CN101759665B - 取代苯基哌嗪芳烷醇衍生物及其在制备镇痛药物中的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种取代苯基哌嗪芳烷醇衍生物及其在制备镇痛药物中的应用，本发明所述的衍生物为具有以下结构通式化合物的游离碱或盐。结构通式中，C1和C2为手性碳原子，通式化合物代表：(1RS，2SR)、(1RS，2RS)、(1R，2S)、(1S，2S)、(1R，2R)或(1S，2R)六种异构体中的一种；药理试验表明本发明化合物为非阿片类镇痛剂，具有良好的镇痛作用，以及较小的毒副作用。结构通式如下。

Description

取代苯基哌嗪芳烷醇衍生物及其在制备镇痛药物中的应用
技术领域
本发明涉及一种新型的取代苯基哌嗪芳烷醇衍生物以及在制备镇痛药物中的应用。
背景技术
严重的急慢性疼痛是指各种损伤性刺激引起伤害性感受器兴奋，通过伤害性信息传递信使的冲动，传入到中枢神经系统引起伤害性感受和痛觉。严重的急慢性疼痛包括肿瘤疼痛、术后疼痛、各种反复发作的急慢性疼痛等，困扰着数以千万计的患者，是目前临床一大难题。
临床使用的镇痛药物大致可分为以下三类：1)非甾体消炎镇痛药2)阿片类镇痛药3)其他非阿片类的镇痛药，包括：局部麻醉药，抗抑郁药，抗癫痫药等。
目前，针对急性疼痛和癌症疼痛临床主要应用阿片类镇痛药。阿片类镇痛药物的成瘾性及呼吸抑制，胃蠕动减少等副作用，限制了它的广泛使用。在各种慢性非癌症疼痛和神经性疼痛的治疗方面，阿片类镇痛药或非甾体消炎镇痛药的治疗效果很难令人满意。因此，寻找既能保持强镇痛效应，又能克服阿片类镇痛药和非甾体消炎镇痛药的诸多副作用，安全用于临床的广谱镇痛药物，已经成为镇痛领域的主要研究目标和创新药研究热点方向。
近年来，国外的一些大制药公司，如默克公司，辉瑞公司等纷纷投巨资开发新型非成瘾性中枢镇痛剂，也取得了一定的进展。例如：2005年美国FDA批准钙离子通道拮抗剂(Ziconotide)上市，用于治疗其他药物无效或耐受的严重慢性疼痛，该药物存在易引起体位性低血压等副作用。但现有的药物还远远不能满足不同临床患者疼痛控制的要求，尤其是对于某些癌症疼痛、严重的慢性疼痛以及一些神经性疼痛，目前还没有合适的，安全有效的镇痛药物，因此需要不断地开发化学结构新颖的，毒副作用小，治疗范围广，安全用于临床的非成瘾性镇痛类药物，以满足不同疼痛患者的需要。同时，非阿片类镇痛药物具有日益发展的巨大市场，如有新颖的镇痛药物问世，亦将产生很大的社会效益和经济效益。
发明内容
本发明需要解决的技术问题之一是公开一类取代苯基哌嗪芳烷醇衍生物，以克服现有药物具有成瘾性及呼吸抑制、胃蠕动减少等副作用的缺陷，以解决临床难题。
本发明需要解决的技术问题之二是公开所述取代苯基哌嗪芳烷醇衍生物作为新型镇痛药物的应用。
本发明所述的取代苯基哌嗪芳烷醇衍生物为具有以下结构通式化合物的游离碱或盐，盐为盐酸盐、溴氢酸盐、硫酸盐、三氟醋酸盐或甲磺酸盐等，优选的盐为盐酸盐、溴氢酸盐，其盐可含0.5-3分子的结晶水：
其中：
结构通式中，C1和C2为手性碳原子，通式中化合物代表：(1RS，2SR)、(1RS，2RS)、(1R，2S)、(1S，2S)、(1R，2R)或(1S，2R)六种异构体中的一种；
R代表：C1-C5的直链或支链的烷基，其中烷基上的氢原子可以任选被1-3个氟原子、氨基或羟基取代；
R1，R2，R3分别代表：H、F、Cl、C1-C3的烷基或C1-C3的烷氧基，烷基部分的氢原子可以任选被1-3个氟原子取代，且R1，R2和R3不同时为H原子；
Ar代表：
Figure G2008102076090D00022
中的一种。
其中：
R4代表：H、F、OH、OCH3、OC2H5、OCF3、NHCOCH3、NHSO2CH3或NHSOCH3；
X代表：CH2、S或NH；
所述的取代苯基哌嗪芳烷醇衍生物包括：
I-1  (1RS，2SR)-1-苯基-2-(4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪基)丙-1-醇、
I-2  (1RS，2RS)-1-苯基-2-(4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪基)丙-1-醇、
I-3   (1RS，2SR)-1-苯基-2-(4-(3-氯苯基)哌嗪基)丙-1-醇、
I-4   (1RS，2RS)-1-苯基-2-(4-(3-氯苯基)哌嗪基)丙-1-醇、
I-5   (1RS，2SR)-1-苯基-2-(4-(2，3-二甲基苯基)哌嗪基)丙-1-醇、
I-6   (1RS，2RS)-1-苯基-2-(4-(2，3-二甲基苯基)哌嗪基)丙-1-醇、
I-7   (1RS，2SR)-1-苯基-2-(4-(4-甲氧基苯基)哌嗪基)丙-1-醇、
I-8   (1RS，2RS)-1-苯基-2-(4-(4-甲氧基苯基)哌嗪基)丙-1-醇、
I-9   (1RS，2SR)-1-苯基-2-(4-(3-甲氧基苯基)哌嗪基)丙-1-醇、
I-10  (1RS，2RS)-1-苯基-2-(4-(3-甲氧基苯基)哌嗪基)丙-1-醇、
I-11  (1RS，2SR)-1-(4-氟苯基)-2-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基)丙-1-醇、
I-12  (1RS，2RS)-1-(4-氟苯基)-2-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基)丙-1-醇、
I-13  (1RS，2SR)-1-(4-甲氧基苯基)-2-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基)丙-1-醇、
I-14  (1RS，2RS)-1-(4-甲氧基苯基)-2-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基)丙-1-醇、
I-15  (1RS，2SR)-1-(4-乙酰氨基苯基)-2-(4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪基)丙-1-醇、
I-16  (1RS，2RS)-1-(4-乙酰氨基苯基)-2-(4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪基)丙-1-醇、
I-17  (1RS，2SR)-1-(4-甲磺酰胺基苯基)-2-(4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪基)丙-1-醇、
I-18  (1RS，2RS)-1-(4-甲磺酰胺基苯基)-2-(4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪基)丙-1-醇、
I-19  (1RS，2SR)-1-苯基-2-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基)丙-1-醇、
I-20  (1RS，2RS)-1-苯基-2-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基)丙-1-醇、
I-21  (1RS，2SR)-1-苯基-2-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基)丁-1-醇、
I-22  (1RS，2RS)-1-苯基-2-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基)丁-1-醇、
I-23  (1RS，2SR)-1-苯基-2-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基)戊-1-醇、
I-24  (1RS，2RS)-1-苯基-2-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基)戊-1-醇、
I-25  (1RS，2SR)-1-苯基-2-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基)己-1-醇、
I-26  (1RS，2RS)-1-苯基-2-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基)己-1-醇、
II-1  (1R，2S)-1-苯基-2-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基)丙-1-醇、
II-2  (1S，2S)-1-苯基-2-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基)丙-1-醇、
III-1 (1S，2R)-1-苯基-2-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基)丙-1-醇、
III-2 (1R，2R)-1-苯基-2-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基)丙-1-醇、
IV-1  (1RS，2SR)-5-(1-羟基-2-(4-(3-(2-甲氧基苯基)哌嗪基)丙基)吲哚-2-酮、
IV-2  (1RS，2RS)-5-(1-羟基-2-(4-(3-(2-甲氧基苯基)哌嗪基)丙基)吲哚-2-酮、
IV-3  (1RS，2SR)-5-(1-羟基-2-(4-(3-(2-甲氧基苯基)哌嗪基)丙基)-1H-苯骈咪唑-2-酮、
IV-4  (1RS，2RS)-5-(1-羟基-2-(4-(3-(2-甲氧基苯基)哌嗪基)丙基)-1H-苯骈咪唑-2-酮、
IV-5  (1RS，2SR)-6-(1-羟基-2-(4-(3-(3-三氟甲基苯基)哌嗪基)丙基)-3H-苯骈噻唑-2-酮或
IV-6  (1RS，2RS)-6-(1-羟基-2-(4-(3-(3-三氟甲基苯基)哌嗪基)丙基)-3H-苯骈噻唑-2-酮。
具体化学结构式如表1所示：
Figure G2008102076090D00041
Figure G2008102076090D00051
Figure G2008102076090D00061
Figure G2008102076090D00071
Figure G2008102076090D00081
其中，优选的化合物为：
I-1   (1RS，2SR)-1-苯基-2-(4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪基)丙-1-醇、
I-13  (1RS，2SR)-1-(4-甲氧基苯基)-2-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基)丙-1-醇、
I-20  (1RS，2RS)-1-苯基-2-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基)丙-1-醇或
III-2 (1R，2R)-1-苯基-2-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基)丙-1-醇。
本发明的化合物可采用如下的方法进行合成：
合成路线一：
Figure G2008102076090D00082
a.CuBr2，CHCl3，EtOAc     b.CH3COCH3，K2CO3     c.NaBH4，C2H5OH
d.1)Al2O3柱层析分离，     2)HCl/C2H5OH          Ar：苯环或取代的苯环
R：CH3，C2H5，C3H7，C4H9  R1：H，Cl，CH3O，CF3  R2：H，CH3O
R3：H，CH3O，CH3
以芳烷酮化合物为起始原料，在溴化铜作用下，发生a-溴化反应，得相应的a-溴化芳烷酮化合物，再与取代的苯基哌嗪进行缩合反应，经还原制备目标化合物(I)。
采用合成路线一中的步骤，可获得目标化合物I-1至I-26。
合成路线二：
e.邻苯二甲酸酐，CH3OH           f.pyri dine，ClCOCOCl，CH2Cl2  g.AlCl3，benzene/CH2Cl2
h.Al(i-PrOH)3/i-PrOH，Toluene   i.NH2NH2/H2O                   j.CH3CN，Et3N
k.Al2O3，HCl/C2H5OH
以S-2-氨基丙酸为原料，首先用邻苯二甲酸酐保护氨基，与草酸反应制得相应的酰氯。所得酰氯化合物在三氯化铝作用下，与苯进行付克酰基化反应，经异丙醇铝还原，脱保护，与芳基氮芥环合反应，最后经中性氧化铝层析分离纯化制备目标化合物(II)。
采用合成路线二中的步骤，可获得目标化合物II-1和II-2。
合成路线三：
Figure G2008102076090D00101
l.CF3COOC2H5，Et3N，CH3OH  m.pyridine，ClCOCOCl，CH2Cl2  n.AlCl3，benzene/CH2Cl2
o.NaBH4，CH3OH             p.i-PrOH，HCl/H2O             q.NaCO3，NaHCO3，C2H5OH
r.Al2O3，HCl/C2H5OH
以R-2-氨基丙酸为原料，首先用三氟乙酰基保护氨基，与草酸反应得相应的酰氯，然后在三氯化铝作用下，与苯进行付克酰基化反应。再经异丙醇铝还原，脱保护，最后与芳基氮芥环合，经中性氧化铝层析分离纯化得到目标化合物(III)。
采用合成路线二中的步骤，可获得目标化合物III-1至III-2。
合成路线四：
Figure G2008102076090D00102
s.2-氯丙酰氯，AlCl3，CS2        t.K2CO3，KI，CH3COCH3
u.Al(i-PrOH)3，i-PrOH           v.1)Al2O3柱层析分离，2)HCl/C2H5OH
R1：H，CF3                      R3：H，OCH3
Figure G2008102076090D00111
以苯骈杂环化合物为起始原料，在AlCl3作用下，与2-氯丙酰氯进行付克酰基化反应，得到相应的a-氯化芳烷酮化合物。再与取代的苯基哌嗪发生缩合反应，最后，经还原得到目标化合物(IV)。
采用合成路线一中的步骤，可获得目标化合物IV-1至IV-6。
本发明发现取代苯基哌嗪芳烷醇系列新化合物在小鼠化学品致痛药理模型上，多数化合物显示较强的抗疼痛扭体反应作用，具有镇痛活性。小鼠的热板药理模型试验也表明化合物具有镇痛作用。
动物模型研究结果表明，I-20具有明显镇痛作用，口服吸收较好。I-20多次用药后不显耐药性，药物依赖性潜力很低，Ames试验阴性，治疗指数较大，具备作为新型非成瘾性镇痛剂开发的潜在价值。
本发明人发现，本发明的衍生物毒性较低，神经副反应小。
因此，本发明所述芳烷基哌啶衍生物可用于制备镇痛剂。
本发明涉及所述取代苯基哌嗪芳烷醇衍生物还可能用于制备其它中枢神经系统紊乱性疾病的药物。例如：用于治疗神经性疼痛、躁狂症、焦虑症、各种抑郁症、精神分裂症、帕金森病(PD)、亨廷顿舞蹈病(HD)、阿尔茨海默氏病、老年性痴呆、阿尔茨海默氏型痴呆、记忆障碍、执行功能丧失、血管性痴呆和其它痴呆，以及与智力、学习或记忆相关的功能障碍性疾病等药物。
本发明的衍生物可以组合物的形式通过口服、注射等方式施用于需要这种治疗的患者。给药日剂量一般为0.1～3mg/kg(口服)或0.02～2mg/kg(注射)，可根据临床实验结果及患者的病情、年龄等由医师决定。
所述组合物包括治疗有效量的本发明的衍生物和医学上可接受的载体。
所述及的载体是指药学领域常规的载体，例如：稀释剂、赋形剂如水等；粘合剂如纤维素衍生物、明胶、聚乙烯吡咯烷酮等；填充剂如淀粉等；崩裂剂如碳酸钙、碳酸氢钠；润滑剂如硬脂酸钙或硬脂酸镁等。另外，还可以在组合物中加入其他辅助剂如香味剂和甜味剂。用于口服时，可将其制备成常规的固体制剂如片剂、粉剂或胶囊等；用于注射时，可将其制备成注射液。
本发明的组合物的各种剂型可以采用医学领域常规的方法进行制备，其中活性成分的含量为0.1％～99.5％(重量比)。
本发明中涉及的新型取代苯基哌嗪芳烷醇衍生物六种构型异构体(1RS，2SR)，(1RS，2RS)，(1R，2S)，(1S，2S)，(1R，2R)，(1S，2R)，具有体外生物活性和体内镇痛作用；化合物的构型和生物活性具有相关性。本发明涉及的新型取代苯基哌嗪芳烷醇衍生物及其生理上可接受的盐对各种类型的疼痛具有镇痛作用，包括各种伤害感受性疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、神经性疼痛、精神性疼痛和混合性疼痛等。它特别包括但不限于：手术后疼痛、神经原性疼痛、中枢性痛、躯体痛、内脏痛、慢性后背痛、颈和腰痛、癌症痛、炎症疼痛、糖尿病性神经痛、坐骨神经痛、紧张性头痛、丛集性头痛、每日慢性头痛、疱疹神经痛、面部和口腔神经痛以及肌筋膜痛综合征、假性肢痛、残肢痛和截瘫痛、牙痛、耐阿片样物质疼痛、包括心脏手术和乳房切除术在内的术后疼痛、心绞痛、骨盆疼痛、膀胱炎以及阴道前庭炎和睾丸痛在内的泌尿生殖道疼痛、月经前期疼痛综合症。中风后疼痛、过敏性肠综合征、劳累和分娩疼痛、分娩后疼痛、因烧伤和化学损伤或日晒导致的疼痛和骨损伤性疼痛。
本发明涉及的新型的取代苯基哌嗪芳烷醇衍生物及其生理上可接受的盐具有非常有用的药学性质及良好的耐受性，尤其是作为新型镇痛药物的应用。该类化合物为具有非成瘾性的中枢镇痛剂，动物试验无明显镇静作用，具有很小的毒副作用和较高的安全指数。
具体实施方式
通法一：
(1RS，2SR)-1-取代苯基-2-(4-取代苯基哌嗪基)烷基-1-醇(I)盐酸盐及
(1RS，2RS)-1-取代苯基-2-(4-取代苯基哌嗪基)烷基-1-醇(I)盐酸盐的制备：
1)a-溴代苯烷酮的制备
苯烷酮0.1mol溶解于200ml的氯仿和乙酸乙酯的混合溶剂中(体积比1∶1)，室温搅拌下，加入固体溴化铜0.2mol，回流反应12小时。冷却反应液至室温，过滤，滤液浓缩至干，剩余油状物用石油醚(2×100ml)热抽提，去除不溶物，合并石油醚相，蒸干得油状物，冷却析晶得a-溴代苯烷酮，收率：75～90％。
2)1-取代苯基-4-苯甲酰烷基哌嗪盐酸盐的制备
取代苯基哌嗪(0.01mol)和a-溴代苯烷酮(0.012mol)，溶解于50ml丙酮溶剂中，加入无水碳酸钾(4.15g，0.03mol)，碘化钾(0.15g，1.0mmol)，升温回流反应5小时。冷却反应液，过滤，滤液蒸干，加入乙酸乙酯150ml，用水(1×50ml)洗涤，饱和食盐水水(1×50ml)洗涤，干燥，过滤，滤液用HCl/C2H5OH(5N)调pH＝2，过滤析出的固体，乙醇/水或乙醇/乙酸乙酯重结晶，得1-芳烷基-4-苯甲酰烷基哌嗪的盐酸盐，收率80～90％。
3)(1RS，2SR)和(1RS，2RS)-1-取代苯基-2-(4-取代苯基哌嗪基)烷基-1-醇(I)盐酸盐的制备
将1-芳烷基-4-苯甲酰烷基哌嗪的盐酸盐(4.0mmol)溶解于30ml甲醇溶液中，分批加入硼氢化钠(8.4mmol)，混合后室温搅拌至反应完全。冰水冷却，控温＜20℃条件下滴加3N盐酸调至PH＝4，搅拌0.5小时。再用饱和碳酸氢钠水溶液调至中性，加入水10ml，旋蒸去除甲醇。重量比为10％的NaOH水溶液调PH＝10，用乙酸乙酯萃取(2×20ml)，合并有机相，用饱和食盐水20ml洗涤，加入无水硫酸镁干燥有机相，过滤，蒸除乙酸乙酯至干，得油状物，经柱层析分离纯化(中性Al2O3)，二氯甲烷洗脱分离，得苏式异构体和赤式异构体。分别将苏式异构体和赤式异构体溶解于适量的乙酸乙酯中，用HCl/C2H5OH(5N)调pH＝2，过滤析出的固体，乙醇/水或乙醇/乙酸乙酯重结晶，分别得到(1RS，2SR)-1-取代苯基-2-(4-取代苯基哌嗪基)烷基-1-醇(I)盐酸盐，收率：25～35％；(1RS，2RS)-1-取代苯基-2-(4-取代苯基哌嗪基)烷基-1-醇(I)盐酸盐，收率：25～35％。
通法二：(1RS，2SR)和(1RS，2RS)-(1-羟基-2-(4-(3-取代苯基)哌嗪基)丙基)苯骈杂环酮类化合物(IV)盐酸盐的制备
1)2-氯烷酰基苯骈杂环酮化合物的制备
控温0℃，将苯骈杂环酮类化合物(30mmol)，AlCl3(27g，0.20mol)加到30ml二硫化碳中，搅拌20分钟。继续控温0℃，激烈搅拌下，滴加2-氯丙酰氯(45mmol)，滴加完毕后搅拌反应10分钟，缓慢升温至50℃，反应2小时。将反应液倾倒入150ml冰水混合物中，二氯甲烷萃取(3×50ml)，合并有机相，用50ml饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压蒸干溶剂，析出固体，用少量乙酸乙酯洗涤，过滤，干燥称重得相应的2-氯烷酰基苯骈杂环酮化合物，收率90～95％。
2)(1RS，2SR)和(1RS，2RS)-(1-氧代-2-(4-(3-取代苯基)哌嗪基)丙基)苯骈杂环酮类化合物的制备
取代苯基哌嗪(0.01mol)和2-氯烷酰基苯骈杂环酮化合物(0.011mol)，加到100ml乙腈溶剂中，室温下搅拌10分钟。再加入三乙胺(0.03mol)升温回流反应3小时。冷却反应液，蒸干溶剂，加入氯仿200ml，用水(1×50ml)洗涤，饱和食盐水水(1×50ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干溶剂得固体，用少量乙酸乙酯洗涤，过滤干燥得(1RS，2SR)((1RS，2RS))-(1-氧代-2-(4-(3-取代苯基)哌嗪基)丙基)苯骈杂环酮类化合物，收率85～90％。
3)(1RS，2SR)和(1RS，2RS)-(1-羟基-2-(4-(3-取代苯基)哌嗪基)丙基)苯骈杂环酮类化合物(IV)盐酸盐的制备
将(1RS，2SR)((1RS，2RS))-(1-羟基-2-(4-(3-取代苯基)哌嗪基)丙基)苯骈杂环酮类化合物(4.0mmol)，溶解于50ml甲醇醇溶液中，分批加入硼氢化钠(8.4mmol)，混合后室温搅拌至反应完全。冰水冷却，控温＜20℃条件下滴加3N盐酸，调至PH＝4，搅拌0.5小时。再用饱和碳酸氢钠水溶液调至中性，加入水10ml，旋蒸去除甲醇。用重量比为10％NaOH水溶液调PH＝10，氯仿萃取(3×50ml)，合并有机相，用饱和食盐水20ml洗涤，加入无水硫酸镁干燥有机相，过滤，蒸除溶剂得油状物，经柱层析分离纯化(中性Al2O3)，二氯甲烷洗脱分离，得苏式异构体和赤式异构体。分别将苏式异构体和赤式异构体溶解于适量的乙醇中，用HCl/C2H5OH(5N)调pH＝2，过滤析出的固体，乙醇或乙醇/水重结晶，分别得到(1RS，2SR)-(1-羟基-2-(4-(3-取代苯基)哌嗪基)丙基)苯骈杂环酮类化合物(IV)盐酸盐，收率：25～35％；(1RS，2RS)-(1-羟基-2-(4-(3-取代苯基)哌嗪基)丙基)苯骈杂环酮类化合物(IV)盐酸盐，收率：25～35％。
实施例1
(1RS，2SR)-1-苯基-2-(4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪基)丙-1-醇(I-1)盐酸盐和
(1RS，2RS)-1-苯基-2-(4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪基)丙-1-醇(I-2)盐酸盐的制备
以苯丙酮为原料，按通法一中的合成及后处理方法制备a-溴代苯丙酮。取a-溴代苯丙酮(2.56g，0.012mol)和3-三氟甲基苯基哌嗪(2.30g，0.01mol)，溶解于50ml丙酮溶剂中，加入无水碳酸钾(4.15g，0.03mol)，碘化钾(0.17g，1mmol)，升温回流反应5小时。按通法一中的后处理操作，得到1-苯基-2-(4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪基)丙-1-酮盐酸盐3.30g，收率82.5％。
取1-苯基-2-(4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪基)丙-1-酮盐酸盐(1.60g，4mmol)，溶解于30ml甲醇溶液中，分批加入硼氢化钠(0.15g，8.4mmol)，混合后室温搅拌3小时。按通法一中的后处理操作，得到(1RS，2SR)-1-苯基-2-(4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪基)丙-1-醇(I-1)的盐酸盐0.54g，收率33.8％，熔点：214～216℃；(1RS，2RS)-1-苯基-2-(4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪基)丙-1-醇(I-2)的盐酸盐0.49g，收率30.6％，熔点：248～250℃。
(1RS，2SR)-1-苯基-2-(4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪基)丙-1-醇盐酸盐：
元素分析：C20H23F3N2O·HCl·H2O(理论值％：C 57.35，H 6.26，N 6.69，Cl 8.46；实验值％C 57.31，H 6.24，N 6.70，Cl 8.47)；MS：m/z 364.18(M+)
1HNMR(DMSO-d6)：δ0.99(d，3H)，3.22-3.99(m，8H，A-H)，4.03-4.07(m，1H，NCH)，4.73(d，1H，J＝10.0Hz，CHOH)，7.14-7.17(d，1H，Ar-H)，7.27-7.50(m，8H，Ar-H)，9.71(br，1H，HCl)
(1RS，2RS)-1-苯基-2-(4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪基)丙-1-醇盐酸盐：
元素分析：C20H23F3N2O·HCl·H2O(理论值％：C 57.35，H 6.26，N 6.69，Cl 8.46；实验值％C 57.38，H 6.27，N 6.71，Cl 8.48)；MS：m/z 364.18(M+)
1HNMR(DMSO-d6)：δ1.06(d，3H)，3.30-4.02(m，8H，A-H)，5.55(m，1H，NCH)，6.14(s，1H，CHOH)，7.15-7.47(m，8H，Ar-H)，10.95(br，1H，HCl)。
实施例2
(1RS，2SR)-1-苯基-2-(4-(3-氯苯基)哌嗪基)丙-1-醇(I-3)盐酸盐和
(1RS，2RS)-1-苯基-2-(4-(3-氯苯基)哌嗪基)丙-1-醇(I-4)盐酸盐的制备
a-溴代苯丙酮(2.56g，0.012mol)和3-氯苯基哌嗪(1.97g，0.01mol)，溶解于50ml丙酮溶剂中，加入无水碳酸钾(4.15g，0.03mol)，碘化钾(0.17g，1mmol)，升温回流反应5小时。按通法一中的后处理操作，得到1-苯基-2-(4-(3-氯苯基)哌嗪基)丙-1-酮盐酸盐3.07g，收率84.0％。
取1-苯基-2-(4-(3-氯苯基)哌嗪基)丙-1-酮盐酸盐(1.46g，4mmol)，溶解于30ml甲醇溶液中，分批加入硼氢化钠(0.15g，8.4mmol)，混合后室温搅拌3小时。按通法一中的后处理操作，得到(1RS，2SR)-1-苯基-2-(4-(3-氯苯基)哌嗪基)丙-1-醇(I-3)的盐酸盐0.45g，收率30.6％，熔点：197～199℃；(1RS，2RS)-1-苯基-2-(4-(3-氯苯基)哌嗪基)丙-1-醇(I-4)的盐酸盐0.47g，收率32.0％，熔点：236～238℃。
(1RS，2SR)-1-苯基-2-(4-(3-氯苯基)哌嗪基)丙-1-醇盐酸盐：
1HNMR(DMSO-d6)：δ0.99(d，3H，J＝6.8Hz)，3.19-3.99(m，8H，A-H)，4.74(d，1H，J＝10.0Hz，CHOH)，5.03(br，1H，NCH)，6.86(d，1H，J＝8.0Hz)，6.97(d，1H，J＝8.0Hz)，7.06(s，1H)，7.26(t，1H，J＝8.0Hz)，7.33-7.44(m，5H，Ar-H)，9.89(br，1H，HCl)
MS：m/z 330.15(M+)
(1RS，2RS)-1-苯基-2-(4-(3-氯苯基)哌嗪基)丙-1-醇盐酸盐：
1HNMR(DMSO-d6)：δ1.04(d，3H，J＝6.8Hz)，3.26-3.98(m，8H，A-H)，5.50(br，1H，NCH)，6.13(d，1H，J＝4.0Hz，CHOH)，6.87(d，1H，J＝8.0Hz)，6.99(d，1H，J＝8.0Hz)，7.07(s，1H)，7.27(t，1H，J＝8.0Hz)，7.29-7.46(m，5H，Ar-H)，10.68(br，1H，HCl)
MS：m/z 330.15(M+)。
实施例3
(1RS，2SR)-1-苯基-2-(4-(2，3-二甲基苯基)哌嗪基)丙-1-醇(I-5)盐酸盐和
(1RS，2RS)-1-苯基-2-(4-(2，3-二甲基苯基)哌嗪基)丙-1-醇(I-6)盐酸盐的制备
a-溴代苯丙酮(2.56g，0.012mol)和2，3-二甲基苯基哌嗪(1.90g，0.01mol)，溶解于50ml丙酮溶剂中，加入无水碳酸钾(4.15g，0.03mol)，碘化钾(0.17g，1mmol)，升温回流反应5小时。按通法一中的后处理操作，得到1-苯基-2-(4-(2，3-二甲基苯基)哌嗪基)丙-1-酮盐酸盐3.12g，收率86.9％。
取1-苯基-2-(4-(2，3-二甲基苯基)哌嗪基)丙-1-酮盐酸盐(1.44g，4mmol)，溶解于30ml甲醇溶液中，分批加入硼氢化钠(0.15g，8.4mmol)，混合后室温搅拌3小时。按通法一中的后处理操作，得到(1RS，2SR)-1-苯基-2-(4-(2，3-二甲基苯基)哌嗪基)丙-1-醇(I-5)的盐酸盐0.44g，收率30.5％，熔点：237～239℃；(1RS，2RS)-1-苯基-2-(4-(2，3-二甲基苯基)哌嗪基)丙-1-醇(I-6)的盐酸盐0.39g，收率27.1％，熔点：259℃(dec.)。
(1RS，2SR)-1-苯基-2-(4-(2，3-二甲基苯基)哌嗪基)丙-1-醇盐酸盐：
1HNMR(DMSO-d6)：δ1.04(d，3H)，2.18(s，3H)，2.22(s，3H)，3.09-3.57(m，8H，A-H)，3.62-3.67(m，1H，NCH)，4.73(d，1H，J＝10.0Hz，CHOH)，6.91-6.95(dd，2H，J＝7.6Hz，J＝3.2Hz)，7.08(t，1H，J＝7.6Hz)，7.34-7.45(m，5H，Ar-H)，9.66(br，1H，HCl)
MS：m/z 324.2(M+)；
(1RS，2RS)-1-苯基-2-(4-(2，3-二甲基苯基)哌嗪基)丙-1-醇盐酸盐：
1HNMR(DMSO-d6)：δ1.08(d，3H)，2.19(s，3H)，2.23(s，3H)，3.18-3.77(m，8H，A-H)，5.52-5.54(m，1H，NCH)，6.11-6.13(m，1H，CHOH)，6.94-7.46(m，8H，Ar-H)，10.49(br，1H，HCl)
MS：m/z 324.2(M+)。
实施例4
(1RS，2SR)-1-苯基-2-(4-(4-甲氧基苯基)哌嗪基)丙-1-醇(I-7)盐酸盐和
(1RS，2RS)-1-苯基-2-(4-(4-甲氧基苯基)哌嗪基)丙-1-醇(I-8)盐酸盐的制备
a-溴代苯丙酮(2.56g，0.012mol)和4-甲氧基苯基哌嗪(1.92g，0.01mol)，溶解于50ml丙酮溶剂中，加入无水碳酸钾(4.15g，0.03mol)，碘化钾(0.17g，1mmol)，升温回流反应5小时。按通法一中的后处理操作，得到1-苯基-2-(4-(4-甲氧基苯基)哌嗪基)丙-1-酮盐酸盐3.05g，收率84.5％。
取1-苯基-2-(4-(4-甲氧基苯基)哌嗪基)丙-1-酮盐酸盐(1.44g，4mmol)，溶解于30ml甲醇溶液中，分批加入硼氢化钠(0.15g，8.4mmol)，混合后室温搅拌3小时。按通法一中的后处理操作，得到(1RS，2SR)-1-苯基-2-(4-(4-甲氧基苯基)哌嗪基)丙-1-醇(I-7)的盐酸盐0.46g，收率31.7％，熔点：221～223℃；(1RS，2RS)-1-苯基-2-(4-(4-甲氧基苯基)哌嗪基)丙-1-醇(I-8)的盐酸盐0.44g，收率30.3％，熔点：246～248℃。
(1RS，2SR)-1-苯基-2-(4-(4-甲氧基苯基)哌嗪基)丙-1-醇盐酸盐：
1HNMR(DMSO-d6)：δ1.00(d，3H，J＝6.8Hz)，3.16-3.60(m，6H，A-H)，3.62-3.74(m，3H，A-H，NCH)，3.70(s，3H，OCH 3 )，4.73(d，1H，J＝10.0Hz，CHOH)，6.88(d，2H，J＝8.8Hz)，7.03(d，2H，J＝8.8Hz)，7.33-7.45(m，5H，Ar-H)，9.80(br，1H，HCl)
MS：m/z 326.2(M+)
(1RS，2RS)-1-苯基-2-(4-(4-甲氧基苯基)哌嗪基)丙-1-醇盐酸盐：
1HNMR(DMSO-d6)：δ1.05(d，3H，J＝6.8Hz)，3.30-3.83(m，9H，A-H，NCH)，3.71(s，3H，OCH 3 )，5.56(s，1H，CHOH)，6.89(d，2H，J＝8.8Hz)，7.05(d，2H，J＝8.8Hz)，7.28(t，1H，J＝7.2Hz)，7.38(t，2H，J＝7.2Hz)，7.45(d，2H，J＝7.2Hz)，11.03(br，1H，HCl)
MS：m/z 326.2(M+)
实施例5
(1RS，2SR)-1-苯基-2-(4-(3-甲氧基苯基)哌嗪基)丙-1-醇(I-9)盐酸盐和
(1RS，2RS)-1-苯基-2-(4-(3-甲氧基苯基)哌嗪基)丙-1-醇(I-10)盐酸盐的制备
a-溴代苯丙酮(2.56g，0.012mol)和3-甲氧基苯基哌嗪(1.92g，0.01mol)，溶解于50ml丙酮溶剂中，加入无水碳酸钾(4.15g，0.03mol)，碘化钾(0.17g，1mmol)，升温回流反应5小时。按通法一中的后处理操作，得到1-苯基-2-(4-(3-甲氧基苯基)哌嗪基)丙-1-酮盐酸盐2.97g，收率82.3％。
取1-苯基-2-(4-(3-甲氧基苯基)哌嗪基)丙-1-酮盐酸盐(1.44g，4mmol)，溶解于30ml甲醇溶液中，分批加入硼氢化钠(0.15g，8.4mmol)，混合后室温搅拌3小时。按通法一中的后处理操作，得到(1RS，2SR)-1-苯基-2-(4-(3-甲氧基苯基)哌嗪基)丙-1-醇(I-9)的盐酸盐0.40g，收率27.6％，熔点：214～216℃；(1RS，2RS)-1-苯基-2-(4-(3-甲氧基苯基)哌嗪基)丙-1-醇(I-10)的盐酸盐0.38g，收率26.2％，熔点：225～227℃。
(1RS，2SR)-1-苯基-2-(4-(3-甲氧基苯基)哌嗪基)丙-1-醇盐酸盐：
1HNMR(DMSO-d6)：δ0.99(d，3H，J＝7.2Hz)，3.13-3.57(m，6H，A-H)，3.63-3.68(m，1H，J＝7.2Hz，NCH)，3.72(s，3H，OCH 3 )，3.82-4.02(m，2H，A-H)，4.73(d，1H，J＝10.0Hz，CHOH)，6.48(dd，1H，J＝8.8Hz，J＝2.0Hz)，6.53(t，1H，J＝2.0Hz)，6.59(dd，1H，J＝8.8Hz，J＝2.0Hz)，7.16(d，1H，J＝8.8Hz)，7.33-7.45(m，5H，Ar-H)，9.76(br，1H，HCl)
MS：m/z 326.2(M+)。
(1RS，2RS)-1-苯基-2-(4-(3-甲氧基苯基)哌嗪基)丙-1-醇盐酸盐：
1HNMR(DMSO-d6)：δ1.05(d，3H，J＝6.8Hz)，3.20-3.41(m，4H，A-H)，3.54-3.57(m，1H，NCH)，3.63-3.90(m，4H，A-H)，3.73(s，3H，OCH 3 )，5.54(s，1H，CHOH)，6.45(dd，1H，J＝8.0Hz，J＝2.0Hz)，6.54(t，1H，J＝2.0Hz)，6.59(dd，1H，J＝8.0Hz，J＝2.0Hz)，7.16(d，1H，J＝8.0Hz)，7.28(t，1H，J＝7.2Hz)，7.38(t，2H，J＝7.2Hz)，7.45(d，2H，J＝7.2Hz)，10.83(br，1H，HCl)
MS：m/z 326.2(M+)。
实施例6
(1RS，2SR)-1-(4-氟苯基)-2-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基)丙-1-醇(I-11)盐酸盐和
(1RS，2RS)-1-(4-氟苯基)-2-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基)丙-1-醇(I-12)盐酸盐的制备
以4-氟苯丙酮为原料，按通法一中的合成及后处理方法制备a-溴代对氟苯丙酮。取a-溴代对氟苯丙酮(2.77g，0.012mol)和3-甲氧基苯基哌嗪(1.92g，0.01mol)，溶解于50ml丙酮溶剂中，加入无水碳酸钾(4.15g，0.03mol)，碘化钾(0.17g，1mmol)，升温回流反应5小时。按通法一中的后处理操作，得到1-(4-氟苯基)-2-(4-(3-甲氧基苯基)哌嗪基)丙-1-酮盐酸盐3.06g，收率80.8％。
取1-(4-氟苯基)-2-(4-(3-甲氧基苯基)哌嗪基)丙-1-酮盐酸盐(1.52g，4mmol)，溶解于30ml甲醇溶液中，分批加入硼氢化钠(0.15g，8.4mmol)，混合后室温搅拌3小时。按通法一中的后处理操作，得到(1RS，2SR)-1-(4-氟苯基)-2-(4-(3-甲氧基苯基)哌嗪基)丙-1-醇(I-11)的盐酸盐0.43g，收率28.3％，熔点：203～205℃；(1RS，2RS)-1-(4-氟苯基)-2-(4-(3-甲氧基苯基)哌嗪基)丙-1-醇(I-12)的盐酸盐0.39g，收率25.7％，熔点：232～234℃。
(1RS，2SR)-1-(4-氟苯基)-2-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基)丙-1-醇盐酸盐：
1HNMR(DMSO-d6)：δ1.02(d，3H，J＝6.8Hz)，3.09-3.63(m，9H，A-H，NCH)，3.75(s，3H，OCH 3 )，3.80(s，3H，OCH 3 )，4.69(d，1H，J＝10.0Hz，CHOH)，6.78-7.45(m，8H，Ar-H)，9.87(br，1H，HCl)
MS：m/z 344.2(M+)。
(1RS，2RS)-1-(4-氟苯基)-2-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基)丙-1-醇盐酸盐：
1HNMR(DMSO-d6)：δ1.07(d，3H，J＝6.8Hz)，3.12-3.68(m，8H，A-H)，3.75(s，3H，OCH 3 )，3.80(s，3H，OCH 3 )，4.66-4.68(m，1H，NCH)，5.50(br，1H，CHOH)，6.78-7.47(m，8H，Ar-H)，10.79(br，1H，HCl)
MS：m/z 344.2(M+)。
实施例7
(1RS，2SR)-1-(4-甲氧基苯基)-2-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基)丙-1-醇(I-13)盐酸盐和
(1RS，2RS)-1-(4-甲氧基苯基)-2-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基)丙-1-醇(I-14)盐酸盐的制备
以4-甲氧基苯丙酮为原料，按通法一中的合成及后处理方法制备a-溴代-4-甲氧基苯丙酮。取a-溴代-4-甲氧基苯丙酮(2.77g，0.012mol)和2-甲氧基苯基哌嗪(1.92g，0.01mol)，溶解于50ml丙酮溶剂中，加入无水碳酸钾(4.15g，0.03mol)，碘化钾(0.17g，1mmol)，升温回流反应5小时。按通法一中的后处理操作，得到1-(4-甲氧基苯基)-2-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基)丙-1-酮盐酸盐3.26g，收率83.4％。
取1-(4-甲氧基苯基)-2-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基)丙-1-酮盐酸盐(1.56g，4mmol)，溶解于30ml甲醇溶液中，分批加入硼氢化钠(0.15g，8.4mmol)，混合后室温搅拌3小时。按通法一中的后处理操作，得到(1RS，2SR)-1-(4-甲氧基苯基)-2-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基)丙-1-醇(I-13)的盐酸盐0.49g，收率31.2％，熔点：199～201℃；(1RS，2RS)-1-(4-甲氧基苯基)-2-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基)丙-1-醇(I-14)的盐酸盐0.44g，收率28％，熔点：224～226℃。
(1RS，2SR)-1-(4-甲氧基苯基)-2-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基)丙-1-醇盐酸盐：
1HNMR(DMSO-d6)：δ1.01(d，3H，J＝6.8Hz)，3.11-3.61(m，9H，A-H，NCH)，3.76(s，3H，OCH 3 )，3.80(s，3H，OCH 3 )，4.67(d，1H，J＝10.0Hz，CHOH)，6.89-7.05(m，6H，Ar-H)，7.33(d，2H，J＝8.4Hz)，9.69(br，1H，HCl)
MS：m/z 356.2(M+)；
(1RS，2RS)-1-(4-甲氧基苯基)-2-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基)丙-1-醇盐酸盐：
1HNMR(DMSO-d6)：δ1.06(d，3H，J＝6.8Hz)，3.10-3.66(m，8H，A-H)，3.74(s，3H，OCH 3 )，3.80(s，3H，OCH 3 )，4.66(m，1H，NCH)，5.49(s，1H，CHOH)，6.89-7.05(m，6H，Ar-H)，7.32-7.37(m，2H，Ar-H)，10.74(br，1H，HCl)
MS：m/z 356.2(M+)。
实施例8
(1RS，2SR)-1-(4-乙酰氨基苯基)-2-(4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪基)丙-1-醇(I-15)盐酸盐和
(1RS，2RS)-1-(4-乙酰氨基苯基)-2-(4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪基)丙-1-醇(I-16)盐酸盐的制备
以4-乙酰氨基苯丙酮为原料，按通法一中的合成及后处理方法制备a-溴代-4-乙酰氨基苯丙酮。取a-溴代-4-乙酰氨基苯丙酮(3.24g，0.012mol)和3-三氟甲基苯基哌嗪(2.30g，0.01mol)，溶解于50ml丙酮溶剂中，加入无水碳酸钾(4.15g，0.03mol)，碘化钾(0.17g，1mmol)，升温回流反应5小时。按通法一中的后处理操作，得到1-(4-乙酰氨基苯基)-2-(4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪基)丙-1-酮盐酸盐3.88g，收率85.1％。
取1-(4-乙酰氨基苯基)-2-(4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪基)丙-1-酮盐酸盐(1.82g，4mmol)，溶解于30ml甲醇溶液中，分批加入硼氢化钠(0.15g，8.4mmol)，混合后室温搅拌3小时。按通法一中的后处理操作，得到(1RS，2SR)-1-(4-乙酰氨基苯基)-2-(4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪基)丙-1-醇(I-15)的盐酸盐0.54g，收率29.5％，熔点：211～213℃；(1RS，2RS)-1-(4-乙酰氨基苯基)-2-(4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪基)丙-1-醇(I-16)的盐酸盐0.51g，收率27.9％，熔点：245～247℃。
(1RS，2SR)-1-(4-乙酰氨基苯基)-2-(4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪基)丙-1-醇盐酸盐：
1HNMR(DMSO-d6)：δ0.97(d，3H)，2.35(s，3H)，3.20-4.01(m，8H，A-H)，4.03-4.10(m，1H)，4.75(d，1H，J＝10.0Hz)，6.80-7.98(m，8H，Ar-H)，9.89(br，1H，HCl)，10.12(s，1H)
MS：m/z 421.2(M+)；
(1RS，2RS)-1-(4-乙酰氨基苯基)-2-(4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪基)丙-1-醇盐酸盐：
1HNMR(DMSO-d6)：δ1.06(d，3H)，2.37(s，3H)，3.22-4.04(m，8H，A-H)，4.05-4.15(m，1H)，6.21(s，1H，CHOH)，6.77-8.01(m，8H，Ar-H)，9.92(br，1H，HCl)，10.53(s，1H)
MS：m/z 421.2(M+)。
实施例9
(1RS，2SR)-1-(4-甲磺酰胺基苯基)-2-(4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪基)丙-1-醇(I-17)盐酸盐和(1RS，2RS)-1-(4-甲磺酰胺基苯基)-2-(4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪基)丙-1-醇(I-18)盐酸盐的制备
以4-甲磺酰胺基苯丙酮为原料，按通法一中的合成及后处理方法制备a-溴代-4-甲磺酰胺基苯丙酮。取a-溴代-4-甲磺酰胺基苯丙酮(3.67g，0.012mol)和3-三氟甲基苯基哌嗪(2.30g，0.01mol)，溶解于50ml丙酮溶剂中，加入无水碳酸钾(4.15g，0.03mol)，碘化钾(0.17g，1mmol)，升温回流反应5小时。按通法一中的后处理操作，得到1-(4-甲磺酰胺基苯基)-2-(4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪基)丙-1-酮盐酸盐4.02g，收率81.7％。
取1-(4-甲磺酰胺基苯基)-2-(4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪基)丙-1-酮盐酸盐(1.97g，4mmol)，溶解于30ml甲醇溶液中，分批加入硼氢化钠(0.15g，8.4mmol)，混合后室温搅拌3小时。按通法一中的后处理操作，得(1RS，2SR)-1-(4-甲磺酰胺基苯基)-2-(4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪基)丙-1-醇(I-17)的盐酸盐0.60g，收率31.4％，熔点：222～224℃；(1RS，2RS)-1-(4-甲磺酰胺基苯基)-2-(4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪基)丙-1-醇(I-18)的盐酸盐0.55g，收率28.8％，熔点：243～245℃。
(1RS，2SR)-1-(4-甲磺酰胺基苯基)-2-(4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪基)丙-1-醇盐酸盐：
1HNMR(DMSO-d6)：δ0.99(d，3H)，2.82(s，3H)，3.21-3.99(m，8H，A-H)，4.03-4.62(m，2H)，4.74(d，1H，J＝10.0Hz)，6.43-7.98(m，8H，Ar-H)，9.93(br，1H，HCl)
MS：m/z 457.2(M+)；
(1RS，2RS)-1-(4-甲磺酰胺基苯基)-2-(4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪基)丙-1-醇盐酸盐：
1HNMR(DMSO-d6)：δ1.07(d，3H)，2.83(s，3H)，3.18-4.01(m，8H，A-H)，4.04-4.76(m，2H)，6.17(s，1H)，6.49-8.12(m，8H，Ar-H)，10.43(br，1H，HCl)
MS：m/z 457.2(M+)。
实施例10
(1RS，2SR)-1-苯基-2-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基)丙-1-醇(I-19)盐酸盐和
(1RS，2RS)-1-苯基-2-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基)丙-1-醇(I-20)盐酸盐的制备
以苯丙酮为原料，按通法一中的合成及后处理方法制备a-溴代-苯丙酮。取a-溴代苯丙酮(2.56g，0.012mol)和2-甲氧基苯基哌嗪(1.92g，0.01mol)，溶解于50ml丙酮溶剂中，加入无水碳酸钾(4.15g，0.03mol)，碘化钾(0.17g，1mmol)，升温回流反应5小时。按通法一中的后处理操作，得到1-苯基-2-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基)丙-1-酮盐酸盐3.13g，收率86.7％。
取1-苯基-2-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基)丙-1-酮盐酸盐(1.44g，4mmol)，溶解于30ml甲醇溶液中，分批加入硼氢化钠(0.15g，8.4mmol)，混合后室温搅拌3小时。按通法一中的后处理操作，得到(1RS，2SR)-1-苯基-2-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基)丙-1-醇盐酸盐(I-19)的盐酸盐0.49g，收率33.8％，熔点：206～208℃；(1RS，2RS)-1-苯基-2-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基)丙-1-醇盐酸盐(I-20)的盐酸盐0.42g，收率28.9％，熔点：238～240℃。
(1RS，2SR)-1-苯基-2-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基)丙-1-醇盐酸盐：
1HNMR(DMSO-d6)：δ0.97(m，3H)，3.35-3.61(m，9H)，3.73(s，3H，OCH 3 )，4.64(d，1H，J＝10.0Hz，CHOH)，6.90-7.11(m，4H，Ar-H)，7.28-7.40(m，5H，Ar-H)
MS：m/z 326.2(M+)；
(1RS，2RS)-1-苯基-2-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基)丙-1-醇盐酸盐：
1HNMR(DMSO-d6)：δ1.06(d，3H，J＝6.8Hz)，3.19-3.76(m，9H，A-H)，3.80(s，3H，OCH 3 )，5.56(s，1H，CHOH)，6.89-7.06(m，4H，Ar-H)，7.25-7.47(m，5H，Ar-H)，10.92(br，1H，HCl)
MS：m/z 326.2(M+)。
实施例11
(1RS，2SR)-1-苯基-2-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基)丁-1-醇(I-21)盐酸盐和
(1RS，2RS)-1-苯基-2-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基)丁-1-醇(I-22)盐酸盐的制备
以苯丁酮为原料，按通法一中的合成及后处理方法制备a-溴代-苯丁酮。取a-溴代苯丁酮(2.27g，0.012mol)和2-甲氧基苯基哌嗪(1.92g，0.01mol)，溶解于50ml丙酮溶剂中，加入无水碳酸钾(4.15g，0.03mol)，碘化钾(0.17g，1mmol)，升温回流反应5小时。按通法一中的后处理操作，得到1-苯基-2-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基)丁-1-酮盐酸盐3.21g，收率85.6％。
取1-苯基-2-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基)丁-1-酮盐酸盐(1.50g，4mmol)，溶解于30ml甲醇溶液中，分批加入硼氢化钠(0.15g，8.4mmol)，混合后室温搅拌3小时。按通法一中的后处理操作，得到(1RS，2SR)-1-苯基-2-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基)丁-1-醇盐酸盐(I-21)的盐酸盐0.46g，收率30.5％，熔点：206～208℃；(1RS，2RS)-1-苯基-2-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基)丁-1-醇盐酸盐(I-22)的盐酸盐0.40g，收率27.2％，熔点：224～226℃。
(1RS，2SR)-1-苯基-2-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基)丁-1-醇盐酸盐
1HNMR(DMSO-d6)：δ0.48(t，3H，J＝7.2Hz)，1.43-1.51(m，1H)，1.78-1.85(m，1H)，3.03-3.37(m，9H)，3.78(s，3H，OCH 3 )，4.76(d，1H，J＝9.6Hz，CHOH)，6.88-7.05(m，4H，Ar-H)，7.34-7.50(m，5H，Ar-H)，9.51(br，1H，HCl)
MS：m/z 340.2(M+)；
(1RS，2RS)-1-苯基-2-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基)丁-1-醇盐酸盐
1HNMR(DMSO-d6)：δ0.51(t，3H，J＝7.2Hz)，1.58-1.65(m，1H)，1.82-1.91(m，1H)，3.16-3.80(m，9H)，3.82(s，3H，OCH 3 )，5.52(s，1H，CHOH)，6.90-7.06(m，4H，Ar-H)，7.26-7.52(m，5H，Ar-H)，10.32(br，1H，HCl)
MS：m/z 340.2(M+)。
实施例12
(1RS，2SR)-1-苯基-2-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基)戊-1-醇(I-23)盐酸盐和
(1RS，2RS)-1-苯基-2-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基)戊-1-醇(I-24)盐酸盐的制备
以苯戊酮为原料，按通法一中的合成及后处理方法制备a-溴代-苯戊酮。取a-溴代苯戊酮(2.41g，0.012mol)和2-甲氧基苯基哌嗪(1.92g，0.01mol)，溶解于50ml丙酮溶剂中，加入无水碳酸钾(4.15g，0.03mol)，碘化钾(0.17g，1mmol)，升温回流反应5小时。按通法一中的后处理操作，得到1-苯基-2-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基)戊-1-酮盐酸盐3.20g，收率82.3％。
取1-苯基-2-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基)戊-1-酮盐酸盐(1.56g，4mmol)，溶解于30ml甲醇溶液中，分批加入硼氢化钠(0.15g，8.4mmol)，混合后室温搅拌3小时。按通法一中的后处理操作，得到(1RS，2SR)-1-苯基-2-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基)戊-1-醇盐酸盐(I-23)的盐酸盐0.47g，收率30.1％，熔点：215～217℃；(1RS，2RS)-1-苯基-2-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基)戊-1-醇盐酸盐(I-24)的盐酸盐0.39g，收率25.6％，熔点：222～224℃。
(1RS，2SR)-1-苯基-2-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基)戊-1-醇盐酸盐：
1HNMR(DMSO-d6)：δ0.57(t，3H，J＝7.2Hz)，0.96-1.02(m，1H)，1.34-1.40(m，1H)，1.66-1.72(m，1H)，3.10-3.65(m，9H)，3.79(s，3H，OCH 3 )，4.76(s，1H，J＝10.0Hz，CHOH)，6.89-7.07(m，4H，Ar-H)，7.33-7.50(m，5H，Ar-H)，9.75(br，1H，HCl)
MS：m/z 354.2(M+)；
(1RS，2RS)-1-苯基-2-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基)戊-1-醇盐酸盐
1HNMR(DMSO-d6)：δ0.57(t，3H，J＝7.2Hz)，0.61-0.69(m，1H)，0.94-1.02(m，1H)，1.53-1.61(m，1H)，1.77-1.86(m，1H)，3.25-3.64(m，9H)，3.82(s，3H，OCH 3 )，5.58(s，1H，CHOH)，6.90-7.07(m，4H，Ar-H)，7.26-7.52(m，5H，Ar-H)，10.72(br，1H，HCl)
MS：m/z 354.2(M+)。
实施例13
(1RS，2SR)-1-苯基-2-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基)己-1-醇(I-25)盐酸盐和
(1RS，2RS)-1-苯基-2-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基)己-1-醇(I-26)盐酸盐的制备
以苯己酮为原料，按通法一中的合成及后处理方法制备a-溴代-苯己酮。取a-溴代苯己酮(3.06g，0.012mol)和2-甲氧基苯基哌嗪(1.92g，0.01mol)，溶解于50ml丙酮溶剂中，加入无水碳酸钾(4.15g，0.03mol)，碘化钾(0.17g，1mmol)，升温回流反应5小时。按通法一中的后处理操作，得到1-苯基-2-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基)己-1-酮盐酸盐3.43g，收率85.1％。
取1-苯基-2-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基)己-1-酮盐酸盐(1.61g，4mmol)，溶解于30ml甲醇溶液中，分批加入硼氢化钠(0.15g，8.4mmol)，混合后室温搅拌3小时。按通法一中的后处理操作，得到(1RS，2SR)-1-苯基-2-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基)己-1-醇盐酸盐(I-25)的盐酸盐0.50g，收率30.9％，熔点：206～208℃；(1RS，2RS)-1-苯基-2-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基)己-1-醇盐酸盐(I-26)的盐酸盐0.44g，收率27.2％，熔点：230～232℃。
(1RS，2SR)-1-苯基-2-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基)己-1-醇盐酸盐(I-25)的盐酸盐：
1HNMR(DMSO-d6)：δ0.46(m，1H)，0.60(t，3H，J＝7.2Hz)，0.94-1.05(m，3H)，1.38-1.44(m，1H)，1.74-1.78(m，1H)，3.20-3.63(m，9H)，3.81(s，3H，OCH 3 )，4.81(s，1H，J＝9.6Hz，CHOH)，6.89-7.06(m，4H，Ar-H)，7.34-7.50(m，5H，Ar-H)，9.59(br，1H，HCl)
MS：m/z 368.3(M+)；
(1RS，2RS)-1-苯基-2-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基)己-1-醇盐酸盐(I-26)的盐酸盐
1HNMR(DMSO-d6)：δ0.54-0.61(m，4H)，0.95-1.03(m，3H)，0.94-1.02(m，1H)，1.52-1.59(m，1H)，1.81-1.86(m，1H)，3.20-3.79(m，9H)，3.82(s，3H，OCH 3 )，5.55(s，1H，CHOH)，6.90-7.07(m，4H，Ar-H)，7.26-7.51(m，5H，Ar-H)，10.51(br，1H，HCl)
MS：m/z 368.3(M+)。
实施例14
(1R，2S)-1-苯基-2-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基)丙-1-醇(II-1)盐酸盐和
(1S，2S)-1-苯基-2-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基)丙-1-醇(II-2)盐酸盐的制备
1)(S)-2-(1，3-二羰基异吲哚)丙酸的制备
将(S)-2-氨基丙酸(4.45g，0.05mol)，邻苯二甲酸酐(7.40g，0.05mol)，三乙胺0.8ml，加到150ml甲苯中，升温至回流，反应24小时。冷却，蒸除溶剂，加入水50ml，乙酸乙酯萃取(3×50ml)，乙酸乙酯层经饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥。过滤，蒸除溶剂，得白色固体9.9g，收率为90.3％。
MS：m/z 219.1；
2)(S)-2-(2-(1-羰基-1-苯基)丙基)异吲哚-1，3-二酮的制备
将(S)-2-(1，3-二羰基异吲哚)丙酸(5.04g，0.023mol)溶解于40ml二氯甲烷中，滴加0.02g DMF，搅拌10分钟。冰水浴降温，控制温度小于10℃，将草酰氯的二氯甲烷溶液(6.35g，0.046mol，10ml)滴加到上述溶液中，滴加完毕，缓慢升温至室温，反应20小时。减压蒸除溶剂，加入氯仿2×20ml共沸除去过量的草酰氯，得白色固体物5.4g。
将上述固体溶解于50ml干燥的二氯甲烷中，加入氯化铝(6.14g，0.046mol)，搅拌反应10分钟。冰水浴降温，控制温度小于10℃，滴加苯的二氯甲烷溶液(2.7g，0.035mol，30ml)。滴加完毕，缓慢升温至室温，反应24小时。将反应液倒入冰水中搅拌，分液，水相用二氯甲烷萃取(2×50ml)，合并有机相，经饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥。过滤，蒸除溶剂，用乙酸乙酯重结晶得目标产物3.5g，收率：54.5％。
3)(S)-2-(2-(1-羟基-1-苯基)丙基)异吲哚-1，3-二酮的制备
异丙醇铝(0.82g，0.004mol)溶解于6.6g异丙醇和10ml甲苯的混合溶剂中，加入(S)-2-(2-(1-羰基-1-苯基)丙基)异吲哚-1，3-二酮(2.8g，0.01mol)，缓慢升温至60℃，保温反应72小时。冷却，1N的盐酸50ml萃灭，分液，水相用乙酸乙酯50ml萃取，合并有机相，经饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥。过滤，蒸除溶剂，剩余物经中性氧化铝层析纯化，二氯甲烷/甲醇洗脱，得(S)-2-(2-(1-羟基-1-苯基)丙基)异吲哚-1，3-二酮2.37g，收率：84.3％。
4)(S)-2-氨基-1-苯丙醇的制备
(S)-2-(2-(1-羟基-1-苯基)丙基)异吲哚-1，3-二酮(5.0g，0.018mol)溶解于40ml甲醇中，加入水合肼(1.8g，0.018mol)，缓慢升温至40℃，反应0.5小时。蒸干溶剂，加入乙酸乙酯40ml搅拌，分液，有机相经饱和食盐水洗，干燥，蒸除溶剂得(S)-2-氨基-1-苯丙醇2.2g，收率：80.9％。
5)(1R，2S)-1-苯基-2-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基)丙-1-醇(II-1)和(1S，2S)-1-苯基-2-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基)丙-1-醇(II-2)盐酸盐的制备
(S)-2-氨基-1-苯丙醇(0.75g，4mmol)，N，N-二(2-氯乙基)-2-甲氧基苯胺(1.00g，4mmol)溶解于20ml乙醇中，加入碳酸氢钠(0.68g，8mmol)，升温回流反应12小时。冷却，过滤，蒸除溶剂得油状物1.7g，经中性氧化铝层析分离纯化得目标产物。分别溶解于乙醇，用HCl/C2H5OH(5N)酸化成盐得(1R，2S)-1-苯基-2-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基)丙-1-醇(II-1)的盐酸盐0.095g，收率：6.5％，熔点：210～212℃；(1R，2S)-1-苯基-2-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基)丙-1-醇(II-2)盐酸盐0.37g，收率：25.5％，熔点：226～228℃。
(1R，2S)-1-苯基-2-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基)丙-1-醇盐酸盐：
1HNMR(DMSO-d6)：δ1.01(d，3H，J＝6.0Hz)，3.11-3.63(m，9H，A-H，NCH)，3.80(s，3H，OCH 3 )，4.73(d，1H，J＝9.6Hz，CHOH)，6.91-7.04(m，4H，Ar-H)，7.36-7.43(m，5H，Ar-H)，9.72(br，1H，HCl)
MS：m/z 326.2(M+)
[α]D 20＝42.8°
(1S，2S)-1-苯基-2-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基)丙-1-醇盐酸盐：
1HNMR(DMSO-d6)：δ1.06(d，3H，J＝6.8Hz)，3.20-3.77(m，9H，A-H，NCH)，3.80(s，3H，OCH 3 )，5.57(s，1H，CHOH)，6.89-7.06(m，4H，Ar-H)，7.28(t，1H，J＝7.6Hz)，7.38(t，2H，J＝7.6Hz)，7.46(m，2H，J＝7.6Hz)，10.97(br，1H，HCl)
MS：m/z 326.2(M+)
[α]D 20＝4.5°。
实施例15
(1S，2R)-1-苯基-2-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基)丙-1-醇(III-1)盐酸盐和
(1R，2R)-1-苯基-2-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基)丙-1-醇(III-2)盐酸盐的制备
1)(R)-N-三氟乙酰基-2-氨基丙酸的制备
将(R)-2-氨基丙酸(8.9g，0.1mol)溶解于100ml甲醇中，加入1，1，3，3-四甲基胍(15.6g，0.136mol)。室温下，滴加三氟乙酸乙酯(18.5g，0.13mol)，完毕后搅拌反应5小时。蒸除大部分溶剂，将剩余物倒入100ml水中，用12ml浓盐酸酸化，用乙酸乙酯萃取(3×60ml)，合并有机相，经饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩析晶，用160ml正己烷混洗，过滤，干燥称重得：18.0g，收率：97.3％。MS：m/z 185.1
2)(R)-N-三氟乙酰基-2-氨基丙酰氯的制备
将上述化合物(17.2g，0.0845mol)溶解于300ml二氯甲烷中，加入吡啶1ml，冰水浴冷却反应液至0～3℃，滴加草酰氯(25.8g，0.203mol)。滴加完毕后，缓慢升温至室温反应3小时，减压蒸除溶剂，加入苯50ml×2共沸蒸除残留溶剂。所得(R)-N-三氟乙酰基-2-氨基丙酰氯可直接用于下一步反应。
3)(R)-N-三氟乙酰基-2-氨基苯丙酮的制备
将上述所得(R)-N-三氟乙酰基-2-氨基丙酰氯溶解于40ml二氯甲烷中，加入苯160ml，冰水浴冷却反应液至0～3℃，分批加入氯化铝共(24.7g，0.185mol)，反应2小时，缓慢升温至室温，继续反应12小时。将反应液倾倒入500ml冰水及120ml 1N的盐酸混合溶液中，搅拌10分钟，分液，水相经二氯甲烷萃取100ml×2，合并有机相，经饱和食盐水洗涤，干燥浓缩后，经氧化铝柱层析分离纯化得纯品14.72g，收率71.0％。
4)(R)-N-三氟乙酰基-2-氨基苯丙醇的制备
(R)-N-三氟乙酰基-2-氨基苯丙酮(11.8g，0.048mol)溶解于120ml甲醇中，搅拌10min。水浴冷却下，保持温度在10～20℃，将硼氢化钠(1.90g，0.050mol)分批加到上述反应液中，加毕后，室温反应1小时。用2N盐酸调反应液PH＝7左右，减压蒸除甲醇，加入水50ml，再用10％氢氧化钠水溶液(重量比)调PH＞9，乙酸乙酯萃取100ml×2，合并有机相，经饱和食盐水洗涤，干燥，蒸除溶剂得(R)-N-三氟乙酰基-2-氨基苯丙醇11.8g，收率99％。
5)(R)-2-氨基苯丙醇盐酸盐的制备
(R)-N-三氟乙酰基-2-氨基苯丙醇(11.8g，0.0477mol)溶解于100ml异丙醇中，冰水浴控温＜10℃下，滴加浓盐酸70ml，缓慢升温至40℃，反应15小时。减压蒸除溶剂(水浴温度＜60℃)，加入苯100ml×2共沸除水，再加入无水乙醇120ml×2共沸，蒸干得白色固体，经乙醇重结晶，干燥称重得(R)-2-氨基苯丙醇盐酸盐6.7g，收率74.9％。
6)(1R，2R)-1-苯基-2-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基)丙-1-醇盐酸盐、
(1S，2R)-1-苯基-2-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基)丙-1-醇盐酸盐的制备
将(R)-2-氨基苯丙醇盐酸盐(5.63g，0.03mol)，N，N-二-(2-氯乙基)-2-甲氧基苯胺(7.44g，0.03mol)，碳酸氢钠(2.52g，0.03mol)，碳酸钠(3.18g，0.03mol)加到160ml无水乙醇中，升温回流反应15小时。稍冷，过滤除去无机盐，滤液减压蒸干得油状物，经中性氧化铝柱层析分离纯化，二氯甲烷/甲醇洗脱得(1S，2R)-1-苯基-2-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基)丙-1-醇(III-1)，溶解于15ml乙酸乙酯中，HCl/C2H5OH(5N)酸化成盐，过滤干燥，再经乙醇重结晶得0.46g，收率4.22％，熔点：218～220℃；分离纯化得(1R，2R)-1-苯基-2-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基)丙-1-醇(III-2)，溶解于80ml乙酸乙酯中，HCl/C2H5OH(5N)酸化成盐，过滤干燥，再经乙醇重结晶得4.82g，收率44.3％，熔点：236～238℃。
(1R，2R)-1-苯基-2-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基)丙-1-醇盐酸盐：
1HNMR(DMSO-d6)：δ1.01(d，3H，J＝6.8Hz)，3.11-3.65(m，9H，A-H，NCH)，3.80(s，3H，OCH 3 )，4.73(d，1H，J＝10.0Hz，CHOH)，6.91-7.03(m，4H，Ar-H)，7.35-7.43(m，5H，Ar-H)，9.63(br，1H，HCl)
MS：m/z 326.2(M+)
[α]D 20＝-43.1°
(1R，2R)-1-苯基-2-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基)丙-1-醇盐酸盐
1HNMR(DMSO-d6)：δ1.06(d，3H，J＝6.8Hz)，3.17-3.79(m，9H，A-H，NCH)，3.80(s，3H，OCH 3 )，5.54(s，1H，CHOH)，6.89-7.04(m，4H，Ar-H)，7.28(t，1H，J＝7.2Hz)，7.38(t，2H，J＝7.2Hz)，7.45(m，2H，J＝7.2Hz)，10.72(br，1H，HCl)
MS：m/z 326.2(M+)
[α]D 20＝-4.3°。
实施例16
(1RS，2SR)-5-(1-羟基-2-(4-(3-(2-甲氧基苯基)哌嗪基)丙基)吲哚-2-酮(IV-1)盐酸盐和
(1RS，2RS)-5-(1-羟基-2-(4-(3-(2-甲氧基苯基)哌嗪基)丙基)吲哚-2-酮(IV-2)盐酸盐制备
以吲哚-2-酮为原料，按通法二中的合成及后处理方法制备5-(2-氯丙基)-吲哚-2-酮，取5-(2-氯丙基)-吲哚-2-酮(2.46g，0.011mol)和2-甲氧基苯基哌嗪(1.92g，0.01mol)溶解于100ml乙腈中，加入三乙胺(3.04g，0.03mol)，升温回流反应3小时。按通法二中的后处理操作，得到5-(1-氧代-2-(4-(3-(2-甲氧基苯基)哌嗪基)丙基)吲哚-2-酮盐酸盐3.66g，收率88.0％。
取5-(1-氧代-2-(4-(3-(2-甲氧基苯基)哌嗪基)丙基)吲哚-2-酮盐酸盐(1.66g，4mmol)，溶解于50ml甲醇溶液中，分批加入硼氢化钠(0.15g，8.4mmol)，混合后室温搅拌3小时。按通法二中的后处理操作，得到(1RS，2SR)-5-(1-羟基-2-(4-(3-(2-甲氧基苯基)哌嗪基)丙基)吲哚-2-酮(IV-1)的盐酸盐0.55g，收率32.9％，熔点：213～215℃；(1RS，2RS)-5-(1-羟基-2-(4-(3-(2-甲氧基苯基)哌嗪基)丙基)吲哚-2-酮(IV-2)的盐酸盐0.51g，收率30.5％，熔点：237～239℃。
(1RS，2SR)-5-(1-羟基-2-(4-(3-(2-甲氧基苯基)哌嗪基)丙基)吲哚-2-酮盐酸盐：
1HNMR(DMSO-d6)：δ1.01(d，3H，J＝6.8Hz)，2.82-3.75(m，11H)，3.81(s，3H，OCH 3 )，4.61(d，1H，J＝10.0Hz)，6.73-7.30(m，7H，Ar-H)，9.69(br，1H，HCl)，10.21(s，1H，CONH)
MS：m/z381.2(M+)
(1RS，2RS)-5-(1-羟基-2-(4-(3-(2-甲氧基苯基)哌嗪基)丙基)吲哚-2-酮盐酸盐：
1HNMR(DMSO-d6)：δ1.08(d，3H，J＝6.8Hz)，2.79-3.78(m，11H)，3.80(s，3H，OCH 3 )，5.51(s，1H)，6.83-7.31(m，7H，Ar-H)，10.13(s，1H，CONH)，11.02(br，1H，HCl)
MS：m/z 381.2(M+)
实施例17
(1RS，2SR)-5-(1-羟基-2-(4-(3-(2-甲氧基苯基)哌嗪基)丙基)-1H-苯骈咪唑-2-酮(IV-3)盐酸盐和(1RS，2RS)-5-(1-羟基-2-(4-(3-(2-甲氧基苯基)哌嗪基)丙基)-1H-苯骈咪唑-2-酮(IV-4)盐酸盐的制备
以1H-苯骈咪唑-2-酮为原料，按通法二中的合成及后处理方法制备5-(2-氯丙基)-1H-苯骈咪唑-2-酮，取5-(2-氯丙基)-1H-苯骈咪唑-2-酮(2.47g，0.011mol)和2-甲氧基苯基哌嗪(1.92g，0.01mol)溶解于100ml乙腈中，加入三乙胺(3.04g，0.03mol)，升温回流反应3小时。按通法二中的后处理操作，得到5-(1-氧代-2-(4-(3-(2-甲氧基苯基)哌嗪基)丙基)-1H-苯骈咪唑-2-酮盐酸盐3.73g，收率89.5％。
取5-(1-氧代-2-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基)丙基)-1H-苯骈咪唑-2-酮盐酸盐(1.67g，4mmol)，溶解于50ml甲醇溶液中，分批加入硼氢化钠(0.15g，8.4mmol)，混合后室温搅拌3小时。按通法二中的后处理操作，得到(1RS，2SR)-5-(1-羟基-2-(4-(3-(2-甲氧基苯基)哌嗪基)丙基)-1H-苯骈咪唑-2-酮(IV-3)的盐酸盐0.57g，收率34.0％，熔点：221～223℃；(1RS，2RS)-5-(1-羟基-2-(4-(3-(2-甲氧基苯基)哌嗪基)丙基)-1H-苯骈咪唑-2-酮(IV-4)的盐酸盐0.50g，收率29.8％，熔点：242～244℃。
(1RS，2SR)-5-(1-羟基-2-(4-(3-(2-甲氧基苯基)哌嗪基)丙基)-1H-苯骈咪唑-2-酮盐酸盐：
1HNMR(DMSO-d6)：δ1.00(d，3H，J＝6.8Hz)，2.62-3.95(m，11H)，3.81(s，3H，OCH 3 )，4.67(d，1H，J＝10.0Hz)，6.03-7.30(m，9H，Ar-H)，9.96(br，1H，HCl)
MS：m/z382.2(M+)
(1RS，2RS)-5-(1-羟基-2-(4-(3-(2-甲氧基苯基)哌嗪基)丙基)-1H-苯骈咪唑-2-酮盐酸盐：
1HNMR(DMSO-d6)：δ1.07(d，3H)，2.53-3.87(m，11H)，3.83(s，3H，OCH 3 )，5.53(s，1H)，6.01-7.31(m，9H，Ar-H)，11.13(br，1H，HCl)
MS：m/z 382.2(M+)。
实施例18
(1RS，2SR)-6-(1-羟基-2-(4-(3-(3-三氟甲基苯基)哌嗪基)丙基)-3H-苯骈噻唑-2-酮(IV-5)盐酸盐和(1RS，2RS)-6-(1-羟基-2-(4-(3-(3-三氟甲基苯基)哌嗪基)丙基)-3H-苯骈噻唑-2-酮(IV-6)盐酸盐的制备
以3H-苯骈噻唑-2-酮为原料，按通法二中的合成及后处理方法制备6-(2-氯丙基)-3H-苯骈噻唑-2-酮，取6-(2-氯丙基)-3H-苯骈噻唑-2-酮(2.66g，0.011mol)和3-三氟甲基苯基哌嗪(2.30g，0.01mol)溶解于100ml乙腈中，加入三乙胺(3.04g，0.03mol)，升温回流反应3小时。按通法二中的后处理操作，得到6-(1-氧代-2-(4-(3-(3-三氟甲基苯基)哌嗪基)丙基)-3H-苯骈噻唑-2-酮盐酸盐4.10g，收率86.9％。
取6-(1-氧代-2-(4-(3-(3-三氟甲基苯基)哌嗪基)丙基)-3H-苯骈噻唑-2-酮盐酸盐(1.89g，4mmol)，溶解于50ml甲醇溶液中，分批加入硼氢化钠(0.15g，8.4mmol)，混合后室温搅拌3小时。按通法二中的后处理操作，得到(1RS，2SR)-6-(1-羟基-2-(4-(3-(3-三氟甲基苯基)哌嗪基)丙基)-3H-苯骈噻唑-2-酮(IV-5)的盐酸盐0.61g，收率32.2％，熔点：217～219℃；(1RS，2RS)-6-(1-羟基-2-(4-(3-(3-三氟甲基苯基)哌嗪基)丙基)-3H-苯骈噻唑-2-酮(IV-6)的盐酸盐0.57g，收率30％，熔点：235～237℃。
(1RS，2SR)-6-(1-羟基-2-(4-(3-(3-三氟甲基苯基)哌嗪基)丙基)-3H-苯骈噻唑-2-酮盐酸盐：
1HNMR(DMSO-d6)：δ1.01(d，3H，J＝6.8Hz)，2.59-3.99(m，11H)，4.65(d，1H，J＝10.0Hz)，6.28-8.34(m，8H，Ar-H)，10.04(br，1H，HCl)
MS：m/z437.1(M+)
(1RS，2RS)-6-(1-羟基-2-(4-(3-(3-三氟甲基苯基)哌嗪基)丙基)-3H-苯骈噻唑-2-酮盐酸盐：
1HNMR(DMSO-d6)：1HNMR(DMSO-d6)：δ1.09(d，3H，J＝6.8Hz)，2.44-3.96(m，11H)，5.52(br，1H)，6.31-8.43(m，8H，Ar-H)，11.18(br，1H，HCl)
MS：m/z437.1(M+)。
实施例19
片剂：实施例1-18的衍生物           25mg
      蔗糖                         155mg
      玉米淀粉                     65mg
      硬脂酸镁                     5mg
制备方法：将活性成分与蔗糖、玉米淀粉混合，加水湿润，搅拌均匀，干燥，粉碎过筛，加入硬脂酸镁，混合均匀，压片。每片重250mg，活性成分含量为25mg。
实施例20
针剂：实施例1-18的衍生物           10mg
注射用水                           990mg
制备方法：将活性成分溶解于注射用水，混合均匀，过滤，将所获得的溶液在无菌条件下分装于安瓿瓶中，每瓶100mg，活性成分含量为1mg/瓶。
实施例21
化合物小鼠醋酸扭体法体内镇痛作用
1、实验动物：
昆明种小鼠，清洁级KM小鼠购自上海斯莱克实验动物公司，普通环境内饲养。
2、实验给药方式：
将化合物用注射用水配制成4mg/ml、2mg/ml、1mg/ml溶液，对照组及给药组均采用动物经颈部皮下注射给药。
3、实验给药剂量：
给药组采用三种不同剂量给药，分别为：10mg/kg、20mg/kg、40mg/kg。
4、实验方法：
以阿斯匹林为阳性对照药物，采用醋酸扭体法进行实验。
5、具体实验操作：
取小鼠30只，雌雄各半，体重在18-23克之间。将其分为五组，分别为：阴性对照组、阳性对照组、低剂量组、中剂量组和高剂量组，具体如下：
阴性对照组   生理盐水   0.2ml
阳性对照组   阿斯匹林   200mg/kg
低剂量组     受试药物   10mg/kg
中剂量组     受试药物   20mg/kg
高剂量组     受试药物   40mg/kg
小鼠先经灌胃给药测试样品(10mg/kg，20mg/kg，40mg/kg)，阴性对照组口服生理盐水(20ml/kg)，阳性对照组口服阿斯匹林(200mg/kg)，1小时后各组小鼠分别ip 0.7％乙酸10ml/kg，间隔5min后记录各组小鼠在15min内出现的扭体反应次数，按下列公式计算各给药组的扭体反应抑制率。
Figure G2008102076090D00331
6、部分化合物多剂量给药实验结果：详见表3
表3.化合物小鼠醋酸扭体法筛选结果
Figure G2008102076090D00332
Figure G2008102076090D00341
注：*表示P值＜0.05，**表示P值＜0.01
实施例22
化合物小鼠热板法体内镇痛作用
1、实验动物：
昆明种小鼠，清洁级KM小鼠购自上海斯莱克实验动物公司，普通环境内饲养。
2、实验给药方式：
将化合物用注射用水配制成4mg/ml、2mg/ml、1mg/ml溶液，对照组及给药组均采用动物经颈部皮下注射给药。
3、实验给药剂量：
给药组采用三种不同剂量给药，分别为：10mg/kg、20mg/kg、40mg/kg。
4、实验方法：
以吗啡为阳性对照药物，采用热板法进行实验。
5、具体实验操作：
取小鼠30～40只，雌雄各半，体重在18-23克之间。首先，分别将小鼠置于55.5℃的热板上测试2～3次基础痛阈值，基础痛阈值5～30s为合格，淘汰不合格的小鼠。取30只合格小鼠将其分为五组，分别为：阴性对照组、阳性对照组、低剂量组、中剂量组和高剂量组，具体如下：
阴性对照组    直接测试基础痛阈值
阳性对照组    吗啡0.2mg/ml   0.2ml
低剂量组      受试药物1mg/ml 0.2ml
中剂量组      受试药物2mg/ml 0.2ml
高剂量组      受试药物4mg/ml 0.2ml
小鼠经颈部皮下注射测试样品溶液(10mg/kg，20mg/kg，40mg/kg)，阳性对照组皮下注射吗啡(2mg/kg)，1小时后各组小鼠分别测痛阈值作为给药后痛阈值。按下面的公式计算痛阈提高率：
Figure G2008102076090D00342
6、部分化合物实验结果：详见表4
表4.化合物小鼠热板法筛选结果
Figure G2008102076090D00351
注：*表示P值＜0.05，**表示P值＜0.01
实施例23
化合物与阿片受体亚型μ、δ、κ的竞争性结合实验
应用放射性配体结合实验测定化合物对阿片受体亚型μ、δ、κ的竞争结合能力，来验证该类化合物的镇痛途径属非阿片类。
受体竞争实验分为总结合管、非特异性结合管及试样管。总结合管中加入30μg膜蛋白、[3H]Diprenorphine(终浓度为0.4nM)，用50mM Tris-HCl(pH7.4)调节终体积至200μL；相对应的非特异结合管中另加10μM Naloxone；试样管分别加入待测化合物(终浓度为10-5M)，37℃温育30min，然后置冰浴终止反应。在Millipore样品收集器上经GF/C(Whatman)玻璃纤维滤纸负压抽滤。用冰冷的50mM Tris-HCl(pH7.4)冲洗滤纸三次，每次4ml，滤纸烘干后置于0.5ml Eppendorf管，加0.5ml亲脂闪烁液，BeckmanLS6500多功能液体闪烁计数仪测定放射性强度。每一浓度为三复管，每一独立实验重复3-4次。各试样管特异性结合CPM值＝各试样管总结合CPM值-非特异性管CPM值。[待测化合物对阿片受体不同亚型的竞争结合抑制率(％)＝(100％-试样管特异性结合(CPM值)/溶剂组特异性结合(CPM值))×100％。各试药每次试验做双三复管取均值，重复实验2次以上，数据以mean±SE表示，用方差分析法作统计学比较。测定的4个化合物对阿片受体三种不同亚型均无高亲和力，实验结果见表5。
表5.化合物与阿片受体亚型μ、δ、κ的竞争性结合实验结果
Figure G2008102076090D00352
实施例24
化合物I-1和I-20急性毒性研究：
化合物I-1、进行序贯法之限度实验，小鼠po的LD50剂量大于2000mg/kg。I-20采用Bliss法统计，小鼠po的LD50为674mg/kg。
实施例25
I-20细菌回复突变试验
菌种：鼠沙门氏菌组氨酸营养缺陷突变株TA97，TA98，TA100和TA102。
结果：实验包括-S9和+S9两个部分，在无S9测试系统中TA98和加S9测试系统中TA97 5000μg/皿有抑菌作用。其它剂量对所有菌株均无抑菌作用，生长背景良好。所有测试剂量无论在无S9或加S9实验系统中，均未引起任何菌落回变数明显增加，Ames试验阴性。
上述结果表明，I-20具有明显镇痛作用，口服吸收较好。I-20与阿片受体亚型μ、δ、κ无明显亲和作用，属非阿片类镇痛途径；I-20Ames试验阴性，治疗指数较大，具备作为新型非阿片类镇痛新药研究开发的潜在价值。

Claims (8)

1.取代苯基哌嗪芳烷醇衍生物，其特征在于，为具有以下结构通式化合物的游离碱或盐：
Figure FSB00000578324000011
结构通式中，C1和C2为手性碳原子，通式化合物代表：(1RS，2SR)、(1RS，2RS)、(1R，2S)、(1S，2S)、(1R，2R)或(1S，2R)六种异构体中的一种；
其中：
R代表：C1-C5的直链或支链的烷基；
R1，R2，R3分别代表：H、F、Cl、C1-C3的烷基或C1-C3的烷氧基，且R1，R2和R3不同时为H原子；
Ar代表：
Figure FSB00000578324000012
中的一种；
其中：
R4代表：H、F、OH、OCH3、OC2H5、OCF3、NHCOCH3、NHSO2CH3或NHSOCH3；
X代表：CH2、S或NH。
2.取代苯基哌嗪芳烷醇衍生物，其特征在于，为具有以下结构通式化合物的游离碱或盐：
结构通式中，C1和C2为手性碳原子，通式化合物代表：(1RS，2SR)、(1RS，2RS)、(1R，2S)、(1S，2S)、(1R，2R)或(1S，2R)六种异构体中的一种；
其中： 
R代表：C1-C5的直链或支链的烷基；
R1，R2，R3分别代表：H、F、Cl、C1-C3的烷基或C1-C3的烷氧基，且R1，R2和R3不同时为H原子；
Ar代表：
Figure FSB00000578324000021
中的一种；
其中：
R4代表：H、F、OH、OCH3、OC2H5、OCF3、NHCOCH3、NHSO2CH3或NHSOCH3；
X代表：CH2、S或NH；
R所代表的C1-C5的直链或支链的烷基中，烷基上的氢原子任选被1-3个氟原子、氨基或羟基取代。
3.取代苯基哌嗪芳烷醇衍生物，其特征在于，为具有以下结构通式化合物的游离碱或盐：
Figure FSB00000578324000022
结构通式中，C1和C2为手性碳原子，通式化合物代表：(1RS，2SR)、(1RS，2RS)、(1R，2S)、(1S，2S)、(1R，2R)或(1S，2R)六种异构体中的一种；
其中：
R代表：C1-C5的直链或支链的烷基；
R1，R2，R3分别代表：H、F、Cl、C1-C3的烷基或C1-C3的烷氧基，且R1，R2和R3不同时为H原子；
Ar代表：
Figure FSB00000578324000023
中的一种；
其中： 
R4代表：H、F、OH、OCH3、OC2H5、OCF3、NHCOCH3、NHSO2CH3或NHSOCH3；
X代表：CH2、S或NH；
R1，R2，R3分别代表的C1-C3的烷基中，烷基部分的氢原子任选被1-3个氟原子取代。
4.根据权利要求1所述的取代苯基哌嗪芳烷醇衍生物，其特征在于，所述的盐为盐酸盐、溴氢酸盐、硫酸盐、三氟醋酸盐或甲磺酸盐。
5.根据权利要求1所述的取代苯基哌嗪芳烷醇衍生物，其特征在于，选自：
I-1(1RS，2SR)-1-苯基-2-(4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪基)丙-1-醇、
I-2(1RS，2RS)-1-苯基-2-(4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪基)丙-1-醇、
I-3(1RS，2SR)-1-苯基-2-(4-(3-氯苯基)哌嗪基)丙-1-醇、
I-4(1RS，2RS)-1-苯基-2-(4-(3-氯苯基)哌嗪基)丙-1-醇、
I-7(1RS，2SR)-1-苯基-2-(4-(4-甲氧基苯基)哌嗪基)丙-1-醇、
I-13(1RS，2SR)-1-(4-甲氧基苯基)-2-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基)丙-1-醇、
I-14(1RS，2RS)-1-(4-甲氧基苯基)-2-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基)丙-1-醇、
I-17(1RS，2SR)-1-(4-甲磺酰胺基苯基)-2-(4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪基)丙-1-醇、
I-18(1RS，2RS)-1-(4-甲磺酰胺基苯基)-2-(4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪基)丙-1-醇、
I-20(1RS，2RS)-1-苯基-2-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基)丙-1-醇、
II-1(1R，2S)-1-苯基-2-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基)丙-1-醇、
II-2(1S，2S)-1-苯基-2-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基)丙-1-醇、
III-1(1S，2R)-1-苯基-2-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基)丙-1-醇、
III-2(1R，2R)-1-苯基-2-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基)丙-1-醇、
IV-1(1RS，2SR)-5-(1-羟基-2-(4-(3-(2-甲氧基苯基)哌嗪基)丙基)吲哚-2-酮、
IV-2(1RS，2RS)-5-(1-羟基-2-(4-(3-(2-甲氧基苯基)哌嗪基)丙基)吲哚-2-酮。
6.根据权利要求1所述的取代苯基哌嗪芳烷醇衍生物，其特征在于，所述的取代苯基哌嗪芳烷醇衍生物为：
I-1(1RS，2SR)-1-苯基-2-(4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪基)丙-1-醇、
I-13(1RS，2SR)-1-(4-甲氧基苯基)-2-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基)丙-1-醇、
I-20(1RS，2RS)-1-苯基-2-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基)丙-1-醇或
III-2(1R，2R)-1-苯基-2-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基)丙-1-醇。 
7.权利要求1～6任一项所述的取代苯基哌嗪芳烷醇衍生物在制备治疗镇痛药物中的应用。
8.一种药物组合物，其特征在于，包括治疗有效量的权利要求1～6任一项所述的取代苯基哌嗪芳烷醇衍生物和医学上可接受的载体。 
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