CZ290548B6

CZ290548B6 - Tetrahydropyridinové deriváty a farmaceutický prostředek

Info

Publication number: CZ290548B6
Application number: CZ19993397A
Authority: CZ
Inventors: Wolfgang-Alexander Simon; Stefan Postius; Richard Riedel; Jörg Senn-Bilfinger; Gerhard Grundler
Original assignee: Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh
Priority date: 1997-03-24
Filing date: 1998-03-19
Publication date: 2002-08-14
Also published as: CY2538B1; AU7520898A; BG64157B1; EA002402B1; RS49617B; NO994584D0; CN1251102A; YU47499A; IS5161A; EE9900450A; JP2001518098A; KR20010005676A; ATE265455T1; PL190803B1; NO314084B1; EA199900777A1; BG103696A; SK129799A3; NZ337325A; CU23088A3

Abstract

Tetrahydropyridinov deriv ty obecn ho vzorce I, v n m jednotliv symboly maj specifick² v²znam, jsou l tky s inhibi n m · inkem na sekreci alude n kyseliny a s ochrann²m · inkem na sliznici aludku a st°ev a je tedy mo no je pou t pro v²robu farmaceutick ho prost°edku pro l en gastrointestin ln ch onemocn n .\

Description

Tetrahydropyridinové deriváty a farmaceutický prostředek

Oblast techniky

Vynález se týká skupiny nových tetrahydropyridinových derivátů, které je možno užít jako účinné látky pro farmaceutické prostředky.

Dosavadní stav techniky

V US 4468400 se popisuje skupina tricyklických imidazo/l,2-a/-pyridinových derivátů s různými kruhovými systémy, kondenzovanými na základní imidazopyridinovou strukturu, přičemž se uvádí, že popsané látky jsou vhodné pro léčení peptických vředů.

Podstata vynálezu

Vynález se týká tetrahydropyridinových derivátů obecného vzorce I

R1

R7 kde

R1 znamená alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku,

R2 znamená alkyl nebo hydroxyalkyl vždy o 1 až 4 atomech uhlíku,

R3 znamená atom vodíku nebo atom halogenu, jeden ze substituentů R4a a R4b znamená atom vodíku a druhý znamená atom vodíku, hydroxylovou skupinu, alkoxyskupinu, alkoxyalkoxyskupinu nebo alkylkarbonyloxyskupinu s alkylovými částmi vždy o 1 až 4 atomech uhlíku nebo tvoří R4a a R4b společně atom kyslíku, jeden ze substituentů R5a a R5b znamená atom vodíku a druhý znamená atom vodíku, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu, alkoxyalkoxyskupinu nebo alkylkarbonyloxyskupinu vždy o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části nebo tvoří R5a a R5b společně atom kyslíku, nebo jeden ze substituentů R4a a R4b na jedné straně a jeden ze substituentů R5a a R5b na druhé straně vždy tvoří atom vodíku a ostatní skupiny společně tvoří methylendioxyskupinu -O-CH₂O- nebo ethylendioxyskupinu -O-CH₂-CH₂-O-,

-1 CZ 290548 B6 přičemž R4a, R4b, R5a a R5b neznamenají současně atomy vodíku,

R6 znamená atom vodíku nebo halogenu, alkyl, alkoxyskupinu, alkoxykarbonylaminoskupinu, alkoxyalkoxykarbonylaminoskupinu vždy o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylových částech nebo trifluormethyl a

R7 znamená atom vodíku nebo halogenu, alkyl nebo alkoxyskupinu vždy o 1 až 4 atomech uhlíku, jakož i soli těchto sloučenin.

Alkylovým zbytkem o 1 až 4 atomech uhlíku může být zbytek s přímým nebo rozvětveným řetězcem. Jako příklady těchto skupin je možno uvést buty 1, isobutyl, sek. butyl, terč, butyl, propyl, isopropyl, ethyl a methyl. Nej výhodnější skupinou je methyl.

Hydroxyalkyl o 1 až 4 atomech uhlíku znamená některý ze svrchu uvedených alkylových zbytků, substituovaný hydroxyskupinou. Jako příklady je možno uvést hydroxymethyl, 2-hydroxyethyl a 3-hydroxypropyl. Výhodný je hydroxymethyl.

Atomem halogenu ve smyslu vynálezu se rozumí atomy bromu, chloru nebo fluoru.

Alkoxyskupina o 1 až 4 atomech uhlíku je zbytek, který kromě atomu kyslíku obsahuje alkylový zbytek o 1 až 4 atomech uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem. Jako příklady je možno uvést butoxyskupinu, isobutoxyskupinu, sek. butoxyskupinu, terc.butoxyskupinu, propoxyskupinu, isopropoxyskupinu a s výhodou ethoxyskupinu a methoxyskupinu.

Alkoxyalkoxyskupina o 1 až 4 atomech uhlíku v každé části znamená jednu ze svrchu uvedených alkoxyskupin, substituovanou další alkoxyskupinou. Jako příklady je možno uvést 2-(methoxy)ethoxyskupinu (CH₃-CH2-O-CH₂-CH₂-O-).

Alkylkarbonyloxyskupina o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části je karbonyloxyskupina, na niž je vázán 1 ze svrchu uvedených alkylových zbytků. Jako příklad je možno uvést acetoxyskupinu (CH₃-CO-O-).

Alkoxykarbonyl o 1 až 4 atomech uhlíku v alkoxylové části znamená karbonylovou skupinu, na niž je vázána jedna ze svrchu uvedených alkoxyskupin. Jako příklady je možno uvést methoxykarbonyl (CH₃O-C(O)-) a ethoxykarbonyl (CH₃CH₂O-C(O)-).

Alkoxykarbonylaminoskupina o 1 až 4 atomech uhlíku v alkoxylové části je aminoskupina, která je substituována jedním ze svrchu uvedených alkoxykarbonylových zbytků. Jako příklad je možno uvést ethoxykarbonylaminoskupinu a methoxykarbonylaminoskupinu.

Alkoxyalkoxykarbonyl o 1 až 4 atomech uhlíku v každé alkoxyskupině je karbonyl, na nějž je vázán 1 ze svrchu uvedených zbytků, tvořených alkoxyalkoxyskupinou. Jako příklady je možno uvést 2-(methoxy)ethoxykarbonyl (CH₃-O-CH₂CH₂-O-CO-).

Alkoxyalkoxykarbonylaminoskupina o 1 až 4 atomech uhlíku v každé alkoxylové části je aminoskupina, substituovaná jednou ze svrchu uvedených alkoxyalkoxykarbonylových skupin. Příkladem těchto skupin mohou být 2-(methoxy)ethoxykarbonylaminoskupina a 2-(ethoxy)ethoxykarbonylaminoskupina.

Vhodné soli sloučenin obecného vzorce I v závislosti na substituci jsou zvláště všechny adiční soli s kyselinami. Zvláště výhodné jsou farmaceuticky přijatelné soli anorganických a organických kyselin, běžně užívaných ve farmaceutickém průmyslu. Vhodné jsou zejména ve vodě rozpustné i ve vodě nerozpustné adiční soli s kyselinami, například s kyselinou chlorovodíkovou,

-2CZ 290548 B6 bromovodíkovou, fosforečnou, dusičnou, sírovou, octovou, citrónovou, D-glukonovou, benzoovou, 2-(4-hydroxybenzoyl), benzoovou, máselnou, sulfosalicylovou, maleinovou, laurovou, jablečnou, fumarovou, jantarovou, šťavelovou, vinnou, embonovou, stearovou, toluensulfonovou, methansulfonovou nebo 3-hydroxy-2-naftoovou, tyto kyseliny se používají v ekvimolámím poměru nebo v poměru odlišném zejména závislosti na tom, zda jde o jednosytné nebo vícesytné kyseliny.

Soli, které nejsou přijatelné, z farmaceutického hlediska mohou být získávány jako produkty při způsobu výroby účinných látek v průmyslovém měřítku. Tyto soli je pak nutno převést známým způsobem na farmaceuticky přijatelné soli.

Je obecně známo, že deriváty podle vynálezu i jejich soli mohou, například při izolaci v krystalické formě, obsahovat různá množství rozpouštědel. Z tohoto důvodu spadají do rozsahu vynálezu všechny solváty a zvláště hydráty sloučenin obecného vzorce I a také solváty a hydráty jejich solí.

Sloučeniny obecného vzorce I obsahují 3 středy chirality. Vynález zahrnuje všech 8 stereoisomerů, které na základě těchto středů mohou vzniknout, a to v jakémkoliv vzájemném poměru, včetně čistých enanciomerů, které jsou zvláště výhodné.

V případě, že jeden ze substituentů R4a a R4b na jedné straně a jeden ze substituentů R5a a R5b na druhé straně společně tvoří methylendioxyskupinu nebo ethylendioxyskupinu, jsou 2 substituenty, tvořící některou z uvedených skupin s výhodou ve vzájemné poloze cis.

Zvláště je nutno uvést ty deriváty obecného vzorce I v nichž

R1 znamená alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku,

R2 znamená alkyl nebo hydroxyalkyl vždy o 1 až 4 atomech uhlíku,

R3 znamená atom vodíku, jeden ze substituentů R4a a R4b znamená atom vodíku a druhý znamená atom vodíku, hydroxyskupinu nebo alkoxyskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku, nebo tvoří R4a a R4b společně atom kyslíku, jeden ze substituentů R5a a R5b znamená atom vodíku a druhý znamená atom vodíku, hydroxyskupinu nebo alkoxyskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku nebo tvoří R5a a R5b společně atom kyslíku, přičemž R4a, R4b, R5a a R5b neznamenají současně atomy vodíku,

R6 znamená atom vodíku, atom halogenu nebo trifluormethyl a

R7 znamená atom vodíku nebo halogenu, jakož soli těchto sloučenin.

-3CZ 290548 B6

Zvláštní provedení vynálezu tvoří sloučeniny obecného vzorce I*

kde

R1 znamená alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku,

R2 znamená alkyl nebo hydroxyalkyl vždy o 1 až 4 atomech uhlíku,

R3 znamená atom vodíku, jeden ze substituentů R4a a R4b znamená atom vodíku a druhý znamená atom vodíku, hydroxyskupinu nebo alkoxyskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku, jeden ze substituentů R5a a R5b znamená atom vodíku a druhý znamená atom vodíku, hydroxyskupinu nebo alkoxyskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku, přičemž R4a, R4b, R5a a R5b neznamenají současně atomy vodíku,

R6 znamená atom vodíku nebo halogenu nebo trifluormethyl a

R7 znamená atom vodíku nebo halogenu, jakož i soli těchto sloučenin.

Zvláště je nutno zdůraznit sloučeniny obecného vzorce i’, v nichž

R1 znamená alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku,

R2 znamená alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku nebo hydroxymethyl,

R3 znamená atom vodíku,

R4a znamená atom vodíku,

R4b znamená hydroxyskupinu nebo alkoxyskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku,

R5a znamená atom vodíku, hydroxyskupinu nebo alkoxyskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku,

R5b znamená atom vodíku,

R6 znamená atom vodíku, atom halogenu nebo trifluormethyl a

-4CZ 290548 B6

R7 znamená atom vodíku nebo atom halogenu, jakož i soli těchto sloučenin.

Ve výhodném provedení se vynález týká derivátů obecného vzorce I*, v nichž

R1 znamená alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku,

R2 znamená alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku,

R3 znamená atom vodíku,

R4a znamená atom vodíku,

R4b znamená hydroxyskupinu,

R5a znamená hydroxyskupinu,

R5b znamená atom vodku,

R6 znamená atom vodíku, atom halogenu nebo trifluormethyl a

R7 znamená atom vodíku nebo atom halogenu, jakož i soli těchto sloučenin.

Na základě obecného vzorce I* je možno v následující tabulce 1 nalézt souhrn výhodných sloučenin podle vynálezu. V tabulce jsou uvedeny významy jednotlivých substituentů, pro substituenty R3, R6 a R7 jsou uvedeny také jejich výhodné polohy.

Písmeno O mezi substituenty R4a a R4b v tabulce 1 znamená atom kyslíku, tzn., že v uvedeném případě jde o 7-oxosloučeninu.

Výhodné jsou také soli derivátů které jsou uvedeny v tabulce 1.

Tabulka 1

R4a R4bR2

R5b' _H (l‘)

R6

R7

-5CZ 290548 B6

R1	R2	R3	R4a	R4b	R5a	R5b	R6	R7
ch₃	ch₃	h		0	H	H	H	H
CH₃	ch₃	H	H	OH		H	H	H
ch₃	ch₃	H		0	H	H	2-CI	H
ch₃	ch₃	H	H	OH	H	H	2-CI	H
ch₃	ch₃	H		O	H	H	2-CI	6-C1
ch₃	ch₃	H	H	OH	H	H	2-CI	6-C1
ch₃	ch₃	H	H	och₃	H	H	H	H
ch₃	ch₃	H	H	oc₂h₅	H	H	H	H
ch₃	ch₃	H		0	H	H	2-CF₃	H
ch₃	ch₃	H	H	OH	H	H	2-CF₃	H
ch₃	ch₃	H		0	OH	H	H	H
ch₃	ch₃	H	H	OH	OH	H	H	H
ch₃	ch₃	6-Br		O	H	H	H	H
ch₃	ch₃	6-Br	H	OH	H	H	H	H
ch₃	ch₃	6-CI	H	OH	H	H	H	H
ch₃	ch₃	6—Cl	H	OH	OH	H	H	H
ch₃	ch₃	H	H	OH	OH	H	2-CI	H
ch₃	ch₃	H	H	OH	OH	H	2-CI	6-C1
ch₃	ch₃	H	H	OH	OH	H	4-C1	H
ch₃	ch₃	H	H	OH	OH	H	2-CF₃	H
ch₃	ch₃	H	H	OH	OH	H	2-NHCO-OCH₃	6-CH₃
ch₃	ch₃	H	H	OH	OH	H	2-NHCO-OC₂H4-OCH₃	6-CH3
ch₃	ch₂oh	H		0	H	H	H	H
ch₃	ch₂oh	H	H	OH	H	H	H	H
ch₃	ch₂oh	H		O	H	H	2-CI	H
ch₃	ch₂oh	H		0	H	H	2-CI	H
ch₃	ch₂oh	H		O	H	H	2-CI	6-C1
ch₃	ch₂oh	H	H	OH	H	H	2-CI	6-C1
ch₃	ch₂oh	H	H	och₃	H	H	H	H
ch₃	ch₂oh	H	H	oc₂h₅	H	H	H	H
ch₃	ch₂oh	H		0	H	H	2-CF₃	H
ch₃	ch₂oh	H	H	OH	H	H	2-CF₃	H
ch₃	ch₂oh	H		0	OH	H	H	H
ch₃	ch₂oh	H	H	OH	OH	H	H	H
ch₃	ch₂oh	6-Br		0	H	H	H	H
ch₃	ch₂oh	6-Br	H	OH	H	H	H	H
ch₃	ch₂oh	6-C1	H	OH	H	H	H	H
ch₃	ch₂oh	6-C1	H	OH	OH	H	H	H
ch₃	ch₂oh	H	H	OH	OH	H	2-CI	H
ch₃	ch₂oh	H	H	OH	OH	H	2-CI	6-C1
ch₃	ch₂oh	H	H	OH	OH	H	4-C1	H
ch₃	ch₂oh	H	H	OH	OH	H	2-CF₃	H
ch₃	ch₂oh	H	H	OH	OH	H	2-NHCO-OCH₃	6-CH3
ch₃	ch₂oh	H	H	OH	OH	H	2-NHCO-OC₂H4-OCH₃	6-CH3

Deriváty podle vynálezu je možno připravit způsobem podle následujících příkladů nebo analogickými postupy při použití příslušných výchozích látek.

Výchozí látky jsou známé nebo je možno je připravit pomocí postupů, uvedených pro známé látky.

V závislosti na substituci v polohách 7 a 8 (R4a/R4b nebo R5a/R5b) je možno připravit deriváty podle vynálezu při použití N-chráněných 8-aminoimidazo(l,2-a)pyridinových derivátů, které

-6CZ 290548 B6 jsou známé neboje možno je připravit například podle EP 299470 nebo podle Kaminski a další, J.Med.CHem. 1985, 28, 876-892 podle následujícího reakčního schématu.

Schéma 1:

N-chráněné 8-aminoimidazo(l,2-a)pyridinové deriváty (Piv v reakčních schématech znamená běžnou ochrannou skupinu, zvláště pivaloyl), deprotonované v poloze 7 se nechávají reagovat s aldehydem kyseliny skořicové. Adiční produkt se nejprve oxiduje, například oxidem manga10 ničitým a pak epoxiduje, například peroxidem vodíku. Za silně bazických a pak silně kyselých podmínek se odstraní ochranná skupina a uzavře se kruh. Redukci ketoskupiny je popřípadě možno uskutečnit například působením hydroborátu sodíku.

Schéma 2:

Místo epoxidace podle schématu 1 je možno odstranit ochrannou skupinu a uzavřít kruh v silně kyselém prostředí. Pak je popřípadě možno uskutečnit redukci na alkohol, kterou je možno provést působením hydroborátu sodíku.

-8CZ 290548 B6

Schéma 3:

Svrchu uvedené reakční schéma představuje příklad enancioselektivní výroby, přičemž jako výchozí látka se užijí tytéž N-chráněné imidazo(l,2-a)pyridinové deriváty jako ve schématu 1. 5 Tyto výchozí látky v depratonové formě se nechají reagovat s enanciomemě čistými dioxolany za vzniku kondenzačního produktu, který je možno cyklizovat v silně kyselém prostředí za současného odstranění ochranných skupin. Následnou redukcí ketoskupiny působením hydroborátu sodného podobně jako ve schématu 1 se získá výsledný produkt s více než 90% enanciomemí čistotou.

-9CZ 290548 B6

Schéma 4:

Vychází se ze svrchu uvedených 8-aminoimidazo(l,2-a)pyridinových derivátů, přičemž sloučeniny, substituované na 8-aminoskupině se získají alkylací při použití vhodných alkylačních látek 5 s příslušnými substituenty (například R8a = atom vodíku, R8b = atom halogenu) nebo reduktivní alkylací při použití příslušně substituovaných ketonů (R8a a R8b společně tvoří atom kyslíku), užívá se redukčních činidel, například kyanohydroborátu sodného, kruh se uzavře v přítomnosti katalyzátoru bazické nebo kyselé povahy za vzniku cyklických ketonů, které mohou být převedeny na požadované výsledné produkty vhodnými chemickými přeměnami, tak jak jsou to znázorněny například v reakčních schématech 1 a 2. V případě potřeby je možno skupinu CO₂R v počátečních stupních rovněž redukovat (aldehydový stupeň) před cyklizací, čímž vznikají 7hydroxysubstituované deriváty, které je možno převést na vhodné výsledky produkty oxidačními a redukčními postupy.

-10CZ 290548 B6

Schéma 5;

R1

-11 CZ 290548 B6

Ve zvláštním provedení postupu, který je znázorněn ve schématu 4, kde R5a a R8a znamenají atomy vodíku a R5b a R8b společně tvoří atom kyslíku se postupuje tak, že se nejprve uvede 8-aminoimidazo(l,2-a)pyridin do reakce s esterovými deriváty kyseliny epoxyskořicové s regioselektivním otevřením epoxidového kruhu (A). Produkt této reakce se cyklizuje za aprotických 5 bazických podmínek (C). Alternativně je také možno směs hydrolyzovat a volný derivát kyseliny karboxylové pak cyklizovat za kyselých podmínek (D). V obou případech je pak možno ketoskupinu redukovat na alkohol (G), jak již bylo uvedeno vreakčním schématu 1, například při použití hydroborátu sodného. V případě, že se 8-aminoimidazo(l,2-a)pyridinový derivát nechá reagovat s chráněným derivátem aldehydu kyseliny epoxyskořicové (B), je možno uzavřít 10 v produktech kruh v kyselém prostředí po odstranění acetalové ochranné skupiny (F). Je také možno redukovat esterovou funkci na aldehyd a pak uskutečnit cyklizaci v kyselém prostředí (E). Obě redukce ketoskupiny a uzavření kruhu v aldehydovém stupni je možno uskutečnit enancioselektivně, takže při použití odpovídajících enanciomemě čistých epoxyderivátů je možná enancioselektivní syntéza.

- 12CZ 290548 B6

Schéma 6:

T

τ

Pr = ochranná skupina

Lg = cdštěpitelná skupina

Y = H, OR, NR₂, atom halogenu apod.

- 13CZ 290548 B6

V dalším provedení schématu 4 je popsána enancioselektivní syntéza. Postupuje se tak, že se derivát kyseliny hydroxyskořicové aktivuje na benzylové skupině přímo nebo po zavedení ochranné skupiny na druhou hydroxyskupinu. Vzniklý produkt se nechá reagovat s 8-aminoimidazo(l,2-a)pyridinem. Uzávěr kruhu se pak uskuteční například za bazických podmínek. 5 Redukční stupeň, který pak v případě potřeby následuje, se provádí analogickým způsobem jako v reakčním schématu 3.

Schéma 7:

8-halogenimidazo(l,2-a)pyridinové deriváty, v nichž X znamená atom halogenu se nechají reagovat s příslušně substituovanými beta-fenyl-beta-aminokyselinami v přítomnosti katalyzátorů ze skupiny těžkých kovů, výhodně je Pd. Vznikají substituované aminy, které je pak možno cyklizovat způsobem podle schématu 4. Místo skupiny COOR je také možno užít 15 aldehydovou skupinu, jak již bylo uvedeno ve schématu 4, v případě potřeby i ve formě acetalu.

Y znamená atom vodíku nebo ochrannou skupinu, kterou je možno odstranit před uzavřením kruhu nebo po něm.

- 14CZ 290548 B6

Schéma 8:

Vychází se z imidazolu, který je známý nebo může být připraven známým způsobem a uzavření kruhu, popřípadě po zavedení ochranné skupiny na hydroxyskupinu může být příznivě ovlivněno 5 přítomností enaminu (rovnovážný stav). Po zavedení dvojné vazby oxidací je možno uskutečnit redukci ketoskupiny na alkohol způsobem podle schématu 1.

Ve svrchu uvedených schématech znamená R alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku. V esterových skupinách je možno použít jinou odštěpitelnou skupinu než zbytek -OR nebo ještě další skupiny, ío pokud se bere v úvahu jejich možná funkce.

Sloučeniny obecného vzorce I, v nichž R4a/R4b nebo R5a/R5b znamenají alkoxyskupinu, alkoxyalkoxyskupinu nebo alkylkarbonyloxyskupinu vždy o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části je možno připravit běžným způsobem, například alkylací nebo acylací zodpovídajících 15 sloučenin, v nichž uvedené substituenty znamenají hydroxyskupiny.

-15CZ 290548 B6

Sloučeniny obecného vzorce I, v nichž R2 znamená hydroxyalkyl o 1 až 4 atomech uhlíku nebo odpovídající výchozí látky v reakčních schématech 1 až 8 je možno získat z odpovídajících esterů a aldehydů redukcí, například působením hydroborátu sodného nebo lithiumaluminiumhydridu známým způsobem, například podle WO 94/18199. V případě potřeby je možno uskutečnit redukci k získání hydroxyalkylové skupiny o 1 až 4 atomech uhlíku současně s redukcí ketoskupiny v poloze 8 a zejména v poloze 7 (R4a a R4b společně tvoří atom kyslíku).

Deriváty podle vynálezu je možno izolovat a čistit známým způsobem, například tak, že se rozpouštědlo oddestiluje ve vaku a získaný zbytek se nechá překrystalovat z hodného rozpouštědla nebo se dále čistí některým z běžných postupů, například chromatografií na sloupci s náplní vhodného materiálu.

Soli derivátů podle vynálezu je možno získat tak, že se derivát rozpustí ve vhodném rozpouštědle, například v chlorovaném uhlovodíku, jako methylchloridu nebo chloroformu nebo alifatickém alkoholu s nízkou molekulovou hmotností, například ethanolu nebo izopropanolu s obsahem požadované kyseliny a pak se dále přidává požadovaná kyselina. Sůl se získá tak, že se směs zfiltruje, sůl se vysráží přidáním rozpouštědla, v němž není rozpustná nebo odpařením rozpouštědla. Získanou sůl je možno převést alkalizací nebo okyselením na volnou látku, kterou je pak opět možno převést na jinou sůl. Tímto způsobem je možno převést soli, které nejsou přijatelně z fyziologického hlediska na farmaceuticky přijatelné soli.

Čisté enanciomery, zvláště čisté enanciomery vzorce Γ je možno získat obvyklými postupy, například enancioselektivní syntézou, která je popsána ve schématu 3, chromatografickým dělením na chirálních sloupcích, tvorbou derivátu s chirálními pomocnými reakčními činidly, následným oddělením diastereomerů a odstraněním pomocné chirální skupiny, tvorbou solí s chirálními kyselinami s následným oddělením solí a uvolněním požadované látky ze soli nebo frakční krystalizací z vhodného rozpouštědla.

Součást podstaty vynálezu tvoří také postupy, popsané ve schématech, zejména postupy a meziprodukty ze schémat 1 až 7. Jde zvláště o meziprodukty, které mohou být izolovány před cyklizačním stupněm.

Praktické provedení vynálezu bude osvětleno následujícími příklady, které však nemají sloužit k omezení rozsahu vynálezu. Je zřejmé, že analogickými postupy by bylo možno připravit další sloučeniny podle vynálezu. V příkladech znamená zkratka ee přebytek enanciomeru.

Příklady provedení vynálezu

Výsledné produkty

Příklad 1

2,3-dimethyl-9-fenyl-7,8,9,10~tetrahydroimidazo( 1,2—h)( 1,7)naffyridin-7-on

Roztok 4,5g 2,3-dimethyl-7-(3-fenyl-l-oxo-2-propenyl)~8-pivaloylaminoimidazo(l,2-a)pyridinu ve 30 ml dioxanu se smísí s 20 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové, směs se vaří 8 hodin pod zpětným chladičem, pH se upraví na 7,0 přidáním 2N roztoku hydroxidu sodného za chlazení a pak se směs extrahuje 3*50 ml ethylacetátu. Extrakty se spojí, promyjí vodou, vysuší uhličitanem draselným a odpaří do sucha ve vakuu. Získaný viskózní olej se chromatografuje na silikagelu při použití směsi ethylacetátu a petroletheru 1:1 jako elučního činidla. Získá se 2,6 g produktu s teplotou tání 138 až 140 °C.

-16CZ 290548 B6

Příklad 2

9-(2-chlorfenyl)-2,3-dimethyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo( 1,2-h)( 1,7)nafiyridin-7-on

Výslednou látku s teplotou tání 80 až 82 °C je možno připravit ve výtěžku 73 % analogickým způsobem jako v příkladu 1 při použití 7-/3-(2-chlorfenyl)-l,oxo-2-propenyl/-8-pivaloylamino-2,3-dimethylimidazo(l,2-a) jako výchozí látky.

Příklad 3

9-(2.6-dichlorfenyl)-2,3-dimethyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo/l,2-h//l,7/naftyridin-7-on

Výsledný produkt s teplotou tání 248 až 249 °C je možno připravit způsobem podle příkladu 1 ve výtěžku 41 % při použití 7-/3-(2,6-dichlorfenyl)-l-oxo-2-propenyl/-8-pivaloylamino-2,3-dimethvlimidazo/l,2-a/pyridinu.

Příklad 4

9-(2-trifluormethylfenyl)-2,3-dimethyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo/l,2-h//l,7/naftyridin-7-on

Výsledný produkt se teplotou tání 184 až 185 °C je možno získat způsobem podle příkladu 1 ve 25 výtěžku 41 % při použití 7-/3-(2-trifluormethylfenyl)-l-oxo-2-propenyl/-8-pivaloylamino2,3-dimethylimidazo/l,2-a/pyridinu.

Příklad 5

7-hydroxy-2,3-dimethyl-9-fenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo/l ,2—h//1,7/naftyridin

Suspenze 1 g 2,3-dimethyl-9-fenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo/l,2-h//l,7/nafityridin-7-onu v 15 ml methanolu se smísí při teplotě místnosti se 450 mg hydroborátu sodného, který se přidá 35 po malých podílech. Výsledný žlutavý roztok se ještě 2 hodiny míchá a pak se zředí směsí ledu a vody. Vytvořená sraženina se odfiltruje za odsávání a promyje se malým množstvím chladného 2-propanolu, čímž se získá 800 mg výsledného produktu s teplotou tání 210 až 212 °C.

Příklad 6

9-(2-chlorfenyl)-7-hydroxy-2,3-dimethyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo/l ,2—h//1,7/-naftyridin

Výsledný produkt s teplotou tání 150 až 152 °C je možno získat způsobem podle příkladu 5 ve výtěžku 73 % při použití 9-(2-chlorfenyl)-2,3-dimethyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo/l,2h//l ,7/naftyridin-7-onu.

-17CZ 290548 B6

Příklad 7

9-(2,6-dichlorfenyl)-7,-hydroxy-2,3-dimethyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo/1,2-h//l,7/naftyridin

Výsledný produkt s teplotou tání 155 až 157 °C je možno připravit způsobem podle příkladu 5 ve výtěžku 72% při použití 9-(2,6-dichlorfenyl)-2,3-dimethyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo/l,2h//1,7/naftyridin-7-onu.

Příklad 8

9-(2-trifluormethylfenyl)-7-hydroxy-2,3-dimethyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo/l,2-h//1,7/naftyridin

Výsledný produkt s teplotou tání 145 až 147 °C je možno připravit způsobem podle příkladu 5 ve výtěžku 72% při použití 9-(2-trifluormethylfenyl)-7,8,9,10-tetrahydroimidazo/l,2-h//l,7/naftyridin-7-onu.

Příklad 9

8-hydroxy-2,3-dimethyl-9-fenyl-7,8,9,10-tetrahydroÍmidazo/l ,2—h//1,7/nafityridin-7-on

Na roztok 500 mg 2,3-dimethyl-7-(2,3-epoxy-l-oxo-3-fenylpropyI)-8-pivaloylaminoimidazo/1,2-a/pyridinu v 5 ml bezvodého ethanolu se za energického míchání působí 95 mg hydroxidu lithného, směs se míchá ještě 2 hodiny při teplotě místnosti a pak se zchladí na ledové lázni až na 0 °C. Vytvořené krystalky se odfiltrují za odsávání a promyjí se malým množstvím chladného ethanolu. Po usušení ve vysokém vakuu se pevný podíl smísí s 5 ml 90% kyseliny sírové při teplotě místnosti a směs se ještě hodinu míchá. Pak se směs neutralizuje přidáním chladného 40% roztoku hydroxidu sodného za chlazení ledem. Vytvořená sraženina se odfiltruje a pak se suší ve vakuu. Tímto způsobem se získá 145 mg produktu s teplotou tání 232 až 234 °C.

Příklad 10

7,8-dihydroxy-2,3-dimethyl-9-fenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo/l,2-h//l,7/naftyridin

700 mg 8-hydroxy-2,3-dimethyl-9-fenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo/l,2—h//1,7/naftyridin-7onu se uvede do suspenze v 15 ml methanolu a přidá se po částech za míchání 200 mg hydroborátu sodného při teplotě místnosti. Směs se míchá 2 hodiny a pak vlije do 100 ml směsi vody a ledové drti. Vytvoří se sraženina, která se odfiltruje, krátce se suší ve vakuu a pak se nechá překrystalovat z malého množství 2-propanolu, čímž se získá 500 mg výsledného produktu s teplotou tání 150 až 152 °C.

Příklad 11 (8R,9R)-2,3-dimethyl-8-hydroxy-9-fenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo/l ,2-h//l ,7/naftyridin-7on

10,8 g, 24 mmol 2,3-dimethyl-7-/(2S,3R)-2,3-0-isopropyliden-3-fenyIpropan-l-on-l-yl/-8pivaloylimidazo/l,2-a/pyridinu (ee vyšší než 95 %, Daicel Chiralcel HPLC) se přidá do 50 ml 70% kyseliny sírové za chlazení ledem v průběhu 4 minut. Vytvoří se suspenze, která se po 30 minutách změní na oranžový roztok. Po skončeném přidání se ledová lázeň odstraní a směs se

- 18CZ 290548 B6 míchá při teplotě místnosti. Po 5 hodinách se vlije reakční roztok do směsi ledu a vody a přidá se dichlormethan, načež se směs upraví na pH 8 při použití 6N roztoku hydroxidu sodného a nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáze se oddělí, vodná fáze se 2* extrahuje dichlormethanem. Organické fáze se spojí a promyjí se malým množstvím destilované 5 vody. Pak se organická vrstva vysuší bezvodým síranem sodným zfiltruje a odpaří ve vaku na rotačním odpařovači. Koncentrovaný odparek se chromatografuje na silikagelu při použití směsi dichlormethanu a methanolu 100:1 jako elučního činidla. Hlavní frakce se odpaří, rozpustí v ethylacetátu, výsledný produkt z roztoku krystalizuje jako žlutá pevná látka. Tato krystalická sraženina se odfiltruje za odsávání a suší do konstantní hmotnosti ve vakuu při teplotě 50 °C. Ve 10 výtěžku 57 % se získá 4,22 g produktu s teplotou tání 231 až 234 °C (ee je vyšší než 95 %, Diacel Chiralcel HPLC).

Příklad 12 (7R,8R,9R)-2,3-dimethyl-7,8-dihydroxy-9-fenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo/l, 2—h//l, 7/naftyridin g, 19,52 mmol (8R,9R)-2,3-dimethyl-8-hydroxy-9-fenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo/l,220 h//l,7/naftyridin-7-onu (ee vyšší než 90%, Daicel Chiralcel HPLC) se uvede do suspenze v 60 ml methanolu a roztok se zchladí na -5 až 0 °C v lázni ledu a methanolu. Při téže teplotě se přidá 0,81 g, 21,47 mmol hydroborátu sodného v průběhu 0,5 h, přičemž se vyvine plyn. Po skončeném přidávání se směs ještě 10 minut míchá a pak se odpaří ve vakuu na rotačním odpařovači při teplotě lázně 40 °C. Vzniklý olejovitý zbytek se smísí s destilovanou vodou 25 a směs se 3^X extrahuje chloroformem. Organické fáze se spojí, promyjí se malým množstvím vody, vysuší bezvodým síranem sodným a zfiltrují. Filtrát se odpaří ve vakuu na rotačním odpařovači po přidání acetonu. V průběhu tohoto odpařování dojde ke krystalizaci výsledného produktu. Sraženina se odfiltruje, promyje se acetonem a suší do stálé hmotnosti při teplotě 50 °C ve vakuové sušicí peci. Tímto způsobem se ve výtěžku 85,3% získá 5,15 g produktu jako 30 bezbarvé krystalické látky s teplotou tání 206 až 209 °C (ee je vyšší než 90 %, Daicel Chiralcel HPLC).

Příklad 13 (7S,8R,9R)-2,3-dimethyl-7,8-dihydroxy-9-fenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo/l, 2—h//l, 7/naftyridin g matečného louhu z příkladu 12 se chromatografuje na silikagelu při použití směsi ethylacetátu 40 a methanolu 19:1, čímž se získá 0,35 g výsledného produktu ve formě oleje, který po přidání ethylacetátu krystalizuje, pevná látka má teplotu tání 199 až 200 °C (ethylacetát).

Příklad 14 (8R,9R)-3-formyl-8-hydroxy-2-methyl-7-oxo-9-fenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo/1,2h//l ,7/naftyridin g (8R,9R)-8-hydroxy-2,3-dimethyl-7-oxo-9-fenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo/l,2—h//l,7/50 naftyridinu se rozpustí ve 20 ml bezvodého chloroformu a přidá se 5 g manganistanu draselného.

Směs se míchá 40 dnů při teplotě místnosti a pak se pevný podíl odfiltruje. Filtrát se 2^χ chromatografuje na silikagelu při použití směsi dichlormethanu a methanolu 13:1 jako elučního činidla, čímž se získá 0,07 g produktu ve formě polotuhé látky.

- 19CZ 290548 B6

Příklad 15 (7R,8R,9R)-3-hydroxymethyl-7,8-dihydroxy-2-methyl-9-fenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo/1,2-h//l ,7/naftyridin

0,07 g (8R,9R)-3-formyl-8-hydroxy-2-methyl-7-oxo-9-fenyl-7,8,9,1O-tetrahydroimidazo/l,2-h//l,7/naftyridinu se rozpustí v 5 ml bezvodého methanolu a přidá se 0,1 g hydroborátu sodného. Směs se 30 minut míchá a pak se odpaří ve vakuu. Olejovitý zbytek se dělí mezi vodu a chloroform. Organická vrstva se oddělí, vysuší se bezvodým síranem sodným a odpaří. Produkt se čistí rychlou chromatografií na silikagelu při použití směsi dichlormethanu a methanolu 9:1, čímž se získá 0,05 g produktu v polotuhém stavu.

1H-NMR(CD3OH, 400MHz), delta = 1,90 (s,3H, 2-CH3), 3,87 (dd, J8,9=9,5Hz, J8,7=8,0Hz, 1H, 8-H), 4,45 (d, J9,8=9,4Hz, 1H, 9-H), 4,79 (bs, 2H, 3-CH2), 5,42 (d, J7,8=8,0Hz, 1H, 7-H), 7,03 (d, J6,5=6,9Hz, 1H, 6-H), 7,35-7,42 (m, 3H, 9-Ph), 7,55 (d, J=7,0Hz, 2H, 9-Ph), 7,77 (d, J5,6=7,0Hz, 1H, 5-H).

Příklad 16 (7S,8R,9R)-7,8-isopropylidendioxy-2,3-dimethyl-9-fenyi-7,8,9,10-tetrahydroimidazo/l ,2h//l,7/naftyridin

0,3 g (7S,8R,9R)-2,3-dimethyl-7,8-dihydroxy-9-fenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo/l,2—h//l,7/naftyridinu se rozpustí v 5 ml bezvodého acetonu a přidá se 10 ml bezvodého N,N-dimethylformamidu, 20 ml 2,2-dimethoxypropanu a 0,68 g kyseliny p-toluensulfonové ve formě monohydrátu a směs se 20 hodin míchá při teplotě místnosti. Pak se reakční směs dělí mezi vodu a dichlormethan. Organická vrstva se oddělí, promyje se vodou a vysuší bezvodým síranem sodným. Po odpaření rozpouštědla se odparek chromatografuje na silikagelu při použití směsi ethylacetátu a methanolu 20:1 jako elučního činidla, čímž se získá 0,2 g produktu ve formě bezbarvých jehličkovitých krystalků s teplotou tání 231 až 232 °C za rozkladu (diethylether).

Výchozí látky

A. 2,3-dimethyl-7-(3-fenyl-l-oxo-2-propenyl)-8-pivaloylaminoimidazo/l,2-a/pyridin

Metoda A

a) 7-tributylstannyl-2,3-dimethyl-8-pivaloyl-aminoimidazo/l,2-a/pyridin

Roztok 1 g 2,3-dimethyl-8-pivaloylaminoimidazo/l,2-a/pyridinu ve 40 ml diethyletheru se zpracovává tak, že se po kapkách přidá 8 ml 1,5 M terč.butyllithia v n-pentanu při teplotě -78 °C. Směs se 15 minut míchá a pak se kní přidá 3,3 ml chloridu tri-n-butylcínu. Vnitřní teplota směsi se pak nechá stoupnout na teplotu místnosti a směs se vlije do směsi vody a ledu a 3* se extrahuje ethylacetátem. Extrakty se spojí, promyjí se malým množstvím vody a suší uhličitanem draselným. Pak se rozpouštědlo odpaří ve vakuu a získaný olej se chromatografuje na silikagelu při použití směsi ethylacetátu a petroletheru 1:3 jako elučního činidla. Tímto způsobem se získá 1,3 g 7-tributylstannyl-2,3-dimethyl-8-pivaloylaminoimidazo/l,2-a/pyridinu ve formě viskózního oleje.

b) 2,3-dimethyl-7-(3-fenyl-l-oxo-2-propenyl)-8-pivaloylaminoimidazo/l,2-a/pyridin

Roztok 1 g produktu z předchozího stupně v 15 ml tetrahydrofuranu se zpracovává postupným přidáváním 85 mg chloridu lithného, 60 mg bis(acetonitril)paladium (II) chloridu a 340 mg chloridu kyseliny skořicové. Směs se míchá 3 hodiny při 60 °C. Vznikne žlutavá sraženina, která

-20CZ 290548 B6 se odfiltruje za odsávání po zchlazení směsi na 0 °C a promyje se malým množstvům tetrahydrofuranu a diethyletheru. Po vysušení ve vakuu se získá 720 mg produktu ve formě hydrochloridu s teplotou tání 263 až 265 °C za rozkladu.

Metoda B

a) 2,3-dimethyl-7-(3-fenyl-l-hydroxy-2-propenyl)-8-pivaloylaminoimidazo/l,2-a/pyridin

K energicky míchanému roztoku 41 g 8-pivaloylamino-2,3-dimethylimidazo/l,2-a/pyridinu se přidá při teplotě -78 °C pod argonem 320 ml běžně dodávaného 1,5M roztoku terč, butyl lithia v n-pentanu tak, aby teplota nepřekročila -70 °C. Směs se míchá ještě 15 minut při teplotě -78 °C, načež se po kapkách přidá roztok 61 g aldehydu kyseliny skořicové v 50 ml bezvodého diethyletheru při vnitřní teplotě směsi nižší než -68 °C. Pak se směs nechá zteplat na teplotu místnosti a opatrně se vlije do směsi vody a ledu a výsledná směs se 3^X extrahuje celkovým množstvím 500 ml ethylacetátu. Červenavě zbarvená organická fáze se promyje destilovanou vodou a suší síranem sodným, rozpouštědlo se oddestiluje ve vakuu. Výsledná žlutavá suspenze se smísí s diethyletherem a vzniklé krystalky se odfiltrují za odsávání. Tímto způsobem se získá 30 g výsledného 2,3-dimethyl-7-(3-fenyl-l-hydroxy-2-propenyl)-8-pivaloylaminoimidazo/1,2-a/pyridinu s teplotou tání 194 až 195 °C.

K roztoku 35,5 g produktu z předchozího stupně v 900 ml trichlormethanu se přidá 60 g oxidu manganičitého a směs se energicky míchá 20 hodin při teplotě místnosti. Pak se směs zfiltruje, filtrát se odpaří do sucha ve vakuu a k získanému oleji se přidá malé množství diisopropyletheru. Vytvořené krystalky se odfiltrují za odsávání, čímž se získá 31,5 g výsledného produktu s teplotou tání 108 až 110 °C.

B. 7-/3-(2-chlorfenyl)-l-oxo-2-propenyl/-8-pivaloylamino-2,3-dimethylimidazo/l,2-a/pyridin

Výsledný produkt s teplotou tání 158 až 160 °C se získá ve výtěžku 42 % ve formě hydrochloridu podle příkladu A, metoda A, odpovídající reakcí s chloridem kyseliny 2-chlorskořicové.

C. 7-(3-(2,6-dichlorfenyl)-l-oxo-2-propenyl/8-pivaloylamino-2,3-dimethylimidazo/l,2-a/pyridin

Výsledný produkt s teplotou tání 218 až 219 °C se získá ve výtěžku 51 % ve formě hydrochloridu způsobem podle příkladu A, metoda A, odpovídající reakcí s chloridem kyseliny 2,6-dichlorskořicové.

D. 7-/3-(2-trifluormethylfenyl)l-oxo-2-propenyl/8-pivaloylamino-2,3-dimethylimidazo/1,2—a/pyridin

Výsledný produkt s teplotou tání 206 až 208 °C je možno získat ve formě hydrochloridu způsobem podle příkladu A, metoda A, odpovídající reakcí s chloridem kyseliny 2-trifluormethylskořicové.

E. 2,3-dimethyl-7-(2,3-epoxy-l-oxo-3-fenylpropyl)-8-pivaloylaminoimidazo/l,2-a/pyridin

Směs 4 g 2,3-dimethyl-7-(3-fenyl-l-oxo-2-propenyl)-8-pivaloylaminoimidazo(l,2-a/pyridinu v 60 ml acetonu a 400 mg hydroxidu sodného ve 12 ml vody se zpracovává tak, že se za energického míchání při teplotě 30 °C po kapkách přidá 5,6 ml běžně dodávaného 30% vodného peroxidu vodíku v průběhu 20 minut. Pak se směs míchá ještě 30 minut při teplotě 30 °C načež se zchladí na 0 °C a přidá se směs 60 ml vody, 13 g thiosíranu sodného a 30 ml ethylacetátu. Fáze se

-21 CZ 290548 B6 oddělí a vodná fáze se extrahuje 20 ml ehtylacetátu. Organické fáze se spojí, promyjí se malým množstvím vody vysuší uhličitanem draselným. Po oddestilování rozpouštědla ve vakuu se zbylý olej suší ve vysokém vakuu. Tímto způsobem se v amorfní formě získají 4 g produktu.

F. 2,3-dimethyl-7-/(2S,3R)-2,3-O-isozopropyliden-3-fenylpropan-l-on-l-yl/8-pivaloylaminoimidazo/1,2-a/pyridin g, 0.245 mmol, 2,3-dimethyl-8-pivaloylaminoimidazo/l,2-a/pyridinu se rozpustí v 1,5 1 bezvodého diethyletheru za nepřístupu vody a pod argonem a roztok se zchladí na -75 °C. Pak se pomocí duté jehly po kapkách přidává 408 ml, 0,612 mmol roztoku terč, butyllithia (1,5M v n-pentanu) tak, aby teplota nepřevýšila -65 ^QC. Přidávání trvá přibližně 30 minut za vzniku červeně zbarvené suspenze. Po skončeném přidávání se suspenze ještě 30 minut míchá při teplotě -75 °C. Pak se připraví roztok 145 g methyl(2S,3R)-2,3-O-isopropyl-den-3-fenylpropionátu (ee = 99,05%, Daicel Chiralcel HPLC) ve 150 ml absolutního THF a 1/3 tohoto roztoku se pomalu přidá po kapkách v průběhu 30 minut při teplotě -65 °C ke svrchu uvedené suspenzi. Zbývající množství se pak přidá po kapkách rychleji v průběhu 5 minut, čímž teplota stoupne na -60 °C. Po skončeném přidávání se chladící lázeň odstraní. Po dosažení vnitřní teploty směsi -30 °C se přidá ještě 20 ml methanolu a pak při vnitřní teplotě směsi 0 °C ještě 200 ml destilované vody. Vodná fáze se oddělí pomocí dělicí nálevky, organická fáze se promyje 5* 100 ml destilované vody a pak se organická fáze 3^X extrahuje 10% kyselinou sírovou (200 ml, 50 ml, 50 ml). Fáze s obsahem kyseliny sírové se spojí, přidá se 200 ml dichlormethanu a směs se upraví na pH 2,3 přidáním 10N roztoku hydroxidu sodného za chlazení ledem a za energického míchání. Pak se organická fáze oddělí. Vodná fáze se extrahuje 30 ml dichlormethanu. Dichlormethanové fáze se spojí a 2* se promyjí malým množstvím destilované vody. Pak se organická fáze vy suší bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Získá se hnědý olej, k němuž se přidá 50 ml diethyletheru. Po přidání očkovacích krystalků produkt v průběhu stání přes noc vykrystalizuje a krystalky se promyjí diethyletherem. Po usušení krystalků ve vakuu se ve výtěžku 52,5 % získá 57,7 g výsledného produktu s teplotou tání 76 až 80 °C ve formě bledě žlutého prášku (ee je vyšší než 99 % Daicel Chiralcel HPLC).

Deriváty obecného vzorce 1 a jejich soli mají farmakologické vlastnosti, které dovolují jejich využití pro výrobu farmaceutických prostředků. Tyto látky vyvolávají inhibici sekrece žaludeční kyseliny a chrání žaludeční a střevní sliznici u teplokrevných živočichů, zvláště u člověka. Sloučeniny podle vynálezu mají v tomto smyslu vysokou selektivnost účinku, výhodné trvání účinku a dobrou účinnost při enterálním podání a současně mají vysokou terapeutickou šířku bez výskytu význačnějších vedlejších účinků.

Pod pojmem ochranného účinku na sliznici žaludku a střev se rozumí prevence a léčení chorob zažívací soustavy, zvláště zánětlivých stavů a různých poškození, jako jsou žaludeční nebo dvanáctníkové vředy, zánět žaludeční sliznice, funkční poruchy, vzniklé zvýšenou kyselostí nebo působením léků nebo mikroorganismů, například Helicobacter Pylori, bakteriálními toxiny, některými protizánětlivými a antirevmatickými látkami, ethanolem nebo také stresem.

Účinek derivátů podle vynálezu je zcela neočekávaně významně vyšší než účinek dosud známých látek na různých modelech, na nichž se obvykle stanoví účinnost obdobných látek proti vzniku vředové choroby a účinnost na potlačení sekrece žaludeční kyseliny. Vzhledem ke svým uvedeným vlastnostem jsou deriváty vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelné soli velmi vhodné pro použití v lékařství v případě svrchu uvedených onemocnění.

Podstatu vynálezu tedy tvoří také tetrahydropyridinové deriváty obecného vzorce I pro použití k léčení nebo prevenci uvedených chorob.

Součást podstaty vynálezu tvoří rovněž použití tetrahydropyridinových derivátů obecného vzorce I pro výrobu farmaceutických prostředků, určených k léčení svrchu uvedených stavů.

-22CZ 290548 B6

Vynález se rovněž týká farmaceutického prostředku, který jako svou účinnou složku obsahuje tetrahydropyridinové deriváty obecného vzorce I a/nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.

Farmaceutické prostředky podle vynálezu je možno připravit pomocí běžných postupů. Účinné látky je možno podávat jako takové nebo s výhodou v kombinaci s farmaceutickými nosiči nebo dalšími pomocnými látkami ve formě tablet, povlékaných tablet, kapslí, čípků, náplastí, emulzí, suspenzí nebo roztoků, v těchto prostředcích je účinná látka s výhodou obsažena v množství 0,1 až 95 %. Při použití vhodných pomocných látek je možno připravit enterosolventní formy nebo formy s řízeným uvolněním účinné látky a s požadovaným nástupem účinku.

Pomocné látky pro výrobu farmaceutických lékových forem jsou známé. Kromě rozpouštědel, látek tvořících gel, základních materiálů pro čípky a dalších přísad, tvořících součást nosiče je možno použít například antioxidační, dispergační emulgační nebo protipěnivé látky', látky pro úpravu chuti, konzervační prostředky, pomocná rozpouštědla, barviva nebo komplexotvomé látky, například cyklodextriny nebo látky, napomáhající vstřebávání.

Zásadně je možno účinné látky podávat perorálně, parenterálně nebo vstřebáváním pokožkou.

Obecné je výhodné podávat při perorálním podání účinné látky v denní dávce 0,01 až 20, s výhodou 0,05 až 5 a zvláště 0,1 až 1,5 mg/kg hmotnosti. V případě potřeby je tuto dávku možno rozdělit na několik dílčích dávek, s výhodou 1 až 4 dílčí dávky k dosažení požadovaného výsledku. V případě parenterálního podání a zvláště nitrožilního podání je zpravidla možno použít nižší dávky. Optimální dávka a způsob podání jednotlivých účinných látek určí v jednotlivých případech každý odborník.

V případě použití derivátů podle vynálezu a/nebo jejich solí, pro léčení svrchu uvedených onemocnění může farmaceutický prostředek obsahovat také účinné látky z jiných farmaceutických skupin. Příkladem mohou být látky pro uklidnění, jako benzodiazepiny, například Diazepam, protikřečové látky, jako bietamiverin nebo camylofin, anticholinergní látky, jako oxyphencyclimin nebo phencarbamid, místně anestetické látky jako tetracain nebo procain a popřípadě také enzymy, vitaminy nebo aminokyseliny.

V této souvislosti mohou být zvláště výhodné kombinace derivátu podle vynálezu se sloučeninami, schopnými vyvolat inhibici sekrece žaludeční kyseliny jako jsou například H2-blokátory, jako cimetidin nebo ranitidin, inhibitory H+/K+ - ATP - ázy, jako omeprazol nebo pantoprazol nebo také tzv. periferní anticholinergní látky, jako pirenzepin, telenzepin, kombinace může obsahovat také látky, antagonizující gastrin k dosažení požadovaného účinku a/nebo k vyloučení nebo snížení vedlejších účinků. Deriváty podle vynálezu je dále možno kombinovat s látkami s antibakteriálním účinkem, například s cefalosporiny, tetracykliny, peniciliny, makrolidy, nitroimidazoly nebo solemi bismutu k potlačení Helicobacter Pylori. Antibakteriální složky, které je možno využít jsou například mezlocillin, ampicillin, amoxycillin, cefalotin, cefoxitin, cefotaxim, imipenem, gentamycin, amikacin, erytromycin, ciprofloxacin, metronidazol, clarithromycin, azithromycin a kombinace těchto látek, například clarithromycin + metronidazol.

Výsledky farmakologických zkoušek

Účinnost derivátů podle vynálezu na inhibici sekrece žaludeční kyseliny a ochranný účinek na sliznice zažívací soustavy je možno prokázat při pokusech na živočišných modelech. V následujících testech jsou sloučeniny označovány číslem, které odpovídá číslu příkladu, v němž se uvádí způsob výroby této látky.

Inhibice sekrece na perfundo váném žaludku krysy

V následující tabulce A je shrnuta účinnost derivátu podle vynálezu na sekreci kyseliny, stimulovanou pentagastrinem na perfundovaném žaludku krysy in vivo po nitrožilním podání.

-23CZ 290548 B6

Tabulka A
Sloučenina č.	Dávka mikromol/kg i.v.	Inhibice sekrece %
5	3	100
6	3	100
10	3	100
12	3	100
13	3	100
Provedení zkoušky

K pokusu se užijí krysí samice CD s hmotností 200 až 250 g při anestezii urethanem 1,5 g/kg i.m.

Břicho krys se po provedení tracheotomie otevře ve střední čáře řezem, vedeným shora dolů atransorálně se zavede PVC katétr do jícnu a další do pyloru tak, aby konce trubice právě vyčnívaly do žaludeční dutiny. Katétr, vedený z pyloru vystupuje ven pravou břišní stěnou postranním otvorem.

Po důkladném propláchnutí se žaludkem nechá procházet přibližně 50 až 100 ml teplého fyziologického roztoku chloridu sodného při teplotě 37 °C (0,5 ml/min, pH 6,8 až 6,9, Braun-Unita I). Sekrece kyseliny chlorovodíkové se stanovuje v intervalech 15 minut měřením pH pomocí pHmetru 632 se skleněnou elektrodou EA 147 s průměrem 5 mm (Metrohm) a titrací čerstvě připraveným roztokem 0,01 N NaOH do pH 7 (Dosimat 665, Metrohm).

Sekrece žaludeční šťávy byla stimulována kontinuální infuzí 1 mikrogramu/kg pentagastrinu i.v. (1,65 ml/h) do levé stehenní žíly přibližně 30 minut po ukončení zákroku po stanovení dvou předběžných frakcí. Zkoumané látky byly podány nitrožilně v objemu 1 ml kapaliny/kg v době 60 minut po začátku kontinuální infuze pentagastrinu.

Tělesná teplota zvířat byla udržována na 37,8 až 38 °C infračerveným světlem a zahřívacími polštářky při automatickém řízení teploty. Čidlo bylo zavedeno do rekta.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Tetrahydropyridinové deriváty obecného vzorce I kde RI znamená alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku,

R2 znamená alkyl nebo hydroxyalkyl vždy o 1 až 4 atomech uhlíku,

R3 znamená atom vodíku nebo atom halogenu, jeden ze substituentů R4a a R4b znamená atom vodíku a druhý znamená atom vodíku, hydroxylovou skupinu, alkoxyskupinu, alkoxyalkoxyskupinu nebo alkylkarbonyloxyskupinu s alkylovými částmi vždy o 1 až 4 atomech uhlíku nebo tvoří R4a a R4b společně atom kyslíku, jeden ze substituentů R5a a R5b znamená atom vodíku a druhý znamená atom vodíku, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu, alkoxyalkoxyskupinu nebo alkylkarbonyloxyskupinu vždy o 1 až

4 atomech uhlíku v alkylové části nebo tvoří R5a a R5b společně atom kyslíku, nebo jeden ze substituentů R4a a R4b na jedné straně a jeden ze substituentů R5a a R5b na druhé straně vždy tvoří atom vodíku a ostatní skupiny společně tvoří methylendioxyskupinu -O-CH2O— nebo ethylendioxyskupinu -O-CH2-CH2-O-, přičemž R4a, R4b, R5a a R5b neznamenají současně atomy vodíku,

R6 znamená atom vodíku nebo halogenu, alkyl, alkoxyskupinu, alkoxykarbonylaminoskupinu, alkoxyalkoxykarbonylaminoskupinu vždy o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylových částech nebo trifluormethyl a

R7 znamená atom vodíku nebo halogenu, alkyl nebo alkoxyskupinu vždy o 1 až 4 atomech uhlíku, jakož i soli, stereoisomery a enanciomery těchto derivátů.
2. Tetrahydropyridinové deriváty podle nároku 1 obecného vzorce I, v nichž

R1 znamená alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku,

-25CZ 290548 B6

R2 znamená alkyl nebo hydroxyalkyl vždy o 1 až 4 atomech uhlíku,

R3 znamená atom vodíku jeden ze substituentů R4a a R4b znamená atom vodíku a druhý znamená atom vodíku, hydroxyskupinu nebo alkoxyskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku nebo tvoří R4a a R4b společně atom kyslíku, jeden ze substituentů R5a a R5b znamená atom vodíku a druhý znamená atom vodíku, hydroxyskupinu nebo alkoxyskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku nebo tvoří R5a a R5b společně atom kyslíku, přičemž R4a, R4b, R5a a R5b neznamenají současně atomy vodíku,

R6 znamená atom vodíku, atom halogenu nebo trifluormethyl a

R7 znamená atom vodíku nebo atom halogenu, jakož i soli těchto látek.
3. Tetrahydropyridinové deriváty podle nároku 1, obecného vzorce 1’ kde

R1 znamená alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku,

R2 znamená alkyl nebo hydroxyalkyl vždy o 1 až 4 atomech uhlíku,

R3 znamená atom vodíku, jeden ze substituentů R4a a R4b znamená atom vodíku a druhý znamená atom vodíku, hydroxyskupinu nebo alkoxyskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku, jeden ze substituentů R5a a R5b znamená atom vodíku a druhý znamená atom vodíku, hydroxyskupinu nebo alkoxyskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku, přičemž R4a, R4b R5a a R5b neznamenají současně atomy vodíku,

R6 znamená atom vodíku, atom halogenu nebo trifluormethyl a

-26CZ 290548 B6

R7 znamená atom vodíku nebo atom halogenu, jakož i soli těchto sloučenin.
4. Tetrahydropyridinové deriváty obecného vzorce I* podle nároku 3, kde

R1 znamená alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku,

R2 znamená alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku nebo hydroxymethyl,

R3 znamená atom vodíku,

R4a znamená atom vodíku,

R4b znamená hydroxyskupinu nebo alkoxyskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku,

R5a znamená atom vodíku, hydroxyskupinu nebo alkoxyskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku,

R5b znamená atom vodíku,

R6 znamená atom vodíku, atom halogenu nebo trifluormethyl a

R7 znamená atom vodíku nebo atom halogenu, jakož i soli těchto sloučenin.
5. Tetrahydropyridinové deriváty podle nároku 3 obecného vzorce I, v nichž

R1 znamená alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku,

R2 znamená alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku,

R3 znamená atom vodíku,

R4a znamená atom vodíku,

R4b znamená hydroxyskupinu,

R5a znamená hydroxyskupinu,

R5b znamená atom vodíku,

R6 znamená atom vodíku, atom halogenu nebo trifluormethyl a

R7 znamená atom vodíku nebo atom halogenu, jakož i soli těchto sloučenin.
6. Tetrahydropyridinové deriváty podle nároku 1 ze skupiny
7,8-dihydroxy-2,3-dimethyl-9-fenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo/l,2-h//l,7/naftyridin,

2,3-dimethyl-9-fenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo/l ,2-h//l ,7/naftyridin-7-on,

9-(2-chlorfenyl)-2,3-dimethyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo/l,2-h//l,7/naftyridin-7-on,

-27CZ 290548 B6

9-(2,6-dichIorfenyl)-2,3-dimethyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo/l,2-h//l,7/naftyridin-7-on,

9-(2-trifluormethylfenyl)-2,3-dimethyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo/l,2-h//l,7/naftyridin-7-on,

7- hydroxy-2,3-dimethyl-9-fenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo/1,2-h//l ,7/naftyridin,

9-(2-chlorfenyl)-7-hydroxy-2,3-dimethyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo/l,2-h//l,7/naftyridin,

9-(2,6-dichlorfenyl}-7-hydroxy-2,3-dimethyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo/1,2-h//1,7/naftyridin,

9-(2-trifluormethylfenyl)-7-hydroxy-2,3-dimethyl-7,8,9,1O-tetrahydroimidazo/1,2h//l,7/naftyridin,
8- hydroxy-2,3-dimethyl-9-fenyl-7,8,9,1 O-tetrahydroimidazo/1,2-h//l,7/naftyridin-7-on, (7S,8R,9R)-2,3-dimethyl-7,8-dihydroxy-9-fenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo/l,2-h//l,7/naftyridin, (8R,9R)-3-formyl-8-hydroxy-2-methyl-7-oxo-9-fenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo/1,2h//l,7/naftyridin, (7R,8R,9R)-3-hydroxymethyl-7,8-dihydroxy-2-methyl-9-fenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo/1,2-h//l ,7/naftyridin a (7S,8R,9R)-7,8-isopropylidendioxy-2,3-dimethyl-9-fenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo/l,2h//l,7/naftyridin, jakož i soli těchto látek.

7. Tetrahydropyridinový derivát podle nároku 6 obecného vzorce I, v konfiguraci 9R nebo jeho sůl.

8. Tetrahydropyridinový derivát podle nároku 1, kterým je (7R,8R,9R)-7,8-dihydroxy-2,3dimethyl-9-fenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo/1,2-h//1,7/naftyridin nebo jeho sůl.
9. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že jako svou účinnou složku obsahuje tetrahydropyridinový derivát obecného vzorce I podle nároku 1 nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl spolu s farmaceutickým nosičem a/nebo pomocnými látkami.
10. Použití tetrahydropyridinových derivátů obecného vzorce I podle nároku 1 a jejich farmakologicky přijatelných solí pro výrobu farmaceutických prostředků pro léčení a prevenci gastrointestinálních onemocnění.