FI91859C - Analogiamenetelmä antiallergisena aineena aktiivisen bentsotiatsolijohdannaisen valmistamiseksi - Google Patents
Analogiamenetelmä antiallergisena aineena aktiivisen bentsotiatsolijohdannaisen valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI91859C FI91859C FI882692A FI882692A FI91859C FI 91859 C FI91859 C FI 91859C FI 882692 A FI882692 A FI 882692A FI 882692 A FI882692 A FI 882692A FI 91859 C FI91859 C FI 91859C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- compound
- present
- preparation
- group
- prepared
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D277/62—Benzothiazoles
- C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
- C07D277/82—Nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D277/84—Naphthothiazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Paper (AREA)
Description
91859
ANALOGIAMENETELMÅ ANTIALLERGISENA AINEENA AKTIIVISEN BENT-SOTIATSOLIJOHDANNAISEN VALMISTAMISEKSI
Tåmå keksinto koskee menetelmåå bentsotiatsolijohdannaisen valraistamiseksi, iolla on erinomaisia farmaseuttisia vai-kutuksia.
Tekniikan taso
Astmakohtaus ilmenee tuloksena elimiston reaktioiden moni-mutkaisesta yhdistelmåstå. Yleenså uskotaan, ettå astmakohtaus johtuu pååasiassa ilmatiehyeiden ahtaumasta, joka on ai-heutunut erilaisista kemiallisista vålittåjistå, joita syntyy ja vapautuu antigeeni-vasta-ainereaktion toimiessa laukaisi-jana.
Esimerkkejå tunnetuista kemiallisista vålittåjistå ovat his-tamiini, prostaglandiini ja SRS-A. Nåiden joukossa SRS-A:n todisti professori Samuelson Ruotsissa vuonna 1979 olevan leukotrieenejå C4 ja D4. Siitå låhtien on SRS-A vetånyt huo-miota puoleensa, koska se liittyy astmakohtaukseen, joka jat-kuu pitkåån.
Edelleen todistettiin, ettå leukotrieenien vapautuminen ilme-ni ihoreaktiona sekå nenån limakalvojen reaktiona, ettå leukotrieenien sisåån hengittåminen aiheutti astmakohtauksen, ja ettå leukotrieenien konsentraatio kasvoi merkittåvåsti astma-kohtauksesta kårsivien potilaiden veresså tai katarrikeuhko-kuumeen puhdistusnesteesså (BACF). Nåistå seikoista johtuen uskotaan, ettå on erittåin mahdollista, ettå leukotrieenit ovat astmakohtauksen avainvålittåjå.
Tåhån mennesså on antiastmaattisia aineita kehitetty sen yl-eisen aiatuksen pohjalta, ettå kemiallisen vålittåjån vapau-. tuminen tulisi eståå. Edustavia esimerkkejå tållaisista anti- astmaattisista aineista on Intal, joka on ollut markkinoilla 2 91859 vuodesta 1969 låhtien. Tavanomaisissa antiastmaattisissa ai-neissa Intal mukaanlukien on kuitenkin vålittåjien vapautu-mista eståvå konsentraatio in vitro erilainen kuin in vivo. Lisaksi vaikutusmekanismissa on paljon tuntematonta, ja vain harvat lååkårit ovat tyytyvaisia tavanomaisten antiastmaat-tisten aineiden kliiniseen tehoon. Sen vuoksi onkin voimak-kaasti vaadittu antiastmaattisen aineen kehittåmistå, jolla olisi erinomainen kliininen teho.
Nåisså olosuhteissa ovat tåmån keksinnon tekijåt pitkåån teh-neet laajoja ja intensiivisiå tutkimuksia kehittååkseen uuden terapeuttisen aineen astmaan, jolla aineella olisi erinomai-nen teho kliinisisså kokeissa sekå leukotrieenien tuotannon estovaikutuksen suhteen, joka johtuu 5-lipoksygenaasi-inhi-biitiosta.
Tuloksena tåstå ovat keksinnon tekijåt havainneet, ettå tar-koitus voidaan saavuttaa seuraavalla bentsotiatsolijohdan-naisella, mikå sitten on johtanut tåmån keksinnon tekemiseen.
Sen vuoksi on tåmån keksinnon tarkoituksena tarjota kåyttoon analogiamenetelmå uuden bentsotiatsolijohdannaisen ja sen farmakologisesti sopivan suolan, joka on kåyttokelpoinen antiastmaattisena aineena. Tåmån keksinnon toinen tarkoitus on tarjota kåyttoon farmaseuttinen aine, joka kåsittåå vai-• kuttavana aineosana kyseistå yhdistetta tai sen farmakologi- sesti sopivaa suolaa.
Keksinnon yhteenveto -- Keksinnon mukaisella analogiamenetelmållå valmistetaan benso- tiatsolijohdannainen ja sen farmakologisesti sopiva suola, jota esittåå seuraava yleiskaava (I): h2-ph-so2-, U)
Ra/ R* li 3 91859 jossa R1, R2 ja R4, jotka voivat olla samoja tai erilaisia, ovat kukin vetvatomi, alempi alkvyliryhma, halogeeniatomi, alempi hydroksialkyyli tai asetyyli, sillå edellytyksella, ettå mitkå tahansa kaksi vierekkåistå ryhmåå R1, R2 ja R4 voivat muodostaa bentsoryhman, R2 on vetvatomi, alempi alkanoyyli, metyylibentsoyyli tai ryhma R7RsNCO-, jossa R7 ja Rs ovat vetv tai alempi alkyyli, ja Y on alempi alkyyli, amino, mono- tai di-alempi alkyyli-amino tai mono- tai di-alempi hydroksialkyvliamino.
R1, R3 ja R4 ovat edullisesti kukin metyyli ja R2 on edulli-sesti vetyatomi.
Esimerkkejå edullisista yhdisteistå ovat: 6-hydroksi-2-(4-sulfamoyylibentsyyliamino)-4,5,7-trimetyyli-bentsotiatsoli, 6-hydroksi-2-(4-sulfamoyylibentsyyliamino)-5,7-dibromibentso-tiatsoli ja 4-hydroksi-2-(4-sulfamoyylibentsyyliamino)-5,7-dibromibentso-tiatsoli.
: Keksinnon mukaisella menetelmållå valmistettua tuotetta voi- daan sitten kåyttåå farmaseuttisen koostumuksen valmistami-seksi, joka sisåltåå terapeuttisesti vaikuttavan måårån edel-lå mååriteltyå bentsotiatsoliyhdistettå tai sen farmakologi-sesti sopivaa suolaa ja farmakologisesti sopivan kantajan, . jolloin saadaan terapeuttinen koostumus, joka on tarkoitettu leukotrieenien tuotantoa eståvåån kåyttoon 5-lipoksygenaasi-inhibiition avulla.
Mitå tulee tåmån keksinnon yhdisteeseen (I), termin "alempi alkyyliryhmå" edellå olevassa ryhmien R1, R3, R4 ja Y mååri-- telmåsså on tarkoitettu merkitsevån suoraketjuista tai 4 91859 haarautunutta alkyvliryhmåå, jossa on 1-6 hiiliatomia. ja esimerkkejå niistå ovat metyvli-, etyyli-, propyyli-, isopro-pyyli-, butyvli-, isobutyyli-, sek.butyvli-, pentvvli- (amyy-li), iso-pentyvli-, neopentyyli-, tert.pentyvli-, 1-metyvli-butyyli-, 2-metyylibutyy1 i-, 1,2-dimetyylipropyvli-, heksyy-li-, isoheksyvli-, 1-metyylipentyyli-, 2-metyylipentvyli-, 3-metyvlipentyyli-, 1,1-dimetyylibutyyli-, 1,2-dimetvylibutyv-li-, 2,2-dimetyylibutyvli-, 1,3-dimetyylibutyyli-, 2,3-dime-tyylibutyyli-, 3,3-dimetyylibutyyli-, 1-etyylibutyyli-, 2-etyylibutyyli-, 1,1,2-trimetyylipropvyli-, 1,2,2-trirnetyyli-propyyli-, 1-etyyli-l-metyylipropyyli- ja l-etyyli-2-metyy-lipropyyliryhmåt. Nåiden joukossa metyyli-, etyyli-, propyyli ja isopropyyliryhmåt, jne., ovat edullisia.
Termin "alempi hydroksialkyyliryhmå" edellå olevassa ryhmien RI, R3, R4 ja Y mååritelmåsså on tarkoitettu merkitsevån ryhmåå, joka sisåltåå edellå mååritellyn 1-6 hiiliatomia sisåltåvån alemman alkyyliryhmån sekå hydroksyyliryhmån, joka on sitoutunut mihin tahansa alemman alkyyliryhmån hiiliato-miin, ja edullisia esimerkkejå nåistå ovat hydroksimetyyli-, 2-hydroksietyyli-, 1-hydroksietyyli ja 3-hydroksipropyyliryh-måt.
Termin "halogeeniatomi” ryhmien RI, R3, R4 ja mååritelmåsså, on tarkoitettu merkitsevån klooria, bromia, jodia ja fluoria.
* Nåiden joukossa kloori ja bromi ovat edullisia.
Termi "alempi dialkyyliaminoryhmå" ryhmån Y mååritelmåsså merkitsee alempaa dialkyyliaminoryhmåå, joka on saatu edellå mååritellystå alemmasta alkyyliryhmåstå. Edullisin esimerkki . alemmasta dialkyyliaminoryhmåstå on dimetyyliaminorvhmå.
Ryhmien RI, R3 ja R4 mååritelmåsså ilmauksen "mitkå tahansa vierekkåistå kaksi ryhmåå RI, R3 ja R4 voivat muodostaa bent-soryhmån" tarkoittaa bentsoryhmån muodostumista sellaisten hiiliatomien yhdistyesså, jotka ovat vierekkåin ja sijaitse-vat bentsotiatsolirenkaan fenyylirenkaan asemissa 4-7.
II
5 91859
Esimerkiksi:
N ^CHo-Ph-SO?-Y
u jossa R1, R2 ja Y ovat kuten edellå on mååritelty.
Termi "farmaseuttisesti sopiva suola" kåsittåå epåorgaanisten happojen suolat, kuten hydrokloridi, hydrobromidi, sulfaatti ja fosfaatti; orgaanisten happojen suolat, kuten asetaatti, maleaatti, tartraatti, metaanisulfonaatti, bentseenisulfo-naatti ja tolueenisulfonaatti; ja aminohappojen, kuten ar-giniinin, asparagiinihapon ja glutamiinihapon suolat. Lisåksi tietyt tåmån keksinnon yhdisteet ovat metallisuolojen, kuten Na-, K-, Ca- ja Mg-suolojen muodossa, ja nåmå metallisuolat kuuluvat myoskin farmakologisesti sopiviin suoloihin. Lisåksi jotkut tåmån keksinnon yhdisteistå voivat olla hydraatin muodossa. Tåmån keksinnon mukaisissa yhdisteisså saattaa olla asymmetrisiå hiiliatomeita, kun niisså on tietyt substituen-tit, jolloin ne voivat esiintyå stereoisomeerien muodossa. Nåmå kuuluvat luonnollisesti keksinnon alueeseen.
Tåmån keksinnon mukaisella menetelmållå valmistetulla yhdis-teellå (I) on seuraava rakenne, jossa on bentsotiatsolirunko:
5 ^CH2-Ph-S02-Y
jossa R1, R2, R3, R1 ja Y ovat kuten edellå on mååritelty.
; Spesifisesti on tåmån keksinnon yhdisteesså (I) bentsotiatso lirunko, ja sen asema 2 on substituoitu erilaisilla 6 91859 aminoryhmillå. Lisåksi bentsotiatsolirungon sisåltåvåsså fenvylirenkaassa on mahdollista olla korkeintaan 4 substi-tuenttia. Tåsså yhteydesså huomautetaan, ettå kaavan -0R2 esittåmå ryhmå on edullisimmin liittyneenå asemaan 6 ja R2 on edullisirmnin H.
Tåmån keksinnon mukaisella menetelmållå valmistettu yhdiste on arvokas erilaisina lååkkeinå, jotka perustuvat leukotriee-nien vapautumista eståvåån toimintaan, erityisesti antial-lergisena aineena ja terapeuttisena ja ehkåisevånå aineena astmaan, ja sillå on uusi runko, jota ei ole havaittu tava-nomaisissa yhdisteisså, joilla on tåmånkaltainen lååkevai-kutus.
Menetelma Tåmån keksinnon yhdiste voidaan valmistaa erilaisilla mene-telmillå. Tåsså tullaan nyt kuvaamaan edustavia menetelmiå tåmån keksinnon mukaisen yhdisteen valmistamiseksi.
Yleiskaavassa (I) R2:n ollessa H, s.o., kun misså tahansa 4-, 5-, 6- ja 7-asemista on hydroksyyliryhmå, on edullista, ettå kohdeaine valmistetaan suorittamalla reaktio hydroksyyliryhmå suojattuna metyylieetterin muodossa ja suorittamalla demety-lointi lopullisessa vaiheessa, jossa kukin kohdeaine saadaan (esim. kohdassa Menetelmå 3 esitetyn menetelmån mukaan, joka kuvataan myohemmin).
Seuraavissa menetelmisså 2 ja 3 R2' kåsittåå metyyliryhmån niiden ryhmien lisåksi, jotka on mååritelty R2:lle. Kun R2' ” on metyyliryhmå, yhdiste ei ole kohdeyhdiste, vaan yhdiste, jota voidaan kåyttåå låhtoaineena misså tahansa menetelmåsså.
Menetelmå 1 • « Tåsså menetelmåsså keksinnon mukainen yhdiste (IV)
II
7 91859 valmistetaan antamalla 1,4-bentsokinonin (V) kondensoitua tiourean (VI) kanssa konsentroidun suolahapon låsnåollessa menetelmån mukaan, joka on kuvattu julkaisussa J. Org. Chem., 35, 4103 (1970).
0 (V) o + s
II /H
H2N-C-N. (VI)
^CH2-Ph-S02-Y
HC£ R1 H0'Viir's\ ιι-ΛΛ,,τΚ T ^CH2-Ph-S02-Y (IV) » jossa R1, R3, R4 ja Y ovat kuten edellå on mååritelty.
Metanolia, etanolia tai vastaavaa kåytetåån liuottimena, ja reaktiolåmpotila on alueella 0°C:sta låmpotilaan, jossa liuo-- tin palautusjååhdyttyy.
Menetelmå 2 (valmistus isobromidin kauttal Tåsså menetelmåsså yhdiste (XIV), jossa on aminoryhmå, diat-sotoidaan menetelmån mukaan, joka on kuvattu julkaisussa Or-. ganic Synthesis, Collective Volume I, s. 135 ja hajotetaan muodostunut diatsoniumsuola iminobromiyhdisteen (XVIII) 8 91859 valmistamiseksi. Esimerkkejå diatsotoivista aineista ovat natriumnitriitti ja vetybromidihappo. Lisåksi kåvtetåån vety-bromidihappoa ja kuparia diatsoniumsuolan hajotuksessa. Liuottimena voidaan kåvttåå mita tahansa liuotinta, joka ei osallistu reaktioon, ja vetybromidihappoa kåytetåån mvos liuottimena. Reaktiolåmpotila on alueella 0°C:sta låmpotil-aan, jossa liuotin palautusjååhdvttyy.
Iminobromiyhdisteen (XVIII) annetaan reagoida amiinin kanssa emåksen låsnåollessa yhdisteen (XX) valmistamiseksi. Emåksenå voidaan kåyttåå mitå tahansa emåstå, ja liuottimena voidaan kåyttåå mitå tahansa liuotinta, joka ei osallistu reaktioon. Lisåksi reaktio voidaan suorittaa ilman mitåån liuotinta. Reaktiolåmpotila on alueella huoneenlåmmostå 180°C:een.
R‘ s RS’ 0 “5^N^~NHa {yS) R3/R< ‘ N a N 0 a HBr
Cu
V
R1 r=' ° <>
Ra/ R4 R3 (XK) i Ψ Κ3/βΓΝ ^CH2-Ph-S02-Y (XX) • « h 9 91859 jossa R1, R2/, R3, R4 ja Y ovat kuten edellå on mååritelty. Menetelma 3 (demetylointi)
Kun R2 yleiskaavassa (I) on H, voidaan tåmån keksinnon yhdis-te valmistaa myos seuraavan menetelmån mukaan: [I/Jr ^CH2-Ph-S02-Y (XXII| h°r-&:;>-<u v^v CH2-Ph-so2-Y (XX111) jossa R1, R3, R4 ja Y ovat kuten edellå on mååritelty.
Metyyliyhdiste (XXII) demetyloidaan demetyloiduksi vhdisteek-si (XXIII). Esimerkkejå kåytetyistå demetylointiaineista ovat booritribromidi, trimetyylisilyylijodidi, ja vetybromidi/ etikkahappo. Liuottimena voidaan kåyttåå mitå tahansa liuo-tinta, joka ei osallistu reaktioon. Metyleenikloridi, kloro-formi, jne. ovat erityisen edullisia. Reaktiolampotila on alueella 0°C:sta låmpotilaan, jossa liuotin palautusjååhdyt-tyy.
Kuten edellå on kuvattu, R2:n ollessa H suoritetaan reaktio tavallisesti kåyttåmållå låhtoainetta, joka on yhdiste, jossa hvdroksyyliryhma on suojattu metyvlieetterin muodossa, ja demetylointi suoritetaan loppuvaiheessa kutakin kohdevhdis-tettå valmistettaessa, jolloin kukin kohdeyhdiste saadaan.
10 91859 Tåmån keksinnon vaikutusta kuvataan nyt yksityiskohtaisemmin viitaten seuraaviin farmakologisten kokeiden esimerkkeihin.
Esimerkit farmakoloaisista kokeista
Vaikutus leukotrieeni C.:n fLTl kehittvmiseen. ioka on saatu marsun keuhkoleikkeistå Kokeellinen menetelmå
Antiovalbumiini-marsuseerumi (1/10-laimennus? 0,5 ml/100 g) injektoitiin suonensisåisesti urospuoliseen Hartley-marsuun (300-350 g) sen herkiståmiseksi passiivisesti. 16-18 h pas-siivisen herkiståmisen jålkeen veri poistettiin kierråttå-mållå Tyroden liuosta ja keuhko leikattiin pois. Poistettu keuhko leikattiin pieniin palasiin, joiden koko oli 1 mm x 1 mm x 1 mm, jååhdyttåen sitå jåillå. Palaset pestiin, ja 150 mg palasia suspendoitiin 1,8 ml:aan Tyroden liuosta, jonka jålkeen inkuboitiin 37°C:ssa 5 min. 3 uM koeyhdisteen (tåmån keksinnon yhdiste) liuosta lisåttiin, jonka jålkeen inkuboitiin 10 min. Antigeeniliuos (ovalbumiini; lopullinen konsent-raatio 1 ug/ml) lisåttiin, jonka jålkeen inkuboitiin vielå 15 min. Seos suodatettiin nailonsiivilån låpi. 100 ul:sta suo-dosta mååritettiin leukotrieeni C4:n måårå (LTC4) RzA-pak-kauksella.
Kokeelliset tulokset «
Taulukossa 1 on esitetty kunkin yhdisteen (osoitettu jåljesså kuvatuissa esimerkeisså kåytetyillå yhdistenumeroilla) pro-senttinen leukotrieeni C4:n (LTC4) vapautumisen eståminen.
Yhdistenumero taulukossa 1 vastaa yhdisteen numeroa esimer-. keisså.
li 9Ί859 11
Prosent- Prosent-
Taulukko 1 distø hibiitiS" dSte ΪΑΒΕ9ι1ίϊ<.
3^a ' 3 Zia fa_(%) ’fa_(%) 8 I 75__33 I 46
9 I 36__34 I TQ
LO 1 78__35 I 63 13 [ 35__37 1 39 17 I 35__40 1 32
19 [ 36__51 1 5S
20 1 33__52 , I 62 21 _48__53 1 69 22 _61__54 I 58 24 _95 57 I 42 25 __36__58 64 26 __85 - 59__71 28 __34__60 36 29 43__61 , 36 30 __79__64__32 _31_62__68__70 32 44__69_42 70 __30__M3_48 ~ 71 __53__106_49 75 __50 108 I 30 76 __72__110 I 41 86 I 31 ·' 113__49 87 _32__U5__39 88 _79__m__51 90 _41__122 · 34 91 __53__122__71 92 __64__124_72 93 83 126 66 94 79 128 60 95 72 134 88 96 __77__135 41 98 60 136 67 99 __43__137 40 101__37__141 53 | 12 91859
Edellå olevista farmakologisten kokeiden tuloksista ilmenee. ettå tåmån keksinnon mukaisella menetelmållå valmistettu vh-diste eståå leukotrieenituotantoa. Sen vuoksi tåmån keksinnon yhdiste on kåyttokelpoinen lååkkeenå, joka perustuu leukotrieenituotantoa eståvåån toimintaan. Tåmån keksinnon yhdiste on tehokas allergiaa, erityisesti astmaa, sekå muita sairauksia vastaan, joita pidetåån leukotrieenien aiheuttamana, esim. ihosairaudet, kuten psoriasis ja ekseema, allerginen nuha, ja sydånverisuoni jårjestelmån sairaudet.
Lisåksi erilaiset kokeet, joita tåmån keksinnon tekijåt ovat suorittaneet, ovat osoittaneet, ettå tåmån keksinnon yhdiste voi laskea leukotrieenituotantoa johtuen 5-lipoksigenaasin inhiboinnista ja lisåksi osoittaa tehonsa oraalisesti annet-taessa astman tapauksessa. Sen vuoksi tåmån keksinnon yhdiste on erityisen kåyttokelpinen terapeuttisena ja ehkåisevånå ai-neena ja siksi korvaamattoman arvokas.
Lisåksi tåmån keksinnon yhdisteellå on alhainen myrkyllisyys ja korkea turvallisuus ja se on siksi kåyttokelpoinen myos tåltå kannalta katsottuna.
Voidaan nimenomaan sanoa, ettå mitå turvallisuuteen tulee, mikåån tåmån keksinnon yhdisteistå ei ollut vakavasti myr-kyllinen yhdessåkåån tapauksessa annettaessa oraalisesti (300 mg/kg) marsulle (Hartley; paino 300-350 g).
Sen vuoksi tåmån keksinnon yhdiste on kåyttokelpoinen terapeuttisena koostumuksena inhiboimaan leukotrieenituotantoa 5-lipoksygenaasin inhiboinnin avulla.
• Tåmån keksinnon yhdiste on kåyttokelpoinen nimenomaan terapeuttisena ja ehkåisevånå aineena sairauksille, joita pidetåån leukotrieenien aiheuttamina, esim. ihosairaudet, kuten psoriasis ja ekseema, ja allergiset sairaudet, kuten allerginen nuha ja astma. Tåmån keksinnon yhdiste on erityisen kåyttokelpoinen antiastmaattisena aineena.
ii 13 91859 Tåmån keksinnon mukaisella menetelmållå valmistettua yhdis-tettå annetaan terapeuttisena ja ehkåisevånå aineena nåihin sairauksiin tablettien, pulvereiden, rakeiden, kapseleiden, lååkesiirappien tai inhalaatioaineiden muodossa. Tåmån keksinnon yhdisteen annostus vaihtelee huomattavasti riippuen oireista, iåstå, sairauden lajista, jne. Yleenså yhdistettå voidaan antaa annos noin 0,1-1000 mg, edullisesti 1-500 mg aikuiselle påivåsså yhdestå useampaan eråsså.
Farmaseuttiset valmisteet valmistetaan tåmån keksinnon yhdis-teestå kåyttåmållå tavallisesti sopivaa kantajaa tavanomaisen menetelmån mukaan.
Spesifisesti, kun valmistetaan kiinteå valmiste oraalisesti annettavaksi, vaikuttava aineosa sekoitetaan apuaineen ja tarpeen vaatiessa sideaineen, hajotusaineen, liukastusaineen, våriaineen, maun korjausaineen, jne. kanssa, jonka jålkeen valmistetaan tabletteja, pinnoitettuja tabletteja, rakeita, pulvereita ja kapseleita.
Esimerkkejå apuaineista ovat laktoosi, maissitårkkelys, sak-karoosi, glukoosi, sorbitoli, kiteinen selluloosa ja piidiok-sidi. Esimerkkejå sideaineesta ovat polyvinyylialkoholi, polyvinyylieetteri, etyyliselluloosa, metyyliselluloosa, akaasia, tragakantti, gelatiini, shellakka, hydroksipropyy-*· liselluloosa, hydroksipropyylimetyyliselluloosa, kalsiumsit- raatti, dekstriini ja pektiini. Esimerkkejå liukastusaineesta ovat magnesiumstearaatti, talkki, polyetyleeniglykoli, pii-dioksidi ja hydrattu kasvioljy. Våriaineena voidaan kåyttåå mitå tahansa våriainetta, jonka lisååminen lååkkeisiin on , virallisesti sallittua. Esimerkkejå våriaineista ovat kaaka- ojauhe, mentoli, aromaattinen jauhe, minttujauhe, borneoli ja jauhettu kanelinkuori. On itseståån selvåå, ettå sokeripin-noitusta, gelatiinipinnoitusta ja tarpeen vaatiessa muita sopivia pinnoitteita voidaan kåyttåå nåihin tabletteihin ja rakeisiin.
Kun valmistetaan parenteraalisesti annettavia valmisteita, 14 91859 lisåtåån tehoaineeseen pH:n sååtåjå, puskurointiaine, stabi-loija, liuotusaine, jne., jonka jålkeen parenteraaliset val-misteet valmistetaan ihonalaiseksi injektioksi, lihaksen-sisåiseksi injektioksi, ja suonensisåiseksi injektioksi ta-vallisen menetelmån mukaan.
Nyt kuvataan esimerkkejå tåstå keksinnostå. On tarpeetonta sanoa, ettå tåmå keksinto ei rajoitu vain nåihin.
Vaikka seuraavat esimerkit sisåltåvåt myos låhtoaineita, on kullakin kohdeyhdisteellå siihen liitetty yhdistenumero.
Esimerkki 1 2-Amino-6-metoksi-4.5.7-trimetYYlibentsotiatsoli CHc CHa 100 g l-amino-4-metoksi-2,3,5-trimetyylibentseeniå liuotet-tiin 1000 ml:aan etikkahappoa ja 50 ml:aan vettå. 212 g ka-liumtiosyanaattia lisåttiin huoneenlåmmosså saatuun liuok-seen. Reaktioseos jååhdytettiin jåillå ja siihen lisåttiin pisaroittain 37,5 ml bromia, jonka jålkeen sekoitettiin 30 min. Reaktioseokseen lisåttiin natriumhydroksidin 1 N vesili-uos seoksen neutraloimiseksi. Saatu liukenematon aine erotet-tiin suodattamalla ja pestiin vedellå. Kiinteå aine uudel-. leenkiteytettiin metanolin ja tetrahydrofuraanin seoksesta, jolloin saatiin 123 g otsikon yhdistettå.
'H — NMR (BHSO-d,) S : 2.16 (3H, sK 2. 24 (3H. s). 2. 35 (3H. s) ^ 3. 59 (3H. s) li 15 91859
Esimerkki 2 6-Metoksi-2-(4-sulfamoYvlibentsamidol-4.5.7-trimetyylibentso-tiatsoli C H 2 CH3°'^^ir"S^-NH-C -/"^-SOaNHa w CHa 68 g 4-sulfamoyvlibentsoehappoa suspendoitiin 500 ml:aan dimetoksietaania. Suspensioon lisåttiin 50 ml tionyyliklori-dia, jonka jålkeen kuumennettiin palautusjååhdytyksesså 5 tuntia. Dimetoksietaani, tionyylikloridi ja vetykloridi tis-lattiin pois vakuumissa. Jåånnos liuotettiin 500 ml:aan tetrahydrofuraania. Saatuun liuokseen lisåttiin 50 g 2-ami-no-6-metoksi-4,5,7-trimetyylibentsotiatsolia (syntetisoitu l-amino-4-metoksi-2,3,5-trimetyylibentseenistå samalla taval-la kuin esimerkisså 1 on kuvattu) ja 100 ml pyridiiniå samalla jååhdyttåen liuosta jåillå, jonka jålkeen sekoitettiin huoneenlåmmosså 1 h. Reaktioseos kaadettiin jåån ja veden seokseen ja uutettiin sitten etyyliasetaatilla happamissa olosuhteissa vetykloridihapon låsnåollessa. Orgaaninen faasi pestiin vedellå ja kuivattiin sitten vedettomållå magnesium-sulfaatilla. Liuotin tislattiin pois ja jåånnos uudelleenki-* teytettiin metanolista, jolloin saatiin 41,4 g otsikon yh- distettå.
• 1H — NMR (DMSQ —d5) δ :2. 24(3H,s). 2.38 (3H, s) , 2.52 (3H, s), 3.63 (3H, s) , 7. 49 (2H, br, s) . 7.89 (2H, d, J=10Hz) . 8. 20 (2H, d, J=10Hz) N 12.83 (1H, br, s) 16 91859
Esimerkki 3 6-Metoksi-2-(4-sulfaraoyvlibentsyvliamino 1-4.5.7-triraetvvli-bentsotiatsoli ch3 chc;°3^X^n"-cHs-^so,NH’ ch3 38,7 g litiumalumiinihydridia suspendoitiin 1,2 1:aan tetra-hydrofuraania. Suspensioon lisåttiin 41,4 g 6-metoksi-2-(4-sulfamoyylibentsamido)-4,5,7-trimetyylibentsotiatsolia huo-neenlåmmosså sekoittaen. Seosta kuumennettiin palautusjååhdy-tyksesså 40 rain, ja reaktioseos jååhdytettiin jåillå, jonka jålkeen lisåttiin vettå. Muodostunut valkoinen sakka liuo-tettiin lisååmållå konsentroitua vetykloridihappoa. Lisåttiin natriurabikarbonaatin kyllåinen vesiliuos pH-arvon sååtåmi-seksi arvoon 4-5, jonka jålkeen uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaninen faasi pestiin vedellå ja kuivattiin vedettomållå magnesiumsulfaatilla, ja liuotin tislattiin pois. Jåånnos uudelleenkiteytettiin asetonin ja metanolin seoksesta, jol-loin saatiin 20,7 g otsikon yhdistettå.
• 1H — NMR (DMSO —d8) 6 : 2. 14(3H. s) . 2. 22 (3H, s) . 2. 34 (3H. s), 3.56 (3H, s), 4. 58 (2H. d, J=7), 7. 23 (2H, 6r. s) , 7. 47 (2H. d, J=10) 7. 72 (2H, d, J=10) , 8. 32 (1H. hr. t, J=7) . Esimerkki 4 6-Hydroksi-2-('4-sulfaraovylibentsyyliaraino)-4,5.7-triraetyyli-bentsotiatsoli ch3 H0 -Ο-- ch3 li 17 91859 20,7 g 6-metoksi-2-(4-sulfamoyylibentsyyliamino)-4,5,7-trime-tyylibentsotiatsolia suspendoitiin 500 mlraan metyleeniklo-ridia. Suspensioon lisåttiin 200 ml booritribromidin mety-leenikloridiliuosta (1 M) sekoittaen huoneenlåmmosså, jonka jålkeen kuumennettiin palautusjååhdytyksesså 30 min. Reak-tioseoksen annettiin jååhtyå, kaadettiin kyllåstettyyn nat-riumbikarbonaatin vesiliuokseen neutralointia vårten ja uu-tettiin sitten etyyliasetaatilla. Orgaaninen faasi pestiin vedellå ja kuivattiin vedettomållå magnesiumsulfaatilla.
Liuotin tislattiin pois ja saatu kiteinen aine erotettiin suodattamalla, jolloin saatiin 19,5 g otsikon yhdistettå.
• 1H — NMR (DMS0-ds) δ : 2.13 (3H, s)N 2. 20 (3H, s), 2. 35 (3H, sK 4. 57 (2H, d, j=7hz), 7.24 (2H.hr, s) N 7.50(2H, d, J=9Hz). 7.74(2H, d, J=9Hz)> 8.84(IH, br, s) ^ 8.14 (IH. br.
t, J=7Hz)
Esimerkki 5 e-Hydroksi-2-(4-sulfamoyylibentsyyliaminol-4,5.7-trimetvyli-bentsotiatsolihydrokloridi C H 3 -O·0·™· KC1 ch3 , 19,5 g 6-hydroksi-2-(4-sulfamoyylibentsyyliamino)-4,5,7-tri- metyylibentsotiatsolia liuotettiin 2 l:aan etanolia kuumen-taen. Lisåttiin etanolia, johon oli liuotettu vetykloridia, jonka jålkeen jååhdytettiin. Muodostuneet kiteet erotettiin suodattamalla, jolloin saatiin 19,5 g otsikon yhdistettå valkoisina kiteinå.
Sp. (oC): 210 (haj.) 18 91859 • 1Η — NMR (DMSO-ds) δ : 2. 15 (3H, s) . 2. 20 (3H, s) , 2.38 (3H, s) , 4. 84(2H. hr, s) . 7. 56 (2H, d, J=9HzK 7. 78 (2H, d, J=9Hz)
Esimerkki 6
Esimerkeisså 1, 2, 3 ja 4 kuvatut toimenpiteet suoritettiin peråkkåin taulukossa 2 esitettyjen yhdisteiden valmistami-seksi.
I! 19 91859 to— - -^5 ** r-j —c-) — . m *λ r—. —*Ξτϊ eoci
. H . . ,ΓΝΙ Η II
CO—3 CO CNJ ZG — 00---¾ -^>—1 . —* C—3 CO to -“3 -=3 -- -U"3“3 .*3 . _ τ-, — LOCO—» —,. . . —. .
tfi — (/] fsJ COUO »si (Λ "str·— ΙΛ —
__CNJ _ - .— . CO .CO
CO ~~~~i (—5 ;j M CO-~»00 COCO
wto —· "—) . . i «si to —-
CO . CO »St . — - CO — CO
cor— co““ο (Λ »o T3 nr-r- cor—
.to . -= . . M
CO _ CO II — =sc= COO . CO
—. ™)CNJ to tl CNJ
. isj . . ' S—»s— . fsi tn co in _r— ·—e~tr> (Λ = => (/jc3 Q£ _.rr ^cnj “ 11 5 . r-t·— 3 .
2 '—"’a —ΌΟ . · '-'TOO ——3 I <-=> »r-“—^ to . . .
—, — = m co.»o —rorr co — o- .rorr _—r — — — . co ro »H CNJ—'=3 CNJ =3 «3COC73 CO . —' CO—' ,. n it . it ·* ·· .. —»=3 to .«^“3 *“3 . _r>J UO *· ^j-5 ·—Γ«ΛθΓ T o .tn T^—»cs T 7 m W.
c —= aa ~ — -a03 — o-vo — — — ^ rr to . ro . co .rr · {—> . . . l~ .cj h co .ro SCO'-’·. SZCO-vr— »—CNJC— — CO—'“3 ZX. CO—' 3- =3 ^ = = tn m vo o -CN Ο O _ CM (N CN ' r—I p • O c3 C5 <? c? Ό C1 0.0 (N to W — cm n in o OJ o o w
CM CN CM rH
-Η Ή .TO Ό * * £ £
„ N / Jo O
M =f <0 J-ι rj
I r—H CO
0 /N O ¢0 O co CD O
V Δ Pc 3 CL U CO CO In tp 'f / CO CO *d CL CL Ό 5 \ / > ;co co >, 3 ^-------— « /\ S 5 E"1 =¾ **==£ = *" t_j rj lj c_j zc
" " " -· (_J
X S X X
Λ U U LJ U s ε V V * -
' _ _ΊΓ_ , * =C
, “.. φ ·φ= ”p= “p° __V V s g s' __ * * 1 I 1 ^ « « « ' 1 K S s s s s m i i i K =: ^ =: Jt "
c-1 t-> t-J G S
^ S 5 5 5 w —“
•H
o N (0 ^ \o -c Φ u >" J-J c i 20 91859 1 -a 1.. __;
-= _ Sjrjl. gg S
rir-' r-3'—',—Γ csioocs) =« ,-J
• . «λ·”-— OO w —.
. «— Λ »CO t r~i _* ^ . 77 «-5-sf 7?
00 -~> <—— ^ ?5—C evi=f =^J
Z=g N-~ .5 5| -α“_ι^ = = =' ="<== ΞΤ— "«S Ξ7 0£ δο«ο S^IT il,-'Ξ ' '_.· 2 “cnjj “Ιλ-π* = = ^. ί2^ —”!o5 3=— ~~ . . m ^eoeo "•X'm * **<=» ^r-3 = = ^ra nS= ct 5^ ~ ,'-'- Γ^-irrii. - « =r .=3 . .
• - ” ϋ · »,'' Q1” J.1, , ,^ζ-νΓ-' ‘i , .^*IN
^ — —« ^eTi“l —» , . ' .^4 “S .-¾ * “ .= *3-3 e--. ^-3^=^3-3 *°—•^'SsFi^C ^-d^e-s *3^· —
^5"L«7n ~ "7ϊ<Ξ ~OJ
'*==—- Λ^Ι1-=Ξ Z~T7C=S ΤΞ^.Τ “ii'3.
C5 —«— — O——**C-“ O —CO— OfJt—— — CO . -CN1 CO .-e- II . GO ... II IZ . Co co ^ 2—<=“ ----~>t- 5— =T^ = =-=C-ic-· — S S & Q =3
<N (N CM
2 2 ;j 10 ° ® ^ , . ^ ^ r> r- cn
• u <? <? i w H ’ ’H
«L o ^ o =5 «? ^ [2 2 li ^ ao m n 1-1 r> uo σ»
CN »H rH
_______
n« 'SH -H -H
3 ‘Ό Ό T3
X 3S 'iz - b ί M
(C * --1 :* 3 3 •ni 2 Orococooo — rn ,±! 'S « <0 li t-.
w i: 00 . 'TO ;0. O. O. -O Ό (m\/ ZP'”3 <0 <0 >,>,
M \_f ___-C_^_Έ>__>__.C_SI
x ° ° x / \ * * 21 a Hi u u "· 3: oc " . iH ac a: S i V s - * ^ é-ί \q _ i i V ^ ^ as « -»««o ==^=0 =0=^=0 c==J,= o cteiaa 9 9 9 9 9. 9 t-l £ S ?· ae
___]__1 T V V
* 3; _ I
* * *
• CJ
< ^ I _ _ /\ /°\ A * k ± _** . Λ " η π η rj r_j a=3=ac=crc^ w
. CJ CJ CJ CJ CJ CJ
-L 1 Ί I
-z é S S £ / \ / \ / \ * / \ s xx aes ss ss
CJ CJ CJ CJ CJ CJ CJ CJ
w •a o ^ r^· oq|(P O — jC ω Ih “ _>1 Ί-1 c ___ il 21 91859 æ=_ i to ro to i urs *"*. ro ^ "’’"S 'TT^ ΓΤΓΓΤ^ * · * ^«3 —> #S| mq3 «—.C— _LTZ 1 C*5·^»· Wi VI { TI r—.
C'j'n’ CO —' ^—4 • · *—' = — — —„ oO -- .
-7><r· NO *2 -- s cn-c
Vi 6 f*"— ΙΛ (-— , m -^-
— — CO“> *^β· e*^CO «Μ >»eNJ
α __- I ^l| ^_.Ξ S lΛ ΓΟ CQ tOt—’ U "’y? 2 · ·*“ .ΓΟ · . J “4 .c— I eotra μ rr—' ~ ( -— ‘ ^ c—m c-3 —* r—
S · · · w .ro . '-'^Z
«—4 *t—* — O oo .—. . — CO rsi _N n . inc* roe«—co —— 55w co . —’ æ .u-j co«
·· M ti . ,m || II
““»·"*«» . . —in. n *° ------. ·°τ»^ ‘’--ξ" *=τϊ-ο . .c— . II _n _. S .H „ .
wcyo . _»c*3 -S “S” .**o ""wGsco I οοαα rg 7 co “1 ιι i co*—·* i « ~ ^ 7 <rro
Sco t«= cro=*n CMm s —r;— S——a <Λ . .S to .CO . to . . to .CO II Λ to . .
g—g CO—'-3 3E—r— =Z—· —Ϊ 6 a—f
O o ΤΓ O
to m cn rn m ·—< CN CN 04 —» 04 o? ^ <> * * g * vo ao co cn ό σ>
Ul CN cH ro '—' CN
Ή CN CN oj OJ
•H
Ό
/—x *H
!3 *"»
S CD .O
2 i-H i—< O Λί P 3 (0 CO o π m
(O co C0 (O I-I CO cO
·(—^ O. Qh Ό Cl Cl
._, CD CO CD CO
___>_ > x: > > CN ' ‘ “ O -3= 'ili /
* V
_v * 3 Λ, * « i 3 «Λ == «C = =c 5 (O \ J κ ==^= = t== -Jr= Q S5 : * --<f*“ p ό Φ CD *» * « " * 3= “ S ~ =f ___ * i o= tO= o s 1 Φ i'
^ „ 5 O
K *=*=,== '« LJ CJ % s B ί Λ Ϊ -1—^--\/y λ ώ iU.
= * '/l\ O W
xxa r^\ __ <—/ \ S S C-> (_) rH a: i qj C-> cj i / \ /V = « cd « a cj = = s
__t_> t_J
W
^ o cn y} <sP
x: oj u "" “ >- 4J c __ 22 91859
Esimerkki 7 2-Dimetyvlisulfamovyliamino-6-metoksi-4,5,7-trimetvvlibent-sotriatsoli CH3 I 0 CH3Q^^v^s\ 11 /CH3 C #—NH-S-N.
CHa " « CH = I 0 ch3 1,0 g 2-amino-6-metoksi-4,5,7-trimetyylibentsotriatsolia , joka oli valmistettu samoin kuin esimerkin 1 yhdiste, liuo-tettiin 50 mliaan tetrahydrofuraania. Saatuun liuokseen li-såttiin 0,8 g natriumhydridiå (55%) ja 2 ml dimetyylisulfamo-yylikloridia, jonka jålkeen kuumennettiin palautusjååhdytyk-sesså 1 h. Reaktioseoksen annettiin jååhtyå huoneenlåmmosså ja kaadettiin jååveteen, jonka jålkeen uutettiin etyyliase-taatilla. Orgaaninen faasi pestiin vedellå ja kuivattiin vedettomållå magnesiumsulfaatilla. Sitten liuotin tislattiin pois vakuumissa. Jåånnos puhdistettiin silikageelipylvåskro-matografialla, jolloin saatiin 0,4 g otsikon yhdistettå.
• ‘H-NHR (CDC1 j) δ : 2. 04(3H, s), 2.14(3H, sK 2.56(3H,s), 2.91(6H,s), 3.66 <3H. s) «
Esimerkki 8
Taulukossa 3 esitetyt yhdisteet valmistettiin suorittamalla ; esimerkisså 4 kuvatut toimenpiteet esimerkisså 7 kuvattujen • jålkeen.
li 23 91859 03 NI C2 = e·— c-o r Al π ό α isi nr: "w* CS.«-« w rt a 2 H .^'s CO NI C= == c— c-= ^ «· . _ il 02 • *3 .Γ3 *Q *Q «:C · S3 J3 _ S3 C m *r:*j α *“ r: ! C^-C3 CWC = co . . oo .ro szoacva rz —co'-' r> _ α c-3 * &? T ? 3 w ^ to o
ή II
3
(C
Eh η n
Z X
o « Cj o SS \ / \ / * • SE 0=L*3Xa ·: ii e=oo=O sc i xs
=C n « I
i s s A
Λ \ / u 2~κ ' ' x: c_> S s / \ U η n x: s cj o I o CO u
A c N. OO
’--C GJ ;>* 4-» 24 91859
Esimerkki 9 5.7-Dikloori-6-metoksi-2-(4-sulfamovvlibentsyyliaininolbentso-tiatsoli Π CH;; -0-SO = !IH3 2,0 g 5,7-dikloori-6-metoksi-2-(4-sulfamoyylibentsamido)bent-sotiatsolia, joka oli valmistettu samalla tavalla kuin esi-merkisså 2, liuotettiin 5 ml:aan tetrahydrofuraania. Saatuun liuokseen lisattiin 15 ml diboraanin tetrahydrofuraaniliuosta (1M) huoneenlåmmosså, jonka jålkeen kuumennettiin palautus-jååhdytyksesså 1 h. Reaktioseoksen annettiin jååhtyå. Siihen lisattiin ammoniumkloridin vesiliuos, jonka jålkeen uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaninen faasi pestiin vedellå ja kui-vattiin vedettomållå magnesiumsulfaatilla. Sitten liuotin tislattiin pois vakuumissa. Jåånnos puhdistettiin silikagee-lipylvåskromatografialla, jolloin saatiin 0,7 g otsikon yh-distettå- 1H — -NMR (DMS0-d6) 5 :3.82(3H, s)N 4.67 (2H, d, J=SHz) N 7. 48(lH.sK 7.52(2H,d,J= 10Hz) . 7.82 (2H, d, J=lQHz)
Esimerkki 10 ; Taulukossa 4 esitetyt yhdisteet valmistettiin samalla tavalla ’ kuin esimerkissa 9.
i! 25 91859 ts» cm r: o r: ii = —s—«. CM CM II Γ"3
«“3 — Wf*J = = —3 O = Cl.M
cm—> = O iU CM “3 CM = = = . n ii = . cm ii —^ ."3 .so .= .' --»—; »si —» . as .= _ ii cm oq .= se = = = = sn —i ta-' so = = = rt= CM **"J = .= Γ-3 . Π CM —) . ^»cm3 -r· cm — co —T= = = C— 93 lO . !f — c“3 N 95 =
CM. = -C" CM CM = CM Vt CM = =^*CM
^ a Ο Ο E . CO.CM ίΟ-'-'Ν Μ — N o e I O CM = = ?S» = SO = === CM* = *"* = . N ^.= is» CM II Ϊ— CM —> = = = • CM = = .= . . . Γ-3 .“= =^.= —1 ' — e— C-5 — CM = ^ CMC . CM -v . ¢.. = ..
.. «Ο II .. || II . _ . .M ee .= . . = II II
• Ιίϊ"3 -¾ Ϊ . = = . = CM . .CM *n ^ *° Μ’Π* = 50^3 (fl tfl -^O Ο N O = ·» - ._. . .r- π .ooo .= c— ...
^e_-70 ·η . . ·η . t— ·η .c— ·= = cm * «Μ .CM ΙΟβΟ ΙΟ . 7 5-3 * . I — II . 7 CO -C—r
Sl.'CSt- Ο Ο CC ΙΛ Oo .= OO O O = —s. Ooen-e* 6Λ .O . w , , . tn .„—.CM tn * N t/5 . . N tn , .
* —wf- a —«Mt- accM ca—' =cm«= skcm = = ac—»cut—.
^ C3 O = = = = 0 ----- λ; Λί 03 O in \D 00 Γ' 3 η σι CO cn rr m
,_i ΓΜ i—I CN CN CN CN
m «" £?<?<?«?<?«?<? ÉH a= ^ — r- c\ o m lo ^ " ro æ co cn ΤΓ m
* CN »H CN CN CN (N
Φ 1-:--i— * ΐ V o
; i CO rH
• · SB r—( ^
• I O (0 CO CO O CO CO
I D cococoucaco
/NS. CO CX CX CX Ό CX CX
c^Ni. co co ca co cc . \J .--Ϊ-1± _-_* "R- i S- « !
Cj I
I *" =V -ώ “t , , ==i i b O “s “ϊ : i · =SB sT\ T i\ “ “ } * =c O = ac =
tj u> c-l CJ CJ C-J C_J
(____ ά i „ 2 E 8 3 a S3 = ^ 4-> c 26 91859 ,---- 2 'w 3 5^0 »» — *ΐΓ •n CD —» • U“3 T3 , Ό t— · , 5 . ro to ‘’μ —-.
tn — «β· * ca , t— — fr it (¾ “ * § "3 "w *Ζ s —r _r
I — CM
£fl w ^ ^ — _
. «Ν <"«* N ON
*”* co = -c* = ir> = .Ο ,Ο ,ο c——· t— —« to —*
.. « . - N . % II
‘^'w-a *3 wa ^'w-d ^ _· _r
«* CM CM * CM CM *"» CM CM
Ό—-a-ww -a«»-»«w» i ooo i -*rcm } cO"
Otoco Cut- o*^*e— to « to , , to . .
o a a D «
D
·* ro , O in -P o cn (0 CM H r-l ΊΉ
'0 d 'p «? c> <? A
a. o to w w cn co cm Æ ^ σι co m·. -w 1-( *—( f—( 0 *-------
X
3 i—i — - - 3 — y y
3 T 7 T
. , Eh - == =g * " W «* ° o a V T v p φ p ? <? v" 3C * i == =« «
A A A
G~y| fi-y^ ”“W^S
S G Si i σ ° £ £§ COP ^ C? _c ____ li
Claims (2)
- 27 91859
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP15098787 | 1987-06-17 | ||
JP15098787 | 1987-06-17 |
Publications (4)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FI882692A0 FI882692A0 (fi) | 1988-06-07 |
FI882692A FI882692A (fi) | 1988-12-18 |
FI91859B FI91859B (fi) | 1994-05-13 |
FI91859C true FI91859C (fi) | 1994-08-25 |
Family
ID=15508808
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI882692A FI91859C (fi) | 1987-06-17 | 1988-06-07 | Analogiamenetelmä antiallergisena aineena aktiivisen bentsotiatsolijohdannaisen valmistamiseksi |
Country Status (21)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4929623A (fi) |
EP (1) | EP0295656B1 (fi) |
JP (1) | JP2793195B2 (fi) |
KR (1) | KR910005709B1 (fi) |
CN (1) | CN1030757A (fi) |
AT (1) | ATE82276T1 (fi) |
AU (1) | AU610186B2 (fi) |
CA (1) | CA1322369C (fi) |
DD (1) | DD282686A5 (fi) |
DE (1) | DE3875809T2 (fi) |
DK (1) | DK328888A (fi) |
ES (1) | ES2045017T3 (fi) |
FI (1) | FI91859C (fi) |
GR (1) | GR3006207T3 (fi) |
HU (1) | HU205347B (fi) |
NO (1) | NO170929C (fi) |
NZ (1) | NZ224946A (fi) |
PH (1) | PH26553A (fi) |
PT (1) | PT87747B (fi) |
SU (1) | SU1731051A3 (fi) |
ZA (1) | ZA884277B (fi) |
Families Citing this family (41)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE68903484T2 (de) * | 1988-12-15 | 1993-03-18 | Rhone Poulenc Sante | 2-imino-6-polyfluoralkoxy-benzothiazol-derivate, verfahren zu deren herstellung und arzneimittel, die sie enthalten. |
IL97249A (en) * | 1990-02-23 | 1995-01-24 | Takeda Chemical Industries Ltd | Compounds of 7,6,5,4-tetrahydrothiazole] B-5,4 [pyridine and compounds of 5,6-dihydro-H4-pyrrolo] D-3,2 [thiazole, their manufacture, and pharmaceutical compositions including or |
IE920921A1 (en) * | 1991-04-04 | 1992-10-07 | Eisai Co Ltd | Benzothiazole derivative |
US5296486A (en) * | 1991-09-24 | 1994-03-22 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Leukotriene biosynthesis inhibitors |
US5350760A (en) * | 1993-08-04 | 1994-09-27 | Merck Frosst Canada, Inc. | Aza-5,5-fused hetrocyclic acids as leukotriene antagonists |
KR20000022040A (ko) * | 1996-06-20 | 2000-04-25 | 보오드 오브 리젠츠, 더 유니버시티 오브 텍사스 시스템 | 약학적 활성 제제를 제공하기 위한 화합물, 방법 및 그의 용도 |
BR9815288A (pt) * | 1997-11-13 | 2001-02-13 | Histatek Llc | Composição farmacêutica, processos para inibir a desgranulação de mastócitos, para tratar asma em um paciente, para tratar inflamação em um paciente, para inibir a liberação de citocinas em um paciente, para inibir a liberação de histaminas em um paciente, para inibir a liberação de leucotrienos em um paciente, para reduzir a adesão, migração e agregação de linfócitos, eosinófilos e neutrófilos para um sìtio de inflamação em um paciente, para reduzir a produção de anticorpos ige no sìtio de inflamação em um paciente, para inibir a permeabilidade vascular aumentada no sìtio de inflamação em um paciente, e, para tratar inflamação crÈnica em um paciente. |
GB9815696D0 (en) * | 1998-07-20 | 1998-09-16 | Pfizer Ltd | Heterocyclics |
US6686357B1 (en) | 1999-07-15 | 2004-02-03 | Pfizer, Inc. | FKBP inhibitors |
WO2000045635A1 (en) * | 1999-02-08 | 2000-08-10 | Lion Bioscience Ag | Thiazole derivatives and combinatorial libraries thereof |
ATE296814T1 (de) * | 1999-05-12 | 2005-06-15 | Neurosearch As | Ionenkanal modulierende mittel |
TWI284639B (en) * | 2000-01-24 | 2007-08-01 | Shionogi & Co | A compound having thrombopoietin receptor agonistic effect |
AU2001264566A1 (en) * | 2000-05-05 | 2001-11-20 | Cor Therapeutics, Inc. | Heterobicyclic sulfonamides and their use as platelet adp receptor inhibitors |
US7049326B2 (en) * | 2000-05-12 | 2006-05-23 | The University Of Toledo | Method and compositions for temporarily incapacitating subjects |
US6756047B2 (en) | 2000-05-12 | 2004-06-29 | The University Of Toledo | Method and compositions for treating persistent pulmonary hypertension using aralkyl ester soft drugs |
US6750238B1 (en) * | 2000-05-12 | 2004-06-15 | The University Of Toledo | Aralkyl ester soft drugs |
ATE385794T1 (de) | 2000-06-21 | 2008-03-15 | Hoffmann La Roche | Benzothiazolderivate zur behandlung von alzheimer und parkinson |
US6620811B2 (en) * | 2001-11-19 | 2003-09-16 | Hoffmann-La Roche Inc. | Isonicotin- and nicotinamide derivatives of benzothiazoles |
US6624163B2 (en) * | 2001-11-29 | 2003-09-23 | Hoffman-La Roche Inc. | Benzothiazole derivatives |
US7338956B2 (en) * | 2002-08-07 | 2008-03-04 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Acylamino-substituted heteroaromatic compounds and their use as pharmaceuticals |
US7087761B2 (en) | 2003-01-07 | 2006-08-08 | Hoffmann-La Roche Inc. | Cyclization process for substituted benzothiazole derivatives |
US20050118291A1 (en) * | 2003-09-10 | 2005-06-02 | Mian-Ying Wang | Formulations and methods for treating breast cancer with Morinda citrifolia and methylsulfonymethane |
US7601746B2 (en) | 2003-08-12 | 2009-10-13 | Shionogi & Co., Ltd. | Compounds exhibiting thrombopoietin receptor agonism |
EP1753760B1 (en) | 2004-05-24 | 2008-01-02 | F.Hoffmann-La Roche Ag | 4-hydroxy-4-methyl-piperidine-1-carboxylic acid (4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-amide |
JP2008508336A (ja) * | 2004-08-05 | 2008-03-21 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | 置換されたn−アシル−2−アミノチアゾール |
CA2586931C (en) | 2004-11-05 | 2013-08-06 | Paul Spurr | Process for preparation of isonicotinic acid derivatives |
KR100973609B1 (ko) | 2005-03-23 | 2010-08-03 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | mGluR2 길항제로서 아세틸렌일-피라졸로-피리미딘유도체 |
WO2007039439A1 (en) | 2005-09-27 | 2007-04-12 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Oxadiazolyl pyrazolo-pyrimidines as mglur2 antagonists |
AU2007229492B2 (en) | 2006-03-28 | 2011-11-03 | High Point Pharmaceuticals, Llc | Benzothiazoles having histamine H3 receptor activity |
EP2268646B9 (en) * | 2008-04-11 | 2014-11-19 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Thiazolopyridin-2-yloxy-phenyl and thiazolopyrazin-2-yloxy-phenyl amines as modulators of leukotriene a4 hydrolase |
UY32138A (es) | 2008-09-25 | 2010-04-30 | Boehringer Ingelheim Int | Amidas sustituidas del ácido 2-(2,6-dicloro-fenilamino)-6-fluoro-1-metil-1h-bencimidazol-5-carboxílico y sus sales farmacéuticamente aceptables |
UY32470A (es) | 2009-03-05 | 2010-10-29 | Boehringer Ingelheim Int | Derivados de 2-{2-cloro-5-[(sustituido) metil]fenilamino} -1-metil]fenilamino}-1-metilbencimidazol-5-carboxamidas-n-(sustituidas) y sus sales fisiológicamente aceptables, composiciones conteniéndolos y aplicaciones |
US20120058984A1 (en) * | 2009-03-17 | 2012-03-08 | Catherine Mary Alder | Pyrimidine derivatives used as itk inhibitors |
US8759537B2 (en) | 2010-08-20 | 2014-06-24 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | 3H-imidazo [4, 5-C] pyridine-6-carboxamides as anti-inflammatory agents |
US8586604B2 (en) | 2010-08-20 | 2013-11-19 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Inhibitors of the microsomal prostaglandin E2 synthase-1 |
US8674113B2 (en) | 2010-12-10 | 2014-03-18 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Compounds |
US8486968B2 (en) | 2010-12-10 | 2013-07-16 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Compounds |
US8466186B2 (en) | 2010-12-10 | 2013-06-18 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Compounds |
CN102872012B (zh) * | 2011-11-03 | 2015-03-25 | 成都医学院 | 一种抑制蛋白激酶化合物的用途 |
CN113959911B (zh) * | 2020-07-20 | 2024-06-18 | 深圳迈瑞生物医疗电子股份有限公司 | 抗血小板聚集干扰的检测方法、试剂及其应用 |
CN113959912B (zh) * | 2020-07-20 | 2024-06-21 | 深圳迈瑞生物医疗电子股份有限公司 | 抗血小板聚集干扰的白细胞检测方法、试剂及其应用 |
Family Cites Families (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2617198A (en) * | 1945-06-13 | 1952-11-11 | Better Packages Inc | Pull-out measuring tape dispenser |
DE927507C (de) * | 1953-02-24 | 1955-05-09 | Bayer Ag | Verfahren zur Herstellung von Derivaten des 6-Oxy-2-aminobenzthiazols |
GB808191A (en) * | 1956-07-13 | 1959-01-28 | Robert Ronald Davies | New dyestuff intermediates |
US4006242A (en) * | 1973-07-18 | 1977-02-01 | Schering Corporation | Certain benzothiazoles used in the treatment of helminthiasis |
AR204835A1 (es) * | 1973-07-18 | 1976-03-05 | Scherico Ltd | Procedimiento para preparar benzotiazol-2-carbamatos de etilo |
DK148476C (da) * | 1975-04-25 | 1985-12-16 | Scherico Ltd | Analogifremgangsmaade til fremstilling af methyl-6-n-propoxybenzothiazol-2-carbamat |
JPS5221054A (en) * | 1975-08-11 | 1977-02-17 | Teijin Ltd | Polyamide composition |
DE2656468A1 (de) * | 1976-12-14 | 1978-06-15 | Boehringer Mannheim Gmbh | N-(benzthiazol-2-yl)-oxamidsaeure- derivate und verfahren zu ihrer herstellung |
EP0003141B1 (de) * | 1978-01-18 | 1982-07-14 | Hoechst Aktiengesellschaft | Verfahren zur Herstellung von 2-Amino-arylenothiazol-Verbindungen und von deren im Ring N-substituierten Derivaten |
JPS5740492A (en) * | 1980-08-22 | 1982-03-06 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | Novel 2-phenylimidazo 2,1-b benzothiazole derivative |
US4581457A (en) * | 1984-09-21 | 1986-04-08 | American Home Products Corporation | Heterocyclic sulfonamides |
-
1988
- 1988-06-07 FI FI882692A patent/FI91859C/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-06-08 NZ NZ224946A patent/NZ224946A/xx unknown
- 1988-06-15 AT AT88109552T patent/ATE82276T1/de active
- 1988-06-15 DE DE8888109552T patent/DE3875809T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1988-06-15 EP EP88109552A patent/EP0295656B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-06-15 NO NO882627A patent/NO170929C/no unknown
- 1988-06-15 CA CA000569598A patent/CA1322369C/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-06-15 JP JP63147141A patent/JP2793195B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1988-06-15 ES ES88109552T patent/ES2045017T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-06-15 ZA ZA884277A patent/ZA884277B/xx unknown
- 1988-06-16 DD DD88316839A patent/DD282686A5/de not_active IP Right Cessation
- 1988-06-16 PT PT87747A patent/PT87747B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-06-16 DK DK328888A patent/DK328888A/da not_active Application Discontinuation
- 1988-06-16 US US07/207,329 patent/US4929623A/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-06-16 HU HU883098A patent/HU205347B/hu not_active IP Right Cessation
- 1988-06-16 AU AU17699/88A patent/AU610186B2/en not_active Ceased
- 1988-06-16 SU SU884356028A patent/SU1731051A3/ru active
- 1988-06-17 CN CN88103660A patent/CN1030757A/zh active Pending
- 1988-06-17 KR KR1019880007320A patent/KR910005709B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1988-08-08 PH PH37022A patent/PH26553A/en unknown
-
1992
- 1992-11-12 GR GR920401328T patent/GR3006207T3/el unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP0295656A1 (en) | 1988-12-21 |
CN1030757A (zh) | 1989-02-01 |
NO882627D0 (no) | 1988-06-15 |
PH26553A (en) | 1992-08-19 |
AU1769988A (en) | 1988-12-22 |
US4929623A (en) | 1990-05-29 |
CA1322369C (en) | 1993-09-21 |
HU205347B (en) | 1992-04-28 |
KR890000451A (ko) | 1989-03-14 |
KR910005709B1 (ko) | 1991-08-02 |
NZ224946A (en) | 1990-07-26 |
NO882627L (no) | 1988-12-19 |
DE3875809T2 (de) | 1993-04-15 |
DD282686A5 (de) | 1990-09-19 |
ES2045017T3 (es) | 1994-01-16 |
DE3875809D1 (de) | 1992-12-17 |
JPS6479162A (en) | 1989-03-24 |
EP0295656B1 (en) | 1992-11-11 |
NO170929C (no) | 1993-01-06 |
PT87747B (pt) | 1992-10-30 |
NO170929B (no) | 1992-09-21 |
FI882692A (fi) | 1988-12-18 |
ATE82276T1 (de) | 1992-11-15 |
DK328888A (da) | 1988-12-18 |
HUT47554A (en) | 1989-03-28 |
GR3006207T3 (fi) | 1993-06-21 |
FI91859B (fi) | 1994-05-13 |
ZA884277B (en) | 1989-03-29 |
FI882692A0 (fi) | 1988-06-07 |
AU610186B2 (en) | 1991-05-16 |
SU1731051A3 (ru) | 1992-04-30 |
JP2793195B2 (ja) | 1998-09-03 |
DK328888D0 (da) | 1988-06-16 |
PT87747A (pt) | 1988-07-01 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
FI91859C (fi) | Analogiamenetelmä antiallergisena aineena aktiivisen bentsotiatsolijohdannaisen valmistamiseksi | |
JP3481900B2 (ja) | 含窒素複素環化合物 | |
JP3773257B2 (ja) | 置換アザインドリリデン化合物及びその製造方法 | |
US20120302533A1 (en) | Derivatives of pyrimido [6,1-a] isoquinolin-4-one | |
KR20010032051A (ko) | 퓨린유도체 및 이를 유효성분으로 함유하는 의약 | |
SK285165B6 (sk) | Tetrahydropyridoétery, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie | |
KR100717489B1 (ko) | 피리도피리미디논 화합물, 이의 제조 방법 및 이를함유하는 약제 조성물 | |
HU201550B (en) | Process for producing 1,8-naphthyridine derivatives with twin ionic structure and pharmaceutical compositions comprising same | |
EP0634400B1 (en) | Pyridinecarboximidamide compound and use thereof | |
FI103575B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti vaikuttavien 6,9-bis(amino)bentso(g)isokinol iini-5,10-dionien valmistamiseksi | |
EP0169537B1 (en) | 2-phenylalkyl-3-aminoalkyl-4(3h)-quinazolinones, processes for preparing them, pharmaceutical compositions and use | |
KR870001072B1 (ko) | 옥타하이드로티아졸로[4,5-g] 퀴놀린의 제조방법 | |
PT95542B (pt) | Processo para a prparacao de derivados de fenetanolamina | |
CS262690B2 (en) | Process for preparing 1-/hydroxystyryl/-5h-2,3-benzodiazepines | |
KR970000954B1 (ko) | 벤조티아졸 유도체 | |
JPH0141616B2 (fi) | ||
US3729477A (en) | Certain 4-(3-amino-2-hydroxypropoxy)-1,2,5-thiadiazole-3-carboxamides | |
JP3660395B2 (ja) | フェニルスルホン誘導体及びその製造方法 | |
JPH0451554B2 (fi) | ||
JPH04247079A (ja) | 3−(1h−インダゾール−3−イル)−4−ピリジンアミンおよびその製造法 | |
JP3115575B2 (ja) | イミダゾピリダジン誘導体、その用途及び製造法 | |
DK164867B (da) | Pyrimidooe4,5-gaaquinolin-derivater eller salte deraf og farmaceutiske formuleringer indeholdende disse | |
IE880475L (en) | Labile ketone derivatives of 3-substituted-1-alkylamino¹2-propanols and their use as ß-adrenergic blockers | |
JPH07238066A (ja) | ベンゼンスルホン酸誘導体、その製造法およびその用途 | |
JPH066559B2 (ja) | メチレンアミノ化合物 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
BB | Publication of examined application | ||
MM | Patent lapsed | ||
MM | Patent lapsed |
Owner name: EISAI CO., LTD. |