル酸が含まれた（即ち、上記フマル酸塩は化合物Aとフマル酸がモル比1：0.5で形成された塩である）。DSCパターンにピーク温度が約157℃である鋭い吸熱ピークが現れ、サンプルの分解に伴う溶融に起因した。フマル酸塩結晶形Iは無水物であると判定された。
実施例8：フマル酸塩結晶形IIの製造
化合物Aの粗製品6.56 gを体積比ACN：THF=2：1の混合溶剤46 mLに加え、60℃～70℃までに昇温して還流した後に固体は溶解の兆候を示さず、フマル酸1.10 g（0.55 eq）を加えた後も固体は依然として溶解せず、60℃～70℃で1 h撹拌し、10℃～20℃に自然に降温して16 h撹拌し、ろ過し、ろ過ケーキを回転乾燥させ、7.32 gの黄色固体であるフマル酸塩を得た。フマル酸塩に対してXRPD、TGA、DSC、1H-NMR特性評価を行い、関連する特性評価結果を表20と図24～図27にまとめた。そのうち、フマル酸と化合物Aとのモル比は0.5：1、無水結晶形であり、化学純度は99.3%、高い結晶度を有し、フマル酸塩結晶形IIとした。
PLMの結果、本実施例で得られたフマル酸塩結晶形IIは、形態が不規則である10 μm～80 μmの粒子から構成されることを示し、PSD結果はそのDv（10）が8.52 μm、Dv（90）が43.2 μmであることを示した。
フマル酸塩結晶形IIを製造する他の例を表20-1に示す。
注：［1］当業者であれば、加えたフマル酸塩結晶形IIの種結晶は、製造して得られたフマル酸塩結晶形IIを使用し、例えば表20の群1～群4で得られたフマル酸塩結晶形IIを参照すると理解されるべきである。
実施例9：フマル酸塩結晶形I-増幅製造
約300 mgの化合物Aと50.21 mgのフマル酸を秤量し、4.5 mLの混合溶剤（EA/MeOH、体積比が35/1）に分散した。次に室温で一晩（約15 h）撹拌した。ろ過し、サンプルを収集し、50℃で真空引きして約3時間乾燥し、製造して約315 mgのフマル酸塩結晶形Iを得て、収率は約90%であり、サンプルに対してXRPD、DSC、TGA、DVSと1H-NMR分析を行った。
TGAデータは100℃までに重量損失がほとんどないことを示した。核磁気分析では、サンプルに有機溶剤の残留がない。DSCパターンにピーク温度が159℃である吸熱ピークが含まれ、サンプルの分解に伴う溶融に起因した。詳しい特性評価結果を表21と図30～図32に示した。
実施例10：酒石酸塩の製造
30 mgの化合物Aをそれぞれ秤量し、室温でサンプル瓶に入れ、次に表22により選ばれた溶剤0.2 mLにそれぞれ溶解又は懸濁させ、更にL-酒石酸の固体を加えて反応させて塩を形成し、溶液又は懸濁液を室温で一晩（約15時間）撹拌した。沈殿の析出がない場合、貧溶剤を加えて沈殿の析出を促進した。固体がある場合、ろ過してサンプルを収集し、50℃で真空引きして約3時間乾燥し、XRPD、TGA、DSCと1H-NMR特性評価を行った。具体的な情報及び結果を表22に示した。群1で製造して得られた酒石酸塩のXRPDパターン及び解析を図33、表22’に示した。
本実施例では、酒石酸塩結晶形Iと命名される酒石酸塩結晶形を得た。酒石酸塩サンプルに対して1H-NMR、TGAとDSC特性評価を行い、関連する特性評価結果を表23と図34～図35にまとめた。
酒石酸塩結晶形Iは150℃の前にわずか0.8%の重量損失を有し、1H-NMR分析では、サンプルに0.8%のMTBEと1当量の酸が含まれた。DSCパターンにピーク温度が約135℃である鋭い吸熱ピークが現れ、サンプルの溶融に起因した。酒石酸結晶形Iは無水物であると判定された。
実施例11 遊離塩基結晶形Iの製造
30 mgの化合物Aを取り、0.2 mLの酢酸エチルを加え、懸濁液を得て、室温で15時間撹拌し、ろ過し、ろ過して収集されたサンプルを50℃で真空で3時間乾燥し、遊離塩基結晶形Iを得た。XRPD検出パターン及び解析を図36に示し、DSC-TGA検出結果を図37に示し、DSC：157℃であった。1H-NMRパターンを図37-2に示した。
実施例12 遊離塩基結晶形IIの製造
300 mgの化合物Aを取り、2 mLの混合溶剤（EtOH/Water、v/v=1/10）に分散し、室温で3日撹拌し、ろ過した。ろ過して収集されたサンプルを50℃で真空で約15時間乾燥し、遊離塩基結晶形IIを得て、得られた結晶形IIのXRPD検出パターン及び解析を図38に示し、DSC-TGA検出結果を図39に示し、1H-NMRパターンを図39-1に示した。
実施例13：遊離塩基結晶形II、シュウ酸塩結晶形I、フマル酸塩結晶形I及びフマル酸塩結晶形IIの吸湿性測定
約40 mgの遊離塩基結晶形II、シュウ酸塩結晶形I、フマル酸塩結晶形I及びフマル酸塩結晶形IIをそれぞれ秤量し、剥離後のDVSトレイにおいて上記動的水分吸着脱着分析（DVS）方法に従って吸湿性評価を行った。
DVSデータは、0.0%RH～80%/90%RHの範囲内で遊離塩基結晶形IIの重量がそれぞれ1.3%/1.5%増加し、わずかに吸湿性があることを示し、詳しい特性評価結果を図40に示した。DVS測定前後に遊離塩基結晶形IIのXRPDパターンは変化せず、結晶形は変化しなかった。
DVSデータは、0.0%RH～80%/90%RHの範囲内でシュウ酸塩結晶形Iの重量がそれぞれ2.3%/3.1%増加し、サンプルにわずかに吸湿性があることを示し、詳しい特性評価結果を図41に示した。DVS測定前後にシュウ酸塩結晶形IのXRPDパターンが一致し、結晶形は変化しなかった。
DVSデータは、0.0%RH～80%/90%RHの範囲内でフマル酸塩結晶形Iの重量増加が何れも0.2%未満であり、吸湿性がないことを示した。詳しい特性評価結果を図42に示した。DVS測定前後にフマル酸塩結晶形IのXRPDパターンが一致し、結晶形は変化しなかった。
DVSデータは、フマル酸塩結晶形IIが0.0%RH～95%RHに約0.2%の水分を吸収し、吸湿性がないことを示した。DVS測定前後にフマル酸塩結晶形IIのXRPDパターンが一致し、結晶形は変化しなかった。詳しい特性評価結果を図43と図44に示した。
実施例14：遊離塩基結晶形II、シュウ酸塩結晶形I、フマル酸塩結晶形I及びフマル酸塩結晶形IIの溶解度測定
遊離塩基結晶形II、シュウ酸塩結晶形I、フマル酸塩結晶形I及びフマル酸塩結晶形IIの溶解度は、生体関連媒体において37℃の条件で測定された。
15 mgの遊離塩基結晶形II、シュウ酸塩結晶形I、フマル酸塩結晶形I及びフマル酸塩結晶形IIをそれぞれ秤量し、5.0 mLの生体関連媒体に分散した。37℃で、回転速度が100 rpmのシェーカーに振とうし、それぞれ0.5時間、2時間及び24時間に1 mLの分散液を取り出してろ過し、ろ液はHPLCにより溶解度が測定され、pH計によりpH値が測定され、ろ過ケーキの結晶形に対してXRPD特性評価を行った。関連する特性評価結果を表26にまとめた。
3つの生体関連媒体において、フマル酸塩結晶形Iは遊離塩基結晶形IIよりも高い溶解度（0.5時間）を有し、SGF媒体における2つの固体形態の0.5時間の溶解度は最も高く（1.0 mg/mL vs 1.9 mg/mL）、シュウ酸塩結晶形Iのほぼ10倍以上（0.07 mg/mL）であった。2つの塩の形態は、何れも溶解度測定において遊離塩基に解離した現象がある。
溶解度測定において、生体関連媒体における遊離塩基結晶形IIの24時間の結晶形は変化しなかった。FeSSIFとSGFにおけるシュウ酸塩結晶形Iの24時間の結晶形は変化しないが、FaSSIFにおいて24時間で一部が遊離塩基結晶形IIに解離した。フマル酸塩結晶形Iは、FaSSIFとFeSSIF媒体において0.5時間で遊離塩基結晶形IIに解離した。
溶解度測定結果は、3つの生体関連媒体におけるフマル酸塩結晶形Iの0.5時間の溶解度が何れも遊離塩基結晶形IIの約2倍であることを示した。
実施例15：遊離塩基結晶形II、シュウ酸塩結晶形I、フマル酸塩結晶形I及びフマル酸塩結晶形IIの固体形態の安定性測定
適量の遊離塩基結晶形II、シュウ酸塩結晶形I、フマル酸塩結晶形I及びフマル酸塩結晶形IIを取り、60℃/密閉と40℃/75%のRH開放の2つの条件で1週間と2週間置き、0日、1週間と2週間のサンプルを希釈剤に溶解し、約1.0 mg/mL溶液を調製してHPLCにより化学安定性を分析し、1週間又は2週間後の固体サンプルに対してXRPD測定により物理安定性を分析した。関連する特性評価結果を表27～表28にまとめた。
安定性結果は、遊離塩基結晶形IIとフマル酸塩結晶形Iが60℃/密閉と40℃/75%RH開放の2つの条件で1週間物理的及び化学的に安定したが、シュウ酸塩結晶形Iが分解されたことを示した。
14日間の安定性測定結果は、遊離塩基結晶形IIとフマル酸塩結晶形Iが60℃/密閉と40℃/75%RH開放の2つの条件で2週間物理的及び化学的に安定したことを示した。
実施例16：遊離塩基結晶形IIとフマル酸塩結晶形Iの薬物動態研究実験の比較
実験では、体重が180 g～280 g、雌と雄が半分ずつのSDラット（北京維通利華実験動物技術有限公司から購入）12匹を使用した。ランダムに4群に分けられ、各群に3匹であり、群1と群3が雌ラット、群2と群4が雄ラットであった。
5%のTPGSで遊離塩基結晶形IIと化合物Aのフマル酸塩結晶形Iを溶解し、薬物濃度が20 mg/mL（化合物Aとして計算）で胃内投与され、投与体積が10 mL/kg、投与量が20 mg/kg、投与頻度がQD（1日1回）であった。投与後の異なる時点（0.167 h、0.5 h、1 h、2 h、3 h、4 h、6 h、9 h、12 h及び24 h）でラットの眼窩静脈叢から血液を採取し、血液サンプルを収集した。血漿中の化合物Aの濃度を検出した。
データは、WinNonlin（version 5.2.1 Pharsight、Mountain View、CA）を使用してノンコンパートメントモデルによって分析され、PKパラメータを得た（異なる投与経路によってC0、Cmax、Tmax、AUC0-last、AUCinf、T1/2、CL、Vzなどのパラメータを選択した）。
薬物動態パラメータの各項目については表29を参照した。
同じ用量での雌ラットと雄ラットへの胃内投与による遊離塩基と化合物Aのフマル酸塩の薬物動態パラメータを比較して分かるように、化合物Aのフマル酸塩を雌ラットと雄ラットに胃内投与した後、ラット体内での化合物Aの暴露量は、遊離塩基を雌と雄のラットに胃内投与した後、ラット体内での化合物Aの暴露量のそれぞれ2.23倍と1.22倍であった。
本発明により提供された化合物Aの酸付加塩及び塩の結晶形は、高い溶解性、良好な安定性、高純度、少ない不純物、及び高い生物学的同等性の特徴を有し、薬物の保存、品質管理及び創薬可能性にとって有益である。
本発明は、化合物Aの酸付加塩、塩の結晶形及びその製造方法を提供し、上記製造方法はプロセスが簡潔であり、実施しやすく、反応条件が穏やかであり、生成物収率が高い。また、精製を何度も行う必要がなく、操作が安全で環境に優しく、多結晶形の工業的生産に有益である。
以上、本発明の実施形態について説明した。しかし、本発明は上記の実施形態に限定されない。本発明の精神及び原則を逸脱しない範囲で行われた修正、同等置換、改良などは、何れも本発明の請求範囲内に含まれる。
塩酸塩結晶形IのXRPDパターン（a）とパターン解析（b）である。 塩酸塩結晶形IのDSCとTGAパターンである。 塩酸塩結晶形Iの1H-NMRスペクトルである。 p-トルエンスルホン酸塩結晶形IのXRPDパターン（a）とパターン解析（b）である。 p-トルエンスルホン酸塩結晶形IのDSCとTGAパターンである。 p-トルエンスルホン酸塩結晶形Iの1H-NMRスペクトルである。 ベンゼンスルホン酸塩結晶形IのXRPDパターン（a）とパターン解析（b）である。 ベンゼンスルホン酸塩結晶形IのDSCとTGAパターンである。 ベンゼンスルホン酸塩結晶形Iの1H-NMRスペクトルである。 マレイン酸塩結晶形IのXRPDパターン（a）とパターン解析（b）である。 マレイン酸塩結晶形IIのXRPDパターン（a）とパターン解析（b）である。 マレイン酸塩結晶形IのDSCとTGAパターンである。 マレイン酸塩結晶形IIのDSCとTGAパターンである。 マレイン酸塩結晶形Iの1H-NMRスペクトルである。 マレイン酸塩結晶形IIの1H-NMRスペクトルである。 シュウ酸塩結晶形IのXRPDパターン（a）とパターン解析（b）である。 シュウ酸塩結晶形IのDSCとTGAパターンである。 シュウ酸塩結晶形Iの1H-NMRスペクトルである。 増幅製造されたシュウ酸塩結晶形IのXRPDパターンである。 増幅製造されたシュウ酸塩結晶形IのDSCとTGAの重ね合わせパターンである。 増幅製造されたシュウ酸塩結晶形Iの1H-NMRスペクトルである。 フマル酸塩結晶形IのXRPDパターン（a）とパターン解析（b）である。 フマル酸塩結晶形IのDSCとTGAパターンである。 フマル酸塩結晶形Iの1H-NMRスペクトルである。 フマル酸塩結晶形IIのXRPDパターン（a）とパターン解析（b）である。 フマル酸塩結晶形IIのTGAパターンである。 フマル酸塩結晶形IIのDSCパターンである。 フマル酸塩結晶形IIの1H-NMRスペクトルである。 実施例8における群1で得られたフマル酸塩結晶形IIのHPLC純度測定である。 実施例8における群4で得られたフマル酸塩結晶形IIのHPLC純度測定である。 実施例9における増幅製造されたフマル酸塩結晶形IのXRPDパターンである。 増幅製造されたフマル酸塩結晶形IのDSCとTGAの重ね合わせパターンである。 増幅製造されたフマル酸塩結晶形Iの1H-NMRスペクトルである。 酒石酸塩のXRPDパターン（a）とパターン解析（b）である。 酒石酸塩結晶形IのDSCとTGAパターンである。 酒石酸塩結晶形Iの1H-NMRスペクトルである。 遊離塩基結晶形IのXRPDパターン（a）とパターン解析（b）である。 遊離塩基結晶形IのDSCとTGAパターンである。 遊離塩基結晶形Iの1H-NMRスペクトルである。 遊離塩基結晶形IIのXRPDパターン（a）とパターン解析（b）である。 遊離塩基結晶形IIのDSCとTGAパターンである。 遊離塩基結晶形IIの1H-NMRスペクトルである。 遊離塩基結晶形IIのDVSパターンである。 シュウ酸塩結晶形IのDVSパターンである。 フマル酸塩結晶形IのDVSパターンである。 フマル酸塩結晶形IIのDVSパターンである。 フマル酸塩結晶形IIのDVS測定前後のXRPDパターンである。

Claims (12)

  1. 以下の構造に示される化合物Aの塩であり、

    前記化合物Aの塩は、化合物Aと、塩酸、p-トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、マレイン酸、酒石酸、シュウ酸、フマル酸、硫酸、メタンスルホン酸、リン酸、コハク酸又はクエン酸の何れか1つの酸との酸付加塩である、
    化合物Aの塩。
  2. 前記酸は、塩酸、p-トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、マレイン酸、酒石酸、シュウ酸又はフマル酸であり、
    前記酸付加塩は、化合物Aの塩酸塩、化合物Aのp-トルエンスルホン酸塩、化合物Aのベンゼンスルホン酸塩、化合物Aのマレイン酸塩、化合物Aの酒石酸塩、化合物Aのシュウ酸塩、又は化合物Aのフマル酸塩であり、
    好ましくは、前記化合物Aの塩において、前記化合物Aと酸とのモル比は5：1～1：5、例えば3：1、2：1、1：1、1：1.5、1：2、1：2.5、1：3であり、
    好ましくは、前記化合物Aの塩は非晶質又は結晶形であり、
    好ましくは、化合物Aの塩酸塩は前記化合物Aの塩酸塩の非晶質又は結晶形であり、化合物Aのp-トルエンスルホン酸塩は前記化合物Aのp-トルエンスルホン酸塩の非晶質又は結晶形であり、化合物Aのベンゼンスルホン酸塩は前記化合物Aのベンゼンスルホン酸塩の非晶質又は結晶形であり、化合物Aのマレイン酸塩は前記化合物Aのマレイン酸塩の非晶質又は結晶形であり、化合物Aの酒石酸塩は前記化合物Aの酒石酸塩の非晶質又は結晶形であり、化合物Aのシュウ酸塩は前記化合物Aのシュウ酸塩の非晶質又は結晶形であり、化合物Aのフマル酸塩は前記化合物Aのフマル酸塩の非晶質又は結晶形である、
    ことを特徴とする請求項１に記載の塩。
  3. 前記化合物Aの塩酸塩は、Cu-Kα放射線を使用して、2θ角度で表されるX線粉末回折が5.93±0.20°、14.92±0.20°、24.07±0.20°で特徴ピークを有する、塩酸塩結晶形Iと命名される結晶形であり、
    好ましくは、前記塩酸塩結晶形Iは、Cu-Kα放射線を使用して、2θ角度で表されるX線粉末回折が5.93±0.20°、11.96±0.20°、14.92±0.20°、17.98±0.20°、24.07±0.20°、26.61±0.20°、27.18±0.20°で特徴ピークを有し、
    また好ましくは、前記塩酸塩結晶形Iは、Cu-Kα放射線を使用して、2θ角度で表されるX線粉末回折が5.93±0.20°、11.96±0.20°、12.56±0.20°、14.92±0.20°、17.98±0.20°、18.96±0.20°、21.02±0.20°、24.07±0.20°、25.53±0.20°、26.61±0.20°、27.18±0.20°、31.66±0.20°で特徴ピークを有し、
    好ましくは、前記塩酸塩結晶形Iは、表5’に示すように、2θ角度で表されるX線粉末回折特徴ピークを有し、誤差範囲が±0.2°であり、
    好ましくは、前記塩酸塩結晶形Iは、基本的に図1（a）に示すようにXRPDパターンを有し、
    好ましくは、前記塩酸塩結晶形Iにおいて、化合物Aと塩酸とのモル比は1：1であり、
    好ましくは、前記塩酸塩結晶形Iは水和物、好ましくは一水和物であり、
    好ましくは、前記化合物Aのp-トルエンスルホン酸塩は、Cu-Kα放射線を使用して、2θ角度で表されるX線粉末回折が7.55±0.20°、8.61±0.20°、14.75±0.20°、15.99±0.20°、23.38±0.20°で特徴ピークを有する、p-トルエンスルホン酸塩結晶形Iと命名される結晶形であり、
    好ましくは、前記p-トルエンスルホン酸塩結晶形Iは、Cu-Kα放射線を使用して、2θ角度で表されるX線粉末回折が7.55±0.20°、8.61±0.20°、14.75±0.20°、15.99±0.20°、19.64±0.20°、19.91±0.20°、23.38±0.20°、24.02±0.20°、24.60±0.20°で特徴ピークを有し、
    また好ましくは、前記p-トルエンスルホン酸塩結晶形Iは、Cu-Kα放射線を使用して、2θ角度で表されるX線粉末回折が5.49±0.20°、7.55±0.20°、8.61±0.20°、9.14±0.20°、10.05±0.20°、14.39±0.20°、14.75±0.20°、15.99±0.20°、19.64±0.20°、19.91±0.20°、20.67±0.20°、23.38±0.20°、24.02±0.20°、24.60±0.20°で特徴ピークを有し、
    好ましくは、前記p-トルエンスルホン酸塩結晶形Iは、表8’に示すように、2θ角度で表されるX線粉末回折特徴ピークを有し、誤差範囲が±0.2°であり、
    好ましくは、前記p-トルエンスルホン酸塩結晶形Iは、基本的に図4（a）に示すようにXRPDパターンを有し、
    好ましくは、前記p-トルエンスルホン酸塩結晶形Iにおいて、化合物Aとp-トルエンスルホン酸とのモル比は1：1であり、
    好ましくは、前記p-トルエンスルホン酸塩結晶形Iは水和物、好ましくは一水和物であり、
    好ましくは、前記化合物Aのベンゼンスルホン酸塩は、Cu-Kα放射線を使用して、2θ角度で表されるX線粉末回折が7.96±0.20°、9.00±0.20°、15.80±0.20°、20.49±0.20°、24.61±0.20°で特徴ピークを有する、ベンゼンスルホン酸塩結晶形Iと命名される結晶形であり、
    好ましくは、前記ベンゼンスルホン酸塩結晶形Iは、Cu-Kα放射線を使用して、2θ角度で表されるX線粉末回折が7.96±0.20°、9.00±0.20°、15.28±0.20°、15.80±0.20°、19.97±0.20°、20.49±0.20°、24.61±0.20°で特徴ピークを有し、
    また好ましくは、前記ベンゼンスルホン酸塩結晶形Iは、Cu-Kα放射線を使用して、2θ角度で表されるX線粉末回折が7.96±0.20°、9.00±0.20°、9.79±0.20°、10.30±0.20°、14.48±0.20°、15.28±0.20°、15.80±0.20°、17.09±0.20°、17.29±0.20°、19.24±0.20°、19.97±0.20°、20.49±0.20°、23.29±0.20°、24.61±0.20°、25.24±0.20°で特徴ピークを有し、
    好ましくは、前記ベンゼンスルホン酸塩結晶形Iは、表10’に示すように、2θ角度で表されるX線粉末回折特徴ピークを有し、誤差範囲が±0.2°であり、
    好ましくは、前記ベンゼンスルホン酸塩結晶形Iは、基本的に図7（a）に示すようにXRPDパターンを有し、
    好ましくは、前記ベンゼンスルホン酸塩結晶形Iにおいて、化合物Aとベンゼンスルホン酸とのモル比は1：1であり、
    好ましくは、前記ベンゼンスルホン酸塩結晶形Iは水和物、好ましくは一水和物である、
    ことを特徴とする請求項２に記載の塩。
  4. 前記化合物Aのマレイン酸塩は、Cu-Kα放射線を使用して、2θ角度で表されるX線粉末回折が4.22±0.20°、7.29±0.20°、16.13±0.20°、17.19±0.20°、26.07±0.20°で特徴ピークを有する、マレイン酸塩結晶形Iと命名される結晶形であり、
    好ましくは、前記マレイン酸塩結晶形Iは、Cu-Kα放射線を使用して、2θ角度で表されるX線粉末回折が4.22±0.20°、7.29±0.20°、12.25±0.20°、14.68±0.20°、15.34±0.20°、16.13±0.20°、17.19±0.20°、19.21±0.20°、22.59±0.20°、26.07±0.20°で特徴ピークを有し、
    好ましくは、前記マレイン酸塩結晶形Iは、表12’に示すように、2θ角度で表されるX線粉末回折特徴ピークを有し、誤差範囲が±0.2°であり、
    好ましくは、前記マレイン酸塩結晶形Iは、基本的に図10（a）に示すようにXRPDパターンを有し、
    好ましくは、前記マレイン酸塩結晶形Iにおいて、化合物Aとマレイン酸とのモル比は1：1であり、
    好ましくは、前記マレイン酸塩結晶形Iは溶媒和物、より好ましくは、前記マレイン酸塩結晶形Iは酢酸エチル溶媒和物であり、
    好ましくは、前記化合物Aのマレイン酸塩は、Cu-Kα放射線を使用して、2θ角度で表されるX線粉末回折が7.99±0.20°、20.17±0.20°で特徴ピークを有する、マレイン酸塩結晶形IIと命名される結晶形であり、
    好ましくは、前記マレイン酸塩結晶形IIは、Cu-Kα放射線を使用して、2θ角度で表されるX線粉末回折が3.96±0.20°、7.99±0.20°、20.17±0.20°、24.23±0.20°、28.31±0.20°で特徴ピークを有し、
    また好ましくは、前記マレイン酸塩結晶形IIは、Cu-Kα放射線を使用して、2θ角度で表されるX線粉末回折が3.96±0.20°、7.99±0.20°、9.25±0.20°、11.19±0.20°、13.25±0.20°、20.17±0.20°、23.85±0.20°、24.23±0.20°、27.47±0.20°、28.31±0.20°で特徴ピークを有し、
    好ましくは、前記マレイン酸塩結晶形IIは、表12’’に示すように、2θ角度で表されるX線粉末回折特徴ピークを有し、誤差範囲が±0.2°であり、
    好ましくは、前記マレイン酸塩結晶形IIは、基本的に図11（a）に示すようにXRPDパターンを有し、
    好ましくは、前記マレイン酸塩結晶形IIにおいて、化合物Aとマレイン酸とのモル比は1：1であり、
    好ましくは、前記マレイン酸塩結晶形IIは溶媒和物及び/又は水和物、より好ましくは、前記マレイン酸塩結晶形IIはメチルtert-ブチルエーテル（MTBE）溶媒和物及び/又は水和物であり、
    好ましくは、前記化合物Aのシュウ酸塩は、Cu-Kα放射線を使用して、2θ角度で表されるX線粉末回折が5.26±0.20°、12.24±0.20°、25.75±0.20°で特徴ピークを有するシュウ酸塩結晶形Iと命名される結晶形であり、
    好ましくは、前記シュウ酸塩結晶形Iは、Cu-Kα放射線を使用して、2θ角度で表されるX線粉末回折が4.94±0.20°、5.26±0.20°、7.25±0.20°、12.24±0.20°、14.77±0.20°、16.55±0.20°、20.95±0.20°、25.75±0.20°で特徴ピークを有し、
    また好ましくは、前記シュウ酸塩結晶形Iは、Cu-Kα放射線を使用して、2θ角度で表されるX線粉末回折が4.94±0.20°、5.26±0.20°、7.25±0.20°、12.24±0.20°、14.17±0.20°、14.77±0.20°、16.03±0.20°、16.55±0.20°、20.21±0.20°、20.95±0.20°、25.75±0.20°、30.87±0.20°で特徴ピークを有し、
    好ましくは、前記シュウ酸塩結晶形Iは、表14’に示すように、2θ角度で表されるX線粉末回折特徴ピークを有し、誤差範囲が±0.2°であり、
    好ましくは、前記シュウ酸塩結晶形Iは、基本的に図15（a）に示すようにXRPDパターンを有し、
    好ましくは、前記シュウ酸塩結晶形Iにおいて、化合物Aとマレイン酸とのモル比は1：1であり、
    好ましくは、前記シュウ酸塩結晶形Iは無水和物である、
    ことを特徴とする請求項２に記載の塩。
  5. 前記化合物Aのフマル酸塩は、化合物Aとフマル酸がモル比1：1又は2：1で形成された塩を含み、
    好ましくは、前記化合物Aのフマル酸塩は、Cu-Kα放射線を使用して、2θ角度で表されるX線粉末回折が3.90±0.20°、13.93±0.20°、16.86±0.20°、26.37±0.20°で特徴ピークを有する、フマル酸塩結晶形Iと命名される結晶形であり、
    好ましくは、前記フマル酸塩結晶形Iは、Cu-Kα放射線を使用して、2θ角度で表されるX線粉末回折が3.90±0.20°、10.45±0.20°、13.93±0.20°、16.86±0.20°、17.73±0.20°、21.39±0.20°、23.68±0.20°、26.37±0.20°、27.40±0.20°、27.87±0.20°で特徴ピークを有し、
    好ましくは、前記フマル酸塩結晶形Iは、表19’に示すように、2θ角度で表されるX線粉末回折特徴ピークを有し、誤差範囲が±0.2°であり、
    好ましくは、前記フマル酸塩結晶形Iは、基本的に図21（a）に示すようにXRPDパターンを有し、
    好ましくは、前記フマル酸塩結晶形Iにおいて、化合物Aとフマル酸とのモル比は2：1であり、
    好ましくは、前記フマル酸塩結晶形Iは無水和物であり、
    好ましくは、前記化合物Aのフマル酸塩は、Cu-Kα放射線を使用して、2θ角度で表されるX線粉末回折が22.06±0.20°、25.20±0.20°で特徴ピークを有する、フマル酸塩結晶形IIと命名される結晶形であり、
    好ましくは、前記フマル酸塩結晶形IIは、Cu-Kα放射線を使用して、2θ角度で表されるX線粉末回折が22.06±0.20°、22.50±0.20°、25.20±0.20°、27.54±0.20°で特徴ピークを有し、
    また好ましくは、前記フマル酸塩結晶形IIは、Cu-Kα放射線を使用して、2θ角度で表されるX線粉末回折が11.44±0.20°、13.74±0.20°、22.06±0.20°、22.50±0.20°、24.60±0.20°、25.20±0.20°、27.54±0.20°、28.78±0.20°で特徴ピークを有し、
    好ましくは、前記フマル酸塩結晶形IIは、表20’に示すように、2θ角度で表されるX線粉末回折特徴ピークを有し、誤差範囲が±0.2°であり、
    好ましくは、前記フマル酸塩結晶形IIは、基本的に図24（a）に示すようにXRPDパターンを有し、
    好ましくは、前記フマル酸塩結晶形IIにおいて、化合物Aとフマル酸とのモル比は2：1であり、
    好ましくは、前記フマル酸塩結晶形IIは無水和物であり、
    好ましくは、前記化合物Aの酒石酸塩は、Cu-Kα放射線を使用して、2θ角度で表されるX線粉末回折が16.98±0.20°、17.85±0.20°、19.66±0.20°、25.58±0.20°で特徴ピークを有する、酒石酸塩結晶形Iと命名される結晶形であり、
    好ましくは、前記酒石酸塩結晶形Iは、Cu-Kα放射線を使用して、2θ角度で表されるX線粉末回折が13.38±0.20°、16.98±0.20°、17.85±0.20°、18.53±0.20°、19.66±0.20°、25.58±0.20°、26.72±0.20°で特徴ピークを有し、
    好ましくは、前記酒石酸塩結晶形Iは、Cu-Kα放射線を使用して、2θ角度で表されるX線粉末回折が13.38±0.20°、16.98±0.20°、17.27±0.20°、17.85±0.20°、18.53±0.20°、19.66±0.20°、20.46±0.20°、22.86±0.20°、25.58±0.20°、26.08±0.20°、26.72±0.20°で特徴ピークを有し、
    好ましくは、前記酒石酸塩結晶形Iは、表22’に示すように、2θ角度で表されるX線粉末回折特徴ピークを有し、誤差範囲が±0.2°であり、
    好ましくは、前記酒石酸塩結晶形Iは、基本的に図33（a）に示すようにXRPDパターンを有し、
    好ましくは、前記酒石酸塩結晶形Iにおいて、化合物Aと酒石酸とのモル比は1：1であり、
    好ましくは、前記酒石酸塩結晶形Iは無水和物である、
    ことを特徴とする請求項２に記載の塩。
  6. 請求項１～５の何れか1項に記載の化合物Aの塩の製造方法であって、
    前記化合物Aと酸が塩を形成することを含み、前記酸は、塩酸、p-トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、マレイン酸、酒石酸、シュウ酸、フマル酸、硫酸、メタンスルホン酸、リン酸、コハク酸又はクエン酸から選ばれ、好ましくは塩酸、p-トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、マレイン酸、酒石酸、シュウ酸又はフマル酸である、
    ことを特徴とする製造方法。
  7. 前記製造方法は、前記化合物Aと酸とを溶剤中で反応させて塩を形成し、沈殿が析出するまで撹拌し、乾燥し、前記塩を得るステップと、
    撹拌しても沈殿が析出しない場合、系に貧溶剤を加え、沈殿が析出した後、乾燥し、前記塩を得るステップと、を含み、
    好ましくは、前記溶剤は、EA（酢酸エチル）、2-Me-THF（2-メチル-テトラヒドロフラン）、ACN（アセトニトリル）、DCM（ジクロロメタン）、EtOH（エタノール）、MeOH（メタノール）、IPA（イソプロパノール）、THF（テトラヒドロフラン）、IPAc（酢酸イソプロピル）から選ばれる1種、2種又はそれ以上であり、或いは上記の何れか1種、2種又はそれ以上の溶剤とMTBE（メチルtert-ブチルエーテル）との混合溶剤であり、
    好ましくは、前記貧溶剤は、MTBE（メチルtert-ブチルエーテル）及び/又はACN（アセトニトリル）から選ばれる、
    ことを特徴とする請求項６に記載の製造方法。
  8. 医薬組成物は、請求項１～５の何れか1項に記載の塩を含み、
    好ましくは、前記医薬組成物は、薬学的に許容される担体を更に含み、
    好ましくは、前記医薬組成物は、第2活性成分を更に含み、例えば前記第2活性成分は、他のROCK阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、チロシナーゼ阻害剤、線維化促進性サイトカイン阻害剤、血清アミロイドP阻害剤、オートリシン-レシチン酸経路阻害剤、GPR40アゴニスト、GPR84拮抗薬、抗酸薬物及び抗生物質から選ばれる1種、2種又はそれ以上である、
    ことを特徴とする医薬組成物。
  9. 製剤の製造における、請求項１～５の何れか1項に記載の塩又は請求項８に記載の医薬組成物の応用。
  10. 前記製剤はROCK拮抗薬であり、好ましくは、前記ROCK拮抗薬は、ROCKの高発現又はROCKの過剰活性化による1種又は複数種の疾患を予防及び/又は治療するために用いられ、
    好ましくは、前記疾患は、心血管と脳血管疾患、神経系疾患、線維性疾患、眼疾患、腫瘍、動脈血栓症、放射線損傷、呼吸器疾患、代謝性疾患、及び自己免疫疾患から選ばれ、
    好ましくは、前記疾患は、アテローム性動脈硬化症、急性冠症候群、高血圧、脳血管痙攣、脳虚血、虚血性脳卒中、再狭窄、心臓病、心不全、心筋肥大、心筋虚血再灌流傷害、糖尿病、糖尿病性腎症、がん、神経変性、神経障害性疾患、脊髄損傷、勃起障害、血小板凝集、白血球凝集、緑内障、高眼圧症、喘息、骨粗鬆症、肺線維症（例えば、特発性肺線維症）、肝線維症、腎線維症、COPD、腎透析、糸球体硬化症、脂肪肝疾患、脂肪性肝炎又は神経変性炎症を含む、
    ことを特徴とする請求項９に記載の応用。
  11. 請求項１～５の何れか1項に記載の塩を含む製剤であり、
    好ましくは、前記製剤は、薬学的に許容される担体を更に含み、
    好ましくは、前記製剤は、請求項８に記載の医薬組成物を含む、
    製剤。
  12. 前記製剤は、散剤、錠剤（例えばコーティング錠剤、持続放出又は制御放出錠剤）、トローチ、カプセル剤（例えば、ソフトカプセル又はハードカプセル）、顆粒剤、丸剤、分散性粉末、懸濁剤、溶液剤、乳剤、エリキシル剤、シロップ剤、エアゾール剤、クリーム剤、軟膏剤、ゲル、注射剤、凍結乾燥粉末又は坐剤などの剤形であり、
    好ましくは、前記製剤はROCK拮抗薬であり、好ましくは、前記ROCK拮抗薬は、ROCKの高発現又はROCKの過剰活性化による1種又は複数種の疾患を予防及び/又は治療するために用いられる、
    ことを特徴とする請求項１１に記載の製剤。

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