TW202313604A - 吡唑並雜芳基類衍生物的可藥用鹽及其結晶形式 - Google Patents

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Abstract

本公開涉及一種吡唑並雜芳基類衍生物的可藥用鹽及其結晶形式。具體而言，本公開涉及式(I)所示化合物的可藥用鹽及其結晶形式。本公開的新晶型具備良好的理化性質。

Description

吡唑並雜芳基類衍生物的可藥用鹽及其結晶形式
本公開涉及一種吡唑並雜芳基類衍生物的可藥用鹽及其結晶形式，具體地涉及式(I)所示化合物的可藥用鹽及其結晶形式。
本申請要求申請日為2021年5月21日的中國專利申請2021105586705的優先權。本申請引用上述中國專利申請的全文。
無論是正常細胞還是腫瘤細胞中，每天都會出現成千上萬次DNA的損傷。這使得DNA損傷修復在維持基因組的穩定性和細胞存活方面起到至關重要的作用。相比較於正常細胞，腫瘤細胞承受了更大的複製壓力，攜帶更多的內源性DNA損傷，並且經常出現一個或多個DNA損傷修復通路的缺失。這使得腫瘤細胞的存活更加依賴於DNA損傷修復的順利進行。
同源重組修復是DNA雙鏈斷裂的主要修復方式，以未受損的姐妹染色單體的同源序列作為其修復的模板複製受損處的DNA序列，精確修復DNA。這種修復方式主要發生在細胞的G2期和S期。ATR是同源重組修復通路中的關鍵酶，屬於PIKK家族。當ATR/ATRIP複合物與覆蓋了複製蛋白A（RPA）的受損DNA結合後，ATR被激活並通過磷酸化下游蛋白Chk1和SMARCAL等，調節細胞週期各個檢查點，引起細胞週期阻滯；保證受損DNA的穩定性；提高dNTP濃度，促使DNA損傷得以修復。細胞週期S期中出現的DNA損傷修復主要由ATR通路完成，說明ATR對於保證細胞增殖非常重要。對於臨床腫瘤樣品的分析結果表明在多種腫瘤組織中，例如胃癌、肝癌、結直腸癌、卵巢癌、胰腺癌等，均觀察到ATR表達水平升高。並且在卵巢癌、胰腺癌病人中，高水平的ATR往往伴隨著較低的存活率。由此可見ATR是一個重要的腫瘤治療的靶標。
WO2021098811A涉及一系列新的ATR抑制劑，其中式(I)所示化合物具有良好的ATR抑制活性，其結構如下所示：
Figure 02_image001
藥用的活性成分及其中間體的晶型結構往往影響到他們的化學穩定性，結晶條件及儲存條件的不同有可能導致化合物的晶型結構的變化，有時還會伴隨著產生其他形態的晶型。一般來說，無定型的產品沒有規則的晶型結構，往往具有其它缺陷，比如產物穩定性較差，析晶較細，過濾較難，易結塊，流動性差等。因此，改善上述產物的各方面性質是很有必要的，我們需要深入研究找到晶型純度較高並且具備良好化學穩定的新晶型。
本公開提供了一種式(I)所示化合物新的鹽型，其晶型及其製備方法。
Figure 02_image001
本公開提供了一種式(I)所示化合物的可藥用鹽，所述可藥用鹽選自鹽酸鹽、硫酸鹽、氫溴酸鹽、甲磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、馬來酸鹽、磷酸鹽、甲酸鹽、乙酸鹽、琥珀酸鹽、富馬酸鹽、檸檬酸鹽、蘋果酸鹽、馬尿酸鹽或草酸鹽。
在某些的實施方案中，所述可藥用鹽為甲磺酸鹽、馬來酸鹽或草酸鹽。
在某些的實施方案中，所述硫酸鹽中式(I)所示化合物與硫酸的莫耳比為3:1-1:3，優選1:0.5或1:1。
在某些的實施方案中，所述馬來酸鹽中式(I)所示化合物與馬來酸的莫耳比為3:1-1:3，優選1:0.5或1:1。
在某些的實施方案中，所述對甲苯磺酸鹽中式(I)所示化合物與對甲苯磺酸的莫耳比為3:1-1:3，優選1:1或1:2。
在某些的實施方案中，所述甲磺酸鹽中式(I)所示化合物與甲磺酸的莫耳比為3:1-1:3，優選1:1或1:2。
在某些的實施方案中，所述草酸鹽中式(I)所示化合物與草酸的莫耳比為3:1-1:3，優選1:0.5或1:1。
本公開還提供了一種式(I)所示化合物的鹽酸鹽的晶型，所述晶型為： 鹽酸鹽晶型a，其X-射線粉末繞射圖譜在2θ角為6.0、8.3、12.1、14.3、14.9、16.7和26.7處有特徵峰； 鹽酸鹽晶型b，其X-射線粉末繞射圖譜在2θ角為6.0、12.1、18.2、23.6和24.4處有特徵峰。
在某些的實施方案中，所述鹽酸鹽晶型a的X-射線粉末繞射圖譜在2θ角為6.0、8.3、9.1、12.1、14.3、14.9、16.7、18.3、19.4、23.5、24.3、26.3和26.7處有特徵峰。
在某些的實施方案中，所述鹽酸鹽晶型a的X-射線粉末繞射圖譜如圖1所示。
在某些的實施方案中，所述鹽酸鹽晶型b的X-射線粉末繞射圖譜在2θ角為6.0、8.4、9.0、12.1、16.5、18.2、23.6、24.4、26.2、29.5、33.9和35.5處有特徵峰。
在某些的實施方案中，所述鹽酸鹽晶型b的X-射線粉末繞射圖譜如圖2所示。
本公開還提供了一種式(I)所示化合物的硫酸鹽晶型α，其X-射線粉末繞射圖譜在2θ角為5.8、7.6、13.7、15.4和20.4處有特徵峰。
在某些的實施方案中，所述硫酸鹽晶型α的X-射線粉末繞射圖譜在2θ角為5.8、7.6、13.7、15.4、16.4、16.9、18.0、18.5、19.2、20.4、23.0、23.9和25.9處有特徵峰。
在某些的實施方案中，所述硫酸鹽晶型α的X-射線粉末繞射圖譜如圖3所示。
本公開還提供了一種式(I)所示化合物的氫溴酸鹽的晶型，所述晶型為： 氫溴酸鹽晶型I，其X-射線粉末繞射圖譜在2θ角為6.0、8.1、14.7、25.9和27.0處有特徵峰； 氫溴酸鹽晶型II，其X-射線粉末繞射圖譜在2θ角為9.3、11.6、13.0、16.8、18.7和24.6處有特徵峰。
在某些的實施方案中，所述氫溴酸鹽晶型I的X-射線粉末繞射圖譜在2θ角為6.0、8.1、14.7、17.3、18.8、22.0、25.9、27.0和27.8處有特徵峰。
在某些的實施方案中，所述氫溴酸鹽晶型I的X-射線粉末繞射圖譜如圖4所示。
在某些的實施方案中，所述氫溴酸鹽晶型II的X-射線粉末繞射圖譜在2θ角為8.2、9.3、11.6、13.0、15.5、16.8、17.6、18.7、19.3、19.8、21.3、22.4、23.3、24.6、25.4、26.1、26.4、27.9、28.7、31.0、31.7、32.2、34.1、34.9、35.5、36.3、37.0、37.7、38.3、40.1和42.1處有特徵峰。
在某些的實施方案中，所述氫溴酸鹽晶型II的X-射線粉末繞射圖譜如圖5所示。
本公開還提供了一種式(I)所示化合物的甲磺酸鹽的晶型，所述晶型為： 甲磺酸鹽晶型α，其X-射線粉末繞射圖譜在2θ角為10.0、16.8、17.8、18.4和20.6處有特徵峰；或 甲磺酸鹽晶型β，其X-射線粉末繞射圖譜在2θ角為5.9、8.4、14.5、16.8、19.8和26.0處有特徵峰。在某些的實施方案中，所述甲磺酸鹽晶型α的X-射線粉末繞射圖譜在2θ角為7.7、10.0、12.9、13.8、14.3、15.1、16.8、17.8、18.4、20.3、20.6、21.9、23.1、24.2、25.3、26.1、26.7、28.3、29.0、30.7、35.0和43.1處有特徵峰。
在某些的實施方案中，所述甲磺酸鹽晶型α的X-射線粉末繞射圖譜如圖6所示。
在某些的實施方案中，所述甲磺酸鹽晶型β的X-射線粉末繞射圖譜在2θ角為5.9、8.4、13.6、14.5、16.8、18.5、19.8、20.9、21.6、23.3、26.0、26.7和27.4處有特徵峰。
在某些的實施方案中，所述甲磺酸鹽晶型β的X-射線粉末繞射圖譜如圖7所示。
本公開還提供了一種式(I)所示化合物的馬來酸鹽晶型I，其X-射線粉末繞射圖譜在2θ角為10.1、17.1、18.0、19.0和24.3處有特徵峰。
在某些的實施方案中，所述馬來酸鹽晶型I的X-射線粉末繞射圖譜在2θ角為7.2、9.4、10.1、12.8、13.2、14.2、14.8、15.7、17.1、18.0、19.0、22.0、23.4、24.3、25.2、27.5和29.1處有特徵峰。
在某些的實施方案中，所述馬來酸鹽晶型I的X-射線粉末繞射圖譜如圖8所示。
本公開還提供了一種式(I)所示化合物的對甲苯磺酸鹽晶型a，其X-射線粉末繞射圖譜在2θ角為6.5、8.6、12.0、14.5、21.2和22.2處有特徵峰。
在某些的實施方案中，所述對甲苯磺酸鹽晶型a的X-射線粉末繞射圖譜在2θ角為6.5、8.6、9.9、12.0、13.1、14.5、16.7、18.9、19.7、21.2、22.2、24.2、26.3和27.6處有特徵峰。
在某些的實施方案中，所述對甲苯磺酸鹽晶型a的X-射線粉末繞射圖譜如圖9所示。
本公開還提供了一種式(I)所示化合物的草酸鹽a晶型，其X-射線粉末繞射圖譜在2θ角為5.5、9.1、11.0、13.0、15.5、16.5和20.2處有特徵峰。
在某些的實施方案中，所述草酸鹽晶型a的X-射線粉末繞射圖譜在2θ角為5.5、9.1、11.0、13.0、15.5、16.5、20.2、22.0、22.5、23.1、24.9、26.2、27.8和30.8處有特徵峰。
在某些的實施方案中，所述草酸鹽晶型a的X-射線粉末繞射圖譜如圖10所示。
本公開進一步提供一種製備式(I)所示化合物的鹽酸鹽晶型a的方法，所述方法包括：將包含式(I)所示化合物的甲基三級丁基醚（MTBE）溶液與鹽酸混合，打漿析晶。
本公開進一步提供一種製備式(I)所示化合物的鹽酸鹽晶型b的方法，所述方法包括：將式(I)所示化合物的鹽酸鹽a加熱到90℃，收集晶體。
本公開進一步提供一種製備式(I)所示化合物的硫酸鹽晶型α的方法，所述方法包括：將包含式(I)所示化合物及溶劑的溶液與硫酸混合，打漿析晶，所述溶劑選自甲基三級丁基醚或乙酸乙酯（EA）/（正庚烷）heptane。
本公開進一步提供一種製備式(I)所示化合物的氫溴酸鹽晶型I的方法，所述方法包括：將包含式(I)所示化合物及溶劑的溶液與氫溴酸混合，打漿析晶，所述溶劑選自甲基三級丁基醚或乙酸乙酯/正庚烷。
本公開進一步提供一種製備式(I)所示化合物的氫溴酸鹽晶型II的方法，所述方法包括：將包含式(I)所示化合物及溶劑的溶液與氫溴酸混合，打漿析晶，所述溶劑選自乙酸乙酯/正庚烷。
本公開進一步提供一種製備式(I)所示化合物的甲磺酸鹽晶型α的方法，所述方法包括：將包含式(I)所示化合物及甲基三級丁基醚的溶液與甲磺酸混合，打漿析晶。
本公開進一步提供一種製備式(I)所示化合物的甲磺酸鹽晶型β的方法，所述方法包括：將包含式(I)所示化合物及溶劑的溶液與甲磺酸混合，打漿析晶，所述溶劑選自甲基三級丁基醚或乙酸乙酯/正庚烷。
本公開進一步提供一種製備式(I)所示化合物的馬來酸鹽晶型I的方法，所述方法包括：將包含式(I)所示化合物及溶劑的溶液與馬來酸混合，打漿析晶，所述溶劑選自甲基三級丁基醚或乙酸乙酯/正庚烷。
本公開進一步提供一種製備式(I)所示化合物的對甲苯磺酸鹽晶型a的方法，所述方法包括：將包含式(I)所示化合物及甲基三級丁基醚的溶液與對甲苯磺酸混合，打漿析晶。
本公開進一步提供一種製備式(I)所示化合物的草酸鹽晶型a的方法，所述方法包括：將包含式(I)所示化合物及溶劑的溶液與草酸混合，打漿析晶，所述溶劑選自甲基三級丁基醚或乙酸乙酯/正庚烷。
通過X-射線粉末繞射圖譜(XRPD)、差示掃描量熱分析(DSC)對本公開所得到晶型進行結構測定、晶型研究。
本公開中晶型的析晶方法是常規的，例如揮發析晶、降溫析晶或室溫下析晶。
本公開晶型製備方法中所用的起始原料可以是任意形式的式(I)所示化合物，具體形式包括但不限於：無定形、任意晶型、水合物、溶劑合物等。
本公開進一步提供一種藥物組合物，包含式(I)所示化合物的可藥用鹽，以及一種或多種藥學上可接受的載體或賦形劑。
本公開進一步提供一種藥物組合物，包含式(I)所示化合物的可藥用鹽的晶型，以及一種或多種藥學上可接受的載體或賦形劑。
本公開進一步提供一種製備藥物組合物的方法，包括將式(I)所示化合物的可藥用鹽與一種或多種藥學上可接受的載體或賦形劑混合的步驟。
本公開進一步提供一種製備藥物組合物的方法，包括將式(I)所示化合物的可藥用鹽的晶型與一種或多種藥學上可接受的載體或賦形劑混合的步驟。
本公開進一步提供本公開所述的式(I)所示化合物的可藥用鹽或可藥用鹽的晶型或藥物組合物在製備用於抑制ATR激酶的藥物中的用途。
本公開進一步提供本公開所述的式(I)所示化合物的可藥用鹽或可藥用鹽的晶型或藥物組合物在製備用於治療過度增殖性疾病的藥物中的用途。
本公開進一步提供本公開所述的式(I)所示化合物的可藥用鹽或可藥用鹽的晶型或藥物組合物在製備用於治療腫瘤疾病的藥物中的用途。
本公開中所述的腫瘤選自黑色素瘤、腦瘤、食管癌、胃癌、肝癌、胰腺癌、結腸直腸癌、肺癌、腎癌、乳腺癌、子宮頸癌、卵巢癌、前列腺癌、皮膚癌、神經母細胞瘤、神經膠質瘤、肉瘤、骨癌、子宮癌、子宮內膜癌、頭頸腫瘤、多發性骨髓瘤、B-細胞淋巴瘤、真性紅細胞增多症、白血病、甲狀腺腫瘤、膀胱癌和膽囊癌。
在本申請的說明書和發明申請專利範圍中，除非另有說明，否則本文中使用的科學和技術名詞具有本發明所屬技術領域具有通常知識者所通常理解的含義。然而，為了更好地理解本公開，下面提供了部分相關術語的定義和解釋。另外，當本申請所提供的術語的定義和解釋與本發明所屬技術領域具有通常知識者所通常理解的含義不一致時，以本申請所提供的術語的定義和解釋為準。
本公開所述的“打漿”是指利用物質在溶劑中溶解性差，但雜質在溶劑中溶解性好的特性進行純化的方法，打漿提純可以去色、改變晶型或去除少量雜質。
本公開所述的“X-射線粉末繞射圖譜或XRPD”是指根據布拉格公式2d sin θ = nλ(式中，λ為X射線的波長，繞射的級數n為任何正整數，一般取一級繞射峰，n=1)，當X射線以掠角θ(入射角的餘角，又稱為布拉格角)入射到晶體或部分晶體樣品的某一具有d點陣平面間距的原子面上時，就能滿足布拉格方程，從而測得了這組X射線粉末繞射圖。
本公開所述的“X-射線粉末繞射圖譜或XRPD”是通過在X-射線粉末繞射儀中使用Cu-Kα輻射得到的圖譜。
本公開所述的“差示掃描量熱分析或DSC”是指在樣品升溫或恒溫過程中，測量樣品與參考物之間的溫度差、熱流差，以表徵所有與熱效應有關的物理變化和化學變化，得到樣品的相變信息。
本公開所述的“2θ或2θ角度”是指繞射角，θ為布拉格角，單位為°或度，2θ的誤差範圍為±0.3或±0.2或±0.1。
本公開所述的“晶面間距或晶面間距(d值)”是指空間點陣選擇3個不相平行的連結相鄰兩個點陣點的單位矢量a，b，c，它們將點陣劃分成並置的平行六面體單位，稱為晶面間距。空間點陣按照確定的平行六面體單位連線劃分，獲得一套直線網格，稱為空間格子或晶格。點陣和晶格是分別用幾何的點和線反映晶體結構的週期性，不同的晶面，其面間距(即相鄰的兩個平行晶面之間的距離)各不相同；單位為Å或埃。
“任選”或“任選地”意味著隨後所描述的事件或環境可以但不必發生，該說明包括該事件或環境發生或不發生地場合。例如，“任選被烷基取代的雜環基團”意味著烷基可以但不必須存在，該說明包括雜環基團被烷基取代的情形和雜環基團不被烷基取代的情形。
術語“藥物組合物”表示含有一種或多種本文所述化合物或其生理學上/可藥用的鹽或前體藥物與其他化學組分的混合物，以及其他組分例如生理學/可藥用的載體和賦形劑。藥物組合物的目的是促進對生物體的給藥，利於活性成分的吸收進而發揮生物活性。
術語“溶劑化物”或“溶劑化合物”指本公開的藥物與一種或多種溶劑分子形成可藥用的溶劑化物，溶劑分子的非限制性實例包括水、乙醇、甲基三級丁基醚、丙酮、正庚烷、乙腈、異丙醇、DMSO、乙酸乙酯。
術語“載體”用於本公開的藥物，是指能改變藥物進入人體的方式和在體內的分佈、控制藥物的釋放速度並將藥物輸送到靶向器官的體系。藥物載體釋放和靶向系統能夠減少藥物降解及損失，降低副作用，提高生物利用度。如可作為載體的高分子表面活性劑由於其獨特的兩親性結構，可以進行自組裝，形成各種形式的聚集體，優選的實例如膠束、微乳液、凝膠、液晶、囊泡等。這些聚集體具有包載藥物分子的能力，同時又對膜有良好的滲透性，可以作為優良的藥物載體。
以下將結合實施例更詳細地解釋本公開，本公開的實施例僅用於說明本公開的技術方案，並非限定本公開的實質和範圍。
化合物的結構是通過核磁共振(NMR)或/和質譜(MS)來確定的。NMR位移(δ)以10-6 (ppm)的單位給出。NMR的測定是用Bruker AVANCE-400核磁儀，測定溶劑為氘代二甲基亞碸(DMSO-d6)、氘代氯仿(CDCl3)、氘代甲醇(CD3OD)，內標為四甲基矽烷(TMS)。
MS的測定用Agilent 1200 /1290 DAD- 6110/6120 Quadrupole MS液質聯用儀(生產商：Agilent，MS型號：6110/6120 Quadrupole MS)。
waters ACQuity UPLC-QD/SQD(生產商：waters，MS型號：waters ACQuity Qda Detector/waters SQ Detector)THERMO Ultimate 3000- Q Exactive (生產商：THERMO，MS型號：THERMO Q Exactive)
高效液相色譜法（HPLC）分析使用Agilent HPLC 1260DAD、Agilent HPLC 1260VWD和Waters HPLC e2695-2489高壓液相色譜儀。
手性HPLC分析測定使用Agilent 1260 DAD高效液相色譜儀。
高效液相製備使用Waters 2545-2767、Waters 2767-SQ Detecor2、Shimadzu LC-20AP和Gilson GX-281製備型色譜儀。
手性製備使用Shimadzu LC-20AP製備型色譜儀。
CombiFlash快速製備儀使用Combiflash Rf200 (TELEDYNE ISCO)。
薄層層析矽膠板使用煙臺黃海HSGF254或青島GF254矽膠板，薄層色譜法(TLC)使用的矽膠板採用的規格是0.15 mm～0.2 mm，薄層層析分離純化產品採用的規格是0.4 mm～0.5 mm。
矽膠柱色譜法一般使用煙臺黃海矽膠200~300目矽膠為載體。
激酶平均抑制率及IC50值的測定用NovoStar酶標儀(德國BMG公司)。
本公開的已知的起始原料可以採用或按照本發明所屬技術領域已知的方法來合成，或可購買自ABCR GmbH & Co. KG，Acros Organics，Aldrich Chemical Company，韶遠化學科技(Accela ChemBio Inc) 、達瑞化學品等公司。
實施例中無特殊說明，反應能夠均在氬氣氛或氮氣氛下進行。
氬氣氛或氮氣氛是指反應瓶連接一個約1L容積的氬氣或氮氣氣球。
氫氣氛是指反應瓶連接一個約1L容積的氫氣氣球。
加壓氫化反應使用Parr 3916EKX型氫化儀和清藍QL-500型氫氣發生器或HC2-SS型氫化儀。
氫化反應通常抽真空，充入氫氣，反復操作3次。
微波反應使用CEM Discover-S 908860型微波反應器。
實施例中無特殊說明，溶液是指水溶液。
實施例中無特殊說明，反應的溫度為室溫，為20℃～30℃。
實施例中的反應進程的監測採用薄層色譜法(TLC)，反應所使用的展開劑，純化化合物採用的柱層析的洗脫劑的體系和薄層色譜法的展開劑體系包括：A：二氯甲烷/甲醇體系，B：正己烷/乙酸乙酯體系，C：石油醚/乙酸乙酯體系，溶劑的體積比根據化合物的極性不同而進行調節，也可以加入少量的三乙胺和醋酸等鹼性或酸性試劑進行調節。
THP 為四氫吡喃基。
試驗所用儀器的測試條件：
差示掃描量熱儀(Differential Scanning Calorimeter, DSC) 儀器型號：Mettler Toledo DSC 3+ 吹掃氣：氮氣 升溫速率：10.0 ℃/min 溫度範圍：25-300℃
2、X-射線繞射譜(X-ray Powder Diffraction,XRPD) 儀器型號：BRUKER D8 DiscoverX-射線粉末繞射儀 射線：單色Cu-Kα射線(λ=1.5418Å) 掃描方式：θ/2θ，掃描範圍(2θ範圍)：3~50° 電壓：40kV，電流：40mA
3、離子色譜 儀器型號：美國DIONEX INTEGRION HPIC離子色譜儀 檢測方式：電導；分離柱：DionexIonPacTM-AS11-HC 淋洗液：EGC-500-KOH 流速：1.4ml/min
實施例1
(R)-2-甲基-2-(1-甲基-5-(3-甲基嗎啡啉)-3-(1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑並[4,3-b]吡啶-7-基)丙腈 I
Figure 02_image004
Figure 02_image005
第一步
(R,E)-1-甲基-4-((1-(3-甲基嗎啡啉)乙亞基)胺基)-1H-吡唑-5-羧酸甲酯 1c
將化合物(R)-1-(3-甲基嗎福林)乙-1-酮1b (2.5 g，17.7 mmol，採用專利申請”WO2016020320A1中說明書第86頁的實施例中間體-1”公開的方法製備而得)溶於1,2-二氯乙烷中，氬氣保護，放入冰水中冷卻，緩慢滴加三氯氧磷(7.4 g，48.3 mmol)，滴完後室溫攪拌30分鐘，加入化合物4-胺基-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸甲酯1a (2.5 g，16.1 mmol，江蘇艾康生物)，加熱至80℃攪拌反應2小時。冷卻至室溫，減壓濃縮，所得殘餘物中加入二氯甲烷(200 mL)稀釋，放入冰水中冷卻，滴加飽和碳酸氫鈉溶液中和至pH=8~9，有機相用飽和食鹽水(50 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液矽膠拌樣，用矽膠柱色譜法以洗脫劑體系C純化得到標題化合物1c (4.8 g)，產率：94%。 MS m/z (ESI): 281.2 [M+1]
第二步
(R)-1-甲基-5-(3-甲基嗎啡啉)-1H-吡唑並[4,3-b]吡啶-7-酚 1d
將化合物1c (2.6 g，9.3 mmol)溶於四氫呋喃(20 mL)，放入冰水中冷卻，緩慢加入雙三甲基矽基胺基鋰(27.8 mL，1M 四氫呋喃溶液，27.8 mmol)，0℃反應1小時。加入甲醇(10 mL)淬滅反應，矽膠拌樣，用矽膠柱色譜法以洗脫劑體系A純化得到標題化合物1d (400 mg)，產率：55.8%。 MS m/z (ESI): 249.0 [M+1]
第三步
(R)-4-(7-氯-1-甲基-1H-吡唑並[4,3-b]吡啶-5-基)-3-甲基嗎啡啉 1e
將化合物1d (400 mg，1.6 mmol)溶於3.0 mL三氯氧磷中，加熱至90℃攪拌2.0小時。反應液冷卻至室溫，減壓濃縮，所得殘餘物中加入二氯甲烷(50 mL)稀釋，放入冰水中冷卻，加入飽和碳酸氫鈉溶液中和至pH=8~9，攪拌反應0.5小時，靜置分液，收集有機相，用飽和食鹽水(50 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液矽膠拌樣，用矽膠柱色譜法以洗脫劑體系C純化得到標題化合物1e (240 mg)，產率：56%。 MS m/z (ESI): 267.0 [M+1]
第四步
(R)-2-甲基-2-(1-甲基-5-(3-甲基嗎啡啉)-1H-吡唑並[4,3-b]吡啶-7-基)丙腈 1g
將化合物1e (240 mg，0.91 mmol)和化合物異丁腈1f (620 mg，8.9 mmol，上海畢得)溶於30 mL四氫呋喃中，氬氣保護，乾冰丙酮浴冷卻，滴加雙三甲基矽基胺基鋰(8.9 mL，1M四氫呋喃溶液，8.9 mmol)，低溫攪拌0.5小時，自然升至室溫攪拌1小時，加水淬滅反應，有機相用飽和食鹽水(50 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠柱色譜法以洗脫劑體系C純化得到標題化合物1g (200 mg)，產率：74%。 MS m/z (ESI): 300.1 [M+1]
第五步
(R)-2-(3-溴-1-甲基-5-(3-甲基嗎啡啉)-1H-吡唑並[4,3-b]吡啶-7-基)-2-甲基丙腈 1h
將1g (200 mg，0.67 mmol)溶於5 mL的1,4-二氧六環中，加入氫氧化鈉溶液 (0.66 mL，2M溶液，1.32 mmol)，冰水冷卻，加入液溴(427 mg，2.67 mmol)，低溫攪拌10分鐘，自然升至室溫攪拌反應1小時。加入乙酸乙酯稀釋，有機相用飽和硫代硫酸鈉溶液洗滌，飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠柱色譜法以洗脫劑體系C純化得到標題化合物1h (140 mg)，產率：55%。 MS m/z (ESI): 377.9 [M+1]
第六步
2-甲基-2-(1-甲基-5-((R)-3-甲基嗎啡啉)-3-(1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑並[4,3-b]吡啶-7-基)丙腈1i
將1h (20 mg，0.05 mmol)，四三苯基膦鈀(18 mg，0.015 mmol)，碳酸鈉(11 mg，0.10 mmol)和1-(四氫-2H-吡喃-2-基)- 3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊-2-基)-1H-吡唑(29 mg，0.10 mmol，上海畢得)溶於4 mL乙二醇二甲醚中，加入1 mL水，氬氣保護，微波加熱至120℃反應1小時。反應液冷卻至室溫，加水20 mL，乙酸乙酯萃取(20 mL×3)，合併有機相，減壓濃縮，飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠柱色譜法以洗脫劑體系C純化得到標題化合物1i (20 mg)，產率：84%。 MS m/z (ESI): 450.1 [M+1]
第七步
(R)-2-甲基-2-(1-甲基-5-(3-甲基嗎啡啉)-3-(1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑並[4,3-b]吡啶-7-基)丙腈 I
將化合物1i (20 mg，0.04 mmol)溶於5 mL二氯甲烷中，滴加5 mL三氟乙酸，加畢，攪拌反應4小時。反應液減壓濃縮，滴加7M胺甲醇溶液調節pH=8~9，減壓濃縮，用矽膠柱色譜法以洗脫劑體系A純化得到標題化合物I (7.0 mg)，產率：43%。 MS m/z (ESI): 366.0 [M+1] 1H NMR (400 MHz, CD3OD):δ 7.58 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 4.39 (s, 4H), 4.04 - 3.82 (m, 2H), 3.74 (s, 2H), 3.58 (td, 1H), 3.26 (dd, 1H), 1.88 (d, 6H), 1.19 (d, 3H).
實施例2
將含有約10 mg實施例1所得的式(I)所示化合物的MTBE溶液0.25ml與22.5µL、1.2mol/L鹽酸乙醇溶液混合並打漿，離心分離固體，真空乾燥後得到產物。經X-射線粉末繞射檢測，將該產物定義為鹽酸鹽晶型a，XRPD譜圖如圖1所示，其特徵峰位置如表1所示。 表1
峰序號 2θ[°] d[Å] 相對強度
1 6.046 14.60688 100.0%
2 8.275 10.67578 70.3%
3 9.061 9.75196 11.5%
4 12.086 7.31702 24.4%
5 14.302 6.18784 16.6%
6 14.896 5.94233 12.7%
7 16.727 5.29583 18.0%
8 18.327 4.83701 25.1%
9 19.449 4.56045 7.2%
10 23.476 3.7864 26.6%
11 24.291 3.66122 6.5%
12 26.291 3.38703 23.0%
13 26.704 3.33559 46.3%
實施例3
將式(I)所示化合物的鹽酸鹽晶型a加熱到90℃後，檢測晶型轉變，將該產物定義為鹽酸鹽晶型b，XRPD譜圖如圖2所示，其特徵峰位置如表2所示。 表2
峰序號 2θ[°] d[Å] 相對強度
1 6.035 14.63376 100.0 %
2 8.440 10.46807 6.2 %
3 8.954 9.86812 6.8 %
4 12.082 7.31939 33.9 %
5 16.467 5.37902 3.7 %
6 18.210 4.86789 12.7 %
7 23.553 3.77431 7.9 %
8 24.354 3.65182 7.4 %
9 26.234 3.39423 6.4 %
10 29.466 3.02888 3.2 %
11 33.948 2.63856 3.6 %
12 35.535 2.52426 2.4 %
實施例4
將含有約10 mg式(I)所示化合物的MTBE溶液0.25ml與14.7µL、1.8mol/L硫酸乙醇溶液混合並打漿，離心分離固體，真空乾燥得到產物。經X-射線粉末繞射檢測，將該產物定義為硫酸鹽晶型α，離子色譜檢測其硫酸根離子含量為17.9%，XRPD譜圖如圖3所示，其特徵峰位置如表3所示。 表3
峰序號 2θ[°] d[Å] 相對強度
1 5.817 15.18018 100.0%
2 7.586 11.64367 67.3%
3 13.667 6.47401 11.7%
4 15.378 5.75717 17.3%
5 16.440 5.38755 7.0%
6 16.920 5.23576 5.7%
7 18.011 4.92121 4.9%
8 18.534 4.78342 8.1%
9 19.168 4.62657 8.3%
10 20.393 4.3514 25.2%
11 22.982 3.86666 5.9%
12 23.942 3.71384 2.5%
13 25.876 3.44038 11.2%
實施例5
將含有約10 mg式(I)所示化合物的MTBE溶液0.25ml與36µL、0.75mol/L氫溴酸乙醇溶液混合並打漿，離心分離固體，真空乾燥得到產物。經X-射線粉末繞射檢測，將該產物定義為氫溴酸鹽晶型I，XRPD譜圖如圖4所示，其特徵峰位置如表4所示。 表4
峰序號 2θ[°] d[Å] 相對強度
1 5.958 14.82113 24.0%
2 8.141 10.85125 100.0%
3 14.700 6.02116 31.5%
4 17.273 5.12962 12.4%
5 18.843 4.70562 7.1%
6 21.983 4.04009 18.5%
7 25.864 3.44206 49.9%
8 26.955 3.30515 24.5%
9 27.783 3.20844 6.5%
實施例6
將含有約10 mg式(I)所示化合物的EA/heptane(1:1)溶液0.25ml與72µL、0.75mol/L氫溴酸乙醇溶液混合並打漿，離心分離固體，真空乾燥得到產物。經X-射線粉末繞射檢測，將該產物定義為氫溴酸鹽晶型II，XRPD譜圖如圖5所示，其特徵峰位置如表5所示。 表5
峰序號 2θ[°] d[Å] 相對強度
1 8.243 10.71769 15.5%
2 9.287 9.5153 43.0%
3 11.627 7.60497 24.8%
4 13.016 6.79628 27.7%
5 15.497 5.71332 4.1%
6 16.803 5.27195 58.0%
7 17.580 5.04082 22.4%
8 18.664 4.7504 34.5%
9 19.268 4.60289 23.2%
10 19.770 4.48696 18.9%
11 21.315 4.16526 20.9%
12 22.429 3.96077 44.8%
13 23.290 3.8163 11.1%
14 24.607 3.61491 100.0%
15 25.391 3.50503 83.3%
16 26.127 3.40789 59.3%
17 26.419 3.37088 70.5%
18 27.922 3.19277 34.6%
19 28.748 3.10289 33.1%
20 30.975 2.88474 15.8%
21 31.722 2.8185 44.1%
22 32.232 2.77506 16.4%
23 34.063 2.62993 15.9%
24 34.889 2.56954 10.2%
25 35.535 2.52426 8.6%
26 36.325 2.47115 1.8%
27 37.044 2.42487 1.5%
28 37.726 2.38257 18.0%
29 38.336 2.34602 23.4%
30 40.132 2.2451 4.7%
31 42.107 2.14425 12.5%
實施例7
將含有約10 mg式(I)所示化合物的MTBE溶液0.25ml與17.7µL、1.5mol/L甲磺酸乙醇溶液混合並打漿，離心分離固體，真空乾燥得到產物。經X-射線粉末繞射檢測，將該產物定義為甲磺酸鹽晶型α，離子色譜檢測其甲磺酸根離子含量為20.0%，XRPD譜圖如圖6所示，其特徵峰位置如表6所示。 表6
峰序號 2θ[°] d[Å] 相對強度
1 7.688 11.49034 12.1%
2 10.04 8.80284 100.0%
3 12.864 6.87629 13.8%
4 13.76 6.43046 6.8%
5 14.285 6.19512 4.3%
6 15.073 5.87296 5.9%
7 16.765 5.28391 21.0%
8 17.241 5.13914 20.5%
9 17.827 4.97153 68.4%
10 18.443 4.80693 25.3%
11 20.303 4.37052 18.0%
12 20.586 4.311 41.1%
13 21.859 4.06267 5.7%
14 23.067 3.85259 30.2%
15 24.224 3.67125 3.0%
16 25.294 3.51829 52.9%
17 26.084 3.41347 13.6%
18 26.706 3.3353 12.0%
19 28.251 3.15632 4.8%
20 28.977 3.07891 7.1%
21 30.669 2.91282 14.2%
22 35.037 2.55899 2.7%
23 43.137 2.09541 4.4%
實施例8
將含有約10mg式(I)所示化合物的MTBE溶液0.25ml與35.4µL、1.5mol/L甲磺酸乙醇溶液混合並打漿，離心分離固體，真空乾燥得到產物。經X-射線粉末繞射檢測，將該產物定義為甲磺酸鹽晶型β，XRPD譜圖如圖7所示，其特徵峰位置如表7所示。 表7
峰序號 2θ[°] d[Å] 相對強度
1 5.879 15.02053 97.2%
2 8.444 10.46268 66.1%
3 13.628 6.49225 15.4%
4 14.49 6.10822 36.8%
5 16.838 5.26112 30.1%
6 18.531 4.78422 26.7%
7 19.844 4.4706 100.0%
8 20.879 4.25125 18.0%
9 21.569 4.11669 10.4%
10 23.33 3.80982 3.2%
11 25.982 3.42664 83.6%
12 26.681 3.33848 42.3%
13 27.404 3.25198 16.2%
實施例9
將含有約10 mg式(I)所示化合物的MTBE溶液0.4ml與30µL、1mol/L馬來酸乙醇溶液混合並打漿，離心分離固體，真空乾燥得到產物。經X-射線粉末繞射檢測，將該產物定義為馬來酸鹽晶型I，離子色譜檢測其馬來酸根離子含量為23.7%， XRPD譜圖如圖8所示，其特徵峰位置如表8所示。 表8
峰序號 2θ[°] d[Å] 相對強度
1 7.177 12.30766 13.5%
2 9.353 9.44786 5.0%
3 10.136 8.71971 40.7%
4 12.835 6.89171 4.6%
5 13.23 6.68691 7.1%
6 14.162 6.24878 13.2%
7 14.773 5.99158 4.4%
8 15.706 5.63761 3.5%
9 17.096 5.18242 40.6%
10 17.976 4.93059 22.9%
11 18.987 4.67032 14.0%
12 21.988 4.03922 3.3%
13 23.388 3.80052 5.0%
14 24.262 3.66546 100.0%
15 25.159 3.53689 32.6%
16 27.526 3.23778 12.1%
17 29.059 3.07041 3.5%
實施例10
將含有約10 mg式(I)所示化合物的MTBE溶液0.4ml與30µL、1mol/L對甲苯磺酸乙醇溶液混合並打漿，離心分離固體，真空乾燥得到產物。經X-射線粉末繞射檢測，將該產物定義為對甲苯磺酸鹽晶型a，離子色譜檢測其對甲苯磺酸根離子含量為34.6%， XRPD譜圖如圖9所示，其特徵峰位置如表9所示。 表9
峰序號 2θ[°] d[Å] 相對強度
1 6.493 13.60161 100.0%
2 8.561 10.32026 31.4%
3 9.856 8.96724 18.0%
4 12.047 7.34038 50.7%
5 13.050 6.77846 17.8%
6 14.466 6.11801 29.9%
7 16.711 5.30076 5.7%
8 18.901 4.69136 0.3%
9 19.729 4.49621 27.8%
10 21.214 4.18488 44.4%
11 22.234 3.99500 33.9%
12 24.224 3.67124 24.4%
13 26.259 3.39108 12.3%
14 27.623 3.22665 6.5%
實施例11
將含有約10 mg式(I)所示化合物的MTBE溶液0.4ml與30µL、1mol/L草酸乙醇溶液混合並打漿，離心分離固體，真空乾燥得到產物。經X-射線粉末繞射檢測，將該產物定義為草酸鹽晶型a，離子色譜檢測其草酸根離子含量為10.9%，XRPD譜圖如圖10所示，其特徵峰位置如表10所示。 表10
峰序號 2θ[°] d[Å] 相對強度
1 5.466 16.15426 100.0%
2 9.103 9.70699 13.9%
3 10.963 8.06377 11.9%
4 13.015 6.79671 20.2%
5 15.477 5.72065 18.8%
6 16.091 5.50378 6.7%
7 16.504 5.36689 46.1%
8 17.357 5.10511 3.1%
9 18.722 4.73592 2.5%
10 20.239 4.38422 10.5%
11 21.999 4.03715 3.9%
12 22.516 3.94572 7.1%
13 23.077 3.85101 3.8%
14 23.851 3.72768 2.2%
15 24.916 3.57072 8.0%
16 26.24 3.39354 6.7%
17 27.751 3.21207 3.0%
18 30.756 2.90474 3.4%
實施例12
將甲磺酸鹽晶型α、硫酸鹽晶型α、馬來酸鹽晶型I、對甲苯磺酸鹽晶型a和草酸鹽晶型a用鋁箔袋密封，分別放置-20℃、4℃、25℃/60%RH和40℃/75%RH條件考察穩定性，結果如下。 表11
甲磺酸鹽晶型α 放置條件 純度% 晶型
起始 1月 2月 3月               
-20℃ 98.72 98.73 98.69 98.61 不變
4℃ 98.66 98.65 98.64 不變
25℃/60%RH 98.49 98.53 98.54 98.62 不變
40℃/75%RH 97.00 97.56 95.66 不變
硫酸鹽晶型α 放置條件 純度% 晶型
起始 1月 2月  
-20℃ 97.55 97.62 97.56   不變
4℃ 97.07 97.29   不變
25℃/60%RH 97.70 93.00 92.90   不變
40℃/75%RH 89.37 83.97   不變
馬來酸鹽晶型I 放置條件 純度% 晶型
起始 1月 2月 3月
-20℃ 98.97 99.04 99.00 99.00 不變
4℃ 98.99 98.99 99.00 不變
25℃/60%RH 98.84 98.82 98.77 不變
40℃/75%RH 98.59 98.26 98.30 不變
對甲苯磺酸鹽晶型a 放置條件 純度% 晶型
起始 1月 2月 3月
-20℃ 98.69 98.46 98.46 98.66 不變
4℃ 98.13 98.19 98.17 不變
25℃/60%RH 98.41 98.07 98.18 不變
40℃/75%RH 97.31 96.90 95.57 不變
草酸鹽晶型a 放置條件 純度% 晶型
起始 1月 2月 3月
-20℃ 99.57 99.57 99.51 99.46 不變
4℃ 99.54 99.60 99.55 不變
25℃/60%RH 99.53 99.58 99.52 不變
40℃/75%RH 99.40 99.39 99.40 不變
長期/加速穩定實驗顯示：所有鹽型的物理穩定性良好，化學穩定性方面草酸鹽晶型a較穩定，甲磺酸鹽晶型α和馬來酸鹽晶型I在40℃、75%RH條件下有輕微降解，硫酸鹽晶型α和對甲苯磺酸鹽晶型a穩定性略差。
實施例13
將含有約10 mg式(I)所示化合物的乙醇/水（V/V，9:1）溶液0.2ml與18.5µL、1.5mol/L磷酸乙醇溶液混合並打漿，離心分離固體，真空乾燥得到產物。經X-射線粉末繞射檢測，該產物為磷酸鹽無定形。
實施例14
將含有約10 mg式(I)所示化合物的MTBE溶液0.25ml與10.2µL、2.7mol/L甲酸乙醇溶液混合並打漿，離心分離固體，真空乾燥得到產物。經X-射線粉末繞射檢測，該產物為甲酸鹽無定形。
實施例15
將含有約10mg式(I)所示化合物的乙酸乙酯/正庚烷（V/V，9:1）0.25ml溶液與15.4µL、1.8mol/L乙酸乙醇溶液混合並打漿，離心分離固體，真空乾燥得到產物。經X-射線粉末繞射檢測，該產物為乙酸鹽無定形。
實施例16
將含有約10 mg式(I)所示化合物的乙酸乙酯/正庚烷（V/V，9:1）0.25ml溶液與33µL、0.9mol/L琥珀酸乙醇溶液混合並打漿，離心分離固體，真空乾燥得到產物。經X-射線粉末繞射檢測，該產物為琥珀酸鹽無定形。
實施例17
將含有約10 mg式(I)所示化合物的乙醇/水（V/V，9:1）溶液0.4ml與60µL、0.5mol/L富馬酸乙醇溶液混合並打漿，離心分離固體，真空乾燥得到產物。經X-射線粉末繞射檢測，該產物為富馬酸鹽無定形。
實施例18
將含有約10 mg式(I)所示化合物的MTBE0.4ml溶液與30µL、1mol/L檸檬酸乙醇溶液混合並打漿，離心分離固體，真空乾燥得到產物。經X-射線粉末繞射檢測，該產物為檸檬酸鹽無定形。
實施例19
將含有約10 mg式(I)所示化合物的乙酸乙酯/正庚烷（V/V，9:1）溶液0.25ml與30µL、1mol/L蘋果酸乙醇溶液混合並打漿，離心分離固體，真空乾燥得到產物。經X-射線粉末繞射檢測，該產物為蘋果酸鹽無定形。
實施例20
將含有約10 mg式(I)所示化合物的乙酸乙酯/正庚烷（V/V，9:1）0.25ml溶液與60µL、0.5mol/L馬尿酸乙醇溶液混合並打漿，離心分離固體，真空乾燥得到產物。經X-射線粉末繞射檢測，該產物為馬尿酸鹽無定形。
測試例：
生物學評價
測試例1、本公開化合物對ATR酶的抑制效應。
以下方法用來測定本公開化合物對ATR酶的抑制效應。實驗方法簡述如下：
一、實驗材料及儀器 1. ATR酶(Eurofins Pharma Discovery Services，14-953-M) 2. GST標簽P53蛋白 (Eurofins Pharma Discovery Services， 14-952-M) 3. 384孔板(Thermo Scientific， 267462) 4. U型底96孔板(Corning，3795) 5. 標記銪穴狀化合物抗磷酸化P53蛋白抗體 (cisbio，61P08KAE) 6. 鏈接d2的抗GST抗體 (cisbio，61GSTDLF) 7. ATP溶液(Promega，V916B) 8. EDTA(Thermo Scientific， AM9260G) 9. HEPES(Gibco， 15630-080) 10.            酶標儀（BMG，PHERAsta）
二、實驗步驟
ATR酶1nM，P53蛋白50nM，7.435µM的ATP以及不同濃度（首濃度1μM，3倍梯度稀釋11個濃度）的小分子化合物混合室溫孵育2小時，然後加入終止液(12.5mM HEPES，250mM EDTA)混勻，再加入0.42ng/孔的標記銪穴狀化合物抗磷酸化P53蛋白抗體和25ng/孔的鏈接d2的抗GST抗體。 室溫孵育過夜後用PHERAstar檢測620nm和665nm螢光信號。 數據使用GraphPad軟件處理。
三、實驗數據
本公開化合物對ATR酶的抑制活性可通過以上的試驗進行測定，測得的IC 50值見表12。 表12 本公開化合物對ATR酶抑制的IC 50。
實施例編號 IC 50/nM Max Inhibition（%）
1 3 100
結論：本公開化合物對ATR酶的抑制活性好。
測試例2、細胞增殖實驗
以下方法通過檢測細胞內ATP含量，根據IC 50大小評價本公開化合物對LoVo細胞增殖的抑制效果。實驗方法簡述如下：
一、實驗材料及儀器 1. LoVo，人結腸癌腫瘤細胞(南京科佰，CBP60032) 2. 胎牛血清(GIBCO,10091-148) 3. F-12K培養基(Gibco，21127030) 4. CellTite-Glo試劑(Promega，G7573) 5. 96孔細胞培養板(corning，3903) 6. 胰酶(invitrogen，25200-072) 7. 酶標儀(BMG，PHERAsta) 8. 細胞計數儀(上海睿鈺生物科技有限公司，IC1000)
二、實驗步驟
LoVo細胞培養在含10%FBS的F-12K培養基中，一周繼代2~3次，繼代比例1:3或1:5。繼代時，用胰酶消化細胞後轉至離心管中，1200rpm離心3分鐘，棄去上清培養基殘液，加入新鮮培養基重懸細胞。在96孔細胞培養板中加入90µL的細胞懸液，密度為3.88×10 4細胞/ml，96孔板外圍只加入100µL 的完全培養基。將培養板在培養箱培養24小時（37℃，5% CO 2）。
將待測樣品用DMSO稀釋成2mM，並以3倍依次稀釋成10個濃度，並設置空白和對照孔。取配製成梯度濃度的待測化合物溶液5µL加入到95µL新鮮培養基中。再向培養板中加入10μL上述含藥物的培養基溶液。將培養板在培養箱孵育3天（37℃，5% CO 2）。在96孔細胞培養板中，每孔加入50µL CellTiter-Glo 試劑，室溫避光放置5-10分鐘，在PHERAstar中讀取化學發光信號值，數據使用GraphPad軟件處理。
三、實驗數據
本公開化合物對LoVo細胞增殖的抑制活性可通過以上的試驗進行測定，測得的IC 50值見表13。 表13 本公開化合物對LoVo細胞增殖抑制的IC 50。
實施例編號 IC 50/nM Max Inhibition（%）
1 43 93
結論：本公開化合物對ATR酶的抑制活性好。
藥代動力學 評價
測試例3、本公開化合物的藥代動力學測試
1、摘要 以大鼠為受試動物，應用LC/MS/MS法測定了大鼠灌胃給予實施例1化合物後不同時刻血漿中的藥物濃度。研究本公開化合物在大鼠體內的藥代動力學行為，評價其藥動學特徵。
2、試驗方案
2.1 試驗藥品 實施例1化合物。
2.2 試驗動物 健康成年SD大鼠12只，雌雄各半，平均分成3組，每組4只，購自維通利華實驗動物有限公司。
2.3 藥物配製 稱取一定量藥物，加入5%DMSO、5%吐溫80和90%生理鹽水配置成無色澄明溶液。
2.4  給藥 SD大鼠禁食過夜後灌胃給藥，給藥劑量均為2 mg/kg，給藥體積均為10.0 mL/kg。
3. 操作 大鼠灌胃給藥實施例1化合物，於給藥前及給藥後0.25、0.5、1.0、2.0、4.0、6.0、8.0、11.0、24.0小時由眼眶採血0.2 mL，置於EDTA-K2kk抗凝試管中，4℃、11000轉/分鐘離心5 分鐘分離血漿，於-20℃保存，給藥後2小時進食。
測定不同濃度的藥物灌胃給藥後大鼠血漿中的待測化合物含量：取給藥後各時刻的大鼠血漿25 μL，加入內標溶液50 μL，乙腈175 μL，渦旋混合5 分鐘，離心10 分鐘 (4000 轉/分鐘)，血漿樣品取上清液1 μL進行LC/MS/MS分析。
4、藥代動力學參數結果 表14 本公開化合物的藥代動力學參數如下：
實施例編號 藥代實驗(2 mg/kg)
血藥濃度 曲線面積 半衰期 滯留時間 清除率 表觀分佈容積
Cmax (ng /mL) AUC            (ng /mL*h) T1/2 (h) MRT(h) CL/F (ml/min/kg Vz/F  (ml/kg
1 1112±394 3203±2747 2.62±2.48 3.08±2.31 17.7±12.4 2058±1222
結論：本公開化合物的藥代吸收良好，具有明顯的藥代動力學優勢。
圖1為式(I)所示化合物的鹽酸鹽晶型a的XRPD圖譜。 圖2為式(I)所示化合物的鹽酸鹽晶型b的XRPD圖譜。 圖3為式(I)所示化合物的硫酸鹽晶型α的XRPD圖譜。 圖4為式(I)所示化合物的氫溴酸鹽晶型I的XRPD圖譜。 圖5為式(I)所示化合物的氫溴酸鹽晶型II的XRPD圖譜。 圖6為式(I)所示化合物的甲磺酸鹽晶型α的XRPD圖譜。 圖7為式(I)所示化合物的甲磺酸鹽晶型β的XRPD圖譜。 圖8為式(I)所示化合物的馬來酸鹽晶型I的XRPD圖譜。 圖9為式(I)所示化合物的對甲苯磺酸晶型a的XRPD圖譜。 圖10為式(I)所示化合物的草酸鹽晶型a的XRPD圖譜。 圖11為式(I)所示化合物的鹽酸鹽晶型a的DSC圖譜。 圖12為式(I)所示化合物的硫酸鹽晶型α的DSC圖譜。 圖13為式(I)所示化合物的氫溴酸鹽晶型I的DSC圖譜。 圖14為式(I)所示化合物的氫溴酸鹽晶型II的DSC圖譜。 圖15為式(I)所示化合物的甲磺酸鹽晶型α的DSC圖譜。 圖16為式(I)所示化合物的甲磺酸鹽晶型β的DSC圖譜。 圖17為式(I)所示化合物的馬來酸鹽晶型I的DSC圖譜。 圖18為式(I)所示化合物的對甲苯磺酸鹽晶型a的DSC圖譜。 圖19為式(I)所示化合物的草酸鹽晶型a的DSC圖譜。

Claims (18)

  1. 一種式(I)所示化合物的可藥用鹽，所述可藥用鹽選自鹽酸鹽、硫酸鹽、氫溴酸鹽、甲磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、馬來酸鹽、磷酸鹽、甲酸鹽、乙酸鹽、琥珀酸鹽、富馬酸鹽、檸檬酸鹽、蘋果酸鹽、馬尿酸鹽或草酸鹽，優選甲磺酸鹽、馬來酸鹽或草酸鹽，
    Figure 03_image001
    。
  2. 一種式(I)所示化合物的鹽酸鹽的晶型，所述晶型為： 鹽酸鹽晶型a，其X-射線粉末繞射圖譜在2θ角為6.0、8.3、12.1、14.3、14.9、16.7和26.7處有特徵峰；優選所述鹽酸鹽晶型a的X-射線粉末繞射圖譜如圖1所示； 鹽酸鹽晶型b，其X-射線粉末繞射圖譜在2θ角為6.0、12.1、18.2、23.6和24.4處有特徵峰；優選所述鹽酸鹽晶型b的X-射線粉末繞射圖譜如圖2所示。
  3. 一種式(I)所示化合物的硫酸鹽晶型α，其X-射線粉末繞射圖譜在2θ角為5.8、7.6、13.7、15.4和20.4處有特徵峰，優選所述硫酸鹽晶型α的X-射線粉末繞射圖譜如圖3所示。
  4. 一種式(I)所示化合物的氫溴酸鹽的晶型，所述晶型為： 氫溴酸鹽晶型I，其X-射線粉末繞射圖譜在2θ角為6.0、8.1、14.7、25.9和27.0處有特徵峰；優選所述氫溴酸鹽晶型I的X-射線粉末繞射圖譜如圖4所示； 氫溴酸鹽晶型II，其X-射線粉末繞射圖譜在2θ角為9.3、11.6、13.0、16.8、18.7和24.6處有特徵峰；優選所述氫溴酸鹽晶型II的X-射線粉末繞射圖譜如圖5所示。
  5. 一種式(I)所示化合物的甲磺酸鹽的晶型，所述晶型為： 甲磺酸鹽晶型α，其X-射線粉末繞射圖譜在2θ角為10.0、16.8、17.8、18.4和20.6處有特徵峰；或 甲磺酸鹽晶型β，其X-射線粉末繞射圖譜在2θ角為5.9、8.4、14.5、16.8、19.8和26.0處有特徵峰。
  6. 根據請求項5所述的晶型，其為甲磺酸鹽晶型α，所述甲磺酸鹽晶型α的X-射線粉末繞射圖譜在2θ角為7.7、10.0、12.9、13.8、14.3、15.1、16.8、17.8、18.4、20.3、20.6、21.9、23.1、24.2、25.3、26.1、26.7、28.3、29.0、30.7、35.0和43.1處有特徵峰，優選所述甲磺酸鹽晶型α的X-射線粉末繞射圖譜如圖6所示。
  7. 一種式(I)所示化合物的馬來酸鹽晶型I，其X-射線粉末繞射圖譜在2θ角為10.1、17.1、18.0、19.0和24.3處有特徵峰，優選所述馬來酸鹽晶型I的X-射線粉末繞射圖譜在2θ角為7.2、9.4、10.1、12.8、13.2、14.2、14.8、15.7、17.1、18.0、19.0、22.0、23.4、24.3、25.2、27.5和29.1處有特徵峰，更優選所述馬來酸鹽晶型I的X-射線粉末繞射圖譜如圖8所示。
  8. 一種式(I)所示化合物的對甲苯磺酸鹽晶型a，其X-射線粉末繞射圖譜在2θ角為6.5、8.6、12.0、14.5、21.2和22.2處有特徵峰，優選所述對甲苯磺酸鹽晶型a的X-射線粉末繞射圖譜如圖9所示。
  9. 一種式(I)所示化合物的草酸鹽a晶型，其X-射線粉末繞射圖譜在2θ角為5.5、9.1、11.0、13.0、16.5和20.2處有特徵峰，優選所述草酸鹽晶型a的X-射線粉末繞射圖譜在2θ角為5.5、9.1、11.0、13.0、15.5、16.5、20.2、22.0、22.5、23.1、24.9、26.2、27.8和30.8處有特徵峰，更優選所述草酸鹽晶型a的X-射線粉末繞射圖譜如圖10所示。
  10. 根據請求項2-9任意一項所述式(I)所示化合物的鹽的晶型，其中所述2θ角的誤差範圍為±0.2。
  11. 一種製備如請求項5-6或10所述的式(I)所示化合物的甲磺酸鹽晶型α的方法，所述方法包括：將包含式(I)所示化合物及甲基三級丁基醚的溶液與甲磺酸混合，打漿析晶。
  12. 一種製備如請求項7或10所述的式(I)所示化合物的馬來酸鹽晶型I的方法，所述方法包括：將包含式(I)所示化合物及溶劑的溶液與馬來酸混合，打漿析晶，所述溶劑選自甲基三級丁基醚或乙酸乙酯/正庚烷。
  13. 一種製備如請求項9或10所述的式(I)所示化合物的草酸鹽晶型a的方法，所述方法包括：將包含式(I)所示化合物及溶劑的溶液與草酸混合，打漿析晶，所述溶劑選自甲基三級丁基醚或乙酸乙酯/正庚烷。
  14. 一種藥物組合物，包含請求項1所述的式(I)所示化合物的可藥用鹽或請求項2-10任意一項所述的式(I)所示化合物的可藥用鹽的晶型以及一種或多種藥學上可接受的載體或賦形劑。
  15. 一種製備藥物組合物的方法，包括將請求項1所述的式(I)所示化合物的可藥用鹽或請求項2-10任意一項所述的式(I)所示化合物的可藥用鹽的晶型與一種或多種藥學上可接受的載體或賦形劑混合的步驟。
  16. 請求項1所述的式(I)所示化合物的鹽或請求項2-10任意一項所述式(I)所示化合物的可藥用鹽的晶型或請求項14所述的藥物組合物在製備用於抑制ATR激酶的藥物中的用途。
  17. 請求項1所述的式(I)所示化合物的鹽或請求項2-10任意一項所述式(I)所示化合物的可藥用鹽的晶型或請求項14所述的藥物組合物在製備用於治療過度增殖性疾病的藥物中的用途。
  18. 請求項1所述的式(I)所示化合物的鹽或請求項2-10任意一項所述式(I)所示化合物的可藥用鹽的晶型或請求項14所述的藥物組合物在製備用於治療腫瘤疾病的藥物中的用途。
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