JP2023017840A - Ｍｋ２阻害剤の形態および組成物 - Google Patents

Abstract

【課題】分裂促進因子活性化プロテインキナーゼ―活性化プロテインキナーゼ２(ＭＫ２)阻害剤として有用な(Ｒ)－３－((２－クロロ－５－(エトキシメチル)ピリミジン－４－イル)オキシ)－１０－メチル－９,１０,１１,１２－テトラヒドロ－８Ｈ－ジアゼピノ[５',６'：４,５]チエノ[３,２－ｆ]キノリン－８－オンに関し、改善された水溶解度、安定性、製剤容易性等の特性を提供する特定の結晶形態を提供する。【解決手段】特定の粉末Ｘ線回折パターンを有する、下記化合物の結晶体を提供する。TIFF2023017840000068.tif4063【選択図】図１

Description

関連出願

(関連出願に対する相互参照)
本出願は、２０１７年３月１６日に出願された米国仮出願第６２／４７２,０１５号の優先権を主張し、この全体が本明細書において参考として援用される。

(本発明の技術分野)
本発明は、ＭＫ２キナーゼの阻害剤として有用な化合物に関する。本発明は、本発明の固体形態を含む医薬的に許容される組成物および様々な障害の治療における前記組成物の使用方法も提供する。

(発明の背景)
近年、疾患に関連する酵素および他の生体分子の構造に関するより良い理解によって、新規治療剤の探求が大きく促進されている。広範囲な研究の対象になっている酵素の１つの重要なクラスは、プロテインキナーゼである。

プロテインキナーゼは、細胞内における様々なシグナル伝達プロセスの制御に関与する構造的に関連がある酵素の大きなファミリーを構成する。プロテインキナーゼは、それらの構造および触媒機能の保存を理由に、共通の先祖遺伝子から進化したと考えられる。ほぼ全てのキナーゼは、類似する２５０～３００アミノ酸の触媒ドメインを含有する。キナーゼは、それらがリン酸化する基質(例えば、タンパク質－チロシン、タンパク質－セリン／スレオニン、脂質など)に依ってファミリーに分類され得る。

分裂促進因子活性化プロテインキナーゼ―活性化プロテインキナーゼ２(ＭＡＰＫＡＰＫ２またはＭＫ２)は、複数のｐ３８ＭＡＰＫ依存性細胞応答を媒介する。ＭＫ２は、多くの急性および慢性炎症性疾患、例えば関節リウマチおよび炎症性腸疾患に関与するサイトカイン類(例えば、腫瘍壊死因子α(ＴＮＦ－α)、インターロイキン６(ＩＬ－６)およびインターフェロンγ(ＩＦＮγ))の産生の重要な細胞内調節因子である。ＭＫ２は、非刺激細胞の核内に存在し、刺激により細胞質に移行し、ツベリンおよびＨＳＰ２７をリン酸化および活性化する。ＭＫ２は、心不全、脳虚血損傷、ストレス抵抗性の調節およびＴＮＦ－αの産生にも関与する(Deak et al., EMBO. 17:4426-4441 (1998)；Shi et al., Biol. Chem. 383:1519-1536 (2002)；Staklatvala., Curr. Opin. Pharmacol. 4:372-377 (2004)およびShiroto et al., J. Mol. Cardiol. 38:93-97 (2005) を参照のこと)。

多くの疾患は、上記プロテインキナーゼ介在性イベントによって起こる異常な細胞応答に関連する。これらの疾患としては、限定するものではないが、自己免疫疾患、炎症性疾患、骨疾患、代謝疾患、神経系疾患および神経変性疾患、癌、心血管疾患、アレルギーおよび喘息、アルツハイマー病ならびにホルモン関連疾患が挙げられる。従って、治療剤として有用なプロテインキナーゼ阻害剤を見出すことが依然として必要とされている。

(発明の概要)
本発明の新規固体形態およびその組成物は、１以上のプロテインキナーゼの阻害剤として有用であり、該阻害剤について望ましい特性を示すことが現在判っている。一般的には、塩形態、遊離塩基形態および／または複合体形態およびその医薬的に許容し得る組成物は、本明細書に詳述した様々な疾患または障害を治療するために、または重症度を軽減するために有用である。

図１は、化合物１の形態ＡのＸＲＰＤパターンを示す。 図２は、化合物１の形態ＢのＸＲＰＤパターンを示す。 図３は、化合物１の形態ＣのＸＲＰＤパターンを示す。 図４は、化合物１の形態ＤのＸＲＰＤパターンを示す。 図５は、化合物１の形態ＥのＸＲＰＤパターンを示す。 図６は、化合物１の形態ＦのＸＲＰＤパターンを示す。 図７は、化合物１の形態ＧのＸＲＰＤパターンを示す。 図８は、化合物１の形態ＨのＸＲＰＤパターンを示す。 図９は、化合物１の形態ＩのＸＲＰＤパターンを示す。 図１０は、ＴＨＦ／水中の化合物１の再結晶化から得た化合物１の形態ＩのＸＲＰＤパターン(上部)および水中の形態Ｈのスラリーから得た化合物１の形態ＩのＸＲＰＤパターン(下部)の比較を示す。 図１１は、化合物１の形態ＡのＤＳＣサーモグラムを示す。 図１２は、化合物１の形態ＢのＤＳＣサーモグラムを示す。 図１３は、化合物１の形態ＣのＤＳＣサーモグラムを示す。 図１４は、化合物１の形態ＤのＤＳＣサーモグラムを示す。 図１５は、化合物１の形態ＥのＤＳＣサーモグラムを示す。 図１６は、化合物１の形態ＦのＤＳＣサーモグラムを示す。 図１７は、化合物１の形態ＧのＤＳＣサーモグラムを示す。 図１８は、化合物１の形態ＨのＤＳＣサーモグラムを示す。 図１９は、水中の形態Ｈのスラリーから得た化合物１の形態ＩのＤＳＣサーモグラムを示す。 図２０は、ＴＨＦ／水中の化合物１の再結晶化から得た化合物１の形態ＩのＤＳＣサーモグラムを示す。 図２１は、化合物１の形態ＡのＴＧＡサーモグラムを示す。 図２２は、化合物１の形態ＢのＴＧＡサーモグラムを示す。 図２３は、化合物１の形態ＣのＴＧＡサーモグラムを示す。 図２４は、化合物１の形態ＤのＴＧＡサーモグラムを示す。 図２５は、化合物１の形態ＥのＴＧＡサーモグラムを示す。 図２６は、化合物１の形態ＨのＴＧＡサーモグラムを示す。 図２７は、水中の形態Ｈのスラリーから得た化合物１の形態ＩのＴＧＡサーモグラムを示す。 図２８は、ＴＨＦ／水中の化合物１の再結晶から得た化合物１の形態ＩのＴＧＡサーモグラムを示す。 図２９は、化合物１の形態ＡのＤＶＳ等温線プロットを示す。 図３０は、化合物１の形態ＣのＤＶＳ等温線プロットを示す。 図３１は、化合物１の形態ＤのＤＶＳ等温線プロットを示す。 図３２は、化合物１の形態ＥのＤＶＳ等温線プロットを示す。 図３３は、化合物１の形態ＩのＤＶＳ等温線プロットを示す。 図３４は、化合物１の形態Ａの^１Ｈ ＮＭＲスペクトルを示す。 図３５は、化合物１の形態Ｂの^１Ｈ ＮＭＲスペクトルを示す。 図３６は、化合物１の形態Ｃの^１Ｈ ＮＭＲスペクトルを示す。 図３７は、化合物１の形態Ｄの^１Ｈ ＮＭＲスペクトルを示す。 図３８は、化合物１の形態Ｅの^１Ｈ ＮＭＲスペクトルを示す。 図３９は、化合物１の形態Ｆの^１Ｈ ＮＭＲスペクトルを示す。 図４０は、化合物１の形態Ｇの^１Ｈ ＮＭＲスペクトルを示す。 図４１は、ＴＨＦ／水中の化合物１の再結晶化から得た化合物１の形態Ｉの^１ＨＮＭＲスペクトルを示す。 図４２は、(ａ)そのままの、または(ｂ)ＤＶＳ後の、(ｃ)２０００ｐｓｉにて圧縮後の、および(ｄ)１９０℃で加熱後の、化合物１の形態ＡのＸＲＰＤパターンの比較を示す。 図４３は、(ａ)そのままの、(ｂ)２０００ｐｓｉにて圧縮後の、および(ｃ)１９０℃で加熱後の、化合物１の形態ＢのＸＲＰＤパターンの比較を示す。 図４４は、(ａ)そのままの、(ｂ)ＤＶＳ後の、(ｂ)２０００ｐｓｉにて圧縮後の、および(ｄ)１９０℃で加熱後の、化合物１の形態ＣのＸＲＰＤパターンの比較を示す。 図４５は、(ａ)そのままの、(ｂ)２０００ｐｓｉにて圧縮後の、(ｃ)１９０℃で加熱後の、および(ｄ)ＤＶＳ後の、化合物１の形態ＤのＸＲＰＤパターンの比較を示す。 図４６は、(ａ)そのままの、(ｂ)２０００ｐｓｉにて圧縮後の、(ｃ)１９０℃で加熱後の、および(ｄ)ＤＶＳ後の、化合物１の形態ＥのＸＲＰＤパターンの比較を示す。 図４７は、(ａ)そのままの、および(ｂ)ＤＶＳ後の、水中の形態Ｈのスラリーから得た化合物１の形態ＩのＸＲＰＤパターンの比較を示す。 図４８は、化合物１の結晶形態の内の相互変換を示すスキームである。 図４９は、ｔ－アコニット酸と化合物１の複合体のＸＲＰＤパターンを示す。 図５０は、Ｌ－アスコルビン酸と化合物１の複合体のＸＲＰＤパターンを示す。 図５１は、アスパラギン酸と化合物１の複合体のＸＲＰＤパターンを示す。 図５２は、安息香酸と化合物１の複合体のＸＲＰＤパターンを示す。 図５３は、クエン酸と化合物１の複合体のＸＲＰＤパターンを示す。 図５４は、ゲンチジン酸と化合物１の形態１の複合体のＸＲＰＤパターンを示す。 図５５は、ゲンチジン酸と化合物１の形態２の複合体のＸＲＰＤパターンを示す。 図５６は、グルタル酸と化合物１の複合体のＸＲＰＤパターンを示す。 図５７は、１－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸と化合物１の形態１の複合体のＸＲＰＤパターンを示す。 図５８は、１－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸と化合物１の形態２の複合体のＸＲＰＤパターンを示す。 図５９は、イセチオン酸と化合物１の複合体のＸＲＰＤパターンを示す。 図６０は、マレイン酸と化合物１の複合体のＸＲＰＤパターンを示す。 図６１は、ケトグルタル酸と化合物１の複合体のＸＲＰＤパターンを示す。 図６２は、マロン酸と化合物１の複合体のＸＲＰＤパターンを示す。 図６３は、メタンスルホン酸と化合物１の複合体のＸＲＰＤパターンを示す。 図６４は、サッカリンと化合物１の複合体のＸＲＰＤパターンを示す。 図６５は、ナフタレン－１,５－ジスルホン酸と化合物１の複合体のＸＲＰＤパターンを示す。 図６６は、シュウ酸と化合物１の複合体のＸＲＰＤパターンを示す。 図６７は、リン酸と化合物１の複合体のＸＲＰＤパターンを示す。 図６８は、ｐ－トルエンスルホン酸と化合物１の複合体のＸＲＰＤパターンを示す。 図６９は、チオシアン酸と化合物１の複合体のＸＲＰＤパターンを示す。 図７０は、バニリンと化合物１の複合体のＸＲＰＤパターンを示す。 図７１は、Ｌ－アスコルビン酸と化合物１の複合体およびＬ－リジンと化合物１の複合体についてのＸＲＰＤスペクトルのオーバーレイを示す。 図７２は、ｔ－アコニット酸と化合物１の複合体および形態ＡについてのＸＲＰＤスペクトルのオーバーレイを示す。 図７３は、アスパラギン酸と化合物１の複合体およびコフォーマーアスパラギン酸についてのＸＲＰＤスペクトルのオーバーレイを示す。 図７４は、安息香酸と化合物１の形態Ａの複合体およびコフォーマー安息香酸についてのＸＲＰＤスペクトルのオーバーレイを示す。 図７５は、クエン酸と化合物１の複合体およびコフォーマークエン酸についてのＸＲＰＤスペクトルのオーバーレイを示す。 図７６は、ゲンチジン酸と化合物１の形態１の複合体、ゲンチジン酸と化合物１の形態２の複合体およびコフォーマーゲンチジン酸についてのＸＲＰＤスペクトルのオーバーレイを示す。 図７７は、グルタル酸と化合物１の複合体およびコフォーマーグルタル酸についてのＸＲＰＤスペクトルのオーバーレイを示す。 図７８は、１－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸と化合物１の形態１との複合体および１－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸と化合物１の形態２との複合体についてのＸＲＰＤスペクトルのオーバーレイを示す。 図７９は、イセチオン酸と化合物１の複合体およびマレイン酸と化合物１の複合体についてのＸＲＰＤスペクトルのオーバーレイを示す。 図８０は、ケトグルタル酸と化合物１の複合体およびコフォーマーケトグルタル酸についてのＸＲＰＤスペクトルのオーバーレイを示す。 図８１は、マロン酸と化合物１の複合体および形態ＡについてのＸＲＰＤスペクトルのオーバーレイを示す。 図８２は、メタンスルホン酸と化合物１の複合体およびサッカリンと化合物１の複合体についてのＸＲＰＤスペクトルのオーバーレイを示す。 図８３は、ナフタレン－１,５－ジスルホン酸と化合物１の複合体およびその未知の遊離塩基結晶形態についてのＸＲＰＤスペクトルのオーバーレイを示す。 図８４は、シュウ酸と化合物１の複合体およびコフォーマーシュウ酸についてのＸＲＰＤスペクトルのオーバーレイを示す。 図８５は、リン酸と化合物１の複合体および形態ＡについてのＸＲＰＤスペクトルのオーバーレイを示す。 図８６は、チオシアン酸と化合物１の複合体およびｐ－トルエンスルホン酸と化合物１の複合体についてのＸＲＰＤスペクトルのオーバーレイを示す。 図８７は、バニリンと化合物１の複合体および形態ＡについてのＸＲＰＤスペクトルのオーバーレイを示す。 図８８は、マレイン酸と化合物１の複合体の^１Ｈ ＮＭＲスペクトルを示す。 図８９は、サッカリンと化合物１の複合体の^１Ｈ ＮＭＲスペクトルを示す。 図９０は、マレイン酸と化合物１の複合体のＸＲＰＤパターンを示す。 図９１は、サッカリンと化合物１の複合体のＸＲＰＤパターンを示す。

発明の詳細な説明

発明のある局面の一般的記載：

ＰＣＴ特許出願ＰＣＴ／ＵＳ２０１５／０５０４９５は、２０１５年９月１６日に提出され、また２０１６年３月２４日(“'４６３出願”、この全てが参照により本明細書に組み込まれる)にＷＯ２０１６／０４４４６３として公開されており、活性型ＭＫ２を共有結合的および／また不可逆的に阻害する特定の化合物を記載している。かかる化合物は、化合物１:

を包含する。

化合物１の((Ｒ)－３－((２－クロロ－５－(エトキシメチル)ピリミジン－４－イル)オキシ)－１０－メチル－９,１０,１１,１２－テトラヒドロ－８Ｈ－ジアゼピノ[５',６'：４,５]チエノ[３,２－ｆ]キノリン－８－オン)は、'４６３出願において化合物Ｉ－８２として記載されており、化合物１の合成は、その明細書の実施例８２に詳述に記載されている。

化合物１は、様々なアッセイにおいて活性であって、かつＭＫ２キナーゼ(酵素的かつ細胞アッセイにおける)の共有結合的で、不可逆的な阻害を示す治療モデルである。特に、化合物１は、Ｔｈｐ－１ヒト急性単細胞白血病細胞中のＭＫ２を阻害することが判っている。従って、化合物１は、ＭＫ２キナーゼの活性に関連があるか、またはＭＫ２キナーゼにより媒介される１以上の疾患を治療するために有用である。

非晶質の化合物１と比較した場合に、化合物１の結晶形態は、例えば、改善された水溶解度、安定性および製剤容易性などの特性を提供するか、または提供し得る。そのため、本発明は、いくつかの化合物１の結晶形態を提供する。

一実施形態に従って、本発明は、非晶質形態、結晶形態またはその混合物にある化合物１を提供する。化合物１の結晶形態の例示は、下記により詳細に記述する。

他の実施形態において、本発明は、不純物を実質的に含まない化合物１を提供する。本明細書において使用した通り、用語“不純物を実質的に含まない”とは、化合物が有意量の異物を含まないことを意味する。かかる異物とは、出発物質、残留溶媒または化合物１の製造および／または単離により生じ得るその他の不純物を包含し得る。ある実施形態において、少なくとも約９０重量％の化合物１が存在する。ある実施形態において、少なくとも約９５重量％の化合物１が存在する。さらに他の本発明の実施形態において、少なくとも約９９重量％の化合物１が存在する。

一実施形態に従って、化合物１は、少なくとも約９５、９７、９７.５、９８.０、９８.５、９９、９９.５、９９.８重量％の量で存在しており、この％は全組成物重量を基準としている。別の実施形態に従うと、化合物１は、全有機不純物に関するＨＰＬＣのわずか約５.０面積％を含み、ある実施形態においては、全有機不純物に関するＨＰＬＣのわずか約３.０面積％を含み、ある実施形態においては、ＨＰＬＣクロマトグラムの全領域に対して、全有機不純物に関するＨＰＬＣのわずか約１.５面積％しか含んでいない。他の実施形態において、化合物１は、ＨＰＬＣクロマトグラムの全領域に対して、任意の一つの不純物に関するＨＰＬＣの約１.０面積％しか含んでおらず；任意の一つの不純物のＨＰＬＣの約０.６面積％しか含んでおらず、ある実施形態において、任意の一つの不純物のＨＰＬＣの約０.５面積％しか含んでいない。

化合物１について示した構造は、化合物１の全ての互変異性型を包含することも意味する。更に、本明細書に示した構造は、１以上の同位体富化された原子においての存在のみ異なる化合物を意味する。例えば、デューテリウムまたはトリチウムによる水素の置換または^１３Ｃ－または^１４Ｃ－富化炭素による炭素の置換以外は本発明の構造を有する化合物は、本発明の範囲内である。

化合物１の結晶形態：
化合物１が様々な結晶形態で存在し得ることが判ってきた。この結晶形態は、化合物１の溶媒和物、水和物および非溶媒和形態でもあり得る。全てのかかる形態は、本発明範囲内である。ある実施形態において、本発明は、１以上の結晶形態の混合物として化合物１を提供する。

本明細書において使用された通り、用語“多形体”とは、化合物が結晶化できる様々な結晶構造(溶媒和物または非溶媒和物の結晶構造)をいう。

本明細書において使用された通り、用語“溶媒和物”とは、化学量論的または不定比化合物の量の溶媒(例えば、チャンネル溶媒和物)のいずれかを含む固体形態をいう。多形体については、該溶媒は、結晶構造に組み込まれる。同様に、用語“水和物”とは、水の化学量論的量または不定比量の水を含む固体形態をいう。多形体としては、水は、結晶構造中に組み込まれる。

本明細書において使用される通り、゜２－θ値を参照して使用される場合、用語“約”とは、記載した値±０.３゜２－θをいう。ある実施形態において、“約”は、±０.２゜２－θまたは±０.１゜２－θをいう。

ある実施形態において、化合物１は、結晶固体である。他の実施形態において、化合物１は、非晶質の化合物１を実質的に含まない結晶固体である。本明細書において使用される通り、用語“非晶質化合物１を実質的に含まない”とは、化合物が、有意量の非晶質化合物１を含有しないことを意味する。ある実施形態において、少なくとも約９０重量％の結晶化合物１が存在するか、または少なくとも約９５重量％の結晶化合物１が存在する。さらに発明の別の実施形態において、結晶化合物１の少なくとも約９７％、９８％または９９重量％が存在する。

ある実施形態において、化合物１は、溶媒を含まない結晶形態または非溶媒和結晶形態をいい、つまりいずれの水または溶媒をも結晶構造に組み込まない。化合物１が、少なくとも３つの異なるニート(即ち、無水)結晶形態または多形体にて存在し得ることが判った。いくつかの実施形態において、本発明は、本明細書においては形態Ａとして示される化合物１の無水多形形態(即ち、結晶形態)を提供する。他の実施形態において、本発明は、本明細書において形態Ｂとして化合物１の無水多形形態(即ち、結晶形態)を提供する。他の実施形態において、本発明は、本明細書において形態Ｄとして化合物１の無水多形形態(即ち、結晶形態)を提供する。

化合物１は、少なくとも２つの異なる水和物の結晶形態または多形体にて存在し得ることが判った。いくつかの実施形態において、本発明は、本明細書において形態Ｃとして化合物１の水和物の多形形態(即ち、結晶形態)を提供する。他の実施形態において、本発明は、本明細書において形態形態Ｅとして示される化合物１の水和物の多形形態(即ち、結晶形態)を提供する。

化合物１は、少なくとも４つの異なる溶媒和物の結晶形態または多形体にて存在し得る。いくつかの実施形態において、本発明は、本明細書において形態Ｆとして化合物１の溶媒和物の多形形態(即ち、結晶形態)を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、本明細書において形態Ｇとして化合物１の溶媒和物の多形形態(即ち、結晶形態)を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、本明細書において形態Ｈとして化合物１の溶媒和物の多形形態(即ち、結晶形態)を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、本明細書において形態Ｉとして化合物１の溶媒和物の多形形態(即ち、結晶形態)を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、化合物１の様々な多形形態(即ち、結晶形態)の混合物を提供する。例えば、いくつかの実施形態において、本発明は、化合物１の形態Ａと形態Ｂ、形態Ｃ、形態Ｄ、形態Ｅ、形態Ｆ、形態Ｇ、形態Ｈおよび形態Ｉから選択される１以上の形態との混合物を提供する。

ある実施形態において、本発明は、化合物１の形態Ａを提供する。一実施形態に従って、化合物１の形態Ａは、その粉末Ｘ線解析パターンにおいて、約６.１９、約９.３３、約９.６４、約１２.３９、約１２.４９、約１２.５９、約１３.１１、約１３.２５、約１６.３１、約１８.７０、約１８.８４、約１９.０９、約２０.９２、約２１.３５、約２３.１７、約２４.０２、約２４.９４、約２６.４４、約２９.１４および約３０.０４゜２θのピークから選択される１以上のピークを提供する。

いくつかの実施形態において、化合物１の形態Ａは、約９.３３、約９.６４および約１６.３１゜２－θにてピークを有する粉末Ｘ線回析パターンを特徴とする。いくつかの実施形態において、化合物１の形態Ａは、約６.１９、約９.３３、約９.６４および約１６.３１゜２－θにてピークを有する粉末Ｘ線回析パターンを特徴とする。いくつかの実施形態において、化合物１の形態Ａは、約６.１９、約９.３３、約９.６４、約１６.３１および約２４.０２ ゜２θのピークを有する粉末Ｘ線回析パターンを特徴とする。例示的な実施形態において、化合物１の形態Ａは、その粉末Ｘ線回析パターンにおいて、およそ以下のような実質的に全てのピークにより特徴づけられる：

ある実施形態において、本発明は、化合物１の形態Ｂを提供する。一実施形態に従って、化合物１の形態Ｂは、その粉末Ｘ線回折パターンにおいて約６.１９、約７.０４、約９.３０、約９.５８、約９.６４、約１２.５４、約１８.６９、約１９.３３、約２１.３４、約２７.５２および約２９.１８゜２θのピークから選択される１以上のピークにより特徴づけられる。

いくつかの実施形態において、化合物１の形態Ｂは、約７.０４、約１２.５４および約２１.３４゜２－θにてピークを有する粉末Ｘ線回析パターンにより特徴づけられる。いくつかの実施形態において、化合物１の形態Ｂは、約６.１９、約７.０４、約１２.５４および約２１.３４゜２－θにてピークを有する粉末Ｘ線回析パターンにより特徴づけられる。例示的な実施形態において、化合物１の形態Ｂは、その粉末Ｘ線回析パターンにおいて、およそ以下のような実質的に全てのピークにより特徴づけられる。

ある実施形態において、本発明は、化合物１の形態Ｃを提供する。一実施形態に従って、化合物１の形態Ｃは、その粉末Ｘ線回折パターンにおいて約７.０３、約１３.５４、約１３.９１、約１４.１３、約２１.２５、約２１.５１、約２４.７３および２５.７７゜２－θから選択される１以上のピークにより特徴づけられる。

いくつかの実施形態において、化合物１の形態Ｃは、約７.０３、約１３.５４、約１３.９１および約１４.１３゜２θのピークを有する粉末Ｘ線回析パターンにより特徴づけられる。いくつかの実施形態において、化合物１の形態Ｃは、約７.０３、約１３.５４、約１３.９１、約１４.１３および約２５.７７゜２θのピークから選択されるその粉末Ｘ線回折パターンにおいて１以上のピークにより特徴づけられる。例示的な実施形態において、化合物１の形態Ｃは、その粉末Ｘ線回析パターンにおいて、おおよそ以下のような実質的に全てのピークにより特徴づけられる：

ある実施形態において、本発明は、化合物１の形態Ｄを提供する。一実施形態に従って、化合物１の形態Ｄは、その粉末Ｘ線回折パターンにおいて、約４.８９、約６.０１、約６.１０、約９.８３、約１２.０６、約２０.５５、約２０.９８、約２５.７５および約２６.４２゜２θのピークから選択される１以上のピークにより特徴づけられる。

いくつかの実施形態において、化合物１の形態Ｄは、約４.８９、約６.０１および約９.８３゜２θのピークを有する粉末Ｘ線回析パターンにより特徴づけられる。いくつかの実施形態において、化合物１の形態Ｄは、約４.８９、約６.０１、約９.８３、約２５.７５および約２６.４２゜２θのピークを有する粉末Ｘ線回折パターンにより特徴づけられる。例示的な実施形態において、化合物１の形態Ｄは、その粉末Ｘ線回析パターンにおいて、おおよそ以下の実質的に全てのピークにより特徴づけられる：

ある実施形態において、本発明は、化合物１の形態Ｅを提供する。一実施形態に従って、化合物１の形態Ｅは、その粉末Ｘ線回折パターンにおいて、約６.８０、約７.１３、約９.９５、約１５.４８、約１５.６４および約２１.４４゜２θのピークからから選択される１以上のピークにより特徴付けられる。いくつかの実施形態において、化合物１の形態Ｅは、約６.８０および約７.１３゜２θのピークを有する粉末Ｘ線回折パターンにより特徴づけられる。例示的な実施形態において、化合物１の形態Ｅは、その粉末Ｘ線回析パターンにおいて、およそ以下の実質的に全てのピークにより特徴づけられる：

ある実施形態において、本発明は、化合物１の形態Ｆを提供する。一実施形態に従って、化合物１の形態Ｆは、その粉末Ｘ線回折パターンにおいて、約７.１１、約８.９２、約１０.４１、約１０.６８、約１１.００、約１３.７０、約２２.１１および約２３.７３゜２θのピークからから選択される１以上のピークにより特徴付けられる。いくつかの実施形態において、化合物１の形態Ｅは、約７.１１、約８.９２および約１１.００゜２θのピークを有する粉末Ｘ線回折パターンにより特徴づけられる。例示的な実施形態において、化合物１の形態Ｆは、その粉末Ｘ線回析パターンにおいて、およそ以下の実質的に全てのピークにより特徴づけられる：

ある実施形態において、本発明は、化合物１の形態Ｇを提供する。一実施形態に従って、化合物１の形態Ｇは、その粉末Ｘ線回折パターンにおいて、約６.３６、約９.５６、約９.９４、約１０.４１、約１０.７７、約１２.７１、約１２.８９、約１７.５６、約１８.１２、約１９.０９、約１９.３５、約１９.７４、約２０.８３、約２３.４９および約２４.０８゜２θのピークからから選択される１以上のピークにより特徴付けられる。いくつかの実施形態において、化合物１の形態Ｇは、約６.３６、約１２.７１および約１２.８９゜２θのピークを有する粉末Ｘ線回折パターンにより特徴づけられる。例示的な実施形態において、化合物１の形態Ｇは、その粉末Ｘ線回析パターンにおいて、およそ以下の実質的に全てのピークにより特徴づけられる：

ある実施形態において、本発明は、化合物１の形態Ｈを提供する。一実施形態に従って、化合物１の形態Ｈは、その粉末Ｘ線回折パターンにおいて、約１０.３７、約１２.８１、約１９.３１、約１９.７５および約２４.０６゜２θのピークから選択される１以上のピークにより特徴付けられる。いくつかの実施形態において、化合物１の形態Ｈは、約１２.８１、約１９.３１および約２４.０６゜２θのピークを有する粉末Ｘ線回折パターンにより特徴づけられる。例示的な実施形態において、化合物１の形態Ｈは、その粉末Ｘ線回析パターンにおいて、およそ以下の実質的に全てのピークにより特徴づけられる：

ある実施形態において、本発明は、化合物１の形態Ｉを提供する。一実施形態に従って、化合物１の形態Ｉは、その粉末Ｘ線回折パターンにおいて、約６.７３、約８.４４、約１３.４５、約１５.２７、約１７.５３、約２０.５４、約２３.９５および約２４.４９゜２θのピークからから選択される１以上のピークにより特徴付けられる。いくつかの実施形態において、化合物１の形態Ｉは、約６.７３、約８.４４および約２３.９５゜２θのピークを有する粉末Ｘ線回折パターンにより特徴づけられる。いくつかの実施形態において、化合物１の形態Ｉは、約６.７３、約８.４４、約１７.５３および約２３.９５゜２θのピークを有する粉末Ｘ線回折パターンにより特徴づけられる。いくつかの実施形態において、化合物１の形態Ｉは、約６.７３、約８.４４、約１５.２７、約１７.５３および約２３.９５゜２θのピークを有する粉末Ｘ線回折パターンにより特徴づけられる。例示的な実施形態において、化合物１の形態Ｉは、その粉末Ｘ線回析パターンにおいて、およそ以下の実質的に全てのピークにより特徴づけられる：

化合物１の複合体形態：
化合物１は、複合体形態でも存在し得る。用語「複合体」とは、コフォーマーと非共有結合的に会合した化合物１を含む形態を指すために本明細書において使用される。前記非共有的な会合は、例として、イオン相互作用、双極子相互作用、π-スタッキング相互作用、水素結合相互作用などである。本明細書において使用される用語“複合体”は、化合物１および酸とのイオン性相互作用ならびに化合物１および天然種の間での非イオン性会合から得られる塩形態を含む。従って、いくつかの実施形態において、“複合体”は、その包接複合体、塩形態、コクリスタル、クラスレートまたは水和物および／または溶媒和物などである。いくつかの実施形態において、用語“複合体”は、化合物１とコフォーマーの１：１(即ち、化学量論的)の割合を示すために使用される。いくつかの実施形態において、用語“複合体”は、何らかの特定の割合で化合物１とコフォーマーが存在する必要はない。いくつかの実施形態において、複合体は、その塩形態または水和物または溶媒和物である。いくつかの実施形態において、複合体は、その共結晶形態または水和物または溶媒和物である。いくつかの実施形態において、複合体は、その包接複合体または水和物または溶媒和物である。いくつかの実施形態において、複合体は、そのクラスレートまたは水和物または溶媒和物である。いくつかの実施形態において、複合体は、非晶質固体である。いくつかの実施形態において、複合体は結晶固体である。いくつかの実施形態において、複合体は溶液形態である。

いくつかの実施形態において、本発明は、化合物１およびコフォーマーを含む複合体を提供する。いくつかのかかる実施形態において、コフォーマーは、t-アコニット酸、L-アスコルビン酸、アスパラギン酸、安息香酸、クエン酸、ゲンチジン酸、グルタル酸、１－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸、イセチオン酸、ケトグルタル酸、Ｌ－リジン、マレイン酸、マロン酸、メタンスルホン酸、ナフタレン－１,５－ジスルホン酸、シュウ酸、リン酸、サッカリン、チオシアン酸、p-トルエンスルホン酸およびバニリンからなる群から選択される。

従って、いくつかの実施形態において、本発明は、化合物１およびコフォーマーＸを含む複合体を提供し、ここでＸは、ｔ－アコニット酸、Ｌ－アスコルビン酸、アスパラギン酸、安息香酸、クエン酸、ゲンチジン酸、グルタル酸、１－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸、イセチオン酸、ケトグルタル酸、Ｌ－リジン、マレイン酸、マロン酸、メタンスルホン酸，ナフタレン－１,５－ジスルホン酸、シュウ酸、リン酸、サッカリン、チオシアン酸、ｐ－トルエンスルホン酸およびバニリンからなる群から選択される。

いくつかの実施形態において、化合物１およびコフォーマーＸを含む複合体は、化合物２として本明細書において示される。従って、いくつかの実施形態において、化合物２は、化合物１およびコフォーマーＸを含んでおり、ここでＸは、ｔ－アコニット酸、Ｌ－アスコルビン酸、アスパラギン酸、安息香酸、クエン酸、ゲンチジン酸、グルタル酸、１－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸、イセチオン酸、ケトグルタル酸、Ｌ－リジン、マレイン酸、マロン酸、メタンスルホン酸、ナフタレン－１,５－ジスルホン酸、シュウ酸、リン酸、サッカリン、チオシアン酸、ｐ－トルエンスルホン酸およびバニリンからなる群から選択される。

いくつかの実施形態において、化合物２は結晶である。いくつかのかかる実施形態において、化合物２の結晶形態(即ち、化合物１およびコフォーマーＸの複合体)は、非晶質化合物１または非晶質化合物２と比較して、例えば改善された水溶解度、安定性および製剤容易性などの特性を提供するか、または提供し得る。

一実施形態に従って、本発明は、非晶質形態、結晶形態またはその混合物にて化合物２を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、化合物１および化合物２の混合物を提供する。いくつかのかかる実施形態において、混合物は、化合物１の形態Ａおよび化合物２を含む。いくつかの実施形態において、本発明は、化合物２およびコフォーマーの混合物を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、化合物１、化合物２およびコフォーマーを含む混合物を提供する。いくつかのかかる実施形態において、化合物１は、形態Ａである。

他の実施形態において、本発明は、化合物２の製造および／または単離から得られる実質的に不純物、例えば、出発物質、残留溶媒またはその他の不純物を含まない化合物２を提供する。ある実施形態において、少なくとも約９０重量％の化合物２が存在する。ある実施形態において、少なくとも約９５重量％の化合物２が存在する。本発明のさらに他の実施形態において、少なくとも約９９重量％の化合物２が存在する。

一実施形態に従って、化合物２は、少なくとも約９５、９７、９７.５、９８.０、９８.５、９９、９９.５、９９.８重量％の量で存在しており、ここで該％は、全組成物重量に基づいている。別の実施形態に従って、化合物２は、全有機不純物の約５.０面積％ＨＰＬＣしか含まず、ある実施形態において、全有機不純物の約３.０面積％ＨＰＬＣしか含まず、ある実施形態において、ＨＰＬＣクロマトグラムの全面積と比較して、全ての有機不純物の約１.５面積％ＨＰＬＣしか含まない。他の実施形態において、化合物２は、ＨＰＬＣクロマトグラムの全面積に対して、わずか約１.０面積％ＨＰＬＣしか、任意の１つの不純物のわずか約０.６面積％ＨＰＬＣしか含有せず、ある実施形態においては、任意の１つの不純物のわずか約０.５面積％ＨＰＬＣしか含有しない。

いくつかの実施形態において、本発明は、Ｘがｔ－アコニット酸である化合物２(“ｔ-アコニット酸複合体”)を提供する。いくつかの実施形態において、ｔ-アコニット酸複合体は、結晶性である。いくつかのかかる実施形態において、ｔ-アコニット酸複合体は、その粉末Ｘ線回折パターンにおいて、約３.９１、約７.８１、約１０.９８、約２３.５８、約２３.９０、約２４.５４および約３０.９０゜２θから選択される１以上のピークにより特徴付けられる。いくつかの実施形態において、ｔ-アコニット酸複合体は、その粉末Ｘ線回折パターンにおいて、約３.９１、約７.８１、約１０.９８および約３０.９０゜２θのピークにより特徴付けられる。

いくつかの実施形態において、本発明は、ＸがＬ-アスコルビン酸である化合物２(“Ｌ－アスコルビン酸複合体”)を提供する。いくつかの実施形態において、Ｌ－アスコルビン酸複合体は、結晶性である。いくつかのかかる実施形態において、Ｌ－アスコルビン酸複合体は、その粉末Ｘ線回折パターンにおいて、約６.７９、約１４.０６、約２４.７６および約２５.６８゜２θから選択される１以上のピークにより特徴付けられる。いくつかの実施形態において、Ｌ－アスコルビン酸複合体は、その粉末Ｘ線回折パターンにおいて、約６.７９、約２４.７６および約２５.６８゜２θのピークにより特徴づけられる。

いくつかの実施形態において、本発明は、Ｘがアスパラギン酸である化合物２(“アスパラギン酸複合体”)を提供する。いくつかの実施形態において、アスパラギン酸複合体は、結晶性である。いくつかのかかる実施形態において、アスパラギン酸複合体は、その粉末Ｘ線回折パターンにおいて、約６.８１、約６.９７、約１３.６３、約１３.９４、約１４.１７、約１５.２１、約１５.６１、約２０.９７および約２４.０３゜２θから選択される１以上のピークにより特徴付けられる。いくつかの実施形態において、アスパラギン酸複合体は、その粉末Ｘ線回折パターンにおいて、約６.８１、約６.９７、約２０.９７および約２４.０３゜２θのピークにより特徴付けられる。

いくつかの実施形態において、本発明は、Ｘが安息香酸である化合物２(“安息香酸複合体”)を提供する。いくつかの実施形態において、安息香酸複合体は、結晶性である。いくつかのかかる実施形態において、安息香酸複合体は、その粉末Ｘ線回折パターンにおいて、約９.９４、約１０.５５、約１４.９１、約１９.９０および約２０.３８゜２θから選択される１以上のピークにより特徴づけられる。いくつかの実施形態において、安息香酸複合体は、その粉末Ｘ線回折パターンにおいて、約１０.５５、約１４.９１および約１９.９０゜２θのピークにより特徴付けられる。

いくつかの実施形態において、本発明は、Ｘがクエン酸である化合物２(“クエン酸複合体”)を提供する。いくつかの実施形態において、クエン酸複合体は、結晶性である。いくつかのかかる実施形態において、クエン酸複合体は、その粉末Ｘ線回折パターンにおいて、約１１.０７、約１２.９７、約１４.５２、約１５.５８、約２１.３０、約２２.１０、約２３.７９および約２４.０９゜２θのピークから選択される１以上のピークにより特徴付けられる。いくつかの実施形態において、クエン酸複合体は、約１１.０７、約１２.９７、約１５.５８および約２１.３０゜２θのピークを有する粉末Ｘ線回析パターンにより特徴付けられる。例示的な実施形態において、クエン酸複合体は、その粉末Ｘ線回析パターンにおいて、約１１.０７、約１２.９７および約１５.５８゜２θの実質的に全てのピークにより特徴付けられる。

いくつかの実施形態において、本発明は、Ｘがゲンチジン酸である化合物２(“ゲンチジン酸複合体”)を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、ゲンチジン酸複合体の形態１を提供する。いくつかの実施形態において、ゲンチジン酸複合体の形態１は、結晶性である。いくつかのかかる実施形態において、ゲンチジン酸複合体の形態１は、その粉末Ｘ線回折パターンにおいて、約６.６５、約１３.１０、約１３.３０、約１３.４９、約１４.０１、約１４.９６、約２０.０３、約２４.７９および約２５.６３゜２θのピークから選択される１以上のピークにより特徴付けられる。いくつかの実施形態において、ゲンチジン酸複合体の形態１が、約６.６５、約２０.０３、約２４.７９および約２５．６３゜２θのピークを有する粉末Ｘ線回析パターンにより特徴付けられる。

いくつかの実施形態において、本発明は、ゲンチジン酸複合体の形態２を提供する。いくつかの実施形態において、ゲンチジン酸複合体の形態２は、結晶性である。いくつかのかかる実施形態において、ゲンチジン酸複合体の形態２は、その粉末Ｘ線回折パターンにおいて、約８.４２、約９.８０、約２４.７４および約２７.６０゜２θのピークから選択される１以上のピークにより特徴付けられる。いくつかの実施形態において、ゲンチジン酸複合体の形態２は、粉末Ｘ線回析パターンにおいて、約８.４２、約９.８０、約２４.７４および約２７.６０゜２θのピークにより特徴付けられる。

いくつかの実施形態において、本発明は、Ｘがグルタル酸である化合物２(“グルタル酸複合体”)を提供する。いくつかの実施形態において、グルタル酸複合体は、結晶性である。いくつかのかかる実施形態において、グルタル酸複合体は、その粉末Ｘ線回折パターンにおいて、約４.５９、約７.１５、約１１.９７、約１６.７８、約１７.４９、約３７.２５および約３７.３９゜２θのピークから選択される１以上のピークにより特徴付けられる。いくつかの実施形態において、グルタル酸複合体は、約４.５９、約７.１５、約１１.９７および約１６.７８゜２θのピークを有する粉末Ｘ線回析パターンにより特徴付けられる。

いくつかの実施形態において、本発明は、Ｘが１－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸である化合物２(“１－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸複合体”)を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、１－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸複合体の形態１を提供する。いくつかの実施形態において、１－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸複合体の形態１は、結晶性である。いくつかのかかる実施形態において、１－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸複合体の形態１は、その粉末Ｘ線回折パターンにおいて、約７.４０、約９.５３、約１１.１８、約１７.２４、約２２.４６、約２３.３７および約２５.９９゜２θのピークから選択される１以上のピークにより特徴付けられる。いくつかの実施形態において、１－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸複合体の形態１は、約７.４０、約９.５３、約１１.１８および約１７.２４゜２θのピークを有する粉末Ｘ線解析パターンにより特徴付けられる。

いくつかの実施形態において、本発明は、１－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸複合体の形態２を提供する。いくつかの実施形態において、１－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸複合体の形態２は、結晶性である。いくつかのかかる実施形態において、１－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸複合体の形態２は、その粉末Ｘ線回折パターンにおいて、約５.０９、約７.６２、約１０.１５、約１２.１２、約１２.３７、約１７.４６、約１９.４６および約２４.０４゜２θのピークから選択される１以上のピークにより特性づけられる。いくつかの実施形態において、１－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸複合体の形態２は、約５.０９、約７.６２、約１２.１２、約１２.３７、約１９.４６および約２４.０４゜２θのピークを有する粉末Ｘ線回析パターンにより特徴付けられる。

いくつかの実施形態において、本発明は、Ｘがイセチオン酸である化合物２(“イセチオン酸複合体”)を提供する。いくつかの実施形態において、イセチオン酸複合体は、結晶性である。いくつかのかかる実施形態において、イセチオン酸複合体は、その粉末Ｘ線回折パターンにおいて、約５.０７、約５.７７、約６.８４、約１８.２４、約２６.７２および約２７.３５゜２θのピークから選択される１以上のピークにより特徴付けられる。いくつかの実施形態において、イセチオン酸複合体は、約５.０７、約５.７７、約６.８４、約２６.７２および約２７.３５゜２θのピークを有する粉末Ｘ線回析パターンにより特徴付けられる。

いくつかの実施形態において、本発明は、Ｘがケトグルタル酸である化合物２(“ケトグルタル酸複合体”)を提供する。いくつかの実施形態において、ケトグルタル酸複合体は、結晶性である。いくつかのかかる実施形態において、ケトグルタル酸複合体は、その粉末Ｘ線回折パターンにおいて、約８.３１、約９.２５、約１１.２３、約２０.０８、約２５.５０、約３２.４４、約３３.１２、約３３.７４および約３７.７５゜２θのピークから選択される１以上のピークにより特徴付けられる。いくつかの実施形態において、ケトグルタル酸複合体は、約８.３１、約９.２５、約１１.２３および約２０.０８ ゜２θピークのその粉末Ｘ線回折パターンにより特徴付けられる。いくつかの実施形態において、ケトグルタル酸複合体は、その粉末Ｘ線回折パターンにおいて、約８.３１、約９.２５、約１１.２３、約２０.０８および約２５.５０゜２θのピークにより特徴付けられる。

いくつかの実施形態において、本発明は、ＸがＬ－リジンである化合物２(“Ｌ－リジン複合体”)を提供する。いくつかの実施形態において、Ｌ－リジン複合体は、結晶性である。いくつかのかかる実施形態において、Ｌ－リジン複合体は、その粉末Ｘ線回折パターンにおいて、約７.０４、約７.６４、約１４.０５、約２２.６９、約２４.５８および約２５.８０゜２θのピークから選択される１以上のピークにより特徴付けられる。いくつかの実施形態において、Ｌ-リジン複合体は、その粉末Ｘ線回折パターンにおいて、約７.０４、約７.６４および約２２.６９゜２θのピークにより特徴付けられる。

いくつかの実施形態において、本発明は、Ｘがマレイン酸である化合物２(“マレイン酸複合体”)を提供する。いくつかの実施形態において、マレイン酸複合体は、結晶性である。いくつかのかかる実施形態において、マレイン酸複合体は、その粉末Ｘ線回折パターンにおいて、約８.３７、約１０.５４、約１２.０７、約１３.０１、約１３.８１、約１４.８４、約１９.３１、約２４.７６および約２５.２７゜２θのピークから選択される１以上のピークにより特徴付けられる。いくつかの実施形態において、マレイン酸複合体は、その粉末Ｘ線回折パターンにおいて、約８.３７、約１０.５４、約１２.０７、約１３.０１および約１９.３１゜２θのピークにより特徴付けられる。

いくつかの実施形態において、本発明は、Ｘがマロン酸である化合物２(“マロン酸複合体”)を提供する。いくつかの実施形態において、マロン酸複合体は、結晶性である。いくつかのかかる実施形態において、マロン酸複合体は、その粉末Ｘ線回折パターンにおいて、約７.２６、約８.５１、約１１.６３、約１４.５２、約１５.５２、約１５.８２、約１９.７１、約２３.３８および約２７.９８゜２θのピークから選択される１以上のピークにより特徴付けられる。いくつかの実施形態において、マロン酸複合体は、その粉末Ｘ線回折パターンにおいて、約７.２６、約８.５１、約１１.６３、約１４.５２、約１５.５２、約１５.８２および約１９.７１゜２θのピークにより特徴付けられる。

いくつかの実施形態において、本発明は、Ｘがメタンスルホン酸である化合物２(“メタンスルホン酸複合体”)を提供する。いくつかの実施形態において、メタンスルホン酸複合体は、結晶性である。いくつかのかかる実施形態において、メタンスルホン酸複合体は、その粉末Ｘ線回折パターンにおいて、約５.０４、約５.９０、約１３.０８、約２１.８３、約２３.４６、約２４.０８および約２６.０２゜２θのピークから選択される１以上のピークにより特徴付けられる。いくつかの実施形態において、メタンスルホン酸複合体は、その粉末Ｘ線回折パターンにおいて、約５.０４、約５.９０、約１３.０８および約２１.８３゜２θのピークにより特徴付けられる。

いくつかの実施形態において、本発明は、Ｘがナフタレン－１,５－ジスルホン酸である化合物２(“ナフタレン－１,５－ジスルホン酸複合体”)を提供する。いくつかの実施形態において、ナフタレン-１,５-ジスルホン酸複合体は、結晶性である。いくつかのかかる実施形態において、ナフタレン-１,５-ジスルホン酸複合体は、その粉末Ｘ線回折パターンにおいて、約１２.０２、約２０.６１、約２０.９８、約２１.２５、約２２.４９および約２４.３９゜２θのピークから選択される１以上のピークにより特徴付けられる。いくつかの実施形態において、ナフタレン－１,５－ジスルホン酸複合体は、その粉末Ｘ線回折パターンにおいて、約１２.０２、約２０.６１、約２０.９８および約２１.２５゜２θのピークにより特徴付けられる。

いくつかの実施形態において、本発明は、Ｘがシュウ酸である化合物２(“シュウ酸複合体”)を提供する。いくつかの実施形態において、シュウ酸複合体は、結晶性である。いくつかのかかる実施形態において、シュウ酸複合体は、その粉末Ｘ線回折パターンにおいて、約１１.１４、約２０.５２、約２１.２２、約２３.１３、約２４.０８および約２４.６７゜２θのピークから選択される１以上のピークにより特徴付けられる。いくつかの実施形態において、シュウ酸複合体は、約１１.１４、約２０.５２、約２４.０８および約２４.６７゜２θのピークを有する粉末Ｘ線回析パターンにより特徴付けられる。例示的な実施形態において、シュウ酸複合体は、その粉末Ｘ線回析パターンにおいて、約１１.１４、約２４.０８および約２４.６７゜２θの実質的に全てのピークにより特徴付けられる。

いくつかの実施形態において、本発明は、Ｘがリン酸である化合物２(“リン酸複合体”)を提供する。いくつかの実施形態において、リン酸複合体は、結晶性である。いくつかのかかる実施形態において、リン酸複合体は、その粉末Ｘ線回折パターンにおいて、約６.７９、約７.０８、約７.３９、約９.９３、約１１.９５、約１４.１８および約１４.８８゜２θのピークから選択される１以上のピークにより特徴付けられる。いくつかの実施形態において、リン酸複合体は、約６.７９、約７.０８、約７.３９、約９.９３および約１１.９５゜２θのピークを有する粉末Ｘ線回析パターンにより特徴付けられる。

いくつかの実施形態において、本発明は、Ｘが、サッカリンである化合物２(“サッカリン複合体”)を提供する。いくつかの実施形態において、サッカリン複合体は、結晶性である。いくつかのかかる実施形態において、サッカリン複合体は、その粉末Ｘ線回折パターンにおいて、約６.８２、約１０.２４、約２０.５３および約２４.６３゜２θのピークから選択される１以上のピークにより特徴付けられる。いくつかの実施形態において、サッカリン複合体は、その粉末Ｘ線回折パターンにおいて、約６.８２、約１０.２４および約２０.５３゜２θのピークにより特徴付けられる。

いくつかの実施形態において、本発明は、Ｘがチオシアン酸である化合物２(“チオシアン酸複合体”)を提供する。いくつかの実施形態において、チオシアン酸複合体は、結晶性である。いくつかのかかる実施形態において、チオシアン酸複合体は、その粉末Ｘ線回折パターンにおいて、約６.８６、約６.９５、約１４.１７、約２５.８０゜２θのピークから選択される１以上のピークにより特徴付けられる。

いくつかの実施形態において、本発明は、Ｘがｐ-トルエンスルホン酸である化合物２(“ｐ-トルエンスルホン酸複合体”)を提供する。いくつかの実施形態において、トルエンスルホン酸複合体は、結晶性である。いくつかのかかる実施形態において、ｐ-トルエンスルホン酸複合体は、その粉末Ｘ線回折パターンにおいて、約６.４９、約９.６５、約１０.００、約１３.２２、約１９.９９、約２３.５５、約２３.７９および約２７.５６゜２θのピークから選択される１以上のピークにより特徴付けられる。いくつかの実施形態において、ｐ－トルエンスルホン酸複合体は、その粉末Ｘ線回折パターンにおいて、約６.４９、約９.６５、約１０.００および約１３.２２゜２θのピークにより特徴付けられる。

いくつかの実施形態において、本発明は、Ｘがバニリンである化合物２(“バニリン複合体”)を提供する。いくつかの実施形態において、バニリン複合体は、結晶性である。いくつかのかかる実施形態において、バニリン複合体は、その粉末Ｘ線回折パターンにおいて、約１０.９３、約１１.４３、約１１.５８、約１２.２２、約１４.４２、約１５.４５、約１７.２８、約２２.８９、約２３.５３および約２３.７７゜２θから選択される１以上のピークにより特徴付けられる。いくつかの実施形態において、バニリン複合体は、約１０.９３、約１１.４３、約１１.５８、約１４.４２、約１５.４５および約１７.２８゜２θのピークを有する粉末Ｘ線回析パターンにより特徴付けられる。例示的な実施形態において、バニリン複合体は、その粉末Ｘ線回析パターンにおいて、約１１.４３、約１１.５８、約１４.４２、約１５.４５および約１７.２８゜２θの実質的に全てのピークにより特徴付けられる。

化合物１および化合物２を提供する一般的な方法：
化合物１は、'４６３出願に詳述された方法に従って製造され、これらは参照により本明細書に組み込まれる。化合物１の様々な結晶形態は、種々の適切な溶媒に化合物１を溶解して、その後化合物１を固相に戻すことにより製造され得る。化合物１が固相に戻る溶媒および条件の特定の組み合わせは、実施例においてより詳細に議論されている。

適切な溶媒は、化合物１を部分的または完全に可溶化し得る。本発明において有用で適切な溶媒の例は、プロトン性溶媒、極性非プロトン溶媒またはその混合物である。ある実施形態において、適切な溶媒は、エーテル、エステル、アルコール、ケトンまたはその混合物を包含する。ある実施形態において、適切な溶媒は、メタノール、エタノール、イソプロパノール(ＩＰＡ)またはアセトンであり、ここで前記溶媒は、無水であるか、または水、メチル ｔｅｒｔ－ブチルエーテル(ＭＴＢＥ)またはヘプタンとの組み合わせである。他の実施形態において、適切な溶媒には、酢酸メチル、酢酸イソプロピル、トルエン、テトラヒドロフラン(ＴＨＦ)、１,４-ジオキサン、ジメチルホルムアミド(ＤＭＦ)、ジメチルアセトアミド(ＤＭＡ)、ジメチルスルホキシド(ＤＭＳＯ)、グリム、ジグリム、メチルエチルケトン、Ｎ－メチル－２－ピロリドン、２－メチルテトラヒドロフラン、メチルｔ－ブチルエーテル、t-ブタノール、ｎ－ブタノールおよびアセトニトリルが挙げられる。

一実施形態に従って、本発明は、化合物１を適切な溶媒中に溶解する工程、所望により加熱してその溶液を形成してもよい、および化合物１を単離する工程を特徴とする、化合物１の結晶形態を製造する方法を提供する。いくつかの実施形態において、化合物１を、適切な溶媒中において平衡化して製造する。いくつかのかかる実施形態において、化合物１を、適切な溶媒に溶解して、この溶液を、室温で一定期間、例えば１日間攪拌した。いくつかの実施形態において、試料を、一定期間、例えば１日間、穏やかに加熱した(例えば、５０℃で)。その後、化合物１を、例えば濾過により上清を除去して単離した。

いくつかの実施形態において、化合物１を、適切な溶媒の蒸発により製造した。いくつかの実施形態において、化合物１を適切な溶媒に溶解して、溶媒を蒸発させる。いくつかの実施形態において、溶媒はＴＨＦである。いくつかの実施形態において、溶媒は、ＴＨＦ/水である。いくつかの実施形態において、溶媒は、ジクロロメタン(ＤＣＭ)である。いくつかの実施形態において、溶媒はエタノールである。いくつかの実施形態において、溶媒は、エタノール/水である。

いくつかの実施形態において、化合物１を、溶媒/貧溶媒系中で再結晶化した。いくつかの実施形態において、化合物１を、適切な溶媒に溶解して、次いでこの溶液を貧溶媒に加えた。化合物１の再結晶化に有用な貧溶媒には、アセトン、アセトニトリル(ＡＣＮ)、イソプロパノール、ヘプタン、酢酸メチル、トルエンおよび水が挙げられる。混合物を、冷却して、化合物１を、例えば濾過により単離し得る。いくつかの実施形態において、溶媒はＤＭＳＯであり、貧溶媒はＡＣＮである。いくつかの実施形態において、溶媒は、ＤＭＳＯであり、貧溶媒はＩＰＡである。いくつかの実施形態において、溶媒はＤＭＳＯであり、貧溶媒は水である。

上記に記載した通り、化合物１を、適切な溶媒中に、所望により加熱しながら溶解する。ある実施形態において、化合物１は、約５０～約６０℃で溶解される。他の実施形態において、化合物１は、約５０～約５５℃で溶解される。さらに別の実施形態において、化合物１は、溶媒の沸点で溶解される。他の実施形態において、化合物１は、加熱せずに溶解される(例えば、周囲温度で、おおよそ２０～２５℃)。

いくつかの実施形態において、本発明は、化合物１を適切な溶媒に溶解する工程、所望により加熱してその溶液を形成する工程および化合物１を単離する工程を特徴とする、化合物１の結晶形態を製造する方法を提供する。いくつかの実施形態において、化合物１の結晶形態を製造する方法は、(ａ)化合物１を適切な溶媒に溶解して、混合物を形成する工程、(ｂ)工程(ａ)からの該混合物を加熱して、化合物１の溶液を形成する工程、(ｃ)該溶液を冷却する工程および(ｄ)化合物１の結晶形態を単離する工程を含む。

いくつかの実施形態において、本発明は、化合物１の無水物形態の存在下において、化合物１を適切な溶媒に、所望により加熱して溶解して、その溶液を形成させる工程および化合物１を単離する工程を特徴とする、化合物１の無水物形態を製造するための方法を提供する。

いくつかの実施形態において、本発明は、化合物１の無水物形態の存在下において、化合物１の水和または溶媒和物を、適切な溶媒に、所望により加熱して溶解して、その溶液を形成させる工程および化合物１を単離する工程を特徴とする、化合物１の無水物形態を製造するための方法を提供する。

いくつかの実施形態において、本発明は、化合物１の形態Ａの存在下において、化合物１の溶媒和物を適切な溶媒に、所望により加熱して溶解して、その溶液を形成させる工程、および化合物１を単離する工程を特徴とする、化合物１の形態Ａを製造する方法を提供する。いくつかの実施形態において、化合物１の結晶形態を製造する方法は、(ａ)化合物１を、適切な溶媒に溶解する工程、(ｂ)工程(ａ)からの混合物を加熱して、化合物１の溶液を形成する工程、(ｃ)該溶液を化合物１の形態Ａと接触させる工程、(ｄ)該溶液を、化合物１の形態Ａの存在下において冷却する工程および(ｅ)化合物１の結晶形態を単離する工程を含む。

いくつかの実施形態において、本発明は、化合物１の形態Ｉを、化合物１の形態Ａの存在下において、適切な溶媒に、所望により加熱して溶解して、その溶液を形成させる工程、化合物１を単離する工程を特徴とする、化合物１の形態Ａを製造する方法を提供する。いくつかの実施形態において、化合物１の結晶形態を製造する方法は、(ａ)化合物１の形態Ｉを、適切な溶媒に溶解する工程、(ｂ)工程(ａ)からの混合物を加熱して、化合物１の溶液を形成させる工程、(ｃ)該溶液を化合物１の形態Ａと接触させる工程、(ｄ)該溶液を、化合物１の形態Ａの存在下において冷却する工程および(ｅ)化合物１の形態Ａを単離する工程を含む。

いくつかの実施形態において、本発明は、化合物１を適切な溶媒に溶解する工程、該溶液にコフォーマーを添加して、所望により加熱して、その溶液を形成させる工程、および化合物２を単離する工程を特徴とする、化合物２を製造する方法を提供する。

いくつかの実施形態において、化合物２は、化合物１を適切な溶媒に溶解し、該溶液にコフォーマーを添加し、該溶媒を蒸発させることにより製造される。いくつかの実施形態において、溶媒を室温で蒸発させる。

いくつかの実施形態において、化合物２は、適切な溶媒中のコフォーマー溶液において化合物１をスラリー化して、化合物２を単離することにより製造される。いくつかの実施形態において、化合物２を、適切な溶媒中のコフォーマー溶液において化合物１をグラインディングして、化合物２を単離することにより製造する。いくつかの実施形態において、化合物２は、化合物１を適切な溶媒に溶解する工程、コフォーマーを添加する工程、溶液を冷却する工程および化合物２を単離する工程により製造される。

ある実施形態において、化合物１または化合物２は、混合物から沈殿する。別の実施形態において、化合物１または化合物２は、混合物から結晶化する。他の実施形態において、化合物１または化合物２は、溶液のシーディング(即ち、化合物１または化合物２の結晶を、溶液に加える工程)の後の溶液から結晶化する。

結晶性化合物１または化合物２は、反応混合物から析出され得るか、または例えば、エバポレーション、蒸留、濾過(例えば、ナノフィルトレーション、限外濾過)、逆浸透、吸収および反応などの方法により溶媒の一部または全てを除去することにより、貧溶媒(例えば、水、ＭＴＢＥおよび／またはヘプタン)を加えることにより、冷却することにより(例えば、クラッシュ冷却)、またはこれら方法の様々な組み合わせることにより製造され得る。

一般的に上記される通り、化合物１または化合物２は、所望により単離されてもよい。化合物１または化合物２は、当業者には既知の適切な物理的手段により単離されてもよいことは理解されよう。ある実施形態において、沈殿した固体化合物１または化合物２は、濾過により上清から分離される。他の実施形態において、沈殿した固体化合物１または化合物２は、上清をデキャンテーションすることにより、該上清と分離される。

ある実施形態において、沈殿した固体化合物１または化合物２は、濾過により上清と分離される。

ある実施形態において、単離した化合物１または化合物２は風乾される。他の実施形態において、単離した化合物１または化合物２は、減圧下において、所望により高温で乾燥される。

４．使用、製剤化および投与
医薬的に許容される組成物
別の実施形態によれば、本発明は、本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩と、医薬的に許容される担体、アジュバントまたはビヒクルとを含む組成物を提供する。特定の実施形態では、本発明の組成物中の化合物の量は、それが、生物学的試料または患者においてＭＫ２またはその突然変異体を測定可能に阻害するのに有効であるような量である。特定の実施形態では、本発明の組成物は、このような組成物を必要とする患者への投与のために製剤化される。いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、患者への経口投与のために製剤化される。

本発明の方法によれば、化合物および組成物は、本明細書で提供される障害(すなわち、ＭＫ２介在性疾患または障害)を治療し、またはその重症度を軽減するのに有効な任意の量および任意の投与経路を使用して投与される。必要とされる正確な量は、対象の種、年齢および一般状態、感染の重症度、特定の薬剤、その投与様式などに応じて、対象ごとに変動する。本発明の化合物は、好ましくは、投与の容易性および投与量の均一性のために、単位剤形で製剤化される。

本発明の組成物は、経口的に、非経口的に、吸入スプレーによって、局所的に、直腸的に、経鼻的に、口腔的に、膣内的に、腹腔内的に、嚢内的に、または埋め込み型リザーバーを介して投与され得る。いくつかの実施形態では、組成物は、経口的に、腹腔内的にまたは静脈内的に投与される。

本発明の組成物の滅菌注射用形態は、水性または油性の懸濁液であり得る。これらの懸濁液は、適切な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を使用して、当技術分野で公知の技術にしたがって製剤化され得る。滅菌注射用調製物はまた、非毒性の非経口的に許容され得る希釈剤もしくは溶媒中の滅菌注射溶液または懸濁液、例えば１,３－ブタンジオール溶液であり得る。用いられ得る許容され得るビヒクルおよび溶媒には、水、リンガー溶液および等張性塩化ナトリウム溶液がある。加えて、滅菌固定油は、溶媒または懸濁媒体として慣用的に使用される。

この目的のために、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含む任意の滅菌固定油が使用され得る。オリーブ油またはヒマシ油などの天然の医薬的に許容される油(特に、それらのポリオキシエチル化バージョン)のように、オレイン酸およびそのグリセリド誘導体などの脂肪酸は、注射剤の調製に有用である。これらの油性溶液または懸濁液はまた、カルボキシメチルセルロース、またはエマルジョンおよび懸濁液を含む医薬的に許容される剤形の調製において通常使用される同様の分散剤などの長鎖アルコール希釈剤または分散剤を含有し得る。Ｔｗｅｅｎ、Ｓｐａｎなどの他の通常使用される界面活性剤および医薬的に許容される固体、液体または他の剤形の製造において通常使用される他の乳化剤またはバイオアベイラビリティ増進剤もまた、製剤化のために使用され得る。

注射用製剤は、例えば、細菌保持フィルタに通してろ過することによって、または使用前に滅菌水もしくは他の滅菌注射用媒体に溶解もしくは分散され得る滅菌固体組成物の形態の滅菌剤を組み込むことによって滅菌され得る。

本発明の化合物の効果を持続させるために、皮下注射または筋肉内注射による化合物の吸収を遅らせることが多くの場合に望ましい。これは、難水溶性の結晶質または非晶質の
液体懸濁液を使用することによって達成され得る。このため、化合物の吸収速度は、その溶解速度(今度はこれが、結晶サイズまたは結晶形態に依存し得る)に依存する。あるいは、非経口投与された化合物形態の吸収の遅延は、該化合物を油性ビヒクルに溶解または懸濁することによって達成される。注射用デポー形態は、ポリラクチド－ポリグリコリドなどの生分解性ポリマー中で、化合物のマイクロカプセルマトリックスを形成することによって作製される。化合物とポリマーとの比および用いられる特定のポリマーの性質に応じて、化合物の放出速度が制御され得る。他の生分解性ポリマーの例としては、ポリ(オルトエステル)およびポリ(酸無水物)が挙げられる。デポー注射用製剤はまた、体組織と適合性のリポソームまたはマイクロエマルジョン中に化合物を取り込むことによって調製される。

いくつかの実施形態では、提供される医薬的に許容される組成物は、経口投与のために製剤化される。このような製剤は、食物と共にまたは食物なしで投与され得る。いくつかの実施形態では、本発明の医薬的に許容される組成物は、食物なしで投与される。別の実施形態では、本発明の医薬的に許容される組成物は、食物と共に投与される。

本発明の医薬的に許容される組成物は、限定されないが、カプセル、錠剤、水性懸濁液または溶液を含む任意の経口的に許容され得る剤形で経口投与され得る。経口使用のための錠剤の場合、通常使用される担体としては、ラクトースおよびトウモロコシデンプンが挙げられる。ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤も典型的に追加される。カプセル形態の経口投与の場合、有用な希釈剤としては、ラクトースおよび乾燥トウモロコシデンプンが挙げられる。水性懸濁液が経口使用に必要である場合、活性成分を乳化剤および懸濁化剤と混合する。所望により、特定の甘味剤、香味剤または着色剤もまた、追加され得る。

経口投与のための固体剤形としては、カプセル、錠剤、丸薬、粉末および顆粒剤が挙げられる。このような固体剤形では、活性化合物は、少なくとも１つの不活性な医薬的に許容される賦形剤もしくは担体、例えばクエン酸ナトリウムもしくはリン酸二カルシウム、ならびに／またはａ)充填剤または増量剤、例えばデンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよびケイ酸、ｂ)結合剤、例えばカルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロースおよびアカシアなど、ｃ)保湿剤、例えばグリセロール、ｄ)崩壊剤、例えば寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のケイ酸塩および炭酸ナトリウム、ｅ)溶解遅延剤、例えばパラフィン、ｆ)吸収促進剤、例えば第四級アンモニウム化合物、ｇ)湿潤剤、例えばセチルアルコールおよびグリセロールモノステアレートなど、ｈ)吸収剤、例えばカオリンおよびベントナイト粘土、ならびに／または、ｉ)滑沢剤、例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムおよびそれらの混合物と混合される。カプセル、錠剤および丸薬の場合、剤形はまた、緩衝剤を含み得る。

同様の種類の固体組成物もまた、ラクトースまたは乳糖ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を使用して、ソフトゼラチンカプセルおよびハードゼラチンカプセル中の充填剤として用いられ得る。固体剤形の錠剤、糖衣錠、カプセル、丸薬および顆粒剤は、腸溶コーティングおよび医薬製剤分野で周知の他のコーティングなどのコーティングおよびシェルを用いて調製され得る。それらは、乳白剤を場合により含有し得、活性成分のみを放出するか、または場合により徐々に腸管の特定部分において優先的に活性成分を放出する組成物でもあり得る。使用され得る埋め込み型組成物の例としては、ポリマー物質およびワックスが挙げられる。同様の種類の固体組成物もまた、ラクトースまたは乳糖ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を使用して、ソフトゼラチンカプセルおよびハードゼラチンカプセル中の充填剤として用いられ得る。

活性化合物はまた、１つまたはそれを超える上記賦形剤と共にマイクロカプセル化され得る。固体剤形の錠剤、糖衣錠、カプセル、丸薬および顆粒剤は、腸溶コーティング、放出制御コーティングおよび医薬製剤分野で周知の他のコーティングなどのコーティングおよびシェルを用いて調製され得る。このような固体剤形では、活性化合物は、少なくとも１つの不活性希釈剤、例えばスクロース、ラクトースまたはデンプンと混合され得る。このような剤形はまた、通常の慣行のように、不活性希釈剤以外のさらなる物質、例えば錠剤化用滑沢剤および他の錠剤化用助剤、例えばステアリン酸マグネシウムや微結晶性セルロースを含み得る。カプセル、錠剤および丸薬の場合、剤形はまた、緩衝剤を含み得る。それらは、乳白剤を所望により含有してもよく、活性成分のみを放出するか、または場合により徐々に腸管の特定部分において優先的に活性成分を放出する組成物でもあり得る。使用され得る埋め込み型組成物の例としては、ポリマー物質およびワックスが挙げられる。

経口投与のための液体剤形としては、限定されないが、医薬的に許容されるエマルジョン、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシル剤が挙げられる。活性化合物に加えて、液体剤形は、当技術分野で通常使用される不活性希釈剤、例えば水または他の溶媒、可溶化剤および乳化剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３－ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、オイル(特に、綿実油、ラッカセイ油、コーンオイル、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油)、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステルならびにそれらの混合物などを含有し得る。不活性希釈剤の他に、経口組成物は、湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、甘味剤、香味剤ならびに芳香剤などのアジュバントも含み得る。

あるいは、本発明の医薬的に許容される組成物は、直腸投与のための坐薬の形態で投与され得る。これらは、薬剤と、室温では固体であるが直腸温度では液体である適切な非刺激性賦形剤であって、したがって直腸内で溶融して薬物を放出するであろう適切な非刺激性賦形剤とを混合することによって調製され得る。このような材料としては、ココアバター、蜜ろうおよびポリエチレングリコールが挙げられる。

直腸投与または経膣投与のための組成物は、好ましくは坐薬であり、本発明の化合物と、周囲温度では固体であるが体温では液体である適切な非刺激性賦形剤または担体であって、したがって直腸または膣腔内で溶融して活性化合物を放出する適切な非刺激性賦形剤または担体(例えば、ココアバター、ポリエチレングリコールまたは坐薬用ワックス)とを混合することによって調製され得る。

本発明の医薬的に許容される組成物はまた、特に、治療の標的が、局所適用によって容易にアクセス可能な領域または器官(眼、皮膚または下部腸管の疾患を含む)を含む場合には、局所投与され得る。これらの各領域または器官について、適切な局所製剤が容易に調製される。

下部腸管のための局所適用は、直腸坐薬製剤(上記を参照のこと)または適切な浣腸製剤で行われ得る。局所経皮パッチも使用され得る。

局所適用の場合、提供される医薬的に許容される組成物は、１つまたはそれを超える担体に懸濁または溶解された活性成分を含有する適切な軟膏で製剤化され得る。本発明の化合物の局所投与のための担体としては、限定されないが、鉱油、流動ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ろうおよび水が挙げられる。あるいは、提供される医薬的に許容される組成物は、１つまたはそれを超える医薬的に許容される担体に懸濁または溶解された活性成分を含有する適切なローションまたはクリームで製剤化され得る。適切な担体としては、限定されないが、鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、２－オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水が挙げられる。

眼科使用の場合、提供される医薬的に許容される組成物は、塩化ベンジルアルコニウムなどの保存剤の有無にかかわらず、等張性ｐＨ調整滅菌食塩水で微粉化懸濁液として、または好ましくは等張性ｐＨ調整滅菌食塩水で溶液として製剤化され得る。あるいは、眼科使用の場合、医薬的に許容される組成物は、ワセリンなどの軟膏で製剤化され得る。

本発明の医薬的に許容される組成物は、鼻エアロゾルまたは吸入によっても投与され得る。このような組成物は、医薬製剤分野で周知の技術にしたがって調製され、ベンジルアルコールまたは他の適切な保存剤、バイオアベイラビリティを増強する吸収促進剤、フルオロカーボンおよび／または他の慣用的な可溶化剤もしくは分散剤を用いて、食塩水で溶液として調製され得る。

本発明の化合物の局所投与または経皮投与のための剤形は、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、粉末、溶液、噴霧剤、吸入剤またはパッチを含む。活性成分は、無菌条件下で、医薬的に許容される担体および必要な場合には任意の必要な保存剤または緩衝剤と混合される。眼科製剤、点耳剤および点眼剤もまた企図され、本発明の範囲内である。加えて、本発明は、身体への化合物の制御放出を提供するという追加の利点を有する経皮パッチの使用を企図する。このような剤形は、化合物を適切な媒体に溶解または分散することによって作製され得る。吸収促進剤もまた、皮膚を通過する化合物のフラックスを増加させるために使用され得る。速度は、速度制御膜を提供することによって、または化合物をポリマーマトリックスもしくはゲルに分散することによって制御され得る。

化合物および医薬的に許容される組成物の使用
本明細書に記載される化合物および組成物は、一般に、１つまたはそれを超える酵素のキナーゼ活性を阻害するために有用である。本明細書に記載される化合物および組成物によって阻害されるキナーゼであって、本明細書に記載される方法が有用であるキナーゼの例としては、ＭＫ２またはその突然変異体が挙げられる。

本発明において利用される化合物の、ＭＫ２キナーゼまたはその突然変異体の阻害剤としての活性は、インビトロで、インビボで、または細胞株においてアッセイされ得る。インビトロアッセイとしては、活性化ＭＫ２キナーゼまたはその突然変異体のリン酸化活性および／もしくはその後の機能的結果またはＡＴＰａｓｅ活性のいずれかの阻害を決定するアッセイが挙げられる。別のインビトロアッセイは、試験化合物がＭＫ２に結合する能力を定量する。阻害剤の結合は、結合前に試験化合物を放射性標識し、該試験化合物／ＭＫ２複合体を単離し、結合した放射性標識の量を決定することによって測定され得る。あるいは、阻害剤の結合は、公知の放射性リガンドに結合したＭＫ２キナーゼと共に試験化合物をインキュベートする競合実験を行うことによって決定され得る。ＭＫ２またはその突然変異体の阻害剤として本発明において利用される化合物をアッセイするための詳細な条件は、'４６３出願の実施例１３６－１３８に詳述される。

一実施形態によれば、本発明は、生物学的試料におけるプロテインキナーゼの活性を阻害する方法であって、前記生物学的試料を、本発明の化合物または前記化合物を含む組成物と接触させる工程を含む方法に関する。

別の実施形態によれば、本発明は、生物学的試料におけるＭＫ２キナーゼまたはその突然変異体の活性を阻害する方法であって、前記生物学的試料を、本発明の化合物または前記化合物を含む組成物と接触させる工程を含む方法に関する。特定の実施形態では、本発明は、生物学的試料におけるＭＫ２キナーゼまたはその突然変異体の活性を不可逆的に阻害する方法であって、前記生物学的試料を、本発明の化合物または前記化合物を含む組成物と接触させる工程を含む方法に関する。

別の実施形態によれば、本発明は、患者におけるＭＫ２キナーゼまたはその突然変異体の活性を阻害する方法であって、本発明の化合物または前記化合物を含む組成物を前記患者に投与する工程を含む方法に関する。特定の実施形態によれば、本発明は、患者におけるＭＫ２キナーゼまたはその突然変異体の活性を不可逆的に阻害する方法であって、本発明の化合物または前記化合物を含む組成物を前記患者に投与する工程を含む方法に関する。別の実施形態では、本発明は、ＭＫ２介在性疾患または障害の治療を必要とする患者におけるＭＫ２介在性疾患または障害を治療するための方法であって、本発明の化合物またはその医薬的に許容される組成物を前記患者に投与する工程を含む方法を提供する。このような障害は、本明細書に詳細に記載されている。

ＭＫ２キナーゼ
ＭＡＰキナーゼ－活性化プロテインキナーゼ２(“ＭＫ２”)は、ＭＡＰＫＡＰＫ２遺伝子によりコードされているヒトの酵素である。Ｓｅｒ／Ｔｈｒプロテインキナーゼファミリーおよび２つの異なるアイソフォームをコードしている転写バリアントをコードしているＭＡＰＫＡＰＫ２遺伝子が見いだされた。ＭＫ２は、ｐ３８ＭＡＰキナーゼにより直接的なリン酸化を通して制御される。

ＭＫ２は、Ｎ末端のプロリンリッチドメイン、触媒ドメイン、自己阻害ドメインおよびＣ末端核外搬出シグナル(ＮＥＳ)および核局在性シグナル(ＮＬＳ)からなるマルチドメインタンパク質である。ヒトＭＫ２の２つのアイソマーは、特徴づけられている。１つのアイソ形態は、４００個のアミノ酸から構成されており、もう一方は、Ｃ末端ＮＬＳが欠失しているスプライスバリアントであると考えられる３７０残基である

ＭＫ２は、例えばストレス応答および炎症応答、核排出、遺伝子発現制御および細胞増殖を含む多くの細胞プロセスに関連があることが知られている。実際に、ＭＫ２は、転写後のメカニズムにより、つまり炎症性疾患(例えば、関節リウマチ関節炎および炎症性腸疾患)において過剰産生される腫瘍壊死ファクターα(ＴＮＦα)の生合成により制御される(Natesan et al., J. Med. Chem. 2012, 55, 2035-2047を参照されたい)。

本発明の化合物は、ヒートショックタンパク質２７(Ｈｓｐ２７)のリン酸化を阻害することが示されている。'４６３出願の実施例１３８を参照されたい。Ｈｓｐ２７のリン酸化の阻害は、ｐ３８キナーゼ-ＭＫ２－Ｈｓｐ２７シグナル伝達複合体の形成を阻害することにより起こる。Ｈｓｐ２７のリン酸化は、細胞外刺激に対する応答において生じる複合体のシグナル伝達カスケードの最後から二番目に起こるイベントである(Zheng et al., The Journal of Biological Chemistry, vol。281, no. 48, 37215-37226, December 1, 2006を参照されたい)。Ｈｓｐ２７は、通常、オリゴマーとして存在しており、多くの細胞機能、例えば、細胞死受容体-媒介性アポトーシスの阻害、分子シャペロンとして作用することによる変性タンパク質の適切な再構成の促進および細胞骨格の制御において機能する役割を果たす。ＭＫ２の存在は、ｐ３８キナーゼ－ＭＫ２－Ｈｓｐ２７シグナル伝達複合体の形成にとって必要な条件である(Zheng et al., The Journal of Biological Chemistry, vol. 281, no. 48, 37215-37226, December 1, 2006を参照されたい)。

証拠から、多くのシグナル伝達タンパク質は、多量体を形成することが示唆されている(Zheng et al., The Journal of Biological Chemistry, vol.281, no.48, 37215-37226, December 1, 2006を参照されたい)。かかる複合体は、Ｈｓｐ２７/Ａｋｔ(セリン/スレオニンキナーゼ)ダイマーであって、細胞の細胞質中で形成する。別の複合体は、ＭＫ２およびｐ３８との間で形成される(Ben-Levy et al., Current Biology 1998, 8:1049-1057；Natesan et al., J. Med. Chem. 2012, 55, 2035-2047；Zheng et al., The Journal of Biological Chemistry, vol.281, no.48, 37215-37226, December 1, 2006を参照されたい)。

非刺激条件では、不活性ｐ３８および非リン酸化ＭＫ２が、細胞の核においてかかるダイマーを形成する。活性化により、ｐ３８は、ＭＫ２をリン酸化し、これによりＭＫ２の自己阻害剤ドメインの立体構造変化を誘導し、かつ基質結合のための活性部位を暴露する。ＭＫ２は一旦リン酸化されると、ｐ３８-ＭＫ２ダイマーは、細胞質へと移動され、そこでそれはＨｓｐ２７－Ａｋｔダイマーと共に四量体を形成する(Zheng et al., The Journal of Biological Chemistry, vol.281, no.48, 37215-37226, December 1, 2006を参照されたい)。次いで、Ｈｓｐ２７がＭＫ２によりリン酸化されると、前記四量体が分解されて、ｐ－Ｈｓｐ２７モノマーとダイマーが放出される。ＭＫ２の阻害がＨｓｐ２７のリン酸化を阻害することから、理論に縛られることを望まないが、ＭＫ２の阻害により、ｐ３８-ＭＫ２-Ａｋｔ-Ｈｓｐ２７四量体複合体の分解を防止し、これにより下方効果を変えると考えられている。四量体複合体の分解を阻害することにより、四量体複合体の量が増加する。さらに、細胞質と核の間との間でのｐ３８およびＭＫ２の平衡が、細胞質へとシフトされる。

興味深いことに、活性部位突然変異体であるＡｓｐ２０７Ａｌａは依然として細胞質に輸送されるので、ＭＫ２／ｐ３８複合体の輸送は、触媒的に活性なＭＫ２を必要としない。ｐ３８による残基Ｔ２２２、Ｓ２７２およびＴ３３４におけるヒトＭＫ２のリン酸化は、自己阻害ドメインのコンホメーション変化を誘導して、基質結合の活性部位を露出させることによって、酵素を活性化すると考えられる。マウスＭＫ２における２つの自己阻害ドメイン残基Ｗ３３２ＡおよびＫ３２６Ｅの突然変異は、基礎活性の増加を実証し、自己阻害ドメインのＣ末端欠失は、酵素を構成的に活性にして、ＭＫ２活性の阻害におけるこのドメインの役割についてのさらなる証拠を提供する。

ＭＫ２に関連する疾患または障害であって、本発明の化合物によって治療される疾患または障害としては、自己免疫障害、慢性炎症性障害、急性炎症性障害、自己炎症性障害、線維性障害、代謝障害、新生物または心血管もしくは脳血管障害が挙げられる。したがって、いくつかの実施形態では、本発明は、ＭＫ２介在性疾患または障害の治療を必要とする患者におけるＭＫ２介在性疾患または障害を治療するための方法であって、治療有効量の提供される化合物またはその組成物を前記患者に投与することを含む方法を提供する。このようなＭＫ２介在性疾患または障害としては、限定されないが、本明細書に記載されるものが挙げられる。

いくつかの実施形態において、ＭＫ２介在性疾患または障害は、自己免疫障害、慢性および／もしくは急性炎症性障害ならびに／または自己炎症性障害である。例示的な自己免疫および／または炎症性および／または自己炎症性障害としては、炎症性腸疾患(例えば、潰瘍性大腸炎またはクローン病)、多発性硬化症、乾癬、関節炎、関節リウマチ、変形性関節症、若年性関節炎、乾癬性関節炎、反応性関節炎、強直性脊椎炎、クリオピリン関連周期性症候群、マックル・ウェルズ症候群、家族性寒冷自己炎症症候群、新生児発症性多系統炎症性疾患、ＴＮＦ受容体関連周期性症候群(Synderome)、急性および慢性膵炎、アテローム性動脈硬化症、痛風、強直性脊椎炎、線維性障害(例えば、肝線維症または特発性肺線維症)、腎症、サルコイドーシス、強皮症、過敏症、糖尿病(例えば、Ｉ型真性糖尿病またはＩＩ型真性糖尿病)、糖尿病性網膜症、スティル病、血管炎、サルコイドーシス、肺炎症、急性呼吸窮迫症候群、湿潤および乾式加齢性黄斑変性、自己免疫溶血性症候群、自己免疫性および炎症性肝炎、自己免疫性神経障害、自己免疫性卵巣不全、自己免疫性精巣炎、自己免疫性血小板減少症、シリコーンインプラント関連自己免疫疾患、シェーグレン症候群、家族性地中海熱、全身性エリテマトーデス、血管炎症候群(例えば、側頭動脈炎、高安動脈炎および巨細胞性動脈炎、ベーチェット病またはウェゲナー肉芽腫症)、白斑、自己免疫疾患の二次血液学的兆候(例えば、貧血)、薬物誘発性自己免疫、橋本甲状腺炎、下垂体炎、特発性血小板減少性紫斑病、金属誘発性自己免疫、重症筋無力症、天疱瘡、自己免疫性難聴(例えば、メニエール病)、グッドパスチャー症候群、グレーブス病、ＨＷ関連自己免疫症候群、ギラン・バレー病、アディソン病、抗リン脂質症候群、喘息、アトピー性皮膚炎、セリアック病、クッシング症候群、皮膚筋炎、特発性副腎萎縮症(idiopathic adrenal adrenal atrophy)、特発性血小板減少症、川崎症候群、ランバート・イートン症候群、悪性貧血、花粉症、結節性多発動脈炎、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、レイノー症候群、ライター症候群、再発性多発性軟骨炎、シュミット症候群、甲状腺機能亢進症、敗血症、敗血症性ショック、内毒素性ショック、外毒素誘発性毒性ショック、グラム陰性敗血症、毒性ショック症候群、糸球体腎炎、腹膜炎、間質性膀胱炎、高酸素誘発性炎症、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)、血管炎、移植片対宿主反応(例えば、移植片対宿主病)、同種移植片拒絶(例えば、急性同種移植片拒絶または慢性同種移植片拒絶)、早期移植拒絶(例えば、急性同種移植片拒絶)、再灌流傷害、疼痛(例えば、急性疼痛、慢性疼痛、神経因性疼痛または線維筋痛)、慢性感染症、髄膜炎、脳炎、心筋炎、歯肉炎、手術後外傷、組織損傷、外傷性脳損傷、全腸炎、副鼻腔炎、ブドウ膜炎、眼炎症、視神経炎、胃潰瘍、食道炎、腹膜炎、歯周炎、皮膚筋炎、胃炎、筋炎、多発筋痛、肺炎ならびに気管支炎が挙げられる。

いくつかの実施形態において、ＭＫ２介在性疾患または障害は、線維性障害である。例示的な線維性障害としては、全身性硬化症／強皮症、ループス腎炎、結合組織疾患、創傷治癒、外科的瘢痕、脊髄損傷、ＣＮＳ瘢痕、急性肺傷害、肺線維症(例えば、特発性肺線維症または嚢胞性線維症)、慢性閉塞性肺疾患、成人呼吸窮迫症候群、急性肺傷害、薬物誘発性肺傷害、糸球体腎炎、慢性腎臓病(例えば、糖尿病性腎症)、高血圧誘発性腎症、消化管または胃腸線維症、腎線維症、肝臓または胆道線維症、肝線維症(例えば、非アルコール性脂肪性肝炎、Ｃ型肝炎または肝細胞癌腫)、肝硬変(例えば、原発性胆汁性肝硬変または脂肪肝疾患による肝硬変(例えば、アルコール性および非アルコール性脂肪症による肝硬変))、放射線誘発性線維症(例えば、頭頸部、胃腸または肺)、原発性硬化性胆管炎、再狭窄、心筋線維症(例えば、心内膜心筋線維症または心房線維症)、眼瘢痕、線維性硬化症、線維性癌、子宮筋腫、線維腫、線維腺腫、線維肉腫、移植動脈症、ケロイド、縦隔線維症、骨髄線維症、後腹膜線維症、進行性巨大線維症および腎性全身性線維症が挙げられる。

いくつかの実施形態では、ＭＫ２介在性疾患または障害は、代謝障害である。例示的な代謝障害としては、肥満症、ステロイド耐性、耐糖能異常およびメタボリックシンドロームが挙げられる。

いくつかの実施形態では、ＭＫ２介在性疾患または障害は、新生物である。例示的な新生物としては、癌が挙げられる。いくつかの実施形態では、例示的な新生物としては、血管新生障害、多発性骨髄腫、白血病(例えば、急性リンパ球性白血病、急性および慢性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、急性リンパ芽球性白血病または前骨髄球性白血病)、リンパ腫(例えば、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、ヘアリー細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、マスト細胞腫瘍、ホジキン病または非ホジキン病)、骨髄異形成症候群、線維肉腫、横紋筋肉腫；星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫および神経鞘腫、メラノーマ、セミノーマ、奇形癌腫、骨肉腫、色素性乾皮症(xenoderma pigmentosum)、角化棘細胞腫(keratoctanthoma)、甲状腺濾胞癌、カポジ肉腫、メラノーマ、奇形腫、横紋筋肉腫、転移および骨障害、ならびに骨、口／咽頭、食道、喉頭、胃、腸、結腸、直腸、肺(例えば、非小細胞肺癌または小細胞肺癌)、肝臓、膵臓、神経、脳(例えば、神経膠腫および多形神経膠芽細胞腫)、頭頸部、喉、卵巣、子宮、前立腺、精巣、膀胱、腎臓、乳房、胆嚢、子宮頚部、甲状腺、前立腺ならびに皮膚の癌が挙げられる。

いくつかの実施形態では、ＭＫ２介在性障害は、心血管または脳血管障害である。例示的な心血管障害としては、アテローム性動脈硬化症、アテローム性冠動脈の再狭窄、急性冠動脈症候群、心筋梗塞、心臓同種移植片血管症および卒中が挙げられる。例示的な脳血管疾患としては、炎症またはアポトーシス成分を伴う中枢神経系障害、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、脊髄損傷、神経虚血および末梢神経障害が挙げられる。

本発明の各態様に関する全ての特徴は、全ての他の態様に必要な変更を加えて適用する。

本明細書に述べた発明がより完全に理解され得るように、以下の実施例が示される。下記実施例は、単に説明を目的とするのみであって、本発明のいずれの手法を制限することを意図するものではないことは理解されよう。

例示
以下の実施例に図示した通り、ある例示的な実施形態において、化合物は、以下の一般的な方法に従って製造される。本発明のある化合物の合成一般方法を示していたとしても、一般的な方法および当業者には既知の他の方法は、本明細書に記述されたとおり、全ての化合物およびサブクラスおよびこれらの各化合物のスピーシーズに適応され得ることは理解されよう。

実施例１．化合物１の多形体スクリーニング
化合物１の予備的多形体スクリーニングを、化合物１の様々な固体形態が、種々の条件下において、例えば、様々な溶媒、温度および湿度変化の下において生成され得る場合を調査するために実施した。化合物１の９つの特異な結晶形態(形態ＡからＩ)を、スクリーニング中に同定し、これには３つの無水物(形態Ａ、ＢおよびＤ)および２つの水和物(形態ＣおよびＥ)が含まれる。スクリーニング中に得られた結晶形態の特徴付けを、粉末Ｘ線回折(ＸＲＰＤ)、示差走査熱量測定(ＤＳＣ)、熱重量分析(ＴＧＡ)、動的水蒸気吸着測定装置(ＤＶＳ)、カール・フィッシャー(ＫＦ)および^１Ｈ－核磁気共鳴(ＮＭＲ)により行った。

形態Ａの溶解度は、以下の溶媒中でほぼ近い値である：アセトニトリル(ＡＣＮ)、ＡＣＮ/水(１：１)、ｎ－ブタノール(ｎ-ＢｕＯＨ)、絶対エタノール(ＥｔＯＨ)、エタノール/水(１：１)、メタノール(ＭｅＯＨ)、２－プロパノール(ＩＰＡ)、酢酸エチル(ＥｔＯＡｃ)、酢酸メチル(ＭｅＯＡｃ)、ジクロロメタン(ＤＣＭ)、メチルエチルケトン(ＭＥＫ)、メチル ｔ－ブチルエーテル(ＭＴＢＥ)、ヘプタン、トルエン、酢酸メチル(ＭｅＯＡｃ)、酢酸イソプロピル(ＩＰＡｃ)、メチルイソブチルケトン(ＭＩＢＫ)、２-メチルテトラヒドロフラン(２-ＭｅＴＨＦ)、１,４-ジオキサン、テトラヒドロフラン(ＴＨＦ)、ＴＨＦ/水(１:１)、水、ジメチルスルホキシド(ＤＭＳＯ)、ジメチルアセトアミド(ＤＭＡ、ＤＭＡｃ)およびＮ-メチルピロリドン(ＮＭＰ)。形態Ａ(約５０ｍｇ)の秤量した試料を、試験溶媒の既知容量を用いて処理した。得られる混合物を、室温で１日攪拌した。固体の全てが溶解することが外観検査から判った場合、推定溶解度を、完全な溶液を得るために使用した溶媒の全容量に基づいて計算した。固体が存在している場合には、既知容量の濾液を蒸発乾固させて、残留物の重量を測定して、溶解度を算出した。

結果を表１に要約する。形態Ａは、ＤＭＳＯ、ＤＭＡおよびＮＭＰ中で殆ど溶解し得ることが判った(＞５０ｍｇ／ｍＬ)。形態Ａは、ＴＨＦ/水、ＴＨＦおよびＤＣＭ中では中程度の溶解度を示し(８～１６ｍｇ/ｍＬ)、およびアセトン、１,４-ジオキサンおよびＭＥＫ中では(＞２ｍｇ/ｍＬ)を示した。形態Ａは、試験した全ての溶媒中において低い溶解度または非常に低い溶解度(＜３ｍｇ/ｍＬ)を示した。

表１．化合物１形態Ａの室温でのおおよその溶解度

平衡化/スラリーおよびエバポレーション
室温および５０℃での平衡化およびエバポレーション試験を、過剰量の化合物１の固体を、１ｍＬまでの試験溶媒に添加することにより行った。得られる混合物を、室温で１日間と５０℃で１日間別々に攪拌した。平衡に達した時に、飽和上清溶液を除去して、室温および５０℃で各々窒素下において、０.４５μｍＰＴＦＥフィルタを用いて濾過して、蓋をしていないバイアル内でエバポレートした。平衡化により得られる固体を単離して、分析の前に風乾した。

結果を表２に要約する。全ての平衡化試験により、形態Ａを得た。４つの特徴的な結晶固体を、エバポレーション試験から得た。ＥｔＯＨ/水中の５０℃でのエバポレーションから得た固体を、形態Ｂとして示した。ＴＨＦ中で５０℃のエバポレーションから得た固体を、形態Ｃとして示した。ＤＣＭ中で５０℃のエバポレーションから得た固体を、形態Ｄとして示した。ＴＨＦ/水中で５０℃のエバポレーションから得た固体試料を、形態Ｅとして示した。殆どのその他のエバポレーション試験では、相対的に低い溶解度のために分析可能な固体は得られなかった。

再結晶化
冷却再結晶化のために、選択された各溶媒を、化合物１の固体と共に５０℃で飽和させた。この溶媒は、ＴＨＦ/水(１：１)、ＴＨＦおよびＤＣＭを包含する。溶液を６０分間攪拌して、０.４５μｍＰＴＦＥシリンジフィルターを用いて濾過して、その後バイアルを冷凍庫または冷蔵庫内に置くことにより、－１５℃および４℃に冷却した。再結晶から得られた固体を単離して、分析の前に風乾した。

冷却再結晶化試験を、溶媒ＤＣＭ、ＴＨＦ/水(１：１)およびＴＨＦを用いて行った。結果を表３に要約した。ＤＣＭから得た固体が形態Ｄであることを確認した。固体はＴＨＦおよびＴＨＦ/水からは得られなかった。

表３．冷却再結晶化の結果

貧溶媒再結晶化のために、選択された溶媒のＤＭＳＯを、５０℃で、化合物１の材料で飽和状態とした。固体を完全に溶解してから、溶液の一部を、選択された貧溶媒(アセトン、ＡＣＮ、ＩＰＡ、ヘプタン、ＭｅＯＡｃ、トルエンおよび水)を含有するバイアル中に濾過した。バイアルを冷蔵庫または冷凍庫に置くことにより、この混合物を－１５℃または４℃に冷却した。再結晶化により得られた固体を単離して、分析前に風乾した。

貧溶媒を加える再結晶化を、一次溶媒(the primary solvent)としてＤＭＳＯを用いて行った。アセトン、ＡＣＮ、ＩＰＡ、ヘプタン、ＭｅＯＡｃ、トルエンおよび水を、貧溶媒として使用した。結果を表４に要約した。３つの別の特異的ＸＲＰＤパターンを観察した。ＤＭＳＯ／ＡＣＮから得た固体を形態Ｆとして示した。ＤＭＳＯ/ＩＰＡから得た固体を形態Ｇとして示し、ＤＭＳＯ/水から得た固体を形態Ｈとして示した。貧溶媒としてヘプタン、ＭｅＯＡｃ、アセトンまたはトルエンを用いる試験からは、沈殿は観察されなかった。

表４．貧溶媒による再結晶化の結果

表５に詳述したように、追加試験を行い、さらなる特性分析のための材料を生成した。形態Ｃ、ＤおよびＥを、これらの試験から再形成した。

表５．特徴付けのために材料を生成するための試験

形態転換試験を行い、固体形態間の相互変換を決定した。結果を表６に要約した。
表６．形態移行試験の要約

この形態間の相互変換の関係を、表６に要約したような形態転換試験により調べた。選択された有機溶媒または溶媒/水の混合物中において単一形態および混合形態のスラリー試験を行い、全ての固体は最終形態として形態Ａに変換した。これらの結果から、形態Ａが最も安定な無水物形態であることが示唆された。この結論は、表６に要約された熱および湿度ストレス実験から得た追加の結果により、更に確認された。化合物１の結晶形態間のスキームを図４８に示す。

化合物１の結晶形態の特徴分析
Ｘ線粉末回折(ＸＲＰＤ)
多形体スクリーニングにおいて生成した全ての固体試料を、ＸＲＰＤにより分析した。ＸＲＰＤ分析を、１.５４ÅのＣｕ Ｋα線を用いてPANalytical Empyrean Ｘ線回折装置で行った。

PANalytical Empyrean 機器は、高精度焦点Ｘ線管を備えている。Ｘ線発生器の電圧およびアンペア数を、各々４５ｋＶおよび４０ｍＡに設定した。発散スリットを１／１６°および１／８°に設定して、散乱スリットを１／１６°に設定した。回折される電磁波を、Pixel 2D 検出器を用いて測定した。θ-２θの連続スキャンを、４の試料スピン速度にて、刻み幅０.０１３または０.０２６で３゜～４０゜２θに設定した。焼結アルミナ標準を使用して、ピーク位置を確認した。図１～９は、形態Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、ＨおよびＩの各々についてのＸＲＰＤスペクトルを示している。

示差走査熱量測定(ＤＳＣ)
ＤＳＣ分析を、TA Discovery 示差走査熱量計で行った。インジウムを、校正標準物として使用した。約１～５ｍｇの試料を、ＤＳＣパン内においた。試料を、窒素下において１０℃/分の速度で３００℃の最終温度まで加熱した。融点を、外挿開始温度として報告する。図１１～２０は、形態Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、ＨおよびＩについてのＤＳＣサーモグラムを示している。

熱重量分析(ＴＧＡ)
ＴＧＡ分析を、TA Discovery 熱重量分析器で行った。約２～１０ｍｇの正確に秤量した試料を、パン上に置いて、ＴＧＡ炉内で行った。試料を、窒素下において１０℃／分の速度で３００℃の最終温度まで加熱した。図２１～２８は、形態Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、ＨおよびＩについてのＴＧＡサーモグラムを示している。

動的水蒸気吸着測定装置(ＤＶＳ)
吸湿性を、表面測定システムＤＶＳで決定した。５～２０ｍｇの試料サイズを、ＤＶＳ装置の試料パン中に置き、試料を、室温にてＤＶＳ自動化吸着分析器で分析した。相対湿度を、１０％ＲＨごとに０％から９０％ＲＨまで増加させ、次いで同様の方法で低下させて、全吸着/脱着サイクルを完了させる。図２９～３３は、形態Ａ、Ｃ、Ｄ、ＥおよびＩのＤＶＳ等温線プロットを示している。

核磁気共鳴(ＮＭＲ)
^１Ｈ ＮＭＲスペクトルを、Ｂｒｕｋｅｒ ３００ＭＨｚ ＮＭＲ スペクトロメーター上で得た。試料を、ＤＭＳＯ-ｄ_６に溶解して、６４スキャンにて分析した。図３４～４１は、形態Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、ＧおよびＩのＮＭＲスペクトルを示している。

カール・フィッシャー(ＫＦ)
水分含量を、オーブンサンプルプロセッサを備えたＭｅｔｒｏｈｍ ＫＦ電量オーブン滴定装置で測定した。オーブン温度は１９０℃に設定した。

表７．化合物１の結晶形態に対する特性的なデータの要約

形態Ａ．
形態Ａは、多形体スクリーニングに使用された出発材料の結晶形態として示された。形態Ａは、図１に示される結晶ＸＲＰＤパターンを有する。

表８．形態ＡのＸＲＰＤピークリスト

形態ＡのＤＳＣおよびＴＧＡサーモグラムを、各々図１１および図２１に示している。ＤＳＣサーモグラムは、２４６℃の開始温度で溶解/分解イベントを示した。おおよそ０.２％のＴＧＡ重量損失が１９０℃まで観察され、分解前に更なる重量損失が観察された。形態Ａの^１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、化合物１の構造と一致しており、幾らかの残留ＤＭＳＯを含んでいる(図３４)。シグナルがオーバーラップしているため、ＤＭＳＯ含量を定量することが難しかったが、高温で観察されたＴＧＡ重量損失に対応していると考えられた。形態ＡのＤＶＳ等温プロットは図２９に示される。形態Ａは、わずかに吸湿性であり、０～９０％ＲＨの間に約２.５重量％の水の取り込みを示した。ＤＶＳ実験後のＸＲＰＤによる形態変化は観察されなかった(図４２(ｂ))。形態ＡについてのＫＦの結果から、約０.３重量％の水が示された。これらの結果は、形態Ａが化合物１の無水物であることを示唆している。

形態Ａの安定性は、圧縮試験および形態転移試験によりさらなる特徴付けが為された(表６)。約１分間２０００ｐｓｉの圧力を適用した時点で、この材料が依然として形態Ａであり、より広い範囲の回折ピークを示した(図４２(ｃ))。ＫＦオーブン内において１９０℃で加熱して得られた固体は、形態Ａであることが確認された(図４２(ｄ))。溶媒媒介性の形態転移試験の結果により、形態Ａは化合物１の最も安定な無水物形態であることがさらに確認された。

形態Ｂ
形態Ｂは、５０℃でＥｔＯＨ/水(１：１)中のエバポレーション実験により生成された。形態Ｂは、図２に示されるような結晶ＸＲＰＤパターンを有する。

形態ＢのＤＳＣおよびＴＧＡサーモグラムは、図１２および図２２に各々示されている。ＤＳＣサーモグラムは、２４３℃の開始温度で溶解/分解イベントを示した。最小のＴＧＡ重量損失が、１９０℃まで形態Ｂについて観察され、更なる重量損失が分解の前に観察された。５０℃でＥｔＯＨ/水中でエバポレーションした形態Ｂの試料についての^１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、検出可能な残留ＥｔＯＨを含まない化合物１の構造に一致する(図３５)。この形態Ｂの試料についてのＫＦ結果は、約０.５重量％の水を示した。これらの観察から、形態Ｂが無水物であることが示唆された。

形態Ｂの安定性は、圧縮試験および形態転換試験により更に特徴付けられた(表６)。２０００ｐｓｉ圧力を約１分間適用時に、この材料は、少量の形態Ａを含有するが主には形態Ｂであることが示された(図４３(ｂ))。形態Ｂを１９０℃のＫＦオーブンで加熱して得た固体は、形態Ａであることが確認された(図４３(ｃ))。一組の形態Ｂの試料も、バイアル内で貯蔵すると形態Ａに変換することが確認された。溶媒媒介性の形態転換試験の結果とこれらの結果から、形態Ｂが準安定な無水物であることが確認された。

形態Ｃ
形態Ｃは、５０℃でＴＨＦ中でのエバポレーション試験により生成された。形態Ｃは、図３に示されたような結晶ＸＲＰＤパターンを有する。

形態ＣのＤＳＣおよびＴＧＡサーモグラムは、図１３および図２３に各々に示されている。約０.３％のＴＧＡ重量損失が、１９０℃まで観察された。ＤＳＣサーモグラムは、ある程度の熱によるイベントを示した。６２℃付近で小さな吸熱ピークは、水の損失に関与する。２３１℃付近の発熱ピークは、おそらく２４６℃で溶融した形態Ａへの脱水和物質の再結晶化に関与している。形態ＣについてのＫＦ結果は、約１.４％の水を示した。有意量の分解または残留溶媒は、^１Ｈ ＮＭＲによって観察されなかった(図３６)。形態ＣのＤＶＳ等温プロットは図３０に示されている。形態Ｃは吸湿性であり、０～９０％ＲＨの間に、およそ４.１重量％の水の取り込みが観察された。これらの観察により、形態Ｃがチャンネル水和物であることが示唆された。

形態Ｃの安定性は、圧縮試験および形態転換試験により更に特徴付けられた(表６)。２０００ｐｓｉ圧力を約１分間適用した時に、形態Ｃは、形態Ｅに部分的に転換することが判った(図４４(ｃ))。このＸＲＰＤパターンは、いくつかの別のピークも含有しており、これは、この試験において他の実験により判っていなかったもう一つの準安定形態に関与しているようである。同様の形態変化が、ＤＶＳ試験後に回収された固体に対して観察された(図４４(ｂ))。形態Ｃを、１９０℃のＫＦオーブン内で加熱して得られた固体は、形態Ａおよび形態Ｃの混合物であり、より高い２θ゜へとシフトした形態Ｃの回折ピークを示す(図４４(ｄ))。形態Ｃは、ＴＨＦ/水(５：９５)中のスラリーにて形態Ｅへと変換することも観察された。これらの結果により、形態Ｃが準安定な水和物であることが示唆された。

形態Ｄ
形態Ｄは、室温または５０℃でＤＣＭ中におけるエバポレーションまたは再結晶化試験により生成された。形態Ｄは、図４に示されるような結晶ＸＲＰＤパターンを有する。

形態ＤのＤＳＣおよびＴＧＡサーモグラムは、図１４および図２４の各々に示されている。ＤＳＣサーモグラムは、１５４～１７１℃(ピークからピーク)での溶解/再結晶化イベント、次いで２３０℃のピーク温度にて溶解/分解イベントを示した。約０.２％ＴＧＡ重量損失が、１９０℃まで観察された。分解開始温度は、おおよそ２２３℃であった。有意な分解または残留溶媒は、¹Ｈ ＮＭＲにより形態Ｄ試料に対して観察されなかった(図３７)。形態ＤのＤＶＳ吸熱プロットは、図３１に示される。形態Ｄは、わずかに吸湿性であり、０～９０％ＲＨ間の約２.６重量％の水の取り込みを示した。形態変化は、ＤＶＳ実験後のＸＲＰＤでは観察されなかった(図４５(ｄ))。形態ＤについてのＫＦの結果は、約０.４重量％の水を示した。これらの観察により、形態Ｄが無水物であることが確認された。

形態Ｄの安定性は、圧縮試験および形態転換試験により更に特徴づけられた(表６)。２０００ｐｓｉ圧力を約１分間適用した時に、この材料が主に形態Ｄであることが示された(図４５(ｂ))。少量の形態Ａも、圧縮された試料中に存在し得るが、回折ピークが広範囲であるために厳密に決定することはできない。形態Ｄを１９０℃のＫＦオーブンで加熱して得られた固体は、形態Ａであることが確認された(図４５(ｃ))。溶媒媒介性の形態変化試験の結果とこれらの結果により、形態Ｄが準安定な無水物であることが確認された。

形態Ｅ
形態Ｅは、５０℃でＴＨＦ/水(１：１)中におけるエバポレーション試験により生成された。形態Ｅは、図５に示されるような結晶ＸＲＰＤパターンを有する。

形態ＥのＤＳＣおよびＴＧＡサーモグラムは、図１５および図２５の各々に示されている。ＤＳＣサーモグラムは、幾つかの熱イベントを示した。６６℃付近の小さな吸熱ピークは、水の損失に関与する。２１４～２１７℃(ピークからピーク)の発熱ピークは、脱水形態Ｅの材料の格子コラプスおよび再構成に関与する。最終的に、再結晶化した材料は、２３０℃のピーク温度での溶解/分解を調べた。約０.３％のＴＧＡ重量損失が１９０℃まで観察された。分解の開始温度は、約２３４℃であった。有意量の分解または残留溶媒は、^１Ｈ ＮＭＲにより観察されなかった(図３８)。形態ＥのＤＶＳ等温プロットは図３２に示されている。水の取り込みは、０～６０％のＲＨの間に約２.２重量％であり、その後９０％のＲＨで７.５重量％に増加した。僅かなヒステリシスは、脱吸収時に８０～５０％ＲＨの間で観察された。ＤＶＳ試験後の形態変化は、ＸＲＰＤでは観察されなかった(図４６(ｄ))。形態ＥについてのＫＦ結果は、約１.２重量％の水を示した。これらの観察から、形態Ｅは水和物であって、高い水分量を有する準安定な水和物として存在し得ることが示唆される。

形態Ｅの安定性は、圧縮試験および形態転換試験により更に特徴付けられた(表６)。２０００ｐｓｉ圧力を約１分間適用した時に、この材料が依然として形態Ｅであることが示された(図４６(ｃ))。形態Ｅを１９０℃のＫＦオーブンで加熱して得た固体は、形態Ｅであることが確認された(図４６(ｃ))。溶媒媒介性の転換試験の結果から、アセトン中のスラリーの際に、形態Ｅが形態Ａに変換することが示された。また、形態Ｅは、長時間の平衡化の際にＴＨＦ/水(５/９５)中で形態Ａにも変換した。

形態Ｆ
形態Ｆは、ＤＭＳＯ/ＡＣＮ中で貧溶媒再結晶化により生成された。形態Ｆは、図６に示されたような結晶ＸＲＰＤパターンを有する。

形態ＦのＤＳＣサーモグラムは、図１６に示されている。ＤＳＣサーモグラムは、１１７℃付近に吸熱ピークを示し、その後１３４℃付近に発熱ピークを示し、最終的には、２３８℃付近に主な吸熱ピークを示した。有意な分解は^１Ｈ ＮＭＲにより観察されなかったが(図３９)、残留ＤＭＳＯおよび約６.５重量％のＡＣＮが観察された。利用可能な情報に基づくと、形態Ｆは溶媒和物である。

形態Ｇ
形態Ｇは、ＤＭＳＯ/ＩＰＡ中での貧溶媒再結晶化試験により生成された。形態Ｇは、図７に示されるような結晶ＸＲＰＤパターンを有する。

形態ＧのＤＳＣサーモグラムは、図１７に示されている。ＤＳＣサーモグラムは、７０℃および１１９℃付近の吸熱ピーク、１２２℃付近の発熱ピーク、１５３℃付近の追加の吸熱ピークおよび最後に２３６℃付近での主要な吸熱ピークを含めた複数のイベントを示した。有意な分解は、^１Ｈ ＮＭＲ(図４０)では観察されなかったが、残留ＤＭＳＯおよび約１４.３重量％のＩＰＡが観察された。利用可能な情報に基づくと、形態Ｇは、殆どが溶媒和物であった。

形態Ｈ
形態Ｈは、ＤＭＳＯ中において１００から－１５℃への冷却再結晶化により生成された。形態Ｈは、図８に示されるような半結晶ＸＲＰＤパターンを有する。

形態ＨのＤＳＣおよびＴＧＡサーモグラムは、図１８および図２６に各々示されている。ＤＳＣサーモグラムは、複数の吸熱イベントを示した。約６.１％のＴＧＡ重量損失が１００℃まで観察され、更なる１２.６％の重量損失が約２００℃まで観察された。形態Ｈは、材料の半結晶性質のために更なる特徴づけはしなかった。形態Ｈを、水中において更にスラリー化して、下記に説明されるような形態Ｉを生成した。利用可能な情報に基づくと、形態Ｈは溶媒和物または水和物であると考えられる。

形態Ｉ
形態Ｉは、水中で４日間、形態Ｈを平衡化することにより生成される。形態Ｉは、図９に示されるような結晶ＸＲＰＤパターンを有する。

形態ＩのＤＳＣおよびＴＧＡサーモグラムは、図１９および図２７の各々に示されている。ＤＳＣサーモグラムは、１２４℃付近の吸熱ピーク、次いで２３０℃付近の吸熱/発熱ピーク、そして最終的には２４１℃付近の主要な吸熱ピークを含めた複数のイベントを示した。約１３.１％のＴＧＡ重量損失は１５０℃まで観察された。形態ＩのＤＶＳ等温プロットは、図３３に示されている。約１.５重量％の水の取り込みが０～９０％ＲＨの間で観察され、ＤＶＳ後に得られた固体は形態Ａに変化することが判った(図４７(ｂ))。ＤＶＳ観察から、ＴＧＡにより観察される大量の重量損失に対応していないと思われた。形態Ｉの試料は不安定であり、ＤＶＳ試験の前または間に形態Ａへと変換することが予測された。特徴付けを行ったデータに基づくと、形態Ｉは、水和物または水和物/溶媒和物である。

化合物１がＴＨＦ/水中で再結晶化された時に、形態Ｉも観察された。水中での形態Ｈのスラリーから得られた形態ＩのＸＲＰＤと比較したＴＨＦ/水中における再結晶から得られた形態ＩのＸＲＰＤパターンは、図１０に示されている。このＤＳＣおよびＴＧＡサーモグラムは、図２０および図２８の各々に示されている。約１０.５％のＴＧＡ重量損失は、１５０℃まで観察された。ＤＳＣサーモグラムは、１３７℃付近の小さな吸熱ピークおよび２４７℃の開始温度で主要な吸熱ピークを示した。ＴＨＦ/水中での再結晶化により得られた形態Ｉの¹Ｈ ＮＭＲスペクトルは、約０.７３モル当量のＴＨＦを示しており、観察されたＴＧＡ重量損失に一致する(図４１)。これらのデータに基づくと、ＴＨＦ/水中における再結晶化から得られた形態Ｉは、ＴＨＦ溶媒和物または溶媒和物/水和物と考えられる。

観察された２つの形態Ｉの試料は、異なる溶媒系から得られ、形態Ｉが等構造の溶媒和物/水和物であることを示唆している。

実施例２．化合物１の塩および共結晶スクリーニング
塩/共結晶スクリーニングを実施して、良好な水溶解度を示す形態を同定した。形態Ａとして示した化合物１の結晶形態を、塩および／または共結晶を生成することを試みて、様々な条件下においてコフォーマーと混合した。

Ｘ線粉末回折(ＸＲＰＤ)：
Rigaku Smart-Lab Ｘ線回析系は、線源Ｘ線ビームを用いるBragg-Brentano型回折計を反射のために設定された。Ｘ線源は、Ｃｕ微小焦点Ｘ線管(Long Fine Focus tube)であり、４０ｋＶおよび４４ｍａで操作された。その線源は、高角度での細線から、低高角度での幅広の長方形へと変化する試料への入射ビームプロファイルを提供する。光線の調整スリットを、Ｘ線源で使用して、最大の光線サイズが、線に並行および線に直角の両方で１０ｍｍ以下であるようにする。Bragg-Brentano型回折計は、この光学系のための焦点調節の要素として作用する試料およびそれ自体の作用を有する受動発散スリットおよび受容スリットにより制御されるパラ－焦点調節化回折である。Bragg-Brentano型回折計の固有の解像は、使用される回折計半径および散乱スリットの幅によって、部分的に支配される。通常、Rigaku Smart-Labは、０.１°２θまたは以下のピーク幅となるように操作される。Ｘ線ビームの軸の発散は、入射ビームパスおよび回折ビームパスの両方において、５.０度のソラースリットにより制御される。

粉末試料を、低いバックグラウンドのＳｉホルダー内で軽く指圧により調整して、試料ホルダーの参照表面と同じ高さで、試料表面をフラットに維持できるように保った。各試料を、０.０２°２θの有効なステップ幅にて連続スキャン６°２θ/分を用いて、２～４０°２θで分析した。

示差走査熱量測定(ＤＳＣ)：ＤＳＣ分析を、TA Instruments Q2000 機器を用いて行った。機器の温度校正はインジウムを用いて行った。ＤＳＣセルを、各分析中に～５０ｍＬ/分で窒素流下にて保持した。試料を、標準的な波型アルミニウムパンに置いて、１０℃/分の速度で２５℃から３５０℃に加熱した。

熱重量分析(ＴＧ)分析：ＴＧ分析を、TA Instruments Q50 機器を用いて行った。この機器のバランスを、クラスＭの重量を用いて較正して、温度校正はアルメルを用いて行なった。窒素パージは、このバランスで～４０ｍＬ/分であり、炉では～６０ｍＬ/分であった。各試料は、風袋重量を測ったプラチナパン中に置いて、１０℃/分の速度で２０℃から３５０℃に加熱した。

核磁気共鳴(ＮＭＲ)分光法：¹Ｈ ＮＭＲスペクトルを、パーデュー大学の化学学部にあるBruker DRX-500 スペクトロメーターにて取得した。試料は、ＤＭＳＯ-ｄ_６中に材料を溶解して調製した。溶液を濾過して、その後にスペクトルを取得するために、各々５ｍｍ ＮＭＲチューブに入れた。温度制御した(２９８Ｋ) ¹Ｈ ＮＭＲスペクトルを、４９９.８９ＭＨｚの観察された周波数にて作動する５ｍｍクライオプローブを用いてＤＲＸ-５００で得た。

典型的な冷却実験：バイアルに、化合物１(形態Ａ)(１６.６ｍｇ)を入れた。、固体が溶解するまでアセトンを加えた；約６ｍＬを用いた。別のバイアルに、リン酸(４.２ｍｇ)を入れた。アセトン(約１/２ｍＬ)を加えて混合した。酸溶液を、ＡＰＩ溶液に移して、混合した。得られる溶液を、冷凍庫内(約－１５℃)に２日間置いて、この間に結晶化が起きた。溶媒をデキャンテーションして、固体を風乾させた。

典型的なエバポレーション試験：テトラヒドロフラン(約４ｍＬ)中の化合物１(形態Ａ)(１５.０ｍｇ)およびＬ-アスコルビン酸(５.５ ｍｇ)の溶液を、終夜ドラフトチャンバー内でオープンバイアルに入れた。ＴＨＦをエバポレートして、固体を得た。

典型的な摩砕実験：化合物１(形態Ａ)(１７.９ｍｇ)およびp-トルエンスルホン酸(７.２ｍｇ)の混合物を、１０μＬのメタノールおよび１つのスチール球と共にＰＥＥＫ摩砕用カップに入れた。試料を、Retschミルに置いて、１００％出力にて２０分間挽いた。得られる固体を風乾した。

典型的なスラリー実験：バイアルに、化合物１(形態Ａ)(１７.８ｍｇ)、Ｌ-リジン(５.６ｍｇ)およびメタノール中でＡＰＩおよびコフォーマー両方の１：１化学量論での溶液(約５００μＬ)を入れた。マグネティック・スターラーバーを、バイアル内に入れて、それを室温で約７日間攪拌プレート上に置いた。固体を、遠心分離により単離した。

結果を、表１７に示す:

この主要な塩/共結晶スクリーニングに基づいて、２１個の潜在的な共結晶を同定した：ｔ-アコニット酸、Ｌ-アスコルビン酸、アスパラギン酸、安息香酸、クエン酸、ゲンチジン酸、グルタル酸、１－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸、イセチオン酸、ケトグルタル酸、Ｌ-リジン、マレイン酸、マロン酸、メタンスルホン酸、ナフタレン-１,５-ジスルホン酸、シュウ酸、リン酸、サッカリン、チオシアン酸、p-トルエンスルホン酸およびバニリン。ピークリストは表１８～４０に示している。

表２１．安息香酸

表２２．クエン酸

表２３．ゲンチジン酸の形態１

表２４．ゲンチジン酸の形態２

表２５．グルタル酸

表２６．１－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸の形態１

表２７：形態２ １-ヒドロキシ-2-ナフトエ酸

表２８．イセチオン酸

表２９．ケトグルタル酸

表３０．Ｌ－リジン

表３１．マレイン酸

表３２．マロン酸

表３３．メタンスルホン酸

表３４．ナフタレン-１,５-ジスルホン酸

表３５．シュウ酸

表３６．リン酸

表３７．サッカリン

表３８．チオシアン酸

表３９．p-トルエンスルホン酸

表４０．バニリン

図４９は、ｔ－アコニット酸複合体のＸＲＰＤパターンを示す。

図５０は、Ｌ－アスコルビン酸複合体のＸＲＰＤパターンを示す。

図５１は、アスパラギン酸複合体のＸＲＰＤパターンを示す。

図５２は、安息香酸複合体のＸＲＰＤパターンを示す。

図５３は、クエン酸複合体のＸＲＰＤパターンを示す。

図５４は、ゲンチジン酸複合体の形態１のＸＲＰＤパターンを示す。

図５５は、ゲンチジン酸複合体の形態２のＸＲＰＤパターンを示す。

図５６はグルタル酸複合体のＸＲＰＤパターンを示す。

図５７は、１－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸複合体の形態１のＸＲＰＤパターンを示す。

図５８は、１－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸複合体の形態２のＸＲＰＤパターンを示す。

図５９は、イセチオン酸複合体のＸＲＰＤパターンを示す。

図６０は、マレイン酸複合体のＸＲＰＤパターンを示す。

図６１は、ケトグルタル酸複合体のＸＲＰＤパターンを示す。

図６２は、マロン酸複合体のＸＲＰＤパターンを示す。

図６３は、メタンスルホン酸複合体のＸＲＰＤパターンを示す。

図６４は、サッカリン複合体のＸＲＰＤパターンを示す。

図６５は、ナフタレン－１,５－ジスルホン酸複合体のＸＲＰＤパターンを示す。

図６６は、シュウ酸複合体のＸＲＰＤパターンを示す。

図６７は、リン酸複合体のＸＲＰＤパターンを示す。

図６８は、ｐ－トルエンスルホン酸複合体のＸＲＰＤパターンを示す。

図６９は、チオシアン酸複合体のＸＲＰＤパターンを示す。

図７０は、バニリン複合体のＸＲＰＤパターンを示す。

図７１は、Ｌ－アスコルビン酸複合体およびＬ－リジン複合体についてのＸＲＰＤスペクトルのオーバーレイを示す。

図７２は、ｔ－アコニット酸複合体および形態ＡについてのＸＲＰＤスペクトルのオーバーレイを示す。

図７３は、アスパラギン酸複合体およびコフォーマーアスパラギン酸についてのＸＲＰＤスペクトルのオーバーレイを示す。

図７４は、安息香酸複合体の形態Ａおよびコフォーマー安息香酸についてのＸＲＰＤスペクトルのオーバーレイを示す。

図７５は、クエン酸複合体およびコフォーマークエン酸についてのＸＲＰＤスペクトルのオーバーレイを示す。

図７６は、ゲンチジン酸複合体の形態１、ゲンチジン酸複合体の形態２およびコフォーマーゲンチジン酸についてのＸＲＰＤスペクトルのオーバーレイを示す。

図７７は、グルタル酸複合体およびコフォーマーグルタル酸についてのＸＲＰＤスペクトルのオーバーレイを示す。

図７８は、１－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸複合体の形態１および１－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸複合体の形態２についてのＸＲＰＤスペクトルのオーバーレイを示す。

図７９は、イセチオン酸複合体およびマレイン酸複合体についてのＸＲＰＤスペクトルのオーバーレイを示す。

図８０は、ケトグルタル酸複合体およびコフォーマーケトグルタル酸についてのＸＲＰＤスペクトルのオーバーレイを示す。

図８１は、マロン酸複合体および形態ＡについてのＸＲＰＤスペクトルのオーバーレイを示す。

図８２は、メタンスルホン酸複合体およびサッカリン複合体についてのＸＲＰＤスペクトルのオーバーレイを示す。

図８３は、ナフタレン－１,５－ジスルホン酸複合体および化合物１の未知の遊離塩基多形体についてのＸＲＰＤスペクトルのオーバーレイを示す。

図８４は、シュウ酸複合体およびコフォーマーシュウ酸についてのＸＲＰＤスペクトルのオーバーレイを示す。

図８５は、リン酸複合体および形態ＡについてのＸＲＰＤスペクトルのオーバーレイを示す。

図８６は、チオシアン酸複合体およびｐ－トルエンスルホン酸複合体についてのＸＲＰＤスペクトルのオーバーレイを示す。

図８７は、バニリン複合体および形態ＡについてのＸＲＰＤスペクトルのオーバーレイを示す。

新規の相形成を示唆するＸＲＰＤパターンを有する試料を、ＤＳＣおよびＴＧＡにより分析した。結果は表４１に要約する。
表４１．熱分析

実施例３．サッカリンおよびマレイン酸複合体のスケールアップ
主要な塩/共結晶スクリーニングからの結果に基づいて、マレイン酸およびサッカリン複合体を、スケールアップおよび特徴分析のために選択した。

マレイン酸複合体のための特徴付けデータは、表４２に示されている。マレイン酸複合体は、非溶媒和(unsolvated)であることが判った。ＴＧＡの結果は、１００℃以下で０.５０％重量損失を示しており、１００～１５５℃で７.１５％重量損失を示した。溶媒はＮＭＲスペクトルにて観察されない。マレイン酸複合体のＮＭＲ分光法は、１：１比の化合物１とコフォーマーを含む非溶媒和複合体に一致している(図８８)。

ＤＳＣにおける１５５.６１℃での吸熱から、分解と同時に溶解が生じると考えられる。図９０は、マレイン酸複合体のスケールアップに対するＸＲＰＤスペクトルを示す。
表４２．マレイン酸複合体の特徴付け

サッカリン複合体のための特徴付けデータは、表４３に示されている。それは溶媒和物であり得る。溶媒はＮＭＲ分光法にて観察されないが、ＴＧＡの結果は１６５℃以下で７.６３％の重量損失を示している。サッカリン複合体のＮＭＲ分光法は、１：１の比の化合物１：コフォーマーを含む非溶媒和物複合体と一致する(図８９)。

１５４.７４℃でのＤＳＣにおける吸熱は、融解が考えられる。図９１は、サッカリン複合体のスケールアップに対するＸＲＰＤスペクトルを示す。

実施例４：化合物１の形態Ｉから化合物１の形態Ａの製造方法
化合物１の形態Ｉ(２９.０ｇ, ５４.６ｍｍｏｌ)およびアセトン(２９０ｍＬ)の混合物を、化合物１の形態Ａ(２５０ｍｇ, ０.５ｍｍｏｌ)の存在下に攪拌して、得られる混合物を５０～５５℃に加熱して、この温度で４８時間加熱した。混合物を、ＸＲＰＤによりサンプル採取し、無水和物形態への変換を評価した。その後、バッチを、２時間かけて２０～２５℃に冷却して、１６時間その温度で維持した。このバッチを濾過して、ケーキをアセトン(２ｘ６０ｍＬ)でリンスした。このケーキを、４５～５５℃で真空乾燥させて、化合物１の形態Ａ(２４.０ｇ)を黄色固体として９４％収率にて得た。

列挙された実施形態
１．化合物１:

の結晶形態。

２．化合物１が非溶媒和物である、実施形態１に記載の結晶形態。

３．結晶形態が、その粉末Ｘ線回折パターンにおいて、約６.１９、約９.３３、約９.６４、約１２.３９、約１２.４９、約１２.５９、約１３.１１、約１３.２５、約１６.３１、約１８.７０、約１８.８４、約１９.０９、約２０.９２、約２１.３５、約２３.１７、約２４.０２、約２４.９４、約２６.４４、約２９.１４および約３０.０４゜２θのピークから選択される１以上のピークにより特徴付けられる、実施形態２に記載の結晶形態。

４．結晶形態が、約９.３３、約９.６４および約１６.３１゜２θのピークを有する粉末Ｘ線回析パターンにより特徴付けられる、実施形態３に記載の結晶形態。

５．結晶形態が、約６.１９、約９.３３、約９.６４および約１６.３１゜２θのピークを有する粉末Ｘ線回析パターンにより特徴付けられる、実施形態３に記載の結晶形態。

６．結晶形態が、約６.１９、約９.３３、約９.６４、約１６.３１および約２４.０２゜２θのピークを有する粉末Ｘ線回析パターンにより特徴付けられる、実施形態３に記載の結晶形態。

７．結晶形態が、約９.６４、約１２.３９、約１２.４９、約１２.５９、約１３.１１、約１３.２５、約１６.３１、約１８.７０、約１８.８４、約１９.０９、約２０.９２、約２１.３５、約２３.１７、約２４.０２、約２４.９４、約２６.４４、約２９.１４および約３０.０４゜２θのピークを有する粉末Ｘ線回析パターンにより特徴付けられる、実施形態３に記載の結晶形態。

８．結晶形態が、その粉末Ｘ線回折パターンにおいて、約６.１９、約７.０４、約９.３０、約９.５８、約９.６４、約１２.５４、約１８.６９、約１９.３３、約２１.３４、約２７.５２および約２９.１８゜２θのピークから選択される１以上のピークにより特徴付けられる、実施形態２に記載の結晶形態。

９．結晶形態が、約７.０４、約１２.５４および約２１.３４゜２θのピークを有する粉末Ｘ線回析パターンにより特徴付けられる、実施形態８に記載の結晶形態。

１０．結晶形態が、約６.１９、約７.０４、約１２.５４および約２１.３４゜２θのピークを有する粉末Ｘ線回析パターンにより特徴付けられる、実施形態８に記載の結晶形態。

１１．結晶形態が、約６.１９、約７.０４、約９.３０、約９.５８、約９.６４、約１２.５４、約１８.６９、約１９.３３、約２１.３４、約２７.５２および約２９.１８゜２θのピークを有する粉末Ｘ線回析パターンにより特徴付けられる、実施形態８に記載の結晶形態。

１２．結晶形態が、その粉末Ｘ線回折パターンにおいて、約４.８９、約６.０１、約６.１０、約９.８３、約１２.０６、約２０.５５、約２０.９８、約２５.７５および約２６.４２゜２θのピークから選択される１以上のピークにより特徴付けられる、実施形態２に記載の結晶形態。

１３．結晶形態が、約４.８９、約６.０１および約９.８３゜２θのピークを有する粉末Ｘ線回析パターンにより特徴付けられる、実施形態１２に記載の結晶形態。

１４．結晶形態が、約４.８９、約６.０１、約９.８３、約２５.７５および約２６.４２゜２θのピークを有する粉末Ｘ線回析パターンにより特徴付けられる、実施形態１２に記載の結晶形態。

１５．結晶形態が、約４.８９、約６.０１、約６.１０、約９.８３、約１２.０６、約２０.５５、約２０.９８、約２５.７５および約２６.４２゜２θのピークを有する粉末Ｘ線回析パターンにより特徴付けられる、実施形態１２に記載の結晶形態。

１６．結晶形態が水和物である、実施形態１に記載の結晶形態。

１７．結晶形態が、その粉末Ｘ線回折パターンにおいて、約７.０３、約１３.５４、約１３.９１、約１４.１３、約２１.２５、約２１.５１、約２４.７３および２５.７７゜２θのピークから選択される１以上のピークにより特徴付けられる、実施形態１６に記載の結晶形態。

１８．結晶形態が、約７.０３、約１３.５４、約１３.９１および約１４.１３゜２θのピークを有する粉末Ｘ線回析パターンにより特徴付けられる、実施形態１７に記載の結晶形態。

１９．結晶形態が、約７.０３、約１３.５４、約１３.９１、約１４.１３および約２５.７７゜２θのピークを有する粉末Ｘ線回析パターンにより特徴付けられる、実施形態１７に記載の結晶形態。

２０．結晶形態が、約７.０３、約１３.５４、約１３.９１、約１４.１３、約２１.２５、約２１.５１、約２４.７３および２５.７７゜２θのピークを有する粉末Ｘ線回析パターンにより特徴付けられる、実施形態１７に記載の結晶形態。

２１．結晶形態が、その粉末Ｘ線回折パターンにおいて、約６.８０、約７.１３、約９.９５、約１５.４８、約１５.６４および約２１.４４゜２θのピークから選択される１以上のピークにより特徴付けられる、実施形態１６に記載の結晶形態。

２２．結晶形態が、約６.８０および約７.１３゜２θのピークを有する粉末Ｘ線回析パターンにより特徴付けられる、実施形態２０に記載の結晶形態。

２３．結晶形態が、約６.８０、約７.１３、約９.９５、約１５.４８、約１５.６４および約２１.４４゜２θのピークを有する粉末Ｘ線回析パターンにより特徴付けられる、実施形態２１に記載の結晶形態。

２４．結晶形態が溶媒和物である、実施形態１に記載の結晶形態。

２５．結晶形態が、その粉末Ｘ線回折パターンにおいて、約７.１１、約８.９２、約１０.４１、約１０.６８、約１１.００、約１３.７０、約２２.１１および約２３.７３゜２θのピークから選択される１以上のピークにより特徴付けられる、実施形態２４に記載の結晶形態。

２６．結晶形態が、約７.１１、約８.９２および約１１.００゜２θのピークを有する粉末Ｘ線回析パターンにより特徴付けられる、実施形態２５に記載の結晶形態。

２７．結晶形態が、約７.１１、約８.９２、約１０.４１、約１０.６８、約１１.００、約１３.７０、約２２.１１および約２３.７３゜２θのピークを有する粉末Ｘ線回析パターンにより特徴付けられる、実施形態２５に記載の結晶形態。

２８．結晶形態が、その粉末Ｘ線回折パターンにおいて、約６.３６、約９.５６、約９.９４、約１０.４１、約１０.７７、約１２.７１、約１２.８９、約１７.５６、約１８.１２、約１９.０９、約１９.３５、約１９.７４、約２０.８３、約２３.４９および約２４.０８゜２θのピークから選択される１以上のピークにより特徴付けられる、実施形態２４に記載の結晶形態。

２９．結晶形態が、約６.３６、約１２.７１および約１２.８９゜２θのピークを有する粉末Ｘ線回析パターンにより特徴付けられる、実施形態２８に記載の結晶形態。

３０．結晶形態が、約６.３６、約９.５６、約９.９４、約１０.４１、約１０.７７、約１２.７１、約１２.８９、約１７.５６、約１８.１２、約１９.０９、約１９.３５、約１９.７４、約２０.８３、約２３.４９および約２４.０８゜２θのピークを有する粉末Ｘ線回析パターンにより特徴付けられる、実施形態２８に記載の結晶形態。

３１．結晶形態が、その粉末Ｘ線回折パターンにおいて、約１０.３７、約１２.８１、約１９.３１、約１９.７５および約２４.０６゜２θのピークから選択される１以上のピークにより特徴付けられる、実施形態２４に記載の結晶形態。

３２．結晶形態が、約１２.８１、約１９.３１および約２４.０６゜２θのピークを有する粉末Ｘ線回析パターンにより特徴付けられる、実施形態３１に記載の結晶形態。

３３．結晶形態が、約１０.３７、約１２.８１、約１９.３１、約１９.７５および約２４.０６゜２θのピークを有する粉末Ｘ線回析パターンにより特徴付けられる、実施形態３１に記載の結晶形態。

３４．結晶形態が、その粉末Ｘ線回折パターンにおいて、約６.７３、約８.４４、約１３.４５、約１５.２７、約１７.５３、約２０.５４、約２３.９５および約２４.４９゜２θのピークから選択される１以上のピークにより特徴付けられる、実施形態２４に記載の結晶形態。

３５．結晶形態が、約６.７３、約８.４４および約２３.９５゜２θのピークを有する粉末Ｘ線回析パターンにより特徴付けられる、実施形態３４に記載の結晶形態。

３６．結晶形態が、約６.７３、約８.４４、約１７.５３および約２３.９５゜２θのピークを有する粉末Ｘ線回析パターンにより特徴付けられる、実施形態３４に記載の結晶形態。

３７．結晶形態が、約６.７３、約８.４４、約１５.２７、約１７.５３および約２３.９５゜２θのピークを有する粉末Ｘ線回析パターンにより特徴付けられる、実施形態３４に記載の結晶形態。

３８．結晶形態が、約６.７３、約８.４４、約１３.４５、約１５.２７、約１７.５３、約２０.５４、約２３.９５および約２４.４９゜２θのピークを有する粉末Ｘ線回析パターンにより特徴付けられる、実施形態３４に記載の結晶形態。

３９．化合物１：

(式中、Ｘは、ｔ－アコニット酸、Ｌ－アスコルビン酸、アスパラギン酸、安息香酸、クエン酸、ゲンチジン酸、グルタル酸、１－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸、イセチオン酸、ケトグルタル酸、Ｌ－リジン、マレイン酸、マロン酸、メタンスルホン酸、ナフタレン－１,５－ジスルホン酸、シュウ酸、リン酸、サッカリン、チオシアン酸、ｐ－トルエンスルホン酸およびバニリンからなる群から選択される)
およびコフォーマーＸを含む、複合体。

４０．複合体が結晶固体形態である、実施形態３９記載の複合体。


４１．Ｘが、ｔ-アコニット酸である、実施形態３９記載の複合体。

４２．複合体が、その粉末Ｘ線回折パターンにおいて、約３.９１、約７.８１、約１０.９８、約２３.５８、約２３.９０、約２４.５４および約３０.９０゜２θのピークから選択される１以上のピークにより特徴付けられる、実施形態４１記載の複合体。

４３．複合体が、約３.９１、約７.８１、約１０.９８および約３０.９０゜２θのピークを有する粉末Ｘ線回析パターンにより特徴付けられる、実施形態４１記載の複合体。

４４．Ｘが、Ｌ-アスコルビン酸である、実施形態３９記載の複合体。

４５．複合体が、その粉末Ｘ線回折パターンにおいて、約６.７９、約１４.０６、約２４.７６および約２５.６８゜２θのピークから選択される１以上のピークにより特徴付けられる、実施形態４４記載の複合体。

４６．複合体が、約６.７９、約２４.７６および約２５.６８゜２θのピークを有する粉末Ｘ線回析パターンにより特徴付けられる、実施形態４４記載の複合体。

４７．Ｘが、アスパラギン酸である、実施形態３９記載の複合体。

４８．複合体が、その粉末Ｘ線回折パターンにおいて、約６.８１、約６.９７、約１３.６３、約１３.９４、約１４.１７、約１５.２１、約１５.６１、約２０.９７および約２４.０３゜２θのピークから選択される１以上のピークにより特徴付けられる、実施形態４７記載の複合体。

４９．複合体が、約６.８１、約６.９７、約２０.９７および約２４.０３゜２θのピークを有する粉末Ｘ線回析パターンにより特徴付けられる、実施形態４７記載の複合体。

５０．Ｘが、安息香酸である、実施形態３９記載の複合体。

５１．複合体が、その粉末Ｘ線回折パターンにおいて、約９.９４、約１０.５５、約１４.９１、約１９.９０および約２０.３８゜２θのピークから選択される１以上のピークにより特徴付けられる、実施形態５０記載の複合体。

５２．複合体が、約１０.５５、約１４.９１および約１９.９０゜２θのピークを有する粉末Ｘ線回析パターンにより特徴付けられる、実施形態５０記載の複合体。

５３．Ｘが、クエン酸である、実施形態３９記載の複合体。

５４．複合体が、その粉末Ｘ線回折パターンにおいて、約１１.０７、約１２.９７、約１４.５２、約１５.５８、約２１.３０、約２２.１０、約２３.７９および約２４.０９゜２θのピークから選択される１以上のピークにより特徴付けられる、実施形態５３記載の複合体。

５５．複合体が、約１１.０７、約１２.９７、約１５.５８および約２１.３０゜２θのピークを有する粉末Ｘ線回析パターンにより特徴付けられる、実施形態５３記載の複合体。

５６．複合体が、約１１.０７、約１２.９７および約１５.５８゜２θのピークを有する粉末Ｘ線回析パターンにより特徴付けられる、実施形態５３記載の複合体。

５７．Ｘが、ゲンチジン酸である、実施形態３９記載の複合体。

５８．複合体が、その粉末Ｘ線回折パターンにおいて、約６.６５、約１３.１０、約１３.３０、約１３.４９、約１４.０１、約１４.９６、約２０.０３、約２４.７９および約２５.６３゜２θのピークから選択される１以上のピークにより特徴付けられる、実施形態５７記載の複合体。

５９．複合体が、約６.６５、約２０.０３、約２４.７９および約２５.６３゜２θのピークを有する粉末Ｘ線回析パターンにより特徴付けられる、実施形態５７記載の複合体。

６０．複合体が、その粉末Ｘ線回折パターンにおいて、約８.４２、約９.８０、約２４.７４および約２７.６０゜２θのピークから選択される１以上のピークにより特徴付けられる、実施形態５７記載の複合体。

６１．複合体が、約８.４２、約９.８０、約２４.７４および約２７.６０゜２θのピークを有する粉末Ｘ線回析パターンにより特徴付けられる、実施形態５７記載の複合体。

６２．Ｘがグルタル酸である、実施形態３９記載の複合体。

６３．複合体が、その粉末Ｘ線回折パターンにおいて、約４.５９、約７.１５、約１１.９７、約１６.７８、約１７.４９、約３７.２５および約３７.３９゜２θのピークから選択される１以上のピークにより特徴付けられる、実施形態６２記載の複合体。

６４．複合体が、約４.５９、約７.１５、約１１.９７および約１６.７８゜２θのピークを有する粉末Ｘ線回析パターンにより特徴付けられる、実施形態６２記載の複合体。

６５．Ｘが、１－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸である、実施形態３９記載の複合体。

６６．複合体が、その粉末Ｘ線回折パターンにおいて、約７.４０、約９.５３、約１１.１８、約１７.２４、約２２.４６、約２３.３７および約２５.９９゜２θのピークから選択される１以上のピークにより特徴付けられる、実施形態６５記載の複合体。

６７．複合体が、約７.４０、約９.５３、約１１.１８および約１７.２４゜２θのピークを有する粉末Ｘ線回析パターンのピークを有する粉末Ｘ線回析パターンにより特徴付けられる、実施形態６５記載の複合体。

６８．複合体が、その粉末Ｘ線回折パターンにおいて、約５.０９、約７.６２、約１０.１５、約１２.１２、約１２.３７、約１７.４６、約１９.４６および約２４.０４゜２θのピークから選択される１以上のピークにより特徴付けられる、実施形態６５記載の複合体。

６９．複合体が、約５.０９、約７.６２、約１２.１２、約１２.３７、約１９.４６および約２４.０４゜２θのピークを有する粉末Ｘ線回析パターンにより特徴付けられる、実施形態６５記載の複合体。

７０．Ｘが、イセチオン酸である、実施形態３９記載の固体形態。

７１．複合体が、その粉末Ｘ線回折パターンにおいて、約５.０７、約５.７７、約６.８４、約１８.２４、約２６.７２および約２７.３５゜２θのピークから選択される１以上のピークにより特徴付けられる、実施形態７０記載の複合体。

７２．複合体が、約５.０７、約５.７７、約６.８４、約２６.７２および約２７.３５゜２θのピークを有する粉末Ｘ線回析パターンにより特徴付けられる、実施形態７０記載の複合体。

７３．Ｘが、ケトグルタル酸である、実施形態３９記載の複合体。

７４．複合体が、その粉末Ｘ線回折パターンにおいて、約８.３１、約９.２５、約１１.２３、約２０.０８、約２５.５０、約３２.４４、約３３.１２、約３３.７４および約３７.７５゜２θのピークから選択される１以上のピークにより特徴付けられる、実施形態７３記載の複合体。

７５．複合体が、約８.３１、約９.２５、約１１.２３および約２０.０８゜２θのピークを有する粉末Ｘ線回析パターンにより特徴付けられる、実施形態７３記載の複合体。。

７６．複合体が、約８.３１、約９.２５、約１１.２３、約２０.０８および約２５.５０゜２θのピークを有する粉末Ｘ線回析パターンにより特徴付けられる、実施形態７３記載の複合体。

７７．Ｘが、Ｌ－リジンである、実施形態３９記載の複合体。

７８．複合体が、その粉末Ｘ線回折パターンにおいて、約７.０４、約７.６４、約１４.０５、約２２.６９、約２４.５８および約２５.８０゜２θのピークから選択される１以上のピークにより特徴付けられる、実施形態７７記載の複合体。

７９．複合体が、約７.０４、約７.６４および約２２.６９゜２θのピークを有する粉末Ｘ線回析パターンにより特徴付けられる、実施形態７７記載の複合体。

８０．Ｘが、マレイン酸である、実施形態３９記載の複合体。

８１．複合体が、その粉末Ｘ線回折パターンにおいて、約８.３７、約１０.５４、約１２.０７、約１３.０１、約１３.８１、約１４.８４、約１９.３１、約２４.７６および約２５.２７゜２θのピークから選択される１以上のピークにより特徴付けられる、実施形態８０記載の複合体。

８２．複合体が、約８.３７、約１０.５４、約１２.０７、約１３.０１および約１９.３１゜２θのピークを有する粉末Ｘ線回析パターンにより特徴付けられる、実施形態８０記載の複合体。

８３．Ｘが、マロン酸である、実施形態３９記載の複合体。

８４．複合体が、その粉末Ｘ線回折パターンにおいて、約７.２６、約８.５１、約１１.６３、約１４.５２、約１５.５２、約１５.８２、約１９.７１、約２３.３８および約２７.９８゜２θのピークから選択される１以上のピークにより特徴付けられる、実施形態８３記載の複合体。

８５．複合体が、約７.２６、約８.５１、約１１.６３、約１４.５２、約１５.５２、約１５.８２および約１９.７１゜２θのピークを有する粉末Ｘ線回析パターンにより特徴付けられる、実施形態８３記載の複合体。

８６．Ｘが、メタンスルホン酸である、実施形態３９記載の複合体。

８７．複合体が、その粉末Ｘ線回折パターンにおいて、約５.０４、約５.９０、約１３.０８、約２１.８３、約２３.４６、約２４.０８および約２６.０２゜２θのピークから選択される１以上のピークにより特徴付けられる、実施形態８６記載の複合体。

８８．複合体が、約５.０４、約５.９０、約１３.０８および約２１.８３゜２θのピークを有する粉末Ｘ線回析パターンにより特徴付けられる、実施形態８６記載の複合体。

８９．Ｘが、ナフタレン－１,５－ジスルホン酸である、実施形態３９記載の複合体。

９０．複合体が、その粉末Ｘ線回折パターンにおいて、約１２.０２、約２０.６１、約２０.９８、約２１.２５、約２２.４９および約２４.３９゜２θのピークから選択される１以上のピークにより特徴付けられる、実施形態８９記載の複合体。

９１．複合体が、約１２.０２、約２０.６１、約２０.９８および約２１.２５゜２θのピークを有する粉末Ｘ線回析パターンにより特徴付けられる、実施形態８９記載の複合体。

９２．Ｘが、シュウ酸である、実施形態３９記載の複合体。

９３．複合体が、その粉末Ｘ線回折パターンにおいて、約１１.１４、約２０.５２、約２１.２２、約２３.１３、約２４.０８および約２４.６７゜２θのピークから選択される１以上のピークにより特徴付けられる、実施形態９２記載の複合体。

９４．複合体が、約１１.１４、約２０.５２、約２４.０８および約２４.６７゜２θのピークを有する粉末Ｘ線回析パターンにより特徴付けられる、実施形態９２記載の複合体。

９５．複合体が、約１１.１４、約２４.０８および約２４.６７゜２θのピークを有する粉末Ｘ線回析パターンにより特徴付けられる、実施形態９２記載の複合体。

９６．Ｘが、リン酸である、実施形態３９記載の複合体。

９７．複合体が、その粉末Ｘ線回折パターンにおいて、約６.７９、約７.０８、約７.３９、約９.９３、約１１.９５、約１４.１８および約１４.８８゜２θのピークから選択される１以上のピークにより特徴付けられる、実施形態９６記載の複合体。

９８．複合体が、約６.７９、約７.０８、約７.３９、約９.９３および約１１.９５゜２θのピークを有する粉末Ｘ線回析パターンにより特徴付けられる、実施形態９６記載の複合体。

９９．Ｘがサッカリンである、実施形態３９記載の複合体。

１００．複合体が、その粉末Ｘ線回折パターンにおいて、約６.８２、約１０.２４、約２０.５３および約２４.６３゜２θのピークから選択される１以上のピークにより特徴付けられる、実施形態９９記載の複合体。

１０１．複合体が、約６.８２、約１０.２４および約２０.５３゜２θのピークを有する粉末Ｘ線回析パターンにより特徴付けられる、実施形態９９記載の複合体。

１０２．Ｘが、チオシアン酸である、実施形態３９記載の複合体。

１０３．複合体が、その粉末Ｘ線回折パターンにおいて、約６.８６、約６.９５、約１４.１７、約２５.８０゜２θのピークから選択される１以上のピークにより特徴付けられる実施形態１０２記載の複合体。

１０４．Ｘが、p-トルエンスルホン酸である、実施形態３９記載の複合体。

１０５．複合体が、その粉末Ｘ線回折パターンにおいて、約６.４９、約９.６５、約１０.００、約１３.２２、約１９.９９、約２３.５５、約２３.７９および約２７.５６゜２θのピークから選択される１以上のピークにより特徴付けられる、実施形態１０４記載の複合体。

１０６．複合体が、約６.４９、約９.６５、約１０.００および約１３.２２゜２θのピークを有する粉末Ｘ線回析パターンにより特徴付けられる、実施形態１０４記載の複合体。

１０７．Ｘが、バニリンである、実施形態３９記載の複合体。

１０８．複合体が、その粉末Ｘ線回折パターンにおいて、約１０.９３、約１１.４３、約１１.５８、約１２.２２、約１４.４２、約１５.４５、約１７.２８、約２２.８９、約２３.５３および約２３.７７゜２θのピークから選択される１以上のピークにより特徴付けられる、実施形態１０７記載の複合体。

１０９．複合体が、約１０.９３、約１１.４３、約１１.５８、約１４.４２、約１５.４５および約１７.２８゜２θのピークを有する粉末Ｘ線回析パターンにより特徴付けられる、実施形態１０７記載の複合体。

１１０．複合体が、約１１.４３、約１１.５８、約１４.４２、約１５.４５および約１７.２８゜２θのピークを有する粉末Ｘ線回析パターンにより特徴付けられる、実施形態１０７記載の複合体。

１１１．実施形態１～３８いずれか１つに記載の結晶形態を含む、組成物。

１１２．組成物が、少なくとも約９０重量％の結晶性化合物１を含む、実施形態１１１記載の組成物。

１１３．組成物が、少なくとも約９５重量％の結晶性化合物１を含む、実施形態１１２記載の組成物。

１１４．組成物が、実質的に非晶質化合物１を含まない、実施形態１１１記載の組成物。the。

１１５．実施形態３９～１１０いずれか１つに記載の複合体を含む組成物。

１１６．組成物が、少なくとも約９０重量％の結晶性複合体を含む、実施形態１１５記載の組成物。

１１７．組成物が、少なくとも約９５重量％の結晶性複合体を含む、実施形態１１６記載の組成物。

１１８．組成物が、１以上の非晶質化合物１、化合物１の形態ＡまたはコフォーマーＸを実質的に含まない、実施形態１１５記載の組成物。

１１９．生物学的試料を、実施形態１～３８のいずれかに記載の結晶形態または実施形態３９～１１０のいずれかに記載の複合体と接触させる工程を特徴とする、ＭＫ２キナーゼまたはその突然変異体の活性を阻害する方法。

１２０．実施形態１～３８のいずれかに記載の結晶形態、実施形態３９～１１０のいずれかに記載の複合体または実施形態１１１～１１８のいずれかに記載の組成物を、患者に投与工する工程をを特徴とする、患者におけるＭＫ２キナーゼまたはその突然変異体の活性を阻害する方法。

１２１．ＭＫ２キナーゼまたはその突然変異体の活性が、不可逆的に阻害される、実施形態１２０記載の方法。

１２２．ＭＫ２キナーゼまたはその突然変異体の活性が、ＭＫ２のＣｙｓ１４０を共有結合的に改変することにより不可逆的に阻害される、実施形態１２１記載の方法。

１２３．治療が必要な患者におけるＭＫ２介在性疾患または障害の治療方法であって、実施形態１～３８のいずれかに記載の結晶形態、実施形態３９～１１０のいずれかに記載の共結晶または実施形態１１１～１１８のいずれかに記載の組成物を前記患者に投与することを特徴とする、治療方法。

１２４．ＭＫ２介在性疾患または障害が、自己免疫疾患、慢性または急性炎症性疾患、自己炎症性疾患、線維性疾患、代謝性疾患、異常増殖または心血管または脳血管性障害である、実施形態１２３記載の方法。

１２５．ＭＫ２介在性疾患または障害が、自己免疫性疾患、慢性または急性炎症疾患または自己炎症性疾患である、実施形態１２４記載の方法。

１２６．自己免疫性疾患、慢性または急性炎症性疾患および／または自己炎症性疾患が、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎またはクローン病、多発性硬化症、乾癬、関節炎、関節リウマチ、変形性関節症、若年性関節炎、乾癬性関節炎、反応性関節炎、強直性脊椎炎、クリオピリン関連周期性症候群、マックル・ウェルズ症候群、家族性寒冷自己炎症症候群、新生児発症性多系統炎症性疾患、ＴＮＦ受容体関連周期性症候群(Synderome)、急性および慢性膵炎、アテローム性動脈硬化症、痛風、強直性脊椎炎、線維性障害、肝線維症または特発性肺線維症、腎症、サルコイドーシス、強皮症、過敏症、糖尿病、Ｉ型真性糖尿病またはＩＩ型真性糖尿病、糖尿病性網膜症、スティル病、血管炎、サルコイドーシス、肺炎症、急性呼吸窮迫症候群、湿潤および乾式加齢性黄斑変性、自己免疫溶血性症候群、自己免疫性および炎症性肝炎、自己免疫性神経障害、自己免疫性卵巣不全、自己免疫性精巣炎、自己免疫性血小板減少症、シリコーンインプラント関連自己免疫疾患、シェーグレン症候群、家族性地中海熱、全身性エリテマトーデス、血管炎症候群、側頭動脈炎、高安動脈炎および巨細胞性動脈炎、ベーチェット病またはウェゲナー肉芽腫症、白斑、自己免疫疾患の二次血液学的兆候、貧血、薬物誘発性自己免疫、橋本甲状腺炎、下垂体炎、特発性血小板減少性紫斑病、金属誘発性自己免疫、重症筋無力症、天疱瘡、自己免疫性難聴、メニエール病、グッドパスチャー症候群、グレーブス病、ＨＷ関連自己免疫症候群、グラン・バレー病、アディソン病、抗リン脂質症候群、喘息、アトピー性皮膚炎、セリアック病、クッシング症候群、皮膚筋炎、特発性副腎萎縮症(idiopathic adrenal adrenal atrophy)、特発性血小板減少症、川崎症候群、ランバート・イートン症候群、悪性貧血、花粉症結節性多発動脈炎、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、レイノー症候群、ライター症候群、再発性多発性軟骨炎、シュミット症候群、甲状腺機能亢進症、敗血症、敗血症性ショック、内毒素性ショック、外毒素誘発性毒性ショック、グラム陰性敗血症、毒性ショック症候群、糸球体腎炎、腹膜炎、間質性膀胱炎、高酸素誘発性炎症、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)、血管炎、移植片対宿主反応、移植片対宿主病、同種移植片拒絶、急性同種移植片拒絶または慢性同種移植片拒絶、早期移植拒絶、急性同種移植片拒絶、再灌流傷害、疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、神経因性疼痛または線維筋痛、慢性感染症、髄膜炎、脳炎、心筋炎、歯肉炎、手術後外傷、組織損傷、外傷性脳損傷、全腸炎、副鼻腔炎、ブドウ膜炎、眼炎症、視神経炎、胃潰瘍、食道炎、腹膜炎、歯周炎、皮膚筋炎、胃炎、筋炎、多発筋痛、肺炎ならびに気管支炎からなる群から選択される、実施形態１２５記載の方法。

１２７．ＭＫ２介在性疾患または障害が、線維性疾患である、実施形態１２４に記載の方法。

１２８．線維性疾患が、全身性硬化症／強皮症、ループス腎炎、結合組織疾患、創傷治癒、外科的瘢痕、脊髄損傷、ＣＮＳ瘢痕、急性肺傷害、肺線維症、特発性肺線維症、嚢胞性線維症、慢性閉塞性肺疾患、成人呼吸窮迫症候群、急性肺傷害、薬物誘発性肺傷害、糸球体腎炎、慢性腎臓病、糖尿病性腎症、高血圧誘発性腎症、消化管または胃腸線維症、腎線維症、肝臓または胆道線維症、肝線維症、非アルコール性脂肪性肝炎、Ｃ型肝炎、肝細胞癌腫、肝硬変、原発性胆汁性肝硬変または脂肪肝疾患による肝硬変、アルコール性および非アルコール性脂肪症、放射線誘発性線維症、頭頸部線維症、胃腸線維症または肺線維症、原発性硬化性胆管炎、再狭窄、心筋線維症、心内膜心筋線維症または心房線維症、眼瘢痕、線維性硬化症、線維性癌、子宮筋腫、線維腫、線維腺腫、線維肉腫、移植動脈症、ケロイド、縦隔線維症、骨髄線維症、後腹膜線維症、進行性巨大線維症および腎性全身性線維症からなる群から選択される、実施形態１２７記載の方法。

１２９．ＭＫ２介在性疾患または障害が、代謝性疾患である、実施形態１２４記載の方法。

１３０．代謝性疾患が、肥満症、ステロイド耐性、グルコース不耐性および代謝性シンドロームからなる群から選択される、実施形態１２９記載の方法。

１３１．ＭＫ２介在性疾患または障害が異常増殖である、実施形態１２４記載の方法。

１３２．異常増殖が、血管形成疾患、多発性骨髄腫、白血病、急性リンパ性白血病、急性および慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、急性リンパ芽球性白血病、前骨髄球性白血病、リンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、ヘアリー細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、マスト細胞腫瘍、ホジキン病または非ホジキン病、骨髄異形性症候群、線維肉腫、横紋筋肉腫、星細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫、シュワン腫、メラノーマ、精上皮腫、奇形癌腫、骨肉腫、色素性乾皮症、角化棘細胞腫、甲状腺濾胞癌、カポジ肉腫、メラノーマ、奇形腫、横紋筋肉腫、転移および骨障害、骨、口／咽頭、食道、喉頭、胃、腸、結腸、直腸、肺、肝臓、膵臓、神経、脳、頭頸部、喉、卵巣、子宮、前立腺、精巣、膀胱、腎臓、乳房、胆嚢、子宮頚部、甲状腺、前立腺ならびに皮膚の癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、神経膠腫および多形神経膠芽細胞腫からなる群から選択される、実施形態１３１記載の方法。

１３３．ＭＫ２介在性疾患または障害が、心血管または脳血管性障害である、実施形態１２４記載の方法。

１３４．心血管または脳血管性障害が、アテローム性動脈硬化症、アテローム硬化型冠動脈の再狭窄、急性冠症候群、心筋の梗塞、心臓同種移植脈管障害、脳卒中、炎症またはアポトーシス成分による中枢神経系障害、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、脊髄傷害、神経性虚血および末梢神経障害からなる群から選択される、実施形態１３３記載の方法。

Claims (20)

1. 化合物１:
   

   

   
   の結晶形態。
2. 化合物１が非溶媒和物である、請求項１に記載の結晶形態。
3. 結晶形態が、その粉末Ｘ線回折パターンにおいて、約６.１９、約９.３３、約９.６４、約１２.３９、約１２.４９、約１２.５９、約１３.１１、約１３.２５、約１６.３１、約１８.７０、約１８.８４、約１９.０９、約２０.９２、約２１.３５、約２３.１７、約２４.０２、約２４.９４、約２６.４４、約２９.１４および約３０.０４゜２θのピークから選択される１以上のピークにより特徴付けられる、請求項２に記載の結晶形態。
4. 結晶形態が、約９.３３、約９.６４および約１６.３１゜２θのピークを有する粉末Ｘ線回析パターンにより特徴付けられる、請求項３に記載の結晶形態。
5. 結晶形態が、約６.１９、約９.３３、約９.６４および約１６.３１゜２θのピークを有する粉末Ｘ線回析パターンにより特徴付けられる、請求項３に記載の結晶形態。
6. 結晶形態が、約６.１９、約９.３３、約９.６４、約１６.３１および約２４.０２゜２θのピークを有する粉末Ｘ線回析パターンにより特徴付けられる、実施形態３に記載の結晶形態。
7. 結晶形態が、約９.６４、約１２.３９、約１２.４９、約１２.５９、約１３.１１、約１３.２５、約１６.３１、約１８.７０、約１８.８４、約１９.０９、約２０.９２、約２１.３５、約２３.１７、約２４.０２、約２４.９４、約２６.４４、約２９.１４および約３０.０４゜２θのピークを有する粉末Ｘ線回析パターンにより特徴付けられる、請求項３に記載の結晶形態。
8. 結晶形態が水和物である、請求項１に記載の結晶形態。
9. 結晶形態が溶媒和物である、請求項１に記載の結晶形態。
10. 結晶形態が、その粉末Ｘ線回折パターンにおいて、約６.７３、約８.４４、約１３.４５、約１５.２７、約１７.５３、約２０.５４、約２３.９５および約２４.４９゜２θのピークから選択される１以上のピークにより特徴付けられる、請求項９に記載の結晶形態。
11. 結晶形態が、約６.７３、約８.４４および約２３.９５゜２θのピークを有する粉末Ｘ線回析パターンにより特徴付けられる、請求項１０に記載の結晶形態。
12. 結晶形態が、約６.７３、約８.４４、約１７.５３および約２３.９５゜２θのピークを有する粉末Ｘ線回析パターンにより特徴付けられる、実施形態１０に記載の結晶形態。
13. 結晶形態が、約６.７３、約８.４４、約１５.２７、約１７.５３および約２３.９５゜２θのピークを有する粉末Ｘ線回析パターンにより特徴付けられる、実施形態１０に記載の結晶形態。
14. 結晶形態が、約６.７３、約８.４４、約１３.４５、約１５.２７、約１７.５３、約２０.５４、約２３.９５および約２４.４９゜２θのピークを有する粉末Ｘ線回析パターンにより特徴付けられる、実施形態１０に記載の結晶形態。
15. 化合物１：
    

    

    （式中、Ｘが、ｔ－アコニット酸、Ｌ－アスコルビン酸、アスパラギン酸、安息香酸、クエン酸、ゲンチジン酸、グルタル酸、１－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸、イセチオン酸、ケトグルタル酸、Ｌ－リジン、マレイン酸、マロン酸、メタンスルホン酸、ナフタレン－１,５－ジスルホン酸、シュウ酸、リン酸、サッカリン、チオシアン酸、ｐ－トルエンスルホン酸およびバニリンからなる群から選択される）
    およびコフォーマーＸを含む、複合体。
16. 請求項１～１４のいずれかに記載の結晶形態を含む、組成物。
17. 請求項１５記載の複合体を含む、組成物。
18. 生物学的試料を、請求項１～１４のいずれか一項記載の結晶形態または請求項１５に記載の複合体と接触させる工程を特徴とする、ＭＫ２キナーゼまたはその突然変異体の活性を阻害する方法。
19. 請求項１～１４のいずれか一項記載の結晶形態、請求項１５記載の複合体または請求項１６または１７記載の組成物を、患者に投与工する工程を特徴とする、患者におけるＭＫ２キナーゼまたはその突然変異体の活性を阻害する方法。
20. 請求項１～１４のいずれか一項記載の結晶形態、請求項１５記載の複合体または請求項１６または１７記載の組成物を、それが必要な患者に投与する工程を特徴とする、ＭＫ２介在性疾患または障害を治療するための方法。

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