CN100420678C - 取代的苯并噻唑衍生物的环化方法 - Google Patents

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CN100420678C CNB2003801084061A CN200380108406A CN100420678C CN 100420678 C CN100420678 C CN 100420678C CN B2003801084061 A CNB2003801084061 A CN B2003801084061A CN 200380108406 A CN200380108406 A CN 200380108406A CN 100420678 C CN100420678 C CN 100420678C
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Abstract

本发明涉及一种制备式(I)的氨基取代的苯并噻唑衍生物的方法：其中R1、R2和R3各自独立地为氢、低级烷基、低级烷氧基或卤素；R4为氢、低级烷基、低级烷基氧、卤素，或为未取代的或被低级烷基或桥氧基取代的五元或六元非芳香杂环基团，或为-NR5R6，其中R5和R6各自独立地为氢、低级烷基、-C(O)-低级烷基、-(CH2)nO-低级烷基或苄基，任选被低级烷基取代，或为五元或六元杂芳基；R1和R2或者R2和R3可与相应的碳原子一起形成含有-O-CH2-O-或-CH＝CH-CH＝CH-的环；R为氢或-C(O)R’；R’为五元或六元的非芳香杂环基、五元或六元杂芳基或为芳基，其环可被选自低级烷基、卤素-低级烷基、低级烷氧基、氰基、硝基、-C(O)H、-C(O)OH的基团取代或被吡咯烷-1-基-甲基取代；n为1-4；以及它们的药学上可接受的盐，其中环化是用亚砜/HBr/溶剂处理下式的化合物，从而得到期望的R为氢(式IA)和R为-C(O)R’(式IB)的式(I)的产物。

Description

取代的苯并噻唑衍生物的环化方法
本发明涉及一种用于制备下式的苯并噻唑的改进的环化方法：
Figure C20038010840600041
其中
R1、R2和R3各自独立地为氢、低级烷基、低级烷氧基或卤素；
R4为氢、低级烷基、低级烷基氧、卤素，
或为未取代的或被低级烷基或桥氧基取代的五元或六元非芳香杂环基团，
或为-NR5R6，其中R5和R6各自独立地为氢、低级烷基、-C(O)-低级烷基、-(CH2)nO-低级烷基或苄基，任选被低级烷基取代，
或为五元或六元杂芳基；
R1和R2或者R2和R3可与相应的碳原子一起形成含有-O-CH2-O-或-CH＝CH-CH＝CH-的环；
R为氢或-C(O)R’；
R’为五元或六元的非芳香杂环基、五元或六元杂芳基或芳基，其环可被选自低级烷基、卤素-低级烷基、低级烷氧基、氰基、硝基、-C(O)H、-C(O)OH的基团取代，或被吡咯烷-1-基-甲基取代；
n为1-4；
本发明并涉及它们在药学上可接受的盐。
式I的化合物是已知化合物，描述在WO 01/97786中。
本发明的目的是提供以高收率和最少的副产物制备R＝氢(式IA)和R＝-C(O)R’(式IB)的式I的苯并噻唑衍生物的环化方法。
Figure C20038010840600051
或
式IA的化合物可用作制备式IB化合物的中间体，式IB的化合物具有可用作腺苷受体配体的药学活性。
它们在调整细胞新陈代谢的多个方面以及在调节不同中枢神经系统的活性中是非常重要的。式IB的化合物可用于控制或预防基于腺苷系统调节的疾病，例如阿耳茨海默氏病、帕金森氏病、神经保护、精神分裂症、焦虑、疼痛、呼吸缺陷、抑郁、哮喘、过敏反应、缺氧症、局部缺血、癫痫发作以及药品滥用。此外，本发明的化合物可作为镇静剂、肌弛缓药、抗精神病药、镇痫剂、抗痉挛药和心脏保护剂。根据本发明，最优选的适应症为基于A2A受体拮抗活性的疾病和包括中枢神经系统的疾病，如治疗或预防特定的抑郁性疾病、神经保护和帕金森氏病。这些化合物还可用于治疗糖尿病、肥胖以及ADHD(注意力缺陷多动症)。
在本文中，术语“低级烷基”表示含有1-6个碳原子的饱和直链或支链烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、2-丁基、叔丁基等。优选的低级烷基是具有1-4个碳原子的基团。
术语“卤素”表示氯、碘、氟和溴。
术语“低级烷氧基”表示其中烷基如上所定义且烷基通过氧原子连接的基团。
术语“五或六元杂芳基”表示下列基团：吡咯-1-基、四唑基、咪唑-1-基或咪唑-2-基、吡唑-1-基、吡啶-1-、2-、3-或4-基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、异噻唑基、异噁唑基、噻吩基或呋喃基；
术语“五元或六元的非芳香杂环基”表示下列基团：吡咯烷基、氢-吡喃基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、硫代吗啉-1，1-二氧代或硫代吗啉-1-氧。
术语“芳基”表示苯基、苄基或萘基。
术语“药学上可接受的酸加成盐”包括与无机酸和有机酸形成的盐，所述酸有例如盐酸、硝酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、甲酸、富马酸、马来酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、对-甲苯磺酸等。
一般而言，其中R为氢的式I化合物的制备是已知的。例如，在WO01/97786中描述了如下方法：
方案1
Figure C20038010840600061
其中数字1-4具有下述含义：
1HR4、Pd(OAc)2、BDCP、K3PO4、DME(乙二醇二甲醚)、80℃/24h/90％；
2H2、Pd-C、EtOH/CH2Cl2、RT/12h/95％；
3PhCONCS、丙酮、RT/30分钟/95％以及NaOMe、MeOH、RT/2h/90％；
4SOCl2、55℃/10分钟/75％；
BDCP为
Figure C20038010840600062
取代基的定义如上所述。
已表明大多数的起始原料和配体都非常昂贵并且只能少量获取，且如果不借助于色谱法，环化步骤就无法进行规模扩大。
在EP 282971中描述了另一种制备氨基-苯并噻唑的方法，如下所示：
方案2
Figure C20038010840600071
已表明由于存在竞争性反应，该反应步骤经常以低收率产生氨基-苯并噻唑。
EP 529600描述了氨基-苯并噻唑的制备方法，包括下列步骤：
方案3
Figure C20038010840600072
根据先前文献的教导，已表明该反应的变量，如Br2/CHCl3或AcOH、I2/MeOH或SOCl2/CHCl3通常不适用于制备氢基-苯并噻唑，特别是在大量制备时。
在本发明目的所需的某些特定条件下，由于在氨基取代的苯环上具有相对高的电子密度，因此在环化反应之前或之后，在该环上总在一定程度上发生竞争性反应。其它方法如使用含水NH4Br和H2SO4(EP 529600)或直接用NaSCN/Br2/AcOH处理苯胺(Synthesis，970，31，2000)也未能提供任何改进。
一种更复杂的活化硫酮硫原子的方法公开于用DMSO进行硫脲的酸催化转移氧化反应中(J.Heterocyclic Chem.，63，37，2000)。但是如果没有合适的捕集剂，就会发生二聚反应从而获得不期望的亚氨基噻二唑。
文献中描述的所有方法均不能以高收率且无任何不可预知的副产物而获得期望的式IA和IB的最终产物。
为克服该问题，已经发现用亚砜/HBr/溶剂处理下式的化合物
Figure C20038010840600081
或
Figure C20038010840600082
能够以高达90％的高收率和最小化的副反应或无任何副反应获得期望的下式产物：
或
作为亚砜，例如，DMSO是合适的，因为其可通过市场购得，价廉且无毒。
HBr可以以任何形式来使用，包括气态的，或例如以原地制备的溴盐和强酸的形式。合适的是HBr-AcOH，因为这代表了“液态”浓HBr的合适形式。
可使用的溶剂例如为，CH2Cl2、CH3CN、THF、AcOH或EtOAc。优选的溶剂为AcOH或EtOAc。
该反应可如下更详细地描述：
方案4
Figure C20038010840600091
将式II或III的硫脲于80℃在剧烈搅拌下悬浮在乙酸乙酯(EtOAc)中。在0.2h内滴加在乙酸中的溴化氢(HBr＝33％)，然后一次性加入二甲基亚砜。使悬浮液回流4小时。然后将反应混合物冷却至室温(RT)并于0.2小时后过滤。产物用乙酸乙酯分批洗涤。然后该氨基苯并噻唑IA或式IB的相应的苯酰胺从粗HBr盐中脱离出来而得以纯化。将其溶于乙醇，用水稀释且加热到55℃。所得溶液用氨水碱化至pH 9-10，搅拌形成的悬浮液并使其隔夜(16h)冷却至RT。过滤产物并用乙醇水溶液分批洗涤，然后于45℃下干燥24h。产率～90％。
此外，已表明用DMSO/HBr/AcOH处理式II或III的硫脲可得到期望的式IA或IB的产物(产率：～60-80％)，但是经常伴随着不可预测量的亚氨基噻唑(～5-25％)。副产物的形成是由于式II或III的质子化硫脲在部分溶解于热AcOH中。含水HBr也是有效的，但其诱导了某些硫脲-脲的转化。在碱性单元连接到芳环上的情况下，为完成转化作用，2当量的HBr是必需的。该反应在＞70℃下进行得最好，但在该温度下反应快速且放出相当的热量。当加入DMSO时原料快速溶解，此后产物几乎立即完全沉淀下来。
已发现在冷却和过滤之后，可以以良好的纯度分离出式IA或IB的苯并噻唑。如果反应完全在EtOAc中进行，竞争性的二聚反应的问题最终得以克服，这是因为反应物和产物的HBr盐几乎不溶于该溶剂，因此避免了所有的进一步副反应。
然后，式IA的化合物可用于制备式IB的最终产物，如以下方案所述：
方案5
Figure C20038010840600101
该反应在WO 01/97786中有更详细的描述。
式II和III的起始化合物可按照上述方案的描述制备：
方案6
Figure C20038010840600102
式III的化合物可如下制备：
将式IV的化合物溶解于硫酸中，温度保持在0-10℃。所得溶液冷却至大约-5℃。在一个单独的烧瓶中，将硝酸加入硫酸中并预冷至大约10℃。然后将该混合物在1h内加入上述溶液中，并确保温度保持在＜0℃下。该反应混合物在冰中骤冷，并将氨水加入该水溶液中。用水稀释该悬浮液，并在过滤前于RT下搅拌0.2h。所得式V产物用水洗涤并干燥。然后将该化合物悬浮于甲醇中，并加入二氯甲烷以形成溶液。加入Pd-C，于RT在氢气下搅拌开始还原反应。该反应于1.5h后完成。过滤混合物，残余物用MeOH清洗，减压浓缩滤液。加入水，将所得悬浮液再次加热至60℃以除去残余MeOH。对所得式VI产物进行过滤，用甲醇水溶液洗涤并干燥。
RT下将硫氰酸铵溶于丙酮，加入苯甲酰氯就此生成PhCONCS。将反应混合物加热回流，然后用在丙酮中的式VI化合物的温溶液处理0.25h。2.5h后，于环境压力下通过蒸馏除去溶剂，同时连续加入水。将该悬浮液冷却至RT后，过滤式III的产物，用水洗涤并干燥。
在RT下将式III的苯甲酰硫脲悬浮于甲醇中，并经0.75h加入甲醇钠。将悬浮液搅拌2.75h。将反应混合物冷却至～0℃，并在过滤之前搅拌1h。所得式II的产物用甲醇洗涤并干燥。式III化合物转化成式IB化合物以及式II化合物转化成式IA的化合物的进一步转化已在前文描述。
对下列实施例进行了描述，用来解释本发明而非对其进行限制：
实施例1
N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-2-甲基-异烟酰胺
a)4-(4-甲氧基-3-硝基-苯基)-吗啉
Figure C20038010840600111
将60.0g芳基吗啉(0.31mol)溶于273ml 95％的硫酸(4.84mol，15.6eq.)中，同时温度保持在0-10℃。于10℃下持续搅拌0.5h，生成褐色溶液，将其冷却至大约-5℃。在一个单独的烧瓶中，将20.9ml 65％的硝酸(0.34mol，0.98eq.)加入到预冷至大约10℃的30ml 95％的硫酸(0.53mol，1.7eq)中。然后将该硝化混合物在1h内加入到上述溶液中，并确保温度保持在＜0℃。然后，将深褐色的反应混合物以常规方法加工(70g，～95％)。
粗产物足够纯净，可直接用于下一步。
b)2-甲氧基-5-吗啉-4-基-苯胺
将40.2g硝基茴香醚(0.169mmol)悬浮于402ml甲醇中，并加入65ml的二氯甲烷以形成溶液。加入2.0g 5％的Pd-C，于RT在氢气下开始还原反应。该反应于1.5h后完成。然后以常规方法加工该反应混合物。该粗产物足够纯净，可直接用于下一步。
32.8g(93％)。
c)1-苯甲酰基-3-(2-甲氧基-5-吗啉-4-基-苯基)-硫脲
Figure C20038010840600122
在RT下将13.1g硫氰酸铵(AmSCN)(142mmol，1.1eq.)溶解于135ml丙酮中。一次性加入22.7g苯甲酰氯(160mmol，1.02eq.)。将该反应混合物加热回流(～60℃)0.5h，然后用在260ml丙酮中的32.5g苯胺的温溶液(～40℃)处理超过0.25h。持续加热2.5h。以常规方式加工。该粗产物足够纯净，可直接用于下一步。54.8g(94％)。
d)(2-甲氧基-5-吗啉-4-基-苯基)-硫脲
Figure C20038010840600131
在RT下将212g苯甲酰硫脲(571mmol)悬浮于1270ml甲醇中，经0.75h加入155ml 30％的甲醇钠(861mmol，1.5eq.)在甲醇中的溶液。将该悬浮液搅拌2.75h，冷却至～0℃并在过滤前搅拌1h。该粗产物足够纯净，可直接用于下一步。148.7g(97％)。
e)4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基胺
Figure C20038010840600132
在强烈搅拌下将50g(187mmol)的硫脲悬浮于560ml的乙酸乙酯中。将该浅灰色悬浮液进行回流，并在0.2h内滴加1.8g溴化氢(在乙酸中，33％，65.5ml，374mmol，2.0eq.)，然后，在0.2h后一次性加入17.5g的二甲基亚砜(224mmol，15.9ml，1.2eq.)。将该悬浮液回流4h，其间颜色由深色变为浅黄。将该反应混合物冷却至RT，0.2h后进行过滤。产物用190ml的乙酸乙酯分次洗涤。该氨基苯并噻唑从未干燥的粗HBr盐中脱离出来而得以纯化。将其溶于450ml的甲醇中，用600ml水稀释且加热至55℃。该红色溶液用50ml 25％的氨水碱化处理至pH 9-10，形成悬浮液，对其进行搅拌并隔夜(16h)冷却至RT。过滤产物，并用140ml 50％的含水乙醇分次洗涤，然后在45℃/1mb下干燥24h。
45.1g(90％)
1H-NMR：(400MHz，CDCl3)：δ＝3.05(m，4H)，3.86(m，4H)，3.95(s，3H)，5.14(bs，2H)，6.73(d，2H)，6.78(d，2H)。
MS：266(M+H+)。
f)N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-2-甲基-异烟酰胺
Figure C20038010840600141
于RT下使20.0g吡啶酸(115mmol)悬浮于100ml二氯甲烷中。加入0.5ml二甲基甲酰胺(6.5mmol)，并在0.2h后用2分钟加入14.9g草酰氯(10.2ml，115mmol)。用4ml二氯甲烷清洗滴液漏斗。将该褐色的悬浮液在RT下搅拌3h。然后加入200ml四氢呋喃使酰基氯部分沉淀。0.2h后，于RT下一次性加入24.3g氨基苯并噻唑(IA)(92mmol)。紧接着用0.1h加入56.0ml N-乙基二异丙基胺(42g，321mmol)。该反应混合物于RT下搅拌过夜(～17h)。将内容物加热回流(～60℃)并加入300ml水，同时在整个蒸馏过程中体积保持大约恒定，直到内部温度达到90℃。一旦加究所有的水，加热温度升高至110℃，并收集到总共280ml的馏出液。一次性加入另外320ml水，并升高温度至120℃，因此内部和蒸馏温度升至～70℃。大约又有20ml溶剂被除去，并且在0.1h后，内部和蒸馏温度分别达到90℃和75℃。冷却该反应物至RT(大约1.2h)，然后持续搅拌1.5h以完成产物的沉淀.过滤产物并用总共150ml、每次30ml的水洗涤。进一步的纯化以常规方式进行操作。
产量：30.4g(依胺计为86％)。
实施例2
N-(7-乙酰氨基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-苯甲酰胺
Figure C20038010840600151
将在乙酸中的7.65ml(43.6mmol)的5.7M HBr溶液加到含有15.0g(43.7mmol)N-[3-(3-苯甲酰基-硫脲基)-4-甲氧基-苯基]-乙酰胺的200ml冰醋酸溶液中，并将混合物于90℃下加热1h。然后加入2.5ml(48.0mmol)的DMSO，并于90℃下持续搅拌1.5h。冷却至室温后，将该反应混合物倾倒在1000ml蒸馏水上，将所得浆液搅拌15分钟。然后过滤该混合物，用水洗涤滤饼，然后于50℃下真空干燥，得到为浅褐色固体的12.8g(86％)N-(7-乙酰氨基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-苯甲酰胺。
ES-MS m/e(％)：342(M+H+，100)。
通过类似方法可得到：
实施例3
4-(2-氨基-4-甲氧基-苯并噻唑-7-基)-1-甲基-哌嗪-2-酮
Figure C20038010840600152
由[2-甲氧基-5-(4-甲基-3-氧代-哌嗪-1-基)-苯基]-硫脲与HBr-AcOH(4当量)和DMSO(2.4当量)在AcOH中制得。ES-MS m/e(％)：293(M+H+，100)。
实施例4
N-{7-[双-(4-甲基-苄基)-氨基]-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基}-苯甲酰胺
Figure C20038010840600161
由1-苯甲酰基-3-{5-[双-(4-甲基-苄基)-氨基]-2-甲氧基-苯基}-硫脲与HBr-AcOH(2当量)和DMSO(1.1当量)在AcOH中制得。ES-MS m/e(％)：508(M+H+，100)。
实施例5
N-{4-甲氧基-7-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-苯并噻唑-2-基}-苯甲酰胺
由1-苯甲酰基-3-{2-甲氧基-5-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-苯基}-硫脲与HBr-AcOH(2当量)和DMSO(1.1当量)在AcOH中制得。ES-MS m/e(％)：372(M+H+，100)。
实施例6
4-甲氧基-N7-(2-甲氧基-乙基)-N7-甲基-苯并噻唑-2，7--二胺
Figure C20038010840600163
由{2-甲氧基-5-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-苯基}-硫脲与HBr-AcOH(2当量)和DMSO(1.1当量)在AcOH中制得。ES-MS m/e(％)：268(M+H+，100)。
实施例7
2-氨基-6-甲基-苯并噻唑
Figure C20038010840600171
将(4-甲基苯基)硫脲(2mmol)加入AcOH(4ml)中，将该悬浮液加热到80℃。向形成的溶液中加入在AcOH(4ml)中的33％的HBr，然后再加入DMSO(2.1mmol)。于80℃下搅拌1h后，将反应混合物冷却至50℃，用EtOAc(10ml)稀释并过滤。将产物(为HBr盐)吸收到水(5ml)中并用1MNaHCO3水溶液(2ml)进行处理。持续搅拌0.2h，然后过滤沉淀出的氨基苯并噻唑，用水(10ml)洗涤并干燥(于45℃/20mb下进行16小时)；产率67％.
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝2.31(s，3H，CH3)，7.00(d，1H，ArH-5)，7.21(d，1H，ArH-4)，7.31(bs，2H，NH2)，7.44(s，1H，ArH-7)。
MS：165(M+H+)。
实施例8
4-甲氧基-7-(四氢吡喃-4-基)-苯并噻唑-2-基胺
Figure C20038010840600172
用与实施例7的相同方法处理[2-甲氧基-5-(四氢吡喃-4-基)-苯基]-硫脲；产率64％。
1H-NMR：(400MHz，DMSO-d6)：δ＝1.74(m，4H)，2.68(m，1H)，3.45(m，2H)，3.82(s，3H)，3.95(m，2H)，6.84(d，2H)，6.89(d，2H)，7.62(bs，1H)。
MS：265(M+H+)。
实施例9
N-(4-甲基-苯并噻唑-2-基)-苯甲酰胺
用与实施例7相同的方法处理1-苯甲酰基-3-邻甲苯基-硫脲；产率52％。
1H-NMR：(400MHz，DMSO-d6)：δ＝2.64(s，3H，CH3)，7.26(m，2H)，7.57(m，2H)，7.67(m，1H)，7.83(dd，1H)，8.15(dd，1H)，12.9(bs，1H)。
MS：269(M+H+)。
实施例10
N-(6-甲基-苯并噻唑-2-基)-苯甲酰胺
Figure C20038010840600182
用与实施例7相同的方法处理1-苯甲酰基-3-对甲苯基-硫脲；产率37％。
1H-NMR：(400MHz，DMSO-d6)：δ＝2.44(s，3H，CH3)，7.29(dd，1H)，7.57(m，2H)，7.67(m，2H)，7.81(d，1H)，8.13(m，2H)，12.7(bs，1H)。
MS：269(M+H+)。
实施例11
N-(4，7-二甲基-苯并噻唑-2-基)-苯甲酰胺
Figure C20038010840600183
用与实施例7相同的方法处理1-苯甲酰基-3-(2，5-二甲基-苯基)-硫脲；产率76％。
MS：283(M+H+)。
实施例12
N-(5，7-二甲基-苯并噻唑-2-基)-苯甲酰胺
Figure C20038010840600191
用与实施例7相同的方法处理1-苯甲酰基-3-(3，5-二甲基-苯基)-硫脲；产率83％。
MS：283(M+H+)。
实施例13
N-(4-硝基-7-甲基-苯并噻唑-2-基)-苯甲酰胺
Figure C20038010840600192
用与实施例7相同的方法处理1-(2-硝基-5-甲基-苯基)-3-苯甲酰基-硫脲；产率34％。
1H-NMR：(400MHz，DMSO-d6)：δ＝2.67(s，3H，CH3)，7.36(d，1H)，7.59(m，2H)，7.70(m，1H)，8.14(d，1H)，8.18(m，2H)，13.4(bs，1H)。
MS：314(M+H+)，336(M+Na+)。
实施例14
N-(4-甲氧基-7-吗啉-苯并噻唑-2-基)-苯甲酰胺
Figure C20038010840600193
以与实施例7相同的方法在CH2Cl2(5ml)中处理1-苯甲酰基-3-(2-甲氧基-5-吗啉-4-基-苯基)-硫脲。用CH2Cl2/NaHCO3水溶液进行萃取操作得到粗产品，将粗产物于50℃下在TBME(4ml)中研磨，冷却至RT并过滤；产率68％。
1H-NMR：(400MHz，CDCl3)：δ＝3.08(m，4H)，3.80(s，3H)，3.86(m，4H)，6.73(d，2H)，6.83(d，2H)，7.44(m，2H)，7.56(m，1H)，7.88(d，2H)。
MS：370(M+H+)，392(M+Na+)。
实施例15
N-(5，7-二甲氧基-苯并噻唑-2-基)-苯甲酰胺
Figure C20038010840600201
用与实施例7相同的方法处理1-苯甲酰基-3-(3，5-二甲氧基-苯基)-硫脲；产率90％。
MS：315(M+H+)
实施例16
N-萘[2，1-d]噻唑-2-基-苯甲酰胺
Figure C20038010840600202
用与实施例7相同的方法处理1-苯甲酰基-3-萘-2-基-硫脲；产率96％。
1H-NMR：(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.60(m，3H)，7.67(m，2H)，7.93(d，1H)，7.99(d，1H)，8.10(m，2H)，8.18(m，2H)，13.0(bs，1H)。
MS：305(M+H+)。

Claims (7)

1. 一种制备式I的氨基取代的苯并噻唑衍生物的方法：
Figure C2003801084060002C1
其中
R1、R2和R3各自独立地为氢、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或卤素；
R4为氢、C1-C6烷基、C1-C6烷基氧、卤素，
或为未取代的或被C1-C6烷基或桥氧基取代的选自由吡咯烷基、氢-吡喃基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、硫代吗啉-1，1-二氧代或硫代吗啉-1-氧组成的组的五元或六元非芳香杂环基团，
或为-NR5R6，其中R5和R6各自独立地为氢、C1-C6烷基、-C(O)-C1-C6烷基、-(CH2)nO-C1-C6烷基或苄基，或被C1-C6烷基取代的苄基，
或为选自由吡咯-1-基、四唑基、咪唑-1-基或咪唑-2-基、吡唑-1-基、吡啶-1-、2-、3-或4-基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、异噻唑基、异噁唑基、噻吩基或呋喃基组成的组的五元或六元杂芳基；
R1和R2或者R2和R3可与相应的碳原子一起形成含有-O-CH2-O-或-CH＝CH-CH＝CH-的环；
R为氢或-C(O)R’；
R’为选自由吡咯烷基、氢-吡喃基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、硫代吗啉-1，1-二氧代或硫代吗啉-1-氧组成的组的五元或六元的非芳香杂环基、选自由吡咯-1-基、四唑基、咪唑-1-基或咪唑-2-基、吡唑-1-基、吡啶-1-、2-、3-或4-基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、异噻唑基、异噁唑基、噻吩基或呋喃基组成的组的五元或六元杂芳基或为苯基、苄基或萘基，其环可被选自C1-C6烷基、卤素-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氰基、硝基、-C(O)H、-C(O)OH的基团取代或被吡咯烷-1-基-甲基取代；
n为1-4；
其中用亚砜/HBr/溶剂处理下式的化合物以进行环化
Figure C2003801084060003C1
从而得到期望的R为氢(式IA)和R为-C(O)R’(式IB)的式I的产物
Figure C2003801084060003C2
2. 如权利要求1的方法，其中所述亚砜为二甲基亚砜。
3. 如权利要求1或2的方法，其中HBr为HBr-AcOH形式。
4. 如权利要求1的方法，其中所述溶剂为CH2Cl2、CH3CN、THF、AcOH或EtOAc。
5. 如权利要求4的方法，其中所述溶剂为AcOH或EtOAc。
6. 如权利要求1的方法，其中式II或式III的化合物悬浮于溶剂中，然后用HBr和亚砜处理。
7. 如权利要求6的方法，其中向乙酸乙酯或乙酸中的式II或式HI化合物的悬浮液中加入在乙酸中的溴化氢，然后加入二甲基亚砜。
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