WO2006121104A1

WO2006121104A1 - ピペリジン環を有するインドール誘導体の結晶およびその製法

Info

Publication number: WO2006121104A1
Application number: PCT/JP2006/309459
Authority: WO
Inventors: Takahisa Sakaguchi; Yuichi Suzuki; Koichi Ito; Jun Niijima; Mamoru Miyazawa; Toshikazu Shimizu; Masaharu Gotoda; Naoko Suzuki; Takashi Hasebe
Original assignee: Eisai R & D Management Co., Ltd.
Priority date: 2005-05-11
Filing date: 2006-05-11
Publication date: 2006-11-16
Also published as: EP1880994A1; EP1880994A4; CA2607639A1; AU2006244914A1; KR20080007649A

Abstract

　本発明により、１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルにおいて、ケミカルシフト約１２４．０ｐｐｍおよび約２６．８ｐｐｍにピークを有することを特徴とする、１－｛１－［２－（７－メトキシ－２，２－ジメチル－４－オキソクロマン－８－イル）エチル］ピペリジン－４－イル｝－Ｎ－メチル－１Ｈ－インドール－６－カルボキサミド　フマル酸塩の結晶が提供される。

Description

明細書

ピぺリジン環を有するインドール誘導体の結晶およびその製法

技術分野

[0001] 本発明は、 5HT- 1A拮抗作用および結合作用を有する、下部尿路症状、特に蓄尿症状の予防剤または治療剤として有用な 1 { 1 [2—（7—メトキシ 2, 2 ジメチル 4 ォキソクロマン 8 ィル）ェチル]ピぺリジン一 4 ィル } N メチル 1 H—インドールー 6—カルボキサミドの結晶およびその製造方法に関する。

背景技術

[0002] セロニン受容体の一つとして、 5HT— 1A受容体があり、 5HT- 1A拮抗作用や結合作用を有する化合物は、うつ病、不安症、認知障害、排尿障害などの予防もしくは治療剤として期待されている。このような化合物として、ピぺリジン環を有する各種ィ匕合物が既に報告されている (特許文献 1、特許文献 2、特許文献 3参照)。

[0003] 特許文献 1：国際公開第 WO99Z06384号パンフレット

特許文献 2：特開 2002— 114684号公報

特許文献 3：国際公開第 W098Z43956号パンフレット

発明の開示

発明が解決しょうとする課題

[0004] 本発明者らは、 5HT- 1A拮抗作用および結合作用を有する、新たなピぺリジン環含有インドール誘導体として、下記一般式 (I)

[式中、 R¹および R²は、隣接する置換基であって、これら置換基とその各々が結合する 2つの炭素原子とが一緒になつて、下記置換基群 B1から選択される、 1ないし 4個の置換基で置換されてもょ、、

(1) 5ないし 7員環式非芳香族炭化水素環基、

(2) 5なヽし 7員環式非芳香族複素環基、

(3) 6員環式芳香族炭化水素環基または

(4) 5もしくは 6員環式芳香族複素環基を形成し、

R³は、水素原子またはメチル基を示し、

R⁶は、下記置換基群 A1から選択される置換基を示す。

置換基群 Al : (l)水素原子、（2)ハロゲン原子、（3)シァノ基、（4)水酸基、（5)ニト口基、（6)カルボキシル基、（7) C3— 8シクロアルキル基、（8) C2— 6ァルケ-ル基、 (9) C2— 6アルキ-ル基、（10) C1— 6アルキルチオ基、（11) C1— 6アルコキシ力ルポ-ル基、（ 12) C1— 6アルキルスルホ-ル基、（13)じ1 6ァルキル基（該じ1 6アルキル基は、ハロゲン原子、水酸基および C 1—6アルコキシ基からなる群力選択される 1な、し 3個の置換基で置換されてもよ!、）、（14) C1 6アルコキシ基 (該 C 1—6アルコキシ基は、 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されてもよい）、（15)ァミノ基 (該ァミノ基は、 C1 6アルキル基、ホルミル基、 C1 6アルカノィル基および C1 6アルキルスルホニル基カゝらなる群カゝら選択される置換基で置換されてもょヽ）および（16)力ルバモイル基 (該カルバモイル基は 1または 2個の C1 6アルキル基で置換されてもよい)。

置換基群 Bl : (l)水素原子、（2)ハロゲン原子、（3)シァノ基、（4)水酸基、（5)ニト口基、（6)ォキソ基、（7)カルボキシル基、（8) C3— 8シクロアルキル基、（9) C2— 6 ァルケ-ル基、（ 10) C2— 6アルキ-ル基、（ 11) C1 6アルキルチオ基、（12) C1 —6アルコキシカルボ-ル基、（ 13) C1— 6アルキルスルホ-ル基、（14) C1— 6アルキル基 (該 C1 6アルキル基は、ハロゲン原子、水酸基および C1 6アルコキシ基で置換されてもよい）、（15) Cl— 6アルコキシ基 (該 C1— 6アルコキシ基は、 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されてもよい）、（16)アミノ基 (該ァミノ基は、 C1— 6アルキル基、ホルミル基、 C1 6アルカノィル基および C1 6アルキルスルホ-ル基からなる群カゝら選択される置換基で置換されてもょヽ）、（ 17)力ルバモイル基 (該カルバモィル基は、 1または 2個の C1 6アルキル基で置換されてもよい）、（18) Cl— 6アルコキシィミノ基、（19)同一炭素原子に結合する 2個の C1 3アルキル基が一緒になつて形成する C5— 6シクロアルキル基および（20)同一炭素原子に結合する 2個の C 1 3アルキル基が酸素原子と共に当該炭素原子と一緒になつて形成するテトラヒドロビラ-ル基。 ]で表される化合物を見出し、既に特許出願している（国際出願第 PC TZJP2005Z008632号および米国特許出願第 11Z126209号）。このィ匕合物は、 5HT— 1A拮抗作用および結合作用を示し、下部尿路症状、特に蓄尿症状の予防剤または治療剤として有用である。

特に、前記一般式 (I)に含まれる、下記式 (i)

[化 2]

で示される化合物 1— { 1— [2— (7 メトキシ—2, 2—ジメチル 4 ォキソクロマン 8 ィル）ェチル]ピぺリジンー4ーィル }—N—メチルー 1H—インドールー 6—力ルボキサミドが優れた作用を有するものとして期待される。

[0006] 他方、結晶多型が存在する化合物を医薬品として用いる場合、医薬品として要求される均一な品質および一定の作用強度を確保するために、均一の結晶形を有する化合物を安定して供給することが必要である。また、保存上において、（混合、造粒などの製剤化工程において、同一品質を維持できる結晶形が望まれる。よって、医薬の有効成分が結晶性物質として得られる場合には単一の結晶形力なり、安定して良好な物性を持ち、金属等の不純物を含まないことが望ましい。また、そのような結晶を安定して工業的規模で製造できる方法の開発も望まれていた。

そこで、本発明は、前記式 (i)で表される化合物 (i)のフマル酸塩または酒石酸塩の結晶およびそれらの製造方法を提供することを目的とする。

課題を解決するための手段

[0007] 本発明者らは、精力的に研究を重ねた結果、化合物 (i)のフマル酸塩または酒石酸塩の結晶およびそれらの製造方法を見出し、本発明を完成した。

すなわち、本発明は

(1) 1— { 1— [2— (7—メトキシ一 2, 2 ジメチルー 4—ォキソクロマン一 8—ィル）ェチル]ピぺリジン 4 ィル } N メチル 1H インドール 6 カルボキサミドフマル酸塩の結晶、

(2) ¹³C固体 NMR ^ベクトルにおいて、ケミカルシフト約 124. Oppmおよび約 26. 8 ppmにピークを有する、 1 { 1 [2—（7—メトキシー2, 2 ジメチルー 4ーォキソクロマン— 8—ィル）ェチル]ピぺリジン— 4—ィル }—N—メチル—1H—インドール— 6 —カルボキサミドフマル酸塩の結晶（A型）、

(3) ¹³C固体 NMR ^ベクトルにおいて、ケミカルシフト約 143. 8ppmおよび約 32. 8 ppmにピークを有する、 1 { 1 [2—（7—メトキシー2, 2 ジメチルー 4ーォキソクロマン— 8—ィル）ェチル]ピぺリジン— 4—ィル }—N—メチル—1H—インドール— 6 —カルボキサミドフマル酸塩の結晶（B型）、

(4) ¹³C固体 NMR ^ベクトルにおいて、ケミカルシフト約 190. 5ppmおよび約 138. Oppmにピークを有する、 1 { 1 [2—（7—メトキシー2, 2 ジメチルー 4ーォキソクロマン— 8—ィル）ェチル]ピぺリジン— 4—ィル }—N—メチル—1H—インドール— 6 —カルボキサミドフマル酸塩の結晶（D型）、

(5)粉末 X線回折において、回折角度（2 0 ±0. 2° ) 18. 2° および 30. 9° に回折ピークを有する、 1 { 1 [2—（7—メトキシー2, 2 ジメチルー 4 ォキソクロマン 8 ィル）ェチル]ピぺリジンー4ーィル }—N—メチルー 1H—インドールー 6—力ノレボキサミドフマル酸塩の結晶（A型）、

(6)粉末 X線回折において、回折角度（2 0 ±0. 2° ) 27. 6° および 32. 7° に回折ピークを有する、 1 { 1 [2—（7—メトキシー2, 2 ジメチルー 4 ォキソクロマン 8 ィル）ェチル]ピぺリジンー4ーィル }—N—メチルー 1H—インドールー 6—力ノレボキサミドフマル酸塩の結晶（B型）、

(7)粉末 X線回折において、回折角度（2 0 ±0. 2° ) 9. 8° および 19. 7° に回折ピークを有する、 1 { 1 [2—（7—メトキシー2, 2 ジメチルー 4 ォキソクロマン 8 ィル）ェチル]ピぺリジンー4ーィル }—N—メチルー 1H—インドールー 6 カルボキサミドフマル酸塩の結晶（C型）、

(8)粉末 X線回折において、回折角度（2 0 ±0. 2° ) 8. 3° および 14. 0° に回折ピークを有する、 1 { 1 [2—（7—メトキシー2, 2 ジメチルー 4 ォキソクロマン 8 ィル）ェチル]ピぺリジンー4ーィル }—N—メチルー 1H—インドールー 6 カルボキサミドフマル酸塩の結晶（D型）、

(9) 1— { 1— [2— (7—メトキシ一 2, 2 ジメチルー 4—ォキソクロマン一 8—ィル）ェチル]ピぺリジン 4 ィル } N メチル 1H インドール 6 カルボキサミドフマル酸塩をアセトンおよび水の混合溶媒に加熱溶解した後、冷却することにより析出した結晶を濾別することを含む、上記（2)または（5)記載の結晶 (A型）の製造方法、

(10) 1— { 1— [2— (7—メトキシ一 2, 2 ジメチルー 4—ォキソクロマン一 8—ィル）ェチル]ピぺリジンー4ーィル }—N—メチルー 1H—インドールー 6 カルボキサミドフマル酸塩を n—プロパノールおよび水の混合溶媒に加熱溶解した後、冷却することにより析出した結晶を濾別することを含む、上記（3)または（6)記載の結晶（B型）の製造方法、

(11) 1— { 1— [2— (7—メトキシ一 2, 2 ジメチルー 4—ォキソクロマン一 8—ィル）ェチル]ピぺリジンー4ーィル }—N—メチルー 1H—インドールー 6—カルボキサミドフマル酸塩をメタノールおよび水の混合溶媒に加熱溶解した後、冷却することにより析出した結晶を濾別することを含む、上記 (7)記載の結晶 (C型)の製造方法、

(12) 1— { 1— [2— (7—メトキシ一 2, 2—ジメチルー 4—ォキソクロマン一 8—ィル）ェチル]ピぺリジンー4ーィル }—N—メチルー 1H—インドールー 6—カルボキサミドフマル酸塩をアルコール系溶媒、アミド系溶媒もしくはエステル系溶媒またはそれらの混合溶媒に加熱溶解した後、冷却することにより析出した結晶を濾別することを含む、上記 (4)または（8)記載の結晶（D型）の製造方法、

(13) 1— { 1— [2— (7—メトキシ一 2, 2—ジメチルー 4—ォキソクロマン一 8—ィル）ェチル]ピぺリジンー4ーィル }—N—メチルー 1H—インドールー 6—カルボキサミド酒石酸塩の結晶、

(14) 1— { 1— [2— (7—メトキシ一 2, 2—ジメチルー 4—ォキソクロマン一 8—ィル）ェチル]ピぺリジンー4ーィル }—N—メチルー 1H—インドールー 6—カルボキサミド酒石酸塩をメタノールと水との混合溶媒に溶解した後、上記混合溶媒を留去することを含む、上記（14)記載の結晶の製造方法、

( 15)上記（ 1)ないし (8)および（ 13)の、ずれかに記載の結晶を有効成分として含む医薬組成物、

(16)上記（1)ないし (8)および（13)のいずれかに記載の結晶を有効成分として含む、下部尿路疾患の予防剤または治療剤、

(17)蓄尿症状の予防剤または治療剤である、上記（16)記載の剤、

(18)頻尿もしくは尿失禁の予防剤または治療剤である、上記（16)記載の剤、

( 19)上記（ 1)ないし (8)および（ 13)の、ずれかに記載の結晶を有効成分として含む、アルツハイマー病または老年性痴呆に伴う認知障害、学習 '記憶障害または不安障害の予防もしくは治療剤、

(20)上記（1)な、し (8)および（13)の、ずれかに記載の結晶を有効成分として含む、統合失調症、感情障害、アルコールおよび Zまたはコカイン依存症、ニコチン摂取中毒もしくは喫煙中止に伴う症状もしくは視覚性注意障害の予防もしくは治療剤、および (21)上記（1)な、し (8)および（13)の、ずれかに記載の結晶を有効成分として含む、睡眠障害、偏頭痛、体温調節障害、摂食障害、嘔吐、胃腸障害または性機能障害の予防もしくは治療剤、

に関する。

発明の効果

[0008] 本発明により、化合物 (i)に金属等の不純物を含まず、かつ単一の結晶態様として、容易に工業的規模で製造することが可能となった。本発明の結晶は、良好な物性を示し、下部尿路症状の治療剤または予防剤の有効成分として使用するのに適している。

図面の簡単な説明

[0009] [図 1]1— { 1— [2— (7—メトキシ一 2, 2—ジメチルー 4—ォキソクロマン一 8—ィル）ェチル]ピぺリジンー4ーィル }—N—メチルー 1H—インドールー 6—カルボキサミドフマル酸塩 (A型）の固体 NMRを示す図である。

[図 2]1— { 1— [2— (7—メトキシ一 2, 2—ジメチル一 4—ォキソクロマン一 8—ィル）ェチル]ピぺリジンー4ーィル }—N—メチルー 1H—インドールー 6—カルボキサミドフマル酸塩（B型）の固体 NMRを示す図である。

[図 3]1— { 1— [2— (7—メトキシ一 2, 2—ジメチル一 4—ォキソクロマン一 8—ィル）ェチル]ピぺリジンー4ーィル }—N—メチルー 1H—インドールー 6—カルボキサミドフマル酸塩（D型）の固体 NMRを示す図である。

[図 4]1— { 1— [2— (7—メトキシ一 2, 2—ジメチル一 4—ォキソクロマン一 8—ィル）ェチル]ピぺリジンー4ーィル }—N—メチルー 1H—インドールー 6—カルボキサミド酒石酸塩の固体 NMRを示す図である。

[図 5]1— { 1— [2— (7—メトキシ一 2, 2—ジメチル一 4—ォキソクロマン一 8—ィル）ェチル]ピぺリジンー4ーィル }—N—メチルー 1H—インドールー 6—カルボキサミドフマル酸塩 (A型）の粉末 X線回折パターンを示す図である。

[図 6]1— { 1— [2— (7—メトキシ一 2, 2—ジメチル一 4—ォキソクロマン一 8—ィル）ェチル]ピぺリジンー4ーィル }—N—メチルー 1H—インドールー 6—カルボキサミドフマル酸塩 (B型）の粉末 X線回折パターンを示す図である。 [図 7]1— { 1— [2— (7—メトキシ一 2, 2—ジメチルー 4—ォキソクロマン一 8—ィル）ェチル]ピぺリジンー4ーィル }—N—メチルー 1H—インドールー 6—カルボキサミドフマル酸塩 (C型）の粉末 X線回折パターンを示す図である。

[図 8]1— { 1— [2— (7—メトキシ一 2, 2—ジメチル一 4—ォキソクロマン一 8—ィル）ェチル]ピぺリジンー4ーィル }—N—メチルー 1H—インドールー 6—カルボキサミドフマル酸塩 (D型）の粉末 X線回折パターンを示す図である。

[図 9]1— { 1— [2— (7—メトキシ一 2, 2—ジメチル一 4—ォキソクロマン一 8—ィル）ェチル]ピぺリジンー4ーィル }—N—メチルー 1H—インドールー 6—カルボキサミド酒石酸塩の粉末 X線の粉末 X線回折パターンを示す図である。

[図 10]1— { 1— [2— (7—メトキシ一 2, 2—ジメチルー 4—ォキソクロマン一 8—ィル) ェチル]ピぺリジンー4ーィル }—N—メチルー 1H—インドールー 6—カルボキサミドフマル酸塩結晶 (A型）の赤外吸収スペクトルを示す図である。

[図 11]1— { 1— [2— (7—メトキシ一 2, 2—ジメチルー 4—ォキソクロマン一 8—ィル) ェチル]ピぺリジンー4ーィル }—N—メチルー 1H—インドールー 6—カルボキサミドフマル酸塩結晶（B型）の赤外吸収スペクトルを示す図である。

[図 12]1— { 1— [2— (7—メトキシ一 2, 2—ジメチルー 4—ォキソクロマン一 8—ィル) ェチル]ピぺリジンー4ーィル }—N—メチルー 1H—インドールー 6—カルボキサミドフマル酸塩結晶（C型）の赤外吸収スペクトルを示す図である。

[図 13]1— { 1— [2— (7—メトキシ一 2, 2—ジメチルー 4—ォキソクロマン一 8—ィル) ェチル]ピぺリジンー4ーィル }—N—メチルー 1H—インドールー 6—カルボキサミドフマル酸塩結晶（D型）の赤外吸収スペクトルを示す図である。

[図 14]1— { 1— [2— (7—メトキシ一 2, 2—ジメチル一 4—ォキソクロマン一 8—ィル) ェチル]ピぺリジンー4ーィル }—N—メチルー 1H—インドールー 6—カルボキサミド酒石酸塩結晶の赤外吸収スペクトルを示す図である。

[図 15]1— { 1— [2— (7—メトキシ一 2, 2—ジメチルー 4—ォキソクロマン一 8—ィル) ェチル]ピぺリジンー4ーィル }—N—メチルー 1H—インドールー 6—カルボキサミドフマル酸塩結晶 (A型)の熱分析を示す図である。

[図 16]1— { 1— [2— (7—メトキシ一 2, 2—ジメチルー 4—ォキソクロマン一 8—ィル) ェチル]ピぺリジンー4ーィル }—N—メチルー 1H—インドールー 6—カルボキサミドフマル酸塩結晶（B型)の熱分析を示す図である。

[図 17]1— { 1— [2— (7—メトキシ一 2, 2—ジメチルー 4—ォキソクロマン一 8—ィル）ェチル]ピぺリジンー4ーィル }—N—メチルー 1H—インドールー 6—カルボキサミドフマル酸塩結晶 (C型)の熱分析を示す図である。

[図 18]1— { 1— [2— (7—メトキシ一 2, 2—ジメチルー 4—ォキソクロマン一 8—ィル）ェチル]ピぺリジンー4ーィル }—N—メチルー 1H—インドールー 6—カルボキサミドフマル酸塩結晶（D型)の熱分析を示す図である。

[図 19]1— { 1— [2— (7—メトキシ一 2, 2—ジメチルー 4—ォキソクロマン一 8—ィル）ェチル]ピぺリジンー4ーィル }—N—メチルー 1H—インドールー 6—カルボキサミド酒石酸塩結晶の熱分析を示す図である。

発明を実施するための最良の形態

[0010] 以下、本発明の内容について詳細に説明する。

本発明にかかる、化合物 (i)のフマル酸塩の、 A型ないし D型結晶および酒石酸塩の結晶の物理的データ、すなわち、固体 NMR、粉末 X線回折、赤外吸収スペクトル

、熱分析を以下に示す。

[0011] 固体 NMR

沏 I ィ牛

装置： AVANCE 400MHz (Bruker, Switzerland)

プローブ： 7mm—CPZMAS (Bruker)

NMRセル径： 7mm

回転数： 6000回転 Z秒

積算回数：フマル酸塩 A型 2048回、 B型 1954回、 D型 2048回、酒石

酸塩 1024回

待ち時間： 10秒

コンタクトタイム： 5000マイクロ禾少

外部標準：グリシンのカルボ-ル炭素のケミカルシフトを 176. 03ppmとし [0012] フマル酸塩の A型、 B型、 D型および酒石酸塩結晶の固体 NMRの測定結果をそれぞれ図 1から図 4に示す。

[0013] 固体 NMRにおける、フマル酸塩の A型、 B型、 D型および酒石酸塩結晶のピークを表 1に示す。

[表 1] 酒石酸 ¾

A型（ppm) B型（ppm) D型（ppm)

(ppm)

193. . 0 194. . 1 190. , 5 193. 7

168. . 7 169. , 5 170. , 1 170. 9

163. . 6 167. . 1 167. , 8 169. 6

157. . 8 164, . 2 166. , 5 167. 8

140. , 8 158. , 5 163. . 6 164. 6

134. , 6 143. . 8 157. , 8 158. 7

131. , 8 134. . 7 138. , 0 134. 1

115. . 8 110. . 7 114. , 0 110. 9

113. , 4 107. , 1 110. . 7 108. 3

110. , 3 103. , 0 106. , 3 104. 7

107. , 1 78. 6 105. , 3 101. 0

105. , 7 56. 9 102. , 1 78. 9

99. 8 55. 4 78. 4 74. 4

78. 9 54. 1 55. 8 56. 6

57. 6 49. 1 50. 5 54. 0

54. 3 32. 8 47. 2 49. 5

49. 0 29. 4 29. 5 46. 8

46. 9 25. 0 25. 1 30. 2

29. 4 21. 7 22. 7 28. 4

26. 8 17. 9 18. 3 26. 6

24. 9 22. 8

21. 8 17. 4 フマル酸塩の Α型、 B型および D型結晶において、上記ピーク中それぞれ特徴的なピーク（ppm)は以下のとおりである。 A型： 124. 0、 26. 8

B型： 143. 8、 32. 8

D型： 190. 5、 138. 0

[0015] 本明細書において、例えば「ケミカルシフト約 124. Oppmにピークを有する」とは、「通常の測定条件もしくは本明細書と実質的に同一の条件にて¹³ C固体 NMR^ぺクトル測定を行いケミカルシフト 124. Oppmと実質的に同等なピークを有する」ことを意味する。

[0016] 粉末 X線結晶回析

試料を、めのう乳鉢を用いて粉砕した後、粉末 X線回折の試料台に載せ、以下の条件で分析した。

[0017] 測 Φ

測定条件を表 2に示した。

[表 2]

サンプルホルーガラスまたは詗

ターゲット銅

検出器シンチレーシヨンカウンタ

管電圧 40kV

ェ 200mA

スリット DS 1 /2° 、 RS 0.3 mm, SS 1 /2° 走査速度 2。 / min

サンプリング間隔 0. 02°

走査範囲 5から 40°

ゴニ才メータ垂直ゴニオメタ^" [0018] フマル酸塩の、 A型ないし D型結晶および酒石酸塩の結晶の X線回折パターンを図 5から 9に示し、ピークサーチの結果を表 3から 7に示した。また、フマル酸塩の各結晶の特徴的なピークの一覧は以下のとおりである。

A型 2 Θ : 18. 22, 30. 92

B型 2 0 : 27. 61, 32. 70

C型 2 0 : 9. 84, 19. 71

D型 2 0 : 8. 32, 14. 06

[0019] 一般に、粉末 X線回折における回折角度（2 Θ )は回折角 ±0. 2° の範囲内で誤差が生じ得るから、上記の回折角度の値は ±0. 2° 程度の範囲内の数値も含むものとして理解される必要がある。したがって、粉末 X線回折におけるピークの回折角度が完全に一致する結晶だけでなぐピークの回折角度が ±0. 2° 程度の誤差で一致する結晶も本発明に含まれる。

[0020] フマル酸塩の A型結晶の粉末 X線回折のピークサーチの結果を表 3に示す。

[表 3-1]

//:/ο 6s 0ε900ί1£さ πίϊ900ίΑν ε_·

κει 2β 半值幅 d值強度相対強度

27.32 0.19 3.26 1652 9

27.70 0.19 3.22 1412 8

28.22 0.19 3.16 1532 9

28.66 0.1 3.11 1002 6

29.10 0.26 3.07 1542 9

29.32 0.12 3.04 1532 9

29.76 0.24 3.00 1493 9

30.92 0.24 2.89 4577 26

31.28 0.19 2.86 1942 11

31.76 0.12 2.82 762 4

32.36 0.17 2.76 822 5

32.76 0.1 2.73 892 5

33.42 0.31 2.68 1507 9

34.18 0.26 2.62 1482 8

34.68 0.1 2.58 932 5

35.12 0.17 2.55 798 5

35.48 0.12 2.53 803 5

35.88 0.12 2.50 745 4

36.40 0.12 2.47 678 4

37.50 0.24 2.40 983 6

37.94 0.17 2.37 808 5 フマル酸塩の B型結晶の粉末 X線回折のピークサーチの結果を表 4に示す。

[表 4-1] εε^8 2 £ 1 L

LZ £069 ZZO 01 LZ

6L 06 8ε.ε ZZO

9

930 09 S

OZ 30S 89'S

LZ^ ts's

6E £900 L 6SE s

£3 LlL£i 66'ε LIO

001 SI9SS Ot 8ΖΌ L8 LS

9 est O 660S

11 UsLZ ISO SSOS

LI oost set tに 0 OSOS

Zl SOS est 9S'0

L 089 ί QL tso 3SSI-

S εεει. S6t に 0 0081.

63 90S ίΕΌ S ' L

01- L^Z il^ Sに 0 cxm

Z 9 9CS 0 Ε9 Ι-

81. LlLr tts s L£9l

QOl t?8'9L

8 08 LS .0 SSSl

9S 6 9 εο·9 6S0 69tL

6 LZ Z 6に

9 939 s

εε 6SS 6£"9 £10 GO'EL

0901. GO'I no

s 083 991 ts'

6 LVcZ .8 98.H

0 CU tLOL ΖΖΌ

f f ¾P ΘΖ

91- H)im/900Z OAV β 半值幅 d值強度相対強度98 -0.14 3.19 1607 637 0.11 3.14 1487 649 0.11 3.13 1 67 663 0.19 3.12 1487 632 0.31 3.04 2800 1193 0.17 2.98 3350 1330 0.21 2.95 1563 682 0.31 2.90 3057 1212 0.13 2.87 1883 747 0.17 2.84 2243 995 0.14 2.80 1487 625 0.14 2.77 1520 670 0.25 2.74 3977 1502 0.15 2.71 2677 1046 0.12 2.67 1080 497 0.15 2.64 1927 858 0.18 2.59 1067 495 0.20 2.57 2663 1070 0.12 2.51 1350 583 0.20 2.44 1230 598 0.13 2.43 1320 548 0.1 2.34 1433 684 0.22 2.32 1877 775 0.22 2.27 1167 5

の C型結晶の粉末 X線回折のピークサーチの結果を表 5に示す。 [表 5-1]

[表 5- 2] //: O 0ε900ί1£さAV

K〕sl 2β 半值幅 d值強度相対強度

34.75 0.11 2.58 1070 6

35.25 0.25 2.54 2350 14

35.84 0.21 2.50 1343 8

36.78 0.14 2.44 1 53 9

37.57 0.12 2.39 1357 8

37.95 0.17 2.37 1120 7

38.40 0.13 2.34 1540 9

38.73 0.12 2.32 1360 8 フマル酸塩の D型結晶の粉末 X線回折のピークサーチの結果を表 6に示す。

[表 6-1]

2Θ 半值幅 d值強度相対強度

25.81 0.12 3.45 2773 20

26.06 0.22 3.42 2737 25

26.56 0.26 3.35 3430 22

27.43 0.27 3.25 2980 22

27.79 0.21 3.21 2963 15

28.49 0.11 3.13 2013 15

28.58 0.11 3.12 1983 32

29.16 0.33 3.06 4307 11

30.03 0.14 2.97 1470 12

30.15 0.11 2.96 1593 9

30.72 0.11 2.91 1243 11

31.12 0.12 2.87 1450 9

31.79 0.12 2.81 1233 10

32.62 0.12 2.74 1297 11

33.10 0.20 2.70 1460 10

33.38 0.15 2.68 1317 12

35.08 0.13 2.56 1663 11

37.50 0.18 2.40 1473 11

酒石酸塩の結晶の粉末 X線回折のピークサーチの結果を表 7に示す。

[表 7-1] 2Θ 半値幅 d值強度相対強度

6.64 0.14 13.30 3421 25

7.56 0.24 11.68 13771 100

10.06 0.17 3.79 2712 20

10.46 0.14 8.45 1912 14

10.88 0.21 8.13 5012 36

12.58 0.21 7.03 7758 56

13.94 0.14 6.35 123B 9

15.18 0.38 5.83 4438 32

15.68 0.21 5.65 4200 30

15.94 0.21 5.56 4883 35

16.32 0.17 5.27 4329 31

17.42 0.21 5.09 5279 3S

18.12 0.38 4.89 2654 19

19.00 0.17 4.67 4888 35

19.28 0.12 4.60 2046 15

19.70 0.14 4.50 2350 17

20.18 0.24 4.40 2342 17

21.00 0.24 4.23 13738 100

21.84 0.40 4.07 7950 58

22.36 0.26 3.97 9412 68

22.86 0.12 3.89 3300 24

23.B4 0.14 3.73 2612 19

24.30 0.19 3.66 2879 21

24.84 0.17 3.58 4104 30

25.40 0.33 3.50 3496 25

26.00 0.19 3.42 2308 17

26.62 0.19 3.35 2208 16

27.66 0.24 3.22 7250 53

28.66 0.31 3.11 2625 19

29.18 0.12 3.06 1700 12

[表 7-2] 2Θ 半傕幅 dii 強度相対強度

29.36 0.17 3.04 1521 11

29.76 0.24 3.00 1596 12

30.10 0.14 2.97 1312 10

30.58 0.17 2.92 1554 11

32.20 0.14 2.78 1521 11

32.70 0.21 2.74 1950 14

33.10 0.12 2.70 1296 9

33.56 0.19 2.67 1771 13

33.66 0.14 2.66 1625 12

34.16 0.14 2.62 1238 9

34.36 0.12 2.61 1325 10

35.28 0.12 2.54 1604 12

35.42 0.17 2.53 1 92 12

37.16 0.12 2.42 1138 8

[0025] 赤外吸収スペクトル沏 I定

各実施例で得られた結晶の赤外吸収スペクトル測定は、第十四改正日本薬局方、一般試験法に記載された赤外吸収スペクトル測定法の ATR法に従ヽ、株式会社パ一キンエルマ一ジャパン社製 FT— IR Spectrum— Oneを用いて、測定範囲 4000 〜400cm^_1、分解能 4cm^_1で行った。

フマル酸塩の、 A型なヽし D型結晶および酒石酸塩結晶の赤外吸収スペクトルを図 10力ら 14に示し、各結晶のスペクトルのピークを表 8から 12に示す。

[0026] フマル酸塩の A型結晶の赤外吸収スペクトルのピークを表 8に示す。

[表 8] ビーク波数ビーク波教ビーク

Com"¹) sS^ (cm ) Ccm"¹)

1 3197 17 1215 33 823

2 2968 18 1201 34 792

3 2208 19 1188 35 766

4 2029 20 1174 36 756

5 1664 21 1130 37 741

6 1596 22 1119 38 711

7 1566 23 1104 39 676

8 1499 24 1061 40 643

9 1456 25 1027 41 597

10 1433 26 991 42 566

11 1411 27 981 43 531

12 1368 28 971 44 491

13 1332 29 958 45 460

14 1308 30 936 46 426

15 1277 31 890

16 1239 32 863

フマル酸塩の B型結晶の赤外吸収スペクトルのピークを表 9に示す, [表 9]

ピークビーク腿ピーク ¾教口口

Ccm'¹) ^口 Com"¹) (cm"¹)

1 3320 17 1240 33 643

2 2969 18 1201 34 565

3 2485 19 1173 35 531

4 1980 20 1129 36 492

5 1682 21 1103 37 458

6 1663 22 991 38 419

7 1596 23 981

8 1564 24 958

9 1504 25 926

10 1 58 26 884

11 1 32 27 863

12 1 12 28 821

13 1368 29 794

14 1333 30 766

15 1306 31 717

16 1278 32 674 フマル酸塩の C型結晶の赤外吸収スペクトルのピークを表 10に示す, [表 10]

ビーク mm. ビーク波数ビーク

畨 (crrf¹) Ccm ) 畨 (cm"¹)

1 3198 17 1202 33 743

2 2967 18 1174 34 714

3 2205 19 1129 35 677

4 1675 20 1120 36 640

5 1634 21 1103 37 595

6 1597 22 1028 38 568

7 1499 23 991 39 531

8 1457 24 969 40 459

9 1433 25 959 41 425

10 1409 26 936

11 1366 27 897

12 1323 28 863

13 1307 29 803

14 1277 30 793

15 1232 31 765

16 1215 32 756

フマル酸塩の D型結晶の赤外吸収スペクトルのピークを表 11に示す,

[表 11]

ビークビーク数ビーク波数番号）番号 (cm ) (crrT¹)

1 3397 17 1230 33 828

2 2970 18 1231 34 800

3 2209 19 1202 35 792

4 1966 20 1169 36 769

5 1708 21 1128 37 745

6 1678 22 1105 38 721

7 1647 23 1088 39 637

8 1599 24 1064 40 593

9 1542 25 1029 41 567

10 1499 26 1013 42 529

11 1 44 27 982 43 519

12 1407 28 959 44 489

13 1386 29 937 45 470

14 1370 30 924 46 436

15 1331 31 890 47 426

16 1302 32 862

酒石酸塩結晶の赤外吸収スペクトルのピークを表 12に示す。

[表 12]

熱分析測定

各実施例で得られた結晶の熱分析測定は、株式会社メトラー社製熱分析システム TGAZSDTA851^eを用いて、 A1のサンプルパンを用いて、窒素気流下で昇温速度 10°CZmin、測定範囲 25°Cから 300°Cで行った。

結晶の熱分析結果 (TG— DTA曲線）を図 15から 19に示し、また、フマル酸塩の各結晶の特徴的な吸熱ピークの一覧を以下にまとめた。

A形： 46。C、 112。C、 143°C

B形： 54°C、 105°C、 143°C C形： 121°C

D形： 200°C

[0032] 一般 1¾告法

本発明に力かる前記式 (i)で表される化合物 (i)の結晶の製造方法を以下に示す。

[0033] 本発明の結晶は、化合物 (i)を以後に記載する製造例に示す方法により製造し、か力る化合物 (i)とフマル酸または酒石酸とを特定の溶媒中で加熱溶解し、攪拌下冷却して晶析することにより、また、得られたィ匕合物 (i)のフマル酸塩または酒石酸塩の再結晶により、工業的規模で安定的に製造することができる。

[0034] 晶析に使用する化合物 (i)は、どのような形態であってもよぐ水和物でも無水物でもよぐ非晶質でも結晶質 (複数の結晶多型力もなるものを含む)でもよぐこれらの混合物でもよい。

[0035] 晶析に使用する溶媒は、メタノール、エタノール、 2—プロパノール、 n—プロパノール等のアルコール系溶媒、ァセトニトリルや N, N—ジメチルホルムアミド等のアミド系溶媒、酢酸ェチル等のエステル系溶媒および水力なる群より選ばれる一種の溶媒または二種以上の溶媒の混合溶媒を挙げることができる。

[0036] フマル酸塩の A型結晶を得る場合の溶媒は、好ましくは、アセトンと水の混合溶媒であり、より好ましくは、アセトンと水の混合比が 5 : 1から 1 : 5の間にある混合溶媒であり、もっとも好ましくは、アセトンと水の混合比が 1 : 3の混合溶媒である。

[0037] フマル酸塩の B型結晶を得る場合の溶媒は、好ましくは、 n—プロパノールと水の混合溶媒であり、より好ましくは、 n—プロパノールと水の混合比が 5 : 1から 1 : 5の間にある混合溶媒であり、もっとも好ましくは、 n—プロノ V—ルと水の混合比が 1 : 3の混合溶媒である。

[0038] フマル酸塩の C型結晶を得る場合の溶媒は、好ましくは、メタノールと水の混合溶媒であり、より好ましくは、メタノールと水の混合溶媒の混合比が 5 : 1から 1 : 5の間にある混合溶媒であり、もっとも好ましくは、メタノールと水の混合比が 3 : 5の混合溶媒である。

[0039] フマル酸塩の D型結晶を得る場合の溶媒は、アルコール系溶媒、アミド系溶媒もしくはエステル系溶媒またはそれらの混合溶媒である力好ましくは、アルコール系溶媒であり、より好ましくは、エタノールまたはエタノールと 2—プロパノールの混合溶媒であり、さらにより好ましくはエタノールと 2—プロパノールの混合溶媒であり、もっとも好ましくはエタノールと 2—プロパノールの混合比が 2 : 3の混合溶媒である。

[0040] 酒石酸塩の結晶を得る場合の溶媒は、好ましくは、メタノールと水の混合溶媒であり、より好ましくは、メタノールと水の混合溶媒の混合比が 5： 1から 1： 5の間にある混合溶媒であり、もっとも好ましくは、メタノールと水の混合比が 4 : 1の混合溶媒である。

[0041] 溶媒の使用量は、化合物 (i)が加熱により溶解する量を下限とし、結晶の収量が著しく低下しない量を上限として適宜選択することができる。

[0042] 上記の方法により得られた結晶は単一の結晶形力なり、この結晶形は安定であつて、容易に他の結晶形や非晶質に転移することがなぐまた吸湿性もない等の良好な物性を有しており、製剤化にも適している。

[0043] 化合物 (i)を加熱して溶解する場合の温度は、溶媒に応じて化合物 (i)が溶解する温度を適宜選択すればよいが、好ましくは再結晶溶媒の還流温度から 50°Cであり、より好ましくは 65から 55°Cである。

晶析時の冷却は、急冷すると態様の異なる結晶、すなわち、多型を含むものが得られるので、結晶の品質や粒度等への影響を考慮して適宜冷却温度を調整して実施することが望ましぐ好ましくは徐冷、具体的には、例えば、 30から 5°CZ時間の速度での冷却が好まし、。より好まし!/、冷却温度は 30から 20°CZ時間である。

また、最終的な晶析温度は、結晶の収量と品質等から適宜選択することができるが

、好ましくは室温から 60°Cである。

晶析した結晶を通常のろ過操作で分離し、必要に応じて溶媒で洗浄し、さらに乾燥して目的の結晶を得ることができる。結晶の洗浄に使用する溶媒は、多くは晶析溶媒と共通である。

[0044] 結晶の乾'燥方法

ろ過操作で分離した結晶は、適宜、大気下または窒素気流下に放置することにより

、または加熱によって乾燥することができる。

乾燥時間は、残留溶媒が所定の量を下回るまでの時間を製造量、乾燥装置、乾燥温度等に応じて適宜選択すればよい。また、乾燥は通風下でも減圧下でも行うことができる。減圧度は、製造量、乾燥装置、乾燥温度等に応じて適宜選択すればよい。得られた結晶は、乾燥後、必要に応じて大気中に放置することもできる。

[0045] 本発明にかかる 1 { 1 [2— (7—メトキシ 2, 2 ジメチルー 4 ォキソクロマン

8 ィル）ェチル]ピぺリジンー4ーィル }—N—メチルー 1H—インドールー 6—力ルボキサミドフマル酸塩の結晶または酒石酸塩の結晶を溶媒に溶解した後、凍結乾燥など公知の方法により、該化合物の非晶質体を得ることができる。

[0046] 本発明の化合物 (i)のフマル酸塩の結晶または酒石酸塩の結晶（以下、単に結晶ということもある）は、医薬として優れた作用 ·効果を発揮し、下部尿路疾患、アルッノ、イマ一病または老年性痴呆に伴う認知障害、学習 '記憶障害または不安障害、統合失調症、感情障害、アルコールおよび Zまたはコカイン依存症、ニコチン摂取中毒もしくは喫煙中止に伴う症状もしくは視覚性注意障害などの予防もしくは治療に有効である。特に、蓄尿症状、頻尿もしくは尿失禁などの下部尿路疾患の予防もしくは治療に有効である。

[0047] 本発明にかかる予防もしくは治療剤は、慣用される方法により製剤化することが可能で、好ましい剤形としては、例えば錠剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、被覆錠剤、カブセル剤、シロップ剤、トローチ剤、吸入剤、坐剤、注射剤、軟膏剤、点眼剤、眼軟膏剤、点鼻剤、点耳剤、パップ剤、ローション剤等があげられる。製剤化には、通常用いられる例えば賦形剤、結合剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤や、必要により安定化剤、乳化剤、吸収促進剤、界面活性剤、 pH調整剤、防腐剤、抗酸化剤等を使用することができ、一般に医薬品製剤の原料として用いられる成分を配合して常法により製剤化可能である。

[0048] これらの成分としては、例えば大豆油、牛脂、合成グリセライド等の動植物油；例えば流動パラフィン、スクヮラン、固形パラフィン等の炭化水素；例えばミリスチン酸オタチルドデシル、ミリスチン酸イソプロピル等のエステル油；例えばセトステアリルアルコール、ベへ-ルアルコール等の高級アルコール；シリコン榭脂；例えばシリコン油；ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ひまし油、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブロックコポリマー等の界面活'性剤；例えばヒドロキシェチルセルロース、ポリアクリル酸、カルボキシビ-ルポリマー、ポリェチレンダリコール、ポリビュルピロリドン、メチルセルロース等の水溶性高分子；例えばェタノール、イソプロパノール等の低級アルコール；例えばグリセリン、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、ソルビトール等の多価アルコール；グルコース、ショ糖等の糖;例えば無水ケィ酸、ケィ酸アルミニウムマグネシウム、ケィ酸アルミニウム等の無機粉体、精製水等があげられる。賦形剤としては、例えば乳糖、コーンスターチ、白糖、ブドウ糖、マン-トール、ソルビット、結晶セルロース、二酸化ケイ素等が、結合剤としては、例えばポリビュルアルコール、ポリビュルエーテル、メチルセルロース、ェチルセルロース、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン、シェラック、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリプロピレンダリコール.ポリオキシエチレン.ブロックポリマー、メダルミン等力崩壊剤としては、例えば澱粉、寒天、ゼラチン末、結晶セルロース、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、クェン酸カルシウム、デキストリン、ぺクチン、カルボキシメチルセルロース '力ルシゥム等力滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカ、硬化植物油等が、着色剤としては医薬品に添加することが許可されているもの力矯味矯臭剤としては、ココア末、ハツ力脳、芳香散、ハツ力油、竜脳、桂皮末等が用いられる。

例えば経口製剤は、有効成分である結晶と賦形剤、さらに必要に応じて例えば結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤等を加えた後、常法により例えば散剤、細粒剤、顆粒剤、錠剤、被覆錠剤、カプセル剤等とする。錠剤'顆粒剤の場合には、例えば糖衣、その他必要により適宜コーティングすることはもちろん差支えない。シロップ剤や注射用製剤等の場合は、例えば pH調整剤、溶解剤、等張化剤等と、必要に応じて溶解補助剤、安定化剤等を加えて、常法により製剤化する。また、外用剤の場合は、特に製法が限定されず、常法により製造することができる。使用する基剤原料としては、医薬品、医薬部外品、化粧品等に通常使用される各種原料を用いることが可能で、例えば動植物油、鉱物油、エステル油、ワックス類、高級アルコール類、脂肪酸類、シリコン油、界面活性剤、リン脂質類、アルコール類、多価アルコール類、水溶性高分子類、粘土鉱物類、精製水等の原料が挙げられ、必要に応じ、 pH調整剤、抗酸化剤、キレート剤、防腐防黴剤、着色料、香料等を添加することができる。さらに、必要に応じて分化誘導作用を有する成分、例えば血流促進剤、殺菌剤、消炎剤、細胞賦活剤、ビタミン類、アミノ酸、保湿剤、角質溶解剤等の成分を配合することちでさる。

[0050] 本発明に力かる治療剤 ·予防剤の投与量は、例えば症状の程度、年齢、性別、体重、投与形態'塩の種類、疾患の具体的な種類等に応じて異なるが、通常、成人の場合は 1日あたり経口投与で、本発明の化合物 (i)のフマル酸塩の結晶または酒石酸塩の結晶として、約 30 /z gないし 10g、好ましくは 100 gないし 5g、さらに好ましく «100 μ gな!ヽし lOOmgを、 ¾¾¾^--e ¾30 μ gな!ヽし lg、女子ましく ί¾100 μ gな!ヽし 500mg、さらに好ましくは 100 μ gないし 30mgをそれぞれ 1回または数回に分けて投与する。

[0051] 以下の製造例、実施例、参考例、試験例および製剤化例により本発明を詳細かつ具体的に説明するが、本発明はこれらの製造例、実施例、参考例および製剤化例に限定されるものではない。

[0052] 製造例 1

1一（1一べンジルォキシカルボ-ルビペリジンー4 ィル） 1H—インドールー 6— カルボン酸メチルの合成

文献（Tetrahedron Letters, Vol. 37, No. 34, pp. 6045— 6048)に準じて合成される 3 アミノー 4 （2, 2 ジメトキシェチル）安息香酸メチル 44. 3g、4ーォキソ— 1—ピぺリジンカルボン酸べンジル 64. 9gを酢酸 485mLに溶解し、反応液を室温にて攪拌した。約 20分後、反応液にナトリウムトリァセトキシボロヒドリド 58. 9gを加えた。更に 2時間反応液を攪拌したのち、反応液に水 485mLをカ卩え、 100— 115 °Cへ反応液を加熱した。約 3時間後、反応液を冷却し、反応液を減圧下濃縮した後、水および酢酸ェチルを加え有機層を分配した。得られた有機層を更に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、有機層を減圧下濃縮し、残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン Z酢酸ェチル)で精製し、得られた固体をへキサン t ブチルメチルエーテル混合溶媒に懸濁し、濾取することで標記化合物 64. 6gを得た。 Ή-NMR (400MHz, CDC1 ) δ (ppm) :1.80— 2.05 (m, 2H), 2.05— 2.2

3

3(m, 2H), 2.92-3.15 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 4.30—4.60 (m, 3H), 5. 18 (s, 2H), 6.58(dd, J = 0.4, 2.8Hz, 1H), 7.30— 7.45 (m, 6H), 7.64 ( dd, J = 0.4, 8.4Hz, 1H), 7.80(dd, J=l.6, 8.4Hz, 1H), 8.14 (s, 1H).

[0053] 製造例 2

1一（1一べンジルォキシカルボニルピペリジンー4 ィル） 1H—インドールー 6— カルボン酸の合成

1— (1—ベンジルォキシカルボ-ルビペリジン— 4—ィル）—1H—インドール— 6 一力ルボン酸メチル 90.0gをメタノール 760mLおよびテトラヒドロフラン 200mLの混液に溶解させた後、反応液に 5N水酸ィ匕ナトリウム水溶液 92mLをカ卩え、反応液を 60 — 70°Cに加熱した。反応終了後、反応液を冷却し、反応液に塩ィ匕アンモ-ゥム 65. 0gを加え、減圧下濃縮した。残渣に 5%硫酸水素カリウム水溶液を加え、 pH5— 6に調整後、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、有機層を減圧下濃縮し、残渣をへキサン t ブチルメチルエーテル混合溶媒から固化させ、濾取することで標記化合物 75 .6gを得た。

'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ (ppm) :1.80— 2.04 (m, 2H), 2.06— 2.2

3

Km, 2H), 2.94-3.16 (m, 2H), 4.30—4.58 (m, 3H), 5.19 (s, 2H), 6. 60(dd, J = 0.8, 3.6Hz, 1H), 7.30— 7.44 (m, 6H), 7.68(dd, J = 0.8, 8. 4Hz, 1H), 7.88(dd, J=l.6, 8.4Hz, 1H), 8.22(s, 1H) .

[0054] 製造例 3

N メチルー 1一（1一べンジルォキシカルボニルピペリジンー4 ィル） 1H—インドール 6—カルボキサミドの合成

1— (1—ベンジルォキシカルボ-ルビペリジン— 4—ィル）—1H—インドール— 6 —カルボン酸 2.00gをテトラヒドロフラン 20mLに溶解し、反応液に 1, Γ—カルボ- ルビス— 1H—イミダゾール 1.03gをカ卩えた。室温で反応液を 1.5時間攪拌した後、反応液に 40%メチルァミン水溶液 4. llmLをカ卩えた。反応終了後、反応液を酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩ィ匕アンモ-ゥム水溶液および飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、有機層を減圧下濃縮し、残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル）およびシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン Z酢酸ェチル）で精製し、標記化合物 1.77gを得た。

'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ (ppm) :1.80— 2.00 (m, 2H), 2.03— 2.1

3

7(m, 2H), 2.90-3.10 (m, 2H), 3.06(d, J=4.8Hz, 3H), 4.30—4.58 ( m, 3H), 5.16 (s, 2H), 6.21(brs, 1H), 6.55(dd, J = 0.8, 3.2Hz, 1H), 7 .27(d, J = 3.6Hz, 1H), 7.28— 7.40 (m, 6H), 7.61(dd, J = 0.8, 8.0Hz , 1H), 8.03 (s, 1H).

[0055] 製造例 4

N メチルー 1—(ピペリジンー4 ィル）—1H—インドールー 6 カルボキサミドの

N—メチルー 1一（1 ベンジルォキシカルボ-ルビペリジン— 4—ィル） 1H—ィンドール— 6—カルボキサミド 1.77gをメタノール 30mLに溶解し、その溶液に 10% パラジウム—炭素 200mgを加えた。この反応系を水素で置換した後、反応液を室温で攪拌した。反応終了後、反応液力も 10%パラジウム—炭素を濾去し、反応液を減圧下濃縮した。残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル Zメタノール）で精製し、更に酢酸ェチル、 t ブチルメチルエーテルおよびメタノールの混液から固化させ、標記化合物 973mgを得た。

'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ (ppm) :1.86— 1.99 (m, 2H), 2.06— 2.1

3

4(m, 2H), 2.84(dt, J = 2.4, 12.4Hz, 2H), 3.06 (d, J=4.8Hz, 3H), 3. 22-3.30 (m, 2H), 4.44(tt, J=4.0, 12.0Hz, 1H), 6.24(brs, 1H), 6.5 4(dd, J = 0.8, 3.2Hz, 1H), 7.32— 7.36 (m, 2H), 7.61(dd, J = 0.4, 8.4 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H).

[0056] 製造例 5

7 ァリルォキシ 2.2 ジメチルクロマン一 4—オン

7 ヒドロキシ一 2, 2 ジメチルクロマン一 4—オン（CAS# :17771— 33—4)9. 74gを N, N ジメチルホルムアミド 150mLに溶解し、反応液に炭酸カリウム 10.5g および臭化ァリル 7.36gを加え、室温にて反応液を一晩攪拌した。反応液を酢酸ェチルにて希釈し、水および飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液にて洗浄した。有機層を硫酸マグネシゥムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン—酢酸ェチル)で精製し、標記化合物 11. Ogを得た。

'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ (ppm) :1.45 (s, 6H), 2.67(s, 2H), 4.53

3

—4.58 (m, 2H), 5.28— 5.35 (m, 1H), 5.37— 5.46 (m, 1H), 5.98— 6. 09 (m, 1H), 6.38(d, J = 2.4Hz, 1H), 6.56 (dd, J = 2.4, 8.8Hz, 1H), 7. 80(d, J = 8.8Hz, 1H).

[0057] 製造例 6

8 ァリル一 7 ヒドロキシ一 2.2 ジメチルクロマン一 4 -オン

窒素雰囲気下、 7 ァリルォキシ—2, 2 ジメチルクロマンー4 オン 1.97gを N, N ジメチルァ-リン 5mLに溶解し、反応液を 6時間加熱還流した。反応液を室温に放冷後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン—酢酸ェチル)で精製し、標記化合物を得、さらに高速液体クロマトグラフィー（ODS— AM;ァセトニトリル一水）にて精製し、標記化合物 1.05gを得た。

'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ (ppm) :1.44 (s, 6H), 2.66 (s, 2H), 3.40

3

-3.46 (m, 2H), 5.03— 5. 17(m, 2H), 5.55(s, 1H), 5.86— 6.00 (m, 1 H), 6.47(d, J = 8.8Hz, 1H), 7.71(d, J = 8.8Hz, 1H) .

[0058] 製造例 7

8 ァリル 7 メトキシ 2.2 ジメチルクロマンー4 オン

8 ァリル一 7 ヒドロキシ一 2, 2 ジメチルクロマン一 4—オン 567mgを N, N ジメチルホルムアミド 15mLに溶解し、反応液に炭酸カリウム 0.51gおよびョードメタン 0.42gを加え、反応液を室温にて一晩攪拌した。反応液を酢酸ェチルにて希釈し、飽和塩ィ匕アンモ-ゥム水溶液および飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液にて洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン-酢酸ェチル)で精製し、標記化合物 582mgを得た。

'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ (ppm) :1.44 (s, 6H), 2.67(s, 2H), 3.36

3

-3.40 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 4.92— 5.04 (m, 2H), 5.84— 5.95 (m, 1 H) , 6. 58 (d, J = 8. 8Hz, 1H) , 7. 80 (d, J = 8. 8Hz, 1H) .

製造例 8

1一ー「2—（7 メトキシ 2. 2 ジメチルー 4 ォキソクロマンー8 ィル）ェチル Ίピぺリジン 4ーィル }—N メチルー 1H インドールー 6 カルボキサミドの製造窒素雰囲気下、 8 ァリルー7—メトキシ—2, 2 ジメチルクロマンー4 オン 126 mgを t—ブタノール—水（1： 1) 12mLに溶解し、反応液に AD— mix— β 0. 72gを加え、反応液を室温にて 24時間攪拌した。氷冷下、反応液に亜硫酸ナトリウム 0. 77 gを加え、反応液を室温にて 1時間攪拌した。反応液を酢酸ェチルに希釈し、飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮し、 8— (2, 3 ジヒドロキシプロピル）一 7—メトキシ一 2, 2 ジメチルクロマン一 4 -オン 145mgを得た。この化合物はさらなる精製をすることなく次の反応に用いた

8- (2, 3 ジヒドロキシプロピル）一 7—メトキシ一 2, 2 ジメチルクロマン一 4—ォン 145mgをテトラヒドロフラン 3mLおよびメタノール 4mLに溶解し、反応液に氷冷下メタ過ヨウ素酸ナトリウム 0. 22gの水 7mL溶液をカ卩え、室温にて反応液を 30分間攪拌した。反応液を酢酸ェチルに希釈し、飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮し、（7—メトキシ—2, 2 ジメチルー 4 ォキソクロマン一 8 -ィル）ァセトアルデヒド 120mgを得た。この化合物はさらなる精製をすることなく次の反応に用いた。

N—メチル—1— (ピペリジン— 4—ィル）—1H—インドール— 6—カルボキサミド（1 20mg)および（7—メトキシ一 2, 2 ジメチルー 4—ォキソクロマン一 8—ィル）ァセトアルデヒド 120mgを塩化メチレン 8mLに溶解し、反応液に酢酸 0. 05mLおよびトリァセトキシ水素化ほう素ナトリウム 0. 15gを加え、反応液を室温にて 1時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、塩化メチレンにて抽出した。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メタノール酢酸ェチル)で精製し、標記化合物 210mgを得た。

'H-NMR (400MHz, DMSO- d ) δ (ppm) : 1. 40 (s, 6H) , 1. 92— 2. 10 (m

6

, 4H) , 2. 22- 2. 33 (m, 2H) , 2. 40— 2. 50 (m, 2H) , 2. 72 (s, 2H) , 2. 74 -2.83 (m, 2H), 2.82(d, J=4.4Hz, 3H), 3.08— 3. 17(m, 2H), 3.87(s , 3H), 4.35-4.47 (m, 1H), 6.50(d, J = 3.2Hz, 1H), 6.75(d, J = 9.2H z, 1H), 7.51-7.59 (m, 2H), 7.62— 7.69 (m, 2H), 8.06 (s, 1H), 8.29 8.37 (m, 1H).

[0060] 製造例 9

1一一「2—（7 メトキシ 2.2 ジメチルー 4 ォキソクロマンー8 ィル）ェチル Ίピぺリジン 4 ィル } N メチル 1H—インドール 6 カルボキサミドフマル酸塩の製诰

1— {1— [2— (7—メトキシ一 2, 2 ジメチルー 4—ォキソクロマン一 8—ィル）ェチル]ピぺリジン 4 ィル } N メチル 1H インドール 6 カルボキサミド 1.00 gおよびフマル酸 0.249gをアセトン 5mLおよび水 15mLの混合溶媒に 60°Cにて溶解させた後、室温にて反応液を 1時間放置した。析出した固体を濾別し、アセトン 2. 5mLおよび水 7.5mLの混合溶媒にて洗浄し標記化合物 1.09gを得た。

'H-NMR (400MHz, DMSO-d ) δ (ppm) :1.40 (s, 6H), 1.94— 2.11 (m

6

, 4H), 2.27-2.37 (m, 2H), 2.45— 2.56 (m, 2H), 2.72(s, 2H), 2.75 -2.84 (m, 5H), 3.12— 3.20 (m, 2H), 3.87(s, 3H), 4.38—4.47 (m, 1 H), 6.48-6.51 (m, 1H), 6.60 (s, 1.5H), 6.75(d, J = 9.6Hz, 1H), 7.5 0-7.58 (m, 2H), 7.63— 7.67 (m, 2H), 8.05(brs, 1H), 8.29— 8.35 (m , 1H).

[0061] 製造例 10

1一ー「2—（7 メトキシ 2.2 ジメチルー 4 ォキソクロマンー8 ィル）ェチル Ίピぺリジンー4ーィル }—N メチルー 1H—インドールー 6 カルボキサミド L— ( + )—酒石酸塩の合成

1— {1— [2— (7—メトキシ一 2, 2 ジメチルー 4—ォキソクロマン一 8—ィル）ェチル]ピぺリジン— 4—ィル }—N—メチル—1H—インドール— 6—カルボキサミド 100 mgをテトラヒドロフラン lmLおよびジェチルエーテル 25mLの混合溶媒に溶解し、室温にて反応液に L— ( + )—酒石酸 31mgのテトラヒドロフラン lmLおよびジェチルェ一テル 25mLの混合溶媒を加えた。析出した固体を濾別し、ジェチルエーテルにて洗浄し標記化合物 llOmgを得た。

'H-NMR (400MHz, DMSO-d ) δ (ppm) :1.40 (s, 6H), 1.97— 2.14 (m

6

, 4H), 2.40-2.60 (m, 4H), 2.72(s, 2H), 2.78— 2.84 (m, 5H), 3.20 -3.30 (m, 2H), 3.87(s, 3H), 4.20 (s, 2H), 4.43—4.53 (m, 1H), 6.5 0(d, J = 3.2Hz, 1H), 6.75(d, J = 8.4Hz, 1H), 7.50— 7.58 (m, 2H), 7. 63-7.67 (m, 2H), 8.05 (br s, 1H), 8.28— 8.34 (m, 1H) .

[0062] 実施例 1

1一ー「2—（7 メトキシ 2.2 ジメチルー 4 ォキソクロマンー8 ィル）ェチル Ίピぺリジンー4ーィル }—N メチルー 1H—インドールー 6 カルボキサミドフマル酴塩 (A型結晶)の合成

1— {1— [2— (7—メトキシ一 2, 2 ジメチルー 4—ォキソクロマン一 8—ィル）ェチル]ピぺリジン 4 ィル } N メチル 1H インドール 6 カルボキサミド 1.00 gおよびフマル酸 0.249gをアセトン 5mLおよび水 15mLの混合溶媒に 60°Cにて溶解させた後、反応液を室温にて 1時間放置した。析出した固体を濾別し、アセトン 2. 5mLおよび水 7.5mLの混合溶媒にて洗浄し標記化合物 1.09gを得た。

[0063] 実施例 2

l— il—「2—(7 メトキシー 2.2 ジメチルー 4 ォキソクロマンー8 ィル）ェチル Ίピぺリジン 4 ィル 1 Ν メチル 1H—インドール 6 カルボキサミドフマル酴塩 )の

1— {1— [2— (7—メトキシ一 2, 2 ジメチルー 4—ォキソクロマン一 8—ィル）ェチル]ピぺリジン 4 ィル } N メチル 1H インドール 6 カルボキサミドフマル酸塩 2.05gを、 n—プロパノール 6mLおよび水 18mLの混合溶媒に 60°Cにて溶解させた後、反応液を室温、さらに 0°Cにて放置した。析出した結晶を濾別し、室温、減圧下 30分乾燥し、標記化合物 2.02gを得た。

[0064] 実施例 3

1一ー「2—（7 メトキシ 2.2 ジメチルー 4 ォキソクロマンー8 ィル）ェチル Ίピぺリジンー4ーィル }—N メチルー 1H—インドールー 6 カルボキサミドフマル酸塩 (C型結晶)の合成 1— { 1— [2— (7—メトキシ一 2, 2 ジメチルー 4—ォキソクロマン一 8—ィル）ェチル]ピぺリジン 4 ィル } N メチル 1H インドール 6 カルボキサミドフマル酸塩 lOOmgを丸底フラスコに秤量し、水 ImLおよびメタノール 0. 6mLの混合溶媒にて加熱条件下一旦溶解させ、室温下反応液を放置した。析出した結晶を濾取し、 60°Cにて乾燥させ、標記化合物 68mgを得た。

[0065] 実施例 4

1一ー「2—（7 メトキシ 2. 2 ジメチルー 4 ォキソクロマンー8 ィル）ェチル Ίピぺリジンー4ーィル }—N メチルー 1H—インドールー 6 カルボキサミドフマル酸塩 (D型結晶)の合成

1— { 1— [2— (7—メトキシ一 2, 2 ジメチルー 4—ォキソクロマン一 8—ィル）ェチル]ピぺリジン 4 ィル } N メチル 1H インドール 6 カルボキサミドフマル酸塩 lOOmgを丸底フラスコに秤量し、 2—プロパノール ImLにて加熱条件下ー且溶解させ、反応液を室温下放置した。析出した結晶を濾取し、 60°Cにて乾燥させ、標記化合物 80mgを得た。

[0066] 実施例 5

l— i l—「2—(7 メトキシー 2. 2 ジメチルー 4 ォキソクロマンー8 ィル）ェチル Ίピぺリジン 4 ィル 1 Ν メチル 1H—インドール 6 カルボキサミドフマル酴塩 (D¾^晶)の ^^ ( 法）

1— { 1— [2— (7—メトキシ一 2, 2 ジメチルー 4—ォキソクロマン一 8—ィル）ェチル]ピぺリジン 4 ィル } N メチル 1H インドール 6 カルボキサミドの褐色油状物 1322. 8g (含有量 500. Og)【こエタノーノレ 427. 2 mLおよび 2 プロノノール 500mLをカ卩えて溶解した。この溶液は濾紙を用いて清澄濾過され、濾紙はエタノール 570mLでリンスし、 1— { 1— [2— (7—メトキシ一 2, 2 ジメチルー 4—ォキソクロマン— 8—ィル）ェチル]ピぺリジン— 4—ィル }—N—メチル—1H—インドール— 6 カルボキサミドのエタノール /2 プロパノール溶液を調製した。

10L四頸丸底フラスコに、窒素気流下、フマル酸 127. Og (l. 05モル当量、含有率 98⁰/₀)、エタノーノレ 1000mL、 2 プロノノーノレ 1500mLをカロえ、外温 75。Cでカロ温し溶解した。このフマル酸溶液に、別途調製した、 1 - { 1 - [2- (7—メトキシ— 2, 2 ジメチルー 4 ォキソクロマンー8 ィル）ェチル]ピぺリジンー4ーィル }—N—メチルー 1H—インドールー 6—カルボキサミドのエタノール Z2—プロパノール溶液を約 1時間かけて滴下した。 1 { 1 [2—（7—メトキシー2, 2 ジメチルー 4 ォキソクロマン— 8—ィル）ェチル]ピぺリジン— 4—ィル }—N—メチル—1H—インドール— 6—カルボキサミドのエタノール Z2—プロパノール溶液が入っていた容器および滴下ロートはエタノール 250mLで洗浄した。温浴の温度を下げ、 55〜50°Cで種結晶 5 OOmgを加え、徐冷しながら終夜攪拌した (21. 6°Cまで降下)。析出した結晶を濾取し、結晶をエタノール Z2—プロパノール混液（500mLZ500mL)でリンスした。 40 °Cで恒量になるまで減圧乾燥し、微黄白色結晶として標記化合物 519. 8gを得た（収率 84. 0%)。

[0067] 実施例 6

l— i l—「2—(7 メトキシー 2. 2 ジメチルー 4 ォキソクロマンー8 ィル）ェチル Ίピぺリジン 4ーィル 1 Ν メチル 1H—インドール 6 カルボキサミド洒石酸塩の結晶の合成

1— { 1— [2— (7—メトキシ一 2, 2 ジメチルー 4—ォキソクロマン一 8—ィル）ェチル]ピぺリジン— 4—ィル }—Ν—メチル—1H—インドール— 6—カルボキサミド 654 mgと酒石酸 201mgに 2 プロパノール 4mL、メタノール 10mLをカ卩えた後、約 50°C に加温して溶解させた。この溶液を減圧下濃縮し酒石酸塩を得た。酒石酸塩 80mg に 80%メタノール水溶液を 40mLカ卩え、 2mgZmLの濃度に調製し、窒素気流下で溶媒を蒸発させ酒石酸塩の結晶 70mgを得た。

[0068] 実施例 7

1一ー「2—（7 メトキシ 2. 2 ジメチルー 4 ォキソクロマンー8 ィル）ェチル Ίピぺリジンー4ーィル }—N メチルー 1H—インドールー 6—カルボキサミド 1Z2 L （ + ) 酒石酸塩の結晶の合成

1— { 1— [2— (7—メトキシ一 2, 2 ジメチルー 4—ォキソクロマン一 8—ィル）ェチル]ピぺリジン 4 ィル } N メチル 1H インドール 6 カルボキサミドフマル酸塩 3. 15gにメタノール 30mL、酢酸ェチル 130mL、 2N水酸化ナトリウム 25mL および飽和食塩水 60mLを加え分配した。有機層を飽和食塩水 60mLで洗浄した後、無水硫酸マグネシウム 6gにて乾燥した。無水硫酸マグネシウムを濾去後、濾液を減圧下濃縮し、フリー体を黄白色アモルファス 2. 6 lgとして得た。このフリー体 2. 61 gに L— ( + )—酒石酸 555mgとメタノール 35mLをカ卩え、約 50°Cで加熱溶解させた。この反応溶液を減圧下濃縮して、酒石酸塩をアモルファスとして得た。この酒石酸塩にメタノール 20mLおよび水 20mLをカ卩ぇ加熱し、反応溶液から不純物と思われる浮遊物をろ過した。濾液を減圧下濃縮し残渣を得た。残渣にメタノール 18mLおよび水 20mLを加え、 60°Cで加熱溶解した後、反応溶液を徐冷撹拌した。水 2mLを追加し、反応溶液の撹拌を続けた。結晶の析出を確認した後、反応溶液の撹拌を止め、静置した。析出した固体を濾取し、 60°Cにて 3時間乾燥し、標記化合物 2. 17gを得た。

製造例 8の途中で得られる、（7—メトキシ 2, 2 ジメチルー 4 ォキソクロマン 8—ィル)ァセトアルデヒドは以下の参考例 1ないし 7によっても製造することができる。参考例 1

「2—（1 エトキシエトキシ）ー6 メトキシフエニル Ί酢酸ェチルの合成

[化 3]

窒素雰囲気下で 20L反応装置に、 1— (1—エトキシエトキシ）—3—メトキシベンゼン 854. Og (含量 717. 4g、 3. 656mol)を投入し、テトラヒドロフラン 7174mLでリンスして攪拌した。反応装置のジャケットに 4°Cに設定した冷却液を循環し、反応液に n ブチルリチウム 1156g (4. 414mol、 2. 71M、 n—へキサン溶液）を 41分で滴下し、さらに同温度で反応液を約 1. 5時間攪拌した。冷却液温を— 20°Cに設定し、内温が— 10°C以下になったことを確認後、反応液にヨウ化銅 (1) 417. 8g (2. 194mol )を 3回に分けて加え、反応液を同温度で約 14時間攪拌した。冷却液設定温を— 90 °Cに変更し、反応液にブロモ酢酸ェチル 702. lg (4. 204mol)を 26分かけて滴下し、テトラヒドロフラン 10mLで洗いこんだ。滴下終了後反応液を 44分間攪拌し、冷却液温設定を— 35°Cに変更し、更に反応液を約 1.8時間攪拌した。冷却液温設定を — 20°Cに変更し、内温が— 20°Cを超えてから 1時間攪拌し、 HPLCにて反応の進行を確認した。同温度で反応液に 28%アンモニア水 1435mLを約 30分間でカロえ、冷却液温を 25°Cに変更した。反応液にトルエン 7174mLを加え抽出し、有機層を 2 8%アンモニア水 1440mL、水道水（3回： 1435mL X 3)で順次洗浄した。得られた有機層に、 N, N ジイソプロピルェチルァミン 127mL(0.731mol)をカ卩えた後、減圧濃縮し、標記化合物を含有する淡オレンジ色油状物を得た。

収量 1122.3g、含量 990.7g、収率 96.0%、 HPLC純度 70.6%

'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ (ppm) :1. 19(t, J = 7.2Hz, 3H), 1.24 (d, J

3

=7.2Hz, 3H), 1.47(d, J = 5.2Hz, 3H), 3.46— 3.56 (m, 1H), 3.66— 3 .82 (m, 3H), 3.80 (s, 3H), 4.14(q, J = 7.2Hz, 2H), 5.39(q, J = 5.2Hz , 1H), 6.57(d, J = 8.4Hz, 1H), 6.70(d, J = 8.8Hz, 1H), 7.17(dd, J = 8 .8, 8.4Hz, 1H).

以下の参考例 2から 4において、下記反応スキームで示される合成法を示す。

[化 4]

参考例 2

2—「2—（1 エトキシエトキシ）ー6 メトキシフエニル Ίエタノールの合成

窒素雰囲気下の 15L四頸丸底フラスコに、 [2- (1—エトキシエトキシ）—6—メトキシフエ-ル]酢酸ェチル 248.8g (含量 213. Og, 0.754mol)および同ィ匕合物 561 .6g (含量 495.7g、 1.756mol)、トルエン 8504mL、 1, 2 ジメトキシェタン 2126 mLを順次加え、攪拌を開始し、反応容器を氷冷した。この溶液に、水素化ビス（2— メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム 1403.7g (65%トルエン溶液、 1.8モル当量 )を 50分かけて滴下した。滴下終了後直ちに、氷水浴を水浴に変更し反応液を 2.5 時間攪拌した。水浴を氷水浴に変更し、反応液に 8% (wZw)水酸化ナトリウム水溶液 [93.0%水酸化ナトリウム 430gに水 4570mLをカ卩えて調製した。 ]約 1.5Lを 47 分かけて滴下した。反応液を 20L分液ロートに移し、調製した水酸化ナトリウム水溶液の残りを全量加え、水層を廃棄した。有機層を水道水（1417mLX2回、 709mL X 1回)で 3回洗浄した後、減圧濃縮し (40°C)、濃縮残渣に含まれる標記化合物を里しァこ。

濃縮残渣重量 1042.0g、含量 563.3g

'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ (ppm) :1.20 (t, J = 7.2Hz, 3H), 1.50 (d, J

3

=5.6Hz, 3H), 3.00 (t, J = 6.8Hz, 2H), 3.48— 3.58 (m, 1H), 3.68— 3 .90 (m, 3H), 3.82(s, 3H), 5.42(q, J = 5.6Hz, 1H), 6.58(d, J = 8.0Hz , 1H), 6.70(d, J = 8.4Hz, 1H), 7.13(dd, J = 8.4, 8.0Hz, 1H) .

参考例 3

安息呑酸 2—「2—（ 1 エトキシエトキシ） 6 メトキシフエニル Ίェチルの合成参考例 2で得られた有機層残渣 1042. Ogを窒素雰囲気下の 15L四頸丸底フラスコに移し、卜ルェン 8102mL、 DME2025mL、卜リエチルァミン 304.8g、 N, N, N, N—テトラメチルエチレンジァミン 29.2gを順次カロえた。氷冷下に攪拌しながら、この溶液に塩化ベンゾィル 388. lg(2.76 lmol)を 40分かけて滴下した。同温度で反応液を 10分間攪拌した後に、氷浴を水浴に切り替え、さらに 2.8時間攪拌した。反応液を 20L分液ロートに移し、水道水 3544mLおよび 709mLで 2回洗浄した。得られた有機層 10.84L中の標記化合物を定量した。

含量 745. Og

'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ (ppm) :1. 18(t, J = 7.2Hz, 3H), 1.48 (d, J

3

=5.2Hz, 3H), 3.17(t, J = 7.2Hz, 2H), 3.45— 3.56 (m, 1H), 3.66— 3 .80 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 4.45(t, J = 7.2Hz, 2H), 5.41(q, J = 5.2Hz , 1H), 6.55(d, J = 8.4Hz, 1H), 6.71(d, J = 8.0Hz, 1H), 7.13(dd, J = 8 .4, 8.0Hz, 1H), 7.36-7.44 (m, 2H), 7.50— 7.56 (m, 1H), 7.98— 8. 06 (m, 2H)

[0072] 参考例 4

安息香酸 2—（2—ヒドロキシー 6—メトキシフエニル）ェチルの合成

参考例 3で得られた有機層を 15L四頸丸底フラスコに移し、テトラヒドロフラン 2126 mLをカ卩え、氷水浴で冷却し攪拌した。 5N塩酸 1417mLを 23分間で滴下し、同温度で約 1時間攪拌した後、浴槽の冷水を抜き、 2.5時間攪拌を続けた。反応液を 20 L分液ロートへ移し、水層を廃棄した。有機層を 8%炭酸水素ナトリウム水溶液 [炭酸水素ナトリウム 170gに水 1956mLを加えて調製した。 ]および水道水（709mLX2) で 2回洗浄した。得られた有機層を浴温 40°Cで減圧濃縮し、スラリー 1463. Ogを得た。

得られたスラリーを 10L四頸丸底フラスコへテトラヒドロフラン 709mLで洗い込んだ。攪拌しながら、トルエン—ヘプタン混合液（l:8)5670mLを約 2.5時間かけて滴下し、さらに室温で約 14時間攪拌した。析出した結晶を濾取し、トルエン—ヘプタン混合液（l:8)708mLで結晶を洗浄した。減圧下浴温 40°Cで約 4.5時間乾燥し、標記化合物を白色結晶として得た。

収量 535.9g、収率 78.4%

'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ (ppm) :3. 15(t, J = 7.2Hz, 2H), 3.79 (s,

3

3H), 4.45(t, J = 7.2Hz, 2H), 5.86 (s, 1H), 6.48(d, J=8.4Hz, 1H), 6 .53(d, J = 8.4Hz, 1H), 7.09(dd, J = 8.4, 8.4Hz, 1H), 7.44 (dd, J=7. 6, 7.6Hz, 2H), 7.56(dd, J = 7.6, 7.6Hz, 1H), 8.04(d, J = 7.6Hz, 1H)

[0073] 参考例 5

安息香酸 2- (7—メヒキシ一 2. _2—ジメチルー 4—ォキソクロマン一 8— ^k)ェチルの合成

[化 5]

10L四頸丸底フラスコに、 3 メチルクロトン酸 202. 2g (2. 020mol)およびメタンスルホン酸 2Lを加え、窒素気流下、 50°C水浴上で攪拌した。この溶液に参考例 4で得られた安息香酸 2—（2 ヒドロキシー6—メトキシフエ-ル）ェチル 500. 0g (l. 8 36mol)を投入した。反応混合物を同温度で 1. 8時間攪拌し、氷冷した。トルエン 2. 5Lを反応液に注入し、次いで、水道水 5Lを約 1時間かけて滴下した。内容物を 20L 分液装置に移し、分液し水層を廃棄した。有機層を水道水（5L X 3) にて 3回洗浄し、減圧濃縮 (40°C浴)し、茶色油状物として標記化合物 846. lgを得た。

'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ (ppm) : 1. 39 (s, 6H) , 2. 62 (s, 2H) , 3. 13 (

3

t, J = 6. 8Hz, 2H) , 3. 82 (s, 3H) , 4. 45 (t, J = 6. 8Hz, 2H) , 6. 57 (d, J = 8. 8Hz, 1H) , 7. 38- 7. 45 (m, 2H) , 7. 51— 7. 57 (m, 1H) , 7. 82 (d, J = 8. 8 Hz, 1H) , 7. 98-8. 04 (m, 2H) .

参考例 6

8—（2 ヒドロキシェチル）ー7 メトキシ 2. 2 ジメチルクロマンー4 オンの合成上記参考例 5で得られた油状物 844. 9gをテトラヒドロフラン 2. 5Lを用いて 20L四頸丸底フラスコへ移した。このテトラヒドロフラン溶液にメタノール 2. 5Lを加え水冷し（水温 22°C)、攪拌下 8% (wZw)水酸ィ匕ナトリウム水溶液 [水酸ィ匕ナトリウム（93. 0% ) 158gに水 1678mLを加えて調製した。 ]を 18分かけて滴下した。滴下終了後、水浴をはずし、反応液を室温で約 3. 5時間攪拌した。反応液に水道水 10Lを約 1時間かけて滴下した。反応容器を氷冷し、内温 10°C以下で反応液を約 1時間攪拌した。析出した結晶を濾取し、水道水 2Lおよびメタノール一水道水混合物（1 :4) 2Lにて順次洗浄した。得られた結晶は恒量になるまで 40°Cで減圧乾燥し、標記化合物の粗体 374. 7gを淡黄白色固体として得た。

収量 374. 7g、含量 305. 8g、収率 66. 6%、 HPLC純度 84. 5%

15L四頸丸底フラスコに、標記化合物の粗体 374. 7g (含量 305. 8g)および酢酸ェチル 2Lを投入し、 80°Cに加熱した水浴で加熱攪拌を開始した。この懸濁液にさらに酢酸ェチル 4. 1Lを追加し、浴温設定を 75°Cに変更した。結晶の溶解を確認した後、水浴の温度を徐々に下げ、内温 45. 3°Cで種結晶を投入した。種結晶投入から 6分後に結晶の析出を確認した。さらに水浴の温度を下げ、内温 30°C以下で、懸濁液にヘプタン 6. 116Lを約 1時間で加え、同温度で反応液を約 13時間攪拌した。懸濁液を氷冷し、約 4時間攪拌後、結晶をブフナーロートで濾取し、酢酸ェチルーヘプタン（1： 2)混合液 918mLで結晶を洗浄した。得られた結晶を 40°C水浴上で約 3時間減圧乾燥、室温で約 14時間減圧乾燥を行い、標記化合物を灰白色固体として得た。

収量 294. 5g、含量 275. 4g、収率 90. 1%、 HPLC純度 98. 7%

'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ (ppm) : 1. 45 (s, 6H) , 2. 68 (s, 2H) , 2. 96 (

3

t, J = 6. 8Hz, 2H) , 3. 73- 3. 80 (m, 2H) , 3. 89 (s, 3H) , 6. 59 (d, J = 8. 8H z, 1H) , 7. 81 (d, J = 8. 8Hz, 1H) .

参考例 7

(7 メトキシー 2. 2 ジメチルー 4 ォキソクロマンー8 ィル）ァセトアルデヒドの合成

[化 6]

15L四頸丸底フラスコに 8— (2 ヒドロキシェチル） 7—メトキシ一 2, 2 ジメチルクロマン— 4—オン 248. 3g (含量 232. 7g、 0. 930mol)および同ィ匕合物 294. 0g ( 含量 274. 9g、 1. 098mol)、酢酸ェチル 7614mLを投入し攪拌した。この懸濁液を —4°C設定の冷浴にて冷却を開始し、臭化ナトリウム 161. 9g (l. 574mol)、水道水 508mL、 2, 2, 6, 6—テトラメチルピペリジノォキシ 3. 17g (20. 28mmol)を順次投入した。内温が 0°Cになってから、フラスコ内に次亜塩素酸ナトリウム溶液 5. 536mol と 7% (w/w)炭酸水素ナトリウム水溶液 2538gの混合液を約 2時間かけて滴下した。滴下終了後、冷却バスの温度を 0°Cに変更し反応液を 45分間攪拌を続けた。反応液を 20L分液ロートへ移し、水層を廃棄した。有機層を 10%塩ィ匕ナトリウム水溶液 2 030g、水道水 2030mLで順次洗浄した。得られた有機層を減圧濃縮 (40°C)し、スラリー 743. 7gを得た。得られたスラリーに、 DME500mLをカ卩え、溶液とし、再び減圧濃縮 (40°C)し、析出した結晶に再度 DME500mLを加えて溶解した。この溶液を 5L四頸丸底フラスコへ移し、 40°Cの水浴でカ卩温した。さらに反応液に DME515mL をカロえ 183rpmで攪拌し、水道水約 500mLを投入し、 4分後に氷水浴で冷却を始めた。反応液に種結晶を加え、反応液を約 1時間攪拌後、さらに反応液に水道水約 51 5mLを約 30分でカ卩えた。更に反応液を 1. 3時間攪拌後、反応液にヘプタン 1523m Lを約 1時間で投入し、同温度で約 1時間以上攪拌した。析出した結晶を濾取し、 D MEZ水道水 Zヘプタンの混液 [約 600mL, DMEZ水道水 Zヘプタン = 1/1/1 . 5の割合で混ぜたものを使用]にて洗浄し、減圧乾燥 (浴温 40°C)をほぼ恒量になるまで続け、標記化合物を黄白色固体として得た。

収量 478. Og、含量 413. 9g、収率 82. 2%、 HPLC純度 98. 5%

'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ (ppm) : 1. 43 (s, 6H) , 2. 69 (s, 2H) , 3. 71 (

3

s, 2H) , 3. 89 (s, 3H) , 6. 63 (d, J = 8. 8Hz, 1H) , 7. 89 (d, J = 8. 8Hz, 1H) , 9. 64 (s, 1H) .

試験例

本発明の一般式 (I)の化合物の有用性を示すため、以下の試験を行った。

試験例 1

ラットセロトユン 1八：にする親.禾ロ ' ,験

(1)方法

被検物質のラット 5— HT1A受容体に対する親和性は、 5— HT1A受容体に選択的に結合する MPPFのラット海馬膜画分を用いた。

ラット海馬標本を氷冷した 50mMトリス塩酸塩緩衝液 (pH7. 4 ;以下緩衝液 A)中でホモジナイズした。懸濁液を 50, 000 X gで 20分間遠心した。得られた沈查を緩衝液 Aに懸濁し、 50, 000 X gで 20分間遠心した。得られた沈查を緩衝液で懸濁し、ラット海馬膜画分とした。

インキュベーション用の混和物は、適当量の膜画分、所望の濃度の被検物質、 [³H ]MPPF、ジメチルスルホキシドおよび緩衝液 Aを含有した。膜画分の添カ卩により反応を開始し、 25°Cで 60分間インキュベートした。インキュベーション後、混和物は Cel 1 Harvesterを用いてガラスフィルターを通して吸引濾過した。フィルターを緩衝液 Aで 3回洗浄した後、液体シンチレーシヨンカウンターを用いて受容体に結合した放射活性を測定した。非特異吸着は 10 Mのセロトニン存在下で検出される結合とした。親和性のデータは、阻害曲線から求めた IC50値、用いたトレーサー濃度および scatchard解析より求めた Kd値を用いて算出した Ki値とし下記の表 13に示す。

[0077] (2)結果

表 13の結果力も分力るように、本発明にかかるフマル酸塩ィ匕合物は、優れた受容体結合作用を示した。

[表 13] 表 1 3 ：受容体結合作用被検物質ラット 5- H 八

化合物 Ki(nM) フマル酸塩 D型結晶 0.045

[0078] 試験例 2

ラッ卜に: ける脳 h Fi:破爐徘尿射谁作用に針する ¾制作用

(1)方法

本試験には、 Sprague— Dawley系雌性ラット（200— 350g)を使用した。麻酔下でラットの腹部を正中切開した後、膀胱頂部に小径の穴を開け、膀胱内圧測定用のカテーテルを留置した。一側の大腿静脈に被験物質投与用のカテーテルを留置し、膀胱のカテーテルとともに皮下を通してラットの後頭部で固定した。 1日経過後、シストメトグラムによりラットの排尿反射を測定した。その後、ラットを麻酔下で脳定位固定装置に固定し、頭皮を正中切開した後、脳図譜の座標に従い、上丘上部の頭蓋にデンタルドリルで穴を開けた。その穴を通じて legion generatorの微小電極（直径； 0. 7mm,長さ； 1. 5mm)を上丘部まで刺入した後、電流を通電（65°C、 4分間）することで脳組織を損傷させた。手術終了の後、麻酔からラットが覚醒した時点で、再度、シストメトグラムを行ヽ排尿反射の亢進状態を確認した。被験物質を大腿静脈のカテ一テルから投与し、被験物質の排尿反射に対する作用を評価した。また、各被験物質の効果の比較は最大反応 (Emax)を用いて行った。その結果を表 14に示す。

[0079] (2)結果

表 14の結果力も分力るように、本発明にかかるフマル酸塩ィ匕合物は、優れた薬理作用を示した。

[表 14] 表 1 4 ：排尿反射に対する作用被検物質仅与： m 排尿間隔

化合物 (mg/kg,に v.) Emax (%) フマル酸塩 D型結晶 1 75

[0080] 製剤化例

以下に本発明の化合物の結晶の製剤化例を示すが、本発明の化合物の結晶の製剤化は、本製剤化例に限定されるものではな、。

[0081] 製剤化例 1

実施例 1の化合物の結晶 45重量部、重質酸ィ匕マグネシウム 15重量部および乳糖 75重量部を均一に混合して 350 m以下の粉末状又は細粒状の散剤とする。この散剤をカプセル容器に入れてカプセル剤とする。

[0082] 製剤化例 2

実施例 5の化合物の結晶 45重量部、澱粉 15重量部、乳糖 16重量部、結晶性セルロース 21重量部、ポリビュルアルコール 3重量部および蒸留水 30重量部を均一に混合した後、破砕造粒して乾燥し、次いで篩別して 1410から 177 mの大きさの顆粒剤とする。

[0083] 製剤化例 3

製剤化例 2と同様の方法で顆粒剤を作った後、この顆粒剤 96重量部に対してステアリン酸カルシウム 4重量部を加えて圧縮成形し、直径 10mmの錠剤を作製する。

[0084] 製剤化例 4

製剤化例 2の方法で得られた顆粒剤の 90重量部に対して結晶性セルロース 10重量部及びステアリン酸カルシウム 3重量部をカ卩えて圧縮成形し、直径 8mmの錠剤とした後、これにシロップゼラチン、沈降性炭酸カルシウム混合懸濁液を加えて糖衣錠を作製する。

[0085] 製剤化例 5

実施例 2の化合物の結晶 0.6重量部、非イオン系界面活性剤 2.4重量部および生理的食塩水 97重量部を加温混合してからアンプルに入れ、滅菌を行って注射剤を作製する。

[0086] 製剤化例 6

実施例 1の化合物の結晶、乳糖、トウモロコシデンプン及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを混合後、ヒドロキシプロピルセルロースを適量の精製水に溶解したものを用いて湿式造粒する。この造粒物を乾燥後、整粒し、得られた顆粒に低置換ヒドロキシプロピルセルロースとステアリン酸マグネシウムを入れて混合後、打錠する。得られた錠剤にコーティング基剤 (ォパドライイェロー）の水溶液によりフィルムコートを施す。一錠あたりの各使用原料の量を表 15に示す。

[表 15] 使用原料 1 m g淀 1 Omg錠 6 Om g錠本発明化合物 1 1 m g 1 Omg 60 m g 乳糖 122mg 1 13mg 63 m g トゥモロコシデンプン 2 Omg 2 Omg 2 Omg 低置換度ヒドロキシプロピルセ 2 Omg 2 Omg 2 Omg ルロース

ヒドロキシプロピルセルロース 6 m g 6 m g 6 m g 精製水適量適量適量低置換度ヒドロキシプロピルセ 1 Om g 1 Omg 1 Omg ノレロース

結晶セノレロース 2 Omg 2 Omg 2 Omg ステアリン酸マグネシウム 1 m g 1 m g 1 m g ォパドライイェロー（注） 8 m g 8 m g 8mg 計 208mg 208m g 208mg (注）ヒドロキシプロピルメチルセルロース 2910、タルク、マクロゴール 6000、酸化チタン及び黄色三二酸化鉄をそれぞれ 56、 28、 10、 4及び 2%配合したプレミックス原料

産業上の利用可能性

本発明の 1— { 1— [2— (7—メトキシ一 2, 2—ジメチルー 4—ォキソクロマン一 8— ィル）ェチル]ピぺリジン— 4—ィル }— N—メチル— 1 H—インドール— 6—カルボキサミドの結晶は、金属等の不純物を含まず、かつ単一の結晶態様として、容易にェ業的規模で製造することが可能となった。

Claims

請求の範囲

[1] 1— { 1— [2— (7—メトキシ一 2, 2 ジメチルー 4—ォキソクロマン一 8—ィル）ェチル]ピぺリジン 4 ィル } N メチル 1H インドール 6 カルボキサミドフマル酸塩の結晶。

[2] ¹³C固体 NMR ^ベクトルにおいて、ケミカルシフト約 124. Oppmおよび約 26. 8pp mにピークを有する、 1 { 1 [2—（7—メトキシー2, 2 ジメチルー 4 ォキソクロマンー8 ィル）ェチル]ピぺリジンー4ーィル }—N—メチルー 1H—インドールー 6— カルボキサミドフマル酸塩の結晶。

[3] ¹³C固体 NMR ^ベクトルにおいて、ケミカルシフト約 143. 8ppmおよび約 32. 8pp mにピークを有する、 1 { 1 [2—（7—メトキシー2, 2 ジメチルー 4 ォキソクロマンー8 ィル）ェチル]ピぺリジンー4ーィル }—N—メチルー 1H—インドールー 6— カルボキサミドフマル酸塩の結晶。

[4] ¹³C固体 NMR ^ベクトルにおいて、ケミカルシフト約 190. 5ppmおよび約 138. Op pmにピークを有する、 1— { 1— [2— (7—メトキシ一 2, 2 ジメチルー 4—ォキソクロマン— 8 ィル）ェチル]ピぺリジン— 4 ィル } N メチル 1 H—インドール― 6 カルボキサミドフマル酸塩の結晶。

[5] 粉末 X線回折において、回折角度（2 0 ±0. 2° ) 18. 2° および 30. 9° に回折ピークを有する、 1 { 1 [2—（7—メトキシー2, 2 ジメチルー 4 ォキソクロマン 8 ィル）ェチル]ピぺリジンー4ーィル }—N—メチルー 1H—インドールー 6 カルボキサミドフマル酸塩の結晶。

[6] 粉末 X線回折において、回折角度（2 0 ±0. 2° ) 27. 6° および 32. 7° に回折ピークを有する、 1 { 1 [2—（7—メトキシー2, 2 ジメチルー 4 ォキソクロマン 8 ィル）ェチル]ピぺリジンー4ーィル }—N—メチルー 1H—インドールー 6 カルボキサミドフマル酸塩の結晶。

[7] 粉末 X線回折において、回折角度（2 0 ±0. 2° ) 9.

8° および 19. 7° に回折ピークを有する、 1 { 1 [2—（7—メトキシー2, 2 ジメチルー 4 ォキソクロマン 8 -ィル）ェチル]ピぺリジン 4 ィル } N メチル 1 H—インドール 6 カルボキサミドフマル酸塩の結晶。 [8] 粉末 X線回折において、回折角度（2 0 ±0. 2° ) 8. 3° および 14. 0° に回折ピークを有する、 1 { 1 [2—（7—メトキシー2, 2 ジメチルー 4 ォキソクロマン 8 -ィル）ェチル]ピぺリジン 4 ィル } N メチル 1 H—インドール 6 カルボキサミドフマル酸塩の結晶。

[9] 1— { 1— [2— (7—メトキシ一 2, 2 ジメチルー 4—ォキソクロマン一 8—ィル）ェチル]ピぺリジン 4 ィル } N メチル 1H インドール 6 カルボキサミドフマル酸塩をアセトンおよび水の混合溶媒に加熱溶解した後、冷却することにより析出した結晶を濾別することを含む、請求項 2または 5記載の結晶の製造方法。

[10] 1— { 1— [2— (7—メトキシ一 2, 2 ジメチルー 4—ォキソクロマン一 8—ィル）ェチル]ピぺリジン 4 ィル } N メチル 1H インドール 6 カルボキサミドフマル酸塩を n—プロパノールおよび水の混合溶媒に加熱溶解した後、冷却することにより析出した結晶を濾別することを含む、請求項 3または 6記載の結晶の製造方法。

[11] 1— { 1— [2— (7—メトキシ一 2, 2 ジメチルー 4—ォキソクロマン一 8—ィル）ェチル]ピぺリジン 4 ィル } N メチル 1H インドール 6 カルボキサミドフマル酸塩をメタノールおよび水の混合溶媒に加熱溶解した後、冷却することにより析出した結晶を濾別することを含む、請求項 7記載の結晶の製造方法。

[12] 1— { 1— [2— (7—メトキシ一 2, 2 ジメチルー 4—ォキソクロマン一 8—ィル）ェチル]ピぺリジン 4 ィル } N メチル 1H インドール 6 カルボキサミドフマル酸塩をアルコール系溶媒、アミド系溶媒もしくはエステル系溶媒またはそれらの混合溶媒に加熱溶解した後、冷却することにより析出した結晶を濾別することを含む、請求項 4または 8記載の結晶の製造方法。

[13] 1— { 1— [2— (7—メトキシ一 2, 2 ジメチルー 4—ォキソクロマン一 8—ィル）ェチル]ピぺリジン 4 ィル } N メチル 1H インドール 6 カルボキサミド酒石酸塩の結晶。

[14] 1— { 1— [2— (7—メトキシ一 2, 2 ジメチルー 4—ォキソクロマン一 8—ィル）ェチル]ピぺリジン 4 ィル } N メチル 1H インドール 6 カルボキサミド酒石酸塩をメタノールと水との混合溶媒に溶解した後、上記混合溶媒を留去することを含む、請求項 13記載の結晶の製造方法。

[15] 請求項 1から 8および 13のいずれか 1項記載の結晶を有効成分として含む医薬組成物。

[16] 請求項 1から 8および 13のいずれか 1項記載の結晶を有効成分として含む、下部尿路疾患の予防もしくは治療剤。

[17] 蓄尿症状の予防もしくは治療剤である、請求項 16記載の剤。

[18] 頻尿または尿失禁の予防もしくは治療剤である、請求項 16記載の剤。

[19] 請求項 1から 8および 13のいずれか 1項記載の結晶を有効成分として含む、ァルツハイマー病または老年性痴呆に伴う認知障害、学習 '記憶障害または不安障害の予防もしくは治療剤。

[20] 請求項 1から 8および 13のいずれか 1項記載の結晶を有効成分として含む、統合失調症、感情障害、アルコールおよび Ζまたはコカイン依存症、ニコチン摂取中毒もしくは喫煙中止に伴う症状もしくは視覚性注意障害の予防もしくは治療剤。

[21] 請求項 1から 8および 13のいずれか 1項記載の結晶を有効成分として含む、睡眠障害、偏頭痛、体温調節障害、摂食障害、嘔吐、胃腸障害または性機能障害の予防もしくは治療剤。