TW202246282A - Ｍｋ２抑制劑、其合成及其中間體 - Google Patents

Ｍｋ２抑制劑、其合成及其中間體 Download PDF

Info

Publication number
TW202246282A
TW202246282A TW111104117A TW111104117A TW202246282A TW 202246282 A TW202246282 A TW 202246282A TW 111104117 A TW111104117 A TW 111104117A TW 111104117 A TW111104117 A TW 111104117A TW 202246282 A TW202246282 A TW 202246282A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
compound
formula
salt
cas
aliphatic
Prior art date
Application number
TW111104117A
Other languages
English (en)
Inventor
亞歷桑德 Ｌ 洛丘曼
約翰 Ｒ 庫伯斯
克明 朱
丹尼爾 林
坎迪斯 李 喬伊
大衛 Ｔ 喬治
賓 鄭
東 林
Original Assignee
美商西建公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 美商西建公司 filed Critical 美商西建公司
Publication of TW202246282A publication Critical patent/TW202246282A/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C253/00—Preparation of carboxylic acid nitriles
    • C07C253/30—Preparation of carboxylic acid nitriles by reactions not involving the formation of cyano groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/50—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/58—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C07D215/227—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/58—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D495/14—Ortho-condensed systems
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Enzymes And Modification Thereof (AREA)

Abstract

本發明提供可用於合成MK2激酶抑制劑之新穎合成中間體。

Description

MK2抑制劑、其合成及其中間體
本發明係關於可用作MK2激酶抑制劑之化合物的合成。本發明亦提供可用於合成MK2激酶抑制劑之新穎合成中間體。
近年來，藉由更好地理解與疾病相關之酶及其他生物分子之結構，極大地幫助了尋找新型治療劑。已成為廣泛研究之主題的一類重要酶係蛋白激酶。
蛋白激酶構成一大類結構相關酶，其負責控制細胞內之多種信號轉導過程。由於其結構及催化功能的保守性，蛋白激酶被認為自一個共同的祖先基因進化而來。幾乎所有激酶均含有類似的250-300個胺基酸之催化域。激酶可藉由其磷酸化之受質(例如蛋白質-酪胺酸、蛋白質-絲胺酸/蘇胺酸、脂質等)而分類為家族。
絲裂原活化蛋白激酶活化蛋白激酶2 (MAPKAP K2或MK2)介導多種p38 MAPK依賴性細胞反應。MK2為細胞介素產生之重要細胞內調節因子，細胞介素諸如腫瘤壞死因子α (TNF-α)、介白素6 (IL-6)及干擾素γ (IFNγ)，其與許多急性及慢性炎症性疾病，例如類風濕性關節炎及發炎性腸病有關。MK2存在於未受刺激細胞之細胞核中，且在受刺激後，其易位至細胞質且磷酸化並活化馬鈴薯球蛋白及HSP27。MK2亦與心臟衰竭、腦缺血性損傷、應激抵抗調節及TNF-α產生有關。(參見Deak等人, EMBO. 17:4426-4441 (1998)；Shi等人, Biol. Chem. 383:1519-1536 (2002)；Staklatvala., Curr. Opin. Pharmacol. 4:372-377 (2004)及Shiroto等人, J. Mol. Cardiol. 38:93-97 (2005))。
如上所述，許多疾病與由蛋白激酶介導事件觸發之異常細胞反應相關。此等疾病包括但不限於自體免疫疾病、發炎性疾病、骨病、代謝疾病、神經及神經退化性疾病、癌症、心血管疾病、過敏及哮喘、阿茲海默氏病(Alzheimer’s disease)及激素相關疾病。因此，仍需要尋找可用作治療劑之蛋白激酶抑制劑。
如本文所述，在一些實施例中，本發明提供製備可用作蛋白激酶抑制劑之化合物的方法。此類化合物包括化合物 I：
Figure 02_image003
I或其醫藥學上可接受之鹽。
特定言之，在一些實施例中，本發明提供製備式 I-a化合物：
Figure 02_image005
I-a或其鹽之方法，其中R 1及R 2中之每一者如下文所定義及本文所描述。
另外或替代地，在一些實施例中，本發明提供製備式 I-b化合物：
Figure 02_image006
I-b或其鹽之方法，其中： R 1定義如下且描述於本文中。
另外或替代地，在一些實施例中，本發明提供製備式 I-c化合物：
Figure 02_image008
I-c或其鹽之方法。
在一些實施例中，本發明亦提供可用於合成式 I-a、 I-b或 I-c之化合物的新穎中間體。
相關申請案之交叉參考
本申請案主張2021年2月1日申請之美國臨時申請案第63/144,361號之權益，該申請案以引用方式整體併入本文中。 定義
本發明之化合物包括上文一般描述之彼等，且由本文揭示之類別、亞類及物種進一步說明。如本文所用，除非另有說明，否則以下定義應適用。就本發明而言，化學元素係根據Periodic Table of the Elements, CAS版, Handbook of Chemistry and Physics,第75版進行鑑定。此外，有機化學之一般原理描述於「Organic Chemistry」, Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999及「March's Advanced Organic Chemistry」,第5版，編者：Smith, M.B.及March, J., John Wiley & Sons, New York: 2001中，其全部內容以引用之方式併入本文中。
如本文所用，術語「脂族基」或「脂族基團」意謂完全飽和或含有一或多個不飽和單元之直鏈(亦即，未分支)或支鏈、經取代或未經取代之烴鏈，或完全飽和或含有一或多個不飽和單元但不為芳族(在本文中亦稱為「碳環(carbocycle)」、「碳環(carbocyclic)」、「環脂族」或「環烷基」)之單環烴或雙環烴，其具有與分子其餘部分之單一連接點。除非另有說明，否則脂族基團含有1-6個脂族碳原子。在一些實施例中，脂族基團含有1-5個脂族碳原子。在其他實施例中，脂族基團含有1-4個脂族碳原子。在其他實施例中，脂族基團含有1-3個脂族碳原子，且在其他實施例中，脂族基團含有1-2個脂族碳原子。在一些實施例中，「碳環(carbocyclic)」(或「環脂族」或「碳環(carbocycle)」或「環烷基」)係指單環C 3-C 8烴，其為完全飽和的或含有一或多個不飽和單元，但其不為芳族的，與分子之其餘部分具有一個連接點。適合之脂族基團包括但不限於直鏈或支鏈、經取代或未經取代之烷基、烯基、炔基及其雜合物，諸如(環烷基)烷基、(環烯基)烷基或(環烷基)烯基。
術語「鹵素」意謂F、Cl、Br或I。
單獨使用或作為「芳烷基」、「芳烷氧基」或「芳氧基烷基」中之較大部分之一部分使用的術語「芳基」係指具有總共五至十四個環成員之單環或雙環環系統，其中該系統中之至少一個環為芳族環且其中該系統中之各環含有3至7個環成員。術語「芳基」可與術語「芳環」互換使用。在本發明之某些實施例中，「芳基」係指芳族環系統，且例示性基團包括苯基、聯苯基、萘基、蒽基及諸如此類，其可帶有一或多個取代基。如本文所用，術語「芳基」之範疇內亦包括芳族環稠合至一或多個非芳族環之基團，諸如二氫茚基、鄰苯二甲酰亞胺基、萘酰亞胺基、啡啶基或四氫萘基及諸如此類。
單獨使用或作為例如「雜芳烷基」或「雜芳烷氧基」之較大部分之一部分使用的術語「雜芳基」及「雜芳-」係指如下基團：具有5至10個環原子，較佳5、6或9個環原子；在循環陣列中共用6、10或14個π電子；以及除碳原子外，亦具有一至五個雜原子。術語「雜原子」係指氮、氧或硫，且包括氮或硫之任何氧化形式，以及鹼性氮之任何四級銨化形式。例示性雜芳基包括噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吲哚嗪基、嘌呤基、萘啶基及喋啶基。如本文所用，術語「雜芳基」及「雜芳基-」亦包括其中雜芳環稠合至一或多個芳基、環脂族或雜環基環之基團，其中自由基或連接點位於雜芳環上。例示性基團包括吲哚基、異吲哚基、苯並噻吩基、苯並呋喃基、二苯並呋喃基、吲唑基、苯並咪唑基、苯並噻唑基、喹啉基、異喹啉基、桂醯基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喏啉基、4 H-喹啉基、咔唑基、吖啶基、啡嗪基、啡噻嗪基、啡噁嗪基、四氫異喹啉基及吡啶并[2,3-b]-1,4-噁嗪-3(4H)-酮。雜芳基可為單環或雙環的。術語「雜芳基(heteroaryl)」可與術語「雜芳基環」、「雜芳基(heteroaryl group)」或「雜芳族基(heteroaromatic)」互換使用，其中任何術語包括視情況經取代之環。術語「雜芳烷基」係指經雜芳基取代之烷基，其中烷基及雜芳基部分獨立地視情況經取代。
如本文所用，術語「雜環(heterocycle)」、「雜環基」、「雜環基團」及「雜環(heterocyclic ring)」可互換使用，且指穩定的5至7員單環或7-10員雙環雜環部分，該部分為飽和或部分不飽和的，且除碳原子外，亦具有一或多個、較佳一至四個如上文所定義之雜原子。當用於指雜環之環原子時，術語「氮」包括經取代之氮。例如，在具有0-3個選自氧、硫或氮之雜原子的飽和或部分不飽和環中，氮可為N (如在3,4-二氫-2 H-吡咯基中)、NH (如在吡咯啶基中)或 +NR (如在 N-取代之吡咯啶基中)。
雜環可在產生穩定結構之任何雜原子或碳原子處連接至其側基，且任何環原子可視情況經取代。此類飽和或部分不飽和雜環基之實例包括四氫呋喃基、四氫噻吩基吡咯啶基、哌啶基、吡咯啉基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、十氫喹啉基、噁唑啶基、哌嗪基、二噁烷基、二氧戊環基、二氮呯基、氧氮雜環庚烷基(oxazepinyl)、硫氮杂基(thiazepinyl)、嗎啉基及奎寧環基(quinuclidinyl)。術語「雜環」、「雜環基」、「雜環基環」、「雜環基團(heterocyclic group)」、「雜環部分」及「雜環基團(heterocyclic radical)」在本文中可互換使用，且亦包括其中雜環基環稠合至一或多個芳基、雜芳基或脂環族環之基團，諸如吲哚基、3 H-吲哚基、色原烷基、啡啶基或四氫喹啉基，其中基團或連接點位於雜環基環上。雜環基可為單環或雙環的。術語「雜環烷基」係指經雜環基取代之烷基，其中烷基及雜環基部分獨立地視情況經取代。
如本文所用，術語「抑制劑」定義為以可量測親和力結合及/或抑制激酶之化合物。在某些實施例中，抑制劑之IC 50及/或結合常數為小於約50 μM、小於約1 μM、小於約500 nM、小於約100 nM、小於約10 nM，或小於約1 nM。
如本文所述，本發明之化合物可含有「視情況經取代之」部分。一般而言，術語「經取代之」，無論前面是否有術語「視情況」，均意謂指定部分之一或多個氫經適合之取代基取代。「經取代之」適用於結構中明確或隱含的一或多個氫(例如，
Figure 02_image010
係指至少
Figure 02_image012
；且
Figure 02_image014
係指至少
Figure 02_image016
、
Figure 02_image018
Figure 02_image020
或
Figure 02_image022
。除非另有說明，否則「視情況經取代之」基團可在該基團之各可取代位置具有適合之取代基，且當任何給定結構中之超過一個位置可經超過一個選自指定組之取代基取代時，該取代基可在每個位置相同或不同。本發明所設想之取代基之組合較佳為使得形成穩定的或化學上可行的化合物之彼等。如本文所用，術語「穩定的」係指當經受允許其生產、偵測以及在某些實施例中其回收、純化及用於一或多種本文揭示之目的之條件時基本上無改變的化合物。
「視情況經取代之」基團之可取代碳原子上之適合之單價取代基獨立地為鹵素；–(CH 2) 0–4R°；–(CH 2) 0–4OR°；-O(CH 2) 0-4R°、–O–(CH 2) 0–4C(O)OR°；–(CH 2) 0–4CH(OR°) 2；–(CH 2) 0–4SR°；–(CH 2) 0-4Ph，其可經R°取代；–(CH 2) 0–4O(CH 2) 0–1Ph，其可經R°取代；–CH=CHPh，其可經R°取代；–(CH 2) 0–4O(CH 2) 0–1-吡啶基，其可經R°取代；–NO 2；-CN；-N 3；-(CH 2) 0–4N(R°) 2；–(CH 2) 0–4N(R°)C(O)R°；–N(R°)C(S)R°；–(CH 2) 0–4N(R°)C(O)NR° 2；-N(R°)C(S)NR° 2；–(CH 2) 0–4N(R°)C(O)OR°；–N(R°)N(R°)C(O)R°；-N(R°)N(R°)C(O)NR° 2；-N(R°)N(R°)C(O)OR°；–(CH 2) 0–4C(O)R°；–C(S)R°；–(CH 2) 0–4C(O)OR°；–(CH 2) 0–4C(O)SR°；-(CH 2) 0-4C(O)OSiR° 3；–(CH 2) 0–4OC(O)R°；–OC(O)(CH 2) 0–4SR–、SC(S)SR°；–(CH 2) 0–4SC(O)R°；–(CH 2) 0–4C(O)NR° 2；-C(S)NR° 2；–C(S)SR°；–SC(S)SR°、-(CH 2) 0–4OC(O)NR° 2；-C(O)N(OR°)R°；–C(O)C(O)R°；–C(O)CH 2C(O)R°；–C(NOR°)R°；-(CH 2) 0–4SSR°； –(CH 2) 0–4S(O) 2R°；–(CH 2) 0–4S(O) 2OR°；–(CH 2) 0–4OS(O) 2R°；-S(O) 2NR° 2；-(CH 2) 0-4S(O)R°；-N(R°)S(O) 2NR° 2；–N(R°)S(O) 2R°；–N(OR°)R°；-C(NH)NR° 2；–P(O) 2R°；-P(O)R° 2；-OP(O)R° 2；–OP(O)(OR°) 2；SiR° 3；–(C 1–4直鏈或支鏈亞烷基)O–N(R°) 2；或–(C 1–4直鏈或支鏈亞烷基)C(O)O-N(R°) 2，其中各R°可如下所定義地經取代，且獨立地為氫、C 1-6脂族基、-CH 2Ph、-O(CH 2) 0-1Ph、-CH 2-(5-6員雜芳環)，或具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-6員飽和、部分不飽和或芳基環，或儘管有上述定義，但兩個獨立出現的R°連同其中間原子一起形成具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的3-12員飽和、部分不飽和或芳基單環或雙環，該等雜原子可如下所定義地經取代。
R°(或由兩個獨立出現的R°與其中間原子一起形成之環)上適合之單價取代基獨立地為鹵素、–(CH 2) 0–2R ●、–(鹵基R ●)、–(CH 2) 0–2OH、–(CH 2) 0–2OR ●、–(CH 2) 0–2CH(OR ●) 2；-O(鹵基R ●)、–CN、–N 3、–(CH 2) 0–2C(O)R ●、–(CH 2) 0–2C(O)OH、–(CH 2) 0–2C(O)OR ●、–(CH 2) 0–2SR ●、–(CH 2) 0–2SH、–(CH 2) 0–2NH 2、–(CH 2) 0–2NHR ●、–(CH 2) 0–2NR ● 2、–NO 2、–SiR ● 3、–OSiR ● 3、-C(O)SR ●、–(C 1–4直鏈或支鏈亞烷基)C(O)OR ●或–SSR ●，其中各R ●未經取代或當前面有「鹵基」時僅經一或多個鹵素取代，且獨立地選自C 1–4脂族基、–CH 2Ph、–O(CH 2) 0–1Ph或具有0–4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5–6員飽和、部分不飽和或芳基環。R°之飽和碳原子上之適合之二價取代基包括=O及=S。
「視情況經取代之」基團之飽和碳原子上之適合之二價取代基包括以下：=O(「側氧基」)、=S、=NNR * 2、=NNHC(O)R *、=NNHC(O)OR *、=NNHS(O) 2R *、=NR *, =NOR *、–O(C(R * 2)) 2–3O–或–S(C(R * 2)) 2–3S–，其中各獨立出現的R *選自氫、可如下所定義地經取代之C 1–6脂族基或具有0–4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之未經取代之5–6員飽和、部分不飽和或芳基環。與「視情況經取代之」基團之鄰位可取代碳結合之適合之二價取代基包括：–O(CR * 2) 2–3O–，其中各獨立出現的R *選自氫、可如下所定義地經取代之C 1–6脂族基或具有0–4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之未經取代之5–6員飽和、部分不飽和或芳基環。
R *之脂族基團上之適合之取代基包括鹵素、–R ●、–(鹵基R ●)、-OH、–OR ●、–O(鹵基R ●)、–CN、–C(O)OH、–C(O)OR ●、–NH 2、–NHR ●、–NR ● 2或–NO 2，其中各R ●未經取代或當前面有「鹵基」時僅經一或多個鹵素取代，且獨立地為C 1–4脂族基、–CH 2Ph、–O(CH 2) 0–1Ph或具有0–4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5–6員飽和、部分不飽和或芳基環。
「視情況經取代之」基團之可取代氮上之適合之取代基包括–R †、–NR † 2、–C(O)R †、–C(O)OR †、–C(O)C(O)R †、–C(O)CH 2C(O)R †、-S(O) 2R †、-S(O) 2NR † 2、–C(S)NR † 2、–C(NH)NR † 2或–N(R †)S(O) 2R †；其中各R †獨立地為氫、可如下所定義地經取代之C 1–6脂族基、未經取代之–OPh、或具有0–4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之未經取代之5–6員飽和、部分不飽和或芳基環，或者，儘管有上述定義，但兩個獨立出現的R †與其中間原子一起形成具有0–4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之未經取代之3–12員飽和、部分不飽和或芳基單環或雙環。
R †之脂族基團上之適合之取代基獨立地為鹵素、–R ●、–(鹵基R ●)、-OH、–OR ●、–O(鹵基R ●)、–CN、–C(O)OH、–C(O)OR ●、–NH 2、–NHR ●、–NR ● 2或-NO 2，其中各R ●未經取代或當前面有「鹵基」時僅經一或多個鹵素取代，且獨立地為C 1–4脂族基、–CH 2Ph、–O(CH 2) 0–1Ph或具有0–4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5–6員飽和、部分不飽和或芳基環。
如本文所用，術語「醫藥學上可接受之鹽」係指在合理的醫學判斷範疇內適用於與人類及低等動物之組織接觸而無過度毒性、刺激、過敏反應及諸如此類，且與合理的效益/風險比相稱之彼等鹽。醫藥學上可接受之鹽為此項技術中熟知的。例如，S. M. Berge等人在以引用方式併入本文中之J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19中詳細描述了醫藥學上可接受之鹽。本發明化合物之醫藥學上可接受之鹽包括衍生自適合之無機及有機酸及鹼之彼等。醫藥學上可接受之無毒酸加成鹽之實例為胺基與無機酸(諸如鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸及高氯酸)或與有機酸(諸如乙酸、草酸、順丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、琥珀酸或丙二酸)或藉由使用此項技術中所用之其他方法(諸如離子交換)形成之鹽。其他醫藥學上可接受之鹽包括己二酸鹽、藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬胺酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、環戊烷丙酸鹽、二葡萄糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、甲酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡庚糖酸鹽、甘油磷酸鹽、葡糖酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基-乙磺酸鹽、乳糖酸鹽、乳酸鹽、月桂酸鹽、月桂基硫酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、丙二酸鹽、甲磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、3-苯丙酸鹽、磷酸鹽、新戊酸鹽、丙酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、對甲苯磺酸鹽、十一烷酸鹽、戊酸鹽及諸如此類。
衍生自適當鹼之鹽包括鹼金屬、鹼土金屬、銨及N +(C 1-4烷基) 4鹽。代表性鹼金屬或鹼土金屬鹽包括鈉、鋰、鉀、鈣、鎂及諸如此類。其他醫藥學上可接受之鹽在適當時包括使用相對離子形成之無毒銨、四級銨及胺陽離子，諸如鹵化物、氫氧化物、羧酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、硝酸鹽、低級烷基磺酸鹽及芳基磺酸鹽。 化合物
如本文所述，在一些實施例中，本發明提供製備可用作蛋白激酶抑制劑之化合物的方法。此類化合物包括化合物 I：
Figure 02_image003
I或其醫藥學上可接受之鹽。
化合物 I之合成描述於2016年3月24日公佈之WO 2016/044463 (「'463申請案」)之實例82中。如以下流程1中所示，此合成由12個化學轉化步驟組成，最長線性序列之組合產率為約為1.8%。 流程 1 ：
Figure 02_image025
應理解，不同批次之間的產率可能不同，且本文中任何提及或報導之產率均理解為例示性的。
化合物 I之合成亦描述於2018年9月20日公佈之WO 2018/170203 (「'203公開案」)中。'203公開案描述了對'463公開案中所述之合成的某些改良，亦即流程1中之中間體M的流線型合成，其 尤其藉由將流程1中G向M之轉化中描述之五步氧化/重排序列移動至合成之早期階段。此類合成以18.5%產率產生合成化合物 I之九步最長線性序列，與'463申請案中揭示之合成相比，產率提高了10倍以上： 流程 2 ：
Figure 02_image027
雖然‘203公開案中所述之化合物 I之合成比'463公開案中所述之合成有顯著改進，但流程2中之化合物P之合成仍以30.12%之總產率經由5個線性步驟進行。流程2中描繪之化合物 I之合成中剩餘4個步驟之組合產率為61.44%。因此，流程2中化合物P之合成對化合物 I之合成的組合總產率具有顯著影響。因此，在一些實施例中，本發明提供了以下認識：即使流程2中化合物P之合成產率的相對較小改進亦可能對化合物 I之合成產率產生重大影響。例如，即使流程2中化合物P之合成產率提高7%，亦可使得化合物 I之合成增加20%。在一些實施例中，本發明提供流程2中之化合物P (亦即化合物 I-a)之改進合成，產率至少為37%，從而使得化合物 I之合成中之總產率為至少22.7%。
此外，應理解，‘463公開案中所述之化合物 I之合成包括利用氧化劑或苛性劑及/或經由高度不穩定中間體(例如重氮鹽)進行之若干步驟。因此，在一些實施例中，本發明提供了以下認識：例如流程2中之化合物P之合成可藉由消除不穩定中間體之生成及/或苛性試劑及/或氧化試劑之使用來改進。
另外或替代地，應理解，某些中間體化合物之物理及/或化學特性有助於化合物 I之合成的總產率及/或有助於控制雜質，特別是當按比例擴大合成時。因此，在一些實施例中，本發明提供了以下認識：例如流程2中之化合物R及M之合成可藉由生成一或多種具有改進的物理及/或化學特性之特定形式來改進。在一些實施例中，改良之形式為鹽。在一些實施例中，改良之形式為溶劑化物。在一些實施例中，改良之形式為非溶劑化形式。
在一些實施例中，本發明提供式 I-a化合物之改進合成：
Figure 02_image001
I-a或其鹽之方法，其中R 1及R 2中之每一者如下文所定義及本文所描述。
在一些實施例中，化合物 I-a或其鹽係根據流程3製備： 流程 3 ：
Figure 02_image030
其中R 1及R 2中之每一者如上文所定義及本文所描述。
應理解，本文所述之化合物，例如流程3或4中之化合物可呈鹽形式。例如，流程3或4中含有鹼性氮原子之化合物可與適合之酸形成鹽。因此，NH 2基團可表示為NH 3 +且可與適合之帶負電相對離子締合。替代地及/或另外，應理解，某些–OH基團，諸如當R 2為流程3中之化合物 1-4或化合物 I-a或式 I-b或 I-c之化合物中的氫時，可與適合之鹼形成鹽。例如，OH基團可表示為O –且與適合之帶正電相對離子締合。適合之相對離子為此項技術中熟知的，例如一般參見 March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, M.B. Smith及J. March, 第5版, John Wiley & Sons, 2001。所有形式及類型之鹽均由本發明涵蓋且在本發明之範疇內。 流程 3 之步驟 S-1
在步驟S-1中，將市售的化合物 1-1溴化，得到式 1-2之化合物或其鹽：
Figure 02_image032
在一些實施例中，在步驟S-1中，式 1-2之化合物或其鹽係藉由包含使式 1-1之化合物或其鹽與溴化劑接觸之步驟的方法製備。因此，在一些實施例中，在步驟S-1中，式 1-2之化合物或其鹽係藉由包含以下之方法製備： (a) 提供式 1-1之化合物：
Figure 02_image034
1-1或其鹽；及 (b) 在適合得到式 1-2之化合物或其鹽之條件下使該式 1-1之化合物或其鹽與溴化劑接觸。
在步驟S-1之一些實施例中，溴化劑為 N-溴琥珀酰亞胺。
在步驟S-1之一些實施例中，溴化劑為溴酸鈉/氫溴酸(NaBrO 3/HBr)。
在步驟S-1之一些實施例中，溴化劑選自三溴化磷(PBr 3)、氯化溴(I) (BrCl)、溴化鋁(III) (例如，AlBr 3、Al 2Br 6或AlBr 3●H 2O)、溴化鐵(III)及溴(FeBr 3/Br 2)。 流程 3 之步驟 S-2
在步驟S-2中，式 1-2之化合物或其鹽與式 1-2-a之丙烯酸酯偶合，得到式 1-3之化合物或其鹽：
Figure 02_image036
在一些實施例中，在步驟S-2中，式 1-3之化合物或其鹽係藉由包含使式 1-2之化合物或其鹽與式 1-2-a之丙烯酸酯接觸之步驟的方法製備。因此，在一些實施例中，在步驟S-2中，式 1-3之化合物或其鹽係藉由包含以下之方法製備： (a) 提供式 1-2之化合物：
Figure 02_image038
1-2或其鹽；及 (b) 使式 1-2之化合物或其鹽與式 1-2-a之丙烯酸酯接觸：
Figure 02_image040
1-2-a其中： R 3為視情況經取代之C 1-6脂族基； 該接觸係在適合得到式 1-3之化合物或其鹽的條件下進行。
在步驟S-2之一些實施例中，適合得到式 1-3之化合物或其鹽的條件包含過渡金屬催化劑。在一些此類實施例中，過渡金屬催化劑為鈀催化劑。在一些實施例中，鈀催化劑為鈀(II)催化劑，諸如乙酸鈀(II) (Pd(OAc) 2)或氯化鈀(II) (PdCl 2)。在一些實施例中，適合得到式 1-3之化合物或其鹽的條件進一步包含膦配位體。在一些實施例中，化合物 1-2或其鹽在鈀催化劑及視情況選用之膦配位體存在下與式 1-2-a之丙烯酸酯偶合。在一些實施例中，膦配位體選自由以下組成之群：PPh 3、P( o-Tol) 3、PPh 2Cy、PPhCy 2、P t Bu 2Me、PCy 3、PCy 3-BF 4、APhos、JohnPhos、CyJohnPhos、DavePhos、XPhos、 t Bu-XPhos、SPhos、P(fur) 3、RuPhos、 meCgPPh、DCPE、DPPP、DPPF、DCyPF、DPEphos、DCEPhos、Xantphos、Cy-Xantphos、P t Bu 2Me-HBF 4、P t Bu 3-HBF 4及cataCXium A。
在一些實施例中，鈀催化劑為鈀(0)催化劑，諸如肆(三苯基膦)鈀(0)。在步驟S-2之一些實施例中，式 1-3之化合物或其鹽係在Heck反應條件下製備。
在一些實施例中，適合得到式 1-3之化合物或其鹽的條件選自
編號 鈀催化劑 配位體
1 Pd(OAc) 2 PPh 3(CAS 603-35-0)
2 Pd(OAc) 2 P( o-Tol) 3(CAS 6163-58-2)
3 Pd(OAc) 2 PPh 2Cy (CAS 6372-42-5)
4 Pd(OAc) 2 PPhCy 2(CAS 6476-37-5)
5 Pd(OAc) 2 P t Bu 2Me (CAS 6002-40-0)
6 Pd(OAc) 2 PCy 3(CAS 2622-14-2)
7 Pd(OAc) 2 PCy 3-BF 4(CAS 58656-04-5)
8 Pd(OAc) 2 APhos (CAS 932710-63-9)
9 Pd(OAc) 2 JohnPhos (CAS 224311-51-7)
10 Pd(OAc) 2 CyJohnPhos (CAS 247940-06-3)
11 Pd(OAc) 2 DavePhos (CAS 213697-53-1)
12 Pd(OAc) 2 XPhos (CAS 564483-18-7)
13 Pd(OAc) 2 t Bu-XPhos (CAS 564483-19-8)
14 Pd(OAc) 2 SPhos (CAS 657408-07-6)
15 Pd(OAc) 2 P(fur) 3(CAS 5518-52-5)
16 Pd(OAc) 2 RuPhos (CAS 787618-22-8)
17 Pd(OAc) 2 meCgPPh (CAS 97739-46-3)
18 Pd(OAc) 2 DCPE (CAS 23743-26-2)
19 Pd(OAc) 2 DPPP (CAS 6737-42-4)
20 Pd(OAc) 2 DPPF (CAS 12150-46-8)
21 Pd(OAc) 2 DCyPF (CAS 146960-90-9)
22 Pd(OAc) 2 DPEphos (CAS 166330-10-5)
23 Pd(OAc) 2 DCEPhos (CAS 434336-16-0)
24 Pd(OAc) 2 Xantphos (CAS 161265-03-8)
25 Pd(OAc) 2 Cy-Xantphos (CAS 940934-47-4)
26 Pd(OAc) 2 P t Bu 2Me-HBF 4(CAS 479094-62-7)
27 Pd(OAc) 2 P t Bu 3-HBF 4(CAS 131274-22-1)
28 Pd(OAc) 2 cataCXium A (CAS 321921-71-5)
29 Pd(PPh 3) 2Cl 2(CAS 13965-03-2) -
30 Pd(amphos)Cl 2(CAS 887919-35-9) -
31 SPhos-Pd-G1，MTBE加合物(CAS 1028206-58-7) -
32 SPhos-Pd-G2 (CAS 1375325-64-6) -
33 SPhos-Pd-G3 (CAS 1445085-82-4) -
34 SPhos-Pd-G4 (CAS 1599466-87-1) -
35 Pd(xantphas)Cl 2(CAS 205319-10-4)   
36 Pd 2(dba) 3 PPh 3(CAS 603-35-0)
37 Pd 2(dba) 3 P( o-Tol) 3(CAS 6163-58-2)
38 Pd 2(dba) 3 PPh 2Cy (CAS 6372-42-5)
39 Pd 2(dba) 3 PPhCy 2(CAS 6476-37-5)
40 Pd 2(dba) 3 P t Bu 2Me (CAS 6002-40-0)
41 Pd 2(dba) 3 PCy 3(CAS 2622-14-2)
42 Pd 2(dba) 3 PCy 3-BF 4(CAS 58656-04-5)
43 Pd 2(dba) 3 APhos (CAS 932710-63-9)
44 Pd 2(dba) 3 JohnPhos (CAS 224311-51-7)
45 Pd 2(dba) 3 CyJohnPhos (CAS 247940-06-3)
46 Pd 2(dba) 3 DavePhos (CAS 213697-53-1)
47 Pd 2(dba) 3 XPhos (CAS 564483-18-7)
48 Pd 2(dba) 3 t Bu-XPhos (CAS 564483-19-8)
49 Pd 2(dba) 3 SPhos (CAS 657408-07-6)
50 Pd 2(dba) 3 P(fur) 3(CAS 5518-52-5)
51 Pd 2(dba) 3 RuPhos (CAS 787618-22-8)
52 Pd 2(dba) 3 meCgPPh (CAS 97739-46-3)
53 Pd 2(dba) 3 DCPE (CAS 23743-26-2)
54 Pd 2(dba) 3 DPPP (CAS 6737-42-4)
55 Pd 2(dba) 3 DPPF (CAS 12150-46-8)
56 Pd 2(dba) 3 DCyPF (CAS 146960-90-9)
57 Pd 2(dba) 3 DPEphos (CAS 166330-10-5)
58 Pd 2(dba) 3 DCEPhos (CAS 434336-16-0)
59 Pd 2(dba) 3 Xantphos (CAS 161265-03-8)
60 Pd 2(dba) 3 Cy-Xantphos (CAS 940934-47-4)
61 Pd 2(dba) 3 P t Bu 2Me-HBF 4(CAS 479094-62-7)
62 Pd 2(dba) 3 P t Bu 3-HBF 4(CAS 131274-22-1)
63 Pd 2(dba) 3 cataCXium A (CAS 321921-71-5)
64 PdCl 2CAS 7647-10-1 PPh 3(CAS 603-35-0)
65 PdCl 2CAS 7647-10-1 P( o-Tol) 3(CAS 6163-58-2)
66 PdCl 2CAS 7647-10-1 PPh 2Cy (CAS 6372-42-5)
67 PdCl 2CAS 7647-10-1 PPhCy 2(CAS 6476-37-5)
68 PdCl 2CAS 7647-10-1 P t Bu 2Me (CAS 6002-40-0)
69 PdCl 2CAS 7647-10-1 PCy 3(CAS 2622-14-2)
70 PdCl 2CAS 7647-10-1 PCy 3-BF 4(CAS 58656-04-5)
71 PdCl 2CAS 7647-10-1 APhos (CAS 932710-63-9)
72 PdCl 2CAS 7647-10-1 JohnPhos (CAS 224311-51-7)
73 PdCl 2CAS 7647-10-1 CyJohnPhos (CAS 247940-06-3)
74 PdCl 2CAS 7647-10-1 DavePhos (CAS 213697-53-1)
75 PdCl 2CAS 7647-10-1 XPhos (CAS 564483-18-7)
76 PdCl 2CAS 7647-10-1 t Bu-XPhos (CAS 564483-19-8)
77 PdCl 2CAS 7647-10-1 SPhos (CAS 657408-07-6)
78 PdCl 2CAS 7647-10-1 P(fur) 3(CAS 5518-52-5)
79 PdCl 2CAS 7647-10-1 RuPhos (CAS 787618-22-8)
80 PdCl 2CAS 7647-10-1 meCgPPh (CAS 97739-46-3)
81 PdCl 2CAS 7647-10-1 DCPE (CAS 23743-26-2)
82 PdCl 2CAS 7647-10-1 DPPP (CAS 6737-42-4)
83 PdCl 2CAS 7647-10-1 DPPF (CAS 12150-46-8)
84 PdCl 2CAS 7647-10-1 DCyPF (CAS 146960-90-9)
85 PdCl 2CAS 7647-10-1 DPEphos (CAS 166330-10-5)
86 PdCl 2CAS 7647-10-1 DCEPhos (CAS 434336-16-0)
87 PdCl 2CAS 7647-10-1 Xantphos (CAS 161265-03-8)
88 PdCl 2CAS 7647-10-1 Cy-Xantphos (CAS 940934-47-4)
89 PdCl 2CAS 7647-10-1 P t Bu 2Me-HBF 4(CAS 479094-62-7)
90 PdCl 2CAS 7647-10-1 P t Bu 3-HBF 4(CAS 131274-22-1)
91 PdCl 2CAS 7647-10-1 cataCXium A (CAS 321921-71-5)
92 Pd(cod)Cl 2CAS 12107-56-1 PPh 3(CAS 603-35-0)
93 Pd(cod)Cl 2CAS 12107-56-1 P( o-Tol) 3(CAS 6163-58-2)
94 Pd(cod)Cl 2CAS 12107-56-1 PPh 2Cy (CAS 6372-42-5)
95 Pd(cod)Cl 2CAS 12107-56-1 PPhCy 2(CAS 6476-37-5)
96 Pd(cod)Cl 2CAS 12107-56-1 P t Bu 2Me (CAS 6002-40-0)
97 Pd(cod)Cl 2CAS 12107-56-1 PCy 3(CAS 2622-14-2)
98 Pd(cod)Cl 2CAS 12107-56-1 PCy 3-BF 4(CAS 58656-04-5)
99 Pd(cod)Cl 2CAS 12107-56-1 APhos (CAS 932710-63-9)
100 Pd(cod)Cl 2CAS 12107-56-1 JohnPhos (CAS 224311-51-7)
101 Pd(cod)Cl 2CAS 12107-56-1 CyJohnPhos (CAS 247940-06-3)
102 Pd(cod)Cl 2CAS 12107-56-1 DavePhos (CAS 213697-53-1)
103 Pd(cod)Cl 2CAS 12107-56-1 XPhos (CAS 564483-18-7)
104 Pd(cod)Cl 2CAS 12107-56-1 t Bu-XPhos (CAS 564483-19-8)
105 Pd(cod)Cl 2CAS 12107-56-1 SPhos (CAS 657408-07-6)
106 Pd(cod)Cl 2CAS 12107-56-1 P(fur) 3(CAS 5518-52-5)
107 Pd(cod)Cl 2CAS 12107-56-1 RuPhos (CAS 787618-22-8)
108 Pd(cod)Cl 2CAS 12107-56-1 meCgPPh (CAS 97739-46-3)
109 Pd(cod)Cl 2CAS 12107-56-1 DCPE (CAS 23743-26-2)
110 Pd(cod)Cl 2CAS 12107-56-1 DPPP (CAS 6737-42-4)
111 Pd(cod)Cl 2CAS 12107-56-1 DPPF (CAS 12150-46-8)
112 Pd(cod)Cl 2CAS 12107-56-1 DCyPF (CAS 146960-90-9)
113 Pd(cod)Cl 2CAS 12107-56-1 DPEphos (CAS 166330-10-5)
114 Pd(cod)Cl 2CAS 12107-56-1 DCEPhos (CAS 434336-16-0)
115 Pd(cod)Cl 2CAS 12107-56-1 Xantphos (CAS 161265-03-8)
116 Pd(cod)Cl 2CAS 12107-56-1 Cy-Xantphos (CAS 940934-47-4)
117 Pd(cod)Cl 2CAS 12107-56-1 P t Bu 2Me-HBF 4(CAS 479094-62-7)
118 Pd(cod)Cl 2CAS 12107-56-1 P t Bu 3-HBF 4(CAS 131274-22-1)
119 Pd(cod)Cl 2CAS 12107-56-1 cataCXium A (CAS 321921-71-5)
120 [Pd(烯丙基)Cl] 2CAS 12012-95-2 PPh 3(CAS 603-35-0)
121 [Pd(烯丙基)Cl] 2CAS 12012-95-2 P( o-Tol) 3(CAS 6163-58-2)
122 [Pd(烯丙基)Cl] 2CAS 12012-95-2 PPh 2Cy (CAS 6372-42-5)
123 [Pd(烯丙基)Cl] 2CAS 12012-95-2 PPhCy 2(CAS 6476-37-5)
124 [Pd(烯丙基)Cl] 2CAS 12012-95-2 P t Bu 2Me (CAS 6002-40-0)
125 [Pd(烯丙基)Cl] 2CAS 12012-95-2 PCy 3(CAS 2622-14-2)
126 [Pd(烯丙基)Cl] 2CAS 12012-95-2 PCy 3-BF 4(CAS 58656-04-5)
127 [Pd(烯丙基)Cl] 2CAS 12012-95-2 APhos (CAS 932710-63-9)
128 [Pd(烯丙基)Cl] 2CAS 12012-95-2 JohnPhos (CAS 224311-51-7)
129 [Pd(烯丙基)Cl] 2CAS 12012-95-2 CyJohnPhos (CAS 247940-06-3)
130 [Pd(烯丙基)Cl] 2CAS 12012-95-2 DavePhos (CAS 213697-53-1)
131 [Pd(烯丙基)Cl] 2CAS 12012-95-2 XPhos (CAS 564483-18-7)
132 [Pd(烯丙基)Cl] 2CAS 12012-95-2 t Bu-XPhos (CAS 564483-19-8)
133 [Pd(烯丙基)Cl] 2CAS 12012-95-2 SPhos (CAS 657408-07-6)
134 [Pd(烯丙基)Cl] 2CAS 12012-95-2 P(fur) 3(CAS 5518-52-5)
135 [Pd(烯丙基)Cl] 2CAS 12012-95-2 RuPhos (CAS 787618-22-8)
136 [Pd(烯丙基)Cl] 2CAS 12012-95-2 meCgPPh (CAS 97739-46-3)
137 [Pd(烯丙基)Cl] 2CAS 12012-95-2 DCPE (CAS 23743-26-2)
138 [Pd(烯丙基)Cl] 2CAS 12012-95-2 DPPP (CAS 6737-42-4)
139 [Pd(烯丙基)Cl] 2CAS 12012-95-2 DPPF (CAS 12150-46-8)
140 [Pd(烯丙基)Cl] 2CAS 12012-95-2 DCyPF (CAS 146960-90-9)
141 [Pd(烯丙基)Cl] 2CAS 12012-95-2 DPEphos (CAS 166330-10-5)
142 [Pd(烯丙基)Cl] 2CAS 12012-95-2 DCEPhos (CAS 434336-16-0)
143 [Pd(烯丙基)Cl] 2CAS 12012-95-2 Xantphos (CAS 161265-03-8)
144 [Pd(烯丙基)Cl] 2CAS 12012-95-2 Cy-Xantphos (CAS 940934-47-4)
145 [Pd(烯丙基)Cl] 2CAS 12012-95-2 P t Bu 2Me-HBF 4(CAS 479094-62-7)
146 [Pd(烯丙基)Cl] 2CAS 12012-95-2 P t Bu 3-HBF 4(CAS 131274-22-1)
147 [Pd(烯丙基)Cl] 2CAS 12012-95-2 cataCXium A (CAS 321921-71-5)
148 [Pd(桂醯基)Cl] 2CAS 12131-44-1 PPh 3(CAS 603-35-0)
149 [Pd(桂醯基)Cl] 2CAS 12131-44-1 P( o-Tol) 3(CAS 6163-58-2)
150 [Pd(桂醯基)Cl] 2CAS 12131-44-1 PPh 2Cy (CAS 6372-42-5)
151 [Pd(桂醯基)Cl] 2CAS 12131-44-1 PPhCy 2(CAS 6476-37-5)
152 [Pd(桂醯基)Cl] 2CAS 12131-44-1 P t Bu 2Me (CAS 6002-40-0)
153 [Pd(桂醯基)Cl] 2CAS 12131-44-1 PCy 3(CAS 2622-14-2)
154 [Pd(桂醯基)Cl] 2CAS 12131-44-1 PCy 3-BF 4(CAS 58656-04-5)
155 [Pd(桂醯基)Cl] 2CAS 12131-44-1 APhos (CAS 932710-63-9)
156 [Pd(桂醯基)Cl] 2CAS 12131-44-1 JohnPhos (CAS 224311-51-7)
157 [Pd(桂醯基)Cl] 2CAS 12131-44-1 CyJohnPhos (CAS 247940-06-3)
158 [Pd(桂醯基)Cl] 2CAS 12131-44-1 DavePhos (CAS 213697-53-1)
159 [Pd(桂醯基)Cl] 2CAS 12131-44-1 XPhos (CAS 564483-18-7)
160 [Pd(桂醯基)Cl] 2CAS 12131-44-1 t Bu-XPhos (CAS 564483-19-8)
161 [Pd(桂醯基)Cl] 2CAS 12131-44-1 SPhos (CAS 657408-07-6)
162 [Pd(桂醯基)Cl] 2CAS 12131-44-1 P(fur) 3(CAS 5518-52-5)
163 [Pd(桂醯基)Cl] 2CAS 12131-44-1 RuPhos (CAS 787618-22-8)
164 [Pd(桂醯基)Cl] 2CAS 12131-44-1 meCgPPh (CAS 97739-46-3)
165 [Pd(桂醯基)Cl] 2CAS 12131-44-1 DCPE (CAS 23743-26-2)
166 [Pd(桂醯基)Cl] 2CAS 12131-44-1 DPPP (CAS 6737-42-4)
167 [Pd(桂醯基)Cl] 2CAS 12131-44-1 DPPF (CAS 12150-46-8)
168 [Pd(桂醯基)Cl] 2CAS 12131-44-1 DCyPF (CAS 146960-90-9)
169 [Pd(桂醯基)Cl] 2CAS 12131-44-1 DPEphos (CAS 166330-10-5)
170 [Pd(桂醯基)Cl] 2CAS 12131-44-1 DCEPhos (CAS 434336-16-0)
171 [Pd(桂醯基)Cl] 2CAS 12131-44-1 Xantphos (CAS 161265-03-8)
172 [Pd(桂醯基)Cl] 2CAS 12131-44-1 Cy-Xantphos (CAS 940934-47-4)
173 [Pd(桂醯基)Cl] 2CAS 12131-44-1 P t Bu 2Me-HBF 4(CAS 479094-62-7)
174 [Pd(桂醯基)Cl] 2CAS 12131-44-1 P t Bu 3-HBF 4(CAS 131274-22-1)
175 [Pd(桂醯基)Cl] 2CAS 12131-44-1 cataCXium A (CAS 321921-71-5)
在一些實施例中，R 3為視情況經取代之C 1-4脂族基。在一些實施例中，R 3為視情況經取代之C 1-2脂族基。在一些實施例中，R 3選自甲基、乙基、 正丙基、異丙基、 正丁基、 第二丁基、異丁基及 第三丁基。在一些實施例中，R 3為 正丁基。
在一些實施例中，例如，當在步驟S-2中使用較低裝料量之鈀催化劑時，產生式 1-3之化合物及式 1-2-b之化合物的混合物。在一些實施例中，添加第二催化劑以將式 1-2-b之化合物轉化為式 1-3之化合物。在一些實施例中，第二催化劑為酸(例如，HCl或乙酸)。在一些實施例中，第二催化劑為三級胺(例如，DABCO、DMAP或DBU)。在一些實施例中，第二催化劑為三級膦。在一些實施例中，第二金屬催化劑為過渡金屬催化劑(例如，為鈀催化劑)。在一些實施例中，鈀催化劑選自上文及本文中描述為適合於在步驟S-2中進行環化之彼等。
Figure 02_image042
1-2-b 流程 3 之步驟 S-3
在步驟S-3中，式 1-3之化合物或其鹽與烷基鹵化物 1-3-a反應，得到式 1-4之化合物或其鹽：
Figure 02_image044
在一些實施例中，在步驟S-3中，式 1-4之化合物或其鹽係藉由包含使式 1-3之化合物或其鹽與式 1-3-a之烷基鹵化物接觸之步驟的方法製備。因此，在一些實施例中，在步驟S-3中，式 1-4之化合物或其鹽係藉由包含以下之方法製備：(a)提供式 1-3之化合物：
Figure 02_image046
1-3或其鹽；及 (b) 使該式 1-3之化合物與式 1-3-a之化合物接觸：
Figure 02_image048
1-3-a其中R 2為視情況經取代之C 1-6脂族基或-SO 2R 2a， R 2a為視情況經取代之C 1-6脂族基或芳基；且 X為適合之脫離基； 該接觸係在適合形成式 1-4之化合物或其鹽的條件下進行。
在一些實施例中，適合得到式 1-4之化合物或其鹽的條件包含過渡金屬催化劑。在一些此類實施例中，過渡金屬催化劑為鈀催化劑。在一些實施例中，鈀催化劑為鈀(II)催化劑，諸如乙酸鈀(II) (Pd(OAc) 2)、氯化鈀(II) (PdCl 2)、雙(二-第三丁基(4-二甲基胺基苯基)膦)二氯鈀(II) (Pd(amphos)Cl 2)。
在一些實施例中，適合形成式 1-4之化合物或其鹽的條件包含無配位體之鈀(II)催化劑。
在一些實施例中，適合得到式 1-4之化合物或其鹽的條件進一步包含配位體。在一些此類實施例中，配位體為膦配位體。在一些實施例中，膦配位體為SPhos (2-二環己基膦基-2',6'-二甲氧基聯苯)或1,3,5,7-四甲基-6-苯基-2,4,8-三氧雜-6-磷金剛烷( meCgPPh)。
在一些實施例中，化合物 1-3或其鹽在鈀催化劑及視情況選用之膦配位體存在下與式 1-3-a之烷基鹵化物偶合。
在一些實施例中，鈀催化劑為鈀(0)催化劑，諸如肆(三苯基膦)鈀(0)或參(二亞芐基丙酮)二鈀(0) (Pd 2(dba) 3)。
在一些實施例中，適合得到式 1-4之化合物或其鹽的條件選自
編號 鈀催化劑 配位體
1 Pd(OAc) 2 -
2 Pd(OAc) 2 SPhos
3 Pd(OAc) 2 meCgPPh
4 Pd(amphos)Cl 2 -
5 Pd 2(dba) 3 -
6 Pd 2(dba) 3 SPhos
在一些實施例中，適合得到式 1-4之化合物或其鹽的條件進一步包含鹼。在一些此類實施例中，鹼為無機鹼，諸如碳酸鉀(K 2CO 3)、碳酸鈉(Na 2CO 3)或碳酸銫(CsCO 3)。在一些實施例中，鹼為有機鹼。在一些實施例中，鹼為胺鹼。在一些實施例中，鹼為三甲胺。在一些實施例中，鹼為二異丙基乙胺(DIEA)。在一些實施例中，鹼為三乙胺。在一些實施例中，鹼為1,8-二氮雜雙環(5.4.0)十一-7-烷 (DBU)。
在一些實施例中，適合得到式 1-4之化合物或其鹽的條件進一步包含三氟甲磺酸鹽，諸如三氟甲磺酸鈉(NaOTf)。在一些此類實施例中，以催化量使用三氟甲磺酸鹽。
如本文所定義，「經受親核置換」之適合「脫離基」為容易被所需進入的親核化學實體置換之化學基團。適合之脫離基為此項技術中熟知的，例如一般參見 March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, M. B. Smith及J. March, 第5版, John Wiley & Sons, 2001。此類脫離基包括但不限於鹵素、烷氧基、磺醯氧基、視情況經取代之烷基磺醯氧基、視情況經取代之烯基磺醯氧基、視情況經取代之芳基磺醯氧基、膦酸酯、亞碸、碸及重氮部分。對於上述「視情況經取代之」部分，該等部分可視情況經C 1–4脂族基、氟取代之C 1–4脂族基、鹵素或硝基取代。適合之脫離基之實例包括氯、碘、溴、氟、亞碸、碸、甲磺醯氧基(methanesulfonyloxy/mesyloxy)、甲苯磺醯氧基、三氟甲磺醯氧基、苯磺醯氧基、硝基苯基磺醯氧基(nitro–phenylsulfonyloxy/nosyloxy)及溴苯基磺醯氧基(bromophenylsulfonyloxy/brosyloxy)。
在一些實施例中，X為如上文及本文所定義之適合之脫離基。在一些實施例中，X為鹵素。在一些實施例中，X為氯。在一些實施例中，X為溴。在一些實施例中，X為碘。在一些實施例中，X為氟。
在步驟S-3之一些實施例中，R 2為任何適合之苯酚或醚保護基。此類基團描述於「Greene's Protective Groups in Organic Synthesis」第四版 Wuts, P.G.M.及Greene, T.W.編, John Wiley & Sons, New York: 2007中，該文獻之全部內容以引用方式併入本文中。在一些實施例中，R 2為視情況經取代之C 1-4脂族基。在一些實施例中，R 2為視情況經取代之C 1-2脂族基。在一些實施例中，R 2選自甲基、乙基、異丙基、 第三丁基、環己基、氰基甲基(CH 2CN)、甲氧基甲基(CH 2OCH 3)、甲氧基乙氧基甲基(MEM)、芐基、 對甲氧基芐基(PMB))、芐氧基甲基(BOM)、2-(三甲基甲矽基)乙氧基甲基(SEM)、甲硫基甲基(MTM)、苯硫基甲基(PTM)、2-氯乙基(CH 2CH 2Cl)、2-溴乙基(CH 2CH 2Br)、環丙基甲基、2,4-二甲基芐基、 鄰-硝基芐基、 對-硝基芐基、2,6-二氯芐基及3,4-二氯芐基。在一些實施例中，R 2選自芐基、 對-甲氧基芐基(PMB)、2,4-二甲基芐基、 鄰-硝基芐基、 對-硝基芐基、2,6-二氯芐基及3,4-二氯芐基。在一些實施例中，R 2為芐基。
在一些實施例中，例如，當使用特定X-R 2基團時，R 2之添加並非完全區域選擇性的，且產生式 1-4之化合物或其鹽與式 1-4-a之化合物或其鹽的混合物：
Figure 02_image050
在一些實施例中，當適合得到式 1-4之化合物或其鹽之條件包含過渡金屬催化劑(例如，如上文及本文所述之鈀催化劑)時，生成之式 1-4-a之化合物或其鹽的量被減少或完全消除。然而，在一些實施例中，即使當適合得到式 1-4之化合物或其鹽之條件包含過渡金屬催化劑(例如，如上文及本文所述之鈀催化劑)時，仍產生式 1-4-a之化合物或其鹽。
在一些實施例中，本發明提供了以下認識：使用某些R 2基團(例如磺醯基，諸如-SO 2R 2a)可減少或消除式 1-4-a之化合物或其鹽的形成，且可提高式 1-4之化合物或其鹽的產率。在一些實施例中，本發明提供了以下認識：使用某些R 2基團(例如磺醯基，諸如-SO 2R 2a)可能不需要過渡金屬催化劑(例如，如上文及本文所述之鈀催化劑)以減少或消除式 1-4-a之化合物或其鹽的形成。
在一些實施例中，R 2為-SO 2R 2a，其中R 2a為視情況經取代之C 1-6脂族基或芳基。在一些實施例中，R 2a為視情況經取代之C 1-6脂族基或芳基。在一些實施例中，R 2a為視情況經取代之C 1-6脂族基。在一些實施例中，R 2a為甲基。在一些實施例中，R 2a為視情況經鹵素取代之C 1-6脂族基。在一些實施例中，R 2a為視情況經氟取代之C 1-6脂族基。在一些實施例中，R 2a為-CF 3。在一些實施例中，R 2a為視情況經取代之芳基。在一些實施例中，R 2a為苯基。在一些實施例中，R 2a為甲苯基。在一些實施例中，R 2a為 對甲苯基。在一些實施例中，R 2a為甲基、-CF 3或 對甲苯基。
在一些實施例中，R 2為-SO 2CH 3。在一些實施例中，R 2為-SO 2CF 3。在一些實施例中，R 2為-SO 2( 對甲苯基)。
在一些實施例中，R 2-X為甲苯磺醯氯。在一些實施例中，R 2-X為甲磺醯氯。在一些實施例中，R 2-X為三氟甲磺醯氯。
在一些實施例中，適合得到式 1-4之化合物或其鹽的條件包含活化劑。在一些實施例中，活化劑為鹼。在一些實施例中，活化劑為強有機鹼。在一些實施例中，活化劑為4-二甲胺基吡啶(DMAP)、咪唑、1-甲基咪唑、吡啶、二甲基吡啶、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(DBU)、1,5-二氮雜雙環[4.3.0]壬-5-烯(DBN)或1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷(DABCO)。在一些實施例中，活化劑為4-二甲胺基吡啶(DMAP)。在一些實施例中，活化劑為咪唑。在一些實施例中，活化劑為1-甲基咪唑。在一些實施例中，活化劑為吡啶。在一些實施例中，活化劑為二甲基吡啶。在一些實施例中，活化劑為1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(DBU)。在一些實施例中，活化劑為1,5-二氮雜雙環[4.3.0]壬-5-烯(DBN)。在一些實施例中，活化劑為1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷(DABCO)。
在一些實施例中，適合得到式 1-4之化合物或其鹽的條件不包含過渡金屬催化劑。在一些實施例中，適合得到式 1-4之化合物或其鹽的條件不包含鈀催化劑(例如，如上文及本文所述)。 流程 3 之步驟 S-4
在步驟S-4中，式 1-4之化合物或其鹽與式 1-4-a之巰基乙酸酯偶合，得到式 I-a之化合物或其鹽：
Figure 02_image052
在一些實施例中，在步驟S-4中，式 I-a之化合物或其鹽係藉由包含使式 1-4之化合物或其鹽與式 1-4-a之巰基乙酸酯接觸之步驟的方法製備。因此，在一些實施例中，在步驟S-4中，式 I-a之化合物或其鹽係藉由包含以下之方法製備： (a) 提供式 1-4之化合物：
Figure 02_image054
1-4或其鹽；及 (b) 使該式 1-4之化合物與式 1-4-a之巰基乙酸酯接觸：
Figure 02_image056
1-4-a其中R 1為視情況經取代之C 1-6脂族基； 該接觸係在適合形成式 I-a之化合物或其鹽的條件下進行。
在一些實施例中，適合得到式 I-a之化合物或其鹽的條件包含鹼。在一些實施例中，鹼為醇鹽鹼。在一些實施例中，醇鹽鹼選自甲醇鈉(NaOMe)或乙醇鈉(NaOEt)。在一些實施例中，當R 1為甲基時，醇鹽鹼為NaOMe。在一些實施例中，當R 1為乙基時，醇鹽鹼為NaOEt。
在一些實施例中，化合物 1-4或其鹽係在醇鹽鹼存在下與式 1-4-a之巰基乙酸酯偶合。
在一些實施例中，R 1為視情況經取代之C 1-4脂族基。在一些實施例中，R 1為視情況經取代之C 1-2脂族基。在一些實施例中，R 1選自甲基、乙基及異丙基。在一些實施例中，R 1為甲基。
另外或替代地，在一些實施例中，本發明提供式 I-b之化合物：
Figure 02_image058
I-b或其鹽的改進合成，其中： R 1如上文所定義且描述於本文中。
另外或替代地，在一些實施例中，本發明提供式 I-c之化合物：
Figure 02_image008
I-c或其鹽的改進合成。
在一些實施例中，根據流程4製備式 I-b之化合物或其鹽及/或式 I-c之化合物或其鹽： 流程 4 ：
Figure 02_image061
流程 4 之步驟 S-5
在流程4之步驟S-5中，式 I-a之化合物與式 1-5之化合物：
Figure 02_image063
1-5或其鹽偶合，其中LG 1及PG 1如下文所定義及本文所描述 從而得到式 1-6之化合物。
在一些實施例中，式 I-a之化合物係經由式 I-a之化合物之胺對LG 1之親核置換而與式 1-5之化合物偶合。在一些實施例中，在流程4之步驟S-5中，式 1-6之化合物係藉由包含以下之方法製備： 使式 I-a之化合物：
Figure 02_image065
I-a或其鹽，其中R 1及R 2如上文及本文所定義及描述； 與式 1-5之化合物：
Figure 02_image063
1-5或其鹽接觸，其中： LG 1為適合之脫離基；且 PG 1為適合之氮保護基； 從而得到式 1-6之化合物或其鹽。
如本文所定義，「經受親核置換」之適合「脫離基」為容易被所需進入的親核化學實體置換之化學基團。適合之脫離基為此項技術中熟知的，例如一般參見 March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, M. B. Smith及J. March, 第5版, John Wiley & Sons, 2001。此類脫離基包括但不限於鹵素、烷氧基、磺醯氧基、視情況經取代之烷基磺醯氧基、視情況經取代之烯基磺醯氧基、視情況經取代之芳基磺醯氧基、膦酸酯、亞碸、碸及重氮部分。對於上述「視情況經取代之」部分，該等部分可視情況經C 1–4脂族基、氟取代之C 1–4脂族基、鹵素或硝基取代。適合之脫離基之實例包括氯、碘、溴、氟、亞碸、碸、甲磺醯氧基(methanesulfonyloxy/mesyloxy)、甲苯磺醯氧基、三氟甲磺醯氧基、苯磺醯氧基、硝基苯基磺醯氧基(nitro–phenylsulfonyloxy/nosyloxy)及溴苯基磺醯氧基(bromophenylsulfonyloxy/brosyloxy)。
在一些實施例中，LG 1為如上文及本文所定義之適合之脫離基。在一些實施例中，LG 1為磺酸酯。在式 1-5之一些實施例中，LG 1及氮原子環化以形成胺基磺酸鹽。因此，在一些實施例中，式 1-5之化合物具有式 1-5-a：
Figure 02_image067
1-5-a或其鹽之結構，其中PG 1如上文所定義及本文所描述。
式 1-5或 1-5-a之化合物之PG 1基團為適合之氮保護基。用於保護胺之各種方法及條件為化學技術中已知的。例如，適合之氮保護基為此項技術中熟知的且包括在 Protecting Groups in Organic Synthesis, TW Green及P.G.M. Wuts, 第3版, John Wiley & Sons, 1999中詳細描述之彼等，該文獻之全部內容以引用方式併入本文中。與其所連接之-NH-部分一起使用之適合之氮保護基包括但不限於芳烷基胺、胺基甲酸酯、烯丙基胺、酰胺及諸如此類。式 1-5或 1-5-a之化合物之PG 1基團的實例包括第三丁氧羰基(Boc)、 對甲氧基芐氧羰基(PMB)、乙氧羰基、甲氧羰基、三氯乙氧羰基、烯丙氧羰基(Alloc)、芐氧羰基(CBZ)，烯丙基、芐基(Bn)、茀基甲基羰基(Fmoc)、乙酰基、氯乙酰基、二氯乙酰基、三氯乙酰基、苯乙酰基、三氟乙酰基、苯甲酰基及諸如此類。
在一些實施例中，PG 1為第三丁氧羰基(Boc)。在某些實施例中，PG 1為Boc，且用於安裝PG 1之試劑為二碳酸二-第三丁酯。
在一些實施例中，流程4之步驟S-5係在鹼存在下進行。在一些實施例中，鹼為無機鹼。在一些實施例中，鹼為NaH。
在一些實施例中，鹼為LiOR、NaOR或KOR，其中R如上文所定義及本文所描述。在一些實施例中，鹼為醇鹽。例如，在一些實施例中，鹼為LiOR、NaOR或KOR，其中R為C 1-6脂族基或芳基。在一些實施例中，鹼為醇鹽，諸如LiOR、NaOR或KOR，其中R為C 1-6脂族基。在一些實施例中，鹼為醇鹽，諸如LiOR、NaOR或KOR，其中R為甲基。在一些實施例中，鹼為醇鹽，諸如LiOR、NaOR或KOR，其中R為乙基。在一些實施例中，鹼為醇鹽，諸如LiOR、NaOR或KOR，其中R為丙基。在一些實施例中，鹼為醇鹽，諸如LiOR、NaOR或KOR，其中R為丁基。在一些實施例中，鹼為醇鹽，諸如LiOR、NaOR或KOR，其中R為戊基。在一些實施例中，鹼為醇鹽，諸如LiOR、NaOR或KOR，其中R為己基。在一些實施例中，鹼為LiOMe。在一些實施例中，鹼為NaOMe。在一些實施例中，鹼為KOMe。在一些實施例中，鹼為LiOEt。在一些實施例中，鹼為NaOEt。在一些實施例中，鹼為KOEt。在一些實施例中，鹼為LiO tBu。在一些實施例中，鹼為NaO tBu。在一些實施例中，鹼為KO tBu。
在一些實施例中，流程4之步驟S-5係在溶劑存在下進行。在一些實施例中，溶劑包含 N-甲基-2-吡咯啶酮(NMP)。在一些實施例中，溶劑包含DMF。在一些實施例中，溶劑包含THF。
在一些實施例中，流程4之步驟S-5係在鹼及溶劑存在下進行。在一些實施例中，鹼為LiO tBu，且溶劑包含NMP。在一些實施例中，鹼為NaH，且溶劑包含DMF。
在一些實施例中，流程4之步驟S-5包含混合式 I-a之化合物、式 1- 5之化合物(例如式 1-5-a之化合物)及溶劑(例如NMP)。在一些實施例中，將所得混合物冷卻至較低溫度。在一些實施例中，較低溫度在約0℃與-25℃之間。在一些實施例中，較低溫度在約-10℃與-15℃之間。在一些實施例中，添加含鹼(例如LiO tBu)之溶劑(例如THF)。在一些實施例中，含鹼(例如LiO tBu)之溶劑(例如THF)在約90分鐘之時段內添加。在一些實施例中，將所得反應混合物攪動一段時間。在一些實施例中，該時段在約15分鐘至約60分鐘之間。在一些實施例中，該時段為約30分鐘。在一些實施例中，在攪動所得反應混合物的同時，保持該溫度。
在一些實施例中，將式 1- 6之化合物引入流程4之步驟S-6中而不進行分離。在一些實施例中，式 1- 6之化合物在流程4之步驟S-5之後分離。
在式 1-6之一些實施例中，R 2為芐基。在式 1-6之一些實施例中，R 2為甲苯磺醯基(亦即，-SO 2( 對甲苯基))。在式 1-6之一些實施例中，R 1為C 1-6脂族基。在一些此類實施例中，R 1為甲基。
在一些實施例中，本發明提供一種製備式 1-6之化合物：
Figure 02_image069
1-6或其鹽之方法，其中： PG 1為適合之氮保護基； R 1為視情況經取代之C 1-6脂族基； R 2為視情況經取代之C 1-6脂族基或-SO 2R 2a；且 R 2a為視情況經取代之C 1-6脂族基或芳基； 該方法包含以下步驟：使式 I-a之化合物：
Figure 02_image071
I-a或其鹽； 與式 1-5之化合物：
Figure 02_image072
1-5或其鹽反應，其中： PG 1為適合之氮保護基； LG 1為適合之脫離基；且 該反應係在適合之反應條件下進行，以得到式 1-6之化合物或其鹽。
在一些實施例中，本發明提供一種製備式 1-6之化合物：
Figure 02_image074
1-6或其鹽之方法，其中： PG 1為適合之氮保護基； R 1為視情況經取代之C 1-6脂族基； R 2為視情況經取代之C 1-6脂族基或-SO 2R 2a；且 R 2a為視情況經取代之C 1-6脂族基或芳基； 該方法包含以下步驟：使式 I-a之化合物
Figure 02_image076
I-a或其鹽， 與式 1-5-a之化合物：
Figure 02_image067
1-5-a ，或其鹽反應，其中 PG 1為適合之氮保護基； 該反應係在適合之反應條件下進行，從而得到式 1-6之化合物或其鹽。 流程 4 之步驟 S-6
在流程4之步驟S-6中，將式 1- 6之化合物或其鹽去保護以得到式 I- b之化合物或其鹽。在一些實施例中，在流程4之步驟S-6中，式 I-b之化合物或其鹽係藉由包含以下之方法製備： 使式 1-6之化合物：
Figure 02_image077
1-6或其鹽，其中： PG 1為適合之氮保護基； R 1為視情況經取代之C 1-6脂族基； R 2為視情況經取代之C 1-6脂族基或-SO 2R 2a；且 R 2a為視情況經取代之C 1-6脂族基或芳基； 與酸接觸，從而得到式 I-b之化合物或其鹽。
PG 1如上文所描述及本文所定義。用於胺(例如PG 1)去保護之各種方法及條件為化學技術中已知的。例如，使胺去保護之方法及條件為此項技術中熟知的且包括在 Protecting Groups in Organic Synthesis, T.W Green及P.G.M. Wuts,第3版,John Wiley & Sons, 1999中詳細描述之彼等，該文獻之全部內容以引用方式併入本文中。在式 1-6之一些實施例中，PG 1為Boc。
在一些實施例中，式 1- 6之PG 1被酸移除。在一些實施例中，多種酸可用於移除酸不穩定的氮保護基。在一些實施例中，酸為路易斯酸(Lewis acid)。在一些實施例中，酸為布朗斯台德酸(Bronsted acid)。
在一些實施例中，酸為無機酸。在一些實施例中，酸為HF、HBr、HCl、H 2S、HNO 3、H 3PO 4、H 2SO 4、H 3BO 3、HClO 4或HI。在一些實施例中，酸為HCl。在一些實施例中，無機酸係在溶劑中。在一些實施例中，無機酸係在水中。在一些實施例中，無機酸係在異丙醇中。在一些實施例中，HCl係在異丙醇中。在一些實施例中，酸為有機酸。在一些實施例中，酸為乳酸、乙酸、甲酸、檸檬酸、草酸、尿酸、蘋果酸、酒石酸、三氟乙酸、甲磺酸、苯磺酸或 對甲苯磺酸(PTSA)。
R 2如上文所描述及本文所定義。在一些實施例中，R 2為芐基。在一些實施例中，R 2為甲苯磺醯基(亦即-SO 2( 對甲苯基))。在一些實施例中，式 1- 6之化合物之R 2被酸移除。在一些實施例中，酸為無機酸。在一些實施例中，酸為HF、HBr、HCl、H 2S、HNO 3、H 3PO 4、H 2SO 4、H 3BO 3、HClO 4或HI。在一些實施例中，酸為有機酸。在一些實施例中，酸為乳酸、乙酸、甲酸、檸檬酸、草酸、尿酸、蘋果酸、酒石酸、三氟乙酸、甲磺酸、苯磺酸或 對甲苯磺酸(PTSA)。在一些實施例中，多種酸可用於移除酸不穩定的氧保護基。在一些實施例中，酸為路易斯酸。在一些實施例中，酸為布朗斯台德酸。
R 2如上文所描述及本文所定義。在一些實施例中，R 2為芐基。在一些實施例中，R 2為甲苯磺醯基(亦即-SO 2( 對甲苯基))。在一些實施例中，式 1- 6之化合物之R 2被酸移除。在一些實施例中，多種酸可用於移除酸不穩定的氧保護基。在一些實施例中，酸為路易斯酸。在一些實施例中，酸為布朗斯台德酸。
在一些實施例中，式 1- 6之化合物之R 2用磺酸，例如甲磺酸、苯磺酸(BSA)或 對甲苯磺酸(PTSA)移除。在一些實施例中，式 1- 6之化合物之R 2用甲磺酸移除。在一些實施例中，式 1- 6之化合物之R 2用BSA移除。在一些實施例中，式 1- 6之化合物之R 2用PTSA移除。
在一些實施例中，流程4之步驟S-6係在溶劑存在下進行。在一些實施例中，溶劑包含極性質子溶劑。在一些實施例中，溶劑包含甲醇。在一些實施例中，溶劑包含極性非質子溶劑。在一些實施例中，溶劑包含MeCN。在一些實施例中，溶劑包含極性質子溶劑及極性非質子溶劑。在一些實施例中，溶劑包含甲醇及MeCN。
在一些實施例中，式 1-6之化合物在流程4之步驟S-5之後分離。在一些實施例中，流程4之步驟S-6包含將式 1- 6之化合物與酸(例如MSA)在溶劑(例如MeCN)中混合且添加水。在一些實施例中，將反應混合物攪動一段時間。在一些實施例中，將反應混合物攪動約5分鐘至約1小時。在一些實施例中，將反應混合物攪動約15分鐘。在一些實施例中，將反應混合物另外加熱且攪動一段時間。在一些實施例中，將反應混合物另外加熱至回流且攪動一段時間。在一些實施例中，將反應混合物另外加熱至回流且攪動約6小時至約36小時。在一些實施例中，將反應混合物另外加熱至回流且攪動約20小時。
在一些實施例中，在流程4之步驟S-6中，式 I-b之化合物係在「一鍋」反應中製備，此類「一鍋」反應包含將式 I-a之化合物與式 1-5之化合物偶合，從而得到式 1-6之化合物，隨後 原位去保護，從而得到式 I-b之化合物。例如，在一些實施例中，流程4之步驟S-6包含將溶劑(例如MeCN)添加至流程4之步驟S-5的粗產物中。在一些實施例中，流程4之步驟S-6包含向流程4之步驟S-5之粗產物中添加酸(例如MSA或BSA)及水。在一些實施例中，酸(例如MSA或BSA)之添加係逐滴進行。在一些實施例中，酸(例如MSA或BSA)之添加係在約65℃與70℃之間進行。在一些實施例中，將反應物攪動一段時間。在一些實施例中，將反應物攪動約6小時至約24小時。在一些實施例中，將反應物攪動一段時間。在一些實施例中，將反應物攪拌動16小時。
在一些實施例中，PG 1及R 2各自被酸移除。在一些實施例中，酸為無機酸。在一些實施例中，酸為HF、HBr、HCl、H 2S、HNO 3、H 3PO 4、H 2SO 4、H 3BO 3、HClO 4或HI。在一些實施例中，酸為有機酸。在一些實施例中，酸為乳酸、乙酸、甲酸、檸檬酸、草酸、尿酸、蘋果酸、酒石酸、三氟乙酸、甲磺酸、苯磺酸或 對甲苯磺酸(PTSA)。在一些實施例中，PG 1及R 2各自被HCl移除。在一些實施例中，PG 1及R 2各自被BSA移除。在一些實施例中，PG 1及R 2各自被MSA移除。在一些實施例中，PG 1及R 2各自被 對甲苯磺酸移除。
在一些實施例中，本發明提供如下認識：式 I-b之化合物之某些鹽形式顯示改良之物理及/或化學特性，其可有助於提高產率及控制雜質，從而引起穩健的過程，特別是當按比例擴大合成時。在一些實施例中，式 I-b之化合物以鹽形式分離。在一些實施例中，式 I-b之化合物以如下形式分離：HF、HBr、HCl、H 2S、HNO 3、H 3PO 4、H 2SO 4、H 3BO 3、HClO 4或HI鹽。在一些實施例中，式 I-b之化合物以如下形式分離：乳酸、乙酸、甲酸、檸檬酸、草酸、尿酸、蘋果酸、酒石酸、三氟乙酸、甲磺酸、苯磺酸或 對甲苯磺酸(PTSA)鹽。在一些實施例中，式 I-b之化合物以HCl鹽形式分離。在一些實施例中，式 I-b之化合物以BSA鹽形式分離。在一些實施例中，式 I-b之化合物以MSA鹽形式分離。在一些實施例中，式 I-b之化合物以 對甲苯磺酸鹽形式分離。
在一些實施例中，本發明提供一種製備式 I-b之化合物：
Figure 02_image078
I-b或其鹽之方法，其中： R 1為視情況經取代之C 1-6脂族基； 該方法包含以下步驟：使式 1- 6之化合物：
Figure 02_image080
1-6或其鹽反應，其中： R 1為視情況經取代之C 1-6脂族基； PG 1為適合之氮保護基； R 2為視情況經取代之C 1-6脂族基或-SO 2R 2a；且 R 2a為視情況經取代之C 1-6脂族基或芳基； 該反應係在適合之反應條件下進行，以得到式 I-b之化合物或其鹽。
在一些實施例中，本發明提供一種製備式 I-b之化合物：
Figure 02_image081
I-b或其鹽之方法，其中： R 1為視情況經取代之C 1-6脂族基； 該方法包含以下步驟： (a) 使式 I- a之化合物：
Figure 02_image083
I-a或其鹽，其中： R 1為視情況經取代之C 1-6脂族基； R 2為視情況經取代之C 1-6脂族基或-SO 2R 2a；且 R 2a為視情況經取代之C 1-6脂族基或芳基； 與式 1- 5之化合物：
Figure 02_image072
1- 5或其鹽反應，其中： PG 1為適合之氮保護基；且 LG 1為適合之脫離基； 該反應係在適合之反應條件下進行，以得到式 1- 6之化合物：
Figure 02_image086
1- 6或其鹽；及 (b) 使式 1-6之化合物在適合之反應條件下反應，以得到式 I-b之化合物或其鹽。
在一些實施例中，本發明提供一種製備式 I-b之化合物：
Figure 02_image087
I-b或其鹽之方法，其中： R 1為視情況經取代之C 1-6脂族基； 該方法包含以下步驟： (a) 使式 1- 7之化合物：
Figure 02_image088
I-a或其鹽，其中： R 1為視情況經取代之C 1-6脂族基； R 2為視情況經取代之C 1-6脂族基或-SO 2R 2a；且 R 2a為視情況經取代之C 1-6脂族基或芳基； 與式 1- 5-a之化合物：
Figure 02_image089
1- 5-a或其鹽反應，其中： PG 1為適合之氮保護基； 該反應係在適合之反應條件下進行，以得到式 1- 6之化合物：
Figure 02_image091
1- 6或其鹽；及 (b) 使式 1-6之化合物在適合之反應條件下反應，以得到式 I-b之化合物或其鹽。 流程 4 之步驟 S-7
在流程4之步驟S-7中，式 I-b之化合物經歷環化以形成式 I-c之化合物。在一些實施例中，流程4之步驟S-7係在鹼存在下進行。在一些實施例中，本發明提供一種製備式 I-c之化合物：
Figure 02_image093
I-c或其鹽之方法， 該方法包含以下步驟 (a) 提供式 I-b之化合物
Figure 02_image095
I-b或其鹽，其中R 1如上文及本文所述；及 (b) 使式 I-b之化合物或其鹽與鹼反應， 從而得到式 I-c之化合物或其鹽。
在一些實施例中，鹼為無機鹼。在一些實施例中，鹼為鹼金屬氫氧化物。在一些實施例中，鹼為LiOH。在一些實施例中，鹼為NaOH。在一些實施例中，鹼為KOH。在一些實施例中，鹼為碳酸鹽。在一些實施例中，鹼為K 2CO 3。在一些實施例中，鹼為Na 2CO 3。在一些實施例中，鹼為碳酸氫鹽。在一些實施例中，鹼為KHCO 3。在一些實施例中，鹼為NaHCO 3。在一些實施例中，鹼為磷酸鹽。在一些實施例中，鹼為Na 3PO 4。在一些實施例中，鹼為K 3PO 4。
在一些實施例中，鹼為LiOR、NaOR或KOR，其中R如上文所定義及本文所描述。在一些實施例中，鹼為醇鹽。例如，在一些實施例中，鹼為LiOR、NaOR或KOR，其中R為C 1-6脂族基或芳基。在一些實施例中，鹼為醇鹽，諸如LiOR、NaOR或KOR，其中R為C 1-6脂族基。在一些實施例中，鹼為醇鹽，諸如LiOR、NaOR或KOR，其中R為甲基。在一些實施例中，鹼為醇鹽，諸如LiOR、NaOR或KOR，其中R為乙基。在一些實施例中，鹼為醇鹽，諸如LiOR、NaOR或KOR，其中R為丙基。在一些實施例中，鹼為醇鹽，諸如LiOR、NaOR或KOR，其中R為丁基。在一些實施例中，鹼為醇鹽，諸如LiOR、NaOR或KOR，其中R為戊基。在一些實施例中，鹼為醇鹽，諸如LiOR、NaOR或KOR，其中R為己基。在一些實施例中，鹼為LiOMe。在一些實施例中，鹼為NaOMe。在一些實施例中，鹼為KOMe。在一些實施例中，鹼為LiOEt。在一些實施例中，鹼為NaOEt。在一些實施例中，鹼為KOEt。在一些實施例中，鹼為LiO tBu。在一些實施例中，鹼為NaO tBu。在一些實施例中，鹼為KO tBu。
在一些實施例中，鹼為有機鹼。在一些實施例中，鹼為胺鹼。在一些實施例中，鹼為三甲胺。在一些實施例中，鹼為二異丙基乙胺(DIEA)。在一些實施例中，鹼為三乙胺。在一些實施例中，鹼為DBU。
在一些實施例中，步驟S-7係在溶劑存在下進行。在一些實施例中，溶劑包含極性質子溶劑。在一些實施例中，溶劑包含甲醇。在一些實施例中，溶劑包含DMSO、二甲基乙酰胺(DMAc)、二甲基甲酰胺(DMF)、N-甲基吡咯啶酮(NMP)、1,3-二甲基-3,4,5,6-四氫-2(1H)-嘧啶酮(DMPU)、環丁碸或苯甲醚。在一些實施例中，溶劑包含DMSO。在一些實施例中，溶劑包含二甲基乙酰胺(DMAc)。在一些實施例中，溶劑包含二甲基甲酰胺(DMF)。在一些實施例中，溶劑包含N-甲基吡咯啶酮(NMP)。在一些實施例中，溶劑包含1,3-二甲基-3,4,5,6-四氫-2(1H)-嘧啶酮(DMPU)。在一些實施例中，溶劑包含環丁碸。在一些實施例中，溶劑包含苯甲醚。
在一些實施例中，步驟S-7係在惰性條件下(例如在氮氣下)進行。在一些實施例中，步驟S-7係在包含減少量之O 2氣體(例如與空氣相比)的條件下進行。在一些實施例中，O 2氣體之存在量小於約1,000 ppm。在一些實施例中，O 2氣體之存在量小於約800 ppm。在一些實施例中，O 2氣體之存在量小於約700 ppm。在一些實施例中，O 2氣體之存在量小於約600 ppm。在一些實施例中，O 2氣體之存在量小於約500 ppm。在一些實施例中，O 2氣體之存在量小於約400 ppm。在一些實施例中，O 2氣體之存在量小於約300 ppm。在一些實施例中，O 2氣體之存在量小於約200 ppm。在一些實施例中，O 2氣體之存在量小於約100 ppm。在一些實施例中，O 2氣體之量例如藉由Teledyne O 2監測系統監測。
在一些實施例中，步驟S-7包含將式 I-b之化合物與溶劑(例如DMSO)混合。在一些實施例中，步驟S-7包含添加鹼(例如DBU)。在一些實施例中，鹼(例如DBU)係逐滴添加。在一些實施例中，鹼(例如DBU)係以維持混合物溫度之速率添加。在一些實施例中，鹼(例如DBU)係在室溫下添加。在一些實施例中，在約10℃與約45℃之間的溫度下將鹼(例如DBU)添加至式 I-b之化合物及溶劑(例如甲醇)之混合物中。在一些實施例中，在約20℃與約30℃之間的溫度下將鹼(例如DBU)添加至式 I-b之化合物及溶劑(例如甲醇)之混合物中。在一些實施例中，在約20℃與約25℃之間的溫度下將鹼(例如DBU)添加至式 I-b之化合物及溶劑(例如甲醇)之混合物中。在一些實施例中，將反應混合物加熱至高溫且攪動一段時間。在一些實施例中，高溫在約50℃與約85℃之間。在一些實施例中，高溫在約60℃與約70℃之間。在一些實施例中，高溫在約60℃與約65℃之間。在一些實施例中，一段時間在約1小時與約8小時之間。在一些實施例中，一段時間在約1小時與約6小時之間。在一些實施例中，一段時間在約2小時與約6小時之間。在一些實施例中，一段時間在約3小時與約5小時之間。在一些實施例中，一段時間為約4小時。在一些實施例中，一段時間為大於8小時。在一些實施例中，一段時間為直至起始材料被消耗，例如如藉由HPLC所監測。
在一些實施例中，在進行環化反應之後，步驟S-7之粗產物在被分離之前經歷結晶。在一些實施例中，本發明提供以下認識：在環化之後，結晶步驟可提供更高產率的式 I-c之化合物或其鹽，及/或以可顯示改良之物理及/或化學特性之特定形式提供式 I-c之化合物或其鹽，特別是當按比例擴大合成時。在一些實施例中，此類改良之物理及/或化學特性可有助於在合成化合物 I時提高產率。
例如，'203公開案中描述之化合物 I之合成揭示了用於產生流程2之化合物M的兩步法，其中化合物M首先以甲醇溶劑化物形式提供，且接著轉化為非溶劑化形式，將該非溶劑化形式分離。參見例如‘203公開案第[0291]段。然而，不希望受特定理論束縛，此類反應條件需要使用甲醇作為溶劑，且反應在約98%轉化率下停止且產生流程2之化合物M的甲醇溶劑化物，其產生雜質且破壞一些起始材料。為了提高起始材料向流程2之化合物M的轉化率，‘203公開案揭示，在分離流程2之化合物M的甲醇溶劑後，使甲醇溶劑化物經受進一步反應條件(例如，與MeCN及DBU)以將甲醇溶劑化物轉化為流程2之化合物M的非溶劑化形式，且將反應轉化率提高至99%以上。在一些實施例中，本發明提供了以下認識：使用不同溶劑進行步驟S-7之環化及/或進行後續結晶步驟，可提高所需形式之式 I-c之化合物或其鹽的產率，例如藉由允許反應在單一過程中進行且避免分離甲醇溶劑化物，從而消除將所得溶劑化物轉化為式 I-c之化合物或其鹽之非溶劑化形式的需要。
在一些實施例中，步驟S-7包含結晶步驟。在一些實施例中，此類結晶步驟得到式 I-c之化合物或其鹽之非溶劑化形式。在一些實施例中，步驟S-7包含結晶。應理解，在一些實施例中，結晶涉及向主要溶劑中添加次級溶劑(例如反溶劑)以降低溶質(例如式 I-c之化合物或其鹽)之溶解度。在一些實施例中，步驟S-7包含結晶，其包含以下步驟： (a) 在主要溶劑中提供式 I-c之化合物或其鹽以形成主要混合物； (b) 向主要混合物中添加次級溶劑以形成次級混合物1； (c) 視情況向該次級混合物1中添加晶種； (d) 視情況老化該次級混合物1； (e) 視情況向該次級混合物中添加額外的次級溶劑以形成次級混合物2； (f) 視情況攪動該次級混合物2； (g) 視情況老化該次級混合物2； (h) 過濾該次級混合物2；及 (i) 視情況洗滌經過濾之晶體及/或在真空下乾燥。
在一些實施例中，結晶包含步驟(a)。在一些實施例中，結晶包含步驟(b)。在一些實施例中，結晶包含步驟(c)。在一些實施例中，結晶包含步驟(d)。在一些實施例中，結晶包含步驟(e)。在一些實施例中，結晶包含步驟(f)。在一些實施例中，結晶包含步驟(g)。在一些實施例中，結晶包含步驟(h)。在一些實施例中，結晶包含步驟(i)。在一些實施例中，結晶包含至少步驟(a)及(b)。在一些實施例中，結晶包含至少步驟(a)、(b)及(h)。在一些實施例中，結晶包含至少步驟(a)、(b)及(d)。在一些實施例中，結晶包含至少步驟(a)、(b)、(d)及(h)。在一些實施例中，結晶包含步驟(a)-(d)。在一些實施例中，結晶包含步驟(a)-(d)。在一些實施例中，結晶包含步驟(a)-(d)及(h)。在一些實施例中，結晶包含步驟(a)-(g)。在一些實施例中，結晶包含步驟(a)-(h)。在一些實施例中，結晶包含步驟(a)-(i)。
在一些實施例中，結晶包含至少步驟(a)、(b)及(i)。在一些實施例中，結晶包含至少步驟(a)、(b)、(h)及(i)。在一些實施例中，結晶包含至少步驟(a)、(b)、(d)及(i)。在一些實施例中，結晶包含至少步驟(a)、(b)、(d)、(h)及(i)。在一些實施例中，結晶包含步驟(a)-(d)及(i)。在一些實施例中，結晶包含步驟(a)-(d)、(h)及(i)。在一些實施例中，結晶包含步驟(a)-(g)及(i)。
在一些實施例中，S-7之結晶步驟包含(a)在主要溶劑中提供式 I-c之化合物或其鹽以形成主要混合物。在一些實施例中，步驟S-7之粗產物(亦即，式 I-c之化合物或其鹽)係提供於主要溶劑(例如，與進行反應之溶劑相同的溶劑)中。在一些實施例中，主要溶劑與式 I-b之化合物或其鹽反應形成式 I-c之化合物或其鹽的溶劑相同。
在一些實施例中，主要溶劑為或包含極性質子溶劑。在一些實施例中，主要溶劑為或包含甲醇。在一些實施例中，主要溶劑為或包含DMSO、二甲基乙酰胺(DMAc)、二甲基甲酰胺(DMF)、N-甲基吡咯啶酮(NMP)、1,3-二甲基-3,4,5,6-四氫-2(1H)-嘧啶酮(DMPU)、環丁碸或苯甲醚。在一些實施例中，主要溶劑為或包含DMSO。在一些實施例中，主要溶劑為或包含二甲基乙酰胺(DMAc)。在一些實施例中，主要溶劑為或包含二甲基甲酰胺(DMF)。在一些實施例中，主要溶劑為或包含N-甲基吡咯啶酮(NMP)。在一些實施例中，主要溶劑為或包含1,3-二甲基-3,4,5,6-四氫-2(1H)-嘧啶酮(DMPU)。在一些實施例中，主要溶劑為或包含環丁碸。在一些實施例中，主要溶劑為或包含苯甲醚。在一些實施例中，主要溶劑以約4.0 mL/g溶質與約8.0 mL/g溶質之間的量存在。在一些實施例中，主要溶劑以約4.0 mL/g溶質與約8.0 mL/g溶質之間的量存在。在一些實施例中，主要溶劑以約5.0 mL/g溶質與約8.0 mL/g溶質之間的量存在。在一些實施例中，主要溶劑以約4.0 mL/g溶質與約6.0 mL/g溶質之間的量存在。在一些實施例中，主要溶劑以約5.0 mL/g溶質與約6.0 mL/g溶質之間的量存在。在一些實施例中，主要溶劑以約4.0、4.5、5.0、5.5、6.0、6.5或7.0 mL/g溶質的量存在。
在一些實施例中，S-7之結晶步驟包含步驟(b)向主要混合物中添加次級溶劑以形成次級混合物1。在一些實施例中，次級溶劑為或包含極性溶劑。在一些實施例中，次級溶劑為或包含極性非質子溶劑。在一些實施例中，次級溶劑為或包含極性質子溶劑。在一些實施例中，次級溶劑為非極性溶劑。在一些實施例中，次級溶劑為或包含丙酮、MeCN、丙酮、醇(例如甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇或第三丁醇)、水、乙酸乙酯、THF或MBTE。在一些實施例中，次級溶劑為或包含MeCN。在一些實施例中，次級溶劑以約1.0 mL/g溶質與約3.0 mL/g溶質之間的量存在。在一些實施例中，次級溶劑以約1.5 mL/g溶質與約2.5 mL/g溶質之間的量存在。在一些實施例中，次級溶劑以約0.5、1.0、1.5、2.0、2.5或3.0 mL/g溶質的量存在。在一些實施例中，次級溶劑係逐滴添加。在一些實施例中，次級溶劑係在高溫下添加。在一些實施例中，高溫與式 I-b之化合物或其鹽反應形成式 I-c之化合物或其鹽的溫度相同。在一些實施例中，高溫在約50℃與約85℃之間。在一些實施例中，高溫在約60℃與約70℃之間。在一些實施例中，高溫在約60℃與約65℃之間。在一些實施例中，高溫為約50、55、60、65、70或75℃。
在一些實施例中，S-7之結晶步驟包含步驟(c)將晶種添加至次級混合物1中。在一些實施例中，晶種係以式 I-b之化合物之約0.1重量%與約2重量%之間的量添加。在一些實施例中，晶種係以式 I-b之化合物之約0.5重量%與約2重量%之間的量添加。在一些實施例中，晶種係以式 I-b之化合物之約0.5重量%與約1.5重量%之間的量添加。在一些實施例中，晶種係以式 I-b之化合物之約0.9重量%與約1.1重量%之間的量添加。在一些實施例中，晶種係以式 I-b之化合物之約0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.1、1.2、1.3、1.4或1.5重量%的量添加。在一些實施例中，晶種為或包含式 I-c之化合物或其鹽(例如，其中R 1為甲基)。
在一些實施例中，S-7之結晶步驟包含步驟(d)老化次級混合物1。在一些實施例中，次級混合物1老化約1小時至8小時。在一些實施例中，次級混合物1老化約1小時至4小時。在一些實施例中，次級混合物1老化約1小時至3小時。在一些實施例中，次級混合物1老化約1.5小時至2.5小時。在一些實施例中，次級混合物1老化約0.5、1.0、1.5、2.0、2.5、3.0、3.5或4.0小時。在一些實施例中，次級混合物1係在高溫下老化。在一些實施例中，高溫與式 I-b之化合物或其鹽反應形成式 I-c之化合物或其鹽的溫度相同。在一些實施例中，高溫與添加次級溶劑之溫度相同。在一些實施例中，高溫在約50℃與約85℃之間。在一些實施例中，高溫在約60℃與約70℃之間。在一些實施例中，高溫在約55℃與約65℃之間。在一些實施例中，高溫為約50、55、60、65、70或75℃。
在一些實施例中，S-7之結晶步驟包含步驟(e)將額外的次級溶劑添加至次級混合物以形成次級混合物2。在一些實施例中，額外的次級溶劑係以約1.0 mL/g溶質與約12 mL/g溶質之間的量添加。在一些實施例中，額外的次級溶劑係以約1.0 mL/g溶質與約10 mL/g溶質之間的量添加。在一些實施例中，額外的次級溶劑係以約1.0 mL/g溶質與約8.0 mL/g溶質之間的量添加。在一些實施例中，額外的次級溶劑係以約2.0 mL/g溶質與約6.5 mL/g溶質之間的量添加。在一些實施例中，額外的次級溶劑係以約3.0 mL/g溶質與約12.0 mL/g溶質之間的量添加。在一些實施例中，額外的次級溶劑係以約5.0 mL/g溶質與約12.0 mL/g溶質之間的量添加。在一些實施例中，額外的次級溶劑係以約2.5 mL/g溶質與約10 mL/g溶質之間的量添加。在一些實施例中，額外的次級溶劑係以約5.0 mL/g溶質與約7.0 mL/g溶質之間的量添加。在一些實施例中，額外的次級溶劑係以約4.0、4.5、5.0、5.5、6.0、6.5、7.0、7.5、8.0、8.5或9.0 mL/g溶質的量添加。在一些實施例中，額外的次級溶劑係在一段時間內添加。在一些實施例中，額外的次級溶劑係在約1小時與約4小時之間的過程中添加。在一些實施例中，額外的次級溶劑係在約1小時與約3小時之間的過程中添加。在一些實施例中，額外的次級溶劑係在約1小時與約2小時之間的過程中添加。在一些實施例中，額外的次級溶劑係在約2小時與約4小時之間的過程中添加。在一些實施例中，額外的次級溶劑係在約2小時與約3小時之間的過程中添加。在一些實施例中，額外的次級溶劑係在約1、2、3或4小時之過程中添加。
在一些實施例中，S-7之結晶步驟包含步驟(f)攪動次級混合物2。在一些實施例中，將次級混合物2在一定溫度下攪動一段時間。在一些實施例中，次級混合物2攪動約1小時至約4小時。在一些實施例中，次級混合物2攪動約2小時至約4小時。在一些實施例中，次級混合物2攪動約3小時至約4小時。在一些實施例中，次級混合物2攪動約1小時至約2小時。在一些實施例中，次級混合物2攪動約1小時至約3小時。在一些實施例中，次級混合物2攪動約2小時至約3小時。在一些實施例中，次級混合物2攪動約1、2、3或4小時。在一些實施例中，次級混合物2係在高溫下攪動。在一些實施例中，高溫與式 I-b之化合物或其鹽反應形成式 I-c之化合物或其鹽的溫度相同。在一些實施例中，高溫與添加次級溶劑之溫度相同。在一些實施例中，高溫與老化包含式 I-c之化合物或其鹽、主要溶劑、次級溶劑及晶種之混合物的溫度相同。在一些實施例中，高溫在約50℃與約85℃之間。在一些實施例中，高溫在約60℃與約70℃之間。在一些實施例中，高溫在約60℃與約65℃之間。在一些實施例中，高溫為約50、55、60、65、70或75℃。
在一些實施例中，S-7之結晶步驟包含步驟(g)老化次級混合物2。在一些實施例中，將次級混合物2冷卻至一定溫度且老化一段時間。在一些實施例中，次級混合物2係在約0℃與約30℃之間老化。在一些實施例中，次級混合物2係在約0℃與約25℃之間老化。在一些實施例中，次級混合物2係在約0℃與約20℃之間老化。在一些實施例中，次級混合物2係在約10℃與約30℃之間老化。在一些實施例中，次級混合物2係在約20℃與約30℃之間老化。在一些實施例中，次級混合物2係在約20℃與約25℃之間老化。在一些實施例中，次級混合物2係在約10、15、20、25或30℃下老化。在一些實施例中，次級混合物2老化約1小時至約10小時。在一些實施例中，次級混合物2老化約1小時至約8小時。在一些實施例中，次級混合物2老化約1小時至約6.5小時。在一些實施例中，次級混合物2老化約2.5小時至約10小時。在一些實施例中，次級混合物2老化約5小時至約10小時。在一些實施例中，次級混合物2老化約3小時至約8小時。在一些實施例中，次級混合物2老化約5小時至約7小時。在一些實施例中，次級混合物2老化約5.5小時至約6.5小時。在一些實施例中，次級混合物2老化約4.0、4.5、5.0、5.5、6.0、6.5、7.0、7.5或8.0小時。
在一些實施例中，S-7之結晶步驟包含步驟(h)過濾次級混合物2。在一些實施例中，過濾得到固體晶體。
在一些實施例中，S-7之結晶步驟包含步驟(i)洗滌經過濾之晶體及/或在真空下乾燥。在一些實施例中，S-7之結晶步驟包含步驟(i)洗滌經過濾之晶體。在一些實施例中，S-7之晶步驟包含步驟(i)在真空下乾燥。在一些實施例中，經過濾之晶體用次級溶劑洗滌，例如如上文及本文所述。在一些實施例中，將經過濾之晶體洗滌1至3次。在一些實施例中，將經過濾之晶體洗滌一次。在一些實施例中，將經過濾之晶體洗滌兩次。在一些實施例中，將經過濾之晶體洗滌三次。在一些實施例中，洗滌液包含每g溶質約1.0 mL次級溶劑至每g溶質約5.0 mL次級溶劑。在一些實施例中，洗滌液包含每g溶質約2.0 mL次級溶劑至每g溶質約5.0 mL次級溶劑。在一些實施例中，洗滌液包含每g溶質約2.5 mL次級溶劑至每g溶質約5.0 mL次級溶劑。在一些實施例中，洗滌液包含每g溶質約1.0 mL次級溶劑至每g溶質約4.0 mL次級溶劑。在一些實施例中，洗滌液包含每g溶質約1.0 mL次級溶劑至每g溶質約3.5 mL次級溶劑。在一些實施例中，洗滌液包含每g溶質約2.0 mL次級溶劑至每g溶質約4.0 mL次級溶劑。在一些實施例中，洗滌液包含每g溶質約2.5 mL次級溶劑至每g溶質約3.5 mL次級溶劑。在一些實施例中，洗滌液包含每g溶質約1.0、1.5、2.0、2.5、3.0、3.5或4.0 mL次級溶劑。
在一些實施例中，本發明提供一種製備式 I-c之化合物：
Figure 02_image093
I-c或其鹽之方法， 該方法包含以下步驟 (i) 提供式 I-b之化合物
Figure 02_image096
I-b或其鹽，其中R 1如上文及本文所述； (ii) 使式 I-b之化合物或其鹽與鹼反應，從而得到式 I-c之化合物或其鹽；及 (iii) 使式 I-c之化合物或其鹽結晶。
在一些實施例中，本發明提供一種製備式 I-c之化合物：
Figure 02_image093
I-c或其鹽之方法， 該方法包含以下步驟 (i) 提供式 I-b之化合物：
Figure 02_image099
I-b或其鹽，其中R 1如上文及本文所述； (ii) 使式 I-b之化合物或其鹽與鹼反應，從而得到式 I-c之化合物或其鹽；及 (iii) 使式 I-c之化合物或其鹽結晶，其中結晶包含以下步驟： (a) 在主要溶劑中提供式 I-c之化合物或其鹽以形成主要混合物； (b) 向主要混合物中添加次級溶劑以形成次級混合物1； (c) 視情況向該次級混合物1中添加晶種； (d) 視情況老化該次級混合物1； (e) 視情況向該次級混合物中添加額外的次級溶劑以形成次級混合物2； (f) 視情況攪動該次級混合物2； (g) 視情況老化該次級混合物2； (h) 過濾該次級混合物2；及 (i) 視情況洗滌經過濾之晶體及/或在真空下乾燥。 例示性列舉之實施例
1. 一種製備式 I-a之化合物：
Figure 02_image001
I-a或其鹽之方法，其中R 1及R 2各自獨立地選自視情況經取代之C 1-6脂族基； 該方法包含： (a) 提供式 1-4之化合物：
Figure 02_image054
1-4或其鹽；及 (b) 使該式 1-4之化合物與式 1-4-a之巰基乙酸酯接觸：
Figure 02_image056
1-4-a該接觸係在適合形成式 I-a之化合物或其鹽的條件下進行。
2. 如實施例1之方法，其中R 1為甲基。
3. 如實施例1或實施例2之方法，其中R 2為芐基。
4. 如實施例1至3中任一項之方法，其中適合形成式 I-a之化合物的條件包含鹼。
5. 如實施例4之方法，其中該鹼為醇鹽鹼。
6. 如實施例1至5中任一項之方法，其中式 1-4之化合物或其鹽係藉由包含以下之方法製備： (a) 提供式 1-3之化合物：
Figure 02_image046
1-3或其鹽；及 (b) 使該式 1-3之化合物與式 1-3-a之化合物接觸：
Figure 02_image048
1-3-a該接觸係在適合形成式 1-4之化合物或其鹽的條件下進行。
7. 如實施例6之方法，其中R 2選自芐基、 對-甲氧基芐基(PMB)、2,4-二甲基芐基、 鄰-硝基芐基、 對-硝基芐基、2,6-二氯芐基及3,4-二氯芐基。
8. 如實施例7之方法，其中R 2為芐基。
9. 如實施例6至8中任一項之方法，其中適合形成式 1-4之化合物的條件包含過渡金屬催化劑。
10. 如實施例9之方法，其中該過渡金屬催化劑為鈀催化劑。
11. 如實施例10之方法，其中適合形成式 1-4之化合物的條件進一步包含膦配位體。
12. 如實施例6至11中任一項之方法，其中式 1-3之化合物或其鹽係藉由包含以下之方法製備： (a) 提供式 1-2之化合物：
Figure 02_image038
1-2或其鹽；及 (b) 使式 1-2之化合物或其鹽與式 1-2-a之丙烯酸酯接觸：
Figure 02_image040
1-2-a其中： R 3為視情況經取代之C 1-6脂族基； 該接觸係在適合得到式 1-3之化合物或其鹽的條件下進行。
13. 如實施例12之方法，其中R 3為視情況經取代之C 1-4脂族基。
14. 如實施例12或13之方法，其中R 3為 正丁基。
15. 如實施例12至14中任一項之方法，其中適合形成式 1-3之化合物的條件包含過渡金屬催化劑
16. 如實施例15之方法，其中該過渡金屬催化劑為鈀催化劑。
17. 如實施例16之方法，其中適合形成式 1-3之化合物的條件進一步包含膦配位體。
18. 如實施例12至17中任一項之方法，其中式 1-2之化合物或其鹽係藉由包含以下之方法製備： (a) 提供式 1-1之化合物：
Figure 02_image034
1-1或其鹽；及 (b) 在適合得到式 1-2之化合物或其鹽之條件下使該式 1-1之化合物或其鹽與溴化劑接觸。
19. 如實施例18之方法，其中該溴化劑係選自 N-溴琥珀酰亞胺、溴酸鈉/氫溴酸、三溴化磷(PBr 3)、氯化溴(I) (BrCl)、溴化鋁(III) (例如AlBr 3、Al 2Br 6或AlBr 3●H 2O)、溴化鐵(III)及溴(FeBr 3/Br 2)。
20. 如實施例19之方法，其中該溴化劑為 N-溴琥珀酰亞胺。
21. 如實施例19之方法，其中該溴化劑為溴酸鈉/氫溴酸。
22. 一種化合物，其選自由以下組成之群
Figure 02_image108
或其鹽， 其中R 2為視情況經取代之C 1-6脂族基。
101. 一種製備式 I-b之化合物：
Figure 02_image110
I-b或其鹽之方法，其中： R 1為視情況經取代之C 1-6脂族基； 該方法包含以下步驟： (a) 使式 I- a之化合物：
Figure 02_image111
I-a或其鹽，其中： R 1為視情況經取代之C 1-6脂族基； R 2為視情況經取代之C 1-6脂族基或-SO 2R 2a；且 R 2a為視情況經取代之C 1-6脂族基或芳基； 與式 1- 5之化合物：
Figure 02_image072
1- 5或其鹽反應，其中： PG 1為適合之氮保護基；且 LG 1為適合之脫離基； 該反應係在適合之反應條件下進行，以得到式 1- 6之化合物：
Figure 02_image113
1- 6或其鹽；及 (b) 使該式 1-6之化合物在適合之反應條件下反應，以得到該式 I-b之化合物或其鹽。
102. 一種製備式 I-b之化合物：
Figure 02_image110
I-b或其鹽之方法，其中： R 1為視情況經取代之C 1-6脂族基； 該方法包含以下步驟： (a) 使式 1- 7之化合物：
Figure 02_image111
I-a或其鹽，其中： R 1為視情況經取代之C 1-6脂族基； R 2為視情況經取代之C 1-6脂族基或-SO 2R 2a；且 R 2a為視情況經取代之C 1-6脂族基或芳基； 與式 1- 5-a之化合物：
Figure 02_image089
1- 5-a或其鹽反應，其中： PG 1為適合之氮保護基； 該反應係在適合之反應條件下進行，以得到式 1- 6之化合物：
Figure 02_image113
1- 6或其鹽；及 (b) 使該式 1-6之化合物在適合之反應條件下反應，以得到該式 I-b之化合物或其鹽。
103. 如實施例101或102之方法，其中PG 1為Boc。
104. 如實施例101至103中任一項之方法，其中R 2為視情況經取代之C 1-6脂族基。
105. 如實施例101至104中任一項之方法，其中R 2為芐基。
106. 如實施例101至103中任一項之方法，其中R 2為-SO 2R 2a。
107. 如實施例101至103中任一項之方法，其中R 2為-SO 2( 對-甲苯基)。
108. 如實施例101至107中任一項之方法，其中R 1為甲基。
109. 如實施例101至108中任一項之方法，其中得到式 1- 6之化合物或其鹽之反應條件包含鹼。
110. 如實施例109之方法，其中該鹼為LiOR、NaOR或KOR，其中R為C 1-6脂族基或芳基。
111. 如實施例109或110之方法，其中該鹼為LiO tBu。
112. 如實施例101至111中任一項之方法，其中得到式 1- 6之化合物或其鹽之反應條件包含溶劑。
113. 如實施例112之方法，其中該溶劑為 N-甲基-2-吡咯啶酮(NMP)。
114. 如實施例101至113中任一項之方法，其中得到式 I-b之化合物或其鹽之反應條件包含酸。
115. 如實施例114之方法，其中該酸為磺酸。
116. 如實施例114或115之方法，其中該酸為甲磺酸或苯磺酸。
117. 如實施例101至115中任一項之方法，其中得到式 I-b之化合物或其鹽之反應條件包含溶劑。
118. 如實施例117之方法，其中該溶劑為MeCN。
119. 如實施例101至118中任一項之方法，其中得到式 I-b之化合物或其鹽之反應條件包含水。
120. 如實施例101至119中任一項之方法，其中式 I-b之化合物以甲磺酸鹽形式提供。
121. 如實施例101至119中任一項之方法，其中式 I-b之化合物以苯磺酸鹽形式提供。
122. 一種製備式 I-c之化合物：
Figure 02_image093
I-c或其鹽之方法， 該方法包含以下步驟 (i) 提供式 I-b之化合物：
Figure 02_image096
I-b或其鹽，其中R 1如上文及本文所述； (ii) 使式 I-b之化合物或其鹽與鹼反應，從而得到式 I-c之化合物或其鹽；及 (iii) 使式 I-c之化合物或其鹽結晶。
123. 如實施例122之方法，其中該鹼為有機鹼。
124. 如實施例122或123之方法，其中該鹼為DBU。
125. 如實施例122至124中任一項之方法，其中得到式 I-b之化合物或其鹽之反應條件包含溶劑。
126. 如實施例125之方法，其中該溶劑為DMSO、二甲基乙酰胺(DMAc)、二甲基甲酰胺(DMF)、N-甲基吡咯啶酮(NMP)、1,3-二甲基-3,4,5,6-四氫-2(1H)-嘧啶酮(DMPU)、環丁碸或苯甲醚。
127. 如實施例125之方法，其中該溶劑為DMSO。
128. 如實施例122至127中任一項之方法，得到式 I-b之化合物或其鹽之反應條件包含小於約600 ppm O 2氣體。
129. 如實施例122至128中任一項之方法，其中結晶包含(a)在主要溶劑中提供式 I-c之化合物或其鹽以形成主要混合物。
130. 如實施例129之方法，其中該主要溶劑為DMSO。
131. 如實施例129或130之方法，其中該主要溶劑以約4.0 mL/g溶質至約8.0 mL/g溶質之量存在
132. 如實施例129至131中任一項之方法，其中該主要溶劑以約4.0、4.5、5.0、5.5、6.0、6.5或7.0 mL/g溶質之量存在。
133. 如實施例129至132中任一項之方法，其中結晶進一步包含(b)向主要混合物中添加次級溶劑以形成次級混合物1。
134. 如實施例133之方法，其中該次級溶劑為MeCN。
135. 如實施例133或134之方法，其中添加約1.0 mL/g溶質至約3.0 mL/g溶質之次級溶劑。
136. 如實施例133至135中任一項之方法，其中該次級溶劑係逐滴添加。
137. 如實施例133至136中任一項之方法，其中該次級溶劑係在高溫下添加。
138. 如實施例137之方法，其中該高溫在約55℃與約65℃之間。
139. 如實施例133至138中任一項之方法，其中結晶進一步包含(c)將晶種添加至次級混合物1中。
140. 如實施例139之方法，其中該晶種係以式 I-b之化合物之約0.1重量%與約2重量%之間的量添加。
141. 如實施例139或140之方法，其中該晶種係以式 I-b之化合物之約0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.1、1.2、1.3、1.4或1.5重量%的量添加。
142. 如實施例139至141中任一項之方法，其中該晶種為式 I-b之化合物或其鹽。
143. 如實施例139至142中任一項之方法，其中該晶種為式 I-b之化合物或其鹽，其中R 1為甲基。
144. 如實施例133至143中任一項之方法，其中結晶進一步包含(d)老化次級混合物1。
145. 如實施例145之方法，其中該次級混合物1老化約1小時至4小時。
146. 如實施例144或145之方法，其中該次級混合物1老化約0.5、1.0、1.5、2.0、2.5、3.0、3.5或4.0小時。
147. 如實施例144至146中任一項之方法，其中該次級混合物1係在高溫下老化。
148. 如實施例147之方法，其中該高溫在約55℃與約65℃之間。
149. 如實施例133至148中任一項之方法，其中結晶進一步包含(e)將額外的次級溶劑添加至次級混合物中以形成次級混合物2。
150. 如實施例149之方法，其中添加約1.0 mL/g溶質至約12.0 mL/g溶質之次級溶劑。
151. 如實施例149或150之方法，其中添加約4.0、4.5、5.0、5.5、6.0、6.5、7.0、7.5、8.0、8.5或9.0 mL/g溶質之次級溶劑。
152. 如實施例149至151中任一項之方法，其中額外的次級溶劑係在約1與3小時之間的過程中添加。
153. 如實施例149至152中任一項之方法，其中結晶進一步包含(f)攪動次級混合物2。
154. 如實施例153之方法，其中該次級混合物2攪動約1小時至約4小時。
155. 如實施例153或154之方法，其中該次級混合物2係在高溫下攪動。
156. 如實施例155之方法，其中該高溫在約55℃與約65℃之間。
157. 如實施例149至156中任一項之方法，其中結晶進一步包含(g)老化次級混合物2。
158. 如實施例157之方法，其中該次級混合物2係在約0℃與約30℃之間老化。
159. 如實施例157或158之方法，其中該次級混合物2係在約10、15、20、25或30℃下老化。
160. 如實施例157至159中任一項之方法，其中該次級混合物2老化約1小時至約10小時。
161. 如實施例157至160中任一項之方法，其中該次級混合物2老化約4.0、4.5、5.0、5.5、6.0、6.5、7.0、7.5或8.0小時。
162. 如實施例133至161中任一項之方法，其中結晶進一步包含(h)過濾次級混合物2。
163. 如實施例162之方法，其中結晶進一步包含(i)洗滌經過濾之晶體且在真空下乾燥。
164. 如實施例163之方法，其中經過濾之晶體用次級溶劑洗滌。
165. 如實施例163之方法，其中該次級溶劑為MeCN。
166. 如實施例163至165中任一項之方法，其中經過濾之晶體被洗滌兩次。
167. 一種化合物，其選自由以下組成之群：
Figure 02_image108
Figure 02_image120
或其鹽， 其中R 2為視情況經取代之C 1-6脂族基或-SO 2R 2a； R 2a為視情況經取代之C 1-6脂族基或芳基；且 PG 1為適合之氮保護基。
168. 如實施例167之化合物，其中R 2為芐基。
169. 如實施例167之化合物，其中R 2為-SO 2( 對甲苯基)。
170. 如實施例167至169中任一項之化合物，其中R 1為甲基。
171. 如實施例167至170中任一項之化合物，其中PG 1為Boc。
172. 如實施例167之化合物，其選自由以下組成之群：
Figure 02_image122
Figure 02_image124
或其鹽。 實例 實例 1. 合成 3- 胺基 -2- 溴 -6- 氟芐腈 (1-2) 。
Figure 02_image126
向250 mL圓底燒瓶中添加5-胺基2-氟芐腈( 1-1) (20.0 g，147 mmol)，接著添加乙腈(80 mL，1530 mmol)。將反應混合物保持在20℃下，且分批添加 N-溴琥珀酰亞胺(26 g，144.619 mmol)。使反應物升溫至室溫且攪拌30分鐘。30分鐘後，在約1小時內將80 mL水裝入反應混合物中。將反應混合物過濾且用30 mL (1.5vol)之3:1水:ACN溶劑混合物洗滌，得到棕色濾餅。收集固體且在50℃下真空乾燥，得到25 g呈棕色固體狀之3-胺基-2-溴-6-氟芐腈( 1-2) (79%產率)。 實例 2. 合成 3- 胺基 -2- 溴 -6- 氟芐腈 (1-2) 。
Figure 02_image128
向2L圓底燒瓶中添加5-胺基-2-氟芐腈( 1-1) (50 g，356.3 mmol)。使乙腈(500 mL，10.0 mL/g)及混合物在室溫下攪拌5分鐘。添加溴酸鈉(18.82 g，0.35當量)及水(100 mL)且將反應物攪拌5分鐘。在5分鐘時段內經由加料漏斗添加氫溴酸水溶液(48%，42 mL，1.050當量)。觀測到輕微放熱。將反應物攪拌約30分鐘。產物沉澱為大針狀晶體。在約20分鐘內經由加料漏斗將硫代硫酸鈉五水合物(17.68 g，0.2當量於400 mL水中)之水溶液添加至反應混合物中。將反應混合物再攪拌30分鐘，然後過濾混合物，且將濾餅用2:1乙腈:水(2×100 mL)洗滌，且接著用去離子水(2×100 mL)洗滌。將固體在50℃下真空乾燥隔夜，得到50.2 g呈灰色固體狀之3-胺基-2-溴-6-氟芐腈(65.5%產率)。 實例 3. 合成 6- 氟 -2- 側氧基 -1,2- 二氫喹啉 -5- 甲腈 (1-3) 。
Figure 02_image129
向250 mL圓底燒瓶中添加3-胺基-2-溴-6-氟芐腈( 1-2) (12.0 g，55.0 mmol)及用N 2預噴射之甲苯(96 mL)。將反應混合物在室溫下用N 2噴射至少20分鐘，且接著添加Pd(OAc) 2(376 mg，1.675 mmol)及2-二環己基膦基-2',6'-二甲氧基聯苯(764 mg，1.84 mmol)。將反應混合物再次用N 2再噴射10分鐘，且接著添加丙烯酸丁酯(16 mL；112 mmol)及 N, N-二異丙基乙胺(11.7 mL，66.9 mmol)。將反應混合物用N 2再噴射5分鐘，且接著加熱至105℃後維持21小時。使反應物冷卻至80℃且一次性添加含HCl(5.5 M)之異丙醇(35 mL)，且將反應物在75-80℃下攪拌隔夜(約21 h)。藉由在80℃下在約5分鐘內添加飽和NaHCO 3(約90 mL，7.5體積)來淬滅反應物。將反應物在60℃下攪拌至少10分鐘，且接著冷卻至20℃且老化2小時。過濾固體且用2體積(24 mL)之1:1異丙醇:水洗滌。收集固體且在50℃下真空乾燥隔夜，得到7.3 g呈棕色固體狀之6-氟-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-甲腈(70%產率)。 實例 4. 合成 6- 氟 -2- 側氧基 -1,2- 二氫喹啉 -5- 甲腈 (1-3) 。
用氮氣沖洗帶有空氣冷凝器及溫度探針之100 mL easy max反應器。向反應器中裝入3-胺基-2-溴-6-氟芐腈(5.0 g，23.25 mmol，1當量，1 x Wt)，接著裝入脫氣甲苯(40 mL，8 x Vol，6.94 x Wt)。在氮氣下以300 RPM攪動深棕色懸浮液。向反應器中裝入丙烯酸N-丁酯(3.5 mL，24.42 mmol，1.05當量，0.7 x Vol，0.63 x Wt)，接著裝入 N, N,-二異丙基乙胺(4.9 mL，28.16 mmol，1.2當量，0.98 x Vol，0.73 x Wt)。接著將攪動的懸浮液用氮氣噴射15分鐘。接著將Pd(Amphos)Cl 2裝入反應器中(0.49 g，0.692 mmol，0.03當量，0.1 x Wt)。將反應物用氮氣噴射15分鐘。反應物為深棕色懸浮液。將反應物加熱至105℃。在該溫度下，反應物為深棕色/黑色溶液。2小時後，開始形成棕色沉澱物，且反應物為懸浮液。取500 µL樣品且用ACN稀釋至40 ml。UPLC分析顯示環化產物:Heck產物之比為75:25。將反應物再加熱14小時且用相同的取樣程序再次分析。UPLC分析顯示環化產物:Heck產物之比為91:9。反應物為淺棕色懸浮液。將反應物冷卻至22℃且向反應物中裝入40 mL ACN (8 x Vol，6.3 x Wt)。將反應物加熱至80℃後維持1小時，且接著冷卻至5℃。反應物經由拋棄式漏斗過濾，且反應器及濾餅用甲苯(10 mL，2 x Vol，1.7 x Wt)洗滌且拉幹。將濾餅在真空烘箱中在40℃下乾燥2小時。
分離出3.14 g呈淺棕色粉末狀之6-氟-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-甲腈(71.7%分離產率；4.38 g理論產率)，LCAP：99.79%。1H QNMR：88% wt純度，校正產率：2.76 g，63.1%。 實例 5. 合成 2-( 芐氧基 )-6- 氟喹啉 -5- 甲腈。
Figure 02_image131
向100 mL反應器中添加6-氟-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-甲腈(5 g，1.0當量)、K 2CO 3(3.89 g，1.1當量)、NaOTf (0.45 g，0.1當量)及甲苯 (25 mL，5 體積)以及芐基溴 (6.56 g，1.5當量)。將反應混合物攪拌且用N 2噴射三次。添加Pd(OAc) 2(287 mg，0.05當量)及SPhos (589 mg，0.055當量)，接著再添加5體積(25 mL)之甲苯。將反應混合物再次用N 2再噴射五次。接著將反應物加熱至100℃後維持16小時。將反應物冷卻至75℃，且將固體過濾且用熱甲苯(3×5體積，75℃)洗滌。將濾液濃縮至約25 mL (5體積)，冷卻至0℃，且老化約30分鐘。將沉澱物過濾且用3×10 mL冷甲苯洗滌，且在50℃下真空乾燥隔夜，產生5.87 g呈灰白色固體狀之2-(芐氧基)-6-氟喹啉-5-甲腈(76.8%產率)。 實例 6. 合成 1- 胺基 -7-( 芐氧基 ) 噻吩並 [3,2-f] 喹啉 -2- 甲酸甲酯 。
Figure 02_image133
向250 mL圓底燒瓶中裝入2-(芐氧基)-6-氟喹啉-5-甲腈(5.0 g，16.8 mmol)及四氫呋喃(50 mL，10 mL/g)且將混合物攪拌5分鐘。添加巰基乙酸甲酯(2.67g，25.1mmol，1.5當量)，接著添加含甲醇鈉(25質量%)之甲醇(4.71 g，4.98 mL，21.8 mmol，1.3當量)。觀測到輕微放熱，且將反應物在室溫下攪拌約2小時。添加去離子水(0.5體積；約0.25mL)且將反應物老化約30分鐘。再添加0.5體積的去離子水，且再攪拌反應物30分鐘。形成漿液，在約20分鐘內再添加6體積的水(30 mL)，且將漿液再老化30分鐘。將沉澱物過濾且用2:1水/THF (4×20 mL)洗滌。收集固體且將其在50℃下真空乾燥，得到5.50 g呈淡黃色固體狀之1-胺基-7-(芐氧基)噻吩並[3,2-f]喹啉-2-甲酸甲酯(87.7%產率)。 實例 7. 合成 ( R)-1-((2- 胺基丙基 ) 胺基 )-7- 羥基噻吩並 [3,2-f] 喹啉 -2- 甲酸甲酯甲磺酸鹽 。
Figure 02_image135
4- 甲基苯磺酸 5- 氰基 -6- 氟喹啉 -2- 酯。在環境溫度下向6-氟-2-側氧基-1H-喹啉-5-甲腈(5.00 g，26.6 mmol，1.0當量)於THF (100 mL)中之漿液中添加4-二甲基胺基吡啶(0.117 g，0.035當量，0.930 mmol)。接著添加對甲苯磺醯氯(6.01 g，1.15當量，30.6 mmol)，隨後添加三乙胺(4.81 mL，1.3當量，34.5 mmol)。將混合物加熱至55℃直至起始材料耗盡，如藉由HPLC分析所監測。接著將反應混合物冷卻至20℃且過濾。用THF (7.5 mL×2)沖洗反應器，且將沖洗液施用於經洗滌之濾餅。所得濾液經合併且在35-50℃下真空濃縮至約35 mL。添加庚烷(60 mL)。在30-50℃下將批料濃縮至約75 mL，接著冷卻至20℃。過濾前將所得漿液混合1小時。濾餅用THF及庚烷之混合物(1/4，v/v，15 mL×2)洗滌，在50℃下真空乾燥至恆定重量，得到8.10 g呈淺色固體狀之4-甲基苯磺酸5-氰基-6-氟喹啉-2-酯，產率為89%。 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 8.49 (d, J=8.9 Hz, 1H), 8.13 (dd, J=9.4, 5.1 Hz, 1H), 8.01 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.58 (t, J=8.9 Hz, 1H), 7.39 (d, J=8.7 Hz, 3H), 2.47 (s, 3H)。 13C NMR (101 MHz, 氯仿-d) δ 162.9 (d, J=264 Hz, 1C), 156.0 (d, J=3.0 Hz), 145.8, 142.4, 137.5(d, J=5.8 Hz), 136.3( d, J=9.5 Hz), 133.4, 129.7, 128.9, 126.6 (d, J=3.0 Hz), 120.0 (d, J=24.2 Hz), 117.4, 111.7, 96.5 (d, J=16.9 Hz), 21.7。LCMS m/z (M+H) +: 343。
1- 胺基 -7-( 甲苯磺醯氧基 ) 噻吩並 [3,2-f] 喹啉 -2- 甲酸甲酯。在0℃下向4-甲基苯磺酸5-氰基-6-氟喹啉-2-酯(5.00 g，13.8 mmol，1.0當量)於THF (100 mL)中之溶液中添加巰基乙酸甲酯(1.36 mL，1.10當量，15.1 mmol)。接著在低於15℃下在5-10分鐘之時段內添加含第三戊醇鈉之THF (1.70 mL，1.4當量，19.3 mmol，2.50 mol/L)。在起始材料耗盡後，向反應混合物中添加甲苯(20 mL)，接著添加10% K 2HPO 4水溶液(50 mL)。接著將批料溫熱至20℃且在分相之前混合5分鐘。移除水層。有機相再次用10% K 2HPO 4溶液(50 mL)洗滌，且在35℃下真空濃縮至約50 mL。將所得混合物冷卻至20℃，且在5分鐘之時段內添加甲苯(25 mL)。在過濾前將批料混合1小時。用THF/甲苯之混合物(1:9 v/v，10 mL)沖洗反應器，且將沖洗液施用於濾餅洗滌液。濾餅用THF及甲苯之混合物(1:9 v/v，10 mL)洗滌，且在50℃下真空乾燥至恆定重量，得到4.90 g呈黃色固體狀之1-胺基-7-(甲苯磺醯氧基)噻吩並[3,2-f]喹啉-2-甲酸甲酯，產率為82%。 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 8.83 (d, J=8.9 Hz, 1H), 8.02 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.78 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.69 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.41 - 7.34 (m, J=8.3 Hz, 2H), 7.31 - 7.23 (m, 1H), 6.05 (br s, 2H), 3.93 (s, 3H), 2.46 (s, 3H)。 13C NMR (101 MHz, 氯仿-d) δ 165.5, 154.0, 151.2, 145.4, 145.4, 139.5, 133.9, 133.8, 129.6, 128.9, 128.6, 125.6, 124.7, 124.0, 114.0, 103.9, 51.8, 21.7。LCMS m/z (M+H) +: 429。
(R)-1-((2- 胺基丙基 ) 胺基 )-7- 羥基噻吩並 [3,2-f] 喹啉 -2- 甲酸甲酯甲硫酸鹽。向1-胺基-7-(甲苯磺醯氧基)噻吩並[3,2-f]喹啉-2-甲酸甲酯(2.00 g，4.67 mmol，1.0當量)於NMP (8 mL)中之溶液中添加2-MeTHF (8 mL)。將混合物冷卻至-5至0℃。接著在低於5℃下添加(R)-4-甲基-1,2,3-噁噻唑啶-3-甲酸第三丁酯2,2-二氧化物(1.22 g，1.10當量，5.13 mmol)，隨後立即添加第三丁醇鋰/THF (2.55 mL，1.20當量，5.60 mmol，2.20 mol/L)。在起始材料耗儘後，添加乙酸(0.334 mL，1.25當量，5.83 mmol)以淬滅反應物。所得反應混合物用2-MeTHF (20 mL)稀釋且升溫至20℃。接著用5% NaH 2PO 4水溶液 (20 mL)、水(20 mL)以及最後用5% NaH 2PO 4水溶液(20mL)洗滌該批料。將所得有機相濃縮，且將溶劑交換為MeCN。將批料體積調節至約25 mL，且添加甲磺酸(0.92 mL，3當量，14.0 mmol)，隨後添加水(1.26 mL，15當量，70.0 mmol)。將批料在65℃下加熱直至反應完成。接著將混合物冷卻至20℃，且在過濾前攪拌1小時。將所得濾餅用MeCN (5 mL×2)洗滌且在35℃下真空乾燥至恆定重量，得到1.20 g呈橙色固體狀之產物，產率為60%。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.13 (br s, 1H), 8.67 (d, J=9.9 Hz, 1H), 8.07 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.91 (br s, 3H), 7.54 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.70 (d, J=9.9 Hz, 1H), 6.22 (br s, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.44 - 3.26 (m, 2H), 3.17 - 3.01 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 1.26 (d, J=6.4 Hz, 3H)。 13C NMR (101 MHz, DMSO-d 6) δ 164.1, 161.2, 151.0, 138.1, 135.6, 133.8, 128.1, 125.8, 125.5, 122.0, 117.7, 114.5, 114.3, 52.4, 52.2, 46.8, 16.4。LCMS m/z (M+H) +: 332。 實例 8 ： 合成 ( R)-3- 羥基 -10- 甲基 -9,10,11,12- 四氫 -8H-[1,4] 二氮呯並 [5',6':4,5] 噻吩並 [3,2-f] 喹啉 -8- 酮 。
Figure 02_image137
向配備有頂置攪拌裝置之250 mL Chemglass反應器中裝入(R)-1-((2-胺基丙基)胺基)-7-羥基噻吩並[3,2-f]喹啉-2-甲酸甲酯苯磺酸鹽(15.0 g，限制試劑)。向反應器中裝入DMSO (100 mL，5.0 mL/g)，將其用氮氣脫氣。反應容器用氮氣惰性化至＜600 ppm O 2，其由Teledyne O 2監測系統監測。將反應混合物加熱至60 oC，且在不少於1小時內滴加DBU (4.6 mL，1.0當量)。隨後，在10分鐘內裝入DBU (23 mL，5.0當量)，接著加入DMSO (7.5 mL，0.50 mL/g)。將反應混合物在60 oC下老化4小時，直至根據HPLC分析顯示起始材料耗盡。接下來，在60 oC下逐滴添加ACN (30 mL，2.0 mL/g)。反應混合物用(R)-3-羥基-10-甲基-9,10,11,12-四氫-8H-[1,4]二氮呯並[5',6':4,5]噻吩並[3,2-f]喹啉-8-酮(0.150 g，0.010當量)接種且在60 oC下老化2小時。在2小時內將額外的ACN (90 mL，6.0 mL/g)裝入漿液中。在60 oC下攪動漿液2小時後，將混合物冷卻至20 oC且老化6小時。將漿液過濾且用ACN (45 mL，3.0 mL/g)洗滌兩次。收集濕濾餅且在50 oC下真空乾燥直至達到恆定重量，得到 7.8 g (85%產率)呈黃色固體狀之產物。所有光譜資料均符合文獻，例如WO 2016/044463。
Figure 111104117-A0101-11-0001-1

Claims (19)

  1. 一種製備式 I-a之化合物，
    Figure 03_image001
    I-a或其鹽之方法，其中R 1及R 2各自獨立地選自視情況經取代之C 1-6脂族基； 該方法包含： (a) 提供式 1-4之化合物：
    Figure 03_image054
    1-4或其鹽；及 (b) 使該式 1-4之化合物與式 1-4-a之巰基乙酸酯接觸：
    Figure 03_image056
    1-4-a該接觸係在適合形成式 I-a之化合物或其鹽的條件下進行。
  2. 如請求項1之方法，其中R 1為甲基。
  3. 如請求項1或2之方法，其中R 2為芐基或甲苯磺醯基。
  4. 如請求項1至3中任一項之方法，其中該式 1-4之化合物或其鹽係藉由包含以下之方法製備： (a) 提供式 1-3之化合物：
    Figure 03_image046
    1-3或其鹽；及 (b) 使該式 1-3之化合物與式 1-3-a之化合物接觸：
    Figure 03_image048
    1-3-a該接觸係在適合形成式 1-4之化合物或其鹽的條件下進行。
  5. 如請求項4之方法，其中R 2為芐基或甲苯磺醯基。
  6. 如請求項4至5中任一項之方法，其中該式 1-3之化合物或其鹽係藉由包含以下之方法製備： (a) 提供式 1-2之化合物：
    Figure 03_image038
    1-2或其鹽；及 (b) 使該式 1-2之化合物或其鹽與式 1-2-a之丙烯酸酯接觸：
    Figure 03_image040
    1-2-a其中： R 3為視情況經取代之C 1-6脂族基； 該接觸係在適合得到式 1-3之化合物或其鹽的條件下進行。
  7. 如請求項6之方法，其中該式 1-2之化合物或其鹽係藉由包含以下之方法製備： (a) 提供式 1-1之化合物：
    Figure 03_image034
    1-1或其鹽；及 (b)在適合得到式 1-2之化合物或其鹽之條件下使該式 1-1之化合物或其鹽與溴化劑接觸。
  8. 一種製備式 I-b之化合物，
    Figure 03_image110
    I-b或其鹽之方法，其中： R 1為視情況經取代之C 1-6脂族基； 該方法包含以下步驟： (a) 使式 I- a之化合物：
    Figure 03_image111
    I-a或其鹽，其中： R 1為視情況經取代之C 1-6脂族基； R 2為視情況經取代之C 1-6脂族基或-SO 2R 2a；且 R 2a為視情況經取代之C 1-6脂族基或芳基； 與式 1- 5之化合物：
    Figure 03_image072
    1- 5或其鹽反應，其中： PG 1為適合之氮保護基；且 LG 1為適合之脫離基； 該反應係在適合之反應條件下進行，以得到式 1- 6之化合物：
    Figure 03_image113
    1- 6或其鹽；及 (b) 使該式 1-6之化合物在適合之反應條件下反應，以得到該式 I-b之化合物或其鹽。
  9. 一種製備式 I-b之化合物，
    Figure 03_image110
    I-b或其鹽之方法，其中： R 1為視情況經取代之C 1-6脂族基； 該方法包含以下步驟： (a) 使式 1- 7之化合物：
    Figure 03_image111
    I-a或其鹽，其中： R 1為視情況經取代之C 1-6脂族基； R 2為視情況經取代之C 1-6脂族基或-SO 2R 2a；且 R 2a為視情況經取代之C 1-6脂族基或芳基； 與式 1- 5-a之化合物：
    Figure 03_image089
    1- 5-a或其鹽反應，其中： PG 1為適合之氮保護基； 該反應係在適合之反應條件下進行，以得到式 1- 6之化合物：
    Figure 03_image113
    1- 6或其鹽；及 (b) 使該式 1-6之化合物在適合之反應條件下反應，以得到該式 I-b之化合物或其鹽。
  10. 如請求項8或9之方法，其中PG 1為Boc。
  11. 如請求項8至10中任一項之方法，其中R 2為甲苯磺醯基。
  12. 如請求項8至11中任一項之方法，其中R 1為甲基。
  13. 如請求項8至12中任一項之方法，其中式 I-b之化合物係以甲磺酸鹽或苯磺酸鹽形式提供。
  14. 一種製備式 I-c之化合物，
    Figure 03_image093
    I-c或其鹽之方法， 該方法包含以下步驟 (i) 提供式 I-b之化合物
    Figure 03_image096
    I-b或其鹽，其中R 1係如上文及本文所述； (ii) 使該式 I-b之化合物或其鹽與鹼反應，從而得到該式 I-c之化合物或其鹽；及 (iii) 使該式 I-c之化合物或其鹽結晶。
  15. 如請求項14之方法，其中結晶包含以下步驟： (a) 在主要溶劑中提供該式 I-c之化合物或其鹽以形成主要混合物； (b) 向該主要混合物中添加次級溶劑以形成次級混合物1； (c) 視情況向該次級混合物1中添加晶種； (d) 視情況老化該次級混合物1； (e) 視情況向該次級混合物中添加額外的次級溶劑以形成次級混合物2； (f) 視情況攪動該次級混合物2；及 (g) 視情況老化該次級混合物2。
  16. 如請求項15之方法，其中該主要溶劑為DMSO且該次級溶劑為MeCN。
  17. 如請求項14至16中任一項之方法，其中結晶進一步包含： (h) 過濾該次級混合物2；及 (i) 視情況洗滌經過濾之晶體且在真空下乾燥。
  18. 一種化合物，其選自由以下組成之群：
    Figure 03_image108
    Figure 03_image152
    或其鹽， 其中R 2為視情況經取代之C 1-6脂族基或-SO 2R 2a； R 2a為視情況經取代之C 1-6脂族基或芳基；且 PG 1為適合之氮保護基。
  19. 如請求項18之化合物，其選自由以下組成之群：
    Figure 03_image122
    Figure 03_image124
    或其鹽。
TW111104117A 2021-02-01 2022-01-28 Ｍｋ２抑制劑、其合成及其中間體 TW202246282A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US202163144361P 2021-02-01 2021-02-01
US63/144,361 2021-02-01

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TW202246282A true TW202246282A (zh) 2022-12-01

Family

ID=82653943

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW111104117A TW202246282A (zh) 2021-02-01 2022-01-28 Ｍｋ２抑制劑、其合成及其中間體

Country Status (8)

Country Link
US (1) US20220259222A1 (zh)
EP (1) EP4284805A1 (zh)
JP (1) JP2024505254A (zh)
KR (1) KR20230142529A (zh)
CN (1) CN116670142A (zh)
AR (1) AR124726A1 (zh)
TW (1) TW202246282A (zh)
WO (1) WO2022165148A1 (zh)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11124525B2 (en) 2017-03-16 2021-09-21 Celgene Car Llc Heteroaryl compounds useful as MK2 inhibitors
US10882867B2 (en) 2017-03-16 2021-01-05 Celgene Car Llc Forms and compositions of a MK2 inhibitor
AU2018236290B2 (en) 2017-03-16 2022-06-02 Bristol-Myers Squibb Company MK2 inhibitors, synthesis thereof, and intermediates thereto
IL307187A (en) 2021-03-31 2023-11-01 Xinthera Inc MK2 inhibitors and their uses

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2589558T3 (es) * 2012-07-10 2016-11-15 Ares Trading S.A. Derivados de pirimidin pirazolilo
WO2015128884A1 (en) * 2014-02-27 2015-09-03 Council Of Scientific & Industrial Research Poly-benzimidazole with pyrene and anthracene flourophore
AU2018236290B2 (en) * 2017-03-16 2022-06-02 Bristol-Myers Squibb Company MK2 inhibitors, synthesis thereof, and intermediates thereto

Also Published As

Publication number Publication date
AR124726A1 (es) 2023-04-26
CN116670142A (zh) 2023-08-29
JP2024505254A (ja) 2024-02-05
KR20230142529A (ko) 2023-10-11
US20220259222A1 (en) 2022-08-18
EP4284805A1 (en) 2023-12-06
WO2022165148A1 (en) 2022-08-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TW202246282A (zh) Ｍｋ２抑制劑、其合成及其中間體
AU2022202494B2 (en) Amine-substituted heterocyclic compounds as ehmt2 inhibitors and methods of use thereof
JP6392436B2 (ja) 置換された５−フルオロ−１ｈ−ピラゾロピリジン類を製造するための方法
ES2687497T3 (es) Derivados bicíclicos heterocíclicos como inhibidores de bromodominio
EP2464647B1 (en) Azaindazoles as btk kinase modulators and use thereof
CA3009669C (en) Bruton's tyrosine kinase inhibitors
JP6966423B2 (ja) 縮合環ピリミジンアミノ誘導体、その製造方法、中間体、薬学的組成物及び応用
JP2008542433A (ja) ＣＤＫ−１インヒビターとしてのα−カルボリン
JP2019506379A (ja) ルキソリチニブの合成プロセス
JP7328902B2 (ja) がん治療のためのイオンチャネル阻害剤化合物
WO2016110224A1 (zh) 玻玛西尼的制备方法
TW200538116A (en) Process for the preparation of substituted triazole compounds
JP2022504620A (ja) 甲状腺ホルモン受容体ベータアゴニスト化合物
CA2515218A1 (en) Process for preparing pyrrolotriazine kinase inhibitors
JP2022517280A (ja) ブルトン型チロシンキナーゼ阻害剤
HUE024989T2 (en) Azaindole derivatives as ABI and SRC protein kinase inhibitors
CN100420678C (zh) 取代的苯并噻唑衍生物的环化方法
US3176017A (en) Aroylalkyl derivatives of diazabicyclo-nonanes and-decanes
EP1999110B1 (en) PROCESS FOR PREPARING l-HALO-2,7-NAPHTHYRIDINYL DERIVATIVES
WO2016187028A1 (en) Heteroaryl compounds, synthesis thereof, and intermediates thereto
CN107759603B (zh) 一种杂环化合物的制备方法
TWI454470B (zh) 硫苯並薁丙酸衍生物之製造法
JPH06100540A (ja) ５−イソキノリンスルホン酸アミド誘導体
WO2014125410A1 (en) N-substituted heterocyclic derivatives as kinase inhibitors
EP1841774A1 (en) PROCESS FOR PREPARING 5,6-DIHYDRO-4-(S)-(ETHYLAMINO)-6-(S) METHYL-4H-THIENOÝ2,3b¨THIOPYRAN-2-SULPHONAMIDE-7,7-DIOXIDE HCI