RS50145B - Tetrahidropiridoetri - Google Patents

Abstract

Jedinjenje formule I u kojoj R1 je metil ili hidroksimetil, jedan od supstituenata R2a i R2b je vodonik a drugi je hidroksi, metoksi, etoksi, izopropoksi, metoksietoksi ili metoksipropoksi, jedan od supstituenata R3a i R3b je vodonik a drugi je hidroksi, metoksi, etoksi, izopropoksi, metoksietoksi ili metoksipropoksi, gde R2a ili R2b s jedne strane i R3a ili R3b s druge strane nisu istovremeno hidroksi, i njegove soli. Prijava sadrži još 10 patentnih zahteva.

Description

Oblast primene pronalaska

Pronalazak se odnosi na nova jedinjenja koja se koriste u farmaceutskoj industriji kao aktivna jedinjenja za dobijanje lekova.

Poznato stanje tehnike

U.S. Patent 4,468,400 opisuje triciklične imidazo[1,2-a]piridine koji imaju različite prstenaste sisteme vezane za osnovnu strukturu imidazopiridina, za koje se kaže da su pogodni za lečenje peptičkih ulceroznih poremećaja.

Opis pronalaska

Pronalazak se odnosi na jedinjenja formule I

u kojoj R1 je metil ili hidroksimetil,

jedan od supstituenata R2a i R2b je vodonik a drugi je hidroksi, metoksi, etoksi, izopropoksi,

metoksietoksi ili metoksipropoksi,

jedan od supstituenata R3a i R3b je vodonik a drugi je hidroksi, metoksi, etoksi, izopropoksi,

metoksietoksi ili metoksipropoksi,

gde R2a ili R2b s jedne strane i R3a ili R3b s druge strane nisu jednovremeno hidroksi i njihove soli.

Pogodne soli jedinjenja formule I su naročito sve kisele adicione soli. Naročito se mogu pomenuti farmakološki podnošljive soli neorganskih i organskih kiselina koje se uobičajeno koriste u farmaciji. One koje su pogodne su u vodi rastvorljive i u vodi nerastvorljive kisele adicione soli sa kiselinama kao što su, na primer, hlorovodonična kiselina, bromovodonična kiselina, fosforna kiselina, azotna kiselina, sumporna kiselina, sirćetna kiselina, limunska kiselina, D-glukonska kiselina, benzojeva kiselina, 2-(4-hidroksibenzoi!)benzojeva kiselina, butirna kiselina, sulfosalicilna kiselina, maleinska kiselina, laurinska kiselina, jabučna kiselina, fumarna kiselina, sukcinska kiselina, oksalna kiselina, vinska kiselina, embonska kiselina, stearinska kiselina, toluensulfonska kiselina, metansulfonska kiselina ili 3-hidroksi-2-naftenska kiselina, gde se kiseline koriste u dobijanju soli - zavisno da li se radi o mono- ili polibaznoj kiselini i zavisno od toga koja so se želi - u ekvimolamom kvantitativnom odnosu ili u nekom koji se od njega razlikuje.

Farmakološki nepodnošljive soli koje se u početku mogu dobiti kao proizvodi procesa, na primer u dobijanju jedinjenja prema pronalasku u industrijskim razmerama, pretvaraju se u farmakološki podnošljive soli pomoću procesa koji su poznati osobi iskusnoj u struci.

Kako je poznato stručnjacima, jedinjenja pronalaska kao i njihove soli mogu da sadrže na primer kada se izoluju u kristalnom obliku, promenljive količine rastvarača. Stoga su u opseg pronalaska uključeni svi solvati i naročito svi hidrati jedinjenja formule I, kao i svi solvati i naročito svi hidrati soli jedinjenja formule I.

Jedinjenja formule I imaju tri hiralna centra. Pronalazak se odnosi na svih osam zamislivih stereoizomera u svim željenim odnosima mešanja jednog sa drugim, uključujući čiste enantiomere, koji predstavljaju poželjni predmet pronalaska.

Poželjno ostvarenje pronalaska su jedinjenja formule I<*>

u kojoj

R1 je metil ili hidroksimetil,

jedan od supstituenata R2a i R2b je vodonik a drugi je hidroksi, metoksi, etoksi,

izopropoksi, metoksietoksi ili metoksipropoksi,

jedan od supstituenata R3a i R3b je vodonik a drugi je hidroksi, metoksi, etoksi,

izopropoksi, metoksietoksi ili metoksipropoksi,

u kojima R2a ili R2b s jedne strane i R3a ili R3b s druge strane nisu jednovremeno hidroksi, i njihove soli.

Ostvarenje (ostvarenje a) pronalaska su jedinjenja formule I<*>,

u kojoj

R1 je metil,

jedan od supstituenata R2a i R2b je vodonik a drugi je metoksi, etoksi, izopropoksi,

metoksietoksi ili metoksipropoksi,

jedan od supstituenata R3a i R3b je vodonik a drugi je hidroksi,

i njihove soli.

Dalje ostvarenje (ostvarenje b) pronalaska su jedinjenja formule I<*>,

u kojoj

R1 je metil,

jedan od supstituenata R2a i R2b je vodonik a drugi je hidroksi,

jedan od supstituenata R3a i R3b je vodonik i drugi je metoksi, etoksi, izopropoksi,

metoksietoksi ili metoksipropoksi,

i njihove soli.

Dalje ostvarenje (ostvarenje c) pronalaska su jedinjenja formule I<*>,

u kojoj

R1 je metil,

jedan od supstituenata R2a i R2b je vodonik a drugi je metoksi, etoksi, izopropoksi,

metoksietoksi ili metoksipropoksi,

jedan od supstituenata R3a i R3b je vodonik a drugi je metoksi, etoksi, izopropoksi,

metoksietoksi ili metoksipropoksi,

i njihove soli.

Dalje ostvarenje (ostvarenje d) pronalaska su jedinjenja formule I<*>,

u kojoj

R1 je hidroksimetil,

jedan od supstituenata R2a i R2b je vodonik a drugi je metoksi, etoksi, izopropoksi,

metoksietoksi ili metoksipropoksi,

jedan od supstituenata R3a i R3b je vodonik a drugi je hidroksi,

i njihove soli.

Dalje ostvarenje (ostvarenje e) pronalaska su jedinjenja formule I<*>,

u kojoj

R1 je hidroksimetil,

jedan od supstituenata R2a i R2b je vodonik a drugi je hidroksi,

jedan od supstituenata R3a i R3b je vodonik a drugi je metoksi, etoksi, izopropoksi,

metoksietoksi ili metoksipropoksi,

i njihove soli.

Dalje ostvarenje (ostvarenje f) pronalaska su jedinjenja formule I<*>,

u kojoj

R1 je hidroksimetil,

jedan od supstituenata R2a i R2b je vodonik a drugi je metoksi, etoksi, izopropoksi,

metoksietoksi ili metoksipropoksi,

jedan od supstituenata R3a i R3b je vodonik a drugi je metoksi, etoksi, izopropoksi,

metoksietoksi ili metoksipropoksi,

i njihove soli.

Poželjna jedinjenja ostvarenja a do f su ona u kojima R3b je vodonik.

Naročito poželjna jedinjenja ostvarenja a do f su ona u kojima R2a i R3b su vodonik.

Poželjna jedinjenja u opsegu pronalaska su ona ostvarenja a, koja mogu biti opisana formulom I<**>

u kojoj

jedan od supstituenata Ra i Rb je vodonik a drugi je metoksi, etoksi, izopropoksi, metoksietoksi ili metoksipropoksi

i njihove soli.

Naročito poželjna jedinjenja ostvarenja a su ona formule I<**>, u kojoj

Ra je vodonik i

Rb je metoksi, etoksi, izopropoksi, metoksietoksi ili metoksipropoksi,

i njihove soli.

Uz pomoć opšte formule I<*>, sledeća poželjna jedinjenja prema pronalasku data kao primer mogu se u stvari naznačiti pomoću supstituenata čija su značenja za R1, R2a, R2b, R3a i R3b data u sledećoj tabelil (Tab. 1):

I soli tih jedinjenja.

Jedinjenja prema pronalasku mogu se dobiti kao što je primerima opisano u sledećim primerima, ili koristeći analogne stupnjeve procesa polazeći od odgovarajućih polaznih jedinjenja

(videti, na primer, EP-A-O 299 470 ili Kaminski et al., J. Med. Chem. 1985, 28, 876-892). Polazna jedinjenja su poznata ili se mogu dobiti analogno poznatim jedinjenjima. Jedinjenja prema pronalasku mogu se dobiti na primer polazeći od N-zaštićenog 8-amino-imidazo(1,2-a]piridina prema sledećoj reakcionoj šemi:

Gornja šema predstavlja primer enantioselektivne sinteze. N-zaštićen (Piv predstavlja uobičajenu zaštitnu grupu, poželjno pivaloil grupu), 8-aminoimidazo[1,2-a]piridin deprotonovan na mestu 7 reaguje sa enantiomerno čistim dioksolanom. To u početku vodi do proizvoda kondenzacije koji se može ciklirati pod jako kiselim uslovima sa uklanjanjem zaštitnih grupa. Potonje redukovanje keto grupe koristeći natrijum borhidrid vodi sa više od 90% enantiomernom čistoćom u pokazani 7,8-trans-diol. Naredna eterifckacija koja se obavlja prema poznatim procesima, na primer kao što je opisano u Primerima, vodi do krajnjih produkata formule I<*>u kojima R2a i R3b su vodonik. Odgovarajuće 7,8-cis-jedinjenje se dobija pomoću hrornatografskog prečišćavanja iz osnovnog rastvora, koji preostaje posle izdvajanja 7,8-trans-jedinjenja. Supstance prema pronalasku su izolovane i prečišćene na način poznat per se, na primer, uklanjanjem rastvarača destilacijom u vakuumu i rekristalisanjem dobijenog ostatka iz pogodnog rastvarača ili njegovim podvrgavanjem jednom od uobičajenih metoda prečišćavanja, kao što je, na primer, hromatografija na koloni na pogodnom nosećem materijalu.

Soli se dobijaju rastvaranjem slobodnog jedinjenja u pogodnom rastvaraču, na primer u hlorovanom ugljovodoniku, kao što je dihlorometan ili hloroform, ili alifatični alkohol male molekularne težine (etanol,

izopropanol) koji sadrži željenu kiselinu, ili kojem je željena kiselina potom dodata. Soli se dobijaju filtriranjem, ponovljenim taloženjem, kod adicione soli taloženjem sa nerastvaračem ili isparavanjem rastvarača. Dobijene soli mogu alkalizovanjem ili zakišeljavanjem da se pretvore u slobodna jedinjenja,

koja opet mogu da se pretvore u soli. Na taj način, farmakološki nepodnošljive soli mogu da se pretvore u farmakološki podnošljive soli.

Čisti enantiomeri, naročito čisti enantiomeri formule I<*>na koje se pronalazak poželjno odnosi, mogu da se dobiju na način blizak osobi iskusnoj u struci, na primer enantioselektivnom sintezom (vidi, na primer,

Šemu), pomoću hrornatografskog razdvajanja na hiralnim razdvajajućim kolonama, pomoću derivatizacije sa hiralnim pomoćnim reagensima, potonjom separacijom diastereomera i uklanjanjem hiralne pomoćne grupe, pomoću obrazovanja soli sa hiralnim kiselinama, potonjom separacijom soli i oslobađanjem željenog jedinjenja od soli, ili pomoću frakcione kristalizacije iz pogodnog rastvarača. Trans-produkti dobijeni (sa R2a i R3b = vodonik) mogu da se pretvore (bar delimično) u odgovarajuće cis-proizvode (sa R2b i R3b = vodonik) držanjem pod kiselm uslovima (na primer 2 ekivalenta kiseline, kao što je sumporna kiselina) u odgovarajućem alkoholu R2a-OH. Slično, dobijeni cis-produkti mogu da se pretvore u odgovarajuće trans-produkte. Cis- i trans-produkti se razdvajaju na primer pomoću hromatografije ili pomoću kristalizacije.

Sledeći primeri služe da dalje ilustruju pronalazak bez da ga ograničavaju. Slično, dalja jedinjenja formule I čije dobijanje nije ekspiicitno opisano mogu da se dobiju analogno ili na način poznat osobi koja je kvalifikovana u struci koristeći uobičajene procesne tehnike. Skraćenica min označava minut(e), h sat(e) i ee enantiomerni višak.

Primeri

Krajnji proizvodi

1A. ( 7R, 8R, 9R)- 2. 3- Pimetil- 8- hidroksi- 7- rnetoksi- 9- fenil- 7. 8. 9. 10- tetrahidro- imidazof1. 2- hlH . 71-

naftiridin

Metoda a

20 g (65 rnmol) (7R, 8R,<g>RJ^.S-dimetil^.S-dihidroksi-<g->fenil^.S.<g>.lO-tetrahidro-imidazofl^-hJIlJ] naftiridina rastvoreno je u metanolu (350 ml). 13.5 g sumporne kiseline je dodato i rastvor je mešan u toku 48 h na 50 °C. Posle hlađenja reakciona smeša je usuta u 250 ml vode. pH je podešen pomoću vodenog rastvora zasićenog natrijum hidrokarbonata do neutralnog pH. Talog je prikupljen i prečišćen na silika gelu (eluent: dietiletar). 2.5 g naslovnog jedinjenja su dobijena u obliku bezbojnih kristala sa tačkom topljenja 164-165 °C (2-propanol).

Metoda b

10 g (32.5 rnmol) (7R, 8R, 9R)-2,3-dimetil-7,8-dihidroksi-9-fenil-7,8,9,10-tetrahidro-imidazo[1,2-h][1,7]naftiridina rastvoreno je u 200 ml suvog dimetilformamida. 1.9 g komercijalno dostupnog natrijum hidrida u parafinu (80%) dodato je u malim porcijama na sobnoj temperaturi. Posle 1 h dodato je 9.1 g (65 rnmol) metil jodida rastvoreno u 4 ml dimetilformamida i smeša je mešana još jedan dodatni sat. Reakciona smeša je usuta u hladnu vodu. Dodato je 20 ml rastvora zasićenog vodenog amonium hlorida, žuti talog je prikupljen i odbačen. Filtrat je ekstrahovan nekoliko puta sa etil acetatom, kombinovane organske faze su isprane nekoliko puta sa vodom i rastvarač je odparen u vakuumu. Čvrsti ostatak je prečišćen na silika gelu (eluent: dietiletar). 2 g naslovnog jedinjenja su dobijena u obliku bezbojnih kristala sa tačkom topljenja od 164-165 °C (2-propanol).

1B-( TS. 8S. 9S)- 2. 3- Dimetil- 8- hidroksi- 7- metoksi- 9- fenil- 7. 8. 9. 10- tetrahidro- imidazoH . 2- hl-

fUlnaftiridin

Naslovno jedinjenje sa tačkom topljenja 161-162 °C dobijeno je slično postupku opisanom u Primeru 1, Metoda a, koristeći kao polazni materijal (7S, 8S, 9S)-2,3-dimetil-7,8-dihidroksi-9-fenil-7,8,9,10-tetrahidro-imidazo[1,2-h][1,7]naftiridin.

2A. ( 7S. 8R, 9R)- 2. 3- Dimetil- 8- hidroksi- 7- metoksi- 9- fenil- 7. 8. 9. 10- tetrahidro- imidazof1. 2- hl-

f1 Jlnaftiridin

6 g naslovnog jedinjenja dobijeno je u obliku bezbojnog praha sa tačkom topljenja 108-110 °C posle prečišćavanja na silika gelu prema Primeru 1A, Metoda a, polazeći od (7S, 8R, 9R)-2,3-dimetil-7,8-dihidroksi-9-fenil-7,8!9,10-tetrahidro-imidazo[1,2-h][1,7]naftiridina.

2B. 7R. 8S. 9S)- 2. 3- Pimetil- 8- hidroksi- 7- metoksi- 9- fenil- 7. 8. 9. 10- tetrahidro-imidazofl ,2-hl-

f 1 Jlnaftiridin

Naslovno jedinjenje sa tačkom topljenja 171-172 °C dobijeno je iz osnovnog rastvora Primera 1B posle prečišćavanja na silika gelu (eluent: dietil etar).

3. ( 7R. 8R. 9R)- 2. 3- Dimetil- 7- etoksi- 8- hidroksi- 9- fenil- 7. 8. 9. 10- tetrahidro- imidazof1. 2- h1

fUlnaftiridin

500 mg naslovnog jedinjenja je dobijeno reagovanjem (7R, 8R, 9R)-2,3-dimetil-7,8-dihidroksi-9-fenil-7,8,9,10-tetrahidro-imidazo[1,2-h][1,7]naftiridina sa etanolom i sumpornom kiselinom prema Primeru 1, Metoda a, posle prečišćavanja na silika gelu (eluent: dietiletar). Tačka topljenja: 188-190 °C.

4. ( 7S. 8R. 9R)- 2. 3- Dimetil- 7- etoksi- 8- hidroksi- 9- fenil- 7, 8, 9, 10- tetrahidro- imidazof1, 2- hl-[ 1 Jlnaftiridin

800 mg naslovnog jedinjenja sa tačkom topljenja 135-137 °C dobijeno je u obliku čvrste materije daljim prečišćavanjem osnovnog rastvora iz Primera 3 na silika gelu.

5A. ( 7R, 8R, 9R)- 2, 3- Dimetil- 8- hidroksi- 7-( 2- metoksietoksi)- 9- fenil- 7. 8, 9. 10- tetrahidro- imidazof1 , 2-

hlH Jinaftiridin

Metoda a

5 g naslovnog jedinjenja sa tačkom topljenja 130-131 °C dobijeno je reagovanjem 20 g (7R, 8R, 9R)-2,3-dimetil-7,8-dihidroksi-9-fenil-7,8,9,10-tetrahidro-imidazo[1,2-h][1,7]naftiridina sa 2-metoksi etanolom prema Primeru 1, Metoda a.

Metoda b

Rastvoru 100 g (7R, 8R, 9R)-2,3-dimetil-7,8-dihidroksi-9-fenil-7,8,9,10-tetrahidroimidazo[1,2-h][1,7]naftiridina u 1 I 2-etoksietanola, dodato je polako na sobnoj temperaturi u atmosferi argona 64 g koncentrovane sumporne kiseline. Brzina dodavanja je takva da temperatura smeše ne pređe 35 °C. Posle daljih 15 sati mešanja na sobnoj temperaturi zelenkasti rastvor je usut u smešu 1 kg isitnjenog leda i 800 ml dihlorometana. pH mešane smeše je podešen na 7.5 dodavanjem 10 M vodenog rastvora natrijum hidroksida, organski sloj je odvojen, vodeni sloj je ekstrahovan tri puta sa dihlorometanom (200 ml svakog puta), slojevi dihlorometana su isprani zajedno, sa 500 ml vode (šest puta) i tada su osušeni nad natrijum sulfatom. Posle potpunog odparavanja rastvarača pod sniženim pritiskom preostali uljasti ostatak je tretiran sa 450 ml acetona da se dobije 75 g belih kristala koji se sastoje od 1:1 smeše naslovnog jedinjenja i njegovog (7S, 8R, 9R)-epimera. Smeša je odvojena pripremljenim HPLC koristeći metanol kao eluent. 28 g naslovnog jedinjenja sa tačkom topljenja 128 ° - 129 °C dobijeno je posle rekristalizacije iz etil acetata.

5B. ( 7S. 8S. 9S)- 2. 3- Dimetil- 8- hidroksi- 7-( 2- metoksietoksi)- 9- fe^^

dazoh . 2- hlM Jlnaftiridin

Naslovno jedinjenje sa tačkom topljenja 130 °-131 °C dobijeno je slično proceduri opisanoj u Primeru 5A, Metoda a, koristeći (7S, 8S, 9S)-2,3-dimetil-7,8-dihidroksi-9-fenil-7,8,9,10-tetrahidro-imidazo[1,2-h][1J]-naftiridin kao polazni material.

6A. ( 7S. 8R. 9R)- 2. 3- Dimetil- 8- hidroksi- 7- f2- metoksietoksi)- 9- fenil- 7. 8. 9, 10- tetrahidro- imidazofl , 2- h1( 1 Jlnaftiridin

7.8 g naslovnog jedinjenja sa tačkom topljenja 131-132°C dobijeno je u obliku čvrste materije iz osnovnog rastvora iz Primera 5A posle prečišćavanja na silika gelu (eluent: dietil etar).

6B. ( 7R, 8S, 9S)- 2, 3- Dimetil- 8- hidroksi- 7-( 2- metoksietoksi)- 9- fenil- 7. 8, 9, 10- tetrahidro- imidazoH. 2- hlf1 Jlnaftiridin

Naslovno jedinjenje sa tačkom topljenja 131 "-132 °C dobijeno je iz osnovnog rastvora Primera 5B posle prečišćavanja na silika gelu (eluent: dietil etar). 7. 7S, 8R. 9R)- 2. 3- Dimetil- 8- hidroksi- 9- fenil- 7- f2- propoksi)- 7. 8. 9. 10- tetrahidro- imidazof1, 2-hlH Jlnaftiridin 1 g naslovnog jedinjenja sa tačkom topljenja 168-169°C dobijen je reagovanjem 3 g (7R, 8R, 9R)-2,3-dimetil-7,8-dihidroksi-9-fenil-7,8,9,10-tetrahidro-imidazo[1,2-h][1 JJnaftiridina sa 2-propanolom prema Primeru 1, Metoda a.

8- ( JR. 8R. 9R)- 2. 3- Dimetil- 7. 8- dimetoksi- 9- fenil- 7. 8. 9. 10- tetrahidro- imidazof 1. 2- hlF1 Jlnaftiridin

8 g naslovnog jedinjenja sa tačkom topljenja 155-156 °C dobijeno je reagovanjem 10 g (7R, 8R, 9R)-2.3-dimetil-7,8-dihidroksi-9-fenil-7,8,9,10-tetrahidro-imidazo(1,2-h][1 J]naftiridina sa 1,9 g natrijum hidrida (80%) i 9,1 g metil jodida prema Primeru 1, Metoda b.

Polazna jedinjenja

A1. 2, 3- Dimetil- 7- f( 2R. 3SV2, 3- Q- izopropiliden- 3- fenilpropan- 1 - on- 1 - ill- 8- pivaloilamino-

imidazof1, 2- alpiridin

60 g (0.245 mol) 2>3-dimetiI-8-pivaloilaminoimidazo[1,2-a]piridtna rastvoreno je u 1.5 I bezvodnog

dietil etra uz isključenje vlage i u atmosferi argona, i ohlađeno do -75 °C. Pomoću fleks igle, 408 ml (0.612 mol) rastvora terc-butillitijuma (1.5 M u n-pentanu) dodavano je u obliku kapi tako da temperatura ne prelazi -65 °C (30 min). Obrazovana je crvena suspenzija. Pošto je dodavanje završeno, suspenzija je mešana na -75 °C daljih 30 min. 1/3 rastvora 145 g metil (2R,3S)-2,3-0-izopropiliden-3-fenilpropionata (ee: 99.05%, Daicel Chiralce! HPLC) u 150 ml suvog THF je tada polako dodavana u obliku kapi na temperaturi ispod -65 °C u toku perioda od 30 min. Preostala količina je onda brzo dodata (5 min), prouzrokujući porast temperature do -60 °C. Pošto je dodavanje okončano rashladno kupatilo je uklonjeno. Pošto je unutrašnja temperatura dostigla -30°C, dodato je 20 ml metanola i pri unutrašnjoj temperaturi od 0 °C dodato je 200 ml destilovane vode. Vodena faza je odvojena u levku za odvajanje, organska faza je isprana pet puta, svakog puta sa 100 ml destilovane vode, tada je organska faza ekstrahovana tri puta sa sumpornom kiselinom (200 ml, 50 ml, 50 ml) 10% jačine. Faze sumporne kiseline su sastavljene, tretirane sa 200 ml dihlorometana i podešene na pH 2.3 sa 10N rastvorom natrijum hidroksida i uz hlađenje ledom i intenzivno mešanje. Organski sloj je odvojen. Vodena faza je ekstrahovana sa 30 ml dihlorometana. Sastavljene dihlorometanske faze su isprane dva puta sa malo destilovne vode. Organski sloj je tada osušen nad bezvodnim natrijum sulfatom i rastvarač jepotpunouklonjen u vakuumu. Dobijeno je mrko ulje koje je tretirano sa 50 ml dietil etra. Posle zasejavanja, obrazovani su kristali koji su odfiltrirani posle stajanja preko noći i isprani sa dietil etrom. Posle sušenja u vakuumu, dobijeno je 57.7 g (52.5%, ee > 99%, Daicel Chiralcel HPLC) naslovnog jedinjenja sa tačkom topljenja 76-80 °C u obliku bledo žutog praha.

A2. 2, 3- Pimetil- 7- f( 2S. 3R)- 2, 3- Q- izopropiliden- 3- fenilpropan- 1- on- 1- in- 8- pivaloil-

aminoimidazofl , 2- alpiridin

Naslovno jedinjenje (ee: 98.3%, Daicel Chiralcel HPLC) dobijeno je slično postupku opisanom u Primeru A1 koristeći metil (2S, 3R)-2,3-0-izopropiliden-3-fenilpropionat (ee: 98%, Daicel Chiralcel HPLC) kao acilujući agens.

81 ■ (8R. 9R)-2.3- Dimetil- 8- hidroksi- 9- fenil- 7. 8, 9. 10- tetrahidroimidazoM . 2- hlf1. 71naftiridin- 7- on

10.8 g (24 rnmol) 2,3-dimetil-7-[(2R, 3S)-2,3-0-izopropiliden-3-fenilpropan-1-on-1-ilj-8-pivaloil-aminoimidazo[1,2-a]piridina (ee >95%, Daicel Chiralcel HPLC) uneto je u

50 ml sumporne kiseline jačine 70% uz hlađenje ledom u toku perioda od 4 min. Za to vreme

obrazovana je suspenzija, koja posle 30 min prelazi u rastvor oranž boje. Pošto je dodavanje završeno, ledeno kupatilo je uklonjeno i smeša je mešana na sobnoj temperaturi. Reakcioni rastvor je posle 50 h dodat u ledenu vodu i dodat je dihlorometan, tada je smeša podešena na pH 8 koristeći 6N rastvor natrijum hidroksida i zasićeni rastvor natrijum hidrokarbonata. Organska faza je odvojena. Vodena faza je dva puta ekstrahovana sa dihlorometanom. Organske faze su sastavljene i isprane sa malo destilovane vode. Organski sloj je tada osušen nad bezvodnim natrijum sulfatom, filtriran i koncentrovan na vakuumskom rotacionom evaporatoru. Koncentrovani ostatak je hromatografisan na silika gelu (eluent: dihlorometan/metanoi 100/1). Glavna frakcija je koncentrovana i tretirana sa etil acetatom, a naslovno jedinjenje za to vreme kristališe u obliku žute čvrste materije. Taj talog je odfiltriran usisavanjem i osušen do konstantne težine u vakuumskoj sušnici na 50 °C. Dobijeno je 4.22 g (57%, ee >95%, Daicel Chiralcel HPLC) naslovnog jedinjenja sa tačkom topljenja 231-234 °C.

B2. ( 8S. 9S)- 2, 3- Dimetil- 8- hidroksi- 9- fenil- 7, 8, 9, 10- tetrahidroimidazof1, 2- hin . 71naftiridin- 7- on

Naslovno jedinjenje (ee: 94.0%, Daicel Chiralcel HPLC) dobijeno je prema postupku opisanom u Primeru B1 polazeći od 2l3-dimetil-7-[(2S,3R)-2,3-0-izopropiliden-3-fenilpropan-1-on-1-il]-8-pivaloilaminoimidazo[1,2-a]piridin.

C1. ( 7R, 8R, 9R)- 2 3- Dimetil- 7 8- dihidroksi- 9- fenil- 7. 8. 9. 10- tetrahidroimidazon. 2- WH Jlnaftiridin 6 g (19.52 rnmol) (8R, 9R)-2,3-dimetil-8-hidroksi-9-fenil-7,8,9,10-tetra-hidroimidazo[1,2-h][1,7]-naftiridin-7-on-a (ee >90%, Daicel Chiralcel HPLC) suspendovano je u 60 ml metanola i ohlađeno do -5 ° do 0 °C u metanol-led kupatilu. Na toj temperaturi dodavan je spatulom natrijum borohidrid (0.81 g, 21.47 rnmol) u toku perioda od 0.5 h (evolucija gasa). Pošto je dodavanje završeno, smeša je mešana daljih 10 min, i tada koncentrovana u vakuumskom rotacionom evaporatoru na temperaturi kupatila od 40 °C. Dobijeni uljasti ostatak je preuzet u destilovanoj vodi i tri puta ekstrahovan sa hloroformom. Organske faze su sjedinjene i isprane sa malo vode, potom osušene koristeći bezvodni natrijum sulfat i filtrirane. Filtrat je koncentrovan na vakuumskom rotacionom evaporatoru i isparen zajedno sa acetonom; u toku ovoga naslovno jedinjenje se iskristaiiše. Talog je odfiltriran, ispran sa acetonom i osušen do konstantne težine na 50°C u vakuumskoj sušnici. 5.15 g (85.3%, ee > 90%, Daicel Chiralcel HPLC) naslovnog jedinjenja je dobijeno kao bezbojni kristalizat sa tačkom topljenja 206-209 °C.

C2- ( 7S, 8S. 9S)- 2. 3- Dimetil- 7, 8- dihidroksi- 9- fenil- 7, 8, 9. 10- tetrahidroimidazori. 2- W

Naslovno jedinjenje sa tačkom topljenja 207-208 °C (ee: 98.7%, Daicel Chiralcel HPLC) dobijeno je prema postupku opisanom u Primeru C1 koristeći (8S, 9S)-2,3-dimetil-8-hidroksi-9-fenil-7,8,9,10-tetrahidroimidazo[1,2-h][1,7]naftiridin -7-on kao polazni material.

D. ( 7S. 8R. 9R)- 2 3- Dimetil- 7. 8- dihidroksi- 9- fenil- 7. 8. 9. 10- tetrahidro- imidazo[ 1. 2- hiri Jlnaftiridin

2 g osnovnog rastvora iz Primera C1 je hromatografisano na silika gelu (eluent: etil

acetat/metanol 19/1) da se dobije 0.35 g naslovnog jedinjenja u obliku ulja koje kristališe pod dejstvom dodavanja etil acetata. Tačka topljenja: 199-200 °C (etil acetat).

Komercijalna korisnost

Jedinjenja formule I i njihove soli imaju dobre farmakološke osobine koje ih čine komercijalno korisnim. Naročito, ona pokazuju znatnu inhibiciju secrecije gastričnih kiselina i odlično gastrično i crevno zaštitno dejstvo kod toplokrvnih životinja, naročito ljudi. U tom kontekstu jedinjenja prema pronalasku se odlikuju visokom selektivnošću delovanja, povoljnim trajanjem delovanja, naročito dobrim delovanjem u crevima, odsustvom značajnih usputnih efekata i velikom terapeutskom širinom.

U tom kontekstu podrazumeva se da "gastrična i crevna zaštita" označava prevenciju i lečenje gastrointestinalnih bolesti, naročito gastrointestinalnih inflamatomih bolesti i lezija (kao što su, na primer, ulceri želuca, ulceri duodenuma, gastritis, hiperkiselinska ili sa lekovima povezana funkcionalna gastropatija), koju mogu da prouzrokuju, na primer, mikroorganizmi (na primer Helicobacter pylori), bakterijski toksini, lekovi (na primer neki antiinfiamatorici i antireumatici), hemikalije (na pr. etanol), gastrična kiselina ili stresne situacije.

U svojim odličnim svojstvima, jedinjenja prema pronalasku iznenađujuće pokazuju da su jasno superiorna u odnosu na jedinjenja poznata iz stanja tehnike u različitim modelima u kojima se određuju antiulcerogena i antisekretorna svojstva. U pogledu tih svojstava, jedinjenja formule I i njihove farmakološki podnošljive soli su istaknuto pogodni za korišćenje u humanoj i veterinarskoj medicini, gde se koriste, naročito, za lečenje i / ili profilaksu bolesti želuca i / ili creva.

Pronalazak se stoga dalje odnosi na jedinjenja prema pronalasku za upotrebu u lečenju i / ili profilaksi gore pomenutih bolesti.

Pronalazak slično uključuje upotrebu jedinjenja prema pronalasku za dobijanje lekova koji se koriste za lečenje i / ili profilaksu gore pomenutih bolesti.

Pronalazak dalje uključuje upotrebu jedinjenja prema pronalasku za lečenje i / ili profilaksu gore pomenutih bolesti.

Pronalazak se dalje odnosi na lekove koji sadrže jedno ili više jedinjenja formule I i / ili njihovih farmakološki podnošljivih soli.

Lekovi se dobijaju postupcima poznatim per se, koji su poznati osobi iskusnoj u struci. Kao lekovi, farmakološki aktivna jedinjenja prema pronalasku (= aktivna jedinjenja) koriste se bilo kao takva, ili poželjno u kombinaciji sa pogodnim farmaceutskim pomoćnim sredstvima ili ekscipientima u obliku

tableta, presvučenih tableta, kapsula, supozitorija, flastera (na primer kao TTS), emulzija, suspenzija ili rastvora, gde je sadržaj aktivnog jedinjenja prednosno između 0.1 i 95% i gde, odgovarajućim izborom pomoćnih sredstava iii ekscipienata, može da se postigne farmaceutski oblik davanja (na primer oblik produženog oslobađanja ili oslobađanja u crevima) tačno prilagođen aktivnom jedinjenju i / ili željenom početku delovanja.

Osobi iskusnoj u struci su na osnovu njenog ekspertskog znanja poznata pomoćna sredstva ili ekscipienti koji su pogodni za željene farmaceutske formulacije. Pored rastvarača, agenasa koji obrazuju gel, osnova za supozitorije, pomoćnih sredstava za tablete i drugih nosača aktivnih jedinjenja, moguće ja da se upotrebljavaju, na primer, antioksidanti, disperzanti, emulgatori, sredstva protiv penjenja, korektori ukusa, sredstva za zaštitu, sredstva za rastvorljivost, koloranti ili, naročito, promoteri prodornosti i kompleksujući agensi (na primer ciklodekstrini).

Aktivna jedinjenja mogu se davati per os, parenteralno ili perkutano.

Generalno, pokazalo se da u humanoj medicini ima prednost da se, da bi se postigao željeni rezultat aktivno jedinjenje(a) u slučaju davanja per os daje u dnevnoj dozi od približno 0.01 do približno 20, poželjno 0.05 do 5, naročito 0.1 to 1.5, mg/kg telesne težine, ako je odgovarajuće u vidu nekoliko, poželjno 1 do 4 individualnih doza. U slučaju parenteralnog tečenja, slične ili (naročito u slučaju intravenog davanja aktivnog jedinjenja), po pravilu mogu da se koriste manje doze. Optimalnu dozu i način davanja aktivnog jedinjenja potrebnog u svakom slučaju može lako da odredi osoba iskusna u struci na osnovu svog ekspertskog znanja.

Ako jedinjenja prema pronalasku i / ili njihove soli treba da se koriste za lečenje gore pomenutih bolesti, farmaceutski preparati mogu takođe da sadrže jedan ili više farmakološki aktivnih sastojaka drugih farmaceutskih grupa. Primeri koji mogu da se pomenu su: sredstva za umirenje (na primer iz grupe benzodiazapina, na primer diazepam), spazmolitici (na primer bietamiverin ili kamilofin), antiholinergici (na primer oksifenciklimin ili fenkarbamid), lokalni anestetici (na primer tetrakain ili prokain), i, ako odgovara, takođe enzimi, vitamini ili amino kiseline.

S tim u vezi treba naročito naglasiti kombinovanje jedinjenja prema pronalasku sa farmaceuticima koji inhibiraju sekreciju kiseline, kao što su, na primer, H2 blokatori (na primer cimetidin, ranitidin), H+ / K+ - ATPaze inhibitori (na primer omeprazol, pantoprazol), ili dalje sa takozvanim perifernim antiholinergicima (na primer pirenzepin, telenzepin), i sa gastrin antagonistima sa ciljem povećanja glavnog delovanja u aditivnom ili superaditivnom smislu i / ili eliminisanja ili smanjenja usputnih efekata, ili dalje kombinovanja sa antibakterijski aktivnim supstancama (na primer cefalosporinima, tetracikiinima, penicilinima, makrolidima, nitroimidazolima ili alternativno solima bizmuta) radi kontrolisanja Helicobacter pvlori. Komponente antibakterijski aktivnih kombinacija koje mogu biti pomenute su, na primer, mezlocilin, ampicilin, amoksicilin, cefalotin, cefoksitin, cefotaksim, imipenem, gentamicin, amlkacin, eritromicin, ciprofloksacin, metronidazol, klaritromcin, azitromicin i njihove kombinacije (na primer klaritromicin + metronidazol).

Farmakologija

Odlično gastrično zaštitno delovanje i delovanje inhibiranja sekrecije gastrične kiseline jedinjenja prema pronalasku može se demonstrirati na životinjskim eksperimentalnim modelima. Jedinjenja prema pronalasku istraživana na modelu koji je dole izložen nose brojeve koji odgovaraju brojevima tih jedinjenja u primerima.

Testiranje deistva inhibiranja sekrecije na ispran želudac pacova

Tabela A niže prikazana pokazuje efekte jedinjenja prema pronalasku na pentagastrinom stimulisanu sekreciju kiseline ispranog želuca pacova in vivo posle intravenoznog davanja.

Metodologija

Abdomen anesteziranih pacova (CD pacov, ženka, 200-250 g; 1.5 g/kg i.m. uretan) otvoren je posle traheotomije pomoću srednjeg gornjeg abdominalnog reza i PVC kateter je fiksiran transoralno u ezofagus a drugi preko pilorusa, tako da krajevi cevi jedva ulaze u gastrični lumen. Kateter koji je vodio iz pilorusa vodio je napolje kroz bočni otvor u desnom abdominalnom zidu.

Posle temeljnog ispiranja (oko 50-100 ml), topao fiziološki rastvor NaCI temperature 37 °C propuštan je kontinualno kroz želudac (0.5 ml/mln, pH 6.8-6.9; Braun-Unita i). pH (pH metar 632, staklena elektroda EA 147; ct> = 5 mm, Metrohm), i titracijom sveže pripremljenim rastvorom 0.01 N NaOH na pH 7 (Dosimat 665 Metrohm) bile su određene izlučene HCI u efluentu svaki put prikupljane u intervalu od 15 minuta. Gastrična sekrecija je bila stimulisana kontinualnom infuzijom 1 ug/kg (= 1.65 ml/h) i.v. pentagastrina (leva femoralna vena) oko 30 min posle kraja operacije (t.j. posle određivanja 2 preliminarne frakcije). Substancije koje će biti testirane davane su intravenozno u 1 ml/kg tečnim zapreminama 60 min posle početka kontinualne infuzije pentagastrina.

Telesna temperatura životinja održavana je konstantnom između 37.8-38°C pomoću infracrvenog zračenja i toplih jastučića (automatska kontrola bez skokova pomoću rektalnog senzora temperature).

Claims (11)

1. Jedinjenje formule I u kojoj R1 je metil ili hidroksimetil, jedan od supstituenata R2a i R2b je vodonik a drugi je hidroksi, metoksi, etoksi, izopropoksi, metoksietoksi ili metoksipropoksi, jedan od supstituenata R3a i R3b je vodonik a drugi je hidroksi, metoksi, etoksi, izopropoksi, metoksietoksi ili metoksipropoksi, gde R2a ili R2b sjedne strane i R3a ili R3b s druge strane nisu istovremeno hidroksi, i njegove soli.

2. Jedinjenje prema zahtevu 1, naznačeno formulom I<*> u kojoj R1 je metil ili hidroksimetil, jedan od supstituenata R2a i R2b je vodonik a drugi je hidroksi, metoksi, etoksi izopropoksi, metoksietoksi ili metoksipropoksi, jedan od supstituenata R3a i R3b je vodonik a drugi je hidroksi, metoksi, etoksi izopropoksi, metoksietoksi ili metoksipropoksi. gde R2a ili R2b s jedne strane i R3a ili R3b s druge strane nisu istovremeno hidroksi i njegove soli.

3. Jedinjenje formule I<*>prema zahtevu 2, u kojoj R1 je metil, jedan od supstituenata R2a i R2b je vodonik a drugi je metoksi, etoksi, izopropoksi metoksietoksi ili metoksipropoksi, jedan od supstituenata R3a i R3b je vodonik a drugi je hidroksi, i njegove soli.

4. Jedinjenje formule I<*>prema zahtevu 2, u kojoj R1 je metil, jedan od supstituenata R2a i R2b je vodonik a drugi je metoksi, etoksi, izopropoksi metoksietoksi ili metoksipropoksi, jedan od supstituenata R3a i R3b je vodonik a drugi je metoksi, etoksi, izopropoksi metoksietoksi ili metoksipropoksi, i njegove soli.

5. Jedinjenje formule I<*>prema zahtevu 2, 3 ili 4 u kojem R3b je vodonik.

6. Jedinjenje formule I<*>prema zahtevu 2, 3 ili 4, u kojem R2a i Rib su vodonik.

7. Jedinjenje prema zahtevu 1 naznačeno formulom I<**> u kojoj jedan od supstituenata Ra i Rb je vodonik a drugi je metoksi, etoksi, izopropoksi, metoksietoksi ili metoksipropoksi, i njegove soli.

8. Jedinjenje formule I<**>prema zahtevu 7, u kojoj Ra je vodonik i Rbje metoksi, etoksi, izopropoksi, metoksietoksi ili metoksipropoksi, i njegove soli.

9. Jedinjenje prema zahtevu 1 koje je (7R, 8R, 9R)-2,3-dimetil-8-hidroksi-7-(2-metoksietoksi)-9-fenil-7,8,9,10-tetrahidro-imidazo[1,2-h][1,7]naftiridin i njegove soli.

10. Lek koji se sastoji od jedinjenja kao što je zahtevano u zahtevu 1 i / ili njegovih farmakološki podnošljivih soli zajedno sa uobičajenim farmaceutskim pomoćnim sredstvima i / ili ekscipijentima.

11. Upotreba jedinjenja kao što je zahtevano u zahtevu 1 i njegovih farmakološki podnošljivih soli za dobijanje lekova za sprečavanje i lečenje gastrointestinalnih bolesti.