CN116670142A - Mk2抑制剂、其合成和其中间体 - Google Patents

Mk2抑制剂、其合成和其中间体 Download PDF

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Abstract

本公开提供可用于合成MK2激酶抑制剂的新颖合成中间体。

Description

MK2抑制剂、其合成和其中间体
相关申请的交叉参考
本申请要求2021年2月1日提交的美国临时申请第63/144,361号的权益，所述申请以引用方式整体并入本文中。
技术领域
本公开涉及可用作MK2激酶抑制剂的化合物的合成。本公开还提供可用于合成MK2激酶抑制剂的新颖合成中间体。
背景技术
近年来，通过更好地理解与疾病相关的酶和其它生物分子的结构，极大地帮助了寻找新型治疗剂。已成为广泛研究的主题的一类重要酶是蛋白激酶。
蛋白激酶构成一大类结构相关酶，其负责控制细胞内的多种信号转导过程。由于其结构和催化功能的保守性，蛋白激酶被认为从一个共同的祖先基因进化而来。几乎所有激酶均含有类似的250-300个氨基酸的催化域。激酶可通过其磷酸化的受质(例如蛋白质-酪氨酸、蛋白质-丝氨酸/苏氨酸、脂质等)而分类为家族。
丝裂原活化蛋白激酶活化蛋白激酶2(MAPKAP K2或MK2)介导多种p38 MAPK依赖性细胞反应。MK2为细胞因子产生的重要细胞内调节因子，细胞因子例如肿瘤坏死因子α(TNF-α)、白介素6(IL-6)和干扰素γ(IFNγ)，其与许多急性和慢性炎症性疾病，例如类风湿性关节炎和发炎性肠病有关。MK2存在于未受刺激细胞的细胞核中，且在受刺激后，其易位至细胞质且磷酸化并活化马铃薯球蛋白和HSP27。MK2还与心脏衰竭、脑缺血性损伤、应激抵抗调节和TNF-α产生有关。(参见Deak等人,EMBO.17:4426-4441(1998)；Shi等人,Biol.Chem.383:1519-1536(2002)；Staklatvala.,Curr.Opin.Pharmacol.4:372-377(2004)和Shiroto等人,J.Mol.Cardiol.38:93-97(2005))。
如上所述，许多疾病与由蛋白激酶介导事件触发的异常细胞反应相关。这些疾病包括但不限于自身免疫疾病、发炎性疾病、骨病、代谢疾病、神经和神经退化性疾病、癌症、心血管疾病、过敏和哮喘、阿尔茨海默氏病(Alzheimer’s disease)和激素相关疾病。因此，仍需要寻找可用作治疗剂的蛋白激酶抑制剂。
发明内容
如本文所述，在一些实施方案中，本发明提供制备可用作蛋白激酶抑制剂的化合物的方法。此类化合物包括化合物I：
或其药学上可接受的盐。
确切地说，在一些实施方案中，本公开提供制备式I-a化合物：
或其盐的方法，其中R1和R2中的每一者如下文所定义和本文所描述。
另外或替代地，在一些实施方案中，本公开提供制备式I-b化合物：
或其盐的方法，其中：
R1定义如下且描述于本文中。
另外或替代地，在一些实施方案中，本公开提供制备式I-c化合物：
或其盐的方法。
在一些实施方案中，本公开还提供可用于合成式I-a、I-b或I-c的化合物的新颖中间体。
具体实施方式
定义
本发明的化合物包括上文一般描述的那些，且由本文公开的类别、亚类和物种进一步说明。如本文所用，除非另有说明，否则以下定义应适用。就本发明而言，化学元素是根据Periodic Table of the Elements,CAS版,Handbook of Chemistry and Physics,第75版进行鉴定。此外，有机化学的一般原理描述于“Organic Chemistry”,Thomas Sorrell,University Science Books,Sausalito:1999和“March's Advanced OrganicChemistry”,第5版，编者：Smith,M.B.和March,J.,John Wiley&Sons,New York:2001中，其全部内容以引用的方式并入本文中。
如本文所用，术语“脂族基”或“脂族基团”意指完全饱和或含有一个或多个不饱和单元的直链(即，未分支)或支链、被取代或未被取代的烃链，或完全饱和或含有一个或多个不饱和单元但不为芳族(在本文中也称为“碳环(carbocycle)”、“碳环(carbocyclic)”、“环脂族”或“环烷基”)的单环烃或双环烃，其具有与分子其余部分的单一连接点。除非另有说明，否则脂族基团含有1-6个脂族碳原子。在一些实施方案中，脂族基团含有1-5个脂族碳原子。在其它实施方案中，脂族基团含有1-4个脂族碳原子。在其它实施方案中，脂族基团含有1-3个脂族碳原子，且在其它实施方案中，脂族基团含有1-2个脂族碳原子。在一些实施方案中，“碳环(carbocyclic)”(或“环脂族”或“碳环(carbocycle)”或“环烷基”)是指单环C3-C8烃，它是完全饱和的或含有一个或多个不饱和单元，但它不是芳族的，与分子的其余部分具有一个连接点。合适的脂族基团包括但不限于直链或支链、被取代或未被取代的烷基、烯基、炔基和其杂合物，例如(环烷基)烷基、(环烯基)烷基或(环烷基)烯基。
术语“卤素”意指F、Cl、Br或I。
单独使用或作为“芳烷基”、“芳烷氧基”或“芳氧基烷基”中的较大部分的一部分使用的术语“芳基”是指具有总共五至十四个环成员的单环或双环环系统，其中所述系统中的至少一个环为芳族环且其中所述系统中的各环含有3至7个环成员。术语“芳基”可与术语“芳环”互换使用。在本发明的某些实施方案中，“芳基”是指芳族环系统，且例示性基团包括苯基、联苯基、萘基、蒽基等，其可带有一个或多个取代基。如本文所用，术语“芳基”的范围内还包括芳族环稠合至一个或多个非芳族环的基团，例如二氢茚基、邻苯二甲酰亚氨基、萘酰亚氨基、菲啶基或四氢萘基等。
单独使用或作为例如“杂芳烷基”或“杂芳烷氧基”的较大部分的一部分使用的术语“杂芳基”和“杂芳-”是指如下基团：具有5至10个环原子，较佳5、6或9个环原子；在循环阵列中共用6、10或14个π电子；以及除碳原子外，还具有一至五个杂原子。术语“杂原子”是指氮、氧或硫，且包括氮或硫的任何氧化形式，以及碱性氮的任何季铵化形式。例示性杂芳基包括噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吲哚嗪基、嘌呤基、萘啶基和蝶啶基。如本文所用，术语“杂芳基”和“杂芳基-”还包括其中杂芳环稠合至一个或多个芳基、环脂族或杂环基环的基团，其中自由基或连接点位于杂芳环上。例示性基团包括吲哚基、异吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、喹啉基、异喹啉基、桂酰基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、4H-喹啉基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、四氢异喹啉基和吡啶并[2,3-b]-1,4-恶嗪-3(4H)-酮。杂芳基可为单环或双环的。术语“杂芳基(heteroaryl)”可与术语“杂芳基环”、“杂芳基(heteroarylgroup)”或“杂芳族基(heteroaromatic)”互换使用，其中任何术语包括任选被取代的环。术语“杂芳烷基”是指被杂芳基取代的烷基，其中烷基和杂芳基部分独立地任选被取代。
如本文所用，术语“杂环(heterocycle)”、“杂环基”、“杂环基团”和“杂环(heterocyclic ring)”可互换使用，且指稳定的5至7元单环或7-10元双环杂环部分，所述部分为饱和或部分不饱和的，且除碳原子外，还具有一个或多个、优选一至四个如上文所定义的杂原子。当用于指杂环的环原子时，术语“氮”包括被取代的氮。例如，在具有0-3个选自氧、硫或氮的杂原子的饱和或部分不饱和环中，氮可为N(如在3,4-二氢-2H-吡咯基中)、NH(如在吡咯烷基中)或+NR(如在N-取代的吡咯烷基中)。
杂环可在产生稳定结构的任何杂原子或碳原子处连接至其侧基，且任何环原子可任选被取代。此类饱和或部分不饱和杂环基的实例包括四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡咯烷基、哌啶基、吡咯啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、十氢喹啉基、噁唑啶基、哌嗪基、二噁烷基、二氧戊环基、二氮杂卓基、氧氮杂环庚烷基(oxazepinyl)、硫氮杂基(thiazepinyl)、吗啉基和奎宁环基(quinuclidinyl)。术语“杂环”、“杂环基”、“杂环基环”、“杂环基团(heterocyclic group)”、“杂环部分”和“杂环基团(heterocyclic radical)”在本文中可互换使用，并且还包括其中杂环基环稠合至一个或多个芳基、杂芳基或脂环族环的基团，例如吲哚基、3H-吲哚基、色原烷基、菲啶基或四氢喹啉基，其中基团或连接点位于杂环基环上。杂环基可为单环或双环的。术语“杂环烷基”是指被杂环基取代的烷基，其中烷基和杂环基部分独立地任选被取代。
如本文所用，术语“抑制剂”定义为以可测量亲和力结合和/或抑制激酶的化合物。在某些实施方案中，抑制剂的IC50和/或结合常数为小于约50μM、小于约1μM、小于约500nM、小于约100nM、小于约10nM，或小于约1nM。
如本文所述，本发明的化合物可含有“任选被取代的”部分。一般而言，术语“被取代的”，无论前面是否有术语“任选被”，均意指指定部分的一个或多个氢被合适的取代基取代。“被取代的”适用于结构中明确或隐含的一个或多个氢(例如，是指至少/>且/>是指至少/> 除非另有说明，否则“任选被取代的”基团可在所述基团的各可取代位置具有合适的取代基，且当任何给定结构中的超过一个位置可被超过一个选自指定组的取代基取代时，所述取代基可在每个位置相同或不同。本发明所设想的取代基的组合较佳为使得形成稳定的或化学上可行的化合物的那些。如本文所用，术语“稳定的”是指当经受允许其生产、检测以及在某些实施方案中其回收、纯化和用于一种或多种本文公开的目的的条件时基本上无改变的化合物。
“任选被取代的”基团的可取代碳原子上的合适的单价取代基独立地为卤素；–(CH2)0–4Ro；–(CH2)0–4ORo；-O(CH2)0-4RO、–O–(CH2)0–4C(O)ORo；–(CH2)0–4CH(ORo)2；–(CH2)0– 4SRo；–(CH2)0-4Ph，其可被Ro取代；–(CH2)0–4O(CH2)0–1Ph，其可被Ro取代；–CH＝CHPh，其可被Ro取代；–(CH2)0–4O(CH2)0–1-吡啶基，其可被Ro取代；–NO2；-CN；-N3；-(CH2)0–4N(Ro)2；–(CH2)0–4N(Ro)C(O)Ro；–N(Ro)C(S)Ro；–(CH2)0–4N(Ro)C(O)NRo 2；-N(Ro)C(S)NRo 2；–(CH2)0–4N(Ro)C(O)ORo；–N(Ro)N(Ro)C(O)Ro；-N(Ro)N(Ro)C(O)NRo 2；-N(Ro)N(Ro)C(O)ORo；–(CH2)0–4C(O)Ro；–C(S)Ro；–(CH2)0–4C(O)ORo；–(CH2)0–4C(O)SRo；-(CH2)0-4C(O)OSiRo 3；–(CH2)0–4OC(O)Ro；–OC(O)(CH2)0–4SR–、SC(S)SRo；–(CH2)0–4SC(O)Ro；–(CH2)0–4C(O)NRo 2；-C(S)NRo 2；–C(S)SRo；–SC(S)SRo、-(CH2)0–4OC(O)NRo 2；-C(O)N(ORo)Ro；–C(O)C(O)Ro；–C(O)CH2C(O)Ro；–C(NORo)Ro；-(CH2)0–4SSRo；–(CH2)0–4S(O)2Ro；–(CH2)0–4S(O)2ORo；–(CH2)0–4OS(O)2Ro；-S(O)2NRo 2；-(CH2)0-4S(O)Ro；-N(Ro)S(O)2NRo 2；–N(Ro)S(O)2Ro；–N(ORo)Ro；-C(NH)NRo 2；–P(O)2Ro；-P(O)Ro 2；-OP(O)Ro 2；–OP(O)(ORo)2；SiRo 3；–(C1–4直链或支链亚烷基)O–N(Ro)2；或–(C1–4直链或支链亚烷基)C(O)O-N(Ro)2，其中每个Ro可如下所定义地被取代，且独立地为氢、C1-6脂族基、-CH2Ph、-O(CH2)0-1Ph、-CH2-(5-6元杂芳环)，或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元饱和、部分不饱和或芳基环，或尽管有上述定义，但两个独立出现的R°连同其中间原子一起形成具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-12元饱和、部分不饱和或芳基单环或双环，所述杂原子可如下所定义地被取代。
R°(或由两个独立出现的R°与其中间原子一起形成的环)上合适的单价取代基独立地为卤素、–(CH2)0–2R●、–(卤基R●)、–(CH2)0–2OH、–(CH2)0–2OR●、–(CH2)0–2CH(OR●)2；-O(卤基R●)、–CN、–N3、–(CH2)0–2C(O)R●、–(CH2)0–2C(O)OH、–(CH2)0–2C(O)OR●、–(CH2)0–2SR●、–(CH2)0– 2SH、–(CH2)0–2NH2、–(CH2)0–2NHR●、–(CH2)0–2NR● 2、–NO2、–SiR● 3、–OSiR● 3、-C(O)SR●、–(C1–4直链或支链亚烷基)C(O)OR●或–SSR●，其中各R●未被取代或当前面有“卤基”时仅被一个或多个卤素取代，且独立地选自C1–4脂族基、–CH2Ph、–O(CH2)0–1Ph或具有0–4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5–6元饱和、部分不饱和或芳基环。R°的饱和碳原子上的合适的二价取代基包括＝O和＝S。
“任选被取代的”基团的饱和碳原子上的合适的二价取代基包括以下：＝O(“侧氧基”)、＝S、＝NNR* 2、＝NNHC(O)R*、＝NNHC(O)OR*、＝NNHS(O)2R*、＝NR*,＝NOR*、–O(C(R* 2))2– 3O–或–S(C(R* 2))2–3S–，其中每个独立出现的R*选自氢、可如下所定义地被取代的C1–6脂族基或具有0–4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的未被取代的5–6元饱和、部分不饱和或芳基环。与“任选被取代的”基团的邻位可取代碳结合的合适的二价取代基包括：–O(CR* 2)2–3O–，其中各独立出现的R*选自氢、可如下所定义地被取代的C1–6脂族基或具有0–4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的未被取代的5–6元饱和、部分不饱和或芳基环。
R*的脂族基团上的合适的取代基包括卤素、–R●、–(卤基R●)、-OH、–OR●、–O(卤基R●)、–CN、–C(O)OH、–C(O)OR●、–NH2、–NHR●、–NR● 2或–NO2，其中每个R●未被取代或当前面有“卤基”时仅被一个或多个卤素取代，且独立地为C1–4脂族基、–CH2Ph、–O(CH2)0–1Ph或具有0–4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5–6元饱和、部分不饱和或芳基环。
“任选被取代的”基团的可取代氮上的合适的取代基包括
或/>其中各/>独立地为氢、可如下所定义地被取代的C1–6脂族基、未被取代的–OPh、或具有0–4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的未被取代的5–6元饱和、部分不饱和或芳基环，或者，尽管有上述定义，但两个独立出现的/>与其中间原子一起形成具有0–4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的未被取代的3–12元饱和、部分不饱和或芳基单环或双环。
的脂族基团上的合适的取代基独立地为卤素、–R●、–(卤基R●)、-OH、–OR●、–O(卤基R●)、–CN、–C(O)OH、–C(O)OR●、–NH2、–NHR●、–NR● 2或-NO2，其中各R●未被取代或当前面有“卤基”时仅被一个或多个卤素取代，且独立地为C1–4脂族基、–CH2Ph、–O(CH2)0–1Ph或具有0–4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5–6元饱和、部分不饱和或芳基环。
如本文所用，术语“药学上可接受的盐”是指在合理的医学判断范围内适用于与人类和低等动物的组织接触而无过度毒性、刺激、过敏反应等，且与合理的效益/风险比相称的那些盐。药学上可接受的盐是本领域中熟知的。例如，S.M.Berge等人在以引用方式并入本文中的J.Pharmaceutical Sciences,1977,66,1-19中详细描述了药学上可接受的盐。本发明化合物的药学上可接受的盐包括衍生自合适的无机和有机酸和碱的那些。药学上可接受的无毒酸加成盐的实例为氨基与无机酸(例如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸)或与有机酸(例如乙酸、草酸、顺丁烯二酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸)或通过使用本领域中所用的其它方法(例如离子交换)形成的盐。其它药学上可接受的盐包括己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡萄糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、反丁烯二酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙磺酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、顺丁烯二酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯丙酸盐、磷酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一烷酸盐、戊酸盐等。
衍生自适当碱的盐包括碱金属、碱土金属、铵和N+(C1-4烷基)4盐。代表性碱金属或碱土金属盐包括钠、锂、钾、钙、镁等。其它药学上可接受的盐在适当时包括使用相对离子形成的无毒铵、季铵和胺阳离子，例如卤化物、氢氧化物、羧酸盐、硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐、低级烷基磺酸盐和芳基磺酸盐。
化合物
如本文所述，在一些实施方案中，本发明提供制备可用作蛋白激酶抑制剂的化合物的方法。此类化合物包括化合物I：
或其药学上可接受的盐。
化合物I的合成描述于2016年3月24日公布的WO 2016/044463(“'463申请”)的实例82中。如以下流程1中所示，此合成由12个化学转化步骤组成，最长线性序列的组合产率为约为1.8％。
流程1：
应理解，不同批次之间的产率可能不同，且本文中任何提及或报告的产率均理解为例示性的。
化合物I的合成还描述于2018年9月20日公布的WO 2018/170203(“'203公开案”)中。'203公开案描述了对'463公开案中所述的合成的某些改进，即流程1中的中间体M的流线型合成，其尤其通过将流程1中G向M的转化中描述的五步氧化/重排序列移动至合成的早期阶段。此类合成以18.5％产率产生合成化合物I的九步最长线性序列，与'463申请中公开的合成相比，产率提高了10倍以上：
流程2：
虽然‘203公开案中所述的化合物I的合成比'463公开案中所述的合成有显著改进，但流程2中的化合物P的合成仍以30.12％的总产率经由5个线性步骤进行。流程2中描绘的化合物I的合成中剩余4个步骤的组合产率为61.44％。因此，流程2中化合物P的合成对化合物I的合成的组合总产率具有显著影响。因此，在一些实施方案中，本发明提供了以下认识：即使流程2中化合物P的合成产率的相对较小改进还可能对化合物I的合成产率产生重大影响。例如，即使流程2中化合物P的合成产率提高7％，还可使得化合物I的合成增加20％。在一些实施方案中，本公开提供流程2中的化合物P(即化合物I-a)的改进合成，产率至少为37％，从而使得化合物I的合成中的总产率为至少22.7％。
此外，应理解，‘463公开案中所述的化合物I的合成包括利用氧化剂或苛性剂和/或经由高度不稳定中间体(例如重氮盐)进行的若干步骤。因此，在一些实施方案中，本公开提供了以下认识：例如流程2中的化合物P的合成可通过消除不稳定中间体的生成和/或苛性试剂和/或氧化试剂的使用来改进。
另外或替代地，应理解，某些中间体化合物的物理和/或化学特性有助于化合物I的合成的总产率和/或有助于控制杂质，特别是当按比例扩大合成时。因此，在一些实施方案中，本公开提供了以下认识：例如流程2中的化合物R和M的合成可通过生成一种或多种具有改进的物理和/或化学特性的特定形式来改进。在一些实施方案中，改进的形式为盐。在一些实施方案中，改进的形式为溶剂化物。在一些实施方案中，改进的形式为非溶剂化形式。
在一些实施方案中，本公开提供式I-a化合物的改进合成：
或其盐的方法，其中R1和R2中的每一者如下文所定义和本文所描述。
在一些实施方案中，化合物I-a或其盐根据流程3制备：
流程3：
其中R1和R2中的每一者如上文所定义和本文所描述。
应理解，本文所述的化合物，例如流程3或4中的化合物可呈盐形式。例如，流程3或4中含有碱性氮原子的化合物可与合适的酸形成盐。因此，NH2基团可表示为NH3 +且可与合适的带负电相对离子缔合。替代地和/或另外，应理解，某些–OH基团，例如当R2为流程3中的化合物1-4或化合物I-a或式I-b或I-c的化合物中的氢时，可与合适的碱形成盐。例如，OH基团可表示为O–且与合适的带正电相对离子缔合。合适的相对离子是本领域中熟知的，例如一般参见March'sAdvanced Organic Chemistry:Reactions,Mechanisms,and Structure,M.B.Smith和J.March,第5版,John Wiley&Sons,2001。所有形式和类型的盐均由本发明涵盖且在本发明的范围内。
流程3的步骤S-1
在步骤S-1中，将市售的化合物1-1溴化，得到式1-2的化合物或其盐：
在一些实施方案中，在步骤S-1中，式1-2的化合物或其盐通过包括使式1-1的化合物或其盐与溴化剂接触的步骤的方法制备。因此，在一些实施方案中，在步骤S-1中，式1-2的化合物或其盐通过包括以下的方法制备：
(a)提供式1-1的化合物：
或其盐；和
(b)在适合得到式1-2的化合物或其盐的条件下使所述式1-1的化合物或其盐与溴化剂接触。
在步骤S-1的一些实施方案中，溴化剂为N-溴琥珀酰亚胺。
在步骤S-1的一些实施方案中，溴化剂为溴酸钠/氢溴酸(NaBrO3/HBr)。
在步骤S-1的一些实施方案中，溴化剂选自三溴化磷(PBr3)、氯化溴(I)(BrCl)、溴化铝(III)(例如，AlBr3、Al2Br6或AlBr3●H2O)、溴化铁(III)和溴(FeBr3/Br2)。
流程3的步骤S-2
在步骤S-2中，式1-2的化合物或其盐与式1-2-a的丙烯酸酯偶合，得到式1-3的化合物或其盐：
在一些实施方案中，在步骤S-2中，式1-3的化合物或其盐通过包括使式1-2的化合物或其盐与式1-2-a的丙烯酸酯接触的步骤的方法制备。因此，在一些实施方案中，在步骤S-2中，式1-3的化合物或其盐通过包括以下的方法制备：
(a)提供式1-2的化合物：
或其盐；和
(b)使式1-2的化合物或其盐与式1-2-a的丙烯酸酯接触：
其中：
R3为任选被取代的C1-6脂族基；
所述接触在适合得到式1-3的化合物或其盐的条件下进行。
在步骤S-2的一些实施方案中，适合得到式1-3的化合物或其盐的条件包括过渡金属催化剂。在一些此类实施方案中，过渡金属催化剂为钯催化剂。在一些实施方案中，钯催化剂为钯(II)催化剂，例如乙酸钯(II)(Pd(OAc)2)或氯化钯(II)(PdCl2)。在一些实施方案中，适合得到式1-3的化合物或其盐的条件进一步包括膦配体。在一些实施方案中，化合物1-2或其盐在钯催化剂和任选的膦配体存在下与式1-2-a的丙烯酸酯偶合。在一些实施方案中，膦配体选自由以下组成的组：PPh3、P(o-Tol)3、PPh2Cy、PPhCy2、PtBu2Me、PCy3、PCy3-BF4、APhos、JohnPhos、CyJohnPhos、DavePhos、XPhos、tBu-XPhos、SPhos、P(fur)3、RuPhos、meCgPPh、DCPE、DPPP、DPPF、DCyPF、DPEphos、DCEPhos、Xantphos、Cy-Xantphos、PtBu2Me-HBF4、PtBu3-HBF4和cataCXium A。
在一些实施方案中，钯催化剂为钯(0)催化剂，例如四(三苯基膦)钯(0)。在步骤S-2的一些实施方案中，式1-3的化合物或其盐在Heck反应条件下制备。
在一些实施方案中，适合得到式1-3的化合物或其盐的条件选自
/>
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在一些实施方案中，R3为任选被取代的C1-4脂族基。在一些实施方案中，R3为任选被取代的C1-2脂族基。在一些实施方案中，R3选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基和叔丁基。在一些实施方案中，R3为正丁基。
在一些实施方案中，例如，当在步骤S-2中使用较低装料量的钯催化剂时，产生式1-3的化合物和式1-2-b的化合物的混合物。在一些实施方案中，添加第二催化剂以将式1-2-b的化合物转化为式1-3的化合物。在一些实施方案中，第二催化剂为酸(例如，HCl或乙酸)。在一些实施方案中，第二催化剂为叔胺(例如，DABCO、DMAP或DBU)。在一些实施方案中，第二催化剂为叔膦。在一些实施方案中，第二金属催化剂为过渡金属催化剂(例如，为钯催化剂)。在一些实施方案中，钯催化剂选自上文和本文中描述为适合于在步骤S-2中进行环化的那些。
流程3的步骤S-3
在步骤S-3中，式1-3的化合物或其盐与烷基卤化物1-3-a反应，得到式1-4的化合物或其盐：
在一些实施方案中，在步骤S-3中，式1-4的化合物或其盐是通过包括使式1-3的化合物或其盐与式1-3-a的烷基卤化物接触的步骤的方法制备。因此，在一些实施方案中，在步骤S-3中，式1-4的化合物或其盐通过包括以下的方法制备：(a)提供式1-3的化合物：
/>
或其盐；和
(b)使所述式1-3的化合物与式1-3-a的化合物接触：
R2-X
1-3-a
其中R2为任选被取代的C1-6脂族基或-SO2R2a，
R2a为任选被取代的C1-6脂族基或芳基；且
X为合适的脱离基；
所述接触在适合形成式1-4的化合物或其盐的条件下进行。
在一些实施方案中，适合得到式1-4的化合物或其盐的条件包括过渡金属催化剂。在一些此类实施方案中，过渡金属催化剂为钯催化剂。在一些实施方案中，钯催化剂为钯(II)催化剂，例如乙酸钯(II)(Pd(OAc)2)、氯化钯(II)(PdCl2)、双(二-叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦)二氯钯(II)(Pd(amphos)Cl2)。
在一些实施方案中，适合形成式1-4的化合物或其盐的条件包括无配体的钯(II)催化剂。
在一些实施方案中，适合得到式1-4的化合物或其盐的条件进一步包括配体。在一些此类实施方案中，配体为膦配体。在一些实施方案中，膦配体为SPhos(2-二环己基膦基-2',6'-二甲氧基联苯)或1,3,5,7-四甲基-6-苯基-2,4,8-三氧杂-6-磷金刚烷(meCgPPh)。
在一些实施方案中，化合物1-3或其盐在钯催化剂和任选的膦配体存在下与式1-3-a的烷基卤化物偶合。
在一些实施方案中，钯催化剂为钯(0)催化剂，例如四(三苯基膦)钯(0)或三(二亚芐基丙酮)二钯(0)(Pd2(dba)3)。
在一些实施方案中，适合得到式1-4的化合物或其盐的条件选自
编号 钯催化剂 配体
1 Pd(OAc)2 -
2 Pd(OAc)2 SPhos
3 Pd(OAc)2 meCgPPh
4 Pd(amphos)Cl2 -
5 Pd2(dba)3 -
6 Pd2(dba)3 SPhos
在一些实施方案中，适合得到式1-4的化合物或其盐的条件进一步包括碱。在一些此类实施方案中，碱为无机碱，例如碳酸钾(K2CO3)、碳酸钠(Na2CO3)或碳酸铯(CsCO3)。在一些实施方案中，碱为有机碱。在一些实施方案中，碱为胺碱。在一些实施方案中，碱为三甲胺。在一些实施方案中，碱为二异丙基乙胺(DIEA)。在一些实施方案中，碱为三乙胺。在一些实施方案中，碱为1,8-二氮杂双环(5.4.0)十一-7-烷(DBU)。
在一些实施方案中，适合得到式1-4的化合物或其盐的条件进一步包括三氟甲磺酸盐，例如三氟甲磺酸钠(NaOTf)。在一些此类实施方案中，以催化量使用三氟甲磺酸盐。
如本文所定义，“经受亲核置换”的适合“脱离基”为容易被所需进入的亲核化学实体置换的化学基团。合适的脱离基是本领域中熟知的，例如一般参见March's AdvancedOrganic Chemistry:Reactions,Mechanisms,and Structure,M.B.Smith和J.March,第5版,John Wiley&Sons,2001。此类脱离基包括但不限于卤素、烷氧基、磺酰氧基、任选被取代的烷基磺酰氧基、任选被取代的烯基磺酰氧基、任选被取代的芳基磺酰氧基、膦酸酯、亚砜、砜和重氮部分。对于上述“任选被取代的”部分，所述部分可任选被C1–4脂族基、氟取代的C1–4脂族基、卤素或硝基取代。合适的脱离基的实例包括氯、碘、溴、氟、亚砜、砜、甲磺酰氧基(methanesulfonyloxy/mesyloxy)、甲苯磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基、苯磺酰氧基、硝基苯基磺酰氧基(nitro–phenylsulfonyloxy/nosyloxy)和溴苯基磺酰氧基(bromophenylsulfonyloxy/brosyloxy)。
在一些实施方案中，X为如上文和本文所定义的合适的脱离基。在一些实施方案中，X为卤素。在一些实施方案中，X为氯。在一些实施方案中，X为溴。在一些实施方案中，X为碘。在一些实施方案中，X为氟。
在步骤S-3的一些实施方案中，R2为任何合适的苯酚或醚保护基。此类基团描述于“Greene's Protective Groups in Organic Synthesis”第四版Wuts,P.G.M.和Greene,T.W.编,John Wiley&Sons,New York:2007中，所述文献的全部内容以引用方式并入本文中。在一些实施方案中，R2为任选被取代的C1-4脂族基。在一些实施方案中，R2为任选被取代的C1-2脂族基。在一些实施方案中，R2选自甲基、乙基、异丙基、叔丁基、环己基、氰基甲基(CH2CN)、甲氧基甲基(CH2OCH3)、甲氧基乙氧基甲基(MEM)、芐基、对甲氧基芐基(PMB))、芐氧基甲基(BOM)、2-(三甲基甲硅基)乙氧基甲基(SEM)、甲硫基甲基(MTM)、苯硫基甲基(PTM)、2-氯乙基(CH2CH2Cl)、2-溴乙基(CH2CH2Br)、环丙基甲基、2,4-二甲基芐基、邻-硝基芐基、对-硝基芐基、2,6-二氯芐基和3,4-二氯芐基。在一些实施方案中，R2选自芐基、对-甲氧基芐基(PMB)、2,4-二甲基芐基、邻-硝基芐基、对-硝基芐基、2,6-二氯芐基和3,4-二氯芐基。在一些实施方案中，R2为芐基。
在一些实施方案中，例如，当使用特定X-R2基团时，R2的添加并非完全区域选择性的，且产生式1-4的化合物或其盐与式1-4-a的化合物或其盐的混合物：
在一些实施方案中，当适合得到式1-4的化合物或其盐的条件包括过渡金属催化剂(例如，如上文和本文所述的钯催化剂)时，生成的式1-4-a的化合物或其盐的量被减少或完全消除。然而，在一些实施方案中，即使当适合得到式1-4的化合物或其盐的条件包括过渡金属催化剂(例如，如上文和本文所述的钯催化剂)时，仍产生式1-4-a的化合物或其盐。
在一些实施方案中，本发明提供了以下认识：使用某些R2基团(例如磺酰基，例如-SO2R2a)可减少或消除式1-4-a的化合物或其盐的形成，且可提高式1-4的化合物或其盐的产率。在一些实施方案中，本发明提供了以下认识：使用某些R2基团(例如磺酰基，例如-SO2R2a)可能不需要过渡金属催化剂(例如，如上文和本文所述的钯催化剂)以减少或消除式1-4-a的化合物或其盐的形成。
在一些实施方案中，R2为-SO2R2a，其中R2a为任选被取代的C1-6脂族基或芳基。在一些实施方案中，R2a为任选被取代的C1-6脂族基或芳基。在一些实施方案中，R2a为任选被取代的C1-6脂族基。在一些实施方案中，R2a为甲基。在一些实施方案中，R2a为任选被卤素取代的C1-6脂族基。在一些实施方案中，R2a为任选被氟取代的C1-6脂族基。在一些实施方案中，R2a为-CF3。在一些实施方案中，R2a为任选被取代的芳基。在一些实施方案中，R2a为苯基。在一些实施方案中，R2a为甲苯基。在一些实施方案中，R2a为对甲苯基。在一些实施方案中，R2a为甲基、-CF3或对甲苯基。
在一些实施方案中，R2为-SO2CH3。在一些实施方案中，R2为-SO2CF3。在一些实施方案中，R2为-SO2(对甲苯基)。
在一些实施方案中，R2-X为甲苯磺酰氯。在一些实施方案中，R2-X为甲磺酰氯。在一些实施方案中，R2-X为三氟甲磺酰氯。
在一些实施方案中，适合得到式1-4的化合物或其盐的条件包括活化剂。在一些实施方案中，活化剂为碱。在一些实施方案中，活化剂为强有机碱。在一些实施方案中，活化剂为4-二甲氨基吡啶(DMAP)、咪唑、1-甲基咪唑、吡啶、二甲基吡啶、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(DBU)、1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)或1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)。在一些实施方案中，活化剂为4-二甲氨基吡啶(DMAP)。在一些实施方案中，活化剂为咪唑。在一些实施方案中，活化剂为1-甲基咪唑。在一些实施方案中，活化剂为吡啶。在一些实施方案中，活化剂为二甲基吡啶。在一些实施方案中，活化剂为1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(DBU)。在一些实施方案中，活化剂为1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)。在一些实施方案中，活化剂为1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)。
在一些实施方案中，适合得到式1-4的化合物或其盐的条件不包括过渡金属催化剂。在一些实施方案中，适合得到式1-4的化合物或其盐的条件不包括钯催化剂(例如，如上文和本文所述)。
流程3的步骤S-4
在步骤S-4中，式1-4的化合物或其盐与式1-4-a的巯基乙酸酯偶合，得到式I-a的化合物或其盐：
在一些实施方案中，在步骤S-4中，式I-a的化合物或其盐通过包括使式1-4的化合物或其盐与式1-4-a的巯基乙酸酯接触的步骤的方法制备。因此，在一些实施方案中，在步骤S-4中，式I-a的化合物或其盐通过包括以下的方法制备：
(a)提供式1-4的化合物：
/>
或其盐；和
(b)使所述式1-4的化合物与式1-4-a的巯基乙酸酯接触：
其中R1为任选被取代的C1-6脂族基；
所述接触在适合形成式I-a的化合物或其盐的条件下进行。
在一些实施方案中，适合得到式I-a的化合物或其盐的条件包括碱。在一些实施方案中，碱为醇盐碱。在一些实施方案中，醇盐碱选自甲醇钠(NaOMe)或乙醇钠(NaOEt)。在一些实施方案中，当R1为甲基时，醇盐碱为NaOMe。在一些实施方案中，当R1为乙基时，醇盐碱为NaOEt。
在一些实施方案中，化合物1-4或其盐在醇盐碱存在下与式1-4-a的巯基乙酸酯偶合。
在一些实施方案中，R1为任选被取代的C1-4脂族基。在一些实施方案中，R1为任选被取代的C1-2脂族基。在一些实施方案中，R1选自甲基、乙基和异丙基。在一些实施方案中，R1为甲基。
另外或替代地，在一些实施方案中，本发明提供式I-b的化合物：
或其盐的改进合成，其中：
R1如上文所定义且描述于本文中。
另外或替代地，在一些实施方案中，本发明提供式I-c的化合物：
或其盐的改进合成。
在一些实施方案中，根据流程4制备式I-b的化合物或其盐和/或式I-c的化合物或其盐：
流程4：
流程4的步骤S-5
在流程4的步骤S-5中，式I-a的化合物与式1-5的化合物：
或其盐偶合，其中LG1和PG1如下文所定义和本文所描述
从而得到式1-6的化合物。
在一些实施方案中，式I-a的化合物经由式I-a的化合物的胺对LG1的亲核置换而与式1-5的化合物偶合。在一些实施方案中，在流程4的步骤S-5中，式1-6的化合物通过包括以下的方法制备：
使式I-a的化合物：
或其盐，其中R1和R2如上文和本文所定义和描述；
与式1-5的化合物：
或其盐接触，其中：
LG1为合适的脱离基；且
PG1为合适的氮保护基；
从而得到式1-6的化合物或其盐。
如本文所定义，“经受亲核置换”的合适“脱离基”是容易被所需进入的亲核化学实体置换的化学基团。合适的脱离基是本领域中熟知的，例如一般参见March's AdvancedOrganic Chemistry:Reactions,Mechanisms,and Structure,M.B.Smith和J.March,第5版,John Wiley&Sons,2001。此类脱离基包括但不限于卤素、烷氧基、磺酰氧基、任选被取代的烷基磺酰氧基、任选被取代的烯基磺酰氧基、任选被取代的芳基磺酰氧基、膦酸酯、亚砜、砜和重氮部分。对于上述“任选被取代的”部分，所述部分可任选被C1–4脂族基、氟取代的C1–4脂族基、卤素或硝基取代。合适的脱离基的实例包括氯、碘、溴、氟、亚砜、砜、甲磺酰氧基(methanesulfonyloxy/mesyloxy)、甲苯磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基、苯磺酰氧基、硝基苯基磺酰氧基(nitro–phenylsulfonyloxy/nosyloxy)和溴苯基磺酰氧基(bromophenylsulfonyloxy/brosyloxy)。
在一些实施方案中，LG1为如上文和本文所定义的合适的脱离基。在一些实施方案中，LG1为磺酸酯。在式1-5的一些实施方案中，LG1和氮原子环化以形成氨基磺酸盐。因此，在一些实施方案中，式1-5的化合物具有式1-5-a：
或其盐的结构，其中PG1如上文所定义和本文所描述。
式1-5或1-5-a的化合物的PG1基团为合适的氮保护基。用于保护胺的各种方法和条件为化学技术中已知的。例如，合适的氮保护基是本领域中熟知的且包括在ProtectingGroups in Organic Synthesis,T.W.Green和P.G.M.Wuts,第3版,John Wiley&Sons,1999中详细描述的那些，所述文献的全部内容以引用方式并入本文中。与其所连接的-NH-部分一起使用的合适的氮保护基包括但不限于芳烷基胺、氨基甲酸酯、烯丙基胺、酰胺等。式1-5或1-5-a的化合物的PG1基团的实例包括叔丁氧羰基(Boc)、对甲氧基芐氧羰基(PMB)、乙氧羰基、甲氧羰基、三氯乙氧羰基、烯丙氧羰基(Alloc)、芐氧羰基(CBZ)，烯丙基、芐基(Bn)、芴基甲基羰基(Fmoc)、乙酰基、氯乙酰基、二氯乙酰基、三氯乙酰基、苯乙酰基、三氟乙酰基、苯甲酰基等。
在一些实施方案中，PG1为叔丁氧羰基(Boc)。在某些实施方案中，PG1为Boc，且用于安装PG1的试剂为二碳酸二-叔丁酯。
在一些实施方案中，流程4的步骤S-5在碱存在下进行。在一些实施方案中，碱为无机碱。在一些实施方案中，碱为NaH。
在一些实施方案中，碱为LiOR、NaOR或KOR，其中R如上文所定义和本文所描述。在一些实施方案中，碱为醇盐。例如，在一些实施方案中，碱为LiOR、NaOR或KOR，其中R为C1-6脂族基或芳基。在一些实施方案中，碱为醇盐，例如LiOR、NaOR或KOR，其中R为C1-6脂族基。在一些实施方案中，碱为醇盐，例如LiOR、NaOR或KOR，其中R为甲基。在一些实施方案中，碱为醇盐，例如LiOR、NaOR或KOR，其中R为乙基。在一些实施方案中，碱为醇盐，例如LiOR、NaOR或KOR，其中R为丙基。在一些实施方案中，碱为醇盐，例如LiOR、NaOR或KOR，其中R为丁基。在一些实施方案中，碱为醇盐，例如LiOR、NaOR或KOR，其中R为戊基。在一些实施方案中，碱为醇盐，例如LiOR、NaOR或KOR，其中R为己基。在一些实施方案中，碱为LiOMe。在一些实施方案中，碱为NaOMe。在一些实施方案中，碱为KOMe。在一些实施方案中，碱为LiOEt。在一些实施方案中，碱为NaOEt。在一些实施方案中，碱为KOEt。在一些实施方案中，碱为LiOtBu。在一些实施方案中，碱为NaOtBu。在一些实施方案中，碱为KOtBu。
在一些实施方案中，流程4的步骤S-5在溶剂存在下进行。在一些实施方案中，溶剂包括N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)。在一些实施方案中，溶剂包括DMF。在一些实施方案中，溶剂包括THF。
在一些实施方案中，流程4的步骤S-5在碱和溶剂存在下进行。在一些实施方案中，碱为LiOtBu，且溶剂包括NMP。在一些实施方案中，碱为NaH，且溶剂包括DMF。
在一些实施方案中，流程4的步骤S-5包括混合式I-a的化合物、式1-5的化合物(例如式1-5-a的化合物)和溶剂(例如NMP)。在一些实施方案中，将所得混合物冷却至较低温度。在一些实施方案中，较低温度在约0℃与-25℃之间。在一些实施方案中，较低温度在约-10℃与-15℃之间。在一些实施方案中，添加含碱(例如LiOtBu)的溶剂(例如THF)。在一些实施方案中，含碱(例如LiOtBu)的溶剂(例如THF)在约90分钟的时间段内添加。在一些实施方案中，将所得反应混合物搅动一段时间。在一些实施方案中，所述时间段在约15分钟至约60分钟之间。在一些实施方案中，所述时间段为约30分钟。在一些实施方案中，在搅动所得反应混合物的同时，保持所述温度。
在一些实施方案中，将式1-6的化合物引入流程4的步骤S-6中而不进行分离。在一些实施方案中，式1-6的化合物在流程4的步骤S-5之后分离。
在式1-6的一些实施方案中，R2为芐基。在式1-6的一些实施方案中，R2为甲苯磺酰基(即，-SO2(对甲苯基))。在式1-6的一些实施方案中，R1为C1-6脂族基。在一些此类实施方案中，R1为甲基。
在一些实施方案中，本发明提供一种制备式1-6的化合物：
或其盐的方法，其中：
PG1为合适的氮保护基；
R1为任选被取代的C1-6脂族基；
R2为任选被取代的C1-6脂族基或-SO2R2a；且
R2a为任选被取代的C1-6脂族基或芳基；
所述方法包括以下步骤：使式I-a的化合物：
或其盐；
与式1-5的化合物：
或其盐反应，其中：
PG1为合适的氮保护基；
LG1为合适的脱离基；且
所述反应在合适的反应条件下进行，以得到式1-6的化合物或其盐。
在一些实施方案中，本发明提供一种制备式1-6的化合物：
或其盐的方法，其中：
PG1为合适的氮保护基；
R1为任选被取代的C1-6脂族基；
R2为任选被取代的C1-6脂族基或-SO2R2a；且
R2a为任选被取代的C1-6脂族基或芳基；
所述方法包括以下步骤：使式I-a的化合物
或其盐，
与式1-5-a的化合物：
或其盐反应，其中
PG1为合适的氮保护基；
所述反应在合适的反应条件下进行，从而得到式1-6的化合物或其盐。
流程4的步骤S-6
在流程4的步骤S-6中，将式1-6的化合物或其盐去保护以得到式I-b的化合物或其盐。在一些实施方案中，在流程4的步骤S-6中，式I-b的化合物或其盐通过包括以下的方法制备：
使式1-6的化合物：
或其盐，其中：
PG1为合适的氮保护基；
R1为任选被取代的C1-6脂族基；
R2为任选被取代的C1-6脂族基或-SO2R2a；且
R2a为任选被取代的C1-6脂族基或芳基；
与酸接触，从而得到式I-b的化合物或其盐。
PG1如上文所描述和本文所定义。用于胺(例如PG1)去保护的各种方法和条件是化学技术中已知的。例如，使胺脱保护的方法和条件是本领域中熟知的且包括在ProtectingGroups in Organic Synthesis,T.W.Green和P.G.M.Wuts,第3版,John Wiley&Sons,1999中详细描述的那些，所述文献的全部内容以引用方式并入本文中。在式1-6的一些实施方案中，PG1为Boc。
在一些实施方案中，式1-6的PG1被酸去除。在一些实施方案中，多种酸可用于去除酸不稳定的氮保护基。在一些实施方案中，酸为路易斯酸(Lewis acid)。在一些实施方案中，酸为布朗斯台德酸(Bronsted acid)。
在一些实施方案中，酸为无机酸。在一些实施方案中，酸为HF、HBr、HCl、H2S、HNO3、H3PO4、H2SO4、H3BO3、HClO4或HI。在一些实施方案中，酸为HCl。在一些实施方案中，无机酸在溶剂中。在一些实施方案中，无机酸在水中。在一些实施方案中，无机酸在异丙醇中。在一些实施方案中，HCl在异丙醇中。在一些实施方案中，酸为有机酸。在一些实施方案中，酸为乳酸、乙酸、甲酸、柠檬酸、草酸、尿酸、苹果酸、酒石酸、三氟乙酸、甲磺酸、苯磺酸或对甲苯磺酸(PTSA)。
R2如上文所描述和本文所定义。在一些实施方案中，R2为芐基。在一些实施方案中，R2为甲苯磺酰基(即-SO2(对甲苯基))。在一些实施方案中，式1-6的化合物的R2被酸去除。在一些实施方案中，酸为无机酸。在一些实施方案中，酸为HF、HBr、HCl、H2S、HNO3、H3PO4、H2SO4、H3BO3、HClO4或HI。在一些实施方案中，酸为有机酸。在一些实施方案中，酸为乳酸、乙酸、甲酸、柠檬酸、草酸、尿酸、苹果酸、酒石酸、三氟乙酸、甲磺酸、苯磺酸或对甲苯磺酸(PTSA)。在一些实施方案中，多种酸可用于去除酸不稳定的氧保护基。在一些实施方案中，酸为路易斯酸。在一些实施方案中，酸为布朗斯台德酸。
R2如上文所描述和本文所定义。在一些实施方案中，R2为芐基。在一些实施方案中，R2为甲苯磺酰基(即-SO2(对甲苯基))。在一些实施方案中，式1-6的化合物的R2被酸去除。在一些实施方案中，多种酸可用于去除酸不稳定的氧保护基。在一些实施方案中，酸为路易斯酸。在一些实施方案中，酸为布朗斯台德酸。
在一些实施方案中，式1-6的化合物的R2用磺酸，例如甲磺酸、苯磺酸(BSA)或对甲苯磺酸(PTSA)去除。在一些实施方案中，式1-6的化合物的R2用甲磺酸去除。在一些实施方案中，式1-6的化合物的R2用BSA去除。在一些实施方案中，式1-6的化合物的R2用PTSA去除。
在一些实施方案中，流程4的步骤S-6在溶剂存在下进行。在一些实施方案中，溶剂包括极性质子溶剂。在一些实施方案中，溶剂包括甲醇。在一些实施方案中，溶剂包括极性非质子溶剂。在一些实施方案中，溶剂包括MeCN。在一些实施方案中，溶剂包括极性质子溶剂和极性非质子溶剂。在一些实施方案中，溶剂包括甲醇和MeCN。
在一些实施方案中，式1-6的化合物在流程4的步骤S-5之后分离。在一些实施方案中，流程4的步骤S-6包括将式1-6的化合物与酸(例如MSA)在溶剂(例如MeCN)中混合且添加水。在一些实施方案中，将反应混合物搅动一段时间。在一些实施方案中，将反应混合物搅动约5分钟至约1小时。在一些实施方案中，将反应混合物搅动约15分钟。在一些实施方案中，将反应混合物另外加热且搅动一段时间。在一些实施方案中，将反应混合物另外加热至回流且搅动一段时间。在一些实施方案中，将反应混合物另外加热至回流且搅动约6小时至约36小时。在一些实施方案中，将反应混合物另外加热至回流且搅动约20小时。
在一些实施方案中，在流程4的步骤S-6中，式I-b的化合物在“一锅”反应中制备，此类“一锅”反应包括将式I-a的化合物与式1-5的化合物偶合，从而得到式1-6的化合物，随后原位去保护，从而得到式I-b的化合物。例如，在一些实施方案中，流程4的步骤S-6包括将溶剂(例如MeCN)添加至流程4的步骤S-5的粗产物中。在一些实施方案中，流程4的步骤S-6包括向流程4的步骤S-5的粗产物中添加酸(例如MSA或BSA)和水。在一些实施方案中，酸(例如MSA或BSA)的添加逐滴进行。在一些实施方案中，酸(例如MSA或BSA)的添加在约65℃与70℃之间进行。在一些实施方案中，将反应物搅动一段时间。在一些实施方案中，将反应物搅动约6小时至约24小时。在一些实施方案中，将反应物搅动一段时间。在一些实施方案中，将反应物搅拌动16小时。
在一些实施方案中，PG1和R2各自被酸去除。在一些实施方案中，酸为无机酸。在一些实施方案中，酸为HF、HBr、HCl、H2S、HNO3、H3PO4、H2SO4、H3BO3、HClO4或HI。在一些实施方案中，酸为有机酸。在一些实施方案中，酸为乳酸、乙酸、甲酸、柠檬酸、草酸、尿酸、苹果酸、酒石酸、三氟乙酸、甲磺酸、苯磺酸或对甲苯磺酸(PTSA)。在一些实施方案中，PG1和R2各自被HCl去除。在一些实施方案中，PG1和R2各自被BSA去除。在一些实施方案中，PG1和R2各自被MSA去除。在一些实施方案中，PG1和R2各自被对甲苯磺酸去除。
在一些实施方案中，本发明提供如下认识：式I-b的化合物的某些盐形式显示改进的物理和/或化学特性，其可有助于提高产率和控制杂质，从而引起稳健的过程，特别是当按比例扩大合成时。在一些实施方案中，式I-b的化合物以盐形式分离。在一些实施方案中，式I-b的化合物以如下形式分离：HF、HBr、HCl、H2S、HNO3、H3PO4、H2SO4、H3BO3、HClO4或HI盐。在一些实施方案中，式I-b的化合物以如下形式分离：乳酸、乙酸、甲酸、柠檬酸、草酸、尿酸、苹果酸、酒石酸、三氟乙酸、甲磺酸、苯磺酸或对甲苯磺酸(PTSA)盐。在一些实施方案中，式I-b的化合物以HCl盐形式分离。在一些实施方案中，式I-b的化合物以BSA盐形式分离。在一些实施方案中，式I-b的化合物以MSA盐形式分离。在一些实施方案中，式I-b的化合物以对甲苯磺酸盐形式分离。
在一些实施方案中，本发明提供一种制备式I-b的化合物：
或其盐的方法，其中：
R1为任选被取代的C1-6脂族基；
所述方法包括以下步骤：使式1-6的化合物：
或其盐反应，其中：
R1为任选被取代的C1-6脂族基；
PG1为合适的氮保护基；
R2为任选被取代的C1-6脂族基或-SO2R2a；且
R2a为任选被取代的C1-6脂族基或芳基；
所述反应在合适的反应条件下进行，以得到式I-b的化合物或其盐。
在一些实施方案中，本发明提供一种制备式I-b的化合物：
或其盐的方法，其中：
R1为任选被取代的C1-6脂族基；
所述方法包括以下步骤：
(a)使式I-a的化合物：
或其盐，其中：
R1为任选被取代的C1-6脂族基；
R2为任选被取代的C1-6脂族基或-SO2R2a；且
R2a为任选被取代的C1-6脂族基或芳基；
与式1-5的化合物：
或其盐反应，其中：
PG1为合适的氮保护基；且
LG1为合适的脱离基；
所述反应在合适的反应条件下进行，以得到式1-6的化合物：
或其盐；和
(b)使式1-6的化合物在合适的反应条件下反应，以得到式I-b的化合物或其盐。
在一些实施方案中，本发明提供一种制备式I-b的化合物：
或其盐的方法，其中：
R1为任选被取代的C1-6脂族基；
所述方法包括以下步骤：
(a)使式1-7的化合物：
或其盐，其中：
R1为任选被取代的C1-6脂族基；
R2为任选被取代的C1-6脂族基或-SO2R2a；且
R2a为任选被取代的C1-6脂族基或芳基；
与式1-5-a的化合物：
或其盐反应，其中：
PG1为合适的氮保护基；
所述反应在合适的反应条件下进行，以得到式1-6的化合物：
或其盐；和
(b)使式1-6的化合物在合适的反应条件下反应，以得到式I-b的化合物或其盐。
流程4的步骤S-7
在流程4的步骤S-7中，式I-b的化合物经历环化以形成式I-c的化合物。在一些实施方案中，流程4的步骤S-7在碱存在下进行。在一些实施方案中，本发明提供一种制备式I-c的化合物：
或其盐的方法，
所述方法包括以下步骤
(a)提供式I-b的化合物
或其盐，其中R1如上文和本文所述；和
(b)使式I-b的化合物或其盐与碱反应，
从而得到式I-c的化合物或其盐。
在一些实施方案中，碱为无机碱。在一些实施方案中，碱为碱金属氢氧化物。在一些实施方案中，碱为LiOH。在一些实施方案中，碱为NaOH。在一些实施方案中，碱为KOH。在一些实施方案中，碱为碳酸盐。在一些实施方案中，碱为K2CO3。在一些实施方案中，碱为Na2CO3。在一些实施方案中，碱为碳酸氢盐。在一些实施方案中，碱为KHCO3。在一些实施方案中，碱为NaHCO3。在一些实施方案中，碱为磷酸盐。在一些实施方案中，碱为Na3PO4。在一些实施方案中，碱为K3PO4。
在一些实施方案中，碱为LiOR、NaOR或KOR，其中R如上文所定义和本文所描述。在一些实施方案中，碱为醇盐。例如，在一些实施方案中，碱为LiOR、NaOR或KOR，其中R为C1-6脂族基或芳基。在一些实施方案中，碱为醇盐，例如LiOR、NaOR或KOR，其中R为C1-6脂族基。在一些实施方案中，碱为醇盐，例如LiOR、NaOR或KOR，其中R为甲基。在一些实施方案中，碱为醇盐，例如LiOR、NaOR或KOR，其中R为乙基。在一些实施方案中，碱为醇盐，例如LiOR、NaOR或KOR，其中R为丙基。在一些实施方案中，碱为醇盐，例如LiOR、NaOR或KOR，其中R为丁基。在一些实施方案中，碱为醇盐，例如LiOR、NaOR或KOR，其中R为戊基。在一些实施方案中，碱为醇盐，例如LiOR、NaOR或KOR，其中R为己基。在一些实施方案中，碱为LiOMe。在一些实施方案中，碱为NaOMe。在一些实施方案中，碱为KOMe。在一些实施方案中，碱为LiOEt。在一些实施方案中，碱为NaOEt。在一些实施方案中，碱为KOEt。在一些实施方案中，碱为LiOtBu。在一些实施方案中，碱为NaOtBu。在一些实施方案中，碱为KOtBu。
在一些实施方案中，碱为有机碱。在一些实施方案中，碱为胺碱。在一些实施方案中，碱为三甲胺。在一些实施方案中，碱为二异丙基乙胺(DIEA)。在一些实施方案中，碱为三乙胺。在一些实施方案中，碱为DBU。
在一些实施方案中，步骤S-7在溶剂存在下进行。在一些实施方案中，溶剂包括极性质子溶剂。在一些实施方案中，溶剂包括甲醇。在一些实施方案中，溶剂包括DMSO、二甲基乙酰胺(DMAc)、二甲基甲酰胺(DMF)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、1,3-二甲基-3,4,5,6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(DMPU)、环丁砜或苯甲醚。在一些实施方案中，溶剂包括DMSO。在一些实施方案中，溶剂包括二甲基乙酰胺(DMAc)。在一些实施方案中，溶剂包括二甲基甲酰胺(DMF)。在一些实施方案中，溶剂包括N-甲基吡咯烷酮(NMP)。在一些实施方案中，溶剂包括1,3-二甲基-3,4,5,6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(DMPU)。在一些实施方案中，溶剂包括环丁砜。在一些实施方案中，溶剂包括苯甲醚。
在一些实施方案中，步骤S-7在惰性条件下(例如在氮气下)进行。在一些实施方案中，步骤S-7在包括减少量的O2气体(例如与空气相比)的条件下进行。在一些实施方案中，O2气体的存在量小于约1,000ppm。在一些实施方案中，O2气体的存在量小于约800ppm。在一些实施方案中，O2气体的存在量小于约700ppm。在一些实施方案中，O2气体的存在量小于约600ppm。在一些实施方案中，O2气体的存在量小于约500ppm。在一些实施方案中，O2气体的存在量小于约400ppm。在一些实施方案中，O2气体的存在量小于约300ppm。在一些实施方案中，O2气体的存在量小于约200ppm。在一些实施方案中，O2气体的存在量小于约100ppm。在一些实施方案中，O2气体的量例如通过Teledyne O2监测系统监测。
在一些实施方案中，步骤S-7包括将式I-b的化合物与溶剂(例如DMSO)混合。在一些实施方案中，步骤S-7包括添加碱(例如DBU)。在一些实施方案中，碱(例如DBU)被逐滴添加。在一些实施方案中，碱(例如DBU)以维持混合物温度的速率添加。在一些实施方案中，碱(例如DBU)在室温下添加。在一些实施方案中，在约10℃与约45℃之间的温度下将碱(例如DBU)添加至式I-b的化合物和溶剂(例如甲醇)的混合物中。在一些实施方案中，在约20℃与约30℃之间的温度下将碱(例如DBU)添加至式I-b的化合物和溶剂(例如甲醇)的混合物中。在一些实施方案中，在约20℃与约25℃之间的温度下将碱(例如DBU)添加至式I-b的化合物和溶剂(例如甲醇)的混合物中。在一些实施方案中，将反应混合物加热至高温且搅动一段时间。在一些实施方案中，高温在约50℃与约85℃之间。在一些实施方案中，高温在约60℃与约70℃之间。在一些实施方案中，高温在约60℃与约65℃之间。在一些实施方案中，一段时间在约1小时与约8小时之间。在一些实施方案中，一段时间在约1小时与约6小时之间。在一些实施方案中，一段时间在约2小时与约6小时之间。在一些实施方案中，一段时间在约3小时与约5小时之间。在一些实施方案中，一段时间为约4小时。在一些实施方案中，一段时间为大于8小时。在一些实施方案中，一段时间为直至起始材料被消耗，例如通过HPLC所监测。
在一些实施方案中，在进行环化反应之后，步骤S-7的粗产物在被分离之前经历结晶。在一些实施方案中，本发明提供以下认识：在环化之后，结晶步骤可提供更高产率的式I-c的化合物或其盐，和/或以可显示改进的物理和/或化学特性的特定形式提供式I-c的化合物或其盐，特别是当按比例扩大合成时。在一些实施方案中，此类改进的物理和/或化学特性可有助于在合成化合物I时提高产率。
例如，‘203公开案中描述的化合物I的合成公开了用于产生流程2的化合物M的两步法，其中化合物M首先以甲醇溶剂化物形式提供，且接着转化为非溶剂化形式，将所述非溶剂化形式分离。参见例如‘203公开案第[0291]段。然而，不希望受特定理论束缚，此类反应条件需要使用甲醇作为溶剂，且反应在约98％转化率下停止且产生流程2的化合物M的甲醇溶剂化物，其产生杂质且破坏一些起始材料。为了提高起始材料向流程2的化合物M的转化率，‘203公开案公开，在分离流程2的化合物M的甲醇溶剂后，使甲醇溶剂化物经受进一步反应条件(例如，与MeCN和DBU)以将甲醇溶剂化物转化为流程2的化合物M的非溶剂化形式，且将反应转化率提高至99％以上。在一些实施方案中，本发明提供了以下认识：使用不同溶剂进行步骤S-7的环化和/或进行后续结晶步骤，可提高所需形式的式I-c的化合物或其盐的产率，例如通过允许反应在单一过程中进行且避免分离甲醇溶剂化物，从而消除将所得溶剂化物转化为式I-c的化合物或其盐的非溶剂化形式的需要。
在一些实施方案中，步骤S-7包括结晶步骤。在一些实施方案中，此类结晶步骤得到式I-c的化合物或其盐的非溶剂化形式。在一些实施方案中，步骤S-7包括结晶。应理解，在一些实施方案中，结晶涉及向主要溶剂中添加次级溶剂(例如反溶剂)以降低溶质(例如式I-c的化合物或其盐)的溶解度。在一些实施方案中，步骤S-7包括结晶，其包括以下步骤：
(a)在主要溶剂中提供式I-c的化合物或其盐以形成主要混合物；
(b)向主要混合物中添加次级溶剂以形成次级混合物1；
(c)任选地向所述次级混合物1中添加晶种；
(d)任选地老化所述次级混合物1；
(e)任选地向所述次级混合物中添加额外的次级溶剂以形成次级混合物2；
(f)任选地搅动所述次级混合物2；
(g)任选地老化所述次级混合物2；
(h)过滤所述次级混合物2；和
(i)任选地洗涤过滤的晶体和/或在真空下干燥。
在一些实施方案中，结晶包括步骤(a)。在一些实施方案中，结晶包括步骤(b)。在一些实施方案中，结晶包括步骤(c)。在一些实施方案中，结晶包括步骤(d)。在一些实施方案中，结晶包括步骤(e)。在一些实施方案中，结晶包括步骤(f)。在一些实施方案中，结晶包括步骤(g)。在一些实施方案中，结晶包括步骤(h)。在一些实施方案中，结晶包括步骤(i)。在一些实施方案中，结晶包括至少步骤(a)和(b)。在一些实施方案中，结晶包括至少步骤(a)、(b)和(h)。在一些实施方案中，结晶包括至少步骤(a)、(b)和(d)。在一些实施方案中，结晶包括至少步骤(a)、(b)、(d)和(h)。在一些实施方案中，结晶包括步骤(a)-(d)。在一些实施方案中，结晶包括步骤(a)-(d)。在一些实施方案中，结晶包括步骤(a)-(d)和(h)。在一些实施方案中，结晶包括步骤(a)-(g)。在一些实施方案中，结晶包括步骤(a)-(h)。在一些实施方案中，结晶包括步骤(a)-(i)。
在一些实施方案中，结晶包括至少步骤(a)、(b)和(i)。在一些实施方案中，结晶包括至少步骤(a)、(b)、(h)和(i)。在一些实施方案中，结晶包括至少步骤(a)、(b)、(d)和(i)。在一些实施方案中，结晶包括至少步骤(a)、(b)、(d)、(h)和(i)。在一些实施方案中，结晶包括步骤(a)-(d)和(i)。在一些实施方案中，结晶包括步骤(a)-(d)、(h)和(i)。在一些实施方案中，结晶包括步骤(a)-(g)和(i)。
在一些实施方案中，S-7的结晶步骤包括(a)在主要溶剂中提供式I-c的化合物或其盐以形成主要混合物。在一些实施方案中，步骤S-7的粗产物(即，式I-c的化合物或其盐)提供于主要溶剂(例如，与进行反应的溶剂相同的溶剂)中。在一些实施方案中，主要溶剂与式I-b的化合物或其盐反应形成式I-c的化合物或其盐的溶剂相同。
在一些实施方案中，主要溶剂为或包括极性质子溶剂。在一些实施方案中，主要溶剂为或包括甲醇。在一些实施方案中，主要溶剂为或包括DMSO、二甲基乙酰胺(DMAc)、二甲基甲酰胺(DMF)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、1,3-二甲基-3,4,5,6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(DMPU)、环丁砜或苯甲醚。在一些实施方案中，主要溶剂为或包括DMSO。在一些实施方案中，主要溶剂为或包括二甲基乙酰胺(DMAc)。在一些实施方案中，主要溶剂为或包括二甲基甲酰胺(DMF)。在一些实施方案中，主要溶剂为或包括N-甲基吡咯烷酮(NMP)。在一些实施方案中，主要溶剂为或包括1,3-二甲基-3,4,5,6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(DMPU)。在一些实施方案中，主要溶剂为或包括环丁砜。在一些实施方案中，主要溶剂为或包括苯甲醚。在一些实施方案中，主要溶剂以约4.0mL/g溶质与约8.0mL/g溶质之间的量存在。在一些实施方案中，主要溶剂以约4.0mL/g溶质与约8.0mL/g溶质之间的量存在。在一些实施方案中，主要溶剂以约5.0mL/g溶质与约8.0mL/g溶质之间的量存在。在一些实施方案中，主要溶剂以约4.0mL/g溶质与约6.0mL/g溶质之间的量存在。在一些实施方案中，主要溶剂以约5.0mL/g溶质与约6.0mL/g溶质之间的量存在。在一些实施方案中，主要溶剂以约4.0、4.5、5.0、5.5、6.0、6.5或7.0mL/g溶质的量存在。
在一些实施方案中，S-7的结晶步骤包括步骤(b)向主要混合物中添加次级溶剂以形成次级混合物1。在一些实施方案中，次级溶剂为或包括极性溶剂。在一些实施方案中，次级溶剂为或包括极性非质子溶剂。在一些实施方案中，次级溶剂为或包括极性质子溶剂。在一些实施方案中，次级溶剂为非极性溶剂。在一些实施方案中，次级溶剂为或包括丙酮、MeCN、丙酮、醇(例如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇或叔丁醇)、水、乙酸乙酯、THF或MBTE。在一些实施方案中，次级溶剂为或包括MeCN。在一些实施方案中，次级溶剂以约1.0mL/g溶质与约3.0mL/g溶质之间的量存在。在一些实施方案中，次级溶剂以约1.5mL/g溶质与约2.5mL/g溶质之间的量存在。在一些实施方案中，次级溶剂以约0.5、1.0、1.5、2.0、2.5或3.0mL/g溶质的量存在。在一些实施方案中，次级溶剂逐滴添加。在一些实施方案中，次级溶剂在高温下添加。在一些实施方案中，高温与式I-b的化合物或其盐反应形成式I-c的化合物或其盐的温度相同。在一些实施方案中，高温在约50℃与约85℃之间。在一些实施方案中，高温在约60℃与约70℃之间。在一些实施方案中，高温在约60℃与约65℃之间。在一些实施方案中，高温为约50、55、60、65、70或75℃。
在一些实施方案中，S-7的结晶步骤包括步骤(c)将晶种添加至次级混合物1中。在一些实施方案中，晶种以式I-b的化合物的约0.1重量％与约2重量％之间的量添加。在一些实施方案中，晶种以式I-b的化合物的约0.5重量％与约2重量％之间的量添加。在一些实施方案中，晶种以式I-b的化合物的约0.5重量％与约1.5重量％之间的量添加。在一些实施方案中，晶种以式I-b的化合物的约0.9重量％与约1.1重量％之间的量添加。在一些实施方案中，晶种以式I-b的化合物的约0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.1、1.2、1.3、1.4或1.5重量％的量添加。在一些实施方案中，晶种为或包括式I-c的化合物或其盐(例如，其中R1为甲基)。
在一些实施方案中，S-7的结晶步骤包括步骤(d)老化次级混合物1。在一些实施方案中，次级混合物1老化约1小时至8小时。在一些实施方案中，次级混合物1老化约1小时至4小时。在一些实施方案中，次级混合物1老化约1小时至3小时。在一些实施方案中，次级混合物1老化约1.5小时至2.5小时。在一些实施方案中，次级混合物1老化约0.5、1.0、1.5、2.0、2.5、3.0、3.5或4.0小时。在一些实施方案中，次级混合物1在高温下老化。在一些实施方案中，高温与式I-b的化合物或其盐反应形成式I-c的化合物或其盐的温度相同。在一些实施方案中，高温与添加次级溶剂的温度相同。在一些实施方案中，高温在约50℃与约85℃之间。在一些实施方案中，高温在约60℃与约70℃之间。在一些实施方案中，高温在约55℃与约65℃之间。在一些实施方案中，高温为约50、55、60、65、70或75℃。
在一些实施方案中，S-7的结晶步骤包括步骤(e)将额外的次级溶剂添加至次级混合物以形成次级混合物2。在一些实施方案中，额外的次级溶剂以约1.0mL/g溶质与约12mL/g溶质之间的量添加。在一些实施方案中，额外的次级溶剂以约1.0mL/g溶质与约10mL/g溶质之间的量添加。在一些实施方案中，额外的次级溶剂以约1.0mL/g溶质与约8.0mL/g溶质之间的量添加。在一些实施方案中，额外的次级溶剂以约2.0mL/g溶质与约6.5mL/g溶质之间的量添加。在一些实施方案中，额外的次级溶剂以约3.0mL/g溶质与约12.0mL/g溶质之间的量添加。在一些实施方案中，额外的次级溶剂以约5.0mL/g溶质与约12.0mL/g溶质之间的量添加。在一些实施方案中，额外的次级溶剂以约2.5mL/g溶质与约10mL/g溶质之间的量添加。在一些实施方案中，额外的次级溶剂以约5.0mL/g溶质与约7.0mL/g溶质之间的量添加。在一些实施方案中，额外的次级溶剂以约4.0、4.5、5.0、5.5、6.0、6.5、7.0、7.5、8.0、8.5或9.0mL/g溶质的量添加。在一些实施方案中，额外的次级溶剂在一段时间内添加。在一些实施方案中，额外的次级溶剂在约1小时与约4小时之间的过程中添加。在一些实施方案中，额外的次级溶剂在约1小时与约3小时之间的过程中添加。在一些实施方案中，额外的次级溶剂在约1小时与约2小时之间的过程中添加。在一些实施方案中，额外的次级溶剂在约2小时与约4小时之间的过程中添加。在一些实施方案中，额外的次级溶剂在约2小时与约3小时之间的过程中添加。在一些实施方案中，额外的次级溶剂在约1、2、3或4小时的过程中添加。
在一些实施方案中，S-7的结晶步骤包括步骤(f)搅动次级混合物2。在一些实施方案中，将次级混合物2在一定温度下搅动一段时间。在一些实施方案中，次级混合物2搅动约1小时至约4小时。在一些实施方案中，次级混合物2搅动约2小时至约4小时。在一些实施方案中，次级混合物2搅动约3小时至约4小时。在一些实施方案中，次级混合物2搅动约1小时至约2小时。在一些实施方案中，次级混合物2搅动约1小时至约3小时。在一些实施方案中，次级混合物2搅动约2小时至约3小时。在一些实施方案中，次级混合物2搅动约1、2、3或4小时。在一些实施方案中，次级混合物2在高温下搅动。在一些实施方案中，高温与式I-b的化合物或其盐反应形成式I-c的化合物或其盐的温度相同。在一些实施方案中，高温与添加次级溶剂的温度相同。在一些实施方案中，高温与老化包括式I-c的化合物或其盐、主要溶剂、次级溶剂和晶种的混合物的温度相同。在一些实施方案中，高温在约50℃与约85℃之间。在一些实施方案中，高温在约60℃与约70℃之间。在一些实施方案中，高温在约60℃与约65℃之间。在一些实施方案中，高温为约50、55、60、65、70或75℃。
在一些实施方案中，S-7的结晶步骤包括步骤(g)老化次级混合物2。在一些实施方案中，将次级混合物2冷却至一定温度且老化一段时间。在一些实施方案中，次级混合物2在约0℃与约30℃之间老化。在一些实施方案中，次级混合物2在约0℃与约25℃之间老化。在一些实施方案中，次级混合物2在约0℃与约20℃之间老化。在一些实施方案中，次级混合物2在约10℃与约30℃之间老化。在一些实施方案中，次级混合物2在约20℃与约30℃之间老化。在一些实施方案中，次级混合物2在约20℃与约25℃之间老化。在一些实施方案中，次级混合物2在约10、15、20、25或30℃下老化。在一些实施方案中，次级混合物2老化约1小时至约10小时。在一些实施方案中，次级混合物2老化约1小时至约8小时。在一些实施方案中，次级混合物2老化约1小时至约6.5小时。在一些实施方案中，次级混合物2老化约2.5小时至约10小时。在一些实施方案中，次级混合物2老化约5小时至约10小时。在一些实施方案中，次级混合物2老化约3小时至约8小时。在一些实施方案中，次级混合物2老化约5小时至约7小时。在一些实施方案中，次级混合物2老化约5.5小时至约6.5小时。在一些实施方案中，次级混合物2老化约4.0、4.5、5.0、5.5、6.0、6.5、7.0、7.5或8.0小时。
在一些实施方案中，S-7的结晶步骤包括步骤(h)过滤次级混合物2。在一些实施方案中，过滤得到固体晶体。
在一些实施方案中，S-7的结晶步骤包括步骤(i)洗涤过滤的晶体和/或在真空下干燥。在一些实施方案中，S-7的结晶步骤包括步骤(i)洗涤过滤的晶体。在一些实施方案中，S-7的晶步骤包括步骤(i)在真空下干燥。在一些实施方案中，经过滤的晶体用次级溶剂洗涤，例如如上文和本文所述。在一些实施方案中，将经过滤的晶体洗涤1至3次。在一些实施方案中，将经过滤的晶体洗涤一次。在一些实施方案中，将经过滤的晶体洗涤两次。在一些实施方案中，将经过滤的晶体洗涤三次。在一些实施方案中，洗涤液包含每g溶质约1.0mL次级溶剂至每g溶质约5.0mL次级溶剂。在一些实施方案中，洗涤液包含每g溶质约2.0mL次级溶剂至每g溶质约5.0mL次级溶剂。在一些实施方案中，洗涤液包含每g溶质约2.5mL次级溶剂至每g溶质约5.0mL次级溶剂。在一些实施方案中，洗涤液包含每g溶质约1.0mL次级溶剂至每g溶质约4.0mL次级溶剂。在一些实施方案中，洗涤液包含每g溶质约1.0mL次级溶剂至每g溶质约3.5mL次级溶剂。在一些实施方案中，洗涤液包含每g溶质约2.0mL次级溶剂至每g溶质约4.0mL次级溶剂。在一些实施方案中，洗涤液包含每g溶质约2.5mL次级溶剂至每g溶质约3.5mL次级溶剂。在一些实施方案中，洗涤液包含每g溶质约1.0、1.5、2.0、2.5、3.0、3.5或4.0mL次级溶剂。
在一些实施方案中，本发明提供一种制备式I-c的化合物：
或其盐的方法，
所述方法包括以下步骤
(i)提供式I-b的化合物
或其盐，其中R1如上文和本文所述；
(ii)使式I-b的化合物或其盐与碱反应，从而得到式I-c的化合物或其盐；和
(iii)使式I-c的化合物或其盐结晶。
在一些实施方案中，本发明提供一种制备式I-c的化合物：
或其盐的方法，
所述方法包括以下步骤
(i)提供式I-b的化合物：
或其盐，其中R1如上文和本文所述；
(ii)使式I-b的化合物或其盐与碱反应，从而得到式I-c的化合物或其盐；和
(iii)使式I-c的化合物或其盐结晶，其中结晶包括以下步骤：
(a)在主要溶剂中提供式I-c的化合物或其盐以形成主要混合物；
(b)向主要混合物中添加次级溶剂以形成次级混合物1；
(c)任选地向所述次级混合物1中添加晶种；
(d)任选地老化所述次级混合物1；
(e)任选地向所述次级混合物中添加额外的次级溶剂以形成次级混合物2；
(f)任选地搅动所述次级混合物2；
(g)任选地老化所述次级混合物2；
(h)过滤所述次级混合物2；和
(i)任选地洗涤过滤的晶体和/或在真空下干燥。
例示性列举的实施方案
1.一种制备式I-a的化合物：
或其盐的方法，其中R1和R2各自独立地选自任选被取代的C1-6脂族基；
所述方法包括：
(a)提供式1-4的化合物：
或其盐；和
(b)使所述式1-4的化合物与式1-4-a的巯基乙酸酯接触：
所述接触在适合形成式I-a的化合物或其盐的条件下进行。
2.如实施方案1的方法，其中R1为甲基。
3.如实施方案1或实施方案2的方法，其中R2为芐基。
4.如实施方案1至3中任一项的方法，其中适合形成式I-a的化合物的条件包括碱。
5.如实施方案4的方法，其中所述碱为醇盐碱。
6.如实施方案1至5中任一项的方法，其中式1-4的化合物或其盐通过包括以下的方法制备：
(a)提供式1-3的化合物：
或其盐；和
(b)使所述式1-3的化合物与式1-3-a的化合物接触：
R2-X
1-3-a
所述接触在适合形成式1-4的化合物或其盐的条件下进行。
7.如实施方案6的方法，其中R2选自芐基、对-甲氧基芐基(PMB)、2,4-二甲基芐基、邻-硝基芐基、对-硝基芐基、2,6-二氯芐基和3,4-二氯芐基。
8.如实施方案7的方法，其中R2为芐基。
9.如实施方案6至8中任一项的方法，其中适合形成式1-4的化合物的条件包括过渡金属催化剂。
10.如实施方案9的方法，其中所述过渡金属催化剂为钯催化剂。
11.如实施方案10的方法，其中适合形成式1-4的化合物的条件进一步包括膦配体。
12.如实施方案6至11中任一项的方法，其中式1-3的化合物或其盐通过包括以下的方法制备：
(a)提供式1-2的化合物：
或其盐；和
(b)使式1-2的化合物或其盐与式1-2-a的丙烯酸酯接触：
其中：
R3为任选被取代的C1-6脂族基；
所述接触在适合得到式1-3的化合物或其盐的条件下进行。
13.如实施方案12的方法，其中R3为任选被取代的C1-4脂族基。
14.如实施方案12或13的方法，其中R3为正丁基。
15.如实施方案12至14中任一项的方法，其中适合形成式1-3的化合物的条件包括过渡金属催化剂
16.如实施方案15的方法，其中所述过渡金属催化剂为钯催化剂。
17.如实施方案16的方法，其中适合形成式1-3的化合物的条件进一步包括膦配体。
18.如实施方案12至17中任一项的方法，其中式1-2的化合物或其盐通过包括以下的方法制备：
(a)提供式1-1的化合物：
或其盐；和
(b)在适合得到式1-2的化合物或其盐的条件下使所述式1-1的化合物或其盐与溴化剂接触。
19.如实施方案18的方法，其中所述溴化剂选自N-溴琥珀酰亚胺、溴酸钠/氢溴酸、三溴化磷(PBr3)、氯化溴(I)(BrCl)、溴化铝(III)(例如AlBr3、Al2Br6或AlBr3●H2O)、溴化铁(III)和溴(FeBr3/Br2)。
20.如实施方案19的方法，其中所述溴化剂为N-溴琥珀酰亚胺。
21.如实施方案19的方法，其中所述溴化剂为溴酸钠/氢溴酸。
22.一种化合物，其选自由以下组成的组
或其盐，
其中R2为任选被取代的C1-6脂族基。
101.一种制备式I-b的化合物：
或其盐的方法，其中：
R1为任选被取代的C1-6脂族基；
所述方法包括以下步骤：
(a)使式I-a的化合物：
或其盐，其中：
R1为任选被取代的C1-6脂族基；
R2为任选被取代的C1-6脂族基或-SO2R2a；且
R2a为任选被取代的C1-6脂族基或芳基；
与式1-5的化合物：
或其盐反应，其中：
PG1为合适的氮保护基；且
LG1为合适的脱离基；
所述反应在合适的反应条件下进行，以得到式1-6的化合物：
或其盐；和
(b)使所述式1-6的化合物在合适的反应条件下反应，以得到所述式I-b的化合物或其盐。
102.一种制备式I-b的化合物：
或其盐的方法，其中：
R1为任选被取代的C1-6脂族基；
所述方法包括以下步骤：
(a)使式1-7的化合物：
或其盐，其中：
R1为任选被取代的C1-6脂族基；
R2为任选被取代的C1-6脂族基或-SO2R2a；且
R2a为任选被取代的C1-6脂族基或芳基；
与式1-5-a的化合物：
或其盐反应，其中：
PG1为合适的氮保护基；
所述反应在合适的反应条件下进行，以得到式1-6的化合物：
或其盐；和
(b)使所述式1-6的化合物在合适的反应条件下反应，以得到所述式I-b的化合物或其盐。
103.如实施方案101或102的方法，其中PG1为Boc。
104.如实施方案101至103中任一项的方法，其中R2为任选被取代的C1-6脂族基。
105.如实施方案101至104中任一项的方法，其中R2为芐基。
106.如实施方案101至103中任一项的方法，其中R2为-SO2R2a。
107.如实施方案101至103中任一项的方法，其中R2为-SO2(对-甲苯基)。
108.如实施方案101至107中任一项的方法，其中R1为甲基。
109.如实施方案101至108中任一项的方法，其中得到式1-6的化合物或其盐的反应条件包括碱。
110.如实施方案109的方法，其中所述碱为LiOR、NaOR或KOR，其中R为C1-6脂族基或芳基。
111.如实施方案109或110的方法，其中所述碱为LiOtBu。
112.如实施方案101至111中任一项的方法，其中得到式1-6的化合物或其盐的反应条件包括溶剂。
113.如实施方案112的方法，其中所述溶剂为N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)。
114.如实施方案101至113中任一项的方法，其中得到式I-b的化合物或其盐的反应条件包括酸。
115.如实施方案114的方法，其中所述酸为磺酸。
116.如实施方案114或115的方法，其中所述酸为甲磺酸或苯磺酸。
117.如实施方案101至115中任一项的方法，其中得到式I-b的化合物或其盐的反应条件包括溶剂。
118.如实施方案117的方法，其中所述溶剂为MeCN。
119.如实施方案101至118中任一项的方法，其中得到式I-b的化合物或其盐的反应条件包括水。
120.如实施方案101至119中任一项的方法，其中式I-b的化合物以甲磺酸盐形式提供。
121.如实施方案101至119中任一项的方法，其中式I-b的化合物以苯磺酸盐形式提供。
122.一种制备式I-c的化合物：
或其盐的方法，
所述方法包括以下步骤
(i)提供式I-b的化合物：
或其盐，其中R1如上文和本文所述；
(ii)使式I-b的化合物或其盐与碱反应，从而得到式I-c的化合物或其盐；和
(iii)使式I-c的化合物或其盐结晶。
123.如实施方案122的方法，其中所述碱为有机碱。
124.如实施方案122或123的方法，其中所述碱为DBU。
125.如实施方案122至124中任一项的方法，其中得到式I-b的化合物或其盐的反应条件包括溶剂。
126.如实施方案125的方法，其中所述溶剂为DMSO、二甲基乙酰胺(DMAc)、二甲基甲酰胺(DMF)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、1,3-二甲基-3,4,5,6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(DMPU)、环丁砜或苯甲醚。
127.如实施方案125的方法，其中所述溶剂为DMSO。
128.如实施方案122至127中任一项的方法，得到式I-b的化合物或其盐的反应条件包括小于约600ppm O2气体。
129.如实施方案122至128中任一项的方法，其中结晶包括(a)在主要溶剂中提供式I-c的化合物或其盐以形成主要混合物。
130.如实施方案129的方法，其中所述主要溶剂为DMSO。
131.如实施方案129或130的方法，其中所述主要溶剂以约4.0mL/g溶质至约8.0mL/g溶质的量存在
132.如实施方案129至131中任一项的方法，其中所述主要溶剂以约4.0、4.5、5.0、5.5、6.0、6.5或7.0mL/g溶质的量存在。
133.如实施方案129至132中任一项的方法，其中结晶进一步包括(b)向主要混合物中添加次级溶剂以形成次级混合物1。
134.如实施方案133的方法，其中所述次级溶剂为MeCN。
135.如实施方案133或134的方法，其中添加约1.0mL/g溶质至约3.0mL/g溶质的次级溶剂。
136.如实施方案133至135中任一项的方法，其中所述次级溶剂逐滴添加。
137.如实施方案133至136中任一项的方法，其中所述次级溶剂在高温下添加。
138.如实施方案137的方法，其中所述高温在约55℃与约65℃之间。
139.如实施方案133至138中任一项的方法，其中结晶进一步包括(c)将晶种添加至次级混合物1中。
140.如实施方案139的方法，其中所述晶种以式I-b的化合物的约0.1重量％与约2重量％之间的量添加。
141.如实施方案139或140的方法，其中所述晶种以式I-b的化合物的约0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.1、1.2、1.3、1.4或1.5重量％的量添加。
142.如实施方案139至141中任一项的方法，其中所述晶种为式I-b的化合物或其盐。
143.如实施方案139至142中任一项的方法，其中所述晶种为式I-b的化合物或其盐，其中R1为甲基。
144.如实施方案133至143中任一项的方法，其中结晶进一步包括(d)老化次级混合物1。
145.如实施方案145的方法，其中所述次级混合物1老化约1小时至4小时。
146.如实施方案144或145的方法，其中所述次级混合物1老化约0.5、1.0、1.5、2.0、2.5、3.0、3.5或4.0小时。
147.如实施方案144至146中任一项的方法，其中所述次级混合物1在高温下老化。
148.如实施方案147的方法，其中所述高温在约55℃与约65℃之间。
149.如实施方案133至148中任一项的方法，其中结晶进一步包括(e)将额外的次级溶剂添加至次级混合物中以形成次级混合物2。
150.如实施方案149的方法，其中添加约1.0mL/g溶质至约12.0mL/g溶质的次级溶剂。
151.如实施方案149或150的方法，其中添加约4.0、4.5、5.0、5.5、6.0、6.5、7.0、7.5、8.0、8.5或9.0mL/g溶质的次级溶剂。
152.如实施方案149至151中任一项的方法，其中额外的次级溶剂在约1与3小时之间的过程中添加。
153.如实施方案149至152中任一项的方法，其中结晶进一步包括(f)搅动次级混合物2。
154.如实施方案153的方法，其中所述次级混合物2搅动约1小时至约4小时。
155.如实施方案153或154的方法，其中所述次级混合物2在高温下搅动。
156.如实施方案155的方法，其中所述高温在约55℃与约65℃之间。
157.如实施方案149至156中任一项的方法，其中结晶进一步包括(g)老化次级混合物2。
158.如实施方案157的方法，其中所述次级混合物2在约0℃与约30℃之间老化。
159.如实施方案157或158的方法，其中所述次级混合物2在约10、15、20、25或30℃下老化。
160.如实施方案157至159中任一项的方法，其中所述次级混合物2老化约1小时至约10小时。
161.如实施方案157至160中任一项的方法，其中所述次级混合物2老化约4.0、4.5、5.0、5.5、6.0、6.5、7.0、7.5或8.0小时。
162.如实施方案133至161中任一项的方法，其中结晶进一步包括(h)过滤次级混合物2。
163.如实施方案162的方法，其中结晶进一步包括(i)洗涤过滤的晶体且在真空下干燥。
164.如实施方案163的方法，其中经过滤的晶体用次级溶剂洗涤。
165.如实施方案163的方法，其中所述次级溶剂为MeCN。
166.如实施方案163至165中任一项的方法，其中经过滤的晶体被洗涤两次。
167.一种化合物，其选自由以下组成的组：
或其盐，
其中R2为任选被取代的C1-6脂族基或-SO2R2a；
R2a为任选被取代的C1-6脂族基或芳基；且
PG1为合适的氮保护基。
168.如实施方案167的化合物，其中R2为芐基。
169.如实施方案167的化合物，其中R2为-SO2(对甲苯基)。
170.如实施方案167至169中任一项的化合物，其中R1为甲基。171.如实施方案167至170中任一项的化合物，其中PG1为Boc。172.如实施方案167的化合物，其选自由以下组成的组：
或其盐。
实施例
实施例1.合成3-氨基-2-溴-6-氟芐腈(1-2)。
向250mL圆底烧瓶中添加5-氨基2-氟芐腈(1-1)(20.0g，147mmol)，接着添加乙腈(80mL，1530mmol)。将反应混合物保持在20℃下，且分批添加N-溴琥珀酰亚胺(26g，144.619mmol)。使反应物升温至室温且搅拌30分钟。30分钟后，在约1小时内将80mL水装入反应混合物中。将反应混合物过滤且用30mL(1.5vol)的3:1水:ACN溶剂混合物洗涤，得到棕色滤饼。收集固体且在50℃下真空干燥，得到25g呈棕色固体状的3-氨基-2-溴-6-氟芐腈(1-2)(79％产率)。
实施例2.合成3-氨基-2-溴-6-氟芐腈(1-2)。
向2L圆底烧瓶中添加5-氨基-2-氟芐腈(1-1)(50g，356.3mmol)。使乙腈(500mL，10.0mL/g)和混合物在室温下搅拌5分钟。添加溴酸钠(18.82g，0.35当量)和水(100mL)且将反应物搅拌5分钟。在5分钟时间段内经由加料漏斗添加氢溴酸水溶液(48％，42mL，1.050当量)。观察到轻微放热。将反应物搅拌约30分钟。产物沉淀为大针状晶体。在约20分钟内经由加料漏斗将硫代硫酸钠五水合物(17.68g，0.2当量于400mL水中)的水溶液添加至反应混合物中。将反应混合物再搅拌30分钟，然后过滤混合物，且将滤饼用2:1乙腈:水(2×100mL)洗涤，且接着用去离子水(2×100mL)洗涤。将固体在50℃下真空干燥过夜，得到50.2g呈灰色固体状的3-氨基-2-溴-6-氟芐腈(65.5％产率)。
实施例3.合成6-氟-2-侧氧基-1,2-二氢喹啉-5-甲腈(1-3)。
向250mL圆底烧瓶中添加3-氨基-2-溴-6-氟芐腈(1-2)(12.0g，55.0mmol)和用N2预喷射的甲苯(96mL)。将反应混合物在室温下用N2喷射至少20分钟，且接着添加Pd(OAc)2(376mg，1.675mmol)和2-二环己基膦基-2',6'-二甲氧基联苯(764mg，1.84mmol)。将反应混合物再次用N2再喷射10分钟，且接着添加丙烯酸丁酯(16mL；112mmol)和N,N-二异丙基乙胺(11.7mL，66.9mmol)。将反应混合物用N2再喷射5分钟，且接着加热至105℃后维持21小时。使反应物冷却至80℃且一次性添加含HCl(5.5M)的异丙醇(35mL)，且将反应物在75-80℃下搅拌过夜(约21h)。通过在80℃下在约5分钟内添加饱和NaHCO3(约90mL，7.5体积)来淬灭反应物。将反应物在60℃下搅拌至少10分钟，且接着冷却至20℃且老化2小时。过滤固体且用2体积(24mL)的1:1异丙醇:水洗涤。收集固体且在50℃下真空干燥过夜，得到7.3g呈棕色固体状的6-氟-2-侧氧基-1,2-二氢喹啉-5-甲腈(70％产率)。
实施例4.合成6-氟-2-侧氧基-1,2-二氢喹啉-5-甲腈(1-3)。
用氮气冲洗带有空气冷凝器和温度探针的100mL easy max反应器。向反应器中装入3-氨基-2-溴-6-氟芐腈(5.0g，23.25mmol，1当量，1x Wt)，接着装入脱气甲苯(40mL，8xVol，6.94x Wt)。在氮气下以300RPM搅动深棕色悬浮液。向反应器中装入丙烯酸N-丁酯(3.5mL，24.42mmol，1.05当量，0.7x Vol，0.63x Wt)，接着装入N,N,-二异丙基乙胺(4.9mL，28.16mmol，1.2当量，0.98x Vol，0.73x Wt)。接着将搅动的悬浮液用氮气喷射15分钟。接着将Pd(Amphos)Cl2装入反应器中(0.49g，0.692mmol，0.03当量，0.1x Wt)。将反应物用氮气喷射15分钟。反应物为深棕色悬浮液。将反应物加热至105℃。在所述温度下，反应物为深棕色/黑色溶液。2小时后，开始形成棕色沉淀物，且反应物为悬浮液。取500μL样品且用ACN稀释至40ml。UPLC分析显示环化产物:Heck产物的比为75:25。将反应物再加热14小时且用相同的取样程序再次分析。UPLC分析显示环化产物:Heck产物的比为91:9。反应物为浅棕色悬浮液。将反应物冷却至22℃且向反应物中装入40mL ACN(8x Vol，6.3xWt)。将反应物加热至80℃后维持1小时，且接着冷却至5℃。反应物经由抛弃式漏斗过滤，且反应器和滤饼用甲苯(10mL，2x Vol，1.7x Wt)洗涤且拉干。将滤饼在真空烘箱中在40℃下干燥2小时。
分离出3.14g呈浅棕色粉末状的6-氟-2-侧氧基-1,2-二氢喹啉-5-甲腈(71.7％分离产率；4.38g理论产率)，LCAP：99.79％。1H QNMR：88％wt纯度，校正产率：2.76g，63.1％。
实施例5.合成2-(芐氧基)-6-氟喹啉-5-甲腈。
向100mL反应器中添加6-氟-2-侧氧基-1,2-二氢喹啉-5-甲腈(5g，1.0当量)、K2CO3(3.89g，1.1当量)、NaOTf(0.45g，0.1当量)和甲苯(25mL，5体积)以及芐基溴(6.56g，1.5当量)。将反应混合物搅拌且用N2喷射三次。添加Pd(OAc)2(287mg，0.05当量)和SPhos(589mg，0.055当量)，接着再添加5体积(25mL)的甲苯。将反应混合物再次用N2再喷射五次。接着将反应物加热至100℃后维持16小时。将反应物冷却至75℃，且将固体过滤且用热甲苯(3×5体积，75℃)洗涤。将滤液浓缩至约25mL(5体积)，冷却至0℃，且老化约30分钟。将沉淀物过滤且用3×10mL冷甲苯洗涤，且在50℃下真空干燥过夜，产生5.87g呈灰白色固体状的2-(芐氧基)-6-氟喹啉-5-甲腈(76.8％产率)。
实施例6.合成1-氨基-7-(芐氧基)噻吩并[3,2-f]喹啉-2-甲酸甲酯。
向250mL圆底烧瓶中装入2-(芐氧基)-6-氟喹啉-5-甲腈(5.0g，16.8mmol)和四氢呋喃(50mL，10mL/g)且将混合物搅拌5分钟。添加巯基乙酸甲酯(2.67g，25.1mmol，1.5当量)，接着添加含甲醇钠(25质量％)的甲醇(4.71g，4.98mL，21.8mmol，1.3当量)。观察到轻微放热，且将反应物在室温下搅拌约2小时。添加去离子水(0.5体积；约0.25mL)且将反应物老化约30分钟。再添加0.5体积的去离子水，且再搅拌反应物30分钟。形成浆液，在约20分钟内再添加6体积的水(30mL)，且将浆液再老化30分钟。将沉淀物过滤且用2:1水/THF(4×20mL)洗涤。收集固体且将其在50℃下真空干燥，得到5.50g呈淡黄色固体状的1-氨基-7-(芐氧基)噻吩并[3,2-f]喹啉-2-甲酸甲酯(87.7％产率)。
实施例7.合成(R)-1-((2-氨基丙基)氨基)-7-羟基噻吩并[3,2-f]喹啉-2-甲酸甲酯甲磺酸盐。
4-甲基苯磺酸5-氰基-6-氟喹啉-2-基酯。在环境温度下向6-氟-2-侧氧基-1H-喹啉-5-甲腈(5.00g，26.6mmol，1.0当量)于THF(100mL)中的浆液中添加4-二甲基氨基吡啶(0.117g，0.035当量，0.930mmol)。接着添加对甲苯磺酰氯(6.01g，1.15当量，30.6mmol)，随后添加三乙胺(4.81mL，1.3当量，34.5mmol)。将混合物加热至55℃直至起始材料耗尽，如通过HPLC分析所监测。接着将反应混合物冷却至20℃且过滤。用THF(7.5mL×2)冲洗反应器，且将冲洗液施用于经洗涤的滤饼。所得滤液经合并且在35-50℃下真空浓缩至约35mL。添加庚烷(60mL)。在30-50℃下将批料浓缩至约75mL，接着冷却至20℃。过滤前将所得浆液混合1小时。滤饼用THF和庚烷的混合物(1/4，v/v，15mL×2)洗涤，在50℃下真空干燥至恒定重量，得到8.10g呈浅色固体状的4-甲基苯磺酸5-氰基-6-氟喹啉-2-基酯，产率为89％。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.49(d,J＝8.9Hz,1H),8.13(dd,J＝9.4,5.1Hz,1H),8.01(d,J＝8.3Hz,2H),7.58(t,J＝8.9Hz,1H),7.39(d,J＝8.7Hz,3H),2.47(s,3H)。13C NMR(101MHz,氯仿-d)δ162.9(d,J＝264Hz,1C),156.0(d,J＝3.0Hz),145.8,142.4,137.5(d,J＝5.8Hz),136.3(d,J＝9.5Hz),133.4,129.7,128.9,126.6(d,J＝3.0Hz),120.0(d,J＝24.2Hz),117.4,111.7,96.5(d,J＝16.9Hz),21.7。LCMS m/z(M+H)+:343。
1-氨基-7-(甲苯磺酰氧基)噻吩并[3,2-f]喹啉-2-甲酸甲酯。在0℃下向4-甲基苯磺酸5-氰基-6-氟喹啉-2-酯(5.00g，13.8mmol，1.0当量)于THF(100mL)中的溶液中添加巯基乙酸甲酯(1.36mL，1.10当量，15.1mmol)。接着在低于15℃下在5-10分钟的时间段内添加含叔戊醇钠的THF(1.70mL，1.4当量，19.3mmol，2.50mol/L)。在起始材料耗尽后，向反应混合物中添加甲苯(20mL)，接着添加10％K2HPO4水溶液(50mL)。接着将批料温热至20℃且在分相之前混合5分钟。去除水层。有机相再次用10％ K2HPO4溶液(50mL)洗涤，且在35℃下真空浓缩至约50mL。将所得混合物冷却至20℃，且在5分钟的时间段内添加甲苯(25mL)。在过滤前将批料混合1小时。用THF/甲苯的混合物(1:9v/v，10mL)冲洗反应器，且将冲洗液施用于滤饼洗涤液。滤饼用THF和甲苯的混合物(1:9v/v，10mL)洗涤，且在50℃下真空干燥至恒定重量，得到4.90g呈黄色固体状的1-氨基-7-(甲苯磺酰氧基)噻吩并[3,2-f]喹啉-2-甲酸甲酯，产率为82％。1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ8.83(d,J＝8.9Hz,1H),8.02(d,J＝8.2Hz,2H),7.78(d,J＝8.9Hz,1H),7.69(d,J＝9.0Hz,1H),7.41-7.34(m,J＝8.3Hz,2H),7.31-7.23(m,1H),6.05(br s,2H),3.93(s,3H),2.46(s,3H)。13C NMR(101MHz,氯仿-d)δ165.5,154.0,151.2,145.4,145.4,139.5,133.9,133.8,129.6,128.9,128.6,125.6,124.7,124.0,114.0,103.9,51.8,21.7。LCMS m/z(M+H)+:429。
(R)-1-((2-氨基丙基)氨基)-7-羟基噻吩并[3,2-f]喹啉-2-甲酸甲酯甲硫酸盐。向1-氨基-7-(甲苯磺酰氧基)噻吩并[3,2-f]喹啉-2-甲酸甲酯(2.00g，4.67mmol，1.0当量)于NMP(8mL)中的溶液中添加2-MeTHF(8mL)。将混合物冷却至-5至0℃。接着在低于5℃下添加(R)-4-甲基-1,2,3-噁噻唑啶-3-甲酸叔丁酯2,2-二氧化物(1.22g，1.10当量，5.13mmol)，随后立即添加叔丁醇锂/THF(2.55mL，1.20当量，5.60mmol，2.20mol/L)。在起始材料耗尽后，添加乙酸(0.334mL，1.25当量，5.83mmol)以淬灭反应物。所得反应混合物用2-MeTHF(20mL)稀释且升温至20℃。接着用5％ NaH2PO4水溶液(20mL)、水(20mL)以及最后用5％ NaH2PO4水溶液(20mL)洗涤所述批料。将所得有机相浓缩，且将溶剂交换为MeCN。将批料体积调节至约25mL，且添加甲磺酸(0.92mL，3当量，14.0mmol)，随后添加水(1.26mL，15当量，70.0mmol)。将批料在65℃下加热直至反应完成。接着将混合物冷却至20℃，且在过滤前搅拌1小时。将所得滤饼用MeCN(5mL×2)洗涤且在35℃下真空干燥至恒定重量，得到1.20g呈橙色固体状的产物，产率为60％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.13(br s,1H),8.67(d,J＝9.9Hz,1H),8.07(d,J＝8.8Hz,1H),7.91(br s,3H),7.54(d,J＝8.8Hz,1H),6.70(d,J＝9.9Hz,1H),6.22(br s,1H),3.89(s,3H),3.44-3.26(m,2H),3.17-3.01(m,1H),2.35(s,3H),1.26(d,J＝6.4Hz,3H)。13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ164.1,161.2,151.0,138.1,135.6,133.8,128.1,125.8,125.5,122.0,117.7,114.5,114.3,52.4,52.2,46.8,16.4。LCMS m/z(M+H)+:332。
实施例8：合成(R)-3-羟基-10-甲基-9,10,11,12-四氢-8H-[1,4]二氮杂卓并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮。
向配备有顶置搅拌装置的250mL Chemglass反应器中装入(R)-1-((2-氨基丙基)氨基)-7-羟基噻吩并[3,2-f]喹啉-2-甲酸甲酯苯磺酸盐(15.0g，限制试剂)。向反应器中装入DMSO(100mL，5.0mL/g)，将其用氮气脱气。反应容器用氮气惰性化至<600ppm O2，其由Teledyne O2监测系统监测。将反应混合物加热至60℃，且在不少于1小时内滴加DBU(4.6mL，1.0当量)。随后，在10分钟内装入DBU(23mL，5.0当量)，接着加入DMSO(7.5mL，0.50mL/g)。将反应混合物在60℃下老化4小时，直至根据HPLC分析显示起始材料耗尽。接下来，在60℃下逐滴添加ACN(30mL，2.0mL/g)。反应混合物用(R)-3-羟基-10-甲基-9,10,11,12-四氢-8H-[1,4]二氮杂卓并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮(0.150g，0.010当量)接种且在60℃下老化2小时。在2小时内将额外的ACN(90mL，6.0mL/g)装入浆液中。在60℃下搅动浆液2小时后，将混合物冷却至20℃且老化6小时。将浆液过滤且用ACN(45mL，3.0mL/g)洗涤两次。收集湿滤饼且在50℃下真空干燥直至达到恒定重量，得到7.8g(85％产率)呈黄色固体状的产物。所有光谱数据均符合文献，例如WO 2016/044463。

Claims (19)

1.一种制备式I-a的化合物：
或其盐的方法，其中R1和R2各自独立地选自任选被取代的C1-6脂族基；
所述方法包括：
(a)提供式1-4的化合物：
或其盐；和
(b)使所述式1-4的化合物与式1-4-a的巯基乙酸酯接触：
所述接触在适合形成式I-a的化合物或其盐的条件下进行。
2.根据权利要求1所述的方法，其中R1为甲基。
3.根据权利要求1或权利要求2所述的方法，其中R2为芐基或甲苯磺酰基。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述式1-4的化合物或其盐通过包括以下的方法制备：
(a)提供式1-3的化合物：
或其盐；和
(b)使所述式1-3的化合物与式1-3-a的化合物接触：
R2-X
1-3-a
所述接触在适合形成式1-4的化合物或其盐的条件下进行。
5.根据权利要求4所述的方法，其中R2为芐基或甲苯磺酰基。
6.根据权利要求4至5中任一项所述的方法，其中所述式1-3的化合物或其盐通过包括以下的方法制备：
(a)提供式1-2的化合物：
或其盐；和
(b)使所述式1-2的化合物或其盐与式1-2-a的丙烯酸酯接触：
其中：
R3为任选被取代的C1-6脂族基；
所述接触在适合得到式1-3的化合物或其盐的条件下进行。
7.根据权利要求6所述的方法，其中所述式1-2的化合物或其盐通过包括以下的方法制备：
(a)提供式1-1的化合物：
或其盐；和
(b)在适合得到式1-2的化合物或其盐的条件下使所述式1-1的化合物或其盐与溴化剂接触。
8.一种制备式I-b的化合物：
或其盐的方法，其中：
R1为任选被取代的C1-6脂族基；
所述方法包括以下步骤：
(a)使式I-a的化合物：
或其盐，其中：
R1为任选被取代的C1-6脂族基；
R2为任选被取代的C1-6脂族基或-SO2R2a；且
R2a为任选被取代的C1-6脂族基或芳基；
与式1-5的化合物：
或其盐反应，其中：
PG1为合适的氮保护基；且
LG1为合适的脱离基；
所述反应在合适的反应条件下进行，以得到式1-6的化合物：
或其盐；和
(b)使所述式1-6的化合物在合适的反应条件下反应，以得到所述式I-b的化合物或其盐。
9.一种制备式I-b的化合物：
或其盐的方法，其中：
R1为任选被取代的C1-6脂族基；
所述方法包括以下步骤：
(a)使式1-7的化合物：
或其盐，其中：
R1为任选被取代的C1-6脂族基；
R2为任选被取代的C1-6脂族基或-SO2R2a；且
R2a为任选被取代的C1-6脂族基或芳基；
与式1-5-a的化合物：
或其盐反应，其中：
PG1为合适的氮保护基；
所述反应在合适的反应条件下进行，以得到式1-6的化合物：
或其盐；和
(b)使所述式1-6的化合物在合适的反应条件下反应，以得到所述式I-b的化合物或其盐。
10.如权利要求8或9所述的方法，其中PG1为Boc。
11.如权利要求8至10中任一项所述的方法，其中R2为甲苯磺酰基。
12.如权利要求8至11中任一项所述的方法，其中R1为甲基。
13.如权利要求8至12中任一项所述的方法，其中式I-b的化合物以甲磺酸盐或苯磺酸盐形式提供。
14.一种制备式I-c的化合物：
或其盐的方法，
所述方法包括以下步骤
(i)提供式I-b的化合物
或其盐，其中R1如上文和本文所述；
(ii)使所述式I-b的化合物或其盐与碱反应，从而得到所述式I-c的化合物或其盐；和
(iii)使所述式I-c的化合物或其盐结晶。
15.如权利要求14所述的方法，其中结晶包括以下步骤：
(a)在主要溶剂中提供所述式I-c的化合物或其盐以形成主要混合物；
(b)向所述主要混合物中添加次级溶剂以形成次级混合物1；
(c)任选地向所述次级混合物1中添加晶种；
(d)任选地老化所述次级混合物1；
(e)任选地向所述次级混合物中添加额外的次级溶剂以形成次级混合物2；
(f)任选地搅动所述次级混合物2；和
(g)任选地老化所述次级混合物2。
16.如权利要求15所述的方法，其中所述主要溶剂为DMSO且所述次级溶剂为MeCN。
17.如权利要求14至16中任一项所述的方法，其中结晶进一步包括：
(h)过滤所述次级混合物2；和
(i)任选地洗涤过滤的晶体且在真空下干燥。
18.一种化合物，所述化合物选自由以下组成的组：
或其盐，
其中R2为任选被取代的C1-6脂族基或-SO2R2a；
R2a为任选被取代的C1-6脂族基或芳基；且
PG1为合适的氮保护基。
19.如权利要求18所述的化合物，所述化合物选自由以下组成的组：
或其盐。
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