KR910005709B1 - 벤조티아졸 유도체 - Google Patents

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KR910005709B1
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고오조오 아까사까
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데쯔야 가와하라
사또시 가다야마
요시노리 사꾸마
다께시 스즈끼
이사오 야마쯔
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애자이 가부시끼가이샤
나이또오 하루오
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Abstract

내용없음.

Description

벤조티아졸 유도체
본 발명은 뛰어난 약리작용을 보여주는 벤조티아졸 유도체에 관한 것이다.
천식발작은 복잡한 생체 반응의 결합의 결과로 발생한다. 천식발작은 주로 항원 항체 반응에 의해 생성되고 유리되는 다양한 화학 매개체에 의해 비롯되는 기도협착에 기인하는 것으로 믿어진다.
공지된 화학 매개체의 예로는 히스타민, 프로스타그란딘, SRS-A등이 있다. 그중에서 SRS-A는 1979년 스웨덴의 사무엘슨 박사에 의하여 류코트리엔 C4및 D4인 것으로 증명되었다. 그이후로 장시간 계속되는 천식발작과 SRS-A의 관계 때문에 SRS-A는 주목을 받았다.
더나아가, 피부반응 및 비강점막 반응에서 류코트리엔의 유리가 일어나고, 류코트리엔의 흡입이 천식발작을 발병시키며, 류코트리엔의 농도가 천식발작 중인 환자의 혈중 또는 기관지 폐포세정액(BACF)내에서 크게 증가함이 증명되었다. 이러한 사실로부터 류코트리엔이 천식발작의 중요매개체일 가능성이 높은 것으로 사료된다.
종래 항천식제는 화학적 매개체의 유리가 억제되어야 한다는 평범한 개념을 기초로 발전된 것이다. 그러한 항천식제의 대표적 예는 1969년 이래로 판매되어온 인탈을 포함한 것이다. 그러나 인탈을 포함한 전통적 항청식제에 있어서 시험관에서의 매패체 유리억제 농도는 생체내에서의 그것과 다르다. 더나아가 작용기전에 대해 밝혀지지 않는 것이 많으며 항천식제의 발전이 강하게 요망되어왔다.
이러한 상황에서 본 발명자는 5-림프옥시겨나아졔 억제에 기인한 류코트리엔 생성 억제작용의 면에서 임상적으로 뛰어난 효과를 소지한 신규 천식치료제를 개발하기 위하여 장기간 광범위하며 집중적인 연구를 하였다.
그 결과로 본 발명자는 다음의 벤조티아졸 유도체에 의해 그러한 목적이 달성됨을 발견하였으며 그것으로 본 발명을 완성하였다.
그러므로 본 발명의 목적은 항천식제로서 유효한 신규 벤조티아졸 유도체 및 약리학적으로 허용되는 그의 염을 제공하는 것이다. 본 발명의 또하나의 목적은 상술한 화합물 또는 약리학적으로 허용되는 그의 염을 유효성분으로 포함하는 의약을 제공하는 것이다.
본 발명의 목적화합물을 다음 일반식(I)으로 표시되는 벤조티아졸 유도체 및 약리학적으로 허용되는 그의 염이다. :
Figure kpo00001
상기식에서 R1, R3, R4는 동일하거나 다를수 있으며 각각 수소원자, 저급알킬기, 할로겐원자, 아실기, 수산기, 저급 알콕시기, 히드록시 저급 알킬기, 니트로기, 아미노기, 또는 저급 디알킬아미노기이며 R1, R3, R4중 2개는 결합하여 탄소원자만으로 구성되거나 하나의 질소원자가 첨가된 방향족 고리를 형성할 수 있다.
R2는 수소원자, 아실기, 식
Figure kpo00002
(식중 R7과 R8은 같거나 다르며 각각 수소원자 또는 저급알킬기이다.)으로 표현되는 기이며, R5및 R6는 같거나 다를 수 있고 각각
① 수소원자
② 식
Figure kpo00003
식중 X는 식 -CO-로 표현되는 기 또는 식 -CH2-로 표현되는 기를 의미하여 Y는 식
Figure kpo00004
(식중 R9는 R10는 같거나 다를 수 있으며 각각 수소원자, 저급 알킬기, 할로겐 원자, 저급 알콕시기, 히드록시 저급알킬기, 또는 저급 디알킬기)으로 표현되는 기 또는 저급 알킬기.
③ 식
Figure kpo00005
A는 탄소원자 또는 질소원자 X는 식 -CO-로 표현되는 기 또는 식 -CH2-으로 표현되는 기이며 R11및 R12는 같거나 다를수 있으며 각각 수소원자, 할로겐원자, 카르바모일기, 식 -COOR13(식중 R13은 수소원자 또는 저급알킬기)으로 표현되는 기,
Figure kpo00006
(식중 R14및 R15는 같거나 다르며 수소원자 또는 저급알킬기)으로 표현되는 기), 식 -NH-SO2-S16(식중R16은 저급 알킬기)으로 표현되는기, 또는 테트라조일기,
④ 식
Figure kpo00007
식중 X는 식 -CO-으로 표현되는 기 또는 식 -CH2-으로 표현되는 기이며 R17은 수소원자, 수산기 또는 저급알킬기,
⑤ 식 -X-(CH2)n-Z
식중 X는 식 -CO-로 표현되는 기 또는 식 -CH2-로 표현되는 기, n은 0 내지 10인 정수이며, Z는 식 -COOR18(식중 R18은 수소원자 또는 저급알킬기), 식
Figure kpo00008
(식중 R19및 R20은 같거나 다르며 수소원자 또는 저급알킬기)으로 표현되는기, 식 -CONHR21(식중 R21은 수소원자, 저급알킬기 또는 시클로알킬기)으로 표현되는 기, 저급알콕시기, 시클로알킬기, 시아노기, 수신기.
⑥ 저급알킬기
⑦ 히드록시 저급알킬기
⑧ 저급 알케닐기
⑨ 다음식
Figure kpo00009
식중 A는 탄소원자, 또는 질소원자이며 R22, R23, R24는 같거나 다르며 수소원자, 저급알킬기, 저급 알콕시기, 할로겐원자, 아미노술포닐기, 식 -(CH2)a-COOR25(식중 a는 0 내지 6인 정수이며 R25는 수소원자 또는 저급알킬기)으로 표현되는 기, 식 -O-(CH2)b-COOR26(식중 b는 1 내지 6인 정수이며 R26은 수소원자 또는 저급알킬기)으로 표현되는 기, 식
Figure kpo00010
(식중 R27및 R28은 같거나 다르며 수소원자 또는 저급알킬기)으로 표현되는 기, 또는
Figure kpo00011
(식중 R29및 R30은 같거나 다르며 수소원자 또는 저급알킬기)으로 표현되는기, 또는
⑩ 다음식
Figure kpo00012
식중 R31은 저급알킬기, 식
Figure kpo00013
(식중 R32및 R33은 같거나 다르며 수소원자 또는 저급알킬기)으로 표현되는 기, 또는 치환 또는 비치환된 페닐기, 또는
⑪ R5및 R6은 같이 결합되어 질소원자와 산소원자를 덧붙여 포함할 수 있는 링을 형성하여 치환되거나 비치환될 수 있다.
본 발명의 벤조티아졸의 정의로는 R5이 수소이고 R6이 ②인 것 : R5와 R6이 수소인것 : R5이 수소이며 R6이 ③인 것 : R5이 수소이고 R6이 ⑨인 것 : R5와 R6이 ⑦인것 : 또는 벤조티아졸 링이 6위치에서 R20을 지닌 것이 바람직하다.
바람직한 화합물로는 다음과 같은 것이 있다.
6-히드록시-2-(4-술파모일벤질아미노)-4,5,7-트리메틸-벤조티아졸, 6-히드록시-2-(4-카르복실페닐아미노)-4,5,7-트리메틸벤조티아졸, 6-히드록시-2-아미노)-4,5,7-트리메틸벤조티아졸, 6-히드록시-2-(4-카르복실페닐아미노)-5,7-디이소프로필벤조티아졸, 6-히드록시-2-CN,N-디(2-히드록시에틸)아미노)-5,7-디이소프로필벤조티아졸, 6-히드록시-2-(2-피리딜메틸아미노)-5,7-디이소프로필벤조티아졸, 6-히드록시-2-(4-술파모일벤질아미노)-5,7-디브로모벤조티아졸 및 4-히드록시-2-(4-술파모일벤질아미노)-5,7-디브로모벤조티아졸.
본 발명은 또한 상술한 벤조티아졸 화합물, 또한 약리학적으로 허용되는 그의 염의 약리학적으로 허용되는 그의 염의 임상적 유효량과 약리학적으로 허용되는 캐리어를 포함한 5-림프옥시게나아제 억제에 기인한 류코트리엔 생성 억제작용을 위한 의약 조성물 그리고 상술한 벤조티아졸 화합물 또는 약리학적으로 허용되는 그의 염을 포함한 항알레르기제를 제공한다.
또한 본 발명는 상술한 벤조티아졸 화합물 또는 약리학적으로 허용되는 그의 염이 임상적 유효량을 투여하여 류코트리엔의 생성에 의한 환자의 병을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명의 화합물(I)에 있어서 상기 조항 ① 내지 ⑩의 R1,R3, R4, R7, R8, R5및 R6의 정의에 사용된 ＂저급알킬기＂용어는 1 내지 6개의 탄소원자롤 구성된 곧은사슬 또는 가지사슬 알킬기를 의미하며 그예로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 이차부틸, 펜틸(아밀), 이소펜틸, 네오펜틸, 3차펜틸, 1-메틸부틸, 2-메틸부틸, 1,2-디메틸프로필, 헥실, 이소헥실, 1-메틸펜틸, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 1,1-디메틸부틸, 1,2-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 1,3-디메틸부틸, 2,3-디메틸부틸, 3,3-디메틸부틸, 1-에틸부틸, 2-에틸부틸,-1,1,2-트리메틸프로필, 1,2,2-트리메틸프로필, 1-에틸-1-메탈프로필 및 1-에틸-2메틸프로필기가 있다. 그중에서, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필기등이 바람직하다.
상기조항 ② 내지 ⑩의 R1, R3, R4, R5및 R6의 정의에 사용된 ＂저급 알콕시기＂용어는 1 내지 6개의 탄소원자로 구성된 곧은사슬 또는 가지사슬 알콕시기를 의미하며 그예로는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, 이차부톡시, 3차부톡시, 펜틸옥시, 이소펜틸옥시, 네오펜틸옥시, 3차펜틸옥시, 1-메틸부톡시, 2-메틸부톡시, 1,2-디메틸프로폭시, 헥실옥시기등이 있다. 그중에서 메톡시, 에톡시기 등이 바람직하다.
상기 R1, R3, R4, R5및 R6의 정의에 사용된 ＂히드록시 저급알킬기＂용어는 1 내지6개의 탄소원자로 구성된 상술한 저급 알킬기와 저급 알킬기의 탄소원자의 어떤 것에 연결된 히드록시기로 이루어진 기를 의미하는 것이며, 그의 바람직한 예로는 히드록시메틸, 2-히드록시에틸, 1-히드록시에틸 및 3-히드록시프로 필기가 있다.
R1, R3, R4, R5및 R6의 정의에 나타난 R9,R10, R11, R12, R22, R23및 R24의 정의에 사용된 ＂할로겐원자＂용어는 염소, 취소, 요오드, 불소를 의미하며 그중에서 염소, 취소가 바람직하다.
R1, R2,R3, R4의 정의에 사용된 ＂아실기＂용어는 지방족, 방향족 및 헤테로고리로부터 유도된 모든 아실기를 의미하는 것으로 의도된다. 그중에서 아실기의 바람직한 예로는 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 바레릴, 이소바레릴, 피바로일 기와 같은 저급 알카노일기 : 벤조일, 톨루오일, 나트토일과 같은 아로일 기 : 및 푸로일, 니코티오닐, 이소니코티노일기와 같은 헤케로아로일기가 있다.
R1, R3, R4, R9, R10의 정의에 사용된 ＂저급 디알킬 아미노기＂용어는 상술한 저급알킬기에서 유도된 지급 디알킬아미노기를 의미한다. 가장 바람직한 저급 디알킬아미노기의 예는 디메틸아미노기이다.
R1, R3, R4의 정의에 있어서 ＂R1, R3, R4중 어떤 두 개라도 결합하여 탄소원자 만으로 또는 하나의 질소원자를 추가 함유한 방향족 고리를 형성할 수 있다.＂는 표현은 상호인접된 탄소원자들의 결합에 의해서 벤조 티아졸 고리의 페닐고리의 4번째 내지 7번째 내지 7번째 위치에 위치하는 벤젠고리, 피리딘고리 또는 피리미딘고리가 형성될 수 있다는 것을 의미한다.
그의 바람직한 실시예는 다음과 같다.
Figure kpo00014
식중 R1, R2, R5및 R6는 위와 같이 정의된다. R2의 정의에서 ＂저급 알콕시카르보닐기＂ 용어는 1 내지 6개의 탄소원자로 구성된 상기 정의된 저급 알콕시기에서 유도된 저급 알콕시카르보닐기를 의미한다. 그의 바람직한 예로는 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, n-프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, n-부톡시카르보닐 및 이소부톡시카르보닐기가 있다.
조항 ⑤의 R5및 R6의 정의에서 ＂시클로알킬기＂용어는 시클로펜틸, 시클로헥실기등을 의미한다.
R5및 R6의 정의에서 ＂저급 알켄일기＂용어는 상기 정의한 1 내지 36개의 탄소원자로 구성된 저급알킬기에서 유도된 저급 알켄일기를 의미한다. 그의 바람직한 예로는 1-프로펜일, 2-부텐일, 2-메틸-1-프로펜일 및 4-메틸-2-부텐일 기가 있다.
R5및 R6의 정의에 관한 상기 조항 ⑩내의 R31의 정의에 있어서 ＂치환된 또는 비치환된 페닐기＂표현에 대한 치환체의 바람직한 예는 메틸기와 같은 저급알킬기, 메톡시기와 같은 저급알콕시기, 카르바모일기가 있다.
조항 ⑪중의 R5및 R6의 정의에 관한 : R5및 R6는 같이 결합하여 질소원자 및 산소원자를 첨가적으로 함유할 수 있는 고리를 형성할 수 있으며 치환되지 않거나 치환될 수 있다.＂ 는 표현에서 언급된 고리의 예로는 모르폴리노, 피페라지닐, 피롤리디닐기와 같이 질소 또는 산소를 함유한 5각형 및 6각형 고리가 있다. 이러한 고리는 비치환되거나 치환될 수 있다. 치환체로는 메틸기 및 에틸기와 같은 1 내지 6개의 탄소원자로 구성된 저급알킬기, 히드록실기, 카르보닐기, 식 ＂=0＂으로 표현되는 기등이 있다. 그중에서 다음기가 매우 바람직하다.
Figure kpo00015
＂약리적으로 허용되는 염＂은 염산염, 취산염, 황산염, 인산염과 같은 무기산염 : 아세트산염, 말레산염, 타르트산염, 메탄술폰산염, 벤젠술폰산염, 톨루엔슬폰산염과 같은 유기산염 : 알기닌, 아스파르트산, 글루탐산과 같은 아미노산염을 포함한다. 더욱이 본 발명의 그러한 화합물은 나트륨, 칼륨, 칼슘, 및 마그네슘염과 같은 금속염의 형태를 가질 수 있으며 이들 금속염도 또한 약리학적으로 허용되는 염의 범위내이다. 또한, 본 발명의 그러한 화합물은 수화물 형태로 존재할 수 있다. 본 발명의 화합물은 그들이 광학이성질체의 형태로 존재할 수 있도록 특정 치환체를 지닐 경우 비대칭 탄소원자일 수 있다. 이것도 물론 본 발명의 범위에 포함된다
본 발명의 화합물(I)는 벤조티아졸 골격을 지니며 다음과 같은 구조이다 :
Figure kpo00016
식중 R1, R2, R3 ,R4 ,R5및 R6의 위와 같이 정의된다. 특히 본 발명화합물(I)은 벤조티아졸 골격을 지니며 그의 2-위치에 고리형 아미노기를 포함하는 다양한 아미노기가 치환된다. 더나아가 벤조티아졸 골격을 구성하는 페닐고리가 4개까지의 치환체를 갖는 것이 가능하다. 이 연결에서 식 -OR2로 표현되는 기가 6-위치에 붙은 것이 가장 바람직하며 R2가 수소인 것이 가장 바람직하다.
식
Figure kpo00017
으로 표현되는 여러가지 아미노기는 위와 같이 정의되며 아미노기의 바람직한 예는 식
Figure kpo00018
(식중 X 및 Y는 위와 같이 정의)으로 표현되는 기, 식
Figure kpo00019
(식중 X, A, R11, R12는 위와 같이 정의)으로 표현되는 기, 식
Figure kpo00020
(식중 X, R17은 위와 같이 정의)으로 표현되는 기, 식 -NH-X-(CH2)n-Z(식중 X, Z, n은 위와 같이 정의)으로 표현되는 기, 식
Figure kpo00021
(식중 R31은 위와 같이 정의)으로 표현되는 기, 식
Figure kpo00022
(식중 A, R22, R23, R24는 위와 같이 정의)으로 표현되는 기를 포함한다. 상술한 아미노기에서 X가 식 -CH2-로 표현되는 기인 경우 바람직한 결과가 얻어질 수 있다.
그중에서 가장 바람직한 아미노기는 식
Figure kpo00023
(식중 Y는 위와 같이 정의)으로 표현되는 기이다. Y는 식
Figure kpo00024
(식중, R9, R10은 위와 같이 정의)으로 표현되는 기인 것이 바람직하다.
그러므로, 본 발명에 따른 화합물 구조의 특정적인 모양은 벤조티아졸 골격의 페닐 고리가 식 -OR2로 표현되는 기를 치환체의 하나로 소지하며 벤조티아졸 골격의 2-위치가 다양한 아미노기로 치환된 것에 있다.
본 발명의 화합물은 류코트리엔 유리억제작용에 기초한 다종의 의약, 특히 항알레르기제 및 천식치료 및 예방제로서 가치있으며, 이러한 종류의 약리효과를 보여주는 전통적인 화합물에서 발견되지 않은 신규골격을 지닌 것이다.
[제조과정]
본 발명의 화합물은 여러 가지 과정으로 제조될 수 있다. 본 발명의 혼합물을 제조하는 대표적 방법을 이하에 언급하겠다.
일반식(I)에서 R2가 수소, 즉, 4-, 5- ,6-, 7- 위치의 어떤 것이 수산기인 경우, 수산기를 메틸에테르 형태로 보호하고 반응을 수행한 다음 목적물질이 획득되는 마지막 단계에서 탈메틸화(즉, 이하에 언급할 제조방법 8에 따르는 것)하여 목적물질을 제조하는 것이 바람직하다.
다음 제조방법 1, 3, 5, 6 및 7에서 R2'는 R2에 관해 정의한 기뿐만 아니라 메틸기도 포함한다. R2'가 메틸기인 경우의 화합물은 목적화합물이 아니고 제조방법의 어디서나 출발물질로 사용될 수 있는 화합물이다.
[제조방법 1]
일반식(I)에서 R5와 R6가 수소인 경우 본 발명의 화합물은 예를들어 다음과 같은 방법으로 제조될 수 있다 :
Figure kpo00025
특히 일반식(II)으로 표현되는 화합물은 목적화합물의 하나인 일반식(Ⅲ)으로 표현되는 화합물을 제조하는 통상적인 방법에 따라 고리화된다.
본 반응에서 아미노기를 지닌 화합물(II)은 티오시안산칼륨과 취소를 사용하여 고리화된다. 예를들면, 본 반응은 베일스테인(Beilstein), 27(2), p.334에 기재되어 있는 방법에 준하여 행해진다. 반응용매의 예로는 아세트산-물 용액(아세트산 : 물=1 : 1 내지 95 : 5)을 들 수 있다.
반응온도는 일반적으로 0℃ 내지 실온의 범위이다.
[제조방법 2]
일반식(I)으로 표현되는 목적 화합물이 다음식으로 표현되는 화합물인 경우 :
Figure kpo00026
그러한 화합물은 다음 고리화 반응으로 제조될 수 있다 :
Figure kpo00027
식중 R1, R3, R4, R5및 R6는 위와 같이 정의한다.
이 방법에서, 화합물(Ⅳ)은 J.Org. Chem., 35, 4103(1970)에 기재된 방법에 따라 진한 염산의 존재하에서, 1,4 벤조퀴논(Ⅴ)을 티오우레아(Ⅵ)와 축합시켜서 제조하였다.
메탄올, 에탄올 또는 그 유사물질을 용매로 사용하며 반응온도는 0℃ 내지 용해환류온도의 범위이다.
[제조방법 3]
산할로겐화물 방법에 의한 아미드화
일반식(I)에서 R6이 식
Figure kpo00028
(식중 J는 전술한 의미이거나 R31이 전술한 바와 같은 식 -SO2-R31로 표현되는 기)에 의해 표현되는 경우, 본 발명의 화합물은 다음 과정에 의하여 제조될 수 있다.
Figure kpo00029
식중 R1, R2', R3, R4, R5및R31은 전술한 바와 같이 정의되며 J는 R5및 R6의 정의에 관한 상기 조항 ② 내지 ⑤에 정의된 것과 같은 기이되 J가 식 -X-으로 표현되는 기가없는 경우는 아니며 Hal는 할로겐이다.
특히 본 방법은 아미드화 반응 즉, 아미노기를 지닌 화합물(Ⅶ)을 산 할로겐화물(Ⅷ) 또는 (Ⅸ)와 함께 바람직하게는 염기의 존재하에서 반응시켜 아미드 화합물(Ⅹ) 또는 (ⅩI)을 제조하는 것으로 구성된다.
산염화물 및 산취화물이 산할로겐화물로서 사용된다. 염기의 예로는 탄산수소나트륨, 탄산칼륨, 탄산나트륨과 같은 알칼리금속의 탄산염 또는 탄산수소염, 수산화나트륨, 수산화칼륨과 같은 수산화알칼리 그리고, 트리에틸아민, 피리딘, 디에틸아닐린과 같은 유기염기류, 또다시 수산화나트륨을 들 수 있다.
적절한 용매는 본 반응에 관여하지 않는 용매에서 선택될 수 있다.
[제조방법 4]
산무수물에 의한 아미드화
일반식(I)가 R6가 식
Figure kpo00030
(식중 J는 전술한 의미와 같다)으로 표현되는 기이며 본 발명의 화합물은 다음 반응으로 제조될 수 있다.
Figure kpo00031
식중, R1, R2', R3, R4, R5및 J는 전술한 의미와 같다.
본 반응은 아미노기를 갖는 화합물(Ⅶ)을 에틸클로로카르보네이트, 이소부틸 클로로카르보네이트 또는 디에틸 클로로포스페이트와 반응시켜 혼합된 산무수물을 제조하고, 획득한 산무수물을 카르복시산(XII)과 반응시켜서 아미드 혼합물(XIII)을 제조하는 과정으로 이루어진다.
어떠한 염기도 사용가능하다. 또한 반응에 관여하지 않는 용매는 모두 사용가능하다. 바람직한 용매의 예로는 테트라히드로푸란, N,N-디메틸포름아미드가 있다. 반응온도는 혼합된 산무수물 제조단계에서는 0℃인 것이 바람직하며 다음 단계에서는 0℃ 내지 용매환류온도까지의 범위가 바람직하다.
[제조방법 5]
시프 염기를 경유하는 방법
일반식 (I)에서 식
Figure kpo00032
으로 표현되는 기가 식 -NH-CH2-JC식중 J는 전술한 의미와 갖는다)로 표현되는 기인 경우, 본 발명의 화합물은 다음 반응에 의해서도 제조될 수 있다 :
Figure kpo00033
식중 R1, R2', R3, R4및 J 는 전술한 의미와 같다.
본 반응에서 아미노기를 지닌 화합물(XⅣ)을 알데히드(XⅤ)와 형성된 물을 제거하면서 반응시켜서 시프염기을 제조한다. 이 경우 반응에 관여하지 않는 용매이면 모두 사용가능하다. 바람직한 용매로는 벤젠과 톨루엔을 들수 있다. 반응온도는 실온에서 용매환류온도까지의 범위이다. 아세트산 암모늄을 소량 첨가하면 반응 속도가 빨라진다.
그다음 획득된 시프염기(XⅥ)를 아민화합물(XⅦ)로 환원시킨다. 사용되는 환원제로는 리튬 알루미늄 히드라이드, 나트륨 보로히드라이드, 나트륨 시아노 보로히드라이드를 들 수 있다. 또한 팔라디움-카본, 플래티늄 옥사이드, 또는 라네이니켈 등으로 구성되는 촉매존재하에서 촉매적 환원을 시키는 것도 가능하다. 반응에 관여하지 않는 용매는 어떤 것이라도 사용가능하다. 반응온도는 0℃ 내지 용매환류온도까지의 범위이다.
본 반응의 바람직한 용매로는 알루미늄 히드라이드가 사용될때는 테트라 히드로푸란과 디에틸 에테르 : 나트륨 보로히드라이드 또는 시아노보로히드라이드가 사용될 때는 메탄올, 에탄올, 알코올과 물의 혼합용매 : 촉매적 환원의 경우에는 아세트산 에틸, 메탄올, 에탄올이 있다.
[제조방법 6]
이소브롬화물 경유 제조
Figure kpo00034
식중 R1, R2', R3, R4, R5및 R6는 전술한 바와 같이 정의된다. 아미노기를 지닌 화합물(XⅣ)을 Organic Synthesis, Collective Volume I, p.135에 제시된 방법에 따라 디아조화하고, 형성된 디아조늄 염을 분해하여 이미노 브로모 화합물(ⅩⅧ)을 제조한다. 디아조화제로는 나트륨 니트라이트, 취화수소산을 들 수 있다.
또한 취화수소산 및 구리를 디아조늄 염의 분해반응에 사용한다. 반응에 관여하지 않는 용매는 어떤 것이나 사용가능하며 취화수소산 또는 용매로 사용할 수 있다. 반응온도는 0℃ 내지 용매환류온도의 범위이다.
이미노브로모 화합물(XⅧ)은 염기존재하에서 아민과 반응하여 화합물(ⅩⅩ)이 된다. 어떤 염기라도 사용가능하며 반응에 관여하지 않는 용매는 모두 사용가능하다. 또한 반응은 용매없이도 진행될 수 있다. 반응온도는 실온에서 180℃ 범위이다.
[제조방법 7]
아미드화합물을 아민화합물로 환원
일반식(I)에서 R6이 식 -CH2-J(J는 위와 같이 정의)에 의해 표현되는 기인 경우 본 발명의 화합물은 다음 반응으로 제조될 수 있다.
Figure kpo00035
식중R1, R2', R3, R4, R5및 J는 위와 같이 정의된다.
아미드(XⅢ)는 아민화합물(XXI)로 환원된다. 리튬 알루미늄 히드라이드와 디보란은 환원제로서 사용된다.
반응에 관여하지 않는 용매는 반응용매로 사용될 수 있다. 용매의 바람직한 예로는 테트라히드로푸란, 디에틸 에테르가 포함된다. 반응온도는 실온에서 용매환류온도까지의 범위이다.
R2'이 아실기 또는 식
Figure kpo00036
으로 표현되는 기(R7, R8은 위와 같이 정의된다)인 경우에는 디보란을 사용하며 R2'이 다른 기인 경우에는 리튬 알루미늄 히드라이드를 사용한다.
[제조방법 8]
탈메틸화
일반식(I)에서 R2가 수소인 경우 본 발명의 화합물은 다음 방법으로 제조될 수 있다.
Figure kpo00037
상기식에서, R1, R3, R4, R5및 R6는 위와 같이 정의된다.
메틸 화합물(XXⅡ)은 탈메틸되어 탈메틸화된 화합물(XXⅢ)이 된다. 탈메틸제로는 삼취화붕소, 요오드화 트리메틸시릴 및 취화수소/아세트산이 있다. 반응에 관여하지 않는 용매는 모두 사용가능하다. 염화메틸렌, 클로로포름등이 특히 바람직하다. 반응온도는 0℃ 내지 용매환류온도의 범위이다.
상술한대로 R2가 수소이면 반응은 수산기가 메틸에테르 형태로 보호된 화합물로 구성된 출발물질을 사용하여 최종 단계에서 탈메틸화하여 각 목적화합물을 얻는다.
이해를 용이하게 하기 위하여 구체적예를 이하에 제시한다.
Figure kpo00038
상기식에서 R1, R3, R4및 Y는 위와 같이 언급되며 Hal은 할로겐원자이다.
본 발명 화합물의 효과는 다음 약리실험예에서 보다 상세히 언급될 것이다.
[약리 실험예]
기니아 피그의 폐절편에서의 류코트리엔C4(LT) 생성에 대한 영향
[실험방법]
항오브알부민 기니아 피그 혈청(1/10 희석 : 0.5ml/100g)을 수동감작(passive sensitization)을 위하여 웅성 하트리(Hartley)기니아 피그(300-350g)에 정맥주사하였다.
수동감작하고 16 내지 18시간 후에 타이로드(Tyrode)용액을 순환시켜 피를 제거하고 폐를 적출하였다. 적출된 폐를 얼음냉각하에서 1mm×1mm×1mm크기로 세분하였다. 조각을 세척하고 150mg의 조각을 다이로드 용액 1.8ml 현탁시킨 다음 37℃에서 5분간 인큐베이션 하였다. 3μM 시험화합물(본 발명 화합물)용액을 그에 첨가하여 10분간 인큐베이션 하였다. 항원 용액(오브알부민 : 최종농도 10μg/ml)을 그에 첨가하고 다시 15분간 인큐베이션하였다. 혼합물을 나일론 망으로 여과하였다. 여과액 100μg에서 RzA키트(kit)로 류코트리엔 C4(LTC4)의 양을 측정하였다.
[실험결과]
각화합물(다음 실시예에서 사용한 화합물 번호로 표시)의 류코트리엔 C4(LTC4) 유리억제퍼센트는 표 1에 있다.
표 1의 화합물 번호는 실시예의 화합물 번호와 일치한다.
[표 1]
Figure kpo00039
상기 약리실험결과로부터 본발명화합물이 류코트리엔의 생성을 억제함이 명백하다. 그러므로 본 발명화합물은 류코트리엔 생성억제작용에 기초한 의약으로서 유용하다. 본 발명화합물은 알레르기 특히 천식 및 류코트리엔에 의하여 비롯된다고 고려되는 다른 질병 즉 건선, 습진과 같은 피부질환, 알레르기성 비염, 심혈관계질환에 대하여 효과적이다.
또한, 본 발명자에 의한 여러 실험에 의해 본발명화합물이 5-림프옥시게나제 저해에 의한 류코트리엔 생성을 억제하며 천식의 경우 경구투여하여도 그 효과가 있음을 확인하였다. 그러므로 본 발명화합물은 특히 치료제 및 예방제로서 유용하므로 그 가치가 극히 높은 것이다.
또한 본 발명화합물은 독성이 적고 안전성이 커서 이런 견지에서도 유용한 것이다.
특히 안전도에 있어서 본 발명의 모든 화합물은 기니아 피그(하트리 : 무게 300-350g)에 일회경구투여(300mg/kg)한 경우 주요독성이 나타나지 않았다
따라서 본 발명의 화합물은 5-림프옥시게나제 저해에 기인한 류코트리엔 생성억제작용을 위한 치료용 조성제로서 유용하다.
구체적으로 본 발명의 화합물은 류코트리엔에 의해 비롯되는 것으로 고려되는 병 즉 건선 및 습진과 같은 피부질환과 알레르기성 비염 및 습진과 같은 알레르기성 질환의 치료 및 예방제로서 유용하다. 본 발명 화합물은 특히 항천식제로서 유용하다. 본 발명화합물은 이러한 질환의 치료 및 예방제로서 정제, 산제, 입제캡슐제, 혼합시럽제, 흡입제의 형태로 처방된다. 본 발명화합물의 투여량은 증상, 연령, 병의 종류등에 따라 크게 좌우될 것이다. 일반적으로 성인 하루당 약 0.1 내지 1000mg, 바람직하게는 1 내지 500mg을 하루 1회 내지 수차례로 나누어 투여한다.
제약제제는 상용에 따라 제약제제용으로 통상 허용되는 담체를 사용하여 본발명화합물로부터 제조된다.
특히, 경구용 고형제제를 조제하는 경우, 유효성분을 부형제 및 필요에 따라서 결합제, 붕괴제, 윤활제, 착색제, 교미교취제 등을 첨가하고난 다음 정제, 피복정제, 과립제, 산제, 캡슐제 등을 제조한다.
부형제의 예로는 유당, 옥수수 녹말, 서당, 글루코오스, 솔비톨, 결정 셀룰로오스 및 이산화규소를 들 수 있다. 결합체의 예로는 폴리비닐 알코올, 폴리비닐 에테르 , 에틸 셀룰로오스, 메틸 셀루로오스, 아카시아, 트라가칸트, 젤라틴, 셀락, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필-메틸셀로오스, 시트르산 칼슘, 덱스트린 및 펙틴을 들 수 있다. 윤활제의 예로는 스테아르산 마그네슘, 활석, 폴리에틸렌 글리콜, 실리키 및 경화식물유를 들 수 있다. 제약에 첨가하는 것이 공인된 어느착색제도 사용할 수 있다. 교미교취제의 예로는 카카오분말, 멘톨, 방향 분말, 멘타 분말, 보르네올 및 분말화된 계피등이 있다. 당 코팅, 젤라틴코팅 및 필요하다면 적절한 다른 코팅이 이러한 정제 및 과립제에 적용될 수 있음은 물론이다.
주사제의 조제시에는 pH조정제, 완충제, 안정화제, 가용화제 등을 주성분에 첨가한다음 근육주사용, 정맥주사용 주사제를 통상적인 방법에 따라 제조한다.
본 발명의 실시예를 이하에 언급할 것이다. 본 발명이 이것만에 제한되지 않음을 물론이다.
비록 다음 실시예가 출발물질을 포함하지만 목적물질이 그에 부착된 화합물 번호를 갖는다.
또한 표 2 내지 표 12의 H1-NMR의 항에 있어서D2O와 교환가능한 활성수소의 시그날은 생략하였다.
[실시예 1]
2-아미노-6-메톡시-4,5,7-트리메틸벤조티아졸
Figure kpo00040
1-아미노-4-메톡시-2,3,5-트리메틸벤젠 100g을 아세트산 100ml와 물50ml에 용해시켰다. 티오시안산 칼륨 20g을 실온에서 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 얼음으로 냉각하고, 취소 37.5ml를 적하한다. 음 30분간 교반하였다 .수산화나트륨 1N 수용액을 첨가하여 반응액을 중화시켰다. 생성된 불용성 물질을 여과하여 분리한다음 물로 세척하였다. 고체를 메탄올/테트라히드로푸란으로 재결정하여 표제화합물 123g을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ : 2.16(3H,s), 2.24(3H,s), 2.35(3H,s), 3.59(3H,s)
[실시예 2]
실시예 1에 제시된 것과 동일한 과정을 실시하여 표 2의 화합물을 얻었다.
[표 2]
Figure kpo00041
[실시예 3]
2-아미노-6-히드록시-4,5,7-트리메틸벤조티아졸
Figure kpo00042
실시예 1에서 제조한 2-아미노-6-메톡시-4,5,7-트리메틸벤조티아졸 5g을 메틸렌 클로라이드 100ml에 현탁시킨다. 보론 트리브로마이드의 메틸렌 클로라이드 용액 (1M) 50ml를 현탁액에 첨가하고 30분간 가열 환류하였다. 반응액을 얼음물에 붓고 탄산수소나트륨수용액을 그에 첨가하여 중화시킨다. 생선된 결정을 여과하여 분리한 다음 테트라히드로푸란/메탄올에서 재결정하연 표제화합물(백색결정) 4.0g을 얻었다.
m.p (℃) : 268~272(염산)
1H-NMR(DMSO-d6)(염산)δ : 2.16(3H,s), 2.22(3H,s), 2.32(3H,s)
[실시예 4]
실시예 1의 과정에 연속하여 실시예 3의 과정을 실시하여 표 3의 화합물을 제조하였다.
[표 3]
Figure kpo00043
[실시예 5]
6-메톡시-2-(4-술파모일벤즈아미도)-4,5,7-트리메틸벤조티아졸
Figure kpo00044
4-술파모일벤조산 68g을 디메톡시에탄 500ml에 현탁시켰다. 염화티오닐 50ml를 현탁액에 첨가하고 5시간 가열환류시켰다. 디메톡시에탄, 염화티오닐, 염화수소를 감압제거하였다. 잔유물을 테트라히드로푸란 500ml에 용해시켰다.
2-아미노-6-메톡시-4,5,7-트리메틸벤조티아졸(실시예 1에서 언급한 방법으로 1-아미노-4-메톡시-2,3,5-트리메틸벤젠으로부터 합성) 50g과 피리딘 100ml를 반응용액에 첨가하되 얼음냉각하에 실시하였다. 그 다음 상온에서 1시간 교반하였다.
반응액을 얼음물에 붓고 염산이 존재하는 산성조건하에서 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 물로 세척하고, 무수황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 증류제거하고 잔유물을 메탄올로 재결정하여 표제화합물 41.4g을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ : 2.24(3H,s), 2.38(3H,s), 2.52(3H,s), 3.63(3H,s), 7.49(2H,br,s), 7.89(2H,d,J=10Hz), 8.20(2H,d,J=10Hz), 12.83(1H,br,s)
[실시예 6]
6-메톡시-2-(4-술파모일벤질아미노)-4,5,7-트리메틸벤조티아졸
Figure kpo00045
리튬 알루미늄 히드라이드 38.7g을 1.2l의 테트라 히드로푸란에 현탁시켰다. 교반하에 41.4g의 6-메톡시-2-(4-술파모일벤즈아미도)-4,5,7-트리메틸벤조티아졸을 상온에서 현탁액에 첨가하였다. 반응액을 40분간 가열환류한 다음 반응액을 얼음냉각시킨 후 물을 첨가하였다. 형성된 백색침전을 농축염산에 첨가하여 용해시켰다. 탄산수소나트륨 포화수용액을 첨가하여 pH4~5에 맞춘다음 아세트산에틸로 추출하였다.
유기층을 물로세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 다음 용매를 증류제거하였다. 잔유물을 아세톤/메탄올로 재결정하여 표제화합물 20.7g을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ : 2.14(3H,s), 2.22(3H,s), 2.34(3H,s), 3.56(3H,s), 4.58(2H,d,J=7), 7.23(2H,br,s), 7.42(2H,d,J=10), 7.72(2H,d,J=10), 8.32(1H,br,t,J=7)
[실시예 7]
6-히드록시-2-(4-술파모일벤질아미노)-4,5,7-트리메틸벤조티아졸
Figure kpo00046
6-메톡시-2-(4-술파모일벤질아미노)-4,5,7-트리메틸벤조티아졸 20.7g을 500ml의 염화메틸렌에 현탁시켰다. 보론 트리보로마이드의 염화메틸렌용액(1M)200ml를 상온에서 교반하에 현탁액에 첨가한 다음 30분간 가열 환류시켰다. 반응액을 냉각시키고, 탄산수소나트륨 포화수용액에 부어서 중화시킨 다음 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 물로 세척하고 무수황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 증류제거한 다음 생성된 결정을 여과하여 표제화합물 19.5g을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ : 2.13(3H,s), 2.20(3H,s), 2.35(3H,S), 4.57(2H,d,J=7Hz), 7.24(2H,br,s), 7.50(2H,d,J=9Hz), 7.74(2H,d,j=9Hz), 8.84(1H,br,s), 8.14(1H,br,t,J=7Hz)
[실시예 8]
6-히드록시-2-(4-술파모일벤질아미노)-4,5,7-트리메틸벤조티아졸염산염
Figure kpo00047
6-히드록시-2-(4-술파모일벤질아미노)-4,5,7-트리메틸벤조티아졸 19.5g을 탄올 2l에 가열용해시켰다. 염화수소가 용해된 에탄올을 첨가한 다음 냉각시켰다. 형성된 결정을 여과분리하여 백색결정인 표제화합물 19.5g을 얻었다.
m.p.(℃) : 210 (분해)
1H-NMR(DMSO-d6)δ : 2.15(3H,s), 2.20(3H,s), 2.38(3H,s), 4.84(2H,br,s), 7.56(2H,d,J=9Hz), 7.78(2H,d,J=9Hz)
[실시예 9]
실시예 1,5,6 및 7에 언급된 과정을 순차적으로 수행하여 표 4의 화합물을 합성하였다.
[표 4a]
Figure kpo00048
[표 4b]
Figure kpo00049
[표 4c]
Figure kpo00050
[실시예 10]
실시예 1,5 및 7에 언급된 과정을 순차적으로 수행하여 표 5의 화합물을 합성했다.
[표 5]
Figure kpo00051
[실시예 11]
2-메탄술포아미도-6-메톡시-4,5,7-트리메틸 벤조티아졸
Figure kpo00052
실시예 1의 방법으로 제조된 2-아미노-6-AP톡시-4,5,7-트리메틸벤조티아졸 1.0g을 테트라히드로푸란 50ml에 용해시켰다.
30분간 부톡사이드 칼륨 2.5g을 첨가하고 실온에서 30분간 교반하였다.
메탄술포닐클로라이드 3.5ml를 첨가하였다.
반응액을 1시간 실온에서 교반하였다.
반응액을 얼음물에 붓고 아세트산 에틸로 추출하였다.
유기층을 물로 세척한 다음 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 진공증류제거하였다.
잔유물을 실리카겔 컬럼 크로마토그라피로 정제하여 표제화합물을 600mg을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ : 2.26(3H,s), 2.30(6H,s), 3.40(3H,s), 3.68(3H,s)
[실시예 12]
실시예 11에 언급한 과정에 이어 실시예 7의 과정을 수행하여 표 6의 화합물을 합성하였다.
[표 6]
Figure kpo00053
[실시예 13]
2-디메틸술포일아미노-6-메톡시-4,5,7-트리메티베조티아졸
Figure kpo00054
실시예 1과 동일한 방법으로 제조된 2-아미노-6-메톡시-4,5,7-트리메틸-벤조티아졸 1.0g을 테트라 히드로푸란 50ml에 용해시켰다.
수소화나트륨(55%) 0.8g과 디메틸술파모일 클로라이드 2ml를 반응액에 첨가하고 1시간 가열환류 하였다.
반응액을 실온에서 냉각하고 얼음에 부은다음 아세트산에틸로 추출하였다.
유기층을 물로 세척하고 무수 황상 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 진공증류 제거하였다.
잔유물을 실리카겔 컬럼 트로마토그래피로 전제하여 표제화합물을 0.4mg을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ : 2.04(3H,s), 2.14(3H,s), 2.56(3H,s), 2.91(6H,s), 3.66(3H,s)
[실시예 14]
실시예 13의 과정에 연속하여 실시예 7이 과정을 수행하여 표 7의 화합물을 제조하였다.
[표 7]
Figure kpo00055
[실시예 15]
2-아세트아미도-4-클로로-5,7-디이소프로필-6-메톡시벤조티아졸
Figure kpo00056
실시예 1의 과정에 이어 실시예 5의 과정을 반복하여 합성한 2-아세트아미도-5,7-디아소프로필-에톡시-벤조티아졸 2.0g을 50ml 벤젠에 용해시켰다.
염화술푸릴 1ml를 반응액에 첨가하고 실온에서 1시간 교반하였다.
반응액을 얼음물에 부은 후 아세트산 에틸로 추출하였다.
유기층을 물로 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 진공하에 용매를 증류제거하였다.
잔유물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표화합물을 2.1mg을 유상물로 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ : 1.48(6H,d,J=7z), 1.50(6H,d,J=7H,z), 2.26(3H,s), 3.78(3H,s), 3.6~4.0(2H,m)
[실시예 16]
화합물 No.76
2-아미노-4-클로로-5,7-디아소프로필-6-히드록시벤조티아졸
Figure kpo00057
실시예 15와 동일방법으로 제조한 2-아세트아미도-4-클로로-5,7도-디이소프로필-6-메톡시벤조티아졸 2.0g을 메탄올 50ml용해시켰다.
수산화나트륨 수용액(5N) 6ml를 잔응액에 첨가하고 1시간 가열환류하였다.
반응액을 냉각시키고 물을 첨가한 다음 아세트산 에틸로 추출하였다.
유기층을 물로 세척하고 무수황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 진공진류제거하였다. 잔유물을 염화메틸렌 50ml에 현탁시키고 실시예 7에서 언급된 과정을 실시하여 표제화합물 1.2g을 백색화합물로 얻었다.
m.p. (℃) 250~255(분해)
1H-NMR(DMSO-d6)δ : 1.24(6h,d,J=7Hz), 1.34(6H,d,J=7Hz), 3.3~3.8(2H,m)
[실시예 17]
2-아세트아미도-5,7-디이소프로필-6-메톡시-4-벤조티아졸
Figure kpo00058
실시예 1의 과정에 이어 실시예 5의 과정을 반복하여 합성한 2-아세트아미도-5,7-디이소프로필-6-메톡시 벤조티아졸 3.0g을 아세트산 50ml에 용해시켰다. 진한 2ml와 진한황산 몇방울을 반응액에 첨가하고 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 물로 씻고 무수황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 진공진류제거하였다. 잔유물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 2.1g을 유상물질로 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ : 1.32(6H,d,J=8Hz), 1.40(6H,d,J=8Hz), 2.35(3H,s), 3.2-3.8(2H,m), 3.78(3H,s)
[실시예 18]
2-아세트아미도-4-아미노-5,7-디이소프로필-6-메톡시벤조티아졸
Figure kpo00059
로
실시예 17에서 제조한 2-아세트아미도-5,7-디이소프로필-6-메톡시-4-니트로벤조티아졸 1.6g을 메탄올 30ml에 용해시켰다. 촉매량의 팔라듐-탄소분말(10%)을 반응액에 첨가하고 4kg/㎠하에 수소첨가반응을 실시하였다. 수소첨가반응 시작하고 1시간 후 팔라듐-탄소분말을 여과제거한 다음 메탄올을 진공진류제거하여 표제화합물 1.3g을 유상물질로 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ : 1.37(6H,d,J=2Hz), 1.45(6H,d,J=2Hz), 2.23(3H,s), 3.4-3.8(2H,m), 3.37(3H,s)
[실시예 19]
화합물 No. 77
2-아미노-5,7-디이소프로필-4-디메틸아미노-6-히드록시벤조티아졸
Figure kpo00060
실시예 18에서 제조한 2-아세트아미도-2-아미노-5,7-디이소프로필-6-메톡시벤조티아졸 1.3g을 아테토니트릴 30ml에 용해시켰다. 나트륨 시아노보로히드라이드 0.4g과 포름알데히드 수용액(37%) 0.5ml를 첨가하고 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고 아세트산 추출하였다. 유기층은 물로 세척하고, 무수황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 진공진류제거하였다. 잔유물을 실시예 16과 동일방법으로 처리하여 표제화합물 0.9g을 백색결정 형태로 얻었다.
m.p.(℃) 150~152
1H-NMR(CDCl3)δ : 1.20(6H,d,J=2Hz), 1.48(6H,d,J=2Hz), 2.93(6H,s), 3.2-4.2(2H,m)
[실시예 20]
화합물 No.77
2-아미노-4,6-디히드록시-5,7-디이소프로필벤조티아졸
Figure kpo00061
실시예 18에서 제조한 2-아세트아미도-4-아미노-5,7-디이소프로필-6-메톡시벤조티아졸 4.1g을 진한염산 20ml에 용해시켰다. 니트르산 나트륨 1.5g을 반응액에 첨가하고 실온에서 30분간 교반하였다. 진한황산 1ml를 첨가하고 실온에서 30분간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고 아세트산 에틸로 추출하였다.
유기층을 물로 세척하고, 무수황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 진공진류제거하였다. 잔유물을 실시예 16과 같이 처리하여 표제화합물 0.6g을 백색결정으로 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ : 1.24(6H,d,J=8Hz), 1.28(6H,d,J=8Hz), 3.3-3.6(2H,m)
[실시예 21]
5,7-디클로로-6-메톡시-2-(4-술파모일벤질아미노)벤조티아졸
Figure kpo00062
실시예 5의 방법으로 제조한 5,7-디클로로-6-메톡시-2-(4-술파모일벤즈아미노)벤조티아졸 2.0g을 테트라히드로푸란 50ml에 용해시켰다. 디보란의 테트라히드로푸란용액(1M) 15ml를 반응액에 실온에서 첨가한 다음 한시간동안 가열환류하였다. 반응액을 냉각시켰다. 염화암모늄 수용액을 그에 첨가하고 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 물로 세척하고 무수황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 진공진류제거하였다. 잔유물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 0.7g을 제조하였다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ : 3.82(3H,s), 4.67(2H,d,J=6Hz), 7.48(1H,s), 7.52(2H,d,J=10Hz), 7.82(2H,d,J=10Hz)
[실시예 22]
실시예 21과 동일한 방법으로 표 8의 화합물을 제조하였다.
[표 8]
Figure kpo00063
[실시예 23]
실시예 21의 과정에 이서 실시예 7의 과정을 수행하여 표 9의 화합물을 제조하였다.
[표 9]
Figure kpo00064
[실시예 24]
6-메톡시-2-(2-옥소피롤리디노)-4,5,7-트리메틸-벤조티아졸
Figure kpo00065
실시예 21과 동일한 방법으로 제조된 2-(3-에톡시 카르보닐 프로필아미노)-6-메톡시-4,5,7-트리메틸벤조티아졸 0.36g을 5ml의 메탄올 6ml의 테트라히드로푸란, 1ml의 물에 용해시켰다. 수산화칼륨 0.31g을 반응액에 첨가하고 50℃에서 30분간 교반하였다. 용매를 진공진류제거하고 벤젠 20ml, 염화티오닐 2ml를 잔유물에 첨가하였다. 반응물을 얼음물에 부은 다음 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층으로 물로 세척하고 무수황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 진공진류제거하고 잔유물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 0.3g을 제조하였다.
1H-NMR(CDCl3)δ : 2.0-2.24(2H,m), 2.30(3H,s), 2.43(3H,s), 2.56(3H,s), 2.5-2.9(2H,s), 3.68(3H,s), 4.20(2H,t,J=7Hz)
[실시예 25]
화합물 No.90
6-히드록시-2-(2-옥소피롤리디노)-4,5,7-트리메틸벤조티아졸
Figure kpo00066
실시예 24에서 제조한 6-메톡시-2-(2-옥소피롤리디노)-4,5,7-트리메틸벤조티아졸 0.3g을 출발물질로 하여 실시예 7과 동일한 방법으로 담갈색 고체 형상의 표제화합물 0.2g을 얻었다.
m.p. (℃) 215∼220
1H-NMR(DMSO-d6)δ : 2.22(3H,s), 2.34(3H,s), 2.50(3H,s), 2.0-2.35(2H,m), 2.7(2H,m), 4.12(2H,t,J=6Hz)
[실시예 26]
2-(3-시클로헥실카바모일프로필아미노)-6-메톡시-4,5,7-트리메틸벤조티아졸
Figure kpo00067
실시예 21과 동일한 방식으로 제조된 2-(3-에톡시 카르보닐프로필아미노)-6-매톡시-4,5,7-트리메틸벤조티아졸 2.1g을 시클로헥실아민 6ml에 용해시켰다. 반응액을 1시간 150℃로 가열하였다. 시클로헥실아민을 증류제거하고 잔유물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제화합물을 유성물질로 얻었다.
1H-NMR(CDCL3)δ : 0.8-2.2(12H,m), 2.26(3H,s), 2.34(3H,s), 2.48(3H,s), 2.2-2.9(3H,m), 3.42(2H,t,J=6Hz), 3.70(3H,s)
[실시예 27]
화합물 No.91
2-(3-시클로헥실카바모일프로필아미노)-6-히드록시-4,5,7-트리메틸벤조티아졸
Figure kpo00068
실시예 26에서 제조한 2-(3-시클로헥실카바일프로필아미노)-6-메톡시-4,5,7-트리메틸벤조티아졸 0.5g을 출발 물질로하여 실시예 7과 동일한 방법으로 표제화합물 0.4g을 백색결정으로 얻었다.
m.p. (℃) 150∼154
1H-NMR(DMSO-d6)δ : 1.0-2.1(12H,m), 2.14(3H,s), 2.20(3H,s), 2.34(3H,s), 2.1-2.5(3H,m), 3.44(2H,t,J=6Hz)
[실시예 28]
2-아미노-6-히드록시-4,5,7-트리메틸벤조티아졸염산염
Figure kpo00069
티오우레아 2g을 에탄올 50ml에 용해시켰다. 진한염산 1.8ml와 2,3,6-트리메틸-1,4-벤조퀴논 6.7g을 반응액에 첨가한 다음 상온에서 2시간 교반하였다. 생성된 결정을 여과하여 분리한 다음 아세토이트릴로 세척하여 표제화합물 2.5g을 백색결정을 얻었다.[J.Org. Chem, 35, 4103(1970)에 언급된 방법으로 제조]
m.p.(℃) 268~272(분해)
1H-NMR(CMSO-d6)δ : 2.16(3H,s), 2.22(3H,s), 2.32(3H,s)
[실시예 29]
실시예 28과 동일한 방법으로 표 10의 화합물을 제조하였다.
[표 10a]
Figure kpo00070
[표 10b]
Figure kpo00071
[실시예 30]
화합물 No.111
2-아미노-4-클로로-5-히드록시나프토[1,2-d]티아졸
Figure kpo00072
실시예 28[J. Org, Chem., 35 4103(1970)에서 제조한 2-아미노-5-히드록시나프토[1,2-d]티아졸 5g을 아세트산 50ml에 현탁시켰다. 염소가스를 현탁액에 유입시킨다음 10분간 실온에서 교반하였다. 반응액에 포함된 결정을 여과하여 분리한 다음 아세트산 에틸에 용해시키고 탄산수소나트륨 포화수용액으로 세척하고 무수황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 진공증류제거하고 잔유물을 실리카겔크로마토 그래피로 정제하여 표제화합물 2.0g을 백색결정으로 얻었다. m.p.(℃)〉300
1H-NMR(DMSO-d6)δ : 7.22(2H,s), 7.4-7.7(2H,m), 8.2-8.4(2H,m), 8.90(1H,s)
[실시예 31]
실시예 30과 동일방법으로 다음 화합물을 제조하였다. 화합물 No.112
2-아미노-4-브로모-5-히드록시나프토[1,2-d]티아졸
Figure kpo00073
m.p.(℃); 〉300
1H-NMR(DMSO-d6)δ : 7.10(2H,s), 7.3-7.6(2H,m), 8.0-8.3(2H,m), 8.75(1H,s)
[실시예 32]
2-브로모-5,7-디이소프로필-6-메톡시벤조티아졸
Figure kpo00074
2-아미노-5,7-디이소프로필-6-메톡시벤조티아졸(Beilstein 27(2), p.334에 언급된 방법에 따라 1-아미노-3,5-디이소프로필-6-메톡시 벤젠으로부터 합성한) 52g을 테트라히드로푸란 700ml에 용해시켰다.
취산(47%) 58ml를 얼음냉각중에 반응액에 첨가하고 니트르산 나트륨 18g을 첨가하였다. 반응액을 1시간 환류하고 분말구리 2.5g을 첨가하였다. 반응액을 점차 가열하여 50℃에서1시간 교반하였다. 냉각하고 물을 첨가한 다음 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 물로 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 진공증류제거하고 잔유물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 32g을 유성물질로 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ : 1.28(6H,d,J=7Hz), 1.36(6H,d,J=7Hz), 3.2-3.6(2H,m), 3.72(3H,s), 7.64(1H,s)
[실시예 33]
5,7-디이스프로필-2-(에톡시카르보닐페닐아미노)-6-메톡시 벤조티아졸
Figure kpo00075
실시예 32에서 제조한 2-브로모-5,7-디이소프로필-6-메톡시 벤조티아졸 32g을 4-에톡시카르보닐아닐린 50g과 혼합하였다.
혼합물을 100℃에서 30분간 교반하였다. 반응액을 실온에서 냉각시키고 고형화된 반응결과물을 아세트산에틸/테트라히드로푸란 혼합액에 용해시킨다음 물로 세척하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 진공증류제거하고 잔유물을 실리카겔 크로마토 그래피로 정제하여 표제화합물 38g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ : 1.24(6H,d,J=7Hz), 1.36(6H,d,J=7Hz), 1.36(3H,t,J=8Hz), 3.2-3.6(2H,m), 3.70(3H,s), 4.30(2H,q,J=8Hz), 7.40(1H,s), 7.50(2H,d,J=9Hz), 7.98(2H,d,J=9Hz)
[실시예34]
2-(4-카르복시페닐아미노)-5,7-디이소프로필-6-메톡시벤조티아졸
Figure kpo00076
실시예 33에서 제조한 5,7-디이소프로필-2-(4-에톡시카르보닐)-6-메톡시 벤조티아졸 38g을 메탄올 100ml와 테트라히드로푸란 100ml로 구성된 혼합액에 용해시켰다. 10N 수산화나트륨 수용액 30ml을 반응액에 첨가하고 1시간 가열환류하였다. 반응액을 냉각시키고 2N 염산으로 중화시켰다. 생성된 결정을 여과분리하고 물로 세척하여 건조시켜서 표제화합물 34g을 얻었다.
1H-NMR(CD3OD)δ : 1.26(6H,d,J=7Hz), 1.36(6H,d,J=7Hz), 3.2-3.6(2H,m), 3.72(3H,s), 7.28(1H,s), 7.66(2H,d,J=9Hz), 7.94(2H,d,J=9Hz)
[실시예 35]
실시예 32, 33, 34 및 7에 언급된 과정 또는 실시예 32, 33 및 7에 언급된 과정을 순차적으로 수행하여 표 11에 제시된 화합물을 제조하였다.
[표 11]
Figure kpo00077
[실시예 36]
2-벤질아미노-6-히드록시-4,5,7-트리메틸벤조티아졸
Figure kpo00078
2-아미노-6-메톡시-4,5,7-트리메틸벤조티아졸 5g을 벤젠 100ml에 용해시켰다. 벤즈알데히드 5.9g과 아세트산 암모늄 3.5g을 반응액에 첨가하고 5시간 가열환류시키면서 물회수장치로 형성된 물을 제거하였다.
반응액을 실온에서 냉각하고, 물로 세척한 다음 무수황산 마그네슘으로 건조시켰다.
그다음 용매를 진공증류제거하였다. 장유물을 에탄올 100ml에 용해시켰다. 반응액을 얼음으로 냉각하면서 나트륨 보로히드리드 1.5g을 반응액에 첨가하였다.
반응액을 30분간 교반하였다. 에탄올을 진공증류제거하고 물을 잔유물에 첨가하여 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 물로 세척한다음 무수황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 진공증류제거하였다. 잔유물을 실시예 7에서와 동일한 방법으로 처리하여 표제화합물 4.9g을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ : 2.17(3H,s), 2.20(3H,s), 2.37(3H,s), 4.76(2H,s), 7.2-7.5(5H,m)
[실시예 37]
실시예 36에서와 동일한 방법으로 표 12의 화합물을 제조하였다.
[표 12]
Figure kpo00079

Claims (5)

  1. 다음식의 벤조티아졸 화합물 및 약리학적으로 허용되는 그의 염 :
    Figure kpo00080
    상기식에서 R1, R3, R4는 동일하거나 다를 수 있으며 각각 수소원자, 저급알킬기. 할로겐원자, 아실기, 수산기, 저급알콕시기, 히드록시 저급알킬기, 니트로기, 아미노기, 또는 저급디알킬아미노기이며 R1, R3, R4중 2개는 결합하여 탄소원자만으로 구성되거나, 하나의 질소원자가 첨가된 방향족 고리를 형성할 수 있고, R2는 수소원자, 아실기, 식
    Figure kpo00081
    (식중 R7과 R8은 같거나 다르며 각각 수소원자 또는 저급알킬기이다)으로 표현되는 기이며, R5는 수소이고, R6는 식
    Figure kpo00082
    으로 표현되는 기; 식중 Y는 C1내지 C6알킬기 또는 식
    Figure kpo00083
    (식중 R9및 R10은 각각 독립적으로 수소, C1내지 C6알킬기, C1내지 C6알킬기 또는 C1내지 C6알콕시기)으로 표현되는 기.
  2. 제1항에 있어서, R2이 수소인 것을 특징으로 하는 벤조티아졸 화합물 및 약리학적으로 허용되는 그의 염.
  3. 제1항에 있어서 R2가 수소이고, R1, R3및 R4가 각각 메틸기이고 Y는 -NH2인 것을 특징으로 하는 벤조티아졸 화합물 및 약리학적으로 허용되는 그의 염.
  4. 제1항에 규정된 벤조티아졸 화합물 또는 약리학적으로 허용되는 그의 염의 임상적 유효량과 약리학적으로 허용되는 캐리어로 이루어진 약리학적 조성물.
  5. 제1항에 규정된 벤조티아졸 화합물 또는 약리학적으로 허용되는 그의 염의 임상적 유효량 및 약리학적으로 허용되는 캐리어로 이루어진 5-리폭시게나제 억제에 기인한 류코트리엔 생성억제작용을 위한 약리학적 조성물.
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