CN1319101A - 四氢吡啶醚化合物 - Google Patents

四氢吡啶醚化合物 Download PDF

Info

Publication number
CN1319101A
CN1319101A CN99811299A CN99811299A CN1319101A CN 1319101 A CN1319101 A CN 1319101A CN 99811299 A CN99811299 A CN 99811299A CN 99811299 A CN99811299 A CN 99811299A CN 1319101 A CN1319101 A CN 1319101A
Authority
CN
China
Prior art keywords
och
compound
hydrogen
salt
hydroxyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN99811299A
Other languages
English (en)
Other versions
CN1155598C (zh
Inventor
S·波斯蒂乌斯
W·-A·西蒙
G·格伦德勒
G·哈瑙尔
R·胡贝尔
W·克罗默
E·斯图尔姆
J·森-比尔芬格
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Takeda GmbH
Original Assignee
Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik GmbH filed Critical Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik GmbH
Publication of CN1319101A publication Critical patent/CN1319101A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN1155598C publication Critical patent/CN1155598C/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/14—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4375—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having nitrogen as a ring heteroatom, e.g. quinolizines, naphthyridines, berberine, vincamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

本发明涉及式Ⅰ化合物,其中的取代基具有说明书所述的意义,它适于预防和治疗肠胃疾病。

Description

四氢吡啶醚化合物
发明应用领域
本发明涉及应用于制药产业的新化合物，其用作药物生产的活性化合物。
已知技术背景
U.S.专利4468400描述了三环的咪唑并[1,2-a]吡啶，其具有稠合在咪唑并吡啶母体结构上的不同环系，据说适于治疗消化道溃疡疾病。
本发明的描述
本发明涉及式Ⅰ化合物和它们的盐
Figure A9981129900051
其中：
R1是甲基或羟甲基，
取代基R2a和R2b之一是氢，另一个是羟基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、甲氧基乙氧基或甲氧基丙氧基，
取代基R3a和R3b之一是氢，另一个是羟基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、甲氧基乙氧基或甲氧基丙氧基，
其中一边的R2a或R2b与另一边的R3a或R3b不同时为羟基。
式Ⅰ化合物适当的盐尤其是指所有的酸加成盐，特别可以提及的是药学上可接受的、制药业常用的无机酸盐和有机酸盐。适当的盐是那些和下述酸形成的溶于水或不溶于水的酸加成盐：例如氢氯酸、氢溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、乙酸、柠檬酸、D-葡萄糖酸、苯甲酸、2-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸的、丁酸、磺基水杨酸、马来酸、月桂酸、苹果酸、富马酸、琥珀酸、草酸、酒石酸、扑酸(embonicacid)、硬脂酸、甲苯磺酸、甲磺酸或3-羟基-2-萘甲酸，在盐的制备中这些酸按等摩尔比或不同的摩尔比使用-取决于该酸是一元酸还是多元酸以及取决于所需盐的形式。
例如按照工业规模制备本发明化合物，最初获得的过程产物可能是药学上不容许的盐，能够通过本领域技术人员已知的方法转化为药学上可接受的盐。
根据专业人员的学识，获得本发明化合物及其盐，例如可以改变溶剂的量，以结晶形式分离出来。因此，式Ⅰ化合物以及式Ⅰ化合物的盐的所有溶剂化物尤其是所有的水合物均包括在本发明的范围。
式Ⅰ化合物具有三个手性中心。本发明涉及相互以任意所需比率混合的全部八个可存在的立体异构体，包括纯粹的旋光异构体--这是本发明的优选主题。
本发明的优选实施方案是式Ⅰ*化合物及其盐：
Figure A9981129900061
其中：
R1是甲基或羟甲基，
取代基R2a和R2b之一是氢，另一个是羟基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、甲氧基乙氧基或甲氧基丙氧基，
取代基R3a和R3b之一是氢，另一个是羟基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、甲氧基乙氧基或甲氧基丙氧基，
其中一边的R2a或R2b与另一边的R3a或R3b不同时为羟基。
本发明的一个实施方案(实施方案a)为式Ⅰ*化合物及其盐，其中：
R1是甲基，
取代基R2a和R2b之一是氢，另一个甲氧基、乙氧基、异丙氧基、甲氧基乙氧基或甲氧基丙氧基，
取代基R3a和R3b之一是氢，另一个是羟基。
本发明的另一个实施方案(实施方案b)为式Ⅰ*化合物及其盐，其中：
R1是甲基，
取代基R2a和R2b之一是氢，另一个羟基，
取代基R3a和R3b之一是氢，另一个是甲氧基、乙氧基、异丙氧基、甲氧基乙氧基或甲氧基丙氧基。
本发明的另一个实施方案(实施方案c)为式Ⅰ*化合物及其盐，其中：
R1是甲基，
取代基R2a和R2b之一是氢，另一个甲氧基、乙氧基、异丙氧基、甲氧基乙氧基或甲氧基丙氧基，
取代基R3a和R3b之一是氢，另一个是甲氧基、乙氧基、异丙氧基、甲氧基乙氧基或甲氧基丙氧基。
本发明的又一个实施方案(实施方案d)为式Ⅰ*化合物及其盐，其中：
R1是羟甲基，
取代基R2a和R2b之一是氢，另一个甲氧基、乙氧基、异丙氧基、甲氧基乙氧基或甲氧基丙氧基，
取代基R3a和R3b之一是氢，另一个是羟基。
本发明的另一个实施方案(实施方案e)为式Ⅰ*化合物及其盐，其中：
R1是羟甲基，
取代基R2a和R2b之一是氢，另一个羟基，
取代基R3a和R3b之一是氢，另一个是甲氧基、乙氧基、异丙氧基、甲氧基乙氧基或甲氧基丙氧基。
本发明的另一个实施方案(实施方案f)为式Ⅰ*化合物及其盐，其中：
R1是羟甲基，
取代基R2a和R2b之一是氢，另一个甲氧基、乙氧基、异丙氧基、甲氧基乙氧基或甲氧基丙氧基，
取代基R3a和R3b之一是氢，另一个是甲氧基、乙氧基、异丙氧基、甲氧基乙氧基或甲氧基丙氧基。
实施方案a-f的优选化合物为其中R3b是氢的那些化合物。
实施方案a-f特别优选的化合物是其中R2a和R3b为氢的那些化合物。
本发明范围内优选的化合物是实施方案a的化合物及其盐，其特征可以用式Ⅰ**表示：
其中：取代基Ra和Rb之一是氢，另一个是甲氧基、乙氧基、异丙氧基、甲氧基乙氧基或甲氧基丙氧基。
特别优选的实施方案a化合物是式Ⅰ**化合物及其盐，其中：
Ra是氢，
Rb是甲氧基、乙氧基、异丙氧基、甲氧基乙氧基或甲氧基丙氧基。
借助于通式Ⅰ*，根据下表1(Tab.1)中R1,R2a,R2b,R3a和R3b取代基的含义，可以确实表述本发明的以下示例的优选化合物。表1(Tab.1)
R1      R2a  R2b                     R3a                      R3b
CH3    H    OCH3                   OH                        H
CH3    H    OC2H5                 OH                        H
CH3    H    OCH(OH3)2             OH                        H
CH3    H    OCH2CH2OCH3         OH                        H
CH3    H    OCH2CH2CH2OCH3     OH                        H
CH3    H    OH                       OCH3                     H
CH3    H    OH                       OC2H5                  H
CH3    H    OH                       OCH(CH3)2              H
CH3    H    OH                       OCH2CH2OCH3          H
CH3    H    OH                       OCH2CH2CH2OCH3      H
CH3    H    OCH3                    OCH3                    H
CH3    H    OC2H5                 OC2H5                  H
CH3    H    OCH(CH3)2             OCH(CH3)2              H
CH3    H    OCH2CH2OCH3         OCH2CH2OCH3           H
CH3    H    OCH2CH2CH2OCH3     OCH2CH2CH2OCH3      H
CH2OH  H    OCH3                    OH                       H
CH2OH  H    OC2H5                 OH                        H
CH2OH  H    OCH(CH3)2             OH                        H
CH2OH  H    OCH2CH2OCH3         OH                        H
CH2OH  H    OCH2CH2CH2OCH3     OH                        H
CH2OH  H    OH                       OOH3                     H
CH2OH  H    OH                       OC2H5                  H
CH2OH  H    OH                       OCH(CH3)2              H
CH2OH  H    OH                       OCH2CH2OCH3           H
CH2OH  H    OH                       OCH2CH2CH2OCH3      H
CH2OH  H    OOH3                    OCH3                    H
CH2OH  H    OC2H5                 OC2H5                  H
CH2OH  H    OCH(CH3)2             OCH(CH3)2              H
CH2OH  H    OCH2CH2OCH3         OCH2CH2OCH3           H
CH2OH  H    OCH2CH2CH2OCH3     OCH2CH2CH2OCH3      H续表1(Tab.1)R1       R2a                 R2b  R3a                 R3bCH3    OCH3                H    OH                   HCH3    OC2H5             H    OH                   HCH3    OCH(CH3)2         H    OH                   HCH3    OCH2CH2OCH3      H    OH                   HCH3    OCH2H2CH2OCH3  H    OH                   HCH3    OH                   H    OCH3                HCH3    OH                   H    OC2H5             HCH3    OH                   H    OCH(CH3)2         HCH3    OH                   H    OCH2CH2OCH3     HCH3    OH                   H    OCH2CH2CH2OCH3 HCH3    OCH3               H    OCH3                HCH3    OC2H5             H    OC2H5             HCH3    OCH(CH3)2         H    OCH(CH3)2         HCH3    OCH2CH2OCH3     H    OCH2CH2OCH3      HCH3    OCH2CH2CH2OCH3 H    OCH2CH2CH2OCH3 HCH2OH  OCH3               H    OH                   HCH2OH  OC2H5             H    OH                   HCH2OH  OCH(CH3)2         H    OH                   HCH2OH  OCH2CH2OCH3     H    OH                   HCH2OH  OCH2CH2CH2OCH3 H    OH                   HCH2OH  OH                   H    OCH3               HCH2OH  OH                   H    OC2H5             HCH2OH  OH                   H    OCH(CH3)2         HCH2OH  OH                   H    OCH2CH2OCH3     HCH2OH  OH                   H    OCH2CH2CH2OCH3 HCH2OH  OCH3                H    OCH3               HCH2OH  OC2H5             H    OC2H5             HCH2OH  OCH(CH3)2         H    OCH(CH3)2         HCH2OH  OCH2CH2OCH3     H    OCH2CH2OCH3      HCH2OH  OCH2CH2CH2OCH3 H    OCH2CH2CH2OCH3 H以及这些化合物的盐。
本发明化合物可以按照下述实施例的所述方法进行制备，或者以适当的起始物开始，采用类似的方法步骤制备(例如，参见EP-AO299470，或Kaminski等人，J.Med.Chem.1985,28,876-892)。这些起始化合物是已知的，或者可以类似于已知化合物进行制备。本发明化合物，例如可以按照以下反应线路，从N-保护的8-氨基-咪唑并[1,2-a]吡啶开始制备：
Figure A9981129900111
上述线路表示对映异构选择性合成的一个例子。N-保护的(Piv表示常用的保护基，优选新戊酰基)8-氨基-咪唑并[1,2-a]吡啶在7-位上去质子，与对映纯的二氧戊环反应，这在一开始就形成了缩合产物，该产物可以在强酸条件下脱去保护基而环化，随后使用硼氢化钠将酮基还原得到超过90％对映纯的指定7,8-反式-二醇，然后按照如实施例所述的已知方法进行醚化反应，得到式1*的最终产物，其中的R2a和R3b是氢。通过色谱纯化分离出7,8-反式-化合物后，从留下的母液这可以得到相应的7,8-顺式-化合物。
本发明的物质按照已知的方法进行分离和纯化，例如真空蒸去溶剂，将所得的残留物用适当的溶剂重结晶或将其用一种常规的提纯方法进行处理，例如适当载体材料的柱层析。
盐的制备，可以将游离化合物溶于适当的溶剂中，例如溶于氯代烃(如二氯甲烷或氯仿)或低分子量的脂肪醇(如乙醇、异丙醇)，该溶剂中含有所需的酸，或者随后将所需的酸加入该溶剂中。通过过滤、再沉淀、用加成盐的非溶剂或蒸发溶剂进行沉淀，获得盐。得到的盐可以通过碱化或酸化转化为游离化合物，再次转化为盐，这样，药学上不容许的盐可以转化为药学上可接受的盐。
纯的对映异构体，特别是本发明优选涉及的式1*对映异构体，可以按照本领域技术人员熟知的方法获得，例如通过对映异构选择性合成(例如参见反应线路)；在手性分离柱上进行色谱分离；用手性助剂衍生，随后分离非对映异构体并除去手性助剂基团；用手性酸成盐，然后分离盐，由盐释放出所需化合物；或者用适当的溶剂(分次)结晶。所得的反式产物(R2a和R3b=氢)置于酸性条件下(例如：2当量的酸，如硫酸)，在相应的醇R2a-OH中可以转化为(至少部分地)相应的顺式产物(R2b和R3b=氢)。同样地，所得的顺式产物可以转化为相应的反式产物。顺式和反式产物通过诸如色谱或结晶进行分离。
以下实施例用来进一步阐述本发明，而不是限定本发明。同样地，其制备没有得到直接描述的其它式Ⅰ化合物，可以类似地进行制备或按照本领域技术人员学熟悉的方法，采用常规技术手段制备。缩写min表示分钟，h表示小时，ee表示对映体过量。
最终产物
1A．(7R,8R,9R)-2,3-二甲基-8-羟基-7-甲氧基-9-苯基-7,8,9,10-四氢-咪唑并[1,2-h][1,7]萘啶
方法a
将20g(65mmol)(7R,8R,9R)-2,3-二甲基-7,8-二羟基-9-苯基-7,8,9,10-四氢-咪唑并[1,2-h][1,7]萘啶溶于甲醇(350ml)，加入13.5g硫酸并将溶液在50℃搅拌48h，冷却后，将反应混合物到倒入250ml水中，用饱和碳酸氢钠溶液调节pH至中性pH。收集沉淀并用硅胶纯化(洗脱剂：乙醚)。得到2.5g熔点为164-165℃(2-丙醇)的标题化合物无色结晶。
方法b
将10g(32.5mmol)(7R,8R,9R)-2,3-二甲基-7,8-二羟基-9-苯基-7,8,9,10-四氢-咪唑并[1,2-h][1,7]萘啶溶于甲醇200ml无水二甲基甲酰胺，室温下少量分批地加入1.9g市购氢化钠石蜡溶液(80％)。1小时后，加入9.1g(65mmol)溶解在4ml二甲基甲酰胺的甲基碘，并将混合物再搅拌1小时。将反应混合物倒入冷水中，加20ml入饱和氯化铵水溶液，收集黄色沉淀物并弃去。滤液用乙酸乙酯萃取几次，将合并的有机相用水洗涤数次，真空蒸去溶剂，固体残留物在硅胶上纯化(乙醚)，得到2g熔点为164-165℃(2-丙醇)无色晶体状的标题化合物。
1B．(7S,8S,9S)-2,3-二甲基-8-羟基-7-甲氧基-9-苯基-7,8,9,10-四氢-咪唑并[1,2-h][1,7]萘啶
用(7S,8S,9S)-2,3-二甲基-7,8-二羟基-9-苯基-7,8,9,10-四氢-咪唑并[1,2-h][1,7]萘啶作为起始物，按照实施例1、方法a所述的相似方法，获得熔点为161-162℃的标题化合物。
2A．(7S,8R,9R)-2,3-二甲基-8-羟基-7-甲氧基-9-苯基-7,8,9,10-四氢-咪唑并[1,2-h][1,7]萘啶
根据实施例1A、方法a，用(7S,8R,9R)-2,3-二甲基-7,8-二羟基-9-苯基-7,8,9,10-四氢-咪唑并[1,2-h][1,7]萘啶作为起始物，经硅胶纯化后，获得6g熔点为108-110℃无色粉末状的标题化合物。
2B．(7R,8S,9S)-2,3-二甲基-8-羟基-7-甲氧基-9-苯基-7,8,9,10-四氢-咪唑并[1,2-h][1,7]萘啶
经硅胶纯化后(洗脱液：乙醚)，从实施例1B的母液获得熔点为171-172℃的标题化合物。
3．(7R,8R,9R)-2,3-二甲基-7-乙氧基-8-羟基-9-苯基-7,8,9,10-四氢-咪唑并[1,2-h][1,7]萘啶
根据实施例1A、方法a，将(7R,8R,9R)-2,3-二甲基-7,8-二羟基-9-苯基-7,8,9,10-四氢-咪唑并[1,2-h][1,7]萘啶与乙醇和硫酸反应，经硅胶纯化后(洗脱液：乙醚)，获得500mg熔点为188-190℃的标题化合物。
4．(7S,8R,9R)-2,3-二甲基-7-乙氧基-8-羟基-9-苯基-7,8,9,10-四氢-咪唑并[1,2-h][1,7]萘啶
将实施例3的母液在硅胶上进-步纯化后，获得800mg熔点为135-137℃固体状的标题化合物。
5A．(7R,8R,9R)-2,3-二甲基-8-羟基-7-(2-甲氧基乙氧基)-9-苯基-7,8,9,10-四氢-咪唑并[1,2-h][1,7]萘啶
方法a
根据实施例1、方法a，将20克(7R,8R,9R)-2,3-二甲基-7,8-二羟基-9-苯基-7,8,9,10-四氢-咪唑并[1,2-h][1,7]萘啶与2-甲氧基乙醇反应，获得5g熔点为130-1℃的标题化合物。
方法b
在室温和氩气气氛下，往100g(7R,8R,9R)-2,3-二甲基-7,8-二羟基-9-苯基-7,8,9,10-四氢-咪唑并[1,2-h][1,7]萘啶在1升2-乙氧基乙醇的溶液中，缓慢加入64g浓硫酸，加入速度使得混合物的温度不超过35℃。在室温下再搅拌15h后，将呈绿色的溶液倒入1kg碎冰和800ml二氯甲烷的混合物中。加入10M的氢氧化钠水溶液，将搅拌的混合物的pH调至7.5，分出有机层，水层用二氯甲烷萃取三次(每次200ml)。二氯甲烷层用水洗涤，共用去500ml(6次)；然后用硫酸钠干燥，减压下蒸去全部溶剂，所得油状残留物用450ml丙酮处理，获得75g浅白色结晶状的、标题化合物与它的(7S,8R,9R)-差向异构体的1∶1混合物。用甲醇作为洗脱剂，将该混合物通过制备HPLC进行分离，用乙酸乙酯重结晶后，得到28g熔点为128℃-129℃的标题化合物。
5B．(7S,8S,9S)-2,3-二甲基-8-羟基-7-(2-甲氧基乙氧基)-9-苯基-7,8,9,10-四氢-咪唑并[1,2-h][1,7]萘啶
用(7S,8S,9S)-2,3-二甲基-7,8-二羟基-9-苯基-7,8,9,10-四氢-咪唑并[1,2-h][1,7]萘啶作为起始物，按照实施例5A、方法a所述的相似方法，获得熔点为130-131℃的标题化合物。
6A．(7S,8R,9R)-2,3-二甲基-8-羟基-7-(2-甲氧基乙氧基)-9-苯基-7,8,9,10-四氢-咪唑并[1,2-h][1,7]萘啶
在硅胶上纯化后(洗脱液：乙醚)，从实施例5A的母液获得7.8g熔点为131-132℃固体状的标题化合物。
6B．(7R,8S,9S)-2,3-二甲基-8-羟基-7-(2-甲氧基乙氧基)-9-苯基-7,8,9,10-四氢-咪唑并[1,2-b][1,7]萘啶
在硅胶上纯化后(洗脱液：乙醚)，从实施例5B的母液获得熔点为131-132℃固体状的标题化合物。
7．(7S,8R,9R)-2,3-二甲基-8-羟基-9-苯基-7-(2-丙氧基)-7,8,9,10-四氢-咪唑并[1,2-h][1,7]萘啶
根据实施例1A、方法a，将3克(7R,8R,9R)-2,3-二甲基-7,8-二羟基-9-苯基-7,8,9,10-四氢-咪唑并[1,2-h][1,7]萘啶与2-丙醇反应，获得1g熔点为168-9℃的标题化合物。
8．(7R,8R,9R)-2,3-二甲基-7,8-二甲氧基-9-苯基-7,8,9,10-四氢-咪唑并[1,2-h][1,7]萘啶
根据实施例1A、方法b，将10g(7R,8R,9R)-2,3-二甲基-7,8-二羟基-9-苯基-7,8,9,10-四氢-咪唑并[1,2-h][1,7]萘啶与1.9g氢化钠(80％)和9.1g碘甲烷反应，获得8g熔点为155-156℃的标题化合物。
                     起始化合物
A1．2,3-二甲基-7-[(2R,3S)-2,3-O-亚异丙基-3-苯基丙-1-酮-1-基]-8-新戊酰氨基-咪唑并[1,2-a]吡啶
在除湿条件和氩气气氛下，将60g(0.245mol)2,3-二甲基-8-新戊酰氨基-咪唑并[1,2-a]吡啶溶于1.5l无水乙醚，并冷至-75℃。使用弯针(flex needle)，将408ml(0.612mol)叔丁基锂溶液(1.5M的n-戊烷溶液)滴加其中，使得温度不超过-65℃(30min)，形成红色悬浮液，加完后，悬浮液于-75℃再搅拌30min。然后在低于-65℃温度下，30min时间内缓慢滴加入145g(2R,3S)-2,3-O-亚异丙基-3-苯基丙酸甲酯(ee:99.05％,Daicel Chiralcel HPLC)溶于150ml无水THF所得溶液的1/3，然后快速加入剩余的量(5min)，温度升至-60℃。加完后，移去冷浴，当内部温度达到-30℃时，加入20ml甲醇，在内部温度为0℃时，加入200ml蒸馏水，用分液漏斗分出水相，有机相用水洗涤5次，每次用蒸馏水100ml。然后将有机相用10％浓度的硫酸萃取三次(200ml,50ml,50ml)，合并硫酸相，用200ml二氯甲烷处理，并且在冰冷却和剧烈搅拌下，用10N的氢氧化钠溶液调节至pH2.3，分出有机层，水相以30ml二氯甲烷萃取，合并的二氯甲烷相用少量蒸馏水洗涤两次。然后用无水硫酸钠干燥有机层，真空抽去全部溶剂。获得的棕色油状物用50ml乙醚处理，加入晶种后形成结晶，放置过夜后过滤并用乙醚洗涤。真空干燥后，获得57.7g(52.5％,ee＞99％,Daicel Chiralcel HPLC)浅黄色粉末状的、熔点为76-80℃的标题化合物。
A2．2,3-二甲基-7-[(2S,3R)-2,3-O-亚异丙基-3-苯基丙-1-酮-1-基]-8-新戊酰氨基-咪唑并[1,2-a]吡啶
用(2S,3R)-2,3-O-亚异丙基-3-苯基丙酸甲酯(ee:98％,DaicelChiralcel HPLC)作为酰化试剂，按照实施例A1所述的相似方法，获得标题化合物(ee:98.3％,Daicel Chiralcel HPLC)。
B1．(8R,9R)-2,3-二甲基-8-羟基-9-苯基-7,8,9,10-四氢-咪唑并[1,2-h][1,7]萘啶-7-酮
在冰冷却下，4min时间内，将10.8g(24mmol)2,3-二甲基-7-[(2R,3S)-2,3-O-亚异丙基-3-苯基丙-1-酮-1-基]-8-新戊酰氨基-咪唑并[1,2-a]吡啶(ee＞95％,Daicel Chiralcel HPLC)加入到50ml 70％浓度的硫酸中，期间形成悬浮液，该悬浮液在30min后转变为橙色溶液。加完后，撤去冰浴，混合物继续在室温下搅拌。50h后将反应溶液加入到冰水中，并加入二氯甲烷，混合物用6N氢氧化钠溶液和饱和碳酸氢钠溶液调节至pH8。分出有机层，水相用二氯甲烷萃取两次。合并有机相并用少量蒸馏水洗涤。然后将有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并在真空旋转蒸发器上浓缩。浓缩残余物在硅胶上层析(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇100/1)。将主馏分浓缩，并用乙酸乙酯处理，该处理过程中标题化合物结晶为黄色固体。抽滤出此沉淀物，在50℃真空干燥箱中干燥至恒重，获得4.22g(57％,ee＞95％,DaicelChiralcel HPLC)熔点为231-4℃的标题化合物。
B2．(8S,9S)-2,3-二甲基-8-羟基-9-苯基-7,8,9,10-四氢-咪唑并[1,2-h][1,7]萘啶-7-酮
按照实施例B1所述的方法，由2,3-二甲基-7-[(2S,3R)-2,3-O-亚异丙基-3-苯基丙-1-酮-1-基]-8-新戊酰氨基-咪唑并[1,2-a]吡啶制得标题化合物(ee:94.0％,Daicel Chiralcel HPLC)。
C1．(7R,8R,9R)-2,3-二甲基-7,8-二羟基-9-苯基-7,8,9,10-四氢-咪唑并[1,2-h][1,7]萘啶
将6g(19.52mmol)(8R,9R)-2,3-二甲基-8-羟基-9-苯基-7,8,9,10-四氢-咪唑并[1,2-h][1,7]萘啶-7-酮(ee＞90％。DaicelChiralcel HPLC)悬浮于60ml甲醇中，并用甲醇-冰浴冷至-5-0℃。在该温度下，为时0.5h的过程中(气体放出)，用平勺加入硼氢化钠(0.81g,21.47mmol)。加完后混合物再搅拌10min。然后在40℃的浴温下，将混合物在真空旋转蒸发器上浓缩。所得油状残留物移至蒸馏水中，用氯仿萃取三次，合并有机相并用少量水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥并过滤。滤液在真空旋转蒸发器上浓缩，以及和丙酮共蒸发。标题化合物在该过程中结晶，滤出沉淀，用丙酮洗涤，在50℃真空干燥箱中干燥至恒重，获得5.15g(85.3％,ee＞90％,DaicelChiralcel HP LC)无色结晶状、熔点为206-9℃的标题化合物。
C2．(7S,8S,9S)-2,3-二甲基-7,8-二羟基-9-苯基-7,8,9,10-四氢-咪唑并[1,2-h][1,7]萘啶
按照实施例C1所述的方法，用(8S,9S)-2,3-二甲基-8-羟基-9-苯基-7,8,9,10-四氢-咪唑并[1,2-h][1,7]萘啶-7-酮作为起始物，制得熔点为207-208℃的标题化合物(ee:98.7％,Daicel ChiralcelHPLC)。
D．(7S,8R,9R)-2,3-二甲基-7,8-二羟基-9-苯基-7,8,9,10-四氢-咪唑并[1,2-h][1,7]萘啶
将2g实施例C1的母液在硅胶上层析(洗脱剂：乙酸乙酯/甲醇19/1)，获得0.35g油状标题化合物，加入乙酸乙酯时结晶，熔点：199-200℃(乙酸乙酯)。
                       工业应用
式Ⅰ化合物及其盐具有有用的药理学性能，使其具有工业实用性，具体讲，它们对温血动物特别对人具有显著的抑制胃酸分泌作用和优良的肠胃保护功能。在本文中，本发明化合物具有高选择性作用、有益的持续作用、特别良好的肠内活性、没有明显的副作用和有治疗范围宽的优越性。
此处所述的″肠胃保护功能(Gastric and intestinalprotection)″，其意义应理解为对肠胃疾病的预防和治疗，尤其是肠胃炎症和损害(例如，胃溃疡、十二指肠溃疡、胃炎、胃酸过多或药物所致的功能性胃病)，这些疾病的致因可以是，例如微生物(例如，幽门螺杆菌)、细菌毒素、药物(例如，一些抗炎药物和抗风湿药物)、化学品(如乙醇)、胃酸或精神紧张。
由于其优良的性能，本发明化合物在测试抗溃疡和抑制分泌性能的各种模型中，被证实明显优于先有技术中的已知化合物。由于这些性能，式Ⅰ化合物及其药学上可接受的盐特别适用于人药和兽药，具体讲，它们是用于治疗和/或预防胃和/或肠的疾病。
因此本发明还涉及本发明化合物用于上述疾病的治疗和/或预防。
本发明也包括本发明化合物在生产用以治疗和/或预防上述疾病药物方面的应用。
本发明还包括本发明化合物在治疗和/或预防上述疾病方面的应用。
此外，本发明还涉及含有一种或多种式Ⅰ化合物和/或其药学上可接受的盐的药物。
所述药物按照本领域技术人员熟悉的已知方法制备。作为药物，本发明的药理活性化合物(=活性化合物)既可以以自身形式使用，也可以与适当的药物辅剂或赋型剂结合使用，其形式为片剂、包衣片剂、胶囊、栓剂、贴剂(patches)(如TTS)、乳剂、悬浮剂或溶液，其中活性化合物的含量最好在0.1-95％之间，并通过选择适当的辅剂和赋型剂，可以获得正好适于活性化合物和/或适于理想地发挥作用的给药形式(例如，缓释形式或肠用形式)。
根据其专业知识，那些与所需药物制剂相适合的辅剂或赋型剂是本领域技术人员所熟悉的，除了溶剂、成胶剂(gel-formingagents)、栓剂基质、片剂辅剂和其它的活性化合物载体之外，还可以使用，如抗氧化剂、分散剂、乳化剂、止泡剂、矫味剂、防腐剂、加溶剂、着色剂或者，特别是渗透促进剂和络合剂(如环糊精)。
活性化合物可以口服、非肠道给药或经皮给药。
一般情况下，对于人药，给服活性化合物最好按约0.01-约20，优选0.05-5，特别优选0.1-1.5mg/kg体重的日剂量口服给药，适当的话，以几个(优选1-4个)单次剂量形式给药，以获得所期望的效果。对于非肠道给药、类似情况(特别是活性化合物的静脉给药)，原则上可以采用更低的剂量。各种情况下，必要的活性化合物的最佳剂量和给药方式，本领域技术人员根据其专业知识可以很容易地确定出来。
当本发明化合物和/或它们的盐被用于治疗上述疾病时，药物制剂还可以含有一种或多种其它药物的药理活性组分，可提及的例子是：镇定药(例如甲唑安定类(benzodiazapines group)，如安定)、解痉剂(如比坦维林或卡米罗芬)、抗胆碱能药(如羟苄利明或苯胺硫酯)、局部麻醉剂(如丁卡因或普鲁卡因)，而且，如果适当的话，还可以是酶、维他命或氨基酸。
在此特别强调的是，本发明化合物与那些抑制酸分泌药物的结合使用，例如，与H2阻滞剂(如西咪替丁、雷尼替丁)，H+/K+-三磷酸腺苷酶抑制剂(如奥美拉唑、泮托拉唑)；或者再与其它所谓的外围抗胆碱能药(如哌仑西平、替仑西平)，和胃分泌素拮抗药结合，在加和意义或超加和意义上(in an additive or superadditive sense)实现增强主作用，和/或消除或减小副作用的目的；或者再与抗菌活性物质(如头孢菌素类、四环素类、青霉素类、大环内酯类、硝基咪唑类或还可选择铋盐类)结合，以控制幽门螺杆菌。上述具有抗菌活性的结合组分是，例如美洛西林、氨苄青霉素、阿莫西林、头孢噻吩、头孢西丁、头孢噻肟、亚胺培南、庆大霉素、阿米卡星、红霉素、环丙沙星、甲硝唑、克拉霉素、阿奇霉素以及它们的组合(例如：克拉霉素+甲硝唑)。
                      药理学
本发明化合物优异的胃保护功能和胃酸分泌抑制作用，可以在动物试验模型中得到证明。在下述模型中进行测试的本发明化合物所给出的编号对应于实施例中这些化合物的编号。
对灌注鼠胃的分泌抑制作用的测试
下面的表A所示的是在静脉注射给药后，本发明化合物对灌注鼠胃的五肽胃泌素刺激酸的分泌的作用。
表A
    编号 剂量(μmol/kg)i.v. 酸分泌抑制率(％)
    1     3     100
    2     3     100
    3     3     100
    4     3     100
    5     3     100
    6     3     100
    7     3     100
    8     3     100
方法
在对麻醉后的鼠(CD鼠，雌性，200-250g；1.5g/kg肌肉注射尿烷)通过腹中上位置切开后，打开腹部，将一根PVC导管经口(transorally)固定在食道内，另一根通过幽门，使得管子的端部正好突出到胃腔中。从幽门导出的管子是通过一个侧开口向外导出进入右腹部内壁。
经彻底清洗后(约50-100ml)，将37℃的温热生理盐水连续通过胃腔(0.5ml/min,pH6.8-6.9；Braun-Unita I)。测定pH(pH计632，玻璃电极EA147；φ=5mm,Metrohm)，并且用新配制的0.01N NaOH溶液滴定至pH7(Dosimat 665Metrohm)，来测定每15min间隔收集流出物中所分泌的HCl。
每次操作结束后约30min(即，在2个初始组分测定之后)连续静脉输注五肽胃泌素(在左股静脉)1μg/kg(=1.65ml/h)，刺激胃的分泌。连续静脉输注五肽胃泌素开始之后60min，被测物质按1ml/kg液量静脉注射给药。
通过红外照射和加热垫(使用直肠温度传感器进行自动连续调控)，保持动物的体温恒定在37.8～8℃。

Claims (11)

1．一种式Ⅰ化合物及其的盐：
其中：
R1是甲基或羟甲基，
取代基R2a和R2b之一是氢，另一个是羟基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、甲氧基乙氧基或甲氧基丙氧基，
取代基R3a和R3b之一是氢，另一个是羟基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、甲氧基乙氧基或甲氧基丙氧基，
其中一边的R2a或R2b与另一边的R3a或R3b不同时为羟基。
2．根据权利要求1的具有式Ⅰ*特征的化合物及其盐：
Figure A9981129900022
其中：
R1是甲基或羟甲基，
取代基R2a和R2b之一是氢，另一个是羟基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、甲氧基乙氧基或甲氧基丙氧基，
取代基R3a和R3b之一是氢，另一个是羟基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、甲氧基乙氧基或甲氧基丙氧基，
其中一边的R2a或R2b与另一边的R3a或R3b不同时为羟基。
3．根据权利要求2的式Ⅰ*化合物及其盐，其中：
R1是甲基，
取代基R2a和R2b之一是氢，另一个甲氧基、乙氧基、异丙氧基、甲氧基乙氧基或甲氧基丙氧基，
取代基R3a和R3b之一是氢，另一个是羟基。
4．根据权利要求2的式Ⅰ*化合物及其盐，其中：
R1是甲基，
取代基R2a和R2b之一是氢，另一个甲氧基、乙氧基、异丙氧基、甲氧基乙氧基或甲氧基丙氧基，
取代基R3a和R3b之一是氢，另一个是甲氧基、乙氧基、异丙氧基、甲氧基乙氧基或甲氧基丙氧基。
5．根据权利要求2、3或4的式Ⅰ*化合物，其中R3b是氢。
6．根据权利要求2、3或4的式Ⅰ*化合物，其中R2a和R3b为氢。
7．根据权利要求1的具有式Ⅰ**特征的化合物及其盐：
Figure A9981129900031
其中：取代基Ra和Rb之一是氢，另一个是甲氧基、乙氧基、异丙氧基、甲氧基乙氧基或甲氧基丙氧基。
8．根据权利要求7的式Ⅰ**化合物及其盐，其中：
Ra是氢，和
Rb是甲氧基、乙氧基、异丙氧基、甲氧基乙氧基或甲氧基丙氧基。
9．根据权利要求1的化合物及其盐，该化合物是(7R,8R,9R)-2,3-二甲基-8-羟基-7-(2-甲氧基乙氧基)-9-苯基-7,8,9,10-四氢-咪唑并[1,2-h][1,7]萘啶。
10．一种药物，含有如权利要求1的化合物和/或其药学上可接受的盐以及常规的药物辅剂或赋型剂。
11．如权利要求1的化合物及其药学上可接受的盐在制备预防和治疗胃肠疾病的药物方面的用途。
CNB998112992A 1998-09-23 1999-09-17 四氢吡啶醚化合物 Expired - Fee Related CN1155598C (zh)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP98117988 1998-09-23
DE19843504 1998-09-23
DE19843504.5 1998-09-23
EP98117988.0 1998-09-23

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNB2004100384351A Division CN100506821C (zh) 1998-09-23 1999-09-17 四氢吡啶醚化合物

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1319101A true CN1319101A (zh) 2001-10-24
CN1155598C CN1155598C (zh) 2004-06-30

Family

ID=26049024

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNB2004100384351A Expired - Fee Related CN100506821C (zh) 1998-09-23 1999-09-17 四氢吡啶醚化合物
CNB998112992A Expired - Fee Related CN1155598C (zh) 1998-09-23 1999-09-17 四氢吡啶醚化合物

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNB2004100384351A Expired - Fee Related CN100506821C (zh) 1998-09-23 1999-09-17 四氢吡啶醚化合物

Country Status (31)

Country Link
US (4) US6436953B1 (zh)
EP (1) EP1115725B1 (zh)
JP (1) JP4145492B2 (zh)
KR (1) KR100668400B1 (zh)
CN (2) CN100506821C (zh)
AT (1) ATE231862T1 (zh)
AU (1) AU763463B2 (zh)
BG (1) BG65195B1 (zh)
BR (1) BR9914044A (zh)
CA (1) CA2344251A1 (zh)
CZ (1) CZ292335B6 (zh)
DE (1) DE69905178T2 (zh)
DK (1) DK1115725T3 (zh)
EA (1) EA005377B1 (zh)
EE (1) EE04677B1 (zh)
ES (1) ES2191464T3 (zh)
GE (1) GEP20032926B (zh)
HK (1) HK1038360B (zh)
HR (1) HRP20010224A2 (zh)
HU (1) HUP0102990A3 (zh)
ID (1) ID28896A (zh)
IL (2) IL142063A0 (zh)
NO (1) NO317304B1 (zh)
NZ (1) NZ510610A (zh)
PL (1) PL193616B1 (zh)
PT (1) PT1115725E (zh)
RS (1) RS50145B (zh)
SI (1) SI1115725T1 (zh)
SK (1) SK285165B6 (zh)
TR (1) TR200100805T2 (zh)
WO (1) WO2000017200A1 (zh)

Families Citing this family (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6436953B1 (en) 1998-09-23 2002-08-20 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Tetrahydropyridoethers
DE60002855T2 (de) * 1999-04-17 2004-05-06 Altana Pharma Ag Haloalkoxy-imidazonaphthyridine
CA2285516C (en) * 1999-05-12 2010-12-07 President And Fellows Of Harvard College Dopamine transporter imaging agents
KR100823761B1 (ko) * 2000-03-29 2008-04-21 니코메드 게엠베하 트리시클릭 이미다조피리딘
US20030125327A1 (en) * 2000-03-29 2003-07-03 Senn-Bilfinger J?Ouml;Rg Prodrugs of imidazopyridine derivatives
CN1692113A (zh) * 2000-10-25 2005-11-02 奥坦纳医药公司 作为胃分泌抑制剂的多取代咪唑并吡啶
UA80393C2 (uk) 2000-12-07 2007-09-25 Алтана Фарма Аг Фармацевтична композиція, яка містить інгібітор фде 4, диспергований в матриці
BR0207762A (pt) * 2001-03-08 2004-06-01 Astrazeneca Ab Uso de um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, combinação, formulação farmacêutica, kit, método para a prevenção da úlcera gástrica induzida por medicamento, e, composição farmacêutica oral
WO2003014119A1 (en) 2001-08-02 2003-02-20 Altana Pharma Ag Tricyclic epoxides
NZ531433A (en) * 2001-08-03 2005-09-30 Altana Pharma Ag Alkyl-substituted imidazopyridines for the treatment of gastrointestinal disorders
US20040235882A1 (en) * 2001-08-03 2004-11-25 Jorg Senn-Bilfinger Amino-substituted imidazopyridines for the treatment of gastrointestial diseases
CA2475825A1 (en) 2002-02-15 2003-08-21 Altana Pharma Ag Tricyclic n-acyl compounds
MY140561A (en) 2002-02-20 2009-12-31 Nycomed Gmbh Dosage form containing pde 4 inhibitor as active ingredient
KR20050007476A (ko) * 2002-05-07 2005-01-18 알타나 파마 아게 기도 질환 치료를 위한 가역적 양성자 펌프 억제제와 기도치료제의 신규 조합물
KR20050086584A (ko) 2002-11-19 2005-08-30 알타나 파마 아게 8-치환 이미다조피리딘
ES2312844T3 (es) 2002-12-12 2009-03-01 Nycomed Gmbh Medicamento de combinacion de r, r-formoterol y ciclesonida.
EP1585516A2 (en) * 2002-12-20 2005-10-19 ALTANA Pharma AG 8-trialkylsiloxy-2-methyl-9-phenyl-7-oxo-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[1,2-h][1,7]naphthyridines
BRPI0407541A (pt) * 2003-02-17 2006-02-14 Altana Pharma Ag combinações e uso de compostos farmaceuticamente ativos selecionados
RS20050669A (en) 2003-03-10 2008-04-04 Altana Pharma Ag., Novel process for the preparation of roflumilast
TW200503783A (en) * 2003-04-11 2005-02-01 Altana Pharma Ag Oral pharmaceutical preparation for proton pump antagonists
SA04250092B1 (ar) * 2003-05-14 2008-05-04 التانا فاروا ايه جي مركب وسيط جديد لتحضير مركبات إيميدازوبيريدين imidazopyridines فعالة علاجياً
AU2004243444A1 (en) * 2003-05-27 2004-12-09 Altana Pharma Ag Pharmaceutical combinations of a proton pump inhibitor and a compound which modifies gastrointestinal motility
JP2007507425A (ja) * 2003-08-29 2007-03-29 ダイノゲン ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド 胃腸管運動障害を処置するために有用な組成物
ES2452691T5 (es) 2003-09-16 2022-09-14 Covis Pharma Gmbh Uso de ciclesonida para el tratamiento de enfermedades respiratorias
AU2004285394B2 (en) * 2003-11-03 2009-01-08 Astrazeneca Ab Imidazo (1,2-A) pyridine derivatives for the treatment of silent gastro-esophageal reflux
WO2005058894A1 (en) 2003-12-19 2005-06-30 Altana Pharma Ag Intermediates for the preparation of tricyclic dihydropyrano -imidazo -pyridines derivatives
NZ549011A (en) * 2004-02-17 2009-04-30 Altana Pharma Ag Tricyclic imidazopyridines and intermediates for the synthesis thereof
PL1784404T3 (pl) 2004-09-03 2012-04-30 Yuhan Corp Pochodne pirolo[2,3-c]pirydyny i sposoby ich wytwarzania
DK1784402T3 (da) 2004-09-03 2011-11-14 Yuhan Corp Pyrrolo[3,2-c]pyridinderivater samt fremgangsmåder til deres fremstilling
ES2426920T3 (es) 2004-09-03 2013-10-25 Yuhan Corporation Derivados de pirrolo[3,2-B]piridina y procesos para su preparación
WO2006097456A1 (en) * 2005-03-16 2006-09-21 Nycomed Gmbh Taste masked dosage form containing roflumilast
EP2080513A1 (en) * 2008-01-16 2009-07-22 Schraermeyer, Ulrich, Prof. Dr. rer. nat Tetrahydropyridoethers for treatment of AMD
CN105919998B (zh) 2009-07-09 2021-08-24 拉夸里亚创药株式会社 用于治疗与异常肠胃运动有关的疾病的酸泵拮抗剂
WO2012027240A1 (en) * 2010-08-23 2012-03-01 Schering Corporation Fused tricyclic inhibitors of mammalian target of rapamycin
JP6001168B2 (ja) * 2012-06-15 2016-10-05 バイオ‐ファーム ソリューションズ カンパニー リミテッドＢｉｏ‐Ｐｈａｒｍ Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ Ｃｏ．， Ｌｔｄ． フェニルアルキルスルファメート化合物及びこれを含む筋弛緩剤組成物
US20160235724A1 (en) 2013-10-08 2016-08-18 Katairo Gmbh Tetrahydropyridoethers for the treatment of stargardt's disease

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4468400A (en) * 1982-12-20 1984-08-28 Schering Corporation Antiulcer tricyclic imidazo [1,2-a]pyridines
PT87988B (pt) 1987-07-16 1995-05-04 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Processo para a preparacao de diazois e de composicoes farmaceuticas que os contem
SE9401197D0 (sv) * 1994-04-11 1994-04-11 Astra Ab Active compounds
AU702166B2 (en) * 1994-07-28 1999-02-18 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Acylimidazopyridines
WO1998042707A1 (en) * 1997-03-24 1998-10-01 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Tetrahydropyrido compounds
CZ290548B6 (cs) * 1997-03-24 2002-08-14 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Tetrahydropyridinové deriváty a farmaceutický prostředek
US6436953B1 (en) 1998-09-23 2002-08-20 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Tetrahydropyridoethers

Also Published As

Publication number Publication date
SI1115725T1 (en) 2003-06-30
PL346617A1 (en) 2002-02-25
HUP0102990A2 (hu) 2002-01-28
CN100506821C (zh) 2009-07-01
GEP20032926B (en) 2003-03-25
DE69905178T2 (de) 2003-07-17
WO2000017200A1 (en) 2000-03-30
EE200100172A (et) 2002-06-17
CN1155598C (zh) 2004-06-30
DE69905178D1 (de) 2003-03-06
CZ292335B6 (cs) 2003-09-17
US6696460B2 (en) 2004-02-24
AU6192099A (en) 2000-04-10
AU763463B2 (en) 2003-07-24
RS50145B (sr) 2009-03-25
BG105270A (en) 2001-11-30
PT1115725E (pt) 2003-06-30
JP4145492B2 (ja) 2008-09-03
HK1038360A1 (en) 2002-03-15
US20040162310A1 (en) 2004-08-19
BG65195B1 (bg) 2007-06-29
TR200100805T2 (tr) 2001-08-21
BR9914044A (pt) 2001-12-04
NO20011243D0 (no) 2001-03-12
YU21401A (sh) 2004-03-12
US7393860B1 (en) 2008-07-01
DK1115725T3 (da) 2003-06-23
EA005377B1 (ru) 2005-02-24
NZ510610A (en) 2003-07-25
ATE231862T1 (de) 2003-02-15
HUP0102990A3 (en) 2002-09-30
IL142063A (en) 2007-10-31
KR20010075223A (ko) 2001-08-09
SK285165B6 (sk) 2006-07-07
CN1560055A (zh) 2005-01-05
ES2191464T3 (es) 2003-09-01
US7105676B2 (en) 2006-09-12
EP1115725B1 (en) 2003-01-29
IL142063A0 (en) 2002-03-10
HK1038360B (zh) 2003-05-16
EE04677B1 (et) 2006-08-15
NO20011243L (no) 2001-03-12
KR100668400B1 (ko) 2007-01-17
US6436953B1 (en) 2002-08-20
CA2344251A1 (en) 2000-03-30
CZ20011082A3 (cs) 2001-09-12
SK3992001A3 (en) 2001-12-03
EA200100315A1 (ru) 2001-10-22
US20020169320A1 (en) 2002-11-14
NO317304B1 (no) 2004-10-04
PL193616B1 (pl) 2007-02-28
ID28896A (id) 2001-07-12
EP1115725A1 (en) 2001-07-18
JP2002526499A (ja) 2002-08-20
HRP20010224A2 (en) 2002-04-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1155598C (zh) 四氢吡啶醚化合物
CN1052005C (zh) 咪唑并吡啶、其制法和药用
CN1042331C (zh) 4,6－二氯－3－取代的－2－羧基吲哚衍生物
CN1257505A (zh) 稠合的二氢吡喃类化合物
EA019058B1 (ru) Способ получения кристаллических форм а и в илапразола и способ превращения указанных кристаллических форм
CN1250546C (zh) 四氢吡啶并化合物
CN1422274A (zh) 烷基化的咪唑并吡啶衍生物
CN1221554C (zh) 治疗胃肠疾病的吡喃并[2,3－c]咪唑并[－1,2－a]吡啶衍生物及药物组合物
CN1753893A (zh) 泰妥拉唑的对映体及其在治疗中的应用
CN1009826B (zh) 制备喹啉基化合物的方法
CN100345849C (zh) 泰妥拉唑的(－)对映异构体及其应用
CN1046726C (zh) 咪唑并吡啶－吡咯烷酮、其制法和药用
CN1031827C (zh) 取代的苯并咪唑的制备方法
CN1747956A (zh) 6－取代咪唑并吡嗪类化合物
CN112500412B (zh) 一种Peganumine A生物碱结构简化物及应用
CN1946722A (zh) 二烷氧基咪唑并吡啶衍生物
JPH11509188A (ja) プロドラッグ６−ｎ−（ｌ−ａｌａ−ｌ−ａｌａ）トロバフロキサシンの多形体
CN117736193A (zh) 一种氘代稠环化合物及其制备方法与用途
CN1656096A (zh) 用于治疗胃肠病症的烷基－取代的咪唑吡啶
CN112724130A (zh) 抗流感病毒化合物及其制备方法和应用
CN110194769A (zh) 一类hdac、cdk双靶点抑制剂及其制备方法与应用
KR20100101405A (ko) 비결정형의 (+)-란소프라졸 제조방법 및 이에 사용되는 (+)-란소프라졸 알코올레이트

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
C17 Cessation of patent right
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20040630

Termination date: 20091019