CN1381449A - 芳烷酮哌嗪衍生物及其应用 - Google Patents

芳烷酮哌嗪衍生物及其应用 Download PDF

Info

Publication number
CN1381449A
CN1381449A CN02111786A CN02111786A CN1381449A CN 1381449 A CN1381449 A CN 1381449A CN 02111786 A CN02111786 A CN 02111786A CN 02111786 A CN02111786 A CN 02111786A CN 1381449 A CN1381449 A CN 1381449A
Authority
CN
China
Prior art keywords
piperazine
phenacyl
benzyl
ethyl
chloro
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN02111786A
Other languages
English (en)
Other versions
CN1150176C (zh
Inventor
李建其
黄丽瑛
张椿年
唐希灿
胡国渊
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Shanghai Institute of Pharmaceutical Industry
Nhwa Pharmaceutical Corp
Original Assignee
Shanghai Institute of Pharmaceutical Industry
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Shanghai Institute of Pharmaceutical Industry filed Critical Shanghai Institute of Pharmaceutical Industry
Priority to CNB021117861A priority Critical patent/CN1150176C/zh
Publication of CN1381449A publication Critical patent/CN1381449A/zh
Priority to AU2003236133A priority patent/AU2003236133A1/en
Priority to US10/515,308 priority patent/US7332495B2/en
Priority to PCT/CN2003/000274 priority patent/WO2003097623A1/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN1150176C publication Critical patent/CN1150176C/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/10—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D295/104—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/108—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明公开了芳烷酮哌嗪衍生物及其在制备作为镇痛、镇静药物中的应用。本发明所述的衍生物为具有以右结构通式化合物的游离碱或盐。本发明的芳烷酮哌嗪衍生物在小鼠化学品致痛药理模型上,多数化合物显示较强的抗疼痛扭体反应作用,具有镇痛活性。两种动物四种镇痛模型研究结果表明,化合物IV－12是作用于中枢的新型非阿片类镇痛剂,其镇痛作用与吗啡相当,远强于目前临床广泛使用的必理通。大、小鼠动物多次试验未产生身体依赖性,精神依赖反应很弱,Ames试验阴性,毒性较低,神经副反应小。

Description

芳烷酮哌嗪衍生物及其应用
技术领域
本发明涉及一种芳烷酮哌嗪衍生物，以及该衍生物作为新型镇痛、镇静剂的应用。
背景技术
严重的急慢性疼痛包括肿瘤疼痛、术后疼痛等困扰着数以千万计的患者，是目前临床一大难题。由于现有阿片类镇痛药物成瘾性及呼吸抑制，胃蠕动减少等副作用，限制了它们的广泛使用，因此寻找既能保持强镇痛效应，又能克服上述弊端，安全用于临床的中枢镇痛类药物不仅是镇痛领域的主要研究目标，也是创新药研究的一大重要领域。
发明内容
本发明需要解决的技术问题之一是公开一类具有医用价值的芳烷酮哌嗪化合物，以克服现有药物具有成瘾性及呼吸抑制、胃蠕动减少等副作用的缺陷，以解决临床难题，满足人们镇痛需要；
本发明需要解决的技术问题之二是公开上述化合物作为新型镇痛、镇静剂药物的应用；
本发明所述的衍生物为具有以下结构通式化合物的游离碱或盐，盐为盐酸盐、溴氢酸盐、硫酸盐、三氟醋酸盐或甲磺酸盐等，优选的盐为盐酸盐、溴氢酸盐，其盐可含0.5-3分子的结晶水：其中：Ar1，Ar2代表：
R1，R2，R3代表氢、C1-C3的烷基、C5，或C6的脂肪环、苯及取代苯基、羟基、甲、乙氧基、氨基及取代氨基、卤素、羧酸及羧酸酯、硝基或乙腈等中的一种。
优选的R1，R2，R3为：氢、C1-C3的烷基、羟基、甲、乙氧基、氨基及取代氨基、卤素或硝基中的一种。
Y代表C，N，O；
Z代表含C、S、N、O的五或六圆环；n，m＝0，1，2，3。
优选的化合物包括：
IV-1  N1-苄基-N4-苯甲酰甲基哌嗪、
IV-2  N1-对氯苄基-N4-(1-苯甲酰乙基)哌嗪、
IV-3  N1-苄基-N4-苯甲酰甲基哌嗪、
IV-4  N1-对硝基苄基-N4-苯甲酰甲基哌嗪、
IV-5  N1-[(1-苯基)乙酸乙酯基]-N4-苯甲酰甲基哌嗪、
IV-6  N1-苄基-N4-(对氯苯甲酰甲基)哌嗪、
IV-7  N1-苄基-N4-(2-萘甲酰甲基)哌嗪、
IV-8  N1-苄基-N4-(对甲氧基苯甲酰甲基)哌嗪、
IV-9  N1-苄基-N4-(对硝基苯甲酰甲基)哌嗪、
IV-10 N1-对甲氧基苄基-N4-苯甲酰甲基哌嗪、
IV-11 N1-(β-吡啶甲基)-N4-苯甲酰甲基哌嗪、
IV-12 N1-对氨基苄基-N4-苯甲酰甲基哌嗪、
IV-13 N1-对氨基苄基-N4-(1-苯甲酰乙基)哌嗪、
IV-14 N1-苯乙基-N4-苯甲酰甲基哌嗪、
IV-15 N1-(2’，5’-二甲氧基苄基)-N4-苯甲酰甲基哌嗪、
IV-16 N1-苄基-N4-(对氨基苯甲酰甲基)哌嗪、
IV-17 N1-苄基-N4-苯甲酰乙基哌嗪、
IV-18 N1-对硝基苄基-N4-[(4’-乙酰胺基)苯甲酰甲基]哌嗪、
IV-19 N1-(3’，4’-亚甲二氧基苄基)-N4-苯甲酰甲基哌嗪、
IV-20 N1-对氟苄基-N4-(对氯苯甲酰甲基)哌嗪、
IV-21 N1-对乙酰胺基苄基-N4-苯甲酰甲基哌嗪、
IV-22 N1-(3-羟基苯丙基)-N4-(对甲氧基苯甲酰甲基)哌嗪、
IV-23 N1-(2’-甲氧基-5’-硝基苄基)-N4-苯甲酰甲基哌嗪、
IV-24 N1-(1-对氟苯基乙基)-N4-苯甲酰甲基哌嗪、
IV-25 N1-间甲氧基苄基-N4-苯甲酰甲基哌嗪、
IV-26 N1-(2’-苯磺酰甲基)苄基-N4-苯甲酰甲基哌嗪、
IV-27 N1-(1-对硝基苯基乙基)-N4-(对甲基苯甲酰甲基)哌嗪、
IV-28 N1-苄基-N4-(5’-氯-6’-甲氧基-2’-萘甲酰甲基)哌嗪、
IV-29 N1-苄基-N4-[1-(5’-氯-6’-甲氧基-2’-萘甲酰基)乙基]哌嗪、
IV-30 N1-(3’，4’-亚甲二氧基苄基)-N4-[1-(5’-氯-6’-甲氧基-2’-萘甲酰基)乙基]哌嗪、
IV-31 N1-对甲氧基苄基-N4-[1-(5’-氯-6’-甲氧基-2’-萘甲酰基)乙基]哌嗪、
IV-32 N1-对硝基苄基-N4-[1-(5’-氯-6’-甲氧基-2’-萘甲酰基)乙基]哌嗪、
IV-33 N1-对氨基苄基-N4-[1-(5’-氯-6’-甲氧基-2’-萘甲酰基)乙基]哌嗪、
IV-34 N1-(3’，4’，5’-三甲氧基苄基)-N4-[1-(5’-氯-6’-甲氧基-2’-萘甲酰基)乙基]哌嗪、
IV-35 N1-(2-苯丙烯基)-N4-[1-(5’-氯-6’-甲氧基-2’-萘甲酰基)乙基]哌嗪、
IV-36 N1-间氯苯基-N4-[1-(5’-氯-6’-甲氧基-2’-萘甲酰基)乙基]哌嗪、
IV-37 N1-(1-苯乙基)-N4-苯甲酰甲基哌嗪、
IV-38 N1-(1R-苯基乙基)-N4-苯甲酰甲基哌嗪、
IV-39 N1-(1S-苯基乙基)-N4-苯甲酰甲基哌嗪、
IV-40 N1-(1-苯基乙基)-N4-(对甲基苯甲酰甲基)哌嗪、
IV-41 N1-(1R-苯基乙基)-N4-(对甲基苯甲酰甲基)哌嗪、
IV-42 N1-(1S-苯基乙基)-N4-(对甲基苯甲酰甲基)哌嗪、
IV-43 N1-(1-苯基乙基)-N4-[1-(5’-氯-6’-甲氧基-2’-萘甲酰基)乙基]哌嗪、
IV-44 N1-(1S-苯基乙基)-N4-[1-(5’-氯-6’-甲氧基-2’-萘甲酰基)乙基]哌嗪、
IV-45 N1-(1R-苯基乙基)-N4-[1-(5’-氯-6’-甲氧基-2’-萘甲酰基)乙基]哌嗪、
IV-46 N1-对氯苄基-N4-苯甲酰甲基哌嗪、
IV-47 N1-对硝基苄基-N4-(1-苯甲酰乙基)哌嗪、
IV-48 N1-(1-苯乙基)-N4-(1-苯甲酰乙基)哌嗪、
IV-49 N1-(2’，4’-二氯苄基)-N4-苯甲酰甲基哌嗪、
IV-50 N1-对氯苄基-N4-(对氯苯甲酰甲基)哌嗪、
IV-51 N1-[(1-苯基)乙酸基]-N4-苯甲酰甲基哌嗪、
IV-52 N1-[(1-苯基)乙酸乙酯基]-N4-(1-苯甲酰乙基)哌嗪、
IV-53 N1-对氟苄基-N4-苯甲酰甲基哌嗪、
IV-54 N1-苄基-N4-苯胺基甲酰甲基哌嗪、
IV-55 N1-苄基-N4-[(4’-乙酰胺基)苯甲酰甲基]哌嗪、
IV-56 N1-苄基-N4-[2-(4’-苄基)哌嗪乙酰基]哌嗪、
IV-57 N1-苄基-N4-(1-苯基苯甲酰甲基)哌嗪、
IV-58 N1-(α-萘甲基)-N4-苯甲酰甲基哌嗪、
IV-59 N1-(β-萘甲基)-N4-苯甲酰甲基哌嗪、
IV-60 N1-(1-对硝基苯基)乙基-N4-苯甲酰甲基哌嗪、
IV-61 N1-(1-苯基丙基)-N4-苯甲酰甲基哌嗪、
IV-62 N1-对硝基苄基-N4-苄胺基甲酰甲基哌嗪、
IV-63 N1-对苄氧基苄基-N4-苯甲酰甲基哌嗪、
IV-64 N1-对氨基苄基-N4-(苄胺基甲酰甲基)哌嗪。
最优选的为IV-12 N1-对氨基苄基-N4-苯甲酰甲基哌嗪。
结构式如表1：
                               表1
Figure A0211178600081
Figure A0211178600091
Figure A0211178600101
*为消旋体化合物及其相应两个光学异构体
本发明的化合物可采用如下的方法进行合成：
Figure A0211178600111
a：HCOOCH3； K2CO3，KI，CH3COOCH3
c：2N NaOH；
Figure A0211178600113
K2CO3，KI，DMSO
所述及的化合物以哌嗪为起始原料，首先将哌嗪环一侧氮原子用甲酰基保护，再经烷基化，碱水解甲酰基后，可得到纯度和收率较高的化合物(III)，三步总收率可达40％左右。化合物(III)是制备目标化合物(IV)的主要中间体，与相应的卤代物进行N4的烃基化反应得到目标化合物(IV)，采用对亲核试剂很少溶剂化的极性非质子溶剂DMF为反应溶媒，K2CO3为去酸剂，反应可在室温进行，收率达80％左右，若以K2CO3/CH3COCH3，NaHCO3/C2H5OH及Et3N/CHCl3为反应系统，需长时间回流(8-24小时)，反应颜色随时间延长而加深，影响产物的质量和收率。采用上述步骤，可获得目标化合物IV-1至IV-64。
b和d中的卤代芳甲酰烷基化合物可以通过商业渠道购买，亦可采用文献报道的常规方法，以溴素或溴化铜与相应芳烷酮进行卤代反应制备。
本发明涉及所述芳烷酮哌嗪衍生物可用于制备镇痛、镇静剂。
本发明发现芳烷酮哌嗪系列新化合物在小鼠化学品致痛药理模型上，多数化合物显示较强的抗疼痛扭体反应作用，具有镇痛活性。两种动物四种镇痛模型研究结果表明，化合物IV-12的治疗指数较大，口服吸收较好，镇痛作用与吗啡相当，远强于目前临床广泛使用的必理通。IV-12与吗啡μ受体的结合很弱，提示IV-12是一种新作用机制的非阿片类镇痛化合物；IV-12体现出明显的中枢抑制活性，但无解热和抗炎作用。大、小鼠动物多次试验未产生身体依赖性，其精神依赖反应很弱，Ames试验阴性。这些结果表明IV-12具备作为新型非成瘾性镇痛剂开发的潜在价值。
本发明的衍生物可以组合物的形式通过口服、注射等方式施用于需要这种治疗的患者。
所述组合物以含有治疗有效量的本发明的衍生物为活性成分，并含有一种或多种医学上可接受的载体。
所述及的载体是指药学领域常规的载体，例如：稀释剂、赋形剂如水等；粘合剂如纤维素衍生物、明胶、聚乙烯吡咯烷酮等；填充剂如淀粉等；崩裂剂如碳酸钙、碳酸氢钠；润滑剂如硬脂酸钙或硬脂酸镁等。另外，还可以在组合物中加入其他辅助剂如香味剂和甜味剂。
用于口服时，可将其制备成常规的固体制剂如片剂、粉剂或胶囊等；用于注射时，可将其制备成注射液。
本发明的组合物的各种剂型可以采用医学领域常规的方法进行制备，其中活性成分的含量为0.1％～99.5％(重量比)。
本发明人发现，本发明的衍生物毒性较低，神经付反应小。
附图说明
图1为小鼠脑μ型阿片受体结合试验图。
具体实施方式
通法一：N-芳烷甲酰烷基哌嗪盐酸盐(III)合成
将无水哌嗪(上海化学试剂站售)258g(3mol)置于甲酸甲酯180g(3mol)中，加热至80℃，回流8小时，冷至室温，减压除去未反应的哌嗪，收集130-4℃/8-10mmHg馏份，得N-甲酰基哌嗪化合物(I)240g，收率70％。ηD(20℃)1.5140(文献140-170℃/10mmHgηD(20℃)1.5100)。
将上述N-甲酰基哌嗪(310mmol)，卤代芳烷甲酰烷基(372mmol)，无水K2CO3(465mmol)及碘化钾(30mmol)置于丙酮320ml中，剧烈搅拌加热回流8-16小时，冷至室温，过滤，用少许丙酮洗，合并滤液减压蒸干为桔红色油状物(II)。在油水物中加入5％NaOH 350ml，回流反应10小时，冷至室温，用6N HCl调反应液pH＝8，再用CHCl3(200ml×3)提水层，合并氯仿层，用水50ml，饱和NaCl溶液50ml洗，MgSO4干燥。过滤，减压蒸干溶媒，用乙醇50ml溶解油状物，HCl/C2H5OH(5N)调pH＝3，析出固体，用无水乙醇重结晶，得N-芳烷甲酰烷基哌嗪双盐酸盐(III)，收率55-60％。
通法二：N1-芳烷基-N4-芳烷甲酰烷基哌嗪盐酸盐(IV)合成
将N-芳烷甲酰烷基哌嗪双盐酸盐(III)(10mmol)，卤代芳烷基(12mmol)，碘化钾(1mmol)和无水K2CO3(35mmol)置于DMF(50ml)或无水丙酮(120ml)中，25℃-60℃搅拌反应8-12小时，过滤，减压蒸干溶剂，加水50ml，用AcOEt(100ml×3)提取，合并酯层，依次用水20ml，饱和NaCl溶液30ml洗，MgSO4干燥。过滤，蒸去溶剂，加乙醇30ml溶解，用HCl/C2H5OH(5N)调pH＝2，过滤析出的固体，乙醇/水或甲醇重结晶，得目标化合物(IV)，收率60-85％。
                           实施例1IV-1 N1-苄基-N4-苯甲酰甲基哌嗪盐酸盐
N-苄基哌嗪盐酸盐3.98g(16mmol)，氯化苯乙酮2.97g(19.2mmol)和无水K2CO37.73g(56mmol)在丙酮中按通法二合成，得白色固体4.5g，收率75％，mp 238-9℃。
元素分析：C19H22N2O·2HCl·H2O(理论值％：C 59.31，H 6.8，N 7.27，Cl 18.4；实验值％C 59.38，H 6.51，N 7.12，Cl 18.23)
IR(KCl)：ν2950，1710，1600，1500cm-1。
1HNMR(DMSO-d6)：δ3.58(m，8H，哌嗪-H)，4.50(s，2H，PhCH2)，5.22(s，2H，COCH2N)，7.40-8.10(m，10H，ArH)。
MS：m/z 294(M+)
                           实施例2IV-2 N1-对氯苄基-N4-(1-苯甲酰乙基)哌嗪盐酸盐
以N-对氯苄基哌嗪盐酸盐5g(20mmol)，无水KHCO3(70mmol)和2-溴苯丙酮3.96ml(26mmol)，在无水乙醇40ml中回流反应8小时，按通法二处理后产物6.1g，收率59.51％，mp260-262℃
元素分析：C20H23ClN2O·2HCl·H2O(理论值％：C 55.37，H 6.27，N 6.46；实验值％C55.01，H 6.01，N 6.41)
MS：m/z 342(M+)实施例3IV-3 N1-对氯苄基-N4-苯甲酰甲基哌嗪盐酸盐
以N-对氯苄基哌嗪盐酸盐5g(20mmol)，三乙胺5.58ml(40mmol)和氯代苯乙酮4.08g(26mmol)，在无水乙醇40ml中回流反应8小时，按通法二处理后产物5.2g，收率59.51％，mp256-258℃
元素分析：C19H21ClN2O·2HCl·H2O(理论值％：C 55.37，H 6.27，N 6.46；实验值％C55.01，H 6.01，N 6.41)
MS：m/z 328(M+)实施例4IV-4 N1-对硝基苄基-N4-苯甲酰甲基哌嗪盐酸盐
以N-对硝基哌嗪盐酸盐7.73g(30mmol)，三乙胺8.37ml(60mmol)和氯代苯乙酮6.12g(39mmol)，在苯100ml中回流反应5小时，按通法二处理后产物5.2g，收率59.51％，mp236-238℃
元素分析：C19H21N3O3·2HCl·H2O(理论值％：C 54.16，H 5.74，N 9.97；实验值％C53.98，H 5.53，N 9.91)
MS：m/z 339(M+)
                           实施例5IV-5 N1-[(1-苯基)乙酸乙酯基]-N4-苯甲酰甲基哌嗪盐酸盐
按通法一合成N-苯甲酰甲基哌嗪盐酸盐。
将N-甲酰基哌嗪35.5g(310mmol)，氯化苯乙酮(市售)57.6g(372mmol)和无水K2CO364.3g(465mmol)，置于丙酮320ml中，按通法一进行反应及后处理，得到N-苯甲酰甲基哌嗪盐酸盐49g，收率57％，mp246-8℃(dec)。
1HNMR(DMSO-d6)：δ3.50(m，8H，哌嗪-H)，5.20(s，2H，COCH2N)，7.57-8.01(m，5H，ArH)，10.13(br，1H，NH)。
MS：m/z 204(M+)，99。
以N-苯甲酰甲基哌嗪盐酸盐2g(7.2mmol)和α-氯代苯乙酸乙酯1.72g(8.64mmol)及无水K2CO3 3.48g(25.2mmol)，在DMF40ml中按通法二反应，收率60％，mp182℃(dec)。
元素分析：C22H26N2O3·2HCl·H2O(理论值％：C 57.15，H 6.00，N6.67；实验值％C57.54，H 5.90，N 6.83)
MS：m/z 366(M+)
                           实施例6IV-6 N1-苄基-N4-(对氯苯甲酰甲基)哌嗪盐酸盐
以N-苄基哌嗪盐酸盐2.49g(10mmol)，K2CO3 4.14g(30mmol)和对氯-α-溴苯乙酮2.8g(12mmol)，在丙酮100ml中回流反应6小时，按通法二处理后产物2.76g，收率68.7％，mp231-233℃
元素分析：C19H21ClN2O·2HCl(理论值％：C 56.79，H 5.73，N6.97；实验值％C 56.61，H 5.73，N 6.98)
MS：m/z 328(M+)
                           实施例7IV-7 N1-苄基-N4-(2-萘甲酰甲基)哌嗪盐酸盐
以N-苄基哌嗪盐酸盐1.25g(5mmol)和α-溴-2′-萘乙酮1.50g(6mmol，Aldrich)为原料，加入K2CO32.07g(15mmol)，在丙酮80ml中，按通法二合成。得白色固体1.56g，收率74.82％，mp 241℃(dec)。
元素分析：C23H24N2O·2HCl·H2O(理论值％：C 66.19，H 6.24，N 6.71；实验值％C 66.58，H 6.29，N 6.57)
IR(KCl)：ν2900，1700，1630，1600cm-1。
1HNMR(DMSO-d6)：δ3.57(m，8H，哌嗪-H)，4.48(s，2H，PhCH2)，5.33(s，2H，NCH2CO)，7.46-8.14(m，12H，ArH)。
MS：m/z 344(M+)，234，189。
                           实施例8IV-8 N1-苄基-N4-(对甲氧基苯甲酰甲基)哌嗪盐酸盐
以N-苄基哌         7g(5mmol)和对甲氧基溴代苯乙酮1.50g(6mmol，Aldrich)，K2CO3 2.28g(16.5mmol)，丙酮80ml，按通法二合成。得白色固体1.88g，收率70％，mp 228-230℃。
元素分析：C20H24N2O2·2HCl·2H2O(理论值％：C 55.43，H 6.93，N6.47；实验值％C55.12，H 6.90，N 6.34)
IR(KCl)：ν2900，1700，1630，1600cm-1。
MS：m/z 308(M+)
                           实施例9IV-9 N1-苄基-N4-(对硝基苯甲酰甲基)哌嗪盐酸盐
以N-苄基哌嗪盐酸盐1.50g(6mmol)和对硝基溴代苯乙酮1.75g(7.2mmol)，K2CO32.48g(18mmol)，丙酮80ml，按通法二合成。得白色固体1.18g，收率70％，mp236-238℃。
元素分析：C19H21N3O3·2HCl·1/2H2O(理论值％：C 54.16，H 5.70，N 9.98；实验值％C54.23，H 5.56，N 9.90)
IR(KCl)：ν2900，1710，1640，1600cm-1。
MS：m/z 339(M+)
                           实施例10IV-10 N1-对甲氧基苄基-N4-苯甲酰甲基哌嗪盐酸盐
将N-苯甲酰甲基哌嗪盐酸盐1.40(5.1mmol)和对甲氧基苄氯1.36g(8.7mmol)，K2CO32.11g(15.3mmol)，丙酮80ml，按通法二合成，得白色固体1.2g，收率70％，mp222-224℃。
元素分析：C20H24N2O2·2HCl·1/2H2O(理论值％：C 59.12，H 6.70，N 6.89；实验值％C59.47，H 6.78，N 7.19)
IR(KCl)：ν2900，1710，1640，1600cm-1。
MS：m/z 324(M+)
                           实施例11IV-11 N1-(β-吡啶甲基)-N4-苯甲酰甲基哌嗪盐酸盐
将N-苯甲酰甲基哌嗪盐酸盐1g(3.6mmol)，3-氯甲基吡啶盐酸盐0.71g(4.3mmol)和无水K2CO3 2.2g(16mmol)在DMF 15ml中，按通法二合成，用乙醇重结晶，得1g，收率65.79％，mp 225-6℃。
元素分析：C18H21N3O·3HCl·H2O(理论值％：C 51.17，H 6.20，N 9.95；实验值％C50.75，H 6.16，N 10.14)
IR：(KCl)ν3400，2890，1690，1630，1590cm-1
1HNMR(DMSO-d6)：δ3.33-3.54(m，8H，哌嗪-H)，4.33(s，2H，CH2N)，5.00(s，2H，COCH2N)，7.46-8.96(m，9H，ArH，吡啶-H)。
MS：m/z 295(M+)，191。
                           实施例12IV-12 N1-对氨基苄基-N4-苯甲酰甲基哌嗪盐酸盐
该化合物具有上述结构通式，其中：R1为H，R2为H；X为C＝O；Ar1为对氨基苯基，Ar2为苯基；n＝m＝1；
用N-对硝基苄基哌嗪盐酸盐10g(34mmol)和氯化苯乙酮5.80g(37mmol)，无水K2CO3 16.5g(119mmol)按通法二，制备N1-对硝基苄基-N4-苯甲酰甲基哌嗪盐酸盐，淡黄色固体(A)重10.51g，收率75％，mp236-8℃。
将还原铁粉6.5g(116mmol)置于5％NH4Cl溶液110ml中，保持内温95℃，搅拌40分钟。降温至50℃，加入(A，15.76mmol)和水20ml，于内温50℃，搅拌反应5小时，冷至室温，用固体K2CO3调pH＝9，加入CHCl3 100ml，搅拌30分钟后过滤，滤渣用CHCl3 50ml和水50ml洗，合并滤液和洗液，分出CHCl3层，水层用CHCl3(50ml×2)萃取，合并有机层，饱和NaCl液30ml洗，MgSO4干燥，过滤，蒸干溶剂，用异丙醇溶解，加HCl/C2H5OH调PH＝3，有固体析出，过滤。粗品用乙醇重结晶得固体4.5g，收率68％，mp194-6℃(dec)。含量(HPLC)：99.70％。
元素分析：C19H23N3O·3HCl(理论值％：C 52.24，H 6.46，N 9.58；实验值％C 52.10，H 6.59，N 9.72)
IR(KCl)：ν3400，2800，1690，1615，1590，1510cm-1。
1HNMR(DMSO-d6)：δ3.58(m，8H，哌嗪-H)，4.45(s，2H，PhCH2N)，5.25(s，2H，COCH2N)，7.40-8.05(m，10H，ArH)。
MS：m/z 309(M+)，204。
                           实施例13IV-13 N1-对氨基苄基-N4-(1-苯甲酰乙基)哌嗪盐酸盐用N-对硝基苄基哌嗪盐酸盐7.73g(26.3mmol)和2-溴苯丙酮5.94ml(39mmol)，无水K2CO3 12.7g(92mol)按通法二合成，粗品用80％乙醇重结晶，得N1-对硝基苄基-N4-(1-苯甲酰乙基)哌嗪盐酸盐淡黄色固体，7.85g，收率70％，mp256-8℃。用还原铁粉，按实施例12，还原硝基得到相应氨基化合物，，收率65％，mp244-246℃(dec)。元素分析：C20H25N3O·3HCl·2H2O(理论值％：C 51.24，H 6.88，N 8.96；实验值％C 51.33，
      H 6.84，N 9.14)1HNMR(DMSO-d6)：δ1.42(d，3H，CHCH3)，3.39(m，8H，哌嗪-H)，4.45(s，2H，PhCH2N)，5.10(m，1H，COCHN)，7.40-8.05(m，10H，ArH)。MS：m/z 323(M+)。
                           实施例14IV-14 N1-苯乙基-N4-苯甲酰甲基哌嗪盐酸盐
将N-苯乙基哌嗪盐酸盐0.8g(3.04mmol)，氯化苯乙酮0.56g(3.65mmol)，KHCO30.97g(9.7mmol)和十六烷基三甲基溴化胺(CTAB)35mg(0.09mmol)，在水5ml和CHCl318ml的混合液中进行相转移烃化反应，按通法二进行后处理得到白色的固体0.73g，收率60.33％，mp 238-240℃。
元素分析：C20H24N2O·2HCl·H2O(理论值％：C 60.15，H 7.07，N 7.02；实验值％C59.94，H 7.50，N 6.81)
IR(KCl)：ν2980，1690，1630，1590，1570cm-1。
1HNMR(DMSO-d6)：δ3.07(m，4H，PhCH2CH2N)，3.60(m，8H，哌嗪-H)，5.16(s，2H，NCH2-CO)，7.26-8.02(m，10H，ArH)。
MS：m/z 308(M+)，218，204。
                           实施例15IV-15 N1-(2’，5’-二甲氧基苄基)-N4-苯甲酰甲基哌嗪盐酸盐
将N-苯甲酰甲基哌嗪盐酸盐1.5g(5mmol)，1，4-二甲氧基苄氯1.5g(8mmol)，KHCO31.73g(17mmol)和CTAB 60mg(0.02mmol)，在水5ml和苯20ml的混合液中进行相转移烃化反应，按通法二进行后处理得到目标产物，收率60.33％，mp238-240℃。
元素分析：C21H26N2O3·2HCl·1/2H2O(理论值％：C 57.8，H 6.71，N 6.33；实验值％C57.54，H 6.71，N 6.33)
MS：m/z 354(M+)
                           实施例16IV-16 N1-苄基-N4-(对氨基苯甲酰甲基)哌嗪盐酸盐
将N1-苄基-N4-(对硝基苯甲酰甲基)哌嗪盐酸盐(IV-9)(2mmol)，用还原铁粉，按实施例12，还原硝基得到相应氨基化合物，，收率60％，mp286-288℃。
元素分析：C19H23N3O·3HCl·2H2O(理论值％：C 49.35，H 6.54，N 9.09；实验值％C49.44，H 6.61，N 9.13)
MS：m/z 309(M+)
                           实施例17IV-17 N1-苄基-N4-苯甲酰乙基哌嗪盐酸盐
将N-苄基哌嗪盐酸盐4.93g(20mmol)，β-氯苯丙酮4g(24mmol)，KOH 3.6g(64mmol)和CTAB 0.23g(0.6mmol)，置于水20ml和CHCl3 40ml的混合液中进行相转移烃化反应，按通法二后处理，得到目标化合物5.49g，收率72％，mp230-232℃。
元素分析：C20H24N2O·2HCl(理论值％：C 62.99，H 6.87，N 7.35；实验值％C 62.97，H6.93，N 7.31)
IR(KCl)：ν2980，1675，1600，1580cm-1。
1HNMR(DMSO-d6)：δ3.37-3.41(m，4H，NCH2CH2CO)，3.55(m，8H，哌嗪-H)，4.05(s，2H，PhCH2N)，7.43-7.95(m，10H，ArH)。
MS：m/z 308(M+)，204。
                           实施例18IV-18 N1-对硝基苄基-N4-[(4’-乙酰胺基)苯甲酰甲基]哌嗪盐酸盐用N-对硝基苄基哌嗪盐酸盐2.94g(10mmol)和1-氯-(4’-乙酰胺基)苯乙酮2.37g(12mmol)，无水K2CO3 4.83g(35mmol)，按通法二合成，收率74％，mp228-230℃。
元素分析：C21H24N4O4·2HCl·3/2H2O(理论值％：C 50.81，H 5.89，N 11.35；实验值％C
50.65，H 5.68，N 11.54)MS：m/z 396(M+)
                           实施例19IV-19 N1-(3’，4’-亚甲二氧基苄基)-N4-苯甲酰甲基哌嗪盐酸盐
将N-(3，4-二甲二氧苄基)哌嗪3g(13.62mmol，Aldrich)，氯化苯乙酮2.32g(14.98mmol)和无水K2CO3 2.82g(20.43mmol)按通法二制备，得白色固体3.90g，收率68％，mp240-241℃。
元素分析：C20H22N2O3·2HCl·1/2H2O(理论值％：C 57.15，H 6.00，N 6.67；实验值％C57.59，H 5.87，N 6.39)
IR(KCl)：ν2940，1700，1600，1580，1500cm-1
MS：m/z 338(M+)，233，135。
                           实施例20IV-20 N1-对氟苄基-N4-(对氯苯甲酰甲基)哌嗪盐酸盐
以N-对氯苄基哌嗪盐酸盐2g(7.5mmol)，2-溴-对氯苯乙酮2.1g(9mmol)，KOH1.34g(24mmol)和CTAB 85mg(0.22mmol)在水10ml和CHCl3 20ml的混合液中，进行相转移烃基化反应，按通法二处理得产物1.8g，得率54.87％，mp246-248℃(dec)。
元素分析：C19H20FClN2O·2HCl·H2O(理论值％：C 52.13，H 5.52，N 6.40；实验值％C52.50，H 5.12，N 6.07)
IR(KCl)：ν2900，1700，1590，1510cm-1。
1HNMR(DMSO-d6)：δ3.64(m，8H，哌嗪-H)，4.45(s，2H，PhCH2)，5.12(br，2H，NCH2CO)，7.29-8.03(m，8H，ArH)。
MS：m/z 346(M+)，208。
                           实施例21IV-21 N1-对乙酰胺基苄基-N4-苯甲酰甲基哌嗪盐酸盐
将N-苯甲酰甲基哌嗪盐酸盐1.5g(5mmol)，对乙酰胺基氯苄1.1g(6mmol)，K2CO33.2g(24mmol)在丙酮60ml中，按通法二处理，得率65％，mp238-240℃。元素分析：C21H25N3O2·2HCl·1/2H2O(理论值％：C 58.20，H 6.51，N 9.70；实验值％C 57.81，H 6.44，N 9.45)MS：m/z 351(M+)
                           实施例22IV-22 N1-(3-羟基苯丙基)-N4-(对甲氧基苯甲酰甲基)哌嗪盐酸盐
将3-羟基苯丙基哌嗪盐酸盐1.5g(6.75mmol)，2-溴-对甲氧基苯乙酮1.7g(7.4mmol)，K2CO3 3.3g(24mmol)在丙酮60ml中，按通法二处理得IV-22，得率54％，mp240-243℃。
元素分析：C22H28N2O3·2HCl(理论值％：C 59.86，H 6.85，N 6.35；实验值％C 60.21，H7.03，N 6.31)
IR(KCl)：ν2900，1700，1590，1510cm-1。
1HNMR(DMSO-d6)：δ3.69(m，8H，哌嗪-H)，3.82(3H，OCH3)，5.10(s，1H，PhCH)，7.10-7.13(d，4H，ArH)，7.17-7.23(m，5H，ArH)。
MS：m/z 368(M+)。
                           实施例23IV-23 N1-(2’-甲氧基-5’-硝基苄基)-N4-苯甲酰甲基哌嗪盐酸盐
将N-苯甲酰甲基哌嗪盐酸盐1.7g(6.1mmol)，2-甲氧基-4-硝基溴苄1.5g(6.1mmol)，K2CO3 2.7g(19.5mmol)在丙酮40ml中，按通法二处理得1.80g，得率60％。
元素分析：C20H23N3O4·2HCl(理论值％：C 49.28，H 6.20，N 8.62；实验值％C 49.02，H5.93，N 8.76)
MS：m/z 368(M+)。
                           实施例24IV-24 N1-(1-对氟苯基乙基)-N4-苯甲酰甲基哌嗪盐酸盐
将N-苯甲酰甲基哌嗪盐酸盐1.39g(5mmol)，α-氯-4’-氟苯乙基0.95g(6mmol)，K2CO3 2.42g(17.5mmol)在丙酮40ml中，按通法二处理得1.25g，得率61％。
元素分析：C20H23FN2O·2HCl·1/2H2O(理论值％：C 58.83，H 6.42，N 6.86；实验值％C58.70，H 6.53，N 6.66)
MS：m/z 326(M+)。
                           实施例25IV-25 N1-间甲氧基苄基-N4-苯甲酰甲基哌嗪盐酸盐
将间甲氧基氯苄0.5g(2.15mmol)，N-苯甲酰甲基哌嗪盐酸盐0.6g(2.15mmol)，K2CO31.04g(7.52mmol)在丙酮30ml中，按通法二处理，得0.46g产物，得率54％。
元素分析：C20H24N2O2·2HCl(理论值％：C 60.45，H 6.66，N 7.05；实验值％C 60.22，H6.43，N 7.26)
MS：m/z 324(M+)。
                           实施例26IV-26 N1-(2’-苯磺酰甲基)苄基-N4-苯甲酰甲基哌嗪盐酸盐
将2’-苯磺酰甲基溴苄0.5g(1.54mmol)，N-苯甲酰甲基哌嗪0.32g(1.54mmol)，K2CO30.74g(5.38mmol)在丙酮40ml中，按通法二处理，得0.4g产物，得率50％。
元素分析：C26H28N2O3S·2HCl(理论值％：C 59.88，H 5.80，N 5.37；实验值％C 60.02，H
5.98，N 5.46)
MS：m/z 448(M+)。
                           实施例27IV-27 N1-(1-对硝基苯基乙基)-N4-(对甲基苯甲酰甲基)哌嗪盐酸盐
将N-(1-对硝基苯基乙基)哌嗪4g(13mmol)，α-溴-4’-甲基苯乙酮3.32g(15.57mmol)，K2CO3 6.28g(45.42mmol)在DMF150ml中，按通法二处理，得3.77g产物，得率65.8％。
元素分析：C21H25N3O3·2HCl(理论值％：C 57.27，H 6.18，N 10.42；实验值％C 57.02，H 5.98，N 10.26)
MS：m/z 369(M+)。
                           实施例28IV-28 N1-苄基-N4-(5’-氯-6’-甲氧基-2’-萘甲酰甲基)哌嗪盐酸盐
将N-苄基哌嗪盐酸盐2g(9.4mmol)，1-溴-(5’-氯-6’甲氧基-2’萘乙酮)3.54g(11.3mmol)，K2CO3 4.55g(33mmol)在丙酮120ml中，按通法二处理，得2.85g产物，收率63％。
元素分析：C24H25ClN2O2·2HCl(理论值％：C 59.83，H 5.65，N 5.81；实验值％C 59.95，H 5.70，N 5.51)
MS：m/z 408(M+)。
                           实施例29IV-29 N1-苄基-N4-[1-(5’-氯-6’-甲氧基-2’-萘甲酰)乙基]哌嗪盐酸盐
将N-苄基哌嗪盐酸盐1.5g(7.05mmol)，2-溴-(5’-氯-6’-甲氧基-2’)萘丙酮2.8g(8.5mmol)，三乙胺2.38g(23.5mmol)在苯150ml中，按通法二后处理，得产物2.14g，收率60％。mp252-253℃(dec)。
元素分析：C25H27N2O2Cl·2HCl·H2O(理论值％：C 59.46，H 5.49，N 5.55；实验值％C59.60，H 5.81，N 5.44)
1HNMR(DMSO-d6)：
MS：m/z 423(M+H)+，307，289，219，203，177。
                           实施例30IV-30 N1-(3’，4-亚甲二氧基苄基)-N4-[1-(5’-氯-6’-甲氧基-2’-萘甲酰基)乙基]哌嗪盐酸盐
将N-(3’，4-亚甲二氧基)苄基哌嗪盐酸盐1g(4.5mmol)，2-氯-(5’-氯-6’-甲氧基-2’)萘丙酮1.54g(5.4mmol)，K2CO3 1.57g(11.25mmol)在DMF 20ml中，按通法二处理，得产物0.62g，收率70％。mp 230-232℃。
元素分析：C26H27ClN2O4·2HCl(理论值％：C 57.84，H 5.04，N 5.19；实验值％C 57.63，H 5.37，N 5.44)
MS：m/z 466(M+)。
                           实施例31IV-31 N1-对甲氧基苄基-N4-[1-(5’-氯-6’-甲氧基-2’-萘甲酰基)乙基]哌嗪盐酸盐
将N-对甲氧基苄基哌嗪盐酸盐0.35g(1.3mmol)，2-氯-(5’-氯-6’-甲氧基-2’)萘丙酮0.44g(1.57mmol)，K2CO3 0.65g(4.6mmol)在DMF 20ml中，按通法二处理，得产物0.4g，收率57％。mp 222-224℃。
元素分析：C26H29ClN2O3·2HCl·H2O(理论值％：C 59.38，H 5.94，N 5.33；实验值％C59.10，H 5.66，N 5.39)MS：m/z 452(M+)。
                           实施例32IV-32 N1-对硝基苄基-N4-[1-(5’-氯-6’-甲氧基-2’-萘甲酰基)乙基]哌嗪盐酸盐
将N-对硝基苄基哌嗪盐酸盐2.94g(10mmol)，2-溴-(5’-氯-6’-甲氧基-2’)萘丙酮3.93g(12mmol)，K2CO3 4.83g(35mmol)在DMF 50ml中，按通法二处理，得产物3.51g，收率65％。
元素分析：C25H26ClN3O4·2HCl(理论值％：C 55.52，H 5.22，N 7.77；实验值％C 55.42，H 5.46，N 7.59)MS：m/z 467(M+)。
                           实施例33IV-33 N1-对氨基苄基-N4-[1-(5’-氯-6’-甲氧基-2’-萘甲酰基)乙基]哌嗪盐酸盐
将还原铁粉0.36g(6.47mmol)置于5％NH4Cl溶液8.5ml中，搅拌40分钟后加入N1-对硝基苄基-N4-[1-(5’-氯-6’-甲氧基-2’-萘甲酰基)乙基]哌嗪(IV-32)0.5g(0.92mmol)，和水10ml，搅拌反应5小时，按实施例12方法处理后得目标产物0.27g，收率60％，mp206-8℃。
元素分析：C25H28ClN3O2·2HCl(理论值％：C 58.77，H 5.91，N 8.23；实验值％C 59.01，H 5.96，N 8.39)MS：m/z 437(M+)，406，218。
                           实施例34IV-34 N1-(3’，4’，5’-三甲氧基)-N4-[1-(5’-氯-6’-甲氧基-2’-萘甲酰基)乙基]哌嗪盐酸盐
取N-3’，4’，5’-三甲氧基苄基哌嗪盐酸盐0.9g(2.7mmol)，2-溴-(5’-氯-6’-甲氧基-2’)萘丙酮1.05g(3.2mmol)，K2CO3 1.3g(9.5mmol)在DMF 25ml中，按通法二处理，得产物1.15g，收率72.7％。mp 219-222℃。
元素分析：C28H33ClN2O5·2HCl(理论值％：C 57.39，H 6.04，N 4.80；实验值％C 57.10，H 5.99，N4.73)MS：m/z 512(M+)。
                           实施例35IV-35 N1-(2-苯丙烯基)-N4-[1-(5’-氯-6’-甲氧基-2’-萘甲酰基)乙基]哌嗪盐酸盐
取N-2-苯丙烯基哌嗪盐酸盐2.75g(10mmol)，2-溴-(5’-氯-6’-甲氧基-2’)萘丙酮3.93g(12mmol)，K2CO3 2.76g(20mmol)在CHCl3 50ml中，按通法二处理，得目标产物3.65g，收率70％。
元素分析：C27H29ClN2O2·2HCl(理论值％：C 62.13，H 5.99，N 5.37；实验值％C 62.10，H 5.98，N 5.33)MS：m/z 449(M+H)+。
                           实施例36IV-36 N1-间氯苯基-N4-[1-(5’-氯-6’-甲氧基-2’-萘甲酰基)乙基]哌嗪盐酸盐
取N-间氯苯基哌嗪盐酸盐1.35g(5mmol)，2-溴-(5’-氯-6’-甲氧基-2’)萘丙酮1.96g(6mmol)，K2CO3 2.42g(17.5mmol)在DMF 40ml中，按通法二处理，得目标产物1.65g，收率64％。
元素分析：C24H24Cl2N2O2·2HCl(理论值％：C 55.83，H 5.08，N 5.43；实验值％C 55.60，H 5.28，N 5.33)MS：m/z 444(M+H)+，212，153。
                           实施例37IV-37 N1-(1-苯乙基)-N4-苯甲酰甲基哌嗪盐酸盐
N-1-苯乙基哌嗪盐酸盐2g(8.8mmol)，氯化苯乙酮1.67g(11mmol)和三乙胺2.22g(22mmol)在80ml苯溶液中按通法二合成，得白色固体2.3g，收率67.5％，mp 242℃(dec)。
元素分析：C20H24N2O·2HCl(理论值％：C 62.99，H 6.82，N 7.35；实验值％C 62.43，H6.88，N 6.91)。
MS：m/z 308(M+)
                           实施例38IV-38 N1-(1R-苯基乙基)-N4-苯甲酰甲基哌嗪盐酸盐
(1)N-(1R-苯基乙基)哌嗪盐酸盐合成
在氯乙酸94.5g的8N NaOH 125ml中，滴加(R)-苯乙胺32.2ml，70℃反应10小时后，回流下滴加BaCl2 65g的水溶液200ml，回流反应1小时，冷却至室温。将滤出的固体置于400ml水中，再加入5N H2SO4 100ml，回流反应1小时后，过滤，水洗。滤液减压蒸干，得N，N-二乙酸-α(R)-苯乙胺粘稠状产物，直接用于下步反应。
将上步反应产物(A)，甲酰胺80ml和二甲苯80ml，回流分水反应8小时后，乙酸乙酯100ml×2提取反应物，有机层经水洗，减压浓缩析出的白色晶体为N-α(R)-苯乙基-3，5-二羰基哌嗪。上二步反应收率72％。
N-α(R)-苯乙基-3，5-二羰基哌嗪10.9g(50mmol)，LiAlH4 4.75g(125mmol)在THF150ml中，回流反应2小时后，冷却下，慢慢加入Na2SO4 6g，搅拌1小时，过滤，乙酸乙酯洗，滤液用HCl/C2H5OH调pH＝2，析出固体，过滤，乙醇重结晶得N-(1R-苯乙基)哌嗪盐酸盐产物，收率85％。[α]20 D+22.40°(c＝1，MeOH)。MS：m/z 190(M+)
(2)N1-(1R-苯基乙基)-N4-苯甲酰甲基哌嗪盐酸盐合成
N-(1R-苯乙基哌嗪盐酸盐)0.26g(10mmol)，氯化苯乙酮0.232g(15mmol)和K2CO30.414g(30mmol)在丙酮溶液中按通法二合成，得白色固体0.28g。mp：230-232℃。[α]20 D+21.97°(c＝1，MeOH)。
元素分析：C20H24N2O·2HCl·H2O(理论值％：C 60.28，H 7.09，N 7.03；实验值％C 60.47，H 6.82，N 7.06)。
IR(KBr)：ν3400，2940，1685，1450，760，690cm-1。
1HNMR(DMSO-d6)：δ1.70-1.72(d，3H，CH3)，3.37-3.55(m，8H，哌嗪-H)，4.60-4.65(m，1H，NCH)，5.03(s，2H，NCH2CO)，7.48-7.97(m，10H，ArH)。
MS：m/z 308(M+)，203，105。
                           实施例39IV-39 N1-(1S-苯基乙基)-N4-苯甲酰甲基哌嗪盐酸盐
按实施例38，以(S)-苯乙胺为原料，制备N-(1S-苯基乙基)哌嗪盐酸盐。[α]20 D-22.50°(c＝1，MeOH)。将N-(1S-苯乙基)哌嗪盐酸盐0.26g(10mmol)，氯化苯乙酮0.232g(15mmol)和K2CO3 0.414g(30mmol)在丙酮溶液中按通法二合成，得白色固体0.30g。mp：236-238℃，[α]20 D-22.55°(c＝1，MeOH)
元素分析：C20H24N2O·2HCl·H2O(理论值％：C 61.54，H 6.92，N 7.18；实验值％C 61.91，H 6.85，N 7.20)。
IR(KBr)：ν3400，2950，1690，1450，760，690cm-1。
1HNMR(DMSO-d6)：δ1.70-1.72(d，3H，CH3)，3.37-3.55(m，8H，哌嗪-H)，4.60-4.65(m，1H，NCH)，5.03(s，2H，NCH2CO)，7.48-7.97(m，10H，ArH)。
MS：m/z 308(M+)，203，105。
                           实施例40IV-40 N1-(1-苯基乙基)-N4-(对甲基苯甲酰甲基)哌嗪盐酸盐
N-1-苯基乙基哌嗪盐酸盐4.07g(15mmol)，1-溴-对甲基苯乙酮3g(14mmol)和K2CO36.81g(49mmol)在60mlDMF溶液中按通法二合成，得白色固体2.51g。mp：230-232℃。
元素分析：C21H26N2O·2HCl·1/2H2O(理论值％：C 63.80，H 7.14，N 7.09；实验值％C63.47，H 7.37，N 7.06)。
IR(KBr)：ν3400，2940，1685，1450，760，690cm-1。
1HNMR(DMSO-d6)：δ1.70-1.72(d，3H，CH3)，3.37-3.55(m，8H，哌嗪-H)，4.60-4.65(m，1H，NCH)，5.03(s，2H，NCH2CO)，7.48-7.97(m，10H，ArH)。
MS：m/z 308(M+)，203，105。
                           实施例41IV-41 N1-(1R-苯基乙基)-N4-(对甲基苯甲酰甲基)哌嗪盐酸盐
将1-溴-对甲基苯乙酮0.263g(1mmol)，N-(1R-苯基乙基)哌嗪盐酸盐0.23g(1.1mmol)和K2CO3 0.414g(3mmol)在丙酮溶液中按通法二合成，得白色固体0.36g。mp：231-232℃。[α]27 D+15.23°(c＝1，MeOH)。
元素分析：C21H26N2O·2HCl·H2O(理论值％：C 61.16，H 7.09，N 6.80；实验值％C 61.10，H 7.02，N 6.75)。
IR(KBr)：ν3440，2965，1685，1435，810，710cm-1。
1HNMR(DMSO-d6+D2O)：δ1.67-1.68(d，3H，CH3)，2.37(s，3H，Ar-CH3)，3.29-3.54(m，8H，哌嗪-H)，4.52-4.57(m，1H，NCH)，4.88(s，2H，NCH2CO)，7.37-7.85(m，9H，ArH)。
MS：m/z 322(M+)，203，119，105。
                           实施例42IV-42 N1-(1S-苯基乙基)-N4-(对甲基苯甲酰甲基)哌嗪盐酸盐
将1-溴-对甲基苯乙酮0.526g(2mmol)，N-(1S-苯基乙基)哌嗪盐酸盐0.46g(2.2mmol)和K2CO3 0.828g(6mmol)在丙酮溶液中按通法二合成，得白色固体0.7g。mp：236-238℃。[α]27 D-15.01°(c＝1，MeOH)。
元素分析：C21H26N2O·2HCl·H2O(理论值％：C 61.06，H 7.09，N 6.80；实验值％C 61.10，H 7.21，N 6.60)。
IR(KBr)：ν3440，2960，1685，1435，810，710cm-1。
1HNMR(DMSO-d6+D2O)：δ1.67-1.68(d，3H，CH3)，2.37(s，3H，Ar-CH3)，3.29-3.54(m，8H，哌嗪-H)，4.52-4.57(m，1H，NCH)，4.88(s，2H，NCH2CO)，7.37-7.85(m，9H，ArH)。
MS：m/z 322(M+)，203，119，105。
                           实施例43IV-43 N1-(1-苯基乙基)-N4-[1-(5’-氯-6’-甲氧基-2’-萘甲酰基)乙基]哌嗪盐酸盐
将N-1-苯基乙基哌嗪盐酸盐0.79g(3mmol)，2-溴-(5’-氯-6’-甲氧基-2’)萘丙酮1.64g(5mmol)和K2CO3 1.38g(10mmol)在丙酮50ml中，按通法二合成，得白色固体1.06g，收率65％。mp：231-232℃。
元素分析：C26H29ClN2O2·2HCl·2H2O(理论值％：C 57.20，H 6.46，N 5.13；实验值％C57.37，H 6.37，N 5.06)。
MS：m/z 437(M+)
                           实施例44IV-44 N1-(1S-苯基乙基)-N4-[1-(5’-氯-6’-甲氧基-2’-萘甲酰基)乙基]哌嗪盐酸盐
将N-(1S-苯基乙基)哌嗪盐酸盐2.63g(10mmol)，2-溴-(5’-氯-6’-甲氧基-2’)萘丙酮3.6g(11mmol)和K2CO3 4.83g(35mmol)在氯仿150ml中按通法二合成，得白色固体2.7g。
元素分析：C26H29ClN2O2·2HCl(理论值％：C 61.24，H 5.73，N 5.50；实验值％C 61.47，H 5.47，N 5.36)。
MS：m/z 437(M+)
                           实施例45IV-45 N1-(1R-苯基乙基)-N4-[1-(5’-氯-6’-甲氧基-2’-萘甲酰基)乙基]哌嗪盐酸盐以N-(1R-苯基乙基)哌嗪盐酸盐2.63g(10mmol)为原料，按实施例44，得白色固体2.9g。
元素分析：C26H29ClN2O2·2HCl(理论值％：C 61.24，H 5.73，N 5.50；实验值％C 61.31，H 5.42，N 5.41)。MS：m/z 437(M+)
                           实施例46片剂：本发明的衍生物          25mg
  蔗糖                    155mg
  玉米淀粉                65mg
  硬脂酸镁                5mg
制备方法：将活性成分与蔗糖、玉米淀粉混合，加水湿润，搅拌均匀，干燥，粉碎过筛，加入硬脂酸镁，混合均匀，压片。每片重250mg，活性成分含量为25mg。
                           实施例47
针剂：本发明的衍生物      10mg
注射用水                  90mg
制备方法：将活性成分溶解于注射用水，混合均匀，过滤，将所获得的溶液在无菌条件下分装于安瓿瓶中，每瓶10mg，活性成分含量为1mg/瓶。
                           实施例48化合物体内镇痛和镇静作用1、小鼠扭体法镇痛和镇静作用
采用昆明种小鼠，♀♂各半。小鼠先腹腔注射测试药物，(20mg/kg)，对照组口服生理盐水20ml/kg体重，30min后ip 0.7％乙酸10ml/kg，间隔5min后记录各组小鼠在5min内出现的扭体反应次数，计算各给药组的扭体反应抑制率。镇静采用交电管记录自发活动。见表2。
                            表2
    镇痛     镇静     镇痛     镇静     镇痛     镇静
  IV-1     68.2     65.6   IV-3     56.6     70.8   IV-4     93.2     39.6
  IV-5     14     44   IV-6     43     73   IV-7     25     43
  IV-8     39     64   IV-9     74     32   IV-10     100     99
  IV-11     86     91   IV-12     100     97   IV-13     100     86
  IV-14     94     92   IV-15     80     93   IV-16     63     51
  IV-17     45     75   IV-18     64     65   IV-19     97     93
  IV-20     45     60   IV-21     100     92   IV-22     100     84
  IV-23     87     96   IV-24     64     47   IV-25     100     88
  IV-27     57     74   IV-31     45     7   IV-37     100     90.1
  IV-38     51     99   VI-39     42     35   IV-41     60     72
  IV-42     44     0   VI-43     42     4   IV-47     28.8     26.4
  IV-55     21     52   IV-58     49     32   IV-59     45     0
  IV-60     37     66   IV-61     6     56   IV-62     64     42
2、小鼠热板法镇痛作用
采用55℃热板测痛仪(宁海白石电子医药仪器厂生产)测试大鼠用药前后痛阀变化。♀大鼠试验前用酒精棉球将后脚趾擦洗干净。各大鼠先测试二次正常痛反应，以出现舔后趾为痛反应时间，二次间间隔20-30分钟。痛反应稳定的大鼠用于药物试验。腹腔注射给药，剂量为20mg/kg，观察大鼠痛反应时间比之用药前延长1倍以上者有镇痛作用。见表3
                        表3化合物   镇痛率(％)     镇痛率(％)    镇静作用    兴奋作用
     (延长1倍以上)  (超过60秒)IV-12        100            80            ++IV-37        100            100           +++IV-10        90             70            +++IV-14        100            70            ++IV-19        70             50            ++++IV-21        100            50            ++++IV-40        10             10            ±IV-25        40             10            +IV-27        20             0             无          无3、小鼠光热甩尾法镇痛结果
用8.75mm放映灯泡(12v，50w)发出光热，照射于大鼠尾的近尾端3cm处，通过调压变压器调节光热强度，使痛反应(甩尾离开光源)时间在3-5s之间。大鼠先预测2-3次，各次痛反应时间稳定者用于药物镇痛作用测试。大鼠分别口服测试药物20mg/kg，测定药物作用高峰时(给药后30-45min)甩尾反应时间延长1倍以上的大鼠数，计算其镇痛％率。见表4。镇痛结果分析见表5。
                       表4化合物  给药前痛阈  给药后痛阈  痛阈延长  痛阈延长  P值
    (秒)        (秒)        (秒)      (％)IV-12   7.84        10.05       2.21      34％      0.005IV-37   8.43        10.54       2.11      25％      0.101IV-10   8.05        8.81        0.76      9.4％     0.173IV-14   7.7         10.62       2.92      37.9％    0.005IV-19   8.04        8.58        0.54      6.7％     0.366IV-21   7.63        9.72        2.09      28％      0.001IV-40   7.3         7.88        0.58      8％       0.183IV-25   7.49        8.37        0.88      12％      0.096IV-27   8.58        9.37        0.79      9.2％     0.233
                         表5
    化合物20mg/kg 光电甩尾痛阈延长率(秒)   P值 热板法痛阈延长一倍以上  镇静作用 扭体反应(Ki) 镇静作用
    IV-12IV-14IV-21     34％37.9％28％   0.0050.0050.001     100％100％100％     +++++++     10094100     979292
研究表明IV-12、IV-14及IV-21在小鼠三种致痛模型上，均显示很强的镇痛活性、且有较大的镇静作用。上述化合物具有深入研究的价值。
                           实施例49IV-12的镇痛药理研究一、镇痛作用药效学研究
用二种动物(小鼠及大鼠)及四种测痛模型[ip 0.7乙酸致痛，sc 5％甲醛致痛，热板(55℃)致痛，光热致痛]测试结果证实，灌服IV-12有明显止痛作用，稍弱于吗啡及强痛定，但比阿司匹林及必理通(对乙酰氨基酚)的镇痛作用明显强，它们的ED50剂量见表6。
                    表6化合物    动物    测痛方法               镇痛ED50(mg/kg p.o.)IV-12     小鼠    乙酸致痛扭体反应       13.2阿司匹林                                 348.0必理通                                   132.3吗啡                                     6.8IV-12     小鼠    55℃热板致痛           20.6强痛定                                   13.1吗啡                                     7.7IV-12     大鼠    5％甲醛脚趾皮下注射    102.0阿司匹林                                 2306.0IV-12     大鼠    55℃热板致痛           52.4阿司匹林                                 843.0必理通                                   4320.0吗啡                                     107.1IV-12             光热甩尾               161.9阿司匹林                                 ＞5000
必理通                                   ＞5000
吗啡                                     23.3二、IV-12的镇痛机理研究
1、小鼠脑μ型阿片受体结合试验表明，IV-12对3H-DAGO(μ受体特异激动剂)的竞争结合作用很弱，Ki为2.5×10-5M而吗啡则显示很强的竞争结合作用，Ki为1.8×10-9M。(见图1)。
2、大鼠海马锥体细胞电生理研究表明，IV-12是一种作用于NMDA受体多胺作用位点的拮抗剂。它具有选择性强、作用位点单一等优点。
(1)IV-12可逆地抑制100μM NMDA诱发的电流反应，IC50为1.112+1.0μM，Hill系数1.12。IV-12对电压门控性通道以及AMPA和KA诱发的电流反应无影响，提示IV-12选择地抑制NMDA受体。
(2)单独灌流200μM IV-12对细胞的静息膜电流无影响，提示IV-12不具有内在激动剂活性。IV-12重复给药未见有耐受现象。另一方面，IV-12不影响NMDA诱发电流反应的EC50值，表明IV-12是NMDA受体的非竞争性拮抗剂。
(3)比较IV-12给药前后NMDA电流的变化发现IV-12对NMDA峰电流的抑制作用较强，对稳态电流的抑制较弱。受体动力学分析表明IV-12在抑制NMDA峰电流的同时加快电流的失敏。用NMDA双脉冲给药法研究IV-12对NMDA受体从失敏状态的恢复过程，未见有明显作用。
(4)IV-12的拮抗作用不依赖膜电位，不依赖激动剂等特征表明它不作用于NMDA受体通道内部的Mg2+位点和非竞争性拮抗剂作用位点。改变外液的甘氨酸浓度和pH值，在外液中添加Zn2+和氧化还原剂DTT，IV-12抑制作用的IC50没有变化。这些结果提示IV-12不作用于NMDA受体的甘氨酸、H+、Zn2+和氧化还原点。
(5)精胺可降低IV-12对NMDA受体的抑制强度。200μM精胺可使IV-12对NMDA诱发电流反应的抑制曲线向右平移，表明IV-12作用于NMDA受体的多胺位点。
3、NMDA受体同位素标记结合试验研究表明，IV-12在0.1uM，1uM，10uM三个浓度对NMDA受体的谷氨酸结合位点、离子通道位点及甘氨酸结合位点不显示拮抗活性。三、IV-12作用类型研究
大鼠灌服IV-12 60mg/kg后，对皮下注射7％啤酒酵母3ml/kg的发热作用无退热作用；小鼠灌服IV-12 15或30mg/kg后，对二甲苯的致肿胀无抑制作用；小鼠灌服IV-1215或30mg/kg剂量后外观安静，明显抑制自发活动。
实验结果提示：IV-12不具有解热和抗炎作用，但明显中枢抑制作用。四、IV-12药物依赖性作用：
用小鼠催促跳跃、大鼠催促戒断模型评价IV-12身体依赖性；用小鼠条件性位置偏爱、大鼠药物辨别模型评价IV-12的精神依赖性。IV-12对大、小鼠的催促戒断出现戒断反应，但较吗啡弱；对大鼠自然戒断模型中，大鼠的体重不但没有下降，反而有增加的趋势，但没有出现戒断反应指征；IV-12能使小鼠产生位置偏效应，但在大鼠药物辨别试验中没有表现出辨别效应。
综合结果说明：SIPI不产生身体依赖性，其精神依赖性潜力很低，只有在较灵敏的试验模型中才能显示出。实验结果如下：1、小鼠催促跳跃试验：
小鼠64只分为4组，分别为吗啡、IV-12-1、IV-12-2和生理盐水(NS)组。每组16只，♀♂各半，采用剂量递增法给药七天，每天给药三次，第七天给药后3小时用2mg/kg纳洛酮催促，记录小鼠的跳跃次数，并计算出跳跃的发生率。结果见表7。
                        表7组别      动物数(n)    跳跃次数(IV±SD)    跳跃发生率(％)生理盐水  16           0±0                0吗啡      16           68±43*            87.5*IV-12-1   16           9±18#             43.8*##IV-12-2   16           33±40*#           62.5*● *P＜0.01，与生理盐水比较；*#P＜0.001，##P＜0.05，与吗啡组比较2、大鼠催促戒断试验：
大鼠48只，分为4组，分别为吗啡、IV-12-1、IV-12-2和生理盐水(NS)组。每组12只，♀♂各半，采用剂量递增法给药14天，每天给药三次，第15天腹腔注射纳洛酮4.0mg/kg催促，观察戒断症状，并测量腹腔注射纳洛酮后30、60和120分钟时的体重。结果见表8。
                           表8药物       大鼠数  戒断症状分           体重下降百分率(IV±SD)
               (IV±SD)     30min          60min         120min生理盐水   12      0.0±0.0     -0.7±1.6      -1.0±0.3     -1.5±0.6吗啡       12      9.2±2.8*   -5.1±0.7*   -5.9±1.0*   -7.0±0.7*低剂量组   12      4.7±3.9*#  -1.8±1.4**#  -2.6±1.5*#  -3.1±1.5*#高剂量组   12      5.3±2.1*#  -3.1±1.3*#   -3.9±1.4*#  -4.2±1.5*#●  *P＜0.01，**P＜0.05，与生理盐水组比；#P＜0.01，与吗啡组比3、大鼠自然戒断试验：
大鼠96只，随机分为4组，分别为吗啡、IV-12-1、IV-12-2和温开水(阴性对照)组。每组24只，♀♂各半，采用灌胃给药(i.g.)，每日2次，连续称量7天，然后各时间点的体重与停药前1天相应时间点的体重进行比较(见表9、10)。
                          表9
    性                            停止给药后不同时间(h)
    别  18          42          66          90          114         138        162
    雄  0.97±0.04  0.91±0.03  0.90±0.03  0.94±0.03  0.97±0.03  0.99±0.04 1.01±0.04吗啡组
      雌  0.98±0.03  0.92±0.02  0.91±0.02  0.94±0.02  0.97±0.03  1.00±0.03  1.01±0.03IV-12     雄  1.01±0.03  1.02±0.03  1.04±0.04  1.06±0.05  1.08±0.05  1.11±0.06  1.12±0.0975mg/kg   雌  1.01±0.03  1.02±0.05  1.03±0.04  1.04±0.06  1.06±0.06  1.08±0.06  1.08±0.07IV-12     雄  0.99±0.04  1.00±0.04  1.00±0.05  1.00±0.04  1.01±0.04  1.03±0.06  1.04±0.08100mg/kg  雌  1.01±0.04  1.01±0.05  1.01±0.06  1.02±0.06  1.02±0.07  1.04±0.07  1.04±0.07
                                              表10
停药后不同时间(h)            吗啡组         IV-12(75mg/kg)         IV-12(75mg/kg)           温开水组
 体重(g)   增长(％)  体重(g)  增长(％)  体重(g) 增长(％)  体重(g) 增长(％)
  停药前  286.2±40  241.1±38  254.8±32  260.7±33
    12  284.7±40     -0.5  248.1±42   2.9  259.8±34   2.0  264.3±37     1.4
    18  276.9±39     -3.2  250.5±39   3.9  259.8±33   2.0  261.3±35     0.2
    24  267.9±37     -6.4  246.3±37   2.2  255.9±32   0.4  263.2±33     1.0
    36  262.7±37     -8.2  253.9±38   5.3  259.5±33   1.9  270.6±36     3.8
    42  258.4±35     -9.7  251.3±37   4.3  258.5±32   1.4  264.3±34     1.4
    48  257.0±33     -10.2  249.1±36   3.3  256.8±31   0.8  265.0±34     1.7
    60  256.6±31     -10.3  258.5±38   7.2  259.6±31   1.9  268.3±30     2.9
    66  256.0±34     -10.5  252.8±37   4.8  256.8±27   0.8  264.6±31     1.5
    72  260.4±36     -9.0  251.6±36   4.4  255.7±29   0.4  265.6±34     1.9
    84  268.7±37     -6.1  263.7±40   9.4  263.6±30   3.4  272.5±37     4.5
    90  264.7±37     -7.5  257.4±39   6.8  258.2±30   1.3  267.4±36     2.6
    96  269.0±40     -6.0  254.2±43   5.4  257.1±28   0.9  267.2±36     2.5
    108  277.6±38     -3.0  268.6±42   11.4  266.3±33   4.5  274.1±39     5.1
    114  272.9±38     -4.7  261.6±40   8.5  260.1±30   2.1  268.8±38     3.1
    120  275.4±40     -3.8  260.3±40   8.0  258.3±29   1.4  270.1±39     3.6
    132  284.6±38     -0.5  275.8±41   14.4  272.6±35   7.0  273.9±37     5.1
    138  279.3±38     -2.4  268.3±41   11.3  264.9±32   4.0  269.6±37     3.4
    144  282.0±41     -1.5  264.7±42   9.8  263.6±32   3.5  271.1±39     4.0
    156  291.0±40     1.7  279.0±44   15.7  271.5±40   6.6  279.5±40     7.2
    162  284.2±40     -0.6  271.0±44   12.4  267.2±38   4.9  273.8±39     5.0
    168  286.5±42     0.1  269.2±45   11.7  266.3±36   4.5  272.9±40     4.7
从表9、10结果看出，吗啡组动物在停药后，其体重明显下降，下降最多时，约10％，80-90小时开始恢复，130-140小时以后基本恢复到停药前1天的水平；IV-12的两个剂量组以温开水组(阴性对照)停药后，大鼠体重均未下降，相反的它们体重均呈增加趋势，没有出现戒断反应指征。4、小鼠条件性位置偏爱试验
小鼠30只，♀♂各半，体重19-24g，分成3组，每组10只，分别为IV-12-1、IV-12-2组和NS组，其剂量分别为1、5mg/kg和等容量生理盐水。每组一半小鼠上午s.c.给药30分钟后放入白盒(伴药盒)训练30分钟，下午s.c.生理盐水，30分钟后放入黑盒(非伴药盒)训练30分钟；另一半小鼠上午给征求，下午给药，其它步骤同前。每天两个训练期至少间隔6小时。连续训练6天，第7天测试在黑白盒中停留时间。结果见表11。
                    表11
    组别             动物数    伴药盒停留时间(s)
    NS组             10        428.9±79.2
    IV-12 1mg/kg     10        496.4±73.4*
    IV-12 5mg/kg     10        452.8±119.5
    * P＜0.05，与NS组比较5、大鼠条件性位置偏爱试验
采用条件性位置偏爱装置(美国Med Associates Inc.)，实验过程中的记录由计算机自动完成，数据以IV±SD表示，数据之间的比较采用成组t检验。
大鼠按体重随机分组，每组12只，分别为阳性对照组、吗啡组和IV-12三个剂量组，阴性对照组(SN)。试验分为适应期、训练期和测试期。适应期：将黑盒与灰盒之间、白盒与灰盒之间的门打开，将大鼠由灰盒放入，让其在训练箱内自由15活动分钟，4连续天。训练期：以白盒为伴药盒，黑盒为非伴药盒，训练周期10天，第1天伴药盒训练，第2天非伴药盒训练，第3天伴药盒训练，第4天非伴药盒训练，以此类推。进行伴药盒训练时，大鼠i.g.药物物15分钟后放入白盒30分钟。进行非伴药盒训练时，大鼠i.g.蒸馏水15分钟后放入黑盒内30分钟。测试期：第11天将大鼠放入隔门打开的训练箱内，测定15分钟内大鼠在各盒内停留时间及进入次数，并计算出在白盒停留时间占黑白盒停留总时间的百分率。
                     表12            *P＜0.01，与对照组比较
  组别     动物数   伴药盒停留时间百分率(％)
  对照组     10     48.8±10.3
  吗啡组     8     62.0±8.0*
  IV-12 10mg/kg     10     46.1±16.3
  IV-12 20mg/kg     10     51.9±9.8
  IV-12 50mg/kg     9     62.9±5.4*
6、大鼠药物辨别试验
药物辨别试验用中国药物依赖性研究所研制的大鼠辨别试验自动控制系统进行，采用代谢物强化方法以固定比率(FR10)程序训练大鼠。IV-12分别用0.1，1mg/kg进行药物辨别训练，在固定比率(FR)为1时，经6周辨别训练也不能形成稳定的辨别行为。吗啡组(4mg/kg)8只大鼠经过5周训练均形成稳定的辨别行为(FR10)。用0.1和1.0mg/kg剂量的IV-12对用吗啡形成稳定的辨别的大鼠进行替代，结果所用的剂量都不能替代吗啡的辨别效应。这表明在本试验所用剂量和训练时间内，IV-12没有产生明显的辨别效应。五、急性毒性：用Bliss法统计，小鼠单次灌服IV-12的LD50为309mg/kg。大鼠单
次灌服IV-12的LD50为414mg/kg。六、细菌回复突变试验
菌种：鼠沙门氏菌组氨酸营养缺陷突变株TA97，TA98，TA100和TA102。
结果：实验包括-S9和+S9两个部分，在无S9测试系统中TA98和加S9测试系统中TA975000μg/皿有抑菌作用。其它剂量对所有菌株均无抑菌作用，生长背景良好。所有测试剂量无论在无S9或加S9实验系统中，均未引起任何菌落回变数明显增加，Ames试验阴性。
上述结果表明，IV-12具有明显镇痛作用，口服吸收较好，镇痛作用与吗啡相当，远强于目前临床广泛应用的必理通。IV-12具有明显的中枢抑制活性，而不具有解热和抗炎作用。IV-12与吗啡μ受体无明显亲和力，而对兴奋性氨基酸NMDA受体有较强的抑制作用，表明IV-12是一种作用于中枢的新型非成瘾镇痛剂。IV-12药物依赖性潜力很低Ames试验阴性，治疗指数较大，值得作为一类新型镇痛剂开发研究。NMDA受体拮抗剂作为新一代镇痛药是目前国际镇痛药物研究领域的热点和重要方向。

Claims (8)

1.芳烷酮哌嗪衍生物，其特征在于，该衍生物为具有以下结构通式化合物的游离碱或盐：其中：Ar1，Ar2代表：
R1，R2，R3代表氢、C1-C3的烷基、C5，或C6的脂肪环、苯及取代苯基、羟基、甲、乙氧基、氨基及取代氨基、卤素、羧酸及羧酸酯、硝基或乙腈中的一种；
Y代表C，N，O；
Z代表含C、S、N、O的五或六圆环；n，m＝0，1，2，3；
所述及的盐为盐酸盐、溴氢酸盐、硫酸盐、三氟醋酸盐或甲磺酸盐。
2.如权利要求1所述的衍生物，其特征在于，所述及的盐为盐酸盐或溴氢酸盐。
3.如权利要求1所述的衍生物，其特征在于，所述及的盐含0.5-3分子的结晶水。
4.如权利要求1所述的衍生物，其特征在于，R1，R2，R3为氢、C1-C3的烷基、羟基、甲、乙氧基、氨基及取代氨基、卤素或硝基中的一种。
5如权利要求1所述的衍生物，其特征在于，所述及的化合物包括：
IV-1  N1-苄基-N4-苯甲酰甲基哌嗪、
IV-2  N1-对氯苄基-N4-(1-苯甲酰乙基)哌嗪、
IV-3  N1-苄基-N4-(1-苯甲酰乙基)哌嗪、
IV-4  N1-对硝基苄基-N4-苯甲酰甲基哌嗪、
IV-5  N1-[(1-苯基)乙酸乙酯基]]-N4-苯甲酰甲基哌嗪、
IV-6  N1-苄基-N4-(对氯苯甲酰甲基)哌嗪、
IV-7  N1-苄基-N4-(2-萘甲酰甲基)哌嗪、
IV-8  N1-苄基-N4-(对甲氧基苯甲酰甲基)哌嗪、
IV-9  N1-苄基-N4-(对硝基苯甲酰甲基)哌嗪、
IV-10 N1-对甲氧基苄基-N4-苯甲酰甲基哌嗪、
IV-11 N1-(3’-吡啶甲基)-N4-苯甲酰甲基哌嗪、
IV-12 N1-对氨基苄基-N4-苯甲酰甲基哌嗪、
IV-13 N1-对氨基苄基-N4-(1-苯甲酰乙基)哌嗪、
IV-14 N1-苯乙基-N4-苯甲酰甲基哌嗪、
IV-15 N1-(2’，5’-二甲氧基苄基)-N4-苯甲酰甲基哌嗪、
IV-16 N1-苄基-N4-(对氨基苯甲酰甲基)哌嗪、
IV-17 N1-苄基-N4-苯甲酰乙基哌嗪、
IV-18 N1-对硝基苄基-N4-[(4’-乙酰胺基)苯甲酰甲基]哌嗪、
IV-19 N1-(3’，4’-亚甲二氧基苄基)-N4-苯甲酰甲基哌嗪、
IV-20 N1-对氟苄基-N4-(对氯苯甲酰甲基)哌嗪、
IV-21 N1-对乙酰胺基苄基-N4-苯甲酰甲基哌嗪、
IV-22 N1-(3-羟基苯丙基)-N4-(对甲氧基苯甲酰甲基)哌嗪、
IV-23 N1-(2’-甲氧基-5’-硝基苄基)-N4-苯甲酰甲基哌嗪、
IV-24 N1-(1-对氟苯基乙基)-N4-苯甲酰甲基哌嗪、
IV-25 N1-间甲氧基苄基-N4-苯甲酰甲基哌嗪、
IV-26 N1-(2’-苯磺酰甲基)苄基-N4-苯甲酰甲基哌嗪、
IV-27 N1-(1-对硝基苯基乙基)-N4-(对甲基苯甲酰甲基)哌嗪、
IV-28 N1-苄基-N4-(5’-氯-6’-甲氧基-2’-萘甲酰甲基)哌嗪、
IV-29 N1-苄基-N4-[1-(5’-氯-6’-甲氧基-2’-萘甲酰基)乙基]哌嗪、
IV-30 N1-(3’，4’-亚甲二氧基苄基)-N4-[1-(5’-氯-6’-甲氧基-2’-萘甲酰基)乙基]哌嗪、
IV-31 N1-对甲氧基苄基-N4-[1-(5’-氯-6’-甲氧基-2’-萘甲酰基)乙基]哌嗪、
IV-32 N1-对硝基苄基-N4-[1-(5’-氯-6’-甲氧基-2’-萘甲酰基)乙基]哌嗪、
IV-33 N1-对氨基苄基-N4-[1-(5’-氯-6’-甲氧基-2’-萘甲酰基)乙基]哌嗪、
IV-34 N1-(3’，4’，5’-三甲氧基苄基)-N4-[1-(5’-氯-6’-甲氧基-2’-萘甲酰基)乙基]哌
      嗪、
IV-35 N1-(2-苯丙烯基)-N4-[1-(5’-氯-6’-甲氧基-2’-萘甲酰基)乙基]哌嗪、
IV-36 N1-间氯苯基-N4-[1-(5’-氯-6’-甲氧基-2’-萘甲酰基)乙基]哌嗪、
IV-37 N1-(1-苯乙基)-N4-苯甲酰甲基哌嗪、
IV-38 N1-(1R-苯基乙基)-N4-苯甲酰甲基哌嗪、
IV-39 N1-(1S-苯基乙基)-N4-苯甲酰甲基哌嗪、
IV-40 N1-(1-苯基乙基)-N4-(对甲基苯甲酰甲基)哌嗪、
IV-41 N1-(1R-苯基乙基)-N4-(对甲基苯甲酰甲基)哌嗪、
IV-42 N1-(1S-苯基乙基)-N4-(对甲基苯甲酰甲基)哌嗪、
IV-43 N1-(1-苯基乙基)-N4-[1-(5’-氯-6’-甲氧基-2’-萘甲酰基)乙基]哌嗪、
IV-44 N1-(1S-苯基乙基)-N4-[1-(5’-氯-6’-甲氧基-2’-萘甲酰基)乙基]哌嗪、
IV-45 N1-(1R-苯基乙基)-N4-[1-(5’-氯-6’-甲氧基-2’-萘甲酰基)乙基]哌嗪、
IV-46 N1-对氯苄基-N4-苯甲酰甲基哌嗪、
IV-47 N1-对硝基苄基-N4-(1-苯甲酰乙基)哌嗪、
IV-48 N1-(1-苯乙基)-N4-(1-苯甲酰乙基)哌嗪、
IV-49 N1-(2’，4’-二氯苄基)-N4-苯甲酰甲基哌嗪、
IV-50 N1-对氯苄基-N4-(对氯苯甲酰甲基)哌嗪、
IV-51 N1-[(1-苯基)乙酸基]-N4-苯甲酰甲基哌嗪、
IV-52 N1-[(1-苯基)乙酸乙酯基]-N4-(1-苯甲酰乙基)哌嗪、
IV-53 N1-对氟苄基-N4-苯甲酰甲基哌嗪、
IV-54 N1-苄基-N4-苯胺基甲酰甲基哌嗪、
IV-55 N1-苄基-N4-[(4’-乙酰胺基)苯甲酰甲基]哌嗪、
IV-56 N1-苄基-N4-[2-(4’-苄基)哌嗪乙酰基]哌嗪、
IV-57 N1-苄基-N4-(1-苯基苯甲酰甲基)哌嗪、
IV-58 N1-(α-萘甲基)-N4-苯甲酰甲基哌嗪、
IV-59 N1-(β-萘甲基)-N4-苯甲酰甲基哌嗪、
IV-60 N1-(1-对硝基苯基)乙基-N4-苯甲酰甲基哌嗪、
IV-61 N1-(1-苯基丙基)-N4-苯甲酰甲基哌嗪、
IV-62 N1-对硝基苄基-N4-苄胺基甲酰甲基哌嗪、
IV-63 N1-对苄氧基苄基-N4-苯甲酰甲基哌嗪或
IV-64 N1-对氨基苄基-N4-(苄胺基甲酰甲基)哌嗪。
6.如权利要求5所述的衍生物，其特征在于，所述及的化合物为IV-12 N1-对氨基苄基-N4-苯甲酰甲基哌嗪。
7.权利要求1～6任一所述衍生物在制备镇痛、镇静剂中的应用。
8.用于镇痛、镇静剂的组合物，其特征在于，该组合物中含有治疗有效量的权利要求1～6任一所述衍生物和医学上可接受的载体。
CNB021117861A 2002-05-22 2002-05-22 芳烷酮哌嗪衍生物及其应用 Expired - Lifetime CN1150176C (zh)

Priority Applications (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CNB021117861A CN1150176C (zh) 2002-05-22 2002-05-22 芳烷酮哌嗪衍生物及其应用
AU2003236133A AU2003236133A1 (en) 2002-05-22 2003-04-16 Aralkyl-ketone piperazine derivatives and their uses as new antalgic or ataractic agent
US10/515,308 US7332495B2 (en) 2002-05-22 2003-04-16 Aralkyl-ketone piperazine derivatives and their uses as new antalgic or ataractic agent
PCT/CN2003/000274 WO2003097623A1 (fr) 2002-05-22 2003-04-16 Derives de piperazine aralkyle cetone et leurs utilisations en tant qu'agents antalgiques ou ataraxiques

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CNB021117861A CN1150176C (zh) 2002-05-22 2002-05-22 芳烷酮哌嗪衍生物及其应用

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1381449A true CN1381449A (zh) 2002-11-27
CN1150176C CN1150176C (zh) 2004-05-19

Family

ID=4741745

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNB021117861A Expired - Lifetime CN1150176C (zh) 2002-05-22 2002-05-22 芳烷酮哌嗪衍生物及其应用

Country Status (4)

Country Link
US (1) US7332495B2 (zh)
CN (1) CN1150176C (zh)
AU (1) AU2003236133A1 (zh)
WO (1) WO2003097623A1 (zh)

Cited By (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009152647A1 (zh) 2008-06-20 2009-12-23 江苏恩华药业股份有限公司 芳烷基哌啶衍生物及其在制备镇痛、镇静药物中的应用
WO2011012075A1 (zh) * 2009-07-29 2011-02-03 江苏恩华药业股份有限公司 取代苯基哌嗪芳烷酮衍生物及其在制备镇痛药物中的应用
CN101260075B (zh) * 2007-03-07 2011-03-16 江苏恩华药业股份有限公司 芳烷基哌啶衍生物及其在制备镇痛、镇静药物中的应用
CN101759665B (zh) * 2008-12-23 2012-03-28 江苏恩华药业股份有限公司 取代苯基哌嗪芳烷醇衍生物及其在制备镇痛药物中的应用
CN102603679A (zh) * 2012-03-12 2012-07-25 中国药科大学 一类苯丙基哌嗪衍生物及其镇痛用途
CN103360305A (zh) * 2012-04-09 2013-10-23 江苏恩华药业股份有限公司 取代芳基哌嗪芳烷酮衍生物及其在制备镇痛药物中的应用
CN103420940A (zh) * 2012-05-17 2013-12-04 上海医药工业研究院 芳烷环烷胺哌嗪衍生物及作为多靶点抗抑郁药的应用
CN105418506A (zh) * 2014-09-19 2016-03-23 上海医药工业研究院 乙酰苄胺哌嗪类衍生物及其作为脑神经保护剂的应用
CN107021940A (zh) * 2017-05-03 2017-08-08 天津国际生物医药联合研究院 一种双哌嗪类化合物及其应用
US10800757B2 (en) 2017-10-27 2020-10-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh Inhibitors of TRPC6

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007016496A2 (en) 2005-08-02 2007-02-08 Neurogen Corporation Dipiperazinyl ketones and related analogues
JP5682051B2 (ja) 2006-05-18 2015-03-11 ファーマサイクリックス，インク． 細胞内キナーゼ阻害剤
PE20130325A1 (es) * 2007-04-27 2013-03-18 Purdue Pharma Lp Derivados de piperidina, piperazina o tetrahidropiridilo como antagonistas de trpv1
EP2149373A1 (en) * 2008-08-01 2010-02-03 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. 5HT7 receptor ligands and compositions comprising the same
MX354015B (es) 2011-06-22 2018-02-08 Shionogi & Co Antagonistas de trpv1 que incluyen sustituyentes dihidroxi y sus usos.
US9598401B2 (en) 2013-07-29 2017-03-21 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Substituted heteroaryl compounds and methods of use thereof
WO2015090235A1 (en) 2013-12-20 2015-06-25 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Substituted piperazine compounds and methods of use thereof

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8827189D0 (en) 1988-11-21 1988-12-29 Fujisawa Pharmaceutical Co 2(1h)-quinolinone compounds processes for preparation thereof & pharmaceutical composition comprising same
HRP930210A2 (en) * 1992-02-25 1995-06-30 Recordati Chem Pharm Heterobicyclic compounds and pharmaceutical preparations containing them
RU2124511C1 (ru) * 1993-05-14 1999-01-10 Фармасьютикал Ко., Лтд Производные пиперазина
AU6050500A (en) * 1999-07-21 2001-02-13 Eli Lilly And Company Benzothiophene derivatives

Cited By (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101260075B (zh) * 2007-03-07 2011-03-16 江苏恩华药业股份有限公司 芳烷基哌啶衍生物及其在制备镇痛、镇静药物中的应用
US8501778B2 (en) 2008-06-20 2013-08-06 Nhwa Pharma. Corporation Aralkyl piperidine derivatives and their uses as antalgic or ataractic agent
WO2009152647A1 (zh) 2008-06-20 2009-12-23 江苏恩华药业股份有限公司 芳烷基哌啶衍生物及其在制备镇痛、镇静药物中的应用
CN101759665B (zh) * 2008-12-23 2012-03-28 江苏恩华药业股份有限公司 取代苯基哌嗪芳烷醇衍生物及其在制备镇痛药物中的应用
WO2011012075A1 (zh) * 2009-07-29 2011-02-03 江苏恩华药业股份有限公司 取代苯基哌嗪芳烷酮衍生物及其在制备镇痛药物中的应用
CN102603679B (zh) * 2012-03-12 2014-10-08 中国药科大学 一类苯丙基哌嗪衍生物及其镇痛用途
CN102603679A (zh) * 2012-03-12 2012-07-25 中国药科大学 一类苯丙基哌嗪衍生物及其镇痛用途
CN103360305A (zh) * 2012-04-09 2013-10-23 江苏恩华药业股份有限公司 取代芳基哌嗪芳烷酮衍生物及其在制备镇痛药物中的应用
CN103360305B (zh) * 2012-04-09 2015-12-16 江苏恩华药业股份有限公司 取代芳基哌嗪芳烷酮衍生物及其在制备镇痛药物中的应用
CN103420940B (zh) * 2012-05-17 2014-09-17 上海医药工业研究院 芳烷环烷胺哌嗪衍生物及作为多靶点抗抑郁药的应用
CN103420940A (zh) * 2012-05-17 2013-12-04 上海医药工业研究院 芳烷环烷胺哌嗪衍生物及作为多靶点抗抑郁药的应用
CN105418506A (zh) * 2014-09-19 2016-03-23 上海医药工业研究院 乙酰苄胺哌嗪类衍生物及其作为脑神经保护剂的应用
CN105418506B (zh) * 2014-09-19 2018-04-24 上海医药工业研究院 乙酰苄胺哌嗪类衍生物及其作为脑神经保护剂的应用
CN107021940A (zh) * 2017-05-03 2017-08-08 天津国际生物医药联合研究院 一种双哌嗪类化合物及其应用
US10800757B2 (en) 2017-10-27 2020-10-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh Inhibitors of TRPC6
US10889568B2 (en) 2017-10-27 2021-01-12 Boehringer Ingelheim International Gmbh Inhibitors of TRPC6
USRE49699E1 (en) 2017-10-27 2023-10-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh Inhibitors of TRPC6

Also Published As

Publication number Publication date
WO2003097623A1 (fr) 2003-11-27
CN1150176C (zh) 2004-05-19
US7332495B2 (en) 2008-02-19
AU2003236133A1 (en) 2003-12-02
US20060148811A1 (en) 2006-07-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1150176C (zh) 芳烷酮哌嗪衍生物及其应用
CN1181065C (zh) 芳烷甲酰烷基哌嗪衍生物及其作为脑神经保护剂的应用
CN1303074C (zh) 作为脂肪酸氧化抑制剂的杂芳基烷基哌嗪衍生物
CN1231468C (zh) 化合物
CN1172919C (zh) 芳烷醇哌嗪衍生物及其在制备抗抑郁症药物中的应用
CN1694704A (zh) （1h－苯并咪唑－2－基）－（哌嗪基）－甲酮衍生物及其相关化合物作为组胺h4受体拮抗剂用于治疗炎性和过敏性疾病
CN1284076A (zh) 2－芳基－8－氧代二氢嘌呤衍生物及其制备方法、含有该衍生物的药物组合物、及其中间体
CN1202107A (zh) 选择性β3肾上腺素兴奋剂
CN1575273A (zh) 作为cxc趋化因子受体拮抗剂的3.4－二－取代环丁烯－1,2－二酮类化合物
CN1120838A (zh) 治疗局部缺血和相关疾病的杂环衍生物
CN1922183A (zh) 含氮的稠合杂芳环衍生物
CN1575169A (zh) 用于治疗肥胖的mch拮抗剂
CN1812980A (zh) 哌啶基－和哌嗪基－烷基氨基甲酸酯衍生物,其制备及治疗用途
CN1236367A (zh) 为支气管治疗药物的苯并萘啶
CN1845915A (zh) 作为亲代谢谷氨酸受体－5的调节剂的联吡啶胺和醚类化合物
CN1068825A (zh) 四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-4-螺-3′吡咯烷衍生物的制备方法
CN1154483C (zh) 胺化合物用于制备阻止肿瘤细胞增殖的药物
CN1768036A (zh) 吲哚酮－乙酰胺衍生物,制备它们的方法和它们的用途
CN1053658C (zh) 氨基芪唑衍生物和药
CN1918160A (zh) 用作趋化因子受体活性调节剂的新颖三环螺环衍生物
CN1019393B (zh) 制备n-[(4-哌啶基)烷基]取代的双环稠合的唑与噻唑胺之方法
CN1756740A (zh) 具有2,6－二取代苯乙烯基的含氮杂环衍生物
CN1884262A (zh) 4－氨基哌啶类化合物及其医药用途
CN1492871A (zh) 作为抗抑郁药的异噁唑啉衍生物
CN1173175A (zh) 取代的2－芳基羰氧基甲基－1,2,5－噻二唑烷－3－酮1,1－二氧化物衍生物和组合物及其使用方法

Legal Events

Date Code Title Description
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
ASS Succession or assignment of patent right

Owner name: JIANGSU ENHUA PHARMACEUTICAL GROUP CO.,LTD.; SHAN

Free format text: FORMER OWNER: SHANGHAI MEDICINE INDUSTRY ACADEME

Effective date: 20061110

C41 Transfer of patent application or patent right or utility model
TR01 Transfer of patent right

Effective date of registration: 20061110

Address after: 221007 No. 289, Zhongshan North Road, Jiangsu, Xuzhou

Patentee after: Jiangsu Nhwa Pharmaceutical Group Co., Ltd.

Address before: 200040 No. 1320 West Beijing Road, Shanghai

Co-patentee before: Shanghai Institute of pharmaceutical industry

Patentee before: Shanghai Institute of pharmaceutical industry

C56 Change in the name or address of the patentee

Owner name: JIANGSU NHWA PHARMACEUTICAL CO., LTD.

Free format text: FORMER NAME: JIANGSU NHUA PHARM GROUP CO.,LTD.

CP01 Change in the name or title of a patent holder

Address after: 221007 Zhongshan North Road, Jiangsu, No. 289,

Co-patentee after: Shanghai Institute of pharmaceutical industry

Patentee after: Jiangsu Nhwa Pharmaceutical Co., Ltd.

Address before: 221007 Zhongshan North Road, Jiangsu, No. 289,

Co-patentee before: Shanghai Institute of pharmaceutical industry

Patentee before: Jiangsu Nhwa Pharmaceutical Group Co., Ltd.

C56 Change in the name or address of the patentee
CP02 Change in the address of a patent holder

Address after: 221007 Xuzhou Economic Development Zone, Jiangsu, Yang Road, No. 18

Patentee after: Jiangsu Nhwa Pharmaceutical Co., Ltd.

Patentee after: Shanghai Institute of pharmaceutical industry

Address before: 221007 Zhongshan North Road, Jiangsu, No. 289,

Patentee before: Jiangsu Nhwa Pharmaceutical Co., Ltd.

Patentee before: Shanghai Institute of pharmaceutical industry

CX01 Expiry of patent term

Granted publication date: 20040519

CX01 Expiry of patent term