KR100712747B1

KR100712747B1 - 치환된 벤조싸이아졸 유도체의 환화방법

Info

Publication number: KR100712747B1
Application number: KR1020057012640A
Authority: KR
Inventors: 폴 스퓌르
Original assignee: 에프. 호프만-라 로슈 아게
Priority date: 2003-01-07
Filing date: 2003-12-29
Publication date: 2007-04-30
Also published as: DE60307682D1; ATE336486T1; CN100420678C; EP1583752A2; AU2003300234A8; TW200424184A; US7087761B2; US20040138465A1; WO2004060879A2; KR20050091061A; JP2006513228A; AU2003300234A1; IL169368A; DK1583752T3; JP4381311B2; CA2512361A1; CN1738808A; IL169368A0; WO2004060879A3; EP1583752B1

Abstract

본 발명은 화학식 II 또는 III의 화합물을 설폭사이드/HBr/용매로 처리하여 환화시킴으로써 R이 수소인 화학식 I의 목적 화합물(즉, 화학식 IA) 또는 R이 -C(O)R'인 화학식 I의 목적 화합물(즉, 화학식 IB)을 제공함을 포함하는, 하기 화학식 I의 아미노 치환된 벤조싸이아졸 유도체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 제조방법에 관한 것이다:

화학식 I

[상기 식에서,

R¹, R² 및 R³은 각각 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 할로겐이고;

R⁴는 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 할로겐이거나, 또는

저급 알킬 또는 옥소기에 의해 치환되거나 치환되지 않은 5- 또는 6-원 비방향족 헤테로사이클릴기이거나, 또는

저급 알킬에 의해 치환되거나 치환되지 않은 -NR⁵R⁶(이때, R⁵ 및 R⁶은 각각 수소, 저급 알킬, -C(O)-저급 알킬, -(CH₂)_nO-저급 알킬 또는 벤질이다)이거나, 또는

5- 또는 6-원 헤테로아릴기이고;

R¹ 및 R² 또는 R² 및 R³은 상응하는 탄소 원자와 함께 -O-CH₂-O- 또는 -CH=CH-CH=CH-를 함유하는 고리를 형성할 수도 있고;

R은 수소 또는 -C(O)R'이고;

R'은 5- 또는 6-원 비방향족 헤테로사이클릴기, 5- 또는 6-원 헤테로아릴기 또는

아릴기이고, 이때 고리는 저급 알킬, 할로겐-저급 알킬, 저급 알콕시, 시아노, 니트로, -C(O)H, -C(O)OH 및 피롤리딘-1-일-메틸로 구성된 군에서 선택된 기로 치환될 수도 있고;

n은 1 내지 4이다].

Description

치환된 벤조싸이아졸 유도체의 환화방법{CYCLIZATION PROCESS FOR SUBSTITUTED BENZOTHIAZOLE DERIVATIVES}

본 발명은 하기 화학식 I의 벤조싸이아졸 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 제조를 위한 개선된 환화방법에 관한 것이다:

상기 식에서,

저급 알킬에 의해 치환되거나 치환되지 않은 -NR⁵R⁶(이때, R⁵ 및 R⁶은 각각 수소, 저 급 알킬, -C(O)-저급 알킬, -(CH₂)_nO-저급 알킬 또는 벤질이다)이거나, 또는

5- 또는 6-원 헤테로아릴기이고;

R은 수소 또는 -C(O)R'이고;

n은 1 내지 4이다.

상기 화학식 I의 화합물은 국제 공개 제 WO 01/97786 호에서 기술된 공지된 화합물이다.

본 발명의 목적은 최소한의 부생성물을 가지는 양호한 수율로 R이 수소인 화학식 I의 벤조싸이아졸 유도체(즉, 하기 화학식 IA) 또는 R이 -C(O)R'인 화학식 I의 벤조싸이아졸 유도체(즉, 하기 화학식 IB)의 제조를 위한 환화방법이다:

화학식 IA의 화합물은 아데노신 수용체 리간드로서 약학적으로 활성인 화학식 IB의 화합물의 제조를 위한 중간체로서 사용될 수도 있다.

이들은 세포 대사의 많은 태양의 조절 및 다른 중추신경계 활성의 조절에서 중요하다. 화학식 IB의 화합물은 아데노신계의 조절에 기초를 둔 질병, 예컨대 알츠하이머병, 파킨슨병, 신경보호, 정신분열증, 불안증, 통증, 호흡장애, 우울증, 천식, 알레르기반응, 저산소증, 국소빈혈, 발작 및 물질남용의 제어 또는 예방에 사용될 수도 있다. 추가로, 본 발명의 화합물은 진정제, 근육이완제, 정신병치료제, 항간질제, 항경련제 및 심장보호제로서 사용될 수도 있다. 본 발명에 따른 가장 바람직한 징후는 상기 질병들이며, 이는 A_2A 수용체 길항 활성에 기초를 두고 중추신경계 장애, 예를 들어 특정 우울증 장애, 신경보호 및 파킨슨병의 치료 또는 예방을 포함한다. 추가로, 본 화합물은 당뇨병, 비만 및 ADHD(주의력 부족 행동과 다 장애)의 치료에 유용하다.

본원에서 사용된 바와 같이, "저급 알킬"이란 탄소원자수 1 내지 6의 포화된 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, n-부틸, i-부틸, 2-부틸, t-부틸 등을 나타낸다. 바람직한 저급 알킬기는 탄소원자수 1 내지 4의 알킬기이다.

"할로겐"이란 염소, 요오드, 불소 및 브롬을 나타낸다.

"저급 알콕시"란 알킬 잔기가 상기 정의된 바와 같고 산소원자에 의해 부착된 기를 의미한다.

"5- 또는 6-원 헤테로아릴"이란 다음의 기를 나타낸다: 피롤-1-일, 테트라졸릴, 이미다졸-1 또는 2-일, 피라졸-1-일, 피리딘-1, 2, 3 또는 4-일, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 아이소싸이아졸릴, 아이속사졸릴, 싸이에닐 또는 푸릴.

"5- 또는 6-원 비방향족 헤테로사이클릴"이란 다음의 기를 나타낸다: 피롤리디닐, 하이드로-피라닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모폴리닐, 싸이오모폴리닐, 싸이오모폴린-1,1-다이옥소 또는 싸이오모폴린-1-옥소.

"아릴"이란 페닐, 벤질 또는 나프틸을 나타낸다.

"약학적으로 허용가능한 산 부가 염"이란 무기산 또는 유기산, 예를 들어 염산, 질산, 황산, 인산, 시트르산, 포름산, 푸마르산, 말레산, 아세트산, 석신산, 타르타르산, 메탄-설폰산, p-톨루엔설폰산 등과의 염을 포함한다.

일반적으로, 화학식 I(이때, R은 수소이다)의 화합물의 제조는 잘 공지되어 있다. 예를 들어 국제 공개 제 WO 01/97786 호에서 하기 공정이 기술되어 있다:

상기 식에서,

1의 의미는 HR⁴, Pd(OAc)₂, BDCP, K₃PO₄, DME(에틸렌 글라이콜 다이메틸 에테르), 80℃/24시간/90%이고;

2의 의미는 H₂, Pd-C, EtOH/CH₂Cl₂, 실온/12시간/95%이고;

3의 의미는 PhCONCS, 아세톤, 실온/30분/95% 및 NaOMe, MeOH, 실온/2시간/90%이고;

4의 의미는 SOCl₂, 55℃/10분/75%이고;

BDCP는

이고;

치환체의 정의는 상기 정의된 바와 같다.

대부분의 출발물질 및 리간드는 매우 비싸고 오직 소량으로만 이용가능하고, 환화 단계는 크로마토그래피에 의존하지 않고 정률증가할 수 없다는 것이 밝혀졌다.

아미노-벤조싸이아졸로 되는 또 다른 방법이 유럽 특허 제 282971 호에서 하기와 같이 기술되어 있다:

상기 반응 단계는 경쟁반응 때문에 자주 낮은 수율로 아미노-벤조싸이아졸을 수득한다는 것이 밝혀졌다.

유럽 특허 제 529 600 호에서는 하기 단계를 포함하는 아미노-벤조싸이아졸의 제조방법을 기술하고 있다:

문헌 관례에 따라 수행되는 반응 변수, 예를 들어 Br₂/CHCl₃ 또는 AcOH, I₂/MeOH 또는 SOCl₂/CHCl₃은 자주 아미노-벤조싸이아졸을 특히 다량으로 제조하는데 적합하지 않다는 것이 밝혀졌다.

본 목적에 요구되는 몇몇의 특정 경우에서 아미노-치환된 페닐고리 내의 비교적 높은 전자 밀도 때문에, 환화 전 또는 후의 고리에서 경쟁반응은 항상 특정 정도로 일어난다. 또 다른 접근, 예컨대 수성 NH₄Br 및 H₂SO₄(유럽 특허 제 529600 호)를 사용하는 것 또는 아닐린을 NaSCN/Br₂/AcOH(문헌[Synthesis, 970, 31, 2000])로 직접적으로 처리하는 것은 어떠한 개선도 제공하지 못하였다.

싸이온 황 원자를 활성화시키는 더 미세한 방법은 DMSO를 사용한 싸이오우레아의 산 촉매 전이 산화(문헌[J. Heterocyclic Chem., 63, 37, 2000])에서 발견되었다. 그러나, 적합한 포획제(trapping agent)의 부재하에서는 이량화 반응이 일어나서 목적하지 않은 이미노싸이아다이아졸을 수득한다.

문헌에서 기술된 모든 방법은 예상치 못한 부생성물 없이 양호한 수율로 화학식 IA 및 IB의 최종 목적 생성물을 제공하지 않는다.

이러한 문제점을 극복하기 위해, 하기 화학식 II 또는 III의 화합물을 설폭사이드/HBr/용매로 처리하여 부반응을 최소로 하거나 전혀 없게 하여 90% 이하의 양호한 수율로 하기 화학식 IA 또는 IB의 목적 생성물을 수득하는 것이 밝혀졌다:

화학식 IA

화학식 IB

설폭사이드로서 예를 들어 DMSO가 상업적으로 이용가능하고 저렴하고 비독성이기 때문에 적합하다.

HBr은 기체 형태를 비롯한 임의의 형태로 또는 예를 들어 동일반응계에서 제조된 브로마이드 염 및 강산의 형태로 사용될 수도 있다. 적합한 것은 HBr-AcOH인데, 이는 '액체의' 농축 HBr의 편리한 형태로 대표되기 때문이다.

용매로서는, 예를 들어 CH₂Cl₂, CH₃CN, THF, AcOH 또는 EtOAc가 사용될 수도 있다. 바람직한 용매는 AcOH 또는 EtOAc이다.

반응은 하기와 같이 더 상세하게 기술될 수도 있다:

화학식 II 또는 III의 싸이오우레아를 에틸 아세테이트(EtOAc)중에 80℃에서 강한 교반하에 현탁한다. 아세트산중의 수소 브로마이드(HBr=33%)를 0.2시간내에 적가한 후 다이메틸설폭사이드를 1회 분량으로 첨가한다. 현탁액을 4시간동안 환류한다. 그 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 0.2시간 후에 여과한다. 생성물을 에틸 아세테이트로 조금씩 세척한다. 그 후, 아미노벤조싸이아졸 IA 또는 상응하는 화학식 IB의 벤즈아마이드를 조질 HBr-염으로부터 유리함으로써 정제한다. 이것을 에탄올중에 용해하고 물로 희석하고 55℃로 가열한다. 수득된 용액을 수성 암모니아로 염기화하여 pH 9 내지 10으로 하여 현탁액을 형성하고 교반하고 실온으로 밤새(16시간) 냉각한다. 생성물을 여과하고 수성 에탄올로 조금씩 세척한 후 45℃에서 24시간동안 건조한다. 수율은 약 90%이다.

추가로, 화학식 II 또는 III의 싸이오우레아를 DMSO/HBr/AcOH로 처리하여 화학식 IA 또는 IB(수율: 약 60 내지 80%)의 목적 생성물을 수득하였지만 항상 예측 치 못한 양의 이미노싸이아졸(약 5 내지 25%)을 수반하는 것이 밝혀졌다. 부생성물의 형성은 고온 AcOH중의 화학식 II 또는 III의 양성자화된 싸이오우레아의 부분 용해도에 기여하였다. 수성 HBr 또한 효과적이었지만 일부 싸이오우레아-우레아 변형을 유도하였다. 염기 단위가 아릴 고리에 붙은 경우에 완전한 전환을 위해 HBr 2당량이 필요하였다. 반응은 70℃ 초과의 온도에서 최고로 진행되었지만, 이 온도에서는 빠르고 상당히 발열적이었다. 출발물질은 DMSO 첨가시 빠르게 용해되고 생성물은 그 후 즉시 거의 완전하게 침전하였다.

냉각 및 여과 후에, 화학식 IA 또는 IB의 벤조싸이아졸은 양호한 순도로 단리될 수 있다는 것이 밝혀졌다. EtOAc에서 반응을 완전하게 수행함으로써 경쟁적 이량화의 문제가 결국 극복되었는데, 이는 반응물 및 생성물 둘 다의 HBr-염이 이 용매에 거의 용해되지 않아 모든 추가적인 부반응을 막기 때문이다.

그 후, 화학식 IA의 화합물은 하기 반응식에서 기술된 바와 같이 화학식 IB의 최종 생성물의 제조를 위해 사용될 수도 있다:

상기 반응은 국제 공개 제 WO 01/97786 호에서 보다 상세하게 기술되어 있다.

화학식 II 및 화학식 III의 출발 화합물은 상기 반응식에서 기술된 바와 같 이 제조될 수도 있다:

화학식 III의 화합물은 다음과 같이 제조될 수도 있다:

온도를 0 내지 10℃로 유지하면서 화학식 IV의 화합물을 황산중에 용해한다. 수득된 용액을 약 -5℃로 냉각한다. 분리된 플라스크에서 질산을 황산에 첨가하여 약 10℃로 예냉한다. 그 후, 혼합물을 상기 용액에 1시간내로 첨가하여 온도를 0℃ 미만으로 확실히 유지한다. 반응 혼합물을 얼음으로 식히고 수용액에 수성 암모니아를 첨가한다. 현탁액을 물로 희석하고 여과전에 실온에서 0.2시간동안 교반한다. 수득된 화학식 V의 생성물을 물로 세척하고 건조한다. 그 후, 이 화합물을 메탄올중에 현탁하고 다이클로로메탄을 첨가하여 용액을 생성한다. Pd-C를 첨가하고 환원을 실온에서 수소하에 교반과 함께 시작한다. 반응을 1.5시간 후에 완료한다. 혼합물을 여과하고 잔류물을 MeOH로 헹구고 여과액을 감압하에 농축한다. 물을 첨가하고 수득된 현탁액을 60℃로 다시 가열하여 잔류하는 MeOH를 제거한다. 수득된 화학식 VI의 생성물을 여과하고 수성 MeOH로 세척하고 건조한다.

암모늄 싸이오시아네이트를 실온에서 아세톤중에 용해하고 벤조일 클로라이드를 첨가하여 동일반응계에서 PhCONCS를 수득한다. 반응 혼합물을 가열 환류한 후, 아세톤중 따뜻한 화학식 VI의 화합물의 용액으로 0.25시간에 걸쳐 처리한다. 2.5시간 후에, 용매를 상온에서 물을 계속해서 첨가하면서 증류 제거한다. 현탁액을 실온으로 냉각한 후, 화학식 III의 생성물을 여과하고, 물로 세척하고 건조한다.

화학식 III의 벤조일싸이오우레아를 실온에서 메탄올중에 현탁하고 나트륨 메톡사이드를 0.75시간에 걸쳐 첨가한다. 현탁액을 2.75시간동안 교반한다. 반응 혼합물을 약 0℃로 냉각하고 여과전에 1시간동안 교반한다. 화학식 II의 수득된 생성물을 메탄올로 세척하고 건조한다. 추가로, 화학식 III의 화합물을 화학식 IB의 화합물로, 화학식 II의 화합물을 화학식 IA의 화합물로 전환하는 것은 상기 기술된 바와 같다.

하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위해 기술되었고, 이로써 제한되지는 않는다.

실시예 1

N-(4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조싸이아졸-2-일)-2-메틸-아이소니코틴아마이드

a) 4-(4-메톡시-3-니트로-페닐)-모폴린

온도를 0 내지 10℃로 유지하면서 아릴모폴린 60.0g(0.31mol)을 95% 황산 273ml(4.84mol, 15.6당량)중에 용해한다. 10℃에서 0.5시간동안 교반을 계속하여 갈색 용액을 수득하고 약 -5℃로 냉각한다. 분리된 플라스크에서, 약 10℃로 예냉한 95% 황산 30ml(0.53mol, 1.7당량)에 65% 질산 20.9ml(0.34mol, 0.98당량)를 첨가한다. 그 후, 이러한 질화 혼합물을 상기 용액에 1시간내로 첨가하여 온도를 0℃ 미만으로 확실하게 유지한다. 그 후, 통상적인 방법으로 진갈색 반응 혼합물(70g, 약 95%)을 후처리한다.

조질 생성물은 다음 단계에 직접적으로 사용하기에 충분히 순수하였다.

b) 2-메톡시-5-모폴린-4-일-페닐아민

니트로아니졸 40.2g(0.169mmol)을 메탄올 402ml중에 현탁하고 다이클로로메탄 65ml를 첨가하여 용액을 수득한다. 5% Pd-C 2.0g을 첨가하고 환원을 실온에서 수소하에 시작한다. 반응을 1.5시간 후에 완료한다. 그 후, 반응 혼합물을 통상적인 방법으로 후처리한다. 조질 생성물(32.8g, 93%)은 다음 단계에 직접적으로 사용하기에 충분히 순수하였다.

c) 1-벤조일-3-(2-메톡시-5-모폴린-4-일-페닐)-싸이오우레아

암모늄 싸이오시아네이트(AmSCN) 13.1g(142mmol, 1.1당량)을 실온에서 아세톤 135ml중에 용해한다. 벤조일 클로라이드 22.7g(160mmol, 1.02당량)을 한번에 첨가한다. 반응 혼합물을 환류온도(약 60℃)로 0.5시간동안 가열한 후 0.25시간에 걸쳐 아세톤 260ml중의 따뜻한(약 40℃) 아닐린 32.5g(156mmol)의 용액으로 처리한다. 가열을 2.5시간동안 계속한다. 통상적인 방법으로 생성물을 후처리한다. 조 질 생성물(54.8g, 94%)은 다음 단계에 직접적으로 사용하기에 충분히 순수하였다.

d) (2-메톡시-5-모폴린-4-일-페닐)-싸이오우레아

벤조일싸이오우레아 212g(571mmol)을 실온에서 메탄올 1270ml중에 현탁하고 30% 메탄올 나트륨 메톡사이드 155ml(861mmol, 1.5당량)를 0.75시간에 걸쳐 첨가한다. 현탁액을 2.75시간동안 교반하여, 약 0℃로 냉각하고 여과전에 1시간동안 교반한다. 조질 생성물(148.7g, 97%)은 다음 단계에 직접적으로 사용하기에 충분히 순수하였다.

e) 4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조싸이아졸-2-일아민

싸이오우레아 50g(187mmol)을 에틸 아세테이트 560ml중에 강한 교반하에 현탁한다. 밝은 회색 현탁액을 환류하고 수소 브로마이드 1.8g(아세트산중 33%, 65.5ml, 374mmol, 2.0당량)을 0.2시간 내에 적가한 후, 0.2 시간 후에 다이메틸설폭사이드 17.5g(224mmol, 15.9ml, 1.2당량)을 한번에 적가한다. 현탁액을 4시간동 안 환류하는 동안 색이 진한 황색으로부터 밝은 황색으로 변하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 0.2시간 후에 여과한다. 생성물을 에틸 아세테이트 190ml로 조금씩 세척한다. 아미노벤조싸이아졸을 건조하지 않은 조질 HBr-염으로부터 유리함으로써 정제한다. 이를 에탄올 450ml중에 용해하고, 물 600ml로 희석하고 55℃로 가열한다. 적색 용액을 25% 수성 암모니아 50ml로 pH 9 내지 10으로 염기화하여 현탁액을 형성하고 교반하고 실온으로 밤새(16시간) 냉각한다. 생성물을 여과하고 50% 수성 에탄올 140ml로 조금씩 세척한 후 45℃/1mb에서 24시간동안 건조한다.

수득량: 45.1g(90%)

¹H-NMR: (400MHz, CDCl₃): δ= 3.05(m, 4H), 3.86(m, 4H), 3.95(s, 3H), 5.14(bs, 2H), 6.73(d, 2H), 6.78(d, 2H).

MS: 266(M+H⁺).

f) N-(4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조싸이아졸-2-일)-2-메틸-아이소니코틴아마이드

피리딘산 20.0g(115mmol)을 실온에서 다이클로로메탄 100ml중에 현탁한다. 다이메틸포름아마이드 0.5ml(6.5mmol)를 첨가하고 0.2시간 후에 옥살릴 클로라이드 14.9g(10.2ml, 115mmol)을 2분에 걸쳐 첨가한다. 적하 깔때기를 다이클로로메탄 4ml로 헹구어낸다. 갈색 현탁액을 실온에서 3시간동안 교반한다. 그 후, 테트라하이드로푸란 200ml를 첨가하여 산 클로라이드를 부분적으로 침전하게 한다. 0.2시간 후, 아미노벤조싸이아졸(IA) 24.3g(92mmol)을 실온에서 한번에 첨가한다. 그 직후에, N-에틸다이아이소프로필아민 56.0ml(42g, 321mmol)를 0.1시간에 걸쳐 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새(약 17시간) 교반한다. 내용물을 환류온도(약 60℃)로 가열하고 물 300ml를 첨가하는데, 이때 내부 온도가 90℃에 도달할 때까지 증류 공정 전체에 걸쳐 대략 일정 부피를 유지한다. 한번에 모든 물을 첨가하여, 110℃로 가열하고 증류액 총 280ml를 수집한다. 추가로 물 320ml를 한번에 첨가하고 온도를 120℃로 가열하여 내부 및 증류액 온도를 약 70℃로 높인다. 0.1시간 후에 용매를 약 20ml 더 제거하고, 내부 온도 및 증류액 온도가 각각 90℃ 및 75℃에 도달하도록 한다. 반응 내용물을 실온으로 냉각한(약 1.2시간) 후, 교반을 약 1.5시간동안 계속하여 생성물의 침전을 완료한다. 이것을 여과하고 총 150ml의 물을 30ml씩 사용하여 세척한다. 추가로 통상적인 방법으로 정제한다.

수득량: 30.4g(아민으로부터 86%).

실시예 2

N-(7- 아세틸아미노 -4- 메톡시 - 벤조싸이아졸 -2-일)- 벤즈아마이드

빙아세트산 200ml중의 N-[3-(3-벤조일-싸이오우레이도)-4-메톡시-페닐]-아세트아마이드 15.0g(43.7mmol)의 현탁액에 아세트산중의 5.7M HBr 용액 7.65ml(43.6mmol)를 첨가하고 혼합물을 1시간동안 90℃로 가열한다. 그 후, DMSO 2.5ml(48.0mmol)를 첨가하고 1.5시간동안 90℃에서 계속 교반한다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 증류수 1000ml에 붓고 생성된 슬러리를 15분동안 교반한다. 혼합물을 여과한 후 필터 케이크를 물로 세척한 후, 50℃에서 진공하에 건조하여 N-(7-아세틸아미노-4-메톡시-벤조싸이아졸-2-일)-벤즈아마이드 12.8g(86%)을 밝은 갈색 고체로서 수득한다.

ES-MS m/e(%): 342(M+H⁺, 100).

유사한 방법으로 하기를 수득한다:

실시예 3

4-(2-아미노-4-메톡시-벤조싸이아졸-7-일)-1-메틸-피페라진-2-온

AcOH중의 HBr-AcOH(4당량) 및 DMSO(2.4당량)를 사용하여 [2-메톡시-5-(4-메틸-3-옥소-피페라진-1-일)페닐]-싸이오우레아로부터 수득한다. ES-MS m/e(%): 293(M+H⁺, 100).

실시예 4

N-{7-[비스-(4-메틸-벤질)-아미노]-4-메톡시-벤조싸이아졸-2-일}-벤즈아마이드

AcOH중의 HBr-AcOH(2당량) 및 DMSO(1.1당량)를 사용하여 1-벤조일-3-{5-[비스-(4-메틸-벤질)-아미노]-2-메톡시-페닐}-싸이오우레아로부터 수득한다.

ES-MS m/e(%): 508(M+H⁺, 100).

실시예 5

N-{4-메톡시-7-[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미노]-벤조싸이아졸-2-일}-벤즈아마이드

AcOH중의 HBr-AcOH(2당량) 및 DMSO(1.1당량)를 사용하여 1-벤조일-3-{2-메톡시-5-[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미노]-페닐}-싸이오우레아로부터 수득한다.

ES-MS m/e(%): 372(M+H⁺, 100).

실시예 6

4-메톡시- N7 -(2-메톡시-에틸)- N7 -메틸-벤조싸이아졸-2,7-다이아민

AcOH중의 HBr-AcOH(2당량) 및 DMSO(1.1당량)를 사용하여 {2-메톡시-5-[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미노]-페닐}-싸이오우레아로부터 수득한다.

ES-MS m/e(%): 268(M+H⁺, 100).

실시예 7

2-아미노-6-메틸-벤조싸이아졸

(4-메틸페닐)싸이오우레아(2mmol)를 AcOH(4ml)에 첨가하고 현탁액을 80℃로 가열한다. 형성된 용액에 AcOH(4mmol)중의 33% HBr 및 이어서 DMSO(2.1mmol)를 첨가한다. 80℃에서 한시간동안 교반 후, 반응 혼합물을 50℃로 냉각하고 EtOAc(10ml)로 희석하고 여과한다. 생성물(HBr-염으로서)을 H₂O(5ml)중에 녹이고 1M 수성 NaHCO₃(2ml)으로 처리한다. 교반을 0.2시간동안 계속한 후, 침전된 아미노벤조싸이아졸을 여과하고, H₂O(10ml)로 세척하고 건조한다(45℃/20mb에서 16시간동안). 수율은 67%이다.

¹H-NMR: (400MHz, DMSO-d ₆ ): δ= 2.31(s, 3H, CH₃), 7.00(d, 1H, ArH-5), 7.21(d, 1H, ArH-4), 7.31(bs, 2H, NH₂), 7.44(s, 1H, ArH-7).

MS: 165(M+H⁺).

실시예 8

4-메톡시-7-(테트라하이드로-피란-4-일)-벤조싸이아졸-2-일아민

[2-메톡시-5-(테트라하이드로피란-4-일)-페닐]-싸이오우레아를 실시예 7과 동일한 방법으로 처리한다. 수율은 64%이다.

¹H-NMR: (400MHz, DMSO-d ₆ ): δ= 1.74(m, 4H), 2.68(m, 1H), 3.45(m, 2H), 3.82(s, 3H), 3.95(m, 2H), 6.84(d, 2H), 6.89(d, 2H), 7.62(bs, 1H).

MS: 265(M+H⁺).

실시예 9

N-(4-메틸-벤조싸이아졸-2-일)-벤즈아마이드

1-벤조일-3-o-톨릴-싸이오우레아를 실시예 7과 동일한 방법으로 처리한다. 수율은 52%이다.

¹H-NMR: (400MHz, DMSO-d ₆ ): δ= 2.64(s, 3H, CH₃), 7.26(m, 2H), 7.57(m, 2H), 7.67(m, 1H), 7.83(dd, 1H), 8.15(dd, 1H), 12.9(bs, 1H).

MS: 269(M+H⁺).

실시예 10

N-(6-메틸-벤조싸이아졸-2-일)-벤즈아마이드

1-벤조일-3-p-톨릴-싸이오우레아를 실시예 7과 동일한 방법으로 처리한다. 수율은 37%이다.

¹H-NMR: (400MHz, DMSO-d ₆ ): δ= 2.44(s, 3H, CH₃), 7.29(dd, 1H), 7.57(m, 2H), 7.67(m, 2H), 7.81(d, 1H), 8.13(m, 2H), 12.7(bs, 1H).

MS: 269(M+H⁺).

실시예 11

N-(4,7-다이메틸-벤조싸이아졸-2-일)-벤즈아마이드

1-벤조일-3-(2,5-다이메틸-페닐)-싸이오우레아를 실시예 7과 동일한 방법으로 처리한다. 수율은 76%이다.

MS: 283(M+H⁺).

실시예 12

N-(5,7-다이메틸-벤조싸이아졸-2-일)-벤즈아마이드

1-벤조일-3-(3,5-다이메틸-페닐)-싸이오우레아를 실시예 7과 동일한 방법으로 처리한다. 수율은 83%이다.

MS: 283(M+H⁺).

실시예 13

N-(4-니트로-7-메틸-벤조싸이아졸-2-일)-벤즈아마이드

1-(2-니트로-5-메틸-페닐)-3-벤조일-싸이오우레아를 실시예 7과 동일한 방법으로 처리한다. 수율은 34%이다.

¹H-NMR: (400MHz, DMSO-d ₆ ): δ= 2.67(s, 3H, CH₃), 7.36(d, 1H), 7.59(m, 2H), 7.70(m, 1H), 8.14(d, 1H), 8.18(m, 2H), 13.4(bs, 1H).

MS: 314(M+H⁺), 336(M+Na⁺).

실시예 14

N-(4-메톡시-7-모폴린-벤조싸이아졸-2-일)-벤즈아마이드

CH₂Cl₂(5ml)중의 1-벤조일-3-(2-메톡시-5-모폴린-4-일-페닐)-싸이오우레아를 실시예 7과 동일한 방법으로 처리한다. CH₂Cl₂/수성 NaHCO₃으로 추출 후처리하여 50℃에서 TBME(4ml)에서 저작된 조질 생성물을 수득하고 실온으로 냉각하고 여과한다. 수율은 68%이다.

¹H-NMR: (400MHz, CDCl₃): δ= 3.08(m, 4H), 3.80(s, 3H), 3.86(m, 4H), 6.73(d, 2H), 6.83(d, 2H), 7.44(m, 2H), 7.56(m, 1H), 7.88(d, 2H).

MS: 370(M+H⁺), 392(M+Na⁺).

실시예 15

N-(5,7-다이메톡시-벤조싸이아졸-2-일)-벤즈아마이드

1-벤조일-3-(3,5-다이메톡시-페닐)-싸이오우레아를 실시예 7과 동일한 방법으로 처리한다. 수율은 90%이다.

MS: 315(M+H⁺).

실시예 16

N-나프토[2,1-d]싸이아졸-2-일-벤즈아마이드

1-벤조일-3-나프탈렌-2-일-싸이오우레아를 실시예 7과 동일한 방법으로 처리한다. 수율은 96%이다.

¹H-NMR: (400MHz, DMSO-d ₆ ): δ= 7.60(m, 3H), 7.67(m, 2H), 7.93(d, 1H), 7.99(d, 1H), 8.10(m, 2H), 8.18(m, 2H), 13.0(bs, 1H).

MS: 305(M+H⁺).

Claims

하기 화학식 II 또는 III의 화합물을 설폭사이드/HBr/용매로 처리하여 환화시킴으로써 R이 수소인 화학식 I의 목적 화합물(즉, 하기 화학식 IA) 또는 R이 -C(O)R'인 화학식 I의 목적 화합물(즉, 하기 화학식 IB)을 제공함을 포함하는, 하기 화학식 I의 아미노 치환된 벤조싸이아졸 유도체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 제조방법으로서,

상기 용매가 CH₂Cl₂, CH₃CN, THF, AcOH 및 EtOAc로 구성된 군에서 선택되는 제조방법:

화학식 I

화학식 II

화학식 III

화학식 IA

화학식 IB

[상기 식에서,

R¹, R² 및 R³은 각각 수소, C_1-C₆ 알킬, C_1-C₆ 알콕시 또는 할로겐이고;

R⁴는 수소, C₁-C₆ 알킬, C₁-C₆ 알콕시 또는 할로겐이거나, 또는

C_1-C₆ 알킬 또는 옥소기에 의해 치환되거나 치환되지 않은, 피롤리디닐, 하이드로-피라닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모폴리닐, 싸이오모폴리닐, 싸이오모폴린-1,1-다이옥소 및 싸이오모폴린-1-옥소로 구성된 군에서 선택된 5- 또는 6-원 비방향족 헤테로사이클릴기이거나, 또는

C_1-C₆ 알킬에 의해 치환되거나 치환되지 않은 -NR⁵R⁶(이때, R⁵ 및 R⁶은 각각 수소, C_1-C₆ 알킬, -C(O)-C₁-C₆ 알킬, -(CH₂)_nO-C₁-C₆ 알킬 또는 벤질이다)이고;

R¹ 및 R² 또는 R² 및 R³은 상응하는 탄소 원자와 함께 -CH=CH-CH=CH-를 함유하는 고리를 형성할 수도 있고;

R은 수소 또는 -C(O)R'이고;

R'은 피롤-1-일, 테트라졸릴, 이미다졸-1-일, 이미다졸-2-일, 피라졸-1-일, 피리딘-1-일, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 아이소싸이아졸릴, 아이속사졸릴, 싸이에닐 및 푸릴로 구성된 군에서 선택된 5- 또는 6-원 헤테로아릴기, 또는

페닐기이고, 이때 고리는 C₁-C₆ 알킬, 할로겐-C₁-C₆ 알킬, C₁-C₆ 알콕시, 시아노, 니트로, -C(O)H, -C(O)OH 및 피롤리딘-1-일-메틸로 구성된 군에서 선택된 기로 치환될 수도 있고;

n은 1 내지 4이다].
제 1 항에 있어서,

설폭사이드가 다이메틸설폭사이드인 제조방법.
제 1 항에 있어서,

HBr이 동일반응계에서 제조된 브로마이드 염 및 AcOH의 형태인 제조방법.
제 3 항에 있어서,

HBr이 HBr-AcOH의 형태인 제조방법.
삭제
제 1 항에 있어서,

용매가 AcOH 또는 EtOAc인 제조방법.
제 1 항에 있어서,

화학식 II 또는 화학식 III의 화합물을 용매중에 현탁한 후 HBr 및 설폭사이드로 처리하는 제조방법.
제 7 항에 있어서,

에틸 아세테이트 또는 아세트산중의 화학식 II 또는 화학식 III의 화합물의 현탁액에 아세트산중의 수소 브로마이드를 첨가한 후 다이메틸설폭사이드를 첨가하는 제조방법.
삭제