CN102382032A - 1-(苯基)-4-[3-(4-吲哚氧基)-2-羟基丙基]哌嗪衍生物及其盐、制备方法和应用 - Google Patents
1-(苯基)-4-[3-(4-吲哚氧基)-2-羟基丙基]哌嗪衍生物及其盐、制备方法和应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及一种能作为新型的选择性α1肾上腺素受体阻滞剂能松弛主动脉、前列腺及膀胱颈尿道平滑肌，能用于治疗高血压、下尿路梗阻或前列腺增生的1-(苯基)-4-[3-(4-吲哚氧基)-2-羟基丙基]哌嗪衍生物(结构如化合物1)的结构及其制备方法和应用。本发明化合物及其衍生物的合成路线简单，易操作；对新西兰兔胸主动脉组织的IC50(μM)最高可达1.950，具有极好的α1肾上腺素能受体阻断作用。
化合物I其中：R1，R2，R3，R4，R5，R1’，R2’为氢、烷基、烷氧基、芳基、取代芳基、芳氧基、取代芳氧基、卤素取代。
Description
技术领域
本发明涉及一种能作为新型的选择性α1肾上腺素受体阻滞剂能松弛主动脉、前列腺及膀胱颈尿道平滑肌，能用于治疗高血压、下尿路梗阻或前列腺增生的1-(苯基)-4-[3-(4-吲哚氧基)-2-羟基丙基]哌嗪衍生物的结构及其制备方法和应用。属于药物化学领域。
背景技术
我国高血压患病总人数居世界首位，据资料2001年报道，我国高血压患病总人数逾1.2亿。高血压有多种严重并发症，如出血性脑卒中、心机梗塞、心衰、脑血管栓塞等器官损伤等，是威胁人类健康的主要原因之一。
α1受体阻滞剂属于作用于血管平滑肌的抗高血压药，以哌唑嗪(prazosin)为代表的α1受体阻滞剂与钙拮抗剂和血管紧张素转化酶抑制剂一起，被认为是最重要的三大类选择性血管扩张剂。
前列腺增生症(BPH)是老年男性的常见疾病，在40岁左右男性中约5-10％出现前列腺增生的病理改变，患病率随年龄增长而上升，80岁达80％。目前治疗前列腺增生的药物基本分两类：一类采用5α-还原酶抑制剂抑制前列腺增生；另一类采用α1-受体阻滞剂舒张前列腺平滑肌细胞，以达到缓解尿路梗阻的目的，后者效果比较显著。病理研究证实，前列腺增生以基质(平滑肌和结缔组织)增生为主，文献报道前列腺增生基质主要含α1-AR。大量体外研究证实，人和动物尿道和前列腺收缩主要是由于α1-AR介导的交感神经兴奋所致。人前列腺中α1-AR介导的前列腺平滑肌收缩反应，具有升高尿道内压的作用，这可能是BPH产生尿路梗阻的一个重要因素。近年来的研究表明，α1-受体阻滞剂的研究重点是在寻找具有高选择性的α1-受体亚型药物上。
因此，开发α1-受体亚型选择性的药物可找到对前列腺增生、下尿路梗阻的治疗具有更强的选择性、更好的疗效、更低的毒副作用的药物或对降低血压作用更强的药物。本专利合成了一系列1-(苯基)-4-[3-(4-吲哚氧基)-2-羟基丙基]哌嗪衍生物及盐，以寻找具有α1-受体亚型选择性的治疗高血压和前列腺增生药物。
发明内容
本发明的目的之一在于提供一种可用作治疗前列腺增生、下尿路梗阻或高血压的药物1-(苯基)-4-[3-(4-吲哚氧基)-2-羟基丙基]哌嗪衍生物(化合物I)。
本发明的目的之二在于提供一种上述所述化合物I的制备方法。
本发明的目的之三在于提供一种上述所述化合物I的可药用盐。
本发明的目的之四在于提供一种上述所述化合物I的可药用盐的制备方法。
本发明的目的之五在于提供一种涉及含有化合物I的药物组合物以及式II、式III化合物中间体，这些中间体可用于制备化合物I。
本发明的目的之六在于提供一种本发明所述化合物I的应用领域。
本发明的目的之一，主要通过以下技术方案实现：
1-(苯基)-4-[3-(4-吲哚氧基)-2-羟基丙基]哌嗪衍生物，其结构如化合物I所示：
化合物I 化合物II
化合物III 化合物IV
其中：R1，R2，R3，R4，R5，R1’，R2’为氢、烷基、烷氧基、芳基、取代芳基、芳氧基、取代芳氧基、卤素取代。
本发明的目的之二，主要通过以下技术方案实现：
1-(苯基)-4-[3-(4-吲哚氧基)-2-羟基丙基]哌嗪衍生物I的制备方法，其特征是具有以下步骤：
(1)4-羟基吲哚与环氧氯丙烷反应制备3-(4-吲哚氧基)-1，2环氧丙烷(化合物II)；
(2)二氯二乙醇胺盐酸盐与取代苯胺反应制备取代苯基哌嗪(化合物III)；
(3)3-(4-吲哚氧基)-1，2环氧丙烷II与苯基哌嗪III反应制得1-(苯基)-4-[3-(4-吲哚氧基)-2-羟基丙基]哌嗪衍生物I。
本发明的目的之二，还可以通过以下技术方案实现：
本发明的目的之二的一种实施方式是：步骤(1)可以通过4-羟基吲哚(结构如化合物IV)和坏氧氯丙烷(摩尔比1∶1.2)在相转移催化剂TEBA(三乙基苄基氯化铵)(5-12％mmol量)存在下，于0℃以下缓慢滴加40％的NaOH水溶液(NaOH与4-羟基吲哚IV等摩尔)，升温至70℃反应5-10小时，反应结束后用有机溶剂乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，饱和食盐水洗涤3次，无水MgSO4干燥，回收溶剂得中间体3-(4-吲哚氧基)-1，2环氧丙烷II。
本发明的目的之二的一种实施方式是：步骤(2)以正丁醇为溶剂，二氯二乙醇胺盐酸盐加热溶解后，滴加取代苯胺(摩尔比1∶1)，回流反应24小时后，加入无水碳酸钠(50mol％)继续回流反应48小时，反应液回收正丁醇得粗品，95％乙醇重结晶得取代苯基哌嗪盐酸盐。将其溶于适量蒸馏水中，加入40％NaOH溶液中和至PH 13～14，乙酸乙酯萃取三次，饱和食盐水水洗至中性，无水MgSO4干燥，回收溶剂，得到游离的取代苯基哌嗪III。
本发明的目的之二的一种实施方式是：步骤(3)可以是将取代苯基哌嗪III与3-(4-吲哚氧基)-1，2-环氧丙烷II(摩尔比1∶1.5)溶于适量甲醇或异丙醇中，回流反应12小时，蒸干溶剂，柱层析分离后，再用适当溶剂(无水乙醇等)重结晶，得1-(苯基)-4-[3-(4-吲哚氧基)-2-羟基丙基]哌嗪衍生物I。
本发明的目的之三，主要通过以下技术方案实现：
上述所述化合物的可药用盐(结构如化合物V)，其特征是：所述盐包括所有生理上可接受的无机盐类或有机盐类，可以是氢溴酸盐、氢碘酸盐、盐酸盐、高氯酸盐、硫酸盐、马来酸盐、富马酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、苯甲酸盐、杏仁酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、草酸盐、磷酸盐、琥珀酸盐、乳酸盐等。
其中HX为生理上可接受的无机酸或有机酸。
本发明的目的之四，主要通过以下技术方案实现：
所述化合物的可药用盐的制备方法，其特征是：
将1-(苯基)-4-[3-(4-吲哚氧基)-2-羟基丙基]哌嗪溶于有机溶剂中，加入HX酸，反应一段时间后，向反应液中加乙醚等有机溶剂，析出1-(苯基)-4-[3-(4-吲哚氧基)-2-羟基丙基]哌嗪的无机酸盐或者有机酸盐。
本发明的目的之四，还通过以下技术方案实现：
本发明的目的之四的一种实施方式是：将1-(苯基)-4-[3-(4-吲哚氧基)-2-羟基丙基]哌嗪溶于CHCl3中，搅拌下通入HCl气体或加入无水的上述各种酸，搅拌反应1～5小时，向反应液中加乙醚，析出的晶体以无水乙醇重结晶得1-(苯基)-4-[3-(4-吲哚氧基)-2-羟基丙基]哌嗪的无机酸盐或有机酸盐。
本发明的目的之五，主要通过以下技术方案实现：
含有本发明化合物1-(苯基)-4-[3-(4-吲哚氧基)-2-羟基丙基]哌嗪衍生物的药物组合物，其特征是：药物组合物可以是本发明化合物加入常规药物赋形剂制成糖浆剂、胶囊剂、片剂、颗粒剂等口服剂型。
本发明的目的之五，还通过以下技术方案实现：
本发明的目的之五的一种实施方式是：所述药物赋形剂可以包括固体载体如乳糖、淀粉、葡萄糖、甲基纤维素、硬脂酸镁、磷酸二钙、甘露糖醇等，或口服赋形剂如乙醇、甘油、水等，辅助剂如香味剂和甜味剂，或其它可药用载体或稀释剂制备非肠道给药剂型等。所有赋形剂还可以按照需要与崩解剂、稀释剂、成粒剂、润滑剂、粘合剂等以制剂领域技术人员已知的常规技术混合。药物组合物的施用量可根据用药途径，患者的年龄、体重、所治疗的疾病的类型和严重程度等进行调整。
本发明的目的之六，主要通过以下技术方案实现：
本发明化合物及的应用，其特征是：将本发明化合物制备成盐或者药物组合物，作为新型的选择性α1肾上腺素受体阻滞剂能松弛主动脉、前列腺及膀胱颈尿道平滑肌，能用于治疗高血压和前列腺增生等药物领域。
本发明具有的有益效果：
1、本发明化合物及其衍生物的合成路线简单，易操作。
2、本发明化合物及其衍生物对新西兰兔胸主动脉组织的IC50(μM)最高可达1.950，具有极好的α1肾上腺素能受体阻断作用。
具体实施方式
具体实施例1
本实施例的特点是所述1-(苯基)-4-[3-(4-吲哚氧基)-2-羟基丙基]哌嗪衍生物的结构如化合物1所示，其中，R1，R2，R4，R5，均氢，R3为甲氧基。
1、化合物1的制备：
1.13-(4-吲哚氧基)-1，2环氧丙烷的制备
将5.66g(0.05mol)4-羟基吲哚与5.55g(0.06mol)环氧氯丙烷混合，加入1g(4.4mmol)苄基三乙基氯化铵(TEBA)，待固体溶解后，于0℃以下滴加40％NaOH溶液5ml(0.05mol)10mL(0.1mol)，升温至70℃继续反应8小时，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，水洗，无水硫酸镁干燥，过滤，得黄色油状物，冷却有固体析出，柱层析(石油醚∶乙酸乙酯7∶1)进一步纯化，得淡黄色固体7.94g，收率84％。
1.2对甲氧基苯基哌嗪盐酸盐的合成
将二氯二乙醇胺盐酸盐8.925g(0.05mol)加入40ml正丁醇中，加热使之溶解完全，加入6.16g(0.05mol)对甲氧基苯胺，回流反应24小时，加入无水碳酸钠2.65g(0.025mol)继续回流48小时，反应完全后，冷却，析晶，过滤，所得固体再用95％乙醇重结晶，得到对甲氧基苯基哌嗪盐酸盐8.87g，收率66.87％。
1.3对甲氧基苯基哌嗪制备
将对甲氧基苯基哌嗪盐酸盐加适量蒸馏水搅拌溶解(若其不溶于水则可加热或加入少量乙醇助溶)，待固体完全溶解后，加入40％NaOH溶液调节pH至13～14，用乙酸乙酯萃取三次，乙酸乙酯层饱和食盐水水洗至中性，无水硫酸镁干燥，过滤，回收溶剂，得到游离的对甲氧基苯基哌嗪。
1.4化合物1的合成
将3.85g(0.02mol)对甲氧基苯基哌嗪与5.68g(0.03mol)3-(4-吲哚氧基)-1，2-环氧丙烷溶于200ml异丙醇中，回流反应4.5h，冷却蒸干溶剂，柱层析(石油醚∶乙酸乙酯6∶1)进一步纯化，再用无水乙醇重结晶，得目标化合物4.06g，收率53.25％。
2、化合物1的表征
熔点：163-164°；
IR(cm-1)：3223(indole NH)，1139(CH-OH)，3068，1614，1585，1511(ArH)，2924～2827，1446(饱和CH)，1364(叔胺-C-N-)，1248，1219，1061(＝C-O-C芳基烷基醚)；
1H NMR(500MHz，DMSO_d6)，(δ：ppm)：2.45～2.50(m，2H，-CH2-N)，2.56～2.62(m，4H，piperazinyl left H)，2.96～2.98(m，4H，piperazinyl right H)，3.65(s，3H，-OCH3)，3.98～4.00(m，1H，-CH-OH)，4.05～4.08(m，2H，-OCH2-)，6.77～6.85(m，4H，-ArH)，6.48～6.49，6.96～7.01，7.19～7.20(m，5H，indole H)；13C NMR(125MHz，DMSO_d6)δ49.5，53.5，55.0，61.1，66.6，70.8，98.4，99.8，104.7，114.1，117.1，118.3，121.6，123.3，137.2，145.3，152.0，152.7。
3、化合物1对α1肾上腺素能受体阻断作用
α1受体在体内分布广泛，采用α1受体分布丰富的组织进行生物功能实验，可有效评价化合物的生物活性。本研究采用如下所述来证实本发明化合物1对主动脉、前列腺及膀胱尿道组织的拮抗活性和选择性。
苯肾上腺素为α1受体激动剂，在存在和不存在化合物1的情况下测定新西兰兔前列腺、膀胱尿道和胸主动脉组织对苯肾上腺素的收缩效应。
将重2.5kg的雄性家兔头部击昏，放血处死，开胸开腹，迅速取出胸主动脉和前列腺及膀胱尿道组织，放在经氧气饱和的改良Krebs液中，制备前列腺组织肌条、膀胱尿道肌条和主动脉环。标本分别给予前负荷，其中前列腺肌条、膀胱肌条静息张力维持在1.5g，血管环静息张力维持在3.0g，平衡60min，期间每20min更换一次Krebs液，浴槽温度保持为37+0.2℃，并不断通以95％O2与5％CO2混合气体。标本一端固定于浴槽中部，另一端与张力换能器相连，通过生物信号采集处理系统记录张力变化。用一定浓度的苯肾上腺素使标本收缩，待出现张力不再下降后依次加入各种不同浓度的化合物，求出各标本的累积浓度-舒张曲线，评价其作用强弱，以半数抑制浓度(IC50)表示。结果化合物1对新西兰兔前列腺组织、膀胱尿道组织和胸主动脉组织的IC50(μM)分别为0.0678、0.0795、0.179，具有极好的α1肾上腺素能受体阻断作用。
具体实施例2
本实施例的特点是所述1-(苯基)-4-[3-(4-吲哚氧基)-2-羟基丙基]哌嗪衍生物的结构如化合物2所示，其中，R1、R3为甲氧基，R2，R4，R5均氢。
1、化合物2的制备：
1.13-(4-吲哚氧基)-1，2环氧丙烷的制备
与具体实施例1的步骤1.1相同。
1.22，4-二甲氧基苯基哌嗪盐酸盐的合成
将二氯二乙醇胺盐酸盐8.925g(0.05mol)加入40ml正丁醇中，加热使之溶解完全，加入7.66g(0.05mol)2，4-二甲氧基苯胺，回流反应24小时，加入无水碳酸钠2.65g(0.025mol)继续回流48小时，反应完全后，冷却，析晶，过滤，所得固体再用95％乙醇重结晶，得到2，4-二甲氧基苯基哌嗪盐酸盐11.29g，收率76.50％。
1.3对甲氧基苯基哌嗪制备
将2，4-二甲氧基苯基哌嗪盐酸盐加适量蒸馏水搅拌溶解(若其不溶于水则可加热或加入少量乙醇助溶)，待固体完全溶解后，加入40％NaOH溶液调节pH至13～14，用乙酸乙酯萃取三次，乙酸乙酯层饱和食盐水水洗至中性，无水硫酸镁干燥，过滤，回收溶剂，得到游离的2，4-二甲氧基苯基哌嗪。
1.4化合物2的合成
将4.45g(0.02mol)2，4-二甲氧基苯基哌嗪与5.68g(0.03mol)3-(4-吲哚氧基)-1，2-环氧丙烷溶于200ml异丙醇中，回流反应6.0h，冷却蒸干溶剂，柱层析(石油醚∶乙酸乙酯6∶1)进一步纯化，再用无水乙醇重结晶，得目标化合物5.34g，收率64.92％。
2、化合物2的表征
熔点：137-139°IR(cm-1)：3566(indole NH)，3313，1148(CH-OH)，3011，1610，1588，1510，1464，1452(ArH)，2924～2831，1437(饱和CH)，1365(叔胺-C-N-)，1249，1211，1055(＝C-O-C芳基烷基醚)；
1H NMR(500MHz，CDCl3_d1)，(δ：ppm)：2.70～2.72(m，4H，piperazinyl leftH)，2.91(m，2H，-CH2-N)，3.07(m，4H，piperazinyl right H)，3.80，3.85(s，6H，-OCH3)，4.15～4.18(m，1H，-CH-OH)，4.21～4.29(m，2H，-OCH2-)，6.44～6.46，6.50，6.56～6.57(m，3H，-ArH)，6.69，6.88～6.90，7.03～7.05，7.10～7.13(m，5H，indole H)，8.26(d，1H，indole NH)；
13C NMR(125MHz，DMSO_d6)δ50.6，53.7，55.0，55.2，61.2，66.5，70.8，98.3，99.8，99.9，103.7，104.6，118.3，118.3，121.6，123.2，134.9，137.2，152.0，152.9，155.3。
3、化合物2对α1肾上腺素能受体阻断作用
实验步骤如具体实施例1步骤3相同，特点是：在存在和不存在化合物2的情况下测定新西兰兔胸主动脉组织对苯肾上腺素的收缩效应，结果表明化合物2的IC50(μM)为0.325，具有极好的α1肾上腺素能受体阻断作用。
具体实施例3
的结构如化合物3所示，其中，R1、R3为甲氧基，R4为氯基，R2，R5均氢。
1、化合物3的制备：
1.13-(4-吲哚氧基)-1，2环氧丙烷的制备
与具体实施例1的步骤1.1相同。
1.22，4-二甲氧基-5-氯苯基哌嗪盐酸盐的合成
将二氯二乙醇胺盐酸盐8.925g(0.05mol)加入40ml正丁醇中，加热使之溶解完全，加入9.38g(0.05mol)2，4-二甲氧基-5-氯苯胺，回流反应24小时，加入无水碳酸钠2.65g(0.025mol)继续回流48小时，反应完全后，冷却，析晶，过滤，所得固体再用95％乙醇重结晶，得到2，4-二甲氧基-5-氯苯基哌嗪盐酸盐5.92g，收率35.90％。
1.32，4-二甲氧基-5-氯苯基哌嗪制备
将2，4-二甲氧基-5-氯苯基哌嗪盐酸盐加适量蒸馏水搅拌溶解(若其不溶于水则可加热或加入少量乙醇助溶)，待固体完全溶解后，加入40％NaOH溶液调节pH至13～14，用乙酸乙酯萃取三次，乙酸乙酯层饱和食盐水水洗至中性，无水硫酸镁干燥，过滤，回收溶剂，得到游离的2，4-二甲氧基-5-氯苯基哌嗪。
1.4化合物3的合成
将2.57g(0.01mol)2，4-二甲氧基-5-氯苯基哌嗪与2.84g(0.015mol)3-(4-吲哚氧基)-1，2-环氧丙烷溶于200ml异丙醇中，回流反应11h，冷却蒸干溶剂，柱层析(石油醚∶乙酸乙酯6∶1)进一步纯化，再用无水乙醇重结晶，得目标化合物3.33g，收率74.64％。
2、化合物3的表征
熔点：142-144°
IR(cm-1)：3426(indole NH)，3132，1172，1141(CH-OH)，3106，1616，1587，1506，1455(ArH)，2924～2825，1439(饱和CH)，1384，1360(叔胺-C-N-)，1244，1205，1094～1013(＝C-O-C芳基烷基醚)；
1H NMR(500MHz，DMSO_d6)，(δ：ppm)：2.44～2.49(m，2H，-CH2-N)，2.54～2.57(m，4H，piperazinyl left H)，2.85(m，4H，piperazinyl right H)，3.79～3.80(s，6H，-OCH3)，3.94～3.99(m，1H，-CH-OH)，4.05～4.06(m，2H，-OCH2-)，6.71，6.84(s，2H，-ArH)，6.46～6.47，6.95～7.00，7.18～7.19(m，5H，indole H)；
13C NMR(125MHz，DMSO_d6)δ50.3，53.6，55.8，56.3，61.2，66.5，70.8，98.4，99.2，99.8，104.6，111.4，118.3，119.0，121.6，123.2，135.3，137.2，150.0，151.7，152.0。
3、化合物3对α1肾上腺素能受体阻断作用
实验步骤如具体实施例1步骤3相同，特点是：在存在和不存在化合物3的情况下测定新西兰兔胸主动脉组织对苯肾上腺素的收缩效应，结果表明化合物3对新西兰兔胸主动脉组织的IC50(μM)为0.324，具有极好的α1肾上腺素能受体阻断作用。
具体实施例4
本实施例的特点是所述1-(苯基)-4-[3-(4-吲哚氧基)-2-羟基丙基]哌嗪衍生物的结构如化合物4所示，其中，R1、R2、R4、R5均氢，R3为甲基。
1、化合物4的制备：
1.13-(4-吲哚氧基)-1，2环氧丙烷的制备
与具体实施例1的步骤1.1相同。
2.13-(4-吲哚氧基)-1，2环氧丙烷的制备
将5.66g(0.05mol)4-羟基吲哚与5.55g(0.06mol)环氧氯丙烷混合，加入1g(4.4mmol)苄基三乙基氯化铵(TEBA)，待固体溶解后，于0℃以下滴加40％NaOH溶液5ml(0.05mol)10mL(0.1mol)，升温至70℃继续反应8小时，乙酸乙酯萃取，合并有机相，水洗，无水硫酸镁干燥，过滤，得黄色油状物，冷却有固体析出，柱层析(石油醚∶乙酸乙酯7∶1)进一步纯化，得淡黄色固体7.94g，收率84％。
2.2对甲基苯基哌嗪盐酸盐的合成
将二氯二乙醇胺盐酸盐8.925g(0.05mol)加入40ml正丁醇中，加热使之溶解完全，加入6.06g(0.05mol)对甲基苯胺，回流反应24小时，加入无水碳酸钠2.65g(0.025mol)继续回流48小时，反应完全后，冷却，析晶，过滤，所得固体再用95％乙醇重结晶，得到对甲基苯基哌嗪盐酸盐8.00g，收率64.21％。
2.3对甲基苯基哌嗪制备
将对甲基苯基哌嗪盐酸盐加适量蒸馏水搅拌溶解(若其不溶于水则可加热或加入少量乙醇助溶)，待固体完全溶解后，加入40％NaOH溶液调节pH至13～14，用乙酸乙酯萃取三次，乙酸乙酯层饱和食盐水水洗至中性，无水硫酸镁干燥，过滤，回收溶剂，得到游离的对甲基苯基哌嗪。
2.4化合物4的合成
将3.53g(0.02mol)对甲基苯基哌嗪与5.68g(0.03mol)3-(4-吲哚氧基)-1，2-环氧丙烷溶于200ml异丙醇中，回流反应4.0h，冷却蒸干溶剂，柱层析(石油醚∶乙酸乙酯6∶1)进一步纯化，再用无水乙醇重结晶，得目标化合物4.58g，收率62.71％。
2、化合物4的表征
熔点：99～101°
IR(cm-1)：3226(indole NH)，3396，1132(CH-OH)，3146，3096，3068，3032，3003，1615，1588，1514，1456(ArH)，2918～2824，1426(饱和CH)，1363(叔胺-C-N-)，1290，1242，1213，1094，1054，1007(＝C-O-C芳基烷基醚)；
1H NMR(500MHz，CDCl3_d1)，(δ：ppm)：2.31(s，3H，-CH3)，2.66～2.75(m，4H，piperazinyl left H)，2.86～2.89(m，2H，-CH2-N)，3.17～3.23(m，4H，piperazinylright H)，3.57(m，1H，-CH-OH)，4.16～4.30(s，2H，-OCH2-)，6.57～6.59，6.88～6.90(m，4H，-ArH)，6.70，7.04～7.27(m，5H，indole H)，8.29(d，1H，indole NH)；
13C NMR 125MHz，DMSO_d6)δ48.6，53.4，61.1，66.6，70.8，98.4，99.8，104.7，115.4，118.3，121.6，123.3，127.3，129.2，137.2，148.9，152.0。
3、化合物4对α1肾上腺素能受体阻断作用
实验步骤如具体实施例1步骤3相同，特点是：在存在和不存在化合物4的情况下测定新西兰兔胸主动脉组织对苯肾上腺素的收缩效应，结果表明化合物4对新西兰兔胸主动脉组织的IC50(μM)为0.325，具有极好的α1肾上腺素能受体阻断作用。
具体实施例5
本实施例的特点是所述1-(苯基)-4-[3-(4-吲哚氧基)-2-羟基丙基]哌嗪衍生物的结构如化合物5所示，其中，R1、R2、R4、R5均氢，R3为甲基。
1、化合物5的制备：
1.13-(4-吲哚氧基)-1，2环氧丙烷的制备
与具体实施例1的步骤1.1相同。
1.22，3-二甲基苯基哌嗪盐酸盐的合成
将二氯二乙醇胺盐酸盐8.925g(0.05mol)加入40ml正丁醇中，加热使之溶解完全，加入6.01g(0.05mol)2，3-二甲基苯胺，回流反应24小时，加入无水碳酸钠2.65g(0.025mol)继续回流48小时，反应完全后，冷却，析晶，过滤，所得固体再用95％乙醇重结晶，得到2，3-二甲基苯基哌嗪盐酸盐9.46g，收率71.86％。
1.32，3-二甲基苯基哌嗪制备
将2，3-二甲基苯基哌嗪盐酸盐加适量蒸馏水搅拌溶解(若其不溶于水则可加热或加入少量乙醇助溶)，待固体完全溶解后，加入40％NaOH溶液调节pH至13～14，用乙酸乙酯萃取三次，乙酸乙酯层饱和食盐水水洗至中性，无水硫酸镁干燥，过滤，回收溶剂，得到游离的2，3-二甲基苯基哌嗪。
1.4化合物5的合成
将3.81g(0.02mol)2，3-二甲基苯基哌嗪与5.68g(0.03mol)3-(4-吲哚氧基)-1，2-环氧丙烷溶于200ml异丙醇中，回流反应5.5h，冷却蒸干溶剂，柱层析(石油醚∶乙酸乙酯6∶1)进一步纯化，再用无水乙醇重结晶，得目标化合物4.67g，收率61.55％。
2、化合物5的表征
熔点：157-158°
IR(cm-1)：3396(indole NH)，3276，1135(CH-OH)，3110，1616，1585，1508，1472，1457(ArH)，2932～2831，1419(饱和CH)，1364(叔胺-C-N-)，1284，1241，1098～1012(＝C-O-C芳基烷基醚)；
1H NMR(500MHz，DMSO_d6)，(δ：ppm)：2.12，2.18(s，6H，-CH3)，2.58～2.59(m，4H，piperazinyl left H)，2.61(m，2H，-CH2-N)，2.77(m，4H，piperazinylright H)，3.98～4.00(d，1H，-CH-OH)，4.06(m，2H，-OCH2-)，6.46～6.49，6.95～6.97(m，3H，-ArH)，6.83～6.86，6.98～7.02，7.19(m，5H，indole H)；
13C NMR(125MHz，DMSO_d6)δ51.8，53.9，61.2，66.6，70.8，98.4，99.8，104.7，116.2，118.4，121.6，123.2，124.4，125.6，130.3，137.1，151.3，152.1。
3、化合物5对α1肾上腺素能受体阻断作用
实验步骤如具体实施例1步骤3相同，特点是：在存在和不存在化合物5的情况下测定新西兰兔前列腺、膀胱尿道和胸主动脉组织对苯肾上腺素的收缩效应，结果表明化合物5对新西兰兔前列腺组织、膀胱尿道组织和胸主动脉组织的IC50(μM)分别为0.623、0.701、1.950，具有极好的α1肾上腺素能受体阻断作用。
具体实施例6
本实施例的特点是所述1-(苯基)-4-[3-(4-吲哚氧基)-2-羟基丙基]哌嗪衍生物的结构如化合物6所示，其中，R1为溴基、R2、R3、R4、R5均氢。
1、化合物6的制备：
1.13-(4-吲哚氧基)-1，2环氧丙烷的制备
与具体实施例1的步骤1.1相同。
1.22-溴苯基哌嗪盐酸盐的合成
将二氯二乙醇胺盐酸盐8.925g(0.05mol)加入40ml正丁醇中，加热使之溶解完全，加入8.60g(0.05mol)2-溴苯胺，回流反应24小时，加入无水碳酸钠2.65g(0.025mol)继续回流48小时，反应完全后，冷却，析晶，过滤，所得固体再用95％乙醇重结晶，得到2-溴苯基哌嗪盐酸盐11.66g，收率74.23％。
1.32-溴苯基哌嗪制备
将2-溴苯基哌嗪盐酸盐加适量蒸馏水搅拌溶解(若其不溶于水则可加热或加入少量乙醇助溶)，待固体完全溶解后，加入40％NaOH溶液调节pH至13～14，用乙酸乙酯萃取三次，乙酸乙酯层饱和食盐水水洗至中性，无水硫酸镁干燥，过滤，回收溶剂，得到游离的2-溴苯基哌嗪。
1.4化合物6的合成
将4.82g(0.02mol)2-溴苯基哌嗪与5.68g(0.03mol)3-(4-吲哚氧基)-1，2-环氧丙烷溶于200ml异丙醇中，回流反应12h，冷却蒸干溶剂，柱层析(石油醚∶乙酸乙酯6∶1)进一步纯化，再用无水乙醇重结晶，得目标化合物5.38g，收率62.50％。
2、化合物6的表征：
熔点：132-134°；
IR(cm-1)：3512(indole NH)，3392，1143(CH-OH)，3088，3047，1614，1588，1506，1493，1453(ArH)，2936～2828，1441(饱和CH)，1357(叔胺-C-N-)，1281，1232，1097～1010(＝C-O-C芳基烷基醚)；
1H NMR(500MHz，CDCl3_d1)，(δ：ppm)：2.64～2.74(m，4H，piperazinyl left H)，2.83～2.85(m，2H，-CH2-N)，3.16～3.22(m，4H，piperazinyl right H)，4.15～4.25(m，2H，-OCH2-)，4.26～4.28(m，1H，-CH-OH)，7.04～7.06，6.79～6.81，7.27～7.30(m，4H，-ArH)，6.56～6.58，6.69，7.11～7.14，7.36～7.37(s，5H，indole H)，8.26(d，1H，indole NH)；
13C NMR(125MHz，DMSO_d6)δ47.8，53.1，61.0，66.6，70.7，98.4，99.8，104.7，109.7，117.0，118.3，121.6，123.2，131.3，137.2，150.0，152.0。
3、化合物6对α1肾上腺素能受体阻断作用
实验步骤如具体实施例1步骤3相同，特点是：在存在和不存在化合物6的情况下测定新西兰兔胸主动脉组织对苯肾上腺素的收缩效应，结果表明化合物6对对新西兰兔胸主动脉组织的IC50(μM)为0.736，具有极好的α1肾上腺素能受体阻断作用。
具体实施例8
具体实施例1～7中的所述化合物的可药用盐(结构如化合物V)，包含所有生理上可接受的无机盐类或有机盐类，可以是氢溴酸盐、氢碘酸盐、盐酸盐、高氯酸盐、硫酸盐、马来酸盐、富马酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、苯甲酸盐、杏仁酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、草酸盐、磷酸盐、琥珀酸盐、乳酸盐等。用于作为新型的选择性α1肾上腺素受体阻滞剂，已达到松弛主动脉、前列腺及膀胱颈尿道平滑肌，用于治疗高血压、下尿路梗阻或前列腺增生等药物领域。
其中HX为生理上可接受的无机酸或有机酸
所述化合物的可药用盐的制备方法，按照常规有机物与酸反应的方法进行，主要操作步骤如下：
将1-(苯基)-4-[3-(4-吲哚氧基)-2-羟基丙基]哌嗪溶于CHCl3或者其他无机、有机溶剂中，搅拌下通入HCl气体或加入无水的上述各种酸(HX)，搅拌反应1～5小时后，向反应液中加乙醚等有机溶剂，析出晶体后，再以无水乙醇重结晶得1-(苯基)-4-[3-(4-吲哚氧基)-2-羟基丙基]哌嗪的氯酸盐或者其他无机酸盐、有机酸盐。
具体实施例9
具体实施例1～7中所述的1-(苯基)-4-[3-(4-吲哚氧基)-2-羟基丙基]哌嗪衍生物I可以加入常规药物赋形剂制成糖浆剂、胶囊剂、片剂、颗粒剂中的一种或者两种以上的口服剂型药物组合物，或者稀释剂制备非肠道给药剂型，作为新型的选择性α1肾上腺素受体阻滞剂，松弛主动脉、前列腺及膀胱颈尿道平滑肌，用于治疗高血压、下尿路梗阻或前列腺增生等药物领域。
其中所述药物赋形剂包括固体载体，口服赋形剂。固体载体包括乳糖、淀粉、葡萄糖、甲基纤维素、硬脂酸镁、磷酸二钙、甘露糖醇中的一种或者两种以上；口服赋形剂包括乙醇、甘油、水中的一种或者两种以上。所有赋形剂还可以按照需要与崩解剂、稀释剂、成粒剂、润滑剂、粘合剂等以制剂领域技术人员已知的常规技术混合。药物组合物的施用量可根据用药途径，患者的年龄、体重、所治疗的疾病的类型和严重程度等进行调整。
Claims (10)
1.1-(苯基)-4-[3-(4-吲哚氧基)-2-羟基丙基]哌嗪衍生物，其结构特征是：结构如化合物I所示；
化合物I
其中：R1，R2，R3，R4，R5，R1’，R2’为氢、烷基、烷氧基、芳基、取代芳基、芳氧基、取代芳氧基、卤素取代。
2.根据权利要求1所述的1-(苯基)-4-[3-(4-吲哚氧基)-2-羟基丙基]哌嗪衍生物，其特征是：衍生物包括R1，R2，R4，R5，均氢，R3为甲氧基的1-(苯基)-4-[3-(4-吲哚氧基)-2-羟基丙基]哌嗪衍生物；R1、R3为甲氧基，R2，R4，R5均氢的1-(苯基)-4-[3-(4-吲哚氧基)-2-羟基丙基]哌嗪衍生物；R1、R3为甲氧基，R4为氯基，R2，R5均氢的1-(苯基)-4-[3-(4-吲哚氧基)-2-羟基丙基]哌嗪衍生物；R1、R2、R4、R5均氢，R3为甲基的1-(苯基)-4-[3-(4-吲哚氧基)-2-羟基丙基]哌嗪衍生物；R1、R2、R4、R5均氢，R3为甲基的1-(苯基)-4-[3-(4-吲哚氧基)-2-羟基丙基]哌嗪衍生物；R1为溴基、R2、R3、R4、R5均氢的1-(苯基)-4-[3-(4-吲哚氧基)-2-羟基丙基]哌嗪衍生物。
3.根据权利要求1或2所述的1-(苯基)-4-[3-(4-吲哚氧基)-2-羟基丙基]哌嗪衍生物的制备方法，其特征是具有以下步骤：
(1)4-羟基吲哚与环氧氯丙烷反应制备3-(4-吲哚氧基)-1，2环氧丙烷(结构如化合物II)；
(2)二氯二乙醇胺盐酸盐与取代苯胺反应制备取代苯基哌嗪(结构如化合物III)；
(3)3-(4-吲哚氧基)-1，2环氧丙烷II与苯基哌嗪III反应制得1-(苯基)-4-[3-(4-吲哚氧基)-2-羟基丙基]哌嗪衍生物I。
其中，其中：R1，R2，R3，R4，R5，R1’，R2’为氢、烷基、烷氧基、芳基、取代芳基、芳氧基、取代芳氧基、卤素取代。
化合物II 化合物III
4.根据权利要求3所述的1-(苯基)-4-[3-(4-吲哚氧基)-2-羟基丙基]哌嗪衍生物的制备方法，其特征是：
通过4-羟基吲哚(结构如化合物IV)和环氧氯丙烷(摩尔比1∶1.2)在相转移催化剂TEBA(三乙基苄基氯化铵)(5-12％mmol量)存在下，于0℃以下缓慢滴加40％的NaOH水溶液(NaOH与4-羟基吲哚IV等摩尔)，升温至70℃反应5-10小时，反应结束后用有机溶剂乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，饱和食盐水洗涤3次，无水MgSO4干燥，回收溶剂得中间体3-(4-吲哚氧基)-1，2环氧丙烷II。
5.根据权利要求3所述的1-(苯基)-4-[3-(4-吲哚氧基)-2-羟基丙基]哌嗪衍生物的制备方法，其特征是：
以正丁醇为溶剂，二氯二乙醇胺盐酸盐加热溶解后，滴加取代苯胺(摩尔比1∶1)，回流反应24小时后，加入无水碳酸钠(50mol％)继续回流反应48小时，反应液回收正丁醇得粗品，95％乙醇重结晶得取代苯基哌嗪盐酸盐。将其溶于适量蒸馏水中，加入40％NaOH溶液中和至PH 13～14，乙酸乙酯萃取三次，饱和食盐水水洗至中性，无水MgSO4干燥，回收溶剂，得到游离的取代苯基哌嗪III。
6.根据权利要求3所述的1-(苯基)-4-[3-(4-吲哚氧基)-2-羟基丙基]哌嗪衍生物的制备方法，其特征是：
将取代苯基哌嗪III与3-(4-吲哚氧基)-1，2-环氧丙烷II(摩尔比1∶1.5)溶于适量甲醇或异丙醇中，回流反应12小时，蒸干溶剂，柱层析分离后，再用适当溶剂(无水乙醇等)重结晶，得1-(苯基)-4-[3-(4-吲哚氧基)-2-羟基丙基]哌嗪衍生物I。
7.根据权利要求1或2所述的1-(苯基)-4-[3-(4-吲哚氧基)-2-羟基丙基]哌嗪衍生物的可药用盐，其特征是：所述盐包括生理上可接受的无机盐类或有机盐类。主要包括氢溴酸盐、氢碘酸盐、盐酸盐、高氯酸盐、硫酸盐、马来酸盐、富马酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、苯甲酸盐、杏仁酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、草酸盐、磷酸盐、琥珀酸盐、乳酸盐中的一种。
8.根据权利要求7所述的1-(苯基)-4-[3-(4-吲哚氧基)-2-羟基丙基]哌嗪衍生物的可药用盐的制备方法，其特征是：将1-(苯基)-4-[3-(4-吲哚氧基)-2-羟基丙基]哌嗪溶于有机溶剂中，加入HX酸，反应后向反应液中加有机溶剂，析出1-(苯基)-4-[3-(4-吲哚氧基)-2-羟基丙基]哌嗪的无机酸盐或者有机酸盐，其中HX为卤素酸。
9.含有权利要求1或2所述的1-(苯基)-4-[3-(4-吲哚氧基)-2-羟基丙基]哌嗪衍生物I的药物组合物，其特征是：药物组合物是1-(苯基)-4-[3-(4-吲哚氧基)-2-羟基丙基]哌嗪衍生物I加入常规药物赋形剂制成糖浆剂、胶囊剂、片剂、颗粒剂中的一种或者两种以上的口服剂型药物组合物，或者稀释剂制备非肠道给药剂型。
10.权利要求1或2所述的1-(苯基)-4-[3-(4-吲哚氧基)-2-羟基丙基]哌嗪衍生物I的应用领域，其特征是：将本发明化合物制备成盐或者其药物组合物，作为新型的选择性α1肾上腺素受体阻滞剂能松弛主动脉、前列腺及膀胱颈尿道平滑肌，能用于治疗高血压、下尿路梗阻或前列腺增生等药物领域。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20120321 |