CN117736193A - 一种氘代稠环化合物及其制备方法与用途 - Google Patents
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Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明提供如式(I)所示的稠环化合物及其制备方法与用途，该化合物可显著改善睡眠状况，可开发为治疗和预防失眠的药物，同时适合开发为多种剂型。
Description
技术领域
本申请涉及药物技术领域，具体涉及一类氘代稠环化合物以及其作为活性成分的组合物，以及该类化合物及其组合物用于制备治疗或预防失眠药物的用途。
背景技术
失眠是一种常见的睡眠障碍疾病，会对人体的胃肠系统、心脏系统、神经系统造成明显的影响，长期失眠会导致免疫功能下降，出现各种疾病，对社会和患者的日常生活有极大影响。
奈莫雷生是一种食欲素受体拮抗剂，2022年01月07日，美国FDA批准了IdorsiaPharmaceuticals Ltd的奈莫雷生(Daridorexant，ACT-541468，DORA，Nemorexant)，商品名：剂型：薄膜衣片，用于以难于睡眠和/或睡眠维持困难为特征的成人患者的治疗。于2022年4月29日，奈莫雷生在欧盟获准上市。
奈莫雷生的推荐剂量为25毫克至50毫克,每晚一次，睡前30分钟内口服，在计划醒来前至少剩余7小时。如果在餐后服用，入睡时间可能会延迟。最常见的不良反应是头痛和嗜睡或疲劳。
相比较同类的苏活雷生和莱博雷生，奈莫雷生的生物利用度偏低，且食物对其吸收有一定影响，本发明人基于大量的研究发现一类分子可显著提高生物利用度，且给药不受食物影响，有望进一步降低给药剂量，降低副作用。
发明内容
本发明提供了一种新型稠环化合物及其组合物，具有镇痛和睡眠改善的作用。
本发明另一方面提供的化合物可克服现有技术的不足，在生物体内具有较高的体内暴露量，提示生物利用度提高；快速吸收，预期会快速起效；消除速度更快，其半衰期更短，成瘾性和嗜睡风险更低；给药后不受食物影响；具有更好的睡眠改善的作用，有望进一步降低给药剂量并降低副作用。
本发明提供一种具有式(I)的稠环化合物，或其溶剂化物、同位素衍生物、对映异构体、外消旋混合物及药学上可接受的盐；
式(I)中，Ra和Rf各自独立地选自一个或多个氢原子被氘取代或不取代的下列基团：C1-3烷基、C1-3烷氧基、C3-6环烷基；
Rb、Rc、Rd、Re、Rg各自独立地选自氢或氘；且Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rg和Rf中至少有一个氘原子；
R选自
R1、R2各自独立地选自氢、甲基；
R3选自一个或多个氢原子被氘取代或不取代的下列基团：C1-8烷基、C1-8烷氧基；
R4、R5各自独立地选自氢，或一个或多个氢原子被氘取代或不取代的C1-8烷基，或R4、R5相连成环。
在本发明的实施方案中，Ra选自一个或多个氢原子被氘取代或不取代的下列基团：C1-3烷基、C1-3烷氧基、C3-6环烷基；
在一些实施方案中，Ra选自一个或多个氢原子被氘取代或不取代的下列基团：C1-3烷基；优选地，Ra选自一个或多个氢原子被氘取代或不取代的甲基；
在一些实施方案中，Ra为氘代的下列基团：C1-3烷基、C1-3烷氧基、C3-6环烷基。
在本发明的实施方案中，Rf选自一个或多个氢原子被氘取代或不取代的下列基团：C1-3烷基、C1-3烷氧基、C3-6环烷基；
在本发明的实施方案中，Rf选自一个或多个氢原子被氘取代或不取代的下列基团：C1-3烷基、C1-3烷氧基、C3-6环烷基；
在一些实施方案中，Rf选自一个或多个氢原子被氘取代或不取代的下列基团：C1-3烷基；优选地，Rf选自一个或多个氢原子被氘取代或不取代的甲基；
在一些实施方案中，Rf为氘代的下列基团：C1-3烷基、C1-3烷氧基、C3-6环烷基。
在本发明的实施方案中，Rb、Rc、Rd、Re、Rg各自独立地选自氢或氘。
在本发明的实施方案中，Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rg和Rf中至少有一个氘原子。
在本发明的实施方案中，R选自
在一些的实施方案中，R为其中，
在一些具体的实施方案中，R1、R2各自独立地选自氢、甲基；优选地，R1、R2均为氢；
在一些具体的实施方案中，R3选自下列基团：C1-8烷基、C1-8烷氧基；优选的，R3选自C1-3烷基、C1-3烷氧基；
在一些具体的实施方案中，R3选自一个或多个氢原子被氘取代的下列基团：C1-8烷基、C1-8烷氧基；优选的，R3选自氘代的C1-3烷基、氘代的C1-3烷氧基。
在一些的实施方案中，R选自其中，
在一些具体的实施方案中，R1、R2各自独立地选自氢、甲基；优选地，R1、R2均为氢；
在一些具体的实施方案中，R4为氢，R5选自一个或多个氢原子被氘取代或不取代的C1-8烷基；优选的，R4为氢，R5选自一个或多个氢原子被氘取代或不取代的C1-3烷基；
在一些具体的实施方案中，R4和R5选自一个或多个氢原子被氘取代或不取代的C1-8烷基；
在一些具体的实施方案中，R4、R5相连成五元环、六元环或七元环。
本发明提供的化合物，其具有以下结构：
另一方面，在一些实施方案中，本发明提供了包含上述化合物，或其溶剂化物、同位素衍生物、对映异构体、外消旋混合物、药学上可接受的盐以及惰性载体的药物组合物。
所述的组合物，可施用的组合物形式包括：注射剂、散剂、喷剂、吸入剂、片剂、丸剂、胶囊、锭剂、胶糖剂、粉剂、颗粒剂、凝胶剂、乳膏剂、软膏剂、贴剂、栓剂、悬浮液、糖浆剂。
所述的组合物，其中的活性成分占有治疗需求的个体体重的0.01mg～1.0g的单位剂量。
在一些实施方案中，本发明提供了上述药物组合物可用于在制备治疗和/或预防相关疾病或病症药物中的用途。
所述的相关疾病或病症包括神经病理性疼痛、口腔疼痛、面部疼痛、内部脏器疼痛、头痛、失眠、认知能力减退、食欲功能紊乱、情绪功能紊乱、日落综合征、阿尔茨海默症。
一种治疗疾病或病症的方法包括将治疗有效量的所述的化合物或所述的组合物给予有治疗需求的个体。
本发明化合物在生物体内具有较高体内暴露量，提示生物利用度提高，有望进一步降低给药剂量并降低副作用。药代研究表明本发明化合物快速吸收，预期会快速起效。
已知对于用于睡眠改善的药物，其成瘾性和嗜睡风险至关重要，而半衰期越长，风险越大。本发明化合物消除速度更快，其半衰期更短，成瘾性和嗜睡风险更低。
此外本发明化合物在给药后不受食物影响；体内药效研究表明本发明化合物具有更好的睡眠改善的作用。
本发明中，为使各技术人员更详尽的理解本发明，各术语具有如下定义。
“C1-8烷基”是指碳原子数1～8的直链、侧链或环状的烃基基团。例如甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、戊基、甲基戊烷基、2-甲基已烷基、异辛烷、环戊基、环己基等。
“C1-8烷氧基”是指碳原子数1～8的直链、侧链或环状的烃基基团在任意合理的位置插入-OH、或-O-基团的基团。例如甲氧基、乙氧基、异丙氧基、异丁氧基、叔丁氧基、2-甲氧基丙基、(S)-(+)-1-甲氧基-2-丙基、1-丙氧基-2-丙基、乙二醇单丁基等。
“C1-3烷基”是指碳原子数1～3的烃基基团，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基。
“C1-3烷氧基”是指碳原子数1～3的烃基基团在任意合理的位置插入-OH、或-O-基团的基团，例如甲氧基、乙氧基、异丙氧基。
“C3-6环烷基”是指碳原子数3～6个的饱和或不饱和脂肪环烃基，包括但不限于“环丙基、环丁基、环戍基、环己基、甲基环戊基等。
本发明化合物具有一个非对称中心，因此本发明涉及所有这些化合物的光学异构体和立体异构体及它们的混合物，同时包含具有互变异构体的化合物及它们的混合物。
本发明的化合物含有碱性氮原子(杂环或者脂肪氨基等)，易被氧化剂如空气中的氧、过氧化氢氧化选自N-氧化物以生成本发明的其他化合物。因此，转化成的N-氧化物衍生物作选自本发明化合物的一部分。
本发明所述的“化合物及其盐”指的是化合物与相应的酸结合成的络合物，此性质取决于化合物的特性，所述的化合物与酸的加成盐，例如无机酸盐如盐酸盐、硫酸盐、氢溴酸盐盐等。有机酸盐如马来酸盐、富马酸盐、乙酸盐、丙酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、枸橼酸盐、肉桂酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、水杨酸盐等。
本发明所述的“惰性载体”是指有助于个体服用或吸收药物组合物中的活性物质的物质，并且对患者或个体不会造成明显不良影响，包括葡萄糖、崩解剂、填充剂、调味剂、润滑剂、脂肪酸酯、羟甲基纤维素、稳定剂、乳化剂、着色剂、淀粉、糖精钠、纤维素等。
本发明所述的“疾病或病症”是指神经病理性疼痛、关节疼痛、手术后疼痛、产科疼痛、带状疱疹疼痛、痛风、关节退变疼痛、椎间盘源性疼痛、三叉神经痛、顽固性头痛、肿瘤疼痛、心绞痛、特发性胸腹痛、口腔疼痛、面部疼痛、内部器官疼痛等。
本发明所述的“疾病或病症”同时包括失眠、阿尔茨海默症、日落综合征、帕金森氏病、记忆力减退、注意力不集中、智力障碍、成瘾性等。
本发明所述的“组合物”是指包含特定量的本发明提供的化合物，或者由特定量的本发明提供的化合物通过直接或间接手段得到的任何产品。
本发明的化合物可以单独使用或与一种或多种其它药物联合用于治疗、预防本发明的化合物所述的疾病或症状。联合使用可以有更显著的疗效。
本发明的化合物占有治疗需求的个体体重的0.01mg～1.0g的单位剂量，更优地占有治疗需求的个体体重的0.1mg～0.5g的单位剂量。
附图说明
图1为SD大鼠灌胃给药的药时曲线。
具体实施方式
以下结合实施例进一步描述本发明，但这些实施例并非限制性的。下述实施例中所用的实验溶剂或试剂如无特殊说明，均通过商业市场购得。
实施例一：化合物XX01的合成
步骤1：化合物IM02的制备
将IM01(8.88g，38.73mmol，1.0eq)溶于二氯甲烷(60mL)中，加入苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(HBTU，14.69g，38.73mmol，1.0eq)和N,N-二异丙基乙胺(DIPEA，13.02g，100.7mmol，2.6eq)，搅拌0.5h，随后加入溶有SM02(10.00g，63.85mmol，1.65eq)的DCM溶液(40mL)，室温反应过夜，TLC检测反应完毕。
减压浓缩除去溶剂，将反应体系倒入水中，用DCM萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩得棕色油状物，柱层析得白色固体，即化合物IM02(7.5g)，收率52.74％。[M+H]+＝368.2。
步骤2：化合物IM03的制备
将IM02(7.00g，19.03mmol，1.0eq)溶于乙酸中，加热至100℃，反应1h，TLC检测反应完毕。
浓缩除去大部分乙酸，后加入DCM稀释，加入碳酸氢钠水溶液中(冰水)，分液，水相用DCM萃取三次后，合并有机相，浓缩得米色泡沫状固体，即化合物IM03(6.0g)，收率90.10％。[M+H]+＝350.2。
步骤3：化合物IM04的制备
将IM03(6.0g，17.16mmol，1.0eq)溶于二氧六环(50mL)中，冰浴下，加入三氟乙酸(TFA，9.78g，85.82mmol，5.0eq)，搅拌过夜，TLC检测反应完毕。
将反应液浓缩至干，得到褐色油状物，即化合物IM04粗品(6.5g)，不经进一步处理，按照100％计下一步投料。
步骤4：化合物IM05的制备
将中间体SM3(8g，30.3mmol，1.0eq)溶于四氢呋喃(THF，300mL)中，氮气保护下缓慢加入氢氧化钠(3.64g，90.9mmol，3.0eq)与溴代异丙烷-d6(7.82g，60.6mmol，2.0eq)，加热至60℃反应3小时，水洗(2*200mL)，有机相用盐酸(2.0M)调节为酸性(pH值为2～3)，减压浓缩，柱层析分离得3.5g中间体IM05，收率：37％，[M+H]+＝313.1。
步骤5：化合物IM06的制备
将IM05(2.0g，6.41mmol，1.0eq)溶于N,N-二甲基甲酰胺(DMF，70mL)中，溶液呈土黄色，加入1H-1,2,3-三氮唑(0.89g，12.81mmol，2.0eq)和碳酸铯(4.18g，12.81mmol，2.0eq)，升温至40℃，有少量气体放出，加入碘化亚铜(61mg，0.32mmol，0.05eq)，溶液逐渐变绿，升温不明显，升温至70℃，搅拌1h，TLC检测反应完毕。
将反应液降至室温，倒入水中，用乙酸乙酯(EA)萃取一次，保留水相，水相用柠檬酸调至酸性，用EA萃取两次，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩得到黄褐色油状物，即化合物IM06(1.62g)。[M+H]+＝254.2。
步骤6：化合物XX01的制备
将IM04(2.0g，5.75mmol，1.0eq)溶于二氯甲烷(30mL)中，冰浴中依次加入IM06(1.46g，5.75mmol，1.0eq)，DIPEA(3.72g，28.75mmol，5.0eq)，HBTU(2.18g，5.75mmol，1.0eq)，开始反应(随着反应进行，溶液颜色逐渐变成棕红色)，反应搅拌过夜，TLC检测反应完毕。
用水和二氯甲烷萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥后浓缩得粗品，采用柱层析得化合物XX01(0.7g)，收率25.8％。[M+H]+＝485.3。1H-NMR(DMSO,400MHz):12.27(brs,1H),8.05(s,2H),7.74(d,J＝8.8Hz,1H),7.44-7.21
(m,3H),7.14(d,J＝8.8,1H),3.95(s,1H),3.66(m,1H),2.65(s,3H),2.35(m,1H),2.03-1.94(m,4H),1.84(s,3H)。
实施例二：化合物XX02的制备
参照化合物IM05的合成方法，以SM03和氘代碘甲烷为起始物料合成得到化合物IM11,[M+H]+＝282.0。
经历IM06相同的合成过程，得到化合物IM12。
经历XX01相同的合成过程，得到化合物XX02，[M+H]+＝454.2。1H-NMR(DMSO,400MHz):12.21(brs,1H),8.05(s,2H),7.72(d,J＝8.8Hz,1H),7.41-7.22(m,3H),7.15(d,J＝8.8,1H),3.64(m,1H),2.62(s,3H),2.32(m,1H),2.05-1.97(m,4H),1.91(s,3H)。
实施例三：化合物XX08的制备
冰浴下，化合物XX02(300mg，0.661mmol，1.0eq)用DMF溶解，加入60％氢化钠(52.86，1.32mmol，2.0eq)搅拌30分钟后，加入氯甲基异丁酸酯(180mg，1.32mmol，2.0eq)，反应半小时，升至室温，反应过夜，TLC检测反应完毕。
用水进行淬灭后，用EA和水进行萃取3次，合并有机相，用无水硫酸钠进行干燥后，用层析法进行分离产物(PE：EA＝2：1)，浓缩后得粉状固体，即化合物XX08(103.6mg)，收率28.3％。[M+H]+＝554.1。1H-NMR(DMSO,400MHz)：8.10(s,2H)，7.85(d,J＝8.8Hz,1H)，7.43(m,1H)，7.30(d,J＝8.0Hz,1H)，7.25(d,J＝8.0Hz,1H)，7.01(s,1H)，6.45(m,2H)，3.62(m,2H)，2.54(s,3H)，2.33-2.11(m,5H)，1.94(s,3H)，1.09(d,6H)。
实施例四：化合物XX09的制备
冰浴下，XX02(300mg，0.661mmol，1.0eq)用DMF(5mL)溶解，加入60％氢化钠(52.86mg，1.32mmol，2.0eq)搅拌30分钟后，加入特戊酸氯甲酯(200mg，1.32mmol，2.0eq)，反应半小时，TLC检测反应完毕。
用水进行淬灭后，用EA和水进行萃取3次，合并有机相，用无水硫酸钠进行干燥后，用层析法进行分离产物(PE：EA＝2：1)，浓缩后得化合物XX09(80mg)产物，收率21.3％。[M+H]+＝568.2。1H-NMR(DMSO,400MHz):8.08(s,2H)，7.80(d,J＝8.4Hz,1H)，7.31(m,2H)，7.26(d,J＝8.0Hz,1H)，7.07(s,1H)，6.45(m,2H)，3.62(m,2H)，2.53(s,3H)，2.38-2.05(m,4H)，1.90(s,3H)，1.12(s,9H)。
实施例五：化合物XX10的制备
冰浴下，化合物XX02(0.5g，1.1mmol，1eq)用DMF(5.5mL)溶解，加入60％氢化钠(88.1mg，2.2mmol，2eq)搅拌30分钟后，加入氯甲基碳酸甲酯(0.28g，2.2mmol，2eq)，反应半小时，升至室温，继续反应5小时，用水进行淬灭后，用EA和水进行萃取3次，合并有机相，用无水硫酸钠进行干燥后，依次经层析分离，制备液相分离，得到产物化合物XX10(125mg)，收率21％。[M+H]+＝542.2；1H-NMR(DMSO,400MHz):8.06(s,2H),7.81(d,J＝8.8Hz,1H),7.45(d,J＝8.4Hz,1H),7.342(d,J＝8.8Hz,1H),7.24(d,J＝8.4Hz,1H),7.11(s,1H),6.45(m,2H),3.97(s,3H),3.74-3.63(m,2H),2.63(s,3H),2.32-2.07(m,4H),1.92(s,3H)。
实施例六：化合物XX16的制备
步骤1：化合物IM33的合成
反应瓶中加入4g氘代乙醇(IM32)、14ml三乙胺和70ml二氯甲烷，体系降温至0℃后，缓慢滴入10g氯甲酸氯甲酯(IM31)。滴毕，体系自然升至室温反应3小时。加水淬灭反应，二氯甲烷萃取，分出有机相，有机相用无水硫酸钠干燥后，浓缩至干，得到化合物IM33的液体8.35g，收率75％。
步骤2：化合物XX16的合成
冰浴下，化合物XX02(0.4g，0.881mmol，1eq)用DMF(5.5mL)溶解，加入60％氢化钠(70.5mg，1.76mmol，2eq)搅拌30分钟后，加入IM33(0.25g，1.76mmol，2eq)，反应半小时，升至室温，继续反应5小时，TLC检测，物料反应了大半，用水进行淬灭后，用EA和水进行萃取3次，合并有机相，用无水硫酸钠进行干燥后，依次经层析分离，制备液相分离，得到产物化合物XX16(140mg)，收率28.3％。[M+H]+＝561.2。1H-NMR(DMSO,400MHz):8.04(s,2H)，7.73(d,J＝8.8Hz,1H)，7.45(d,J＝8.4Hz，1H)，7.31(d,J＝8.8Hz,1H)，7.24(d,J＝8.4Hz,1H)，7.11(s,1H)，6.42(m,2H)，3.75-3.55(m,2H)，2.62(s,3H)，2.32-2.06(m,4H)，1.95(s,3H)。
采用类似的合成方法，通过合理的上保护基，脱保护基制备了下列实施例化合物：
实施例七：对比化合物DB01和DB02的合成
参照专利专利202211366859.5和专利201480065780.6中的合成方法合成DB00，并在此基础上参照参照实施例五及专利(202211366859.5)中合成方法合成得到化合物DB01([M+H]+＝542.2)、DB02([M+H]+＝539.2)、及奈莫雷生用于对比研究。
实施例八：大鼠口服的药代动力学研究
30只SD大鼠，雄性，180g-220g，自由摄食饮水，室温：20～26℃；湿度：40-70％；光照明：暗＝12h：12h；试验动物适应性饲养3天。给药前一天下午5点开始禁食不禁水，禁食16-17h后给药，给药4h后动物给食，全过程不禁水。将大鼠随机分为A、B、C、D和E组，每组6只，其中A组给奈莫雷生、B组给XX10、C组给XX15、D组给DB01、E组给DB02，均为等摩尔给药，以奈莫雷生计给药剂量为4mg/kg。5个供试品分别灌胃给药，供试品均用0.5％羧甲基纤维素溶液混悬给药。
所有动物在单次灌胃给药前0h、给药后0.083h、0.17h、0.33h、0.5h、1h、2h、4h、8h、24h经大鼠眼眶静脉丛取静脉血约300μL。加入冰水预冷的带有肝素钠的离心管中，并置于冰浴，静置后离心(4000rpm，10min)，取血浆并以50μL为单位体积分装，置于无菌EP管内，-80℃保存备用。尽快测定血浆中待测物(奈莫雷生组、DB01组和DB02组均检测DB00；XX10组和XX15组均检测XX02)的浓度，结果见图1。
由图1可以看出，灌胃给药后，与奈莫雷生相比，其它各组的Cmax均有所增加，但XX10和XX15给药组的Cmax增加远大于DB01和DB02。此外，也可以看出，XX10和XX15给药组的达峰时间早于DB01、DB02和奈莫雷生，说明本发明化合物快速吸收，预期会快速起效。另外，从图1可以明显看出XX10和XX15给药组消除速度更快，其半衰期更短。已知本品用于睡眠改善，成瘾性和嗜睡风险对该类产品至关重要，而半衰期越长，风险越大。本发明化合物半衰期更短，成瘾性和嗜睡风险更低。
实施例九：食蟹猴口服的药代动力学研究
雄性食蟹猴20只，3.5～6kg，随机分成A组、B组、C组和D组。其中A组和C组给药前一天下午5点开始禁食，禁食16-17h后给药，给药4h后动物给食，全过程不禁水；B组和D组不禁食，并于给药前30min喂食，给药4h后动物给食，全过程不禁水。A组和B组两组均灌胃给予XX10，C组和D组两组均灌胃给予DB02，样品均用0.5％羧甲基纤维素溶液混悬后给药，给药剂量均为1mg/kg。给药前0h、给药后0.5h、1h、1.5h、2h、2.5h、4h、8h、24h经颈静脉采血约0.5mL。加入冰水预冷的带有肝素钠的离心管中，并置于冰浴，静置后离心(4000rpm，10min)，取血浆并以50μL为单位体积分装，置于无菌EP管内，-80℃保存备用。尽快测定血浆中待测物(DB02组检测DB00；XX10组检测XX02)的浓度，采用winnonlin软件计算药代动力迷参数，见表1。
表1：食蟹猴中PK参数
从上表可以看出，在禁食和不禁食条件下，XX10灌胃给药后，XX02的达峰时间、体内暴露量并没有差异，可见食物喂养并没有对XX10的吸收产生显著的影响；而DB02灌胃给药后，其达峰时间、峰浓度及体内暴露量均有显著的变化，达峰时间延长25％，峰浓度降低20％，体内暴露量降低12％；另外根据文献数据，奈莫雷生给药后，食物对其吸收有显著影响。本发明化合物的吸收不受食物的影响。
实施例十：PCPA致大鼠失眠模型药效学
SPF级雄性Wistar大鼠80只，适应性饲养7d后，随机选取70只大鼠按照300mg/kg，10ml/kg的剂量腹腔注射PCPA混悬液(PCPA为对氯苯丙氨酸，PCPA用0.9％的氯化钠溶液配制为混悬液，持续搅拌均匀备用)，每天1次，连续2天。剩余10只大鼠按照相同剂量腹腔注射等量的0.9％的氯化钠溶液，第天1次，连续2天，作为空白对照组。
注射PCPA的动物在第2次注射后24小时，观察到大鼠昼夜节律消失，攻击性增加，睡眠减少至消失，饮水增多，食欲下降，表明造模成功。随机选取造模成功的大鼠50只，并随机分为5组，每组10只。分别为模型组、XX10低剂量组、XX10中剂量组、XX10高剂量组、奈莫雷生组(阳性对照组)。各组按表2灌胃给药，每天一次，连续7天。
表2分组及给药剂量设置
/>
实验过程中评估动物的一般状态并监测体重，此外每组动物中的5只在末次灌胃给药1h后，腹腔注射戊巴比妥钠(50mg/kg)，记录大鼠睡眠潜伏期(即从开始注射戊巴比妥钠到翻正反射消失的时间)和睡眠持续时间(即从翻正反射消失到翻正反射恢复的时间)，结果见表3。各组中剩余的5只在末次灌胃给药12h后，在低温环境中解剖取脑，冰上分离海马组织。将左右两侧海马均放入冻存管中，液氮速冻后放入-80℃保存备用。将右侧海马从-80℃冰箱取出，按照试剂盒步骤提取总RNA，逆转录合成cDNA，采用实时荧光定量PCR(RT-qPCR)法进行扩增，以ACTB为内参基因，按照2-ΔΔCt法(Livak法)来计算OX1R、OX2R的mRNA相对表达量)，结果见表4。实验数据采
ˉ
用SPSS23.0软件处理，均数、标准差采用(x±s)表示，组间比较采用独立样本T检验，P<0.05表示差异有统计学意义。
在实验过程中，大鼠体重变化也表现出与一般状态相似的变化趋势：模型组体重明显下降，供试品组和对照组体重下降程度更轻，且恢复时间更短，恢复更快；XX10低、中、高剂量组中体重变化体现出了剂量依赖性的变化趋势，XX10中、高剂量组对PCPA诱导的失眠引起的大鼠体重下降有显著改善作用；奈莫雷生组的体重介于XX10低、中剂量组之间，也说明XX10中剂量组的药效强于奈莫雷生组。
表3：戊巴比妥钠翻正实验结果
注：#表示与空白组相比，P<0.01；*表示与模型组相比，P<0.01。
由表3可以看出，与空白组相比，模型组的睡眠潜伏期延长，睡眠持续时间减少，均有显著性差异(P<0.01)。供试品组和阳性对照组均大幅度降低大鼠的睡眠潜伏期，同时延长睡眠持续时间。其中，与模型组相比，XX10低剂量组的睡眠潜伏期无显著性差异，但睡眠持续时间有显著性差异(P<0.01)；XX10中、高剂量组及阳性对照组的睡眠潜伏期明显缩短，睡眠持续时间显著延长，均有显著性差异(P<0.01)，且XX10高剂量组与阳性对照组的睡眠持续时间相比有显著性差异(P<0.01)。从表中也可以看出，XX10中、高剂量组的药效均强于奈莫雷生组，这与体重及动物状态反应的结果是一致的。
表4：大鼠海马中OX1R和OX2RmRNA相对表达量
/>
注：#表示与空白组相比，P<0.01；*表示与模型组相比，P<0.01。
从表4可以看出：与空白组相比，模型组的海马组织中OX1R和OX2R的相对表达量均显著升高(P<0.01)。与模型组相比，XX10低剂量组的OX1R的相对表达量显著下降(P<0.01)，OX2R的相对表达量变化不显著；XX10中、高剂量组及阳性对照组(奈莫雷生)的OX1R和OX2R的相对表达量均显著下降(P<0.01)；从表中也可以看出，XX10中、高剂量组的药效均强于奈莫雷生组，与其它指标所提示的结果一致。此外，可以看出，XX10低、中、高剂量组及阳性对照组(奈莫雷生)的OX1R相对表达量下降程度明显大于OX2R相对表达量下降程度。
总体上，在PCPA诱导的失眠大鼠模型中，XX10表现出剂量依赖性的治疗失眠的作用，且作用效果优于同剂量下奈莫雷生。
虽然本发明已以较佳实施例揭示如上，然其并非用以限定本发明，任何本领域技术人员，在不脱离本发明的精神和范围内，当可作些许的修改和完善，因此本发明的保护范围当以权利要求书所界定的为准。
Claims (10)
1.具有式(I)所示的化合物，或其溶剂化物、同位素衍生物、对映异构体、外消旋混合物及药学上可接受的盐；
式(I)中，Ra和Rf各自独立地选自一个或多个氢原子被氘取代或不取代的下列基团：C1-3烷基、C1-3烷氧基、C3-6环烷基；
Rb、Rc、Rd、Re、Rg各自独立地选自氢或氘；且Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rg和Rf中至少有一个氘原子；
R选自
R1、R2各自独立地选自氢、甲基；
R3选自一个或多个氢原子被氘取代或不取代的下列基团：C1-8烷基、C1-8烷氧基；
R4、R5各自独立地选自氢，或一个或多个氢原子被氘取代或不取代的C1-8烷基，或R4、R5相连成环。
2.根据权利要求1的化合物，其中，Ra为氘代的下列基团：C1-3烷基、C1-3烷氧基、C3-6环烷基。
3.根据权利要求2的化合物，其中，Ra为氘代甲基，Rb、Rc、Rd、Re、Rg均为氢。
4.根据权利要求1的化合物，其中，Rf为氘代的下列基团：C1-3烷基、C1-3烷氧基、C3-6环烷基。
5.根据权利要求4的化合物，其中，Rf为氘代甲氧基，Rb、Rc、Rd、Re、Rg均为氢。
6.根据权利要求1-5任一项的化合物，其中，R3选自一个或多个氢原子被氘取代的下列基团：C1-8烷基、C1-8烷氧基。
7.根据权利要求1-6中任一项的化合物，其具有以下结构：
8.包含如权利要求1-7中任一项所述的化合物，或其溶剂化物、同位素衍生物、对映异构体、外消旋混合物、药学上可接受的盐以及惰性载体的药物组合物。
9.根据权利要求8所述的组合物，可施用的组合物形式包括：注射剂、散剂、喷剂、吸入剂、片剂、丸剂、胶囊、锭剂、胶糖剂、粉剂、颗粒剂、凝胶剂、乳膏剂、软膏剂、贴剂、栓剂、悬浮液、糖浆剂。
10.权利要求1至7中任一项所述的化合物、或其溶剂化物、同位素衍生物、对映异构体、外消旋混合物及药学上可接受的盐，或者权利要求8至9中任一项所述的药物组合物在制备治疗和/或预防相关疾病或病症药物中的用途；其中，所述疾病或病症包括神经病理性疼痛、口腔疼痛、面部疼痛、内部脏器疼痛、头痛、失眠、认知能力减退、食欲功能紊乱、情绪功能紊乱、日落综合征、阿尔茨海默症。
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