CN1173175A - 取代的2－芳基羰氧基甲基－1,2,5－噻二唑烷－3－酮1,1－二氧化物衍生物和组合物及其使用方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及取代的2－芳基羰氧基甲基－1,2,5－噻二唑烷－3－酮1,1－二氧化物衍生物,含有它们的药物组合物以及用它们治疗退化性疾病的方法。

Description

取代的2-芳基羰氧基甲基- 1，2，5-噻二唑烷-3-酮 1，1- 二氧化物衍生物和组合物及其使用方法
                       发明背景
(a)发明领域
本发明涉及取代的2-芳基羰氧基甲基-1，2，5-噻二唑烷-3-酮1，1-二氧化物衍生物，含有它们的药物组合物以及用它们治疗退化性疾病的方法。
(b)公开情报陈述
无毒试剂对蛋白水解酶的抑制作用可用于治疗退化性疾病，例如气肿、类风湿关节炎和胰腺炎，在这些疾病中蛋白水解是基本的要素。
在生物药物研究中蛋白酶抑制剂有广泛的应用。丝氨酸蛋白酶是蛋白水解酶中分布最广泛的类型。根据底物的特异性，一些丝氨酸蛋白酶具有类胰凝乳蛋白酶或类弹性蛋白酶的特性。
胰凝乳蛋白酶和类胰凝乳蛋白酶通常会切断蛋白质的肽键，断点处蛋白质羧基侧链的氨基酸残基是典型的Trp，Tyr，Phe，Met，Leu，或含有芳香或大体积烷基侧链的其它氨基酸残基。
弹性蛋白酶和类弹性蛋白酶通常会切断蛋白质的肽键，断点处蛋白质在羧基侧链的氨基酸残基是典型的Ala，Val，Ser，Leu，或其它类似的，较小的氨基酸残基。
已经发现类胰凝乳蛋白酶和类弹性蛋白酶两种酶存在于高等生物体的白细胞、巨细胞和胰液中，由许多种类细菌、酵母菌和寄生物均可分泌这两种酶。
Cha，于生化药理学(Biochem.Pharmacol.)，1975，24，2177-2185中讨论了研究抑制剂与大分子如酶的结合动力学方法，以及测定诸如抑制常数、反应速率和结合和未结合酶浓度等参数的方法。
Groutas等人在生物化学和生物物理学研究通讯(Biochemical andBiophysical Research Communication)，1994，198(1)，341-349中公开了下式化合物：其中R1是H、甲基、苄基、CH2COOt-Bu或CH2COOBzl，以及它们对人体白细胞弹性蛋白酶的体外抑制活性。
Muller和DuBois在有机化学杂志(J.Org.Chem.)，1989，54，4471-4473中公开了下式化合物：
Figure A9519742800062
其中R是H、CH3、苄基或(CH2)2SCH3。试验了该化合物的甜味活性，发现没有甜味或者有比蔗糖小10倍的甜味。
Lee等人在有机化学杂志(J.Org.Chem.)，1989，54，3077-3083中公开了下式化合物的合成：
Figure A9519742800063
其中R是苯乙基、苯基或1-萘基，没有公开这些化合物的应用。
Lee和Kohn在药剂学杂志(Journal of PharmaceuticalScience)，1990，79(8)，716-718中公开了下式化合物：
Figure A9519742800071
其中R4是苯乙基、苯基或1-萘基和R4′是H，或R4和R4′两者都是苯基。试验了该化合物的抗惊厥活性，发现四种化合物中有三种没有抗惊厥活性。
Hanewacker等人在制药文献(Arch.Pharm.)，1993，326，497-498中公开了下式化合物的合成：
Figure A9519742800072
其中R是CH2CH(CH3)2、环丙基甲基、CH2Ph、(CH2)2Ph、2-呋喃基甲基、1-萘基甲基或3-吲哚乙基。
Unterhalt和Hanewacker，制药文献(Arch.Pharm.)，1988，321，375-376中公开了下式化合物：
Figure A9519742800073
其中R是氢、甲基、异丙基、CH2CH(CH3)2或苄基，没有指出其应用。
Unterhalt和Hanewacker，制药文献(Arch.Pharm.)，1988，321，749-751中公开了下式化合物：
Figure A9519742800081
其中R＝CH3，R1＝H，和R2＝3-吲哚甲基；R＝CH3，R1＝H，和R2＝苯基；R＝C2H5，R1＝H，和R2＝苯基；R＝异丙基，R1＝H，和R2＝苯基；R＝甲基，R1＝CH3 O(O)CCH2，和R2＝H；R＝CH3，R1＝HO(O)CCH2，和R2＝H；R＝CH3，R1＝C2H5，和R2＝苯基；R＝R1＝R2＝CH3；R＝C2H5，R1＝R2＝CH3。
Aouf等人在四面体快报(Tetrahedon Letter)，1991，32(45)，6545-6546公开了4-苯基甲基-1，2，5-噻二唑烷-3-酮l，1-二氧化物。
Dewynter等人在四面体(Tetrahedon)，1993，49(1)，65-76公开了下式化合物的合成：其中R是CH2Ph或CH2CH(CH3)(C2H5)。
Dunlap等人，USP 5,236,917，1993年8月17日公布，其中公开了一系列2-取代的糖精衍生物，例如4-(1-甲基乙基)-2-[(3-氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)甲基]-1，2-苯并异噻唑-3(2H)-酮S，S，1，1-四氧化物，2-(1-甲基-1H-四唑-5-基-巯甲基)糖精和各种2-卤代甲基糖精衍生物，据称可用于治疗退化性疾病。
Strasser等人，德国专利申请DE4141218，公布于1993年6月17日，公开了一系列噻二唑烷-3-酮1，1-二氧化物衍生物，是合成各种1，1-二氧代-[1，2，6]噻二唑甲酰胺的中间体，所述化合物可能用作止痛药、退热药和炎症抑制剂。
Subramanyam等人，USP 5,306,818，1994年4月26日公布，其中公开了一系列4-R4-R5-2-糖精基甲基芳基羧酸酯和4，5，6，7-四氢-2-糖精基甲基芳基羧酸酯，据称可用于治疗退化性疾病。类似的内容还公开于Dunlap等人，USP 5,128,339，1992年7月7日公布。
                     发明概述
本发明涉及下式I化合物，或其碱性化合物的药学上可接受的酸加成盐，或其可利用的对映体或外消旋混合物：
Figure A9519742800091
其中：
Ar是苯基，或由1-3个相同或不同的下述基团取代的苯基：低级烷基、全氟低级烷基、全氯低级烷基、低级烷氧基、卤素、羟基和-O-(亚烷基)-N＝B，其中N＝B是氨基、低级烷氨基、二低级烷氨基、1-氮杂环丁烷基、1-吡咯烷基、1-哌啶基、4-吗啉基、1-哌嗪基、4-低级烷基-1-哌嗪基、4-苄基-1-哌嗪基，或者1-咪唑基；
R1是氢、低级烷基、苯基-低级烷基或卤代低级烷基；
R2是氢、低级烷基、苯基-低级烷基或卤代低级烷基；和
R3是氢或低级烷基，或者R2与R3一起是-[CH(R)]n-，或
Figure A9519742800092
其中R各自独立地是氢或低级烷基，以及n是3或4。
本发明化合物可抑制丝氨酸蛋白酶，特别是人的白细胞弹性蛋白酶的活性，因此可用于治疗退化性疾病，例如气肿、类风湿关节炎、胰腺炎、胰囊性纤维变性、慢性支气管炎、成人呼吸窘迫综合症、炎性肠疾病、牛皮癣、大疱性类天疱疮、牙周疾病和α-1-抗胰蛋白酶缺失。
优选的上述式I化合物或其碱性化合物药学上可接受的酸加成盐，或其可利用的对映体或外消旋混合物具有下述定义：Ar是苯基，或由1-3个相同或不同的下述基团取代的苯基：低级烷基、低级烷氧基、卤素、羟基和-O-(亚烷基)-N＝B，其中N＝B是1-吡咯烷基或4-吗啉基；R1、R2和R3直接如上文定义。
特别优选的上述式I化合物或其碱性化合物的药学上可接受的酸加成盐，或其可利用的对映体或外消旋混合物具有下述定义：Ar是由1-3个相同或不同的 下述基团取代的苯基：卤素和-O-(亚烷基)-N＝B，其中N＝B是1-吡咯烷基或4-吗啉基；R1是氢、甲基、丙基、异丙基、(CH2)2C(Cl)(CH3)2、3-甲基丁基或苄基；R2是氢、甲基、丙基、异丙基、(CH2)2C(Cl)(CH3)2、3-甲基丁基或苄基；和R3是氢、甲基或乙基；或者R2与R3一起是-[CH(R)]n，或 其中R各自独立地是氢或丙基，n是3或4。
优选的上述式I化合物是2-(2，6-二氯苯基羰氧基甲基)-4-丙基-5-甲基-1，2，5-噻二唑烷-3-酮 1，1-二氧化物和2-(2，6-二氯苯基羰氧基甲基)-4-(3-甲基丁基)-5-甲基-1，2，5-噻二唑烷-3-酮 1，1-二氧化物。
此外，本发明还涉及用于治疗退化性疾病的药物组合物，它包括抑制蛋白水解酶有效量的式I化合物，同时还包括药学上可接受的载体、辅剂、稀释剂或媒介物。
此外，本发明还涉及用于治疗退化性疾病的方法，该方法包括给需要这种治疗的患者施用抑制蛋白水解酶有效量的式I中化合物。
            优选实施方案的详细描述
此文中使用的术语低级烷基是指有1至大约5个碳原子的直链或支链烃基链，包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、3-甲基丁基、正戊基，及其类似物。
此文中使用的术语卤素、卤或卤化物是指氯、溴、碘和氟。
此文中使用的术语低级烷氧基是指有1至大约4个碳原子的直链或支链的烷氧基取代基，包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、仲丁氧基，及其类似物。
此文中使用的术语亚烷基是指有2至大约5个碳原子的二价饱和基团，包括支链基团，它们的自由价键在不同的碳原子上，这些基团包括1，2-亚乙基、1，3-亚丙基、1，4-亚丁基、1，5-亚戊基、1-甲基-1，2-亚乙基，和其类似物。
整个说明书中使用的编号系统是如下文所示的环系：此环系在化学文献中被命名为1，2，5-噻二唑烷-3-酮 1，1-二氧化物。
本发明化合物的合成如流程A所示：流程A
Figure A9519742800112
在室温左右到所用溶剂的沸腾温度下，在适当的有机溶剂如二甲基甲酰胺或甲苯之中，在有过量的碱，例如三乙胺或碳酸钾存在下，在有或没有催化量的四烷基卤化铵(优选四丁基溴化铵)存在下，把其中X′是卤素，优选是氯的适当取代的式II的2-卤代甲基-1，2，5-噻二唑烷-3-酮1，1-二氧化物用过量的式III化合物处理，得到式I化合物。
另外，式I化合物还可以用下述方法制备：在室温左右到所用溶剂的沸腾温度下，在适当的有机溶剂如二甲基甲酰胺之中，在有或没有催化量的四烷基卤化铵(优选四丁基溴化铵)存在的条件下，使式II化合物与至少1摩尔的a)式III化合物的碱金属盐，即(i，e)铯盐，或者b)式III化合物的铊盐进行反应。
可以理解的是，式I化合物在1，2，5-噻二唑烷-3-酮 1，1-二氧化物环的C-4位置有不对称碳原子，因此就可能存在对映体。除非另有说明，本发明延伸到各个对映体形式，包括外消旋体。在某些情况下，使用特定的对映体治疗退化性疾病时可能有优势，例如与使用其它对映体或外消旋体相比有更好的效力，对本领域熟练技术人员而言这种优势很容易确定。单一对映体可由手性原料合成，或者用化学领域熟知的方法如手性色谱、非对映异构体盐的分步结晶等方法进行拆分外消旋体来制备。
式I化合物可以游离碱和酸加成盐两种形式使用，两种形式都在本发明的范围之内。酸加成盐常常是更方便的使用形式；在实践中盐形式本质上同碱形式的使用。制备酸加成盐所用的酸优选包括与游离碱结合能生成药学上可接受盐的那些酸，即所述盐的阴离子在盐的药物剂量范围内对动物机体相对而言是无毒的，这样游离碱固有的优异性能就不会被阴离子的副作用所破坏。在本发明的实际应用中，可以方便地使用游离碱形式，或者其盐酸盐、富马酸盐、甲苯磺酸盐、甲磺酸盐或马来酸盐。但是，由其它无机酸或有机酸衍生的其它适当的药学上可接受的盐也在本发明的范围内。碱性化合物的酸加成盐可用本领域已知的标准方法制备，这些方法包括但不限于：把游离碱溶于含有适当酸的含水醇溶液中，通过蒸发溶液分离出盐，或者使游离碱和酸在有机溶剂中进行反应，在此情况下可直接分离出盐，或者用第二种有机溶剂使其沉淀出来，或者可通过浓缩溶液而得到。虽然本发明碱性化合物药用可接受盐是优选的，但是所有酸加成盐都在本发明的范围内。所有的酸加成盐可作为游离碱形式的来源，既使一具体的盐本身只是作为中间产物使用的，例如，当形成该盐只是为了纯化或鉴别，或作为中间体来使用，如采用离子交换法制备药用可接受盐。
合成式I化合物所需的式II的适当取代的2-卤代甲基-1，2，5-噻二唑烷-3-酮 1，1-二氧化物可按照流程B所示制备：流程B
在室温左右到所用溶剂或溶剂混合物的沸腾温度，优选在所用溶剂或溶剂混合物的沸腾温度范围内，在适当的有机溶剂如甲苯、二甲基甲酰胺或所述溶剂的混合物之中，在有催化量的四低级烷基卤化铵，如四丁基溴化铵存在下(注：但是在使用式IV化合物铯盐的情况下四低级烷基卤化铵可加可不加)，将式IV的适当取代的1，2，5-噻二唑烷-3-酮1，1-二氧化物或其铵盐、或其铯盐(在室温左右，于低级烷醇溶剂如甲醇中用碳酸铯处理式IV化合物而制得)用过量的式V的卤代甲基苯基硫醚处理，式V中X′为卤素优选氯，得到式VI化合物。然后，在室温左右到所用溶剂的沸腾温度范围内，在适当的有机溶剂如二氯甲烷之中，用过量的式SO2X’2硫酰卤处理式VI化合物，其中X′为卤素优选氯，得到式II化合物。
另外，式II化合物可直接由式IV化合物制备，在室温左右到所用溶剂混合物的沸腾温度下，用过量的仲甲醛和于乙酸中过量卤代酸，优选乙酸中的HBr处理式IV化合物，或其碱金属盐，即钠盐。
式IV的适当取代的1，2，5-噻二唑烷-3-酮 1，1-二氧化物可按流程C所示制备。流程C
Figure A9519742800131
在室温左右到所用溶剂的沸腾温度范围内，在适当的低级烷醇溶剂如甲醇或乙醇中，将其中R是低级烷基的适当取代的式VII化合物用过量的碱金属低级烷醇盐如甲醇钠或乙醇钠处理，接着再用质子源，如BIO-RAD(50W-X8 H+离子交换树脂处理得到式IV化合物。
另外，当需要其中R3是低级烷基的式IV化合物时，可如流程D说明制备：流程D
在室温左右到所用溶剂或溶剂混合物的沸腾温度，优选在所用溶剂或溶剂混合物的沸腾温度范围内，在适当的有机溶剂如甲苯、二甲基甲酰胺或其混合物之中，在有催化量的四低级烷基卤化铵，优选四丁基溴化铵，其中X′是卤素，优选溴的式VIII的过量苄基卤化物处理R3是氢的式IV化合物，得到式IX化合物。在0℃左右到所用溶剂的沸腾温度，优选在0℃左右到室温的温度范围内，在适当的有机溶剂如四氢呋喃中，在至少有1摩尔碱如叔丁醇钾存在下，将式IX化合物用过量的式X的烷基化试剂(R3X′)处理，其中R3是低级烷基和X′是卤素，优选碘处理，得到式XI化合物。在室温左右到所用溶剂的沸腾温度范围内，优选室温左右在适当的催化剂，优选钯/碳存在下，在适当的低级烷醇溶剂如甲醇中，用过量适当的氢给体，优选甲酸铵处理式XI化合物以脱苄基，得到其中R3是低级烷基的式IV化合物。
用于合成式IV化合物所需的式VII化合物可如流程E说明制备：流程E
在约-10℃到约室温的温度范围内，在适当的有机溶剂如二氯甲烷中，在过量碱如三乙胺存在下，将其中X是卤素，优选氯的式XII卤代磺酰基异氰酸酯用过量的式XIII的α-氨基酸酯和过量的苄基醇进行处理，其中式XIII中的R是低级烷基和X-是卤素，优选氯，得到式XIV化合物(注意，如果需要，可以把α-氨基酸酯用作限定试剂而不用卤代磺酰基异氰酸酯)。在低级烷醇溶剂如甲醇或乙醇中，在催化剂，优选钯/碳存在下，在氢气压力为大约50-60psi的情况下，使式XIV化合物氢化，生成式VII化合物。
式III化合物或者可买到，或者用本领域已知的方法制备(参见，例如，USP5,306,818和5,128,339，此处引用作为参考)，或者用下文实施例所描述的方法制备。式V的卤代甲基苯基硫醚、式VIII的苄基卤、式X的烷基化试剂(R3X′)、式XII的卤代磺酰基异氰酸酯和式XIII的α-氨基酸酯可买到，或者用本领域已知的方法制备，或者用下文实施例所描述的方法制备。
本发明化合物的结构由合成模式，以及一或多种元素分析、红外、核磁共振和质谱来确定，反应过程和产品的鉴定与产品的 均匀性由一或多种薄层色谱(TLC)、高压液相色谱(HPLC)或气-液色谱(GLC)评价。
下面的实施例将进一步说明，但不限制本发明。所有的熔点(m.p.)以摄氏温度(℃)给出，温度未经校正。
                 实施例l
                 (a)
于0-5℃，在搅拌着的7.36ml(84.9mmol)氯磺酰基异氰酸酯的150ml二氯甲烷溶液中加入苯甲醇(8.82ml，84.7mmol)，上述溶液在此温度下搅拌1.5小时后，于0-5℃，向其中加入含有三乙胺(25.54g，0.2528mol)的15.26g(93.25mmol)2-氨基-戊酸甲酯盐酸盐的500ml二氯甲烷溶液，将此混合物搅拌过夜，温热至室温。把反应混合物倾倒入600ml 10％HCl水溶液，用氯化钠饱和，分离有机层。水层用二氯甲烷/乙酸乙酯(4∶1，2×200ml)萃取，合并的有机层用盐水洗涤，干燥和真空浓缩得到28.2g(87.6％)的2-(N-羰基苄氧基氨基磺酰基)氨基戊酸甲酯(式XIV：R＝CH3；R1＝H；R2＝丙基；R3＝H)，为固体，m.p.76-78℃。
                     (b)
在氮气中将2-(N-羰基苄氧基氨基磺酰基)氨基戊酸甲酯(26.7g)的甲醇(200ml)溶液冷却至0℃，并加入1.5g 10％Pd/C。将该混合物放在帕尔仪中氢化2小时。用CELITE(塞滤出催化剂，真空浓缩滤液和用快速硅胶色谱纯化(二氯甲烷中含4-6％甲醇)，得到11.0g(62％)2-(氨基磺酰基氨基)戊酸甲酯(式VII：R＝CH3；R1＝H；R2＝丙基；R3＝H)，为固体，m.p.63-64℃。
                       (c)
将2-(氨基磺酰基氨基)戊酸甲酯(10.5g，0.05mmol)的甲醇(100ml)溶液加入甲醇钠(3.78g，由1.61g钠制备)的100ml甲醇溶液中，把得到的反应混合物回流18小时。然后，把混合物冷却，用BIO-RAD(50W-X8 H+离子交换树脂中和及过滤，真空浓缩滤液后得到油状物，将其用甲醇/己烷结晶得到6.5g(73％)4-丙基-1，2，5-噻二唑烷-3-酮 1，1-二氧化物(式IV：R1＝H；R2＝丙基；R3＝H)。
                         (d)
将4-丙基-1，2，5-噻二唑烷-3-酮 1，1-二氧化物(5.1g，28.65mmol)悬浮于210ml甲苯，在此混合物中加入苯巯甲基氯(4.93g，31.49mmol)和四丁基溴化铵(0.92g，2.86mmol)，把得到的反应混合物回流18小时，冷却，过滤，真空浓缩，残余物用柱色谱纯化得到5.39g(63％)2-苯巯甲基-4-丙基-1，2，5-噻二唑烷-3-酮 1，1-二氧化物(式VI：R1＝H；R2＝丙基；R3＝H)。
                     (e)
在2-苯巯甲基-4-丙基-1，2，5-噻二唑烷-3-酮 1，1-二氧化物(5.23g，17.43mmol)的200ml二氯甲烷溶液中加入磺酰氯(2.15ml，26.07mmol)，混合物于室温搅拌2小时。真空浓缩该混合物，残余物在己烷(200ml)中研磨2小时，过滤得到的固体，用己烷洗涤干燥后得到3.54g(90％)2-氯甲基-4-丙基-1，2，5-噻二唑烷-3-酮1，1-二氧化物(式II：R1＝H；R2＝丙基；R3＝H；X’＝Cl)，为固体。
                     (f)
将2，6-二氯苯甲酸的铊盐(0.96g，2.43mmol，由0.46g 2，6-二氯苯甲酸和0.605g TlOC2H5在乙醇中制备)加入其中含有四丁基溴化铵(70mg，0.22mmol)的2-氯甲基-4-丙基-1，2，5-噻二唑烷-3-酮1，1-二氧化物(0.5g，2.21mmol)的DMF(10ml)溶液，使混合物于50℃反应15小时，再于100℃反应1小时，然后冷却。真空浓缩该混合物，残余物用快速色谱纯化(在己烷中含有25-30％的乙酸乙酯)，得到0.24g(29％)2-(2，6-二氯苯基羰氧基甲基)-4-丙基-1，2，5-噻二唑烷-3-酮 1，1-二氧化物(式I：Ar＝2，6-Cl2-苯基；R1＝H；R2＝丙基；R3＝H；)，为固体，m.p.95-97℃。
                   实施例2
                    (a)
于0℃，用35分钟时间，在搅拌着的7.36ml(84.9mmol)氯磺酰基异氰酸酯的150ml二氯甲烷溶液中加入苯甲醇(8.82ml，84.7mmol)，上述溶液在此温度下搅拌2小时后，于0-5℃，向其中加入含有三乙胺(36.6ml)的15.62g(93.25mmol)DL-缬氨酸甲酯盐酸盐的二氯甲烷溶液，将此混合物搅拌过夜，温热至室温。把反应混合物倾倒入600ml 10％HCl水溶液，用氯化钠饱和，分离有机层。水层用二氯甲烷(2×200ml)萃取，合并的有机层用盐水洗涤，干燥和真空浓缩得到30g 2-(N-羰基苄氧基氨基磺酰基)-DL-缬氨酸甲酯(式XIV：R＝CH3；R1＝H；R2＝异丙基；R3＝H)，为固体。
                  (b)
在氮气中将N-(N-羰基苄氧基氨基磺酰基)-DL-缬氨酸甲酯(28.5g)的甲醇(200ml)溶液冷却至0℃，并加入1.8g 10％Pd/C。将混合物放在帕尔仪中氢化2小时。用CELITE塞滤出催化剂，真空浓缩滤液和用快速硅胶色谱纯化(乙酸乙酯/己烷1∶1)，得到17.2g(96％)N-(氨基磺酰基)-DL-缬氨酸甲酯(式VII：R＝CH3；R1＝H；R2＝异丙基；R3＝H)，为固体。
                  (c)
把新制备的甲醇钠(6.41g，由2.3g钠制备)的100ml甲醇溶液加入到N-(氨基磺酰基)-DL-缬氨酸甲酯(10.5g，0.05mmol)的甲醇(150ml)溶液中，把得到的反应混合物搅拌6小时。把混合物冷却，用BIO-RAD50W-X8 H+离子交换树脂中和及过滤，真空浓缩滤液后得到固体残余物，将其用甲醇/己烷结晶得到16.4g4-异丙基-1，2，5-噻二唑烷-3-酮1，1-二氧化物粗品(式IV：R1＝H；R2＝异丙基；R3＝H)。
                 (d)
将4-异丙基-1，2，5-噻二唑烷-3-酮 1，1-二氧化物(7.0g，39.32mmol)悬浮于150ml甲苯，在此混合物中加入苯巯甲基氯(6.83g，43mmol)和四丁基溴化铵(1.26g，3.93mmol)，把得到的反应混合物回流17小时，冷却，过滤，真空浓缩，残余物用柱色谱纯化得到5.2g 2-苯巯甲基-4-异丙基-1，2，5-噻二唑烷-3-酮 1，1-二氧化物(式VI：R1＝H；R2＝异丙基；R3＝H)。
                 (e)
在2-苯巯甲基-4-异丙基-1，2，5-噻二唑烷-3-酮 1，1-二氧化物(3.8g)的60ml二氯甲烷溶液中加入磺酰氯(1.52ml)，混合物于室温搅拌2.5小时。真空浓缩该混合物，残余物在己烷(200ml)中研磨2小时，过滤和干燥得到的固体，得到2.7g(94％)2-氯甲基-4-丙基-1，2，5-噻二唑烷-3-酮 1，1-二氧化物(式II：R1＝H；R2＝异丙基；R3＝H；X＝Cl)，为固体，m.p.71-72℃。
                    (f)
将2，6-二氯苯甲酸(0.44g，2.3mmol)、2-氯甲基-4-异丙基-1，2，5-噻二唑烷-3-酮 1，1-二氧化物(0.5g，2.2mmol)和三乙胺(230mg，2.3mmol)在甲苯中的混合物回流2.5小时，然后冷却。真空浓缩该混合物，残余物用快速硅胶色谱纯化(在己烷中含有25-30％的乙酸乙酯)，得到0.41g(49％)2-(2，6-二氯苯基羰氧基甲基)-4-异丙基-1，2，5-噻二唑烷-3-酮 1，1-二氧化物(式I：Ar＝2，6-Cl2-苯基；R1＝H；R2＝异丙基；R3＝H)，为固体，m.p.151-152℃。
                   实施例3
                    (a)
于0-5℃，在搅拌着的7.36ml(84.8mmol)氯磺酰基异氰酸酯的150ml二氯甲烷溶液中加入苯甲醇(8.82ml，84.7mmol)，上述溶液在此温度下搅拌1.5小时后，于0-5℃，向其中加入含有三乙胺(25.54g，252.8mmol)的15.62g(93.25mmol)2-氨基-戊酸甲酯盐酸盐的500ml二氯甲烷溶液，将此混合物搅拌过夜，温热至室温。把反应混合物倾倒入600ml 10％HCl水溶液，用氯化钠饱和，分离有机层。水层用二氯甲烷/乙酸乙酯(4∶1，2×200ml)萃取，合并的有机相用盐水洗涤，干燥和真空浓缩得到33g的2-(N-羰基苄氧基氨基磺酰基)氨基戊酸甲酯(式XIV：R＝CH3；R1＝H；R2＝丙基；R3＝H)，为固体，m.p.76-78℃。
                     (b)
在氮气中将2-(N-羰基苄氧基氨基磺酰基)氨基戊酸甲酯(33g)的甲醇(250ml)溶液冷却至0℃，并加入1.4g 10％Pd/C。将混合物放在帕尔仪中氢化2小时。用CELITE塞滤出催化剂，真空浓缩滤液和用快速硅胶色谱纯化(己烷中含50％乙酸乙酯)，得到13.5g(76％)2-(氨基磺酰基氨基)戊酸甲酯(式VII：R＝CH3；R1＝H；R2＝丙基；R3＝H)，为固体，m.p.63-64℃。
                      (c)
将2-(氨基磺酰基氨基)戊酸甲酯(13g，0.05mmol)的甲醇(150ml)溶液加入甲醇钠(5.54g，由2g钠制备)的150ml甲醇溶液中，把得到的反应混合物回流18小时。然后，把混合物冷却，用BIO-RAD50W-X8 H+离子交换树脂中和及过滤，真空浓缩滤液后得到油状物，将其用甲醇/己烷结晶得到10.8g(定量)4-丙基-1，2，5-噻二唑烷-3-酮1，1-二氧化物(式IV：R1＝H；R2＝丙基；R3＝H)。
                      (d)
将4-丙基-1，2，5-噻二唑烷-3-酮 1，1-二氧化物(5.0g，28.25mmol)悬浮于150ml甲苯，在此混合物中加入苯甲基溴(5.32g，31.03mmol)和四丁基溴化铵(0.9g，0.28mmol)，把得到的反应混合物回流19小时，冷却，过滤，真空浓缩，残余物用快速色谱纯化得到2.97g(39％)2-苯甲基-4-丙基-1，2，5-噻二唑烷-3-酮1，1-二氧化物(式IX：R1＝H；R2＝丙基)，为固体，m.p.63.5-65.5℃。
                      (e)
于0℃，在2-苯甲基-4-丙基-1，2，5-噻二唑烷-3-酮 1，1-二氧化物(2.4g，8.95mmol)的25ml THF溶液中加入叔丁醇钾(1.05g，9.37mmol)，混合物于此温度下搅拌1小时。在此混合物中加入甲基碘(6.35g，44.73mmol)，使得到的混合物在0℃搅拌0.5小时，室温搅拌4小时，用饱和氯化铵使反应停止，用乙酸乙酯萃取，有机层用盐水洗涤。将有机层干燥和真空浓缩，残余物用快速色谱纯化得到2.4g(95％)2-苯甲基-4-丙基-5-甲基-1，2，5-噻二唑烷-3-酮 1，1-二氧化物(式XI：R1＝H；R2＝丙基；R3＝甲基)，为油状物。
                 (f)
在含有甲酸铵(14g)的3.5g 10％Pd/C的150ml甲醇悬浮液中加入2-苯甲基-4-丙基-5-甲基-1，2，5-噻二唑烷-3-酮 1，1-二氧化物(8.7g)的40ml甲醇溶液。混合物于室温搅拌15小时，通过CELITE塞过滤，残余物用甲醇洗涤，真空浓缩合并的滤液得到7.6g 4-丙基-5-甲基-1，2，5-噻二唑烷-3-酮 1，1-二氧化物(式IV：R1＝H；R2＝丙基；R3＝甲基)，为固体。
                    (g)
将4-丙基-5-甲基-1，2，5-噻二唑烷-3-酮 1，1-二氧化物(9g)、苯巯甲基氯(7.43g)和四丁基溴化铵(lg)悬浮于200ml甲苯，将此混合物回流8小时，冷却，过滤，真空浓缩，残余物用快速色谱纯化(在己烷中含有15-20％的乙酸乙酯)得到8.5g(88％)2-苯巯甲基-4-丙基-5-甲基-1，2，5-噻二唑烷-3-酮 1，1-二氧化物(式VI：R1＝H；R2＝丙基；R3＝甲基)。
                     (h)
在2-苯巯甲基-4-丙基-5-甲基-1，2，5-噻二唑烷-3-酮 1，1-二氧化物(8.4g)的150ml二氯甲烷溶液中加入磺酰氯(3.22ml)，混合物于室温搅拌3小时。真空浓缩该混合物，残余物在己烷(150ml)中研磨2小时，浓缩溶剂，残余物用快速色谱纯化(硅胶)得到3.54g 2-氯甲基-4-丙基-5-甲基-1，2，5-噻二唑烷-3-酮 1，1-二氧化物(式II：R1＝H；R2＝丙基；R3＝甲基；X’＝Cl)，为固体。
 (i)                                      (i)
使2-氯甲基-4-丙基-5-甲基-1，2，5-噻二唑烷-3-酮 1，1-二氧化物(0.5g，2.08mmol)、2，6-二氯苯甲酸(0.4g，2.09mmol)和三乙胺(0.3ml，2.08mmol)于20ml甲苯中的混合物于90-100℃反应15小时，再于100℃反应19小时，然后冷却。真空浓缩该混合物，残余物用快速色谱纯化得到0.66g(80％)2-(2，6-二氯苯基羰氧基甲基)-4-丙基-5-甲基-1，2，5-噻二唑烷-3-酮 1，1-二氧化物(式I：Ar＝2，6-Cl2-苯基；R1＝H；R2＝丙基；R3＝甲基)，为油状物。
                       实施例4
                     (a)
将8g(44.94mmol)4-异丙基-1，2，5-噻二唑烷-3-酮 1，1-二氧化物、苯甲基溴(8.09g，47.2mmol)和四丁基溴化铵(1.5g，4.66mmol)悬浮于甲苯/DMF(200ml/50ml)，使其在130℃反应30小时。把得到的反应混合物冷却，真空浓缩过量的甲苯，残余物用200ml水稀释和用乙醚/乙酸乙酯(4∶1，700ml)萃取，有机层用水和盐水洗涤、干燥和真空浓缩，得到的残余物用快速色谱纯化得到8.6g(72％)2-苯甲基-4-异丙基-1，2，5-噻二唑烷-3-酮 1，1-二氧化物(式IX：R1＝H；R2＝异丙基)，为固体。
                     (b)
于0℃，在叔丁醇钾(3.53g，29mmol)的THF溶液中加入2-苯甲基-4-异丙基-1，2，5-噻二唑烷-3-酮 1，1-二氧化物(7.7g，29mmol)的THF溶液，混合物于此温度下搅拌1小时。在此混合物中加入甲基碘(20.38g，0.1 43mol)，使得到的混合物在室温搅拌2.5小时，用盐水使反应停止，用乙醚萃取，有机层用盐水洗涤。将有机层干燥和真空浓缩，残余物用快速色谱纯化得到7.1g(88％)2-苯甲基-4-异丙基-5-甲基-1，2，5-噻二唑烷-3-酮 1，1-二氧化物(式XI：R1＝H；R2＝异丙基；R3＝甲基)，为固体，m.p.52.5-54℃。
                       (c)
在氮气下，于含有甲酸铵(15g)的3.5g 10％Pd/C的150ml甲醇悬浮液中加入2-苯甲基-4-异丙基-5-甲基-1，2，5-噻二唑烷-3-酮 1，1-二氧化物(7.1g)的50ml甲醇溶液。混合物于室温搅拌7小时，通过CELITE塞过滤，残余物用甲醇洗涤，真空浓缩合并的滤液得到4-异丙基-5-甲基-1，2，5-噻二唑烷-3-酮 1，1-二氧化物2-铵盐(式IV：R1＝H；R2＝异丙基；R3＝甲基；为NH4 +盐)。
                       (d)
将4-异丙基-5-甲基-1，2，5-噻二唑烷-3-酮 1，1-二氧化物  2-铵盐(5.26g，25.2mmol)、苯巯甲基氯(5.6g，35.2mmol)和四丁基溴化铵(0.81g，2.51mmol)悬浮于200ml甲苯/DMF(3∶1)的混合物回流16小时，冷却，真空浓缩。残余物用150ml水稀释，用乙醚/乙酸乙酯(5∶1，600ml)萃取，有机层用水和盐水洗涤，干燥，真空浓缩有机溶液并用快速色谱纯化得到6.47g(82％)2-苯巯甲基-4-异丙基-5-甲基-1，2，5-噻二唑烷-3-酮 1，1-二氧化物(式VI：R1＝H；R2＝异丙基；R3＝甲基)，为固体，m.p.82-83℃。
                  (e)
在2-苯巯甲基-4-异丙基-5-甲基-1，2，5-噻二唑烷-3-酮 1，1-二氧化物(6.38g，23.31mol)的150ml二氯甲烷溶液中加入磺酰氯(2.5ml，30.4mmol)，混合物于室温搅拌2小时。真空浓缩该混合物，残余物在己烷中研磨得到4.32g(88％)2-氯甲基-4-异丙基-5-甲基-1，2，5-噻二唑烷-3-酮 1，1-二氧化物(式II：R1＝H；R2＝异丙基；R3＝甲基；X’＝Cl)，为固体，m.p.118.5-119.5℃。
                 (f)
室温下把2，6-二氯苯甲酸(0.44g，2.3mmol)、碳酸钾(0.43g，3.1mmol)和四丁基溴化铵(67mg，0.21mmol)加入到2-氯甲基-4-异丙基-5-甲基-1，2，5-噻二唑烷-3-酮 1，1-二氧化物(0.5g，2.08mmol)的10ml DMF溶液中，使得到的混合物于60-70℃反应2小时，然后冷却。该混合物用冰/水稀释，用乙醚/乙酸乙酯(5∶1，400ml)萃取，有机层用水和盐水洗涤，干燥，真空浓缩有机溶液并用快速色谱纯化得到0.51g(62％)2-(2，6-二氯苯基羰氧基甲基)-4-异丙基-5-甲基-1，2，5-噻二唑烷-3-酮 1，1-二氧化物(式I：Ar＝2，6-Cl2-苯基；R1＝H；R2＝异丙基；R3＝甲基)，为固体，m.p.70-71.5℃。
             实施例5
                   (a)
于0℃，将叔丁醇钾(2.3g，2.05mmol)加入2-苯甲基-4-丙基-1，2，5-噻二唑烷-3-酮 1，1-二氧化物(5g，1.56mmol)的100ml THF溶液中，混合物于此温度下搅拌1小时。于0℃，在此混合物中加入乙基碘(11.64g，7.46mmol)，使得到的混合物在室温搅拌40小时，用盐水使反应停止，用乙酸乙酯(150ml)萃取，有机层用盐水洗涤。将有机层干燥和真空浓缩，残余物用快速色谱纯化得到5.27g 2-苯甲基-4-丙基-5-乙基-1，2，5-噻二唑烷-3-酮 1，1-二氧化物(式XI：R1＝H；R2＝丙基；R3＝乙基)，为油状物。
                    (b)
将2g 10％Pd/C、甲酸铵(3.35g)和2-苯甲基-4-丙基-5-乙基-1，2，5-噻二唑烷-3-酮 1，1-二氧化物(5.25g)于300ml甲醇中的混合物在室温搅拌20小时，通过CELITE塞过滤，残余物用甲醇洗涤，真空浓缩合并的滤液得到4-丙基-5-乙基-1，2，5-噻二唑烷-3-酮 1，1-二氧化物铵盐(式IV：R1＝H；R2＝丙基，R3＝乙基；为NH4 +盐)，为固体。
                 (c)
将4-丙基-5-乙基-1，2，5-噻二唑烷-3-酮 1，1-二氧化物(3.7g，16.6mmol)、苯巯甲基氯(2.9g，18.28mmol)和四丁基溴化铵(0.53g，3.1 mmo1)悬浮于甲苯/DMF(90ml/10ml)的混合物回流8小时，冷却，真空浓缩。残余物用水稀释，用乙醚/乙酸乙酯(1∶1，500ml)萃取，有机层用水和盐水洗涤，干燥，真空浓缩，残余物用快速色谱纯化得到4.01g 2-苯巯甲基-4-丙基-5-乙基-1，2，5-噻二唑烷-3-酮1，1-二氧化物(式VI：R1＝H；R2＝丙基；R3＝乙基)，为油状物。
                     (d)
在2-苯巯甲基-4-丙基-5-乙基-1，2，5-噻二唑烷-3-酮 1，1-二氧化物(3.97g)和磺酰氯(1.47ml)的80ml二氯甲烷溶液于室温搅拌3小时。真空浓缩该混合物，残余物在己烷中研磨，真空浓缩溶剂，残余物用快速色谱纯化得到2.4g(77％)2-氯甲基-4-丙基-5-乙基-1，2，5-噻二唑烷-3-酮 1，1-二氧化物(式II：R1＝H；R2＝丙基；R3＝乙基；X’＝Cl)，为油状物。
                     (e)
在90-100℃把2，6-二氯苯甲酸的铯盐(由0.42g酸和碳酸铯(0.36g)在甲醇中的混合物，接着除去甲醇和真空干燥)和2-氯甲基-4-丙基-5-乙基-1，2，5-噻二唑烷-3-酮 1，1-二氧化物(0.5g)的DMF溶液反应2小时，然后冷却。该混合物用冰/水稀释，用乙醚/乙酸乙酯萃取，有机层用水和盐水洗涤，干燥，真空浓缩有机溶液并用快速色谱纯化得到0.64g(80％)2-(2，6-二氯苯基羰氧基甲基)-4-丙基-5-乙基-1，2，5-噻二唑烷-3-酮 1，1-二氧化物(式I：Ar＝2，6-Cl2-苯基；R1＝H；R2＝丙基；R3＝乙基)，为油状物。
              实施例6
                  (a)
在搅拌的4-氯苯甲醛(42.2g，0.3mol)、DL-丙氨酸甲酯盐酸盐(42.7g，0.306mol)和150g硫酸镁于1L二氯甲烷的混合物中一次加入30.3g(0.3mol)的三乙胺的150ml二氯甲烷溶液，把得到的混合物搅拌20小时。过滤反应混合物，真空浓缩得到的滤液，将残余物(固体和油)溶于500ml乙醚，过滤除去不溶解的固体(三乙胺盐酸化物)，真空浓缩滤液后得到64.01g(94.6％)N-(4-氯苯基)亚甲基-DL-丙氨酸甲酯盐酸盐，为黄色油状物。
                 (b)
把叔丁醇钾(24.88g，0.22mol)于450ml无水THF的溶液在氮气下冷却至-78℃，用15分钟向其中加入N-(4-氯苯基)亚甲基-DL-丙氨酸甲酯(50g，0.222mol)的250ml THF溶液，于-78℃，一边搅拌一边向所得的红色混合物中加入丙基碘(38.93g，0.229mol)的150mlTHF溶液，同时保持反应温度为-60--78℃。加入完成后，在氮气下于室温将混合物搅拌过夜。用250ml 1N盐酸溶液使反应停止，在室温搅拌1.5小时，真空浓缩至体积为700ml，用乙醚(3×150ml)萃取，真空浓缩水层，把得到的棕色油状物溶于甲醇(200ml)，过滤甲醇溶液。真空浓缩滤液，真空干燥棕色的残余油状物，将其溶于水，该溶液用乙醚萃取。真空浓缩水层，在用甲醇/乙醚重结晶后得到40.33g 2-丙基-DL-丙氨酸甲酯盐酸盐，m.p.25-256℃。
                      (c)
于0-5℃，在搅拌着的15.49ml(0.178mol)氯磺酰基异氰酸酯的二氯甲烷溶液中加入苯甲醇(18.5ml，0.178mol)，在此温度下搅拌上述冷溶液，向其中加入含有三乙胺(73.86ml，0.532mol)的34.9g(0.192mol)2-丙基-DL-丙氨酸甲酯盐酸盐的350ml二氯甲烷溶液，将此混合物搅拌17小时，温热至室温。在反应混合物中加入500ml 10％HCl水溶液，用氯化钠饱和，分离有机层。水层用二氯甲烷(2×100ml)萃取，合并的有机层用硫酸镁干燥，真空浓缩，残余的棕色油状物用快速色谱纯化(在己烷中含有30％乙酸乙酯)，接着用乙醚/己烷结晶，得到22.35g(35％)的N-(羰基苄氧基氨基磺酰基)-2-丙基-DL-丙氨酸甲酯(式XIV：R＝CH3；R1＝丙基；R2＝CH3；R3＝H)，为白色固体，m.p.97-99℃。
                       (d)
将N-(羰基苄氧基氨基磺酰基)-2-丙基-DL-丙氨酸甲酯(22.35g，62.36mmol)、甲醇(200ml)和10％Pd/C(1.0g)的混合物放在帕尔氢化仪中于60psi氢化1.5小时。用CELITE塞过滤反应混合物，真空浓缩滤液得到11.16g(79.8％)N-(氨基磺酰基)-2-丙基-DL-丙氨酸甲酯(式VII：R＝CH3；R1＝丙基；R2＝CH3；R3＝H)。
                       (e)
将N-(氨基磺酰基)-2-丙基-DL-丙氨酸甲酯(10.66g，47.53mmol)的甲醇(100ml)溶液一次加入甲醇钠(于氮气中，在100ml无水甲醇之中由2.0g钠制备)的溶液中，把得到的反应混合物搅拌15小时。然后，把混合物，用BIO-RAD50W-X8 H+离子交换树脂中和搅拌20分钟，及过滤，真空浓缩滤液后得到油状物，将其真空干燥(4小时)得到8.96g(98％)4-甲基-4-丙基-1，2，5-噻二唑烷-3-酮 1，1-二氧化物(式IV：R1＝丙基；R2＝CH3；R3＝H)。
                       (f)
在4-甲基-4-丙基-1，2，5-噻二唑烷-3-酮 1，1-二氧化物(8.25g，42.92mmol)于80ml无水DMF中的混合物中一次加入苯甲基溴(8.08g，47.21mmol)和四丁基溴化铵(2.08g，6.64mmol)。把得到的混合物在120℃加热8小时，，然后在室温搅拌过夜。将混合物冷却，倾入冰-水(400ml)，用乙酸乙酯(2×250ml)萃取混合物。有机层用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，真空浓缩。棕色残余油状物用快速色谱纯化(硅胶；在己烷中含25％乙酸乙酯)得到9.34g(77.1％)2-苯甲基-4-甲基-4-丙基-1，2，5-噻二唑烷-3-酮 1，1-二氧化物(式IX：R1＝丙基；R2＝CH3)，为油状物。
                       (g)
于0℃，在2-苯甲基-4-甲基-4-丙基-1，2，5-噻二唑烷-3-酮1，1-二氧化物(9g，31.87mmol)的250ml THF溶液中一次加入叔丁醇钾(3.93g，35.06mmol)，在氮气下，于此温度下搅拌混合物1小时。于0℃，在此混合物中加入甲基碘(27.14g，191.22mmol)，得到的混合物在0℃搅拌0.5小时和在室温搅拌11小时，把得到的混合物倾入饱和氯化铵溶液400ml，用乙酸乙酯萃取，有机层用水和盐水洗涤。将有机层用硫酸钠干燥和真空浓缩得到9.28g(98％)2-苯甲基-4-甲基-4-丙基-5-甲基-1，2，5-噻二唑烷-3-酮1，1-二氧化物(式XI：R1＝丙基；R2＝CH3；R3＝甲基)，为油状物。
                      (h)
在2-苯甲基-4-甲基-4-丙基-5-甲基-1，2，5-噻二唑烷-3-酮  1，1-二氧化物(8.78g，29.62mmol)的250ml无水甲醇溶液中加入1.5g10％Pd/C，接着加入甲酸铵(5.6g，88.68mmol)，混合物于室温搅拌4小时。再加入甲酸铵(2×3当量)后，混合物在80-90℃加热过夜，冷却，通过CELITE塞过滤，残余物用甲醇洗涤，真空浓缩合并的滤液得到5.7g 4-甲基-4-丙基-5-甲基-1，2，5-噻二唑烷-3-酮 1，1-二氧化物(式IV：R1＝丙基；R2＝R3＝CH3)，为固体。
                      (i)
将4-甲基-4-丙基-5-甲基-1，2，5-噻二唑烷-3-酮 1，1-二氧化物(5.44g，28.31mmol)、苯巯甲基氯(5.39g，33.97mmol)和四丁基溴化铵(0.912g，2.83mmol)悬浮于DMF(120ml)的混合物在75℃加热23小时，冷却，倾入250ml冰-水。混合物用乙酸乙酯萃取(3×150ml)，有机层用水和盐水洗涤。将有机层干燥，真空浓缩，残余物用快速色谱纯化(硅胶；在己烷中含有10％的乙酸乙酯)得到1.65g(17.7％)2-苯巯甲基-4-甲基-4-丙基-5-甲基-1，2，5-噻二唑烷-3-酮1，1-二氧化物(式VI：R1＝丙基；R2＝CH3；R3＝CH3)。
将上述水层真空浓缩，残余物用乙酸乙酯研磨，真空浓缩有机层回收10g 4-甲基-4-丙基-5-甲基-1，2，5-噻二唑烷-3-酮 1，1-二氧化物粗品。用回收后的原料重复上述反应又得到5.829g(63％；总产率80.4％)的所需产物。
                      (j)
将2-苯巯甲基-4-甲基-4-丙基-5-乙基-1，2，5-噻二唑烷-3-酮 1，1-二氧化物(0.96g)和磺酰氯(0.28ml)的25ml无水二氯甲烷溶液于室温搅拌1.75小时。真空浓缩该混合物，残余物在30ml己烷中研磨得到480mg(64.5％)2-氯甲基-4-甲基-4-丙基-5-甲基-1，2，5-噻二唑烷-3-酮 1，1-二氧化物(式II：R1＝丙基；R2＝CH3；R3＝CH3；X’＝Cl)，为固体，m.p.99-100℃。
                    (k)
在氮气下，向搅拌着的2，6-二氯苯甲酸(206mg，1.08mmol)和112mg(0.812mmol)碳酸钾的20mlDMF溶液中加入2-氯甲基-4-甲基-4-丙基-5-甲基-1，2，5-噻二唑烷-3-酮 1，1-二氧化物(250mg，0.981mmol)，使混合物于室温反应12小时。再加入2，6-二氯苯甲酸(0.038g)和0.055g碳酸钾以后，混合物再于室温搅拌12小时。将混合物用冰/水稀释，用乙酸乙酯萃取，有机层用水和盐水洗涤和干燥。真空浓缩有机溶液，残余物用快速色谱纯化(硅胶；在己烷中含10％乙酸乙酯)得到266mg(66％)2-(2，6-二氯苯基羰氧基甲基)-4-甲基-4-丙基-5-甲基-1，2，5-噻二唑烷-3-酮 1，1-二氧化物(式I：Ar＝2，6-Cl2-苯基；R1＝丙基；R2＝CH3；R3＝CH3)，为固体，m.p.93-95℃。
                   实施例7
                    (a)
在N-叔丁氧基羰基-肌氨酸(50g，0.264mol)的700ml苯溶液中一次加入1，8-二氮杂双环[5.4.0]-十一碳-7-烯(DBU；40.19g，0.264mol)。在上述澄清溶液中一次加入74.84g(0.528mol)甲基碘，使得到的澄清溶液回流7小时。再加入甲基碘(16ml)，搅拌回流反应混合物，然后冷却至室温，再搅拌过夜。过滤反应混合物，残余物用乙醚洗涤，，合并的滤液用水、饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤。得到的有机层用硫酸镁干燥，过滤和真空浓缩后得到46.38g(86.4％)N-叔丁氧基羰基-肌氨酸甲酯，为黄色油状物。
                  (b)
在氮气下，-78℃，用注射器把2M LDA(67.61ml，0.135mol)溶液加入N-叔丁氧基羰基-肌氨酸甲酯(24.96g，0.1279mol)的40ml无水THF溶液中，混合物在此温度下搅拌30分钟。于-78℃，在上述混合物中一边搅拌一边加入4-溴-2-甲基-2-丁烯(19.23g，0.129mol)，使得到的混合物温热至室温。于-78℃，在反应混合物加入6ml饱和氯化铵溶液中止反应，加入20ml水，得到的反应混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，和真空浓缩得到黄色油状物，将此油状物用硅胶柱色谱分批纯化(在己烷中含有20％乙酸乙酯)。然后把产物溶于400ml HCl乙醚液，并搅拌24小时。过滤出固体产物，残余物用乙醚洗涤，和真空干燥得到15.69g(61.5％)2-(3-甲基-3-氯丁基)-肌氨酸甲酯盐酸盐(式XIII：R＝CH3；R1＝H；R2＝(CH2)2C(Cl)(CH3)2；R3＝CH3；X＝Cl)，为固体。
                        (c)
在氮气下，于0-5℃，在搅拌着的5.04ml(58.13mmol)氯磺酰基异氰酸酯的二氯甲烷溶液中加入苯甲醇(6.02ml，58.13mmol)。在搅拌上述溶液1小时之后，于0-5℃向其中加入含有三乙胺(24.33ml，173.28mmol)的13.28g(54.39mmol)2-(3-甲基-3-氯丁基)-肌氨酸甲酯盐酸盐的二氯甲烷溶液，将此混合物搅拌过夜，温热至室温。将反应混合物倾入600ml 10％HCl水溶液，用氯化钠饱和，分离有机层。水层用二氯甲烷萃取，合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥和真空浓缩。残余物用硅胶柱色谱纯化(在己烷中含有30％乙酸乙酯)得到24.31g(94.3％)的N-(羰基苄氧基氨基磺酰基)-2-(3-甲基-3-氯丁基)-肌氨酸甲酯(式XIV：R＝CH3；R1＝H；R2＝(CH2)2C(Cl)(CH3)2；R3＝CH3)，为白色固体，m.p.77-78℃。
                    (d)
将N-(羰基苄氧基氨基磺酰基)-2-(3-甲基-3-氯丁基)-肌氨酸甲酯(23.61g，55.96mmol)的200ml甲醇溶液在氮气下冷却至0℃，加入1.0g 10％Pd/C，将此的混合物放在帕尔仪中于50psi氢化4小时。用CELITE塞过滤出催化剂，真空浓缩滤液得到15.23g(94.9％)N-(氨基磺酰基)-2-(3-甲基-3-氯丁基)-肌氨酸甲酯(式VII：R＝CH3；R1＝H；R2＝(CH2)2C(Cl)(CH3)2；R3＝CH3)，为油状物。
                    (e)
将N-(氨基磺酰基)-2-(3-甲基-3-氯丁基)-肌氨酸甲酯(14.5g，50.56mmol)的甲醇(150ml)溶液加入甲醇钠(Na＝2.4g)的150m1冰冷甲醇溶液中，把得到的反应混合物在氮气下于室温搅拌1.5小时。然后，混合物用25g离子交换树脂(BIO-RAD50W-X8 H+)处理40分钟，过滤。真空浓缩滤液后得到12.54g(97.4％)4-(3-甲基-3-氯丁基)-5-甲基-1，2，5-噻二唑烷-3-酮1，1-二氧化物(式IV：R1＝H；R2＝(CH2)2C(Cl)(CH3)2；R3＝CH3)，为固体。
                    (f)
在4-(3-甲基-3-氯丁基)--5-甲基-1，2，5-噻二唑烷-3-酮 1，1-二氧化物(2.5g，9.81mmol)、苯巯甲基氯(2.18g，13.74mmol)和四丁基溴化铵(0.369g，1.145mmol)的混合物悬浮于150ml无水DMF，将此混合物在100℃加热18小时。再加入TBAB(0.369g)之后，混合物于95℃搅拌4小时，冷却，倾入冰-水。反应混合物用乙酸乙酯萃取，有机层用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，真空浓缩，残余物用硅胶柱色谱纯化(在己烷中含15％乙酸乙酯)得到1.396g(39％)2-苯巯甲基-4-(3-甲基-3-氯丁基)-5-甲基-1，2，5-噻二唑烷-3-酮 1，1-二氧化物(式VI：R1＝H；R2＝(CH2)2C(Cl)(CH3)2；R3＝CH3)固体。
                (g)
在2-苯巯甲基-4-(3-甲基-3-氯丁基)-5-甲基-1，2，5-噻二唑烷-3-酮 1，1-二氧化物(1.396g，3.82mmol)的30ml二氯甲烷溶液中加入磺酰氯(0.366ml，4.58mmol)，混合物于室温搅拌2小时。真空浓缩该混合物，残余物用硅胶柱色谱纯化(在己烷中含10％乙酸乙酯)得到410mg(35.4％)2-氯甲基-4-(3-甲基-3-氯丁基)-5-甲基-1，2，5-噻二唑烷-3-酮 1，1-二氧化物(式II：R1＝H；R2＝(CH2)2C(CH)(CH3)2；R3＝CH3；X’＝Cl)。
               (h)
室温下，在2-氯甲基-4-(3-甲基-3-氯丁基)-5-甲基-1，2，5-噻二唑烷-3-酮1，1-二氧化物(0.41g，1.35mmol)的DMF溶液中加入2，6-二氯苯甲酸(0.283g，1.48mmol)和碳酸钾(0.246g，1.78mmol)，使得到的溶液于室温反应40小时。将混合物倾入冰-水，用乙酸乙酯萃取，有机层用水和盐水洗涤和干燥。真空浓缩有机溶液，残余物用硅胶柱色谱纯化得到62mg(10％)2-(2，6-二氯苯基羰氧基甲基)-4-(3-甲基-3-氯丁基)-5-甲基-1，2，5-噻二唑烷-3-酮 1，1-二氧化物(式I：Ar＝2，6-Cl2-苯基；R1＝H，R2＝(CH2)2C(CH)(CH3)2；R3＝CH3)为胶状物。
                   实施例8
                    (a)
在氮气下，于-78℃，用注射器把2M LDA(70.32ml，0.14mol)溶液加入N-叔丁氧基羰基-肌氨酸甲酯(26g，0.1279mol)的40ml无水THF溶液中，混合物在此温度下搅拌30分钟。于-78℃，在上述混合物中一边搅拌一边加入4-溴-2-甲基-2-丁烯(20g，0.134mol)，使得到的混合物温热至室温。于-78℃，在反应混合物中加入6ml饱和氯化铵溶液使反应停止，加入20ml水，得到的反应混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，和真空浓缩得到黄色油状物，将此油状物用硅胶柱色谱纯化(在己烷中含有20％乙酸乙酯)得到22.1g(63.7％)N-叔丁氧基羰基-2-(3-甲基-2-丁烯基)-肌氨酸甲酯，为油状物。
                (b)
将N-叔丁氧基羰基-2-(3-甲基-2-丁烯基)-肌氨酸甲酯(22.1g，81.44mmol)的400ml甲醇溶液在氮气下冷却至0℃，加入1.5g 10％Pd/C，将此的混合物放在帕尔仪中于50psi氢化6小时。用CELITE塞过滤出催化剂，真空浓缩滤液得到22.04g(99％)N-叔丁氧基羰基-2-(3-甲基丁基)-肌氨酸甲酯，为油状物。
               (c)
将N-叔丁氧基羰基-2-(3-甲基丁基)-肌氨酸甲酯(22.04g，80.62mmol)于360mlHCl乙醚液的混合物于室温搅拌3天。得到的混合物在冰浴中冷却，真空浓缩溶剂，干燥后得到13.17g(78％)2-(3-甲基丁基)-肌氨酸甲酯盐酸盐(式XIII：R＝CH3；R1＝H；R2＝(CH2)2CH(CH3)2；R3＝CH3； X-＝Cl-)，用甲醇/乙醚重结晶，m.p.110-111℃。
               (d)
在氮气下，于0-10℃，在搅拌着的5.77ml(66.78mmol)氯磺酰基异氰酸酯的二氯甲烷溶液中加入苯甲醇(6.89ml，66.57mmol)，在搅拌上述溶液1小时之后，于0-10℃向其中加入含有三乙胺(27.33ml，194.62mmol)的13.166g(62.78mmol)2-(3-甲基丁基)-肌氨酸甲酯盐酸化物的二氯甲烷溶液，将得到的混合物搅拌过夜，温热至室温。将反应混合物倾入600ml 10％HCl水溶液，用氯化钠饱和，分离有机层。水层用二氯甲烷萃取，合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥和真空浓缩，用硅胶柱色谱纯化(在己烷中含有20％乙酸乙酯)后得到21.22g(87.2％)的N-(羰基苄氧基氨基磺酰基)-2-(3-甲基丁基)-肌氨酸甲酯(式XIV：R＝CH3；R1＝H；R2＝(CH2)2CH(CH3)2；R3＝CH3)，为油状物。
                     (e)
将N-(羰基苄氧基氨基磺酰基)-2-(3-甲基丁基)-肌氨酸甲酯(20.6g，53.17mmol)的200ml甲醇溶液在氮气下冷却至0℃，加入1.5g 10％Pd/C，将此混合物放在帕尔仪中氢化3.5小时。用CELITE塞过滤出催化剂，真空浓缩滤液得到13.24g(98.6％)N-(氨基磺酰基)-2-(3-甲基丁基)-肌氨酸甲酯(式VII：R＝CH3；R1＝H；R2＝(CH2)2CH(CH3)2；R3＝CH3)，为油状物。
                        (f)
在氮气下，将N-(氨基磺酰基)-2-(3-甲基丁基)-肌氨酸甲酯(12.28g，48.67mmol)的甲醇(150ml)溶液加入甲醇钠(Na＝2.1g，95.71mmol)的150ml冰冷甲醇溶液，把得到的反应混合物在氮气中于室温搅拌1.5小时。然后，混合物用25g离子交换树脂(BIO-RAD 50W-X8 H+)处理40分钟，过滤。真空浓缩滤液后得到10.7g(99.8％)4-(3-甲基丁基)-5-甲基-1，2，5-噻二唑烷-3-酮 1，1-二氧化物(式IV：R1＝H；R2＝(CH2)2CH(CH3)2；R3＝CH3)，为固体，m.p.212-214℃。
                     (g)
将悬浮于DMF的4-(3-甲基丁基)-5-甲基-1，2，5-噻二唑烷-3-酮1，1-二氧化物铯盐(用7.7g(34.95mmol)该二氧化物甲醇溶液与5.13g Cs2CO3反应，然后除去溶剂而制备)和苯巯甲基氯(6.65g，41.94mmol)的混合物于85℃加热17小时。冷却，倾入300ml冰-水。反应混合物用乙酸乙酯(3×)萃取，有机层用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，真空浓缩有机层，残余物用硅胶柱色谱纯化(在己烷中含10％乙酸乙酯)得到8.15g(70.6％)2-苯巯甲基-4-(3-甲基丁基)-5-甲基-1，2，5-噻二唑烷-3-酮1，1-二氧化物(式VI：R1＝H；R2＝(CH2)2CH(CH3)2；R3＝CH3)，为油状物。
                     (h)
在氮气下，在2-苯硫基甲基-4-(3-甲基丁基)-5-甲基-1，2，5-噻二唑烷-3-酮1，1-二氧化物(8.15g，24.66mmol)的200ml二氯甲烷溶液中一次加入磺酰氯(2.36ml，29.6mmol)，混合物于室温搅拌3.5小时。真空浓缩该混合物，残余物在己烷中研磨得到4.64g(70％)  2-氯甲基-4-(3-甲基丁基)-5-甲基-1，2，5-噻二唑烷-3-酮1，1-二氧化物(式II：R1＝H；R2＝(CH2)2CH(CH3)2；R3＝CH3；X’＝Cl)为固体，m.p.59-60℃。
                     (i)
室温下，在2，6-二氯苯甲酸铯盐(使该酸(0.462g，2.42mmol)的甲醇溶液与Cs2CO3 (0.414g)反应，然后除去溶剂而制备)的25mlDMF溶液中加入2-氯甲基-4-(3-甲基丁基)-5-甲基-1，2，5-噻二唑烷-3-酮 1，1-二氧化物(0.5g，1.86mmol)，使得到的溶液于室温，氮气中反应26小时。真空浓缩混合物，把残余物溶于乙酸乙酯，先用硅胶柱色谱，再用快速色谱纯化(己烷中含15％乙酸乙酯)得到610mg(77.5％)2-(2，6-二氯苯基羰氧基甲基)-4-(3-甲基丁基)-5-甲基-1，2，5-噻二唑烷-3-酮 1，1-二氧化物(式I：Ar＝2，6-Cl2-苯基；R1＝H，R2＝(CH2)2CH(CH3)2；R3＝CH3)为胶状物。
              实施例9
                (a)
在氮气下，在搅拌着的2，6-二氯-3-羟基苯甲酸甲酯(38.77g，0.176mol)的DMF溶液中一次加入60.95g(0.441mol)碳酸钾。得到的混合物于室温搅拌15分钟，再一次加入35.87g(0.211mol)1-(2-氯乙基)吡咯烷盐酸盐，混合物在蒸汽浴中加热2小时。将反应混合物倾入900ml冰-水，用乙酸乙酯(3×450ml)萃取，有机层用5％NaOH溶液(125ml)、水(125ml)和盐水(125ml)洗涤，有机层用硫酸钠干燥，真空浓缩。把残余物(95.01g)溶于55ml乙醚，搅拌下用HCl乙醚液(4.3N)处理。过滤固体产物并用乙醚洗涤得到26.221g(54.4％)2，6-二氯-3-(2-吡咯烷基乙氧基)苯甲酸甲酯盐酸盐，为灰色固体。
                  (b)
在NaOH(2.73g，68.25mmol)80ml水和40ml甲醇的溶液中一次加8g(22.56mmol)2，6-二氯-3-(2-吡咯烷基乙氧基)苯甲酸甲酯盐酸盐，混合物于90℃搅拌15小时。真空浓缩混合物以除去甲醇，水层用20ml浓盐酸酸化，过滤出白色固体。将白色固体溶于热水，过滤，滤液用15ml浓盐酸处理。固体产物用甲醇/乙醚重结晶得到6.53g(85％)2，6-二氯-3-(2-吡咯烷基乙氧基)苯甲酸盐酸化物(式III：Ar＝2，6-Cl2-3-(OCH2CH2-1-吡咯烷基)苯基)，为白色结晶固体，m.p.257-259℃。
                   (c)
室温下，在2，6-二氯-3-(2-吡咯烷基乙氧基)苯甲酸铯盐(使该酸(1.045g，3.069mmol)的30ml甲醇溶液与Cs2CO3(1.2g)反应，然后除去溶剂而制备)的DMF溶液中加入2-氯甲基-4-(3-甲基丁基)-5-甲基-1，2，5-噻二唑烷-3-酮 1，1-二氧化物(0.75g，1.86mmol)。得到的溶液于室温，在氮气下反应17小时。真空浓缩混合物，把残余物溶于含70％乙酸乙酯的乙醚，过滤，用碳酸氢钠溶液洗涤和用硫酸钠干燥。真空浓缩有机溶液，把残余的澄清油状物溶于40ml乙醚和用乙醚/HCl处理。该盐用甲醇/乙醚钝化得到2-(2，6-二氯-3-(2-吡咯烷基乙氧基)苯基羰氧基甲基)-4-(3-甲基丁基)-5-甲基-1，2，5-噻二唑烷-3-酮 1，1-二氧化物盐酸盐(式I：Ar＝2，6-Cl2-3-(OCH2CH2-1-吡咯烷基)苯基；R1＝H，R2＝(CH2)2CH(CH3)2；R3＝CH3；为盐酸盐)固体，m.p.161-162℃。
             实施例10
                   (a)
在NaOH(115.2g)的800ml水/甲醇的溶液中一次加入48.1g(0.115mol)2，6-二氯-3-[2-(4-吗啉代基)乙氧基]苯甲酸甲酯盐酸盐，混合物于蒸汽浴中加热24小时。混合物真空浓缩除去甲醇，加入220ml乙醇并冷却(5℃)。过滤出白色固体。先用冷水再用乙酸乙酯洗涤后得到43g 2，6-二氯-3-[2-(4-吗啉代基)乙氧基]苯甲酸(式III：Ar＝2，6-Cl2-3-(OCH2CH2-4-吗啉代基)苯基)，为白色结晶固体，m.p.254-255℃。
                   (b)
室温下，在2，6-二氯-3-[2-(4-吗啉代基)乙氧基]苯甲酸铯盐(由该酸(0.775g，2.42mmol)30ml无水甲醇溶液与Cs2CO3(0.414g，1.27mmol)反应，然后除去溶剂而制备)的DMF溶液中加入2-氯甲基-4-(3-甲基丁基)-5-甲基-1，2，5-噻二唑烷-3-酮 1，1-二氧化物(0.5g，1.86mmol)，将得到的溶液于室温，在氮气下反应17小时。真空浓缩混合物，把残余物溶于150ml乙酸乙酯，有机层用水、碳酸氢钠溶液洗涤和用硫酸钠干燥。真空浓缩有机溶液，把残余的澄清油状物在乙醚中用HCl乙醚液处理。真空浓缩溶剂，得到的固体用甲醇/乙醚重结晶得到1.095g(45.3％)2-(2，6-二氯-3-[2-(4-吗啉代基)乙氧基]苯基羰氧基甲基)-4-(3-甲基丁基)-5-甲基-1，2，5-噻二唑烷-3-酮 1，1-二氧化物(式I：Ar＝2，6-Cl2-3-(OCH2CH2-4-吗啉代基)苯基；R1＝H，R2＝(CH2)2CH(CH3)2；R3＝CH3；为盐酸盐)，为固体，m.p.114-117℃。
                 实施例11
                   (a)
在氮气下，于0℃，在搅拌着的21.19ml(244mmol)氯磺酰基异氰酸酯的1000ml二氯甲烷溶液中滴加苯甲醇(25.41ml，244mmol)。在0℃搅拌上述溶液1.5小时之后，于0℃一边搅拌一边向其中滴加含有三乙胺(72.75g，719mmol)的50g(232mmol)DL-苯基丙氨酸甲酯盐酸盐的500ml二氯甲烷溶液，将得到的混合物搅拌3.5小时，温热至室温。将反应混合物用500ml 10％HCl水溶液洗涤和用氯化钠饱和，分离有机层。有机层用硫酸钠干燥和真空浓缩，将残余的油状产物溶于乙酸乙酯，并通过硅胶塞，真空浓缩溶剂后得到91.04g N-(羰基苄氧基氨基磺酰基)-DL-苯基丙氨酸甲酯(式XIV：R＝CH3；R1＝H；R2＝CH2Ph；R3＝H)，为油状物。
                (b)
将2-(N-羰基苄氧基氨基磺酰基)-DL-苯基丙氨酸甲酯(42.76g，109mmol)的乙醇(250ml)溶液在氮气下冷却至0℃，加入2.5g 10％Pd/C，将此混合物放在帕尔仪中于50psi氢化4小时。再加入10％Pd/C(2g)后，该混合物再氢化3小时。用CELITE塞过滤出催化剂，滤液经真空浓缩和快速色谱纯化得到26.8g(95.2％)N-(氨基磺酰基)-DL-苯丙氨酸甲酯(式VII：R＝CH3；R1＝H；R2＝CH2Ph；R3＝H)，为白色固体。
                (c)
在氮气下，于室温，将甲醇钠(Na＝4.18g，182mmol)的溶液一次加入2-(氨基磺酰基)-DL-苯基丙氨酸甲酯(26.1g，101mmol)中，把得到的反应混合物搅拌3.5小时。真空浓缩混合物，残余的白色固体用1N盐酸溶液处理，滤出固体含水滤液用乙酸乙酯萃取，有机层用硫酸钠干燥，真空浓缩后得到19.27g(84.7％)4-苯基甲基-1，2，5-噻二唑烷-3-酮 1，1-二氧化物(式IV：R1＝H；R2＝CH2Ph；R3＝H)，为白色固体。
                (d)
在150ml DMF中的4-苯基甲基-1，2，5-噻二唑烷-3-酮 1，1-二氧化物铯盐(用11.43g(50.52mmol)该二氧化物甲醇溶液与8.23g(25.26mmol)Cs2CO3反应，然后除去溶剂而制备)的混合物一次加入苯巯甲基氯(8.82g，55.57mmol)，混合物在氮气下于80-90℃加热17小时。冷却，将混合物倾入600ml冰-水冷却。反应混合物用乙酸乙酯(3×)萃取，有机层用硫酸钠干燥，真空浓缩，残余的黄色油状物用硅胶柱色谱纯化(在己烷中含5-10％乙酸乙酯)得到16.88g(95.9％)2-苯硫基甲基-4-苯基甲基-1，2，5-噻二唑烷-3-酮 1，1-二氧化物(式VI：R1＝H；R2＝CH2Ph；R3＝H)，为黄色油状物。
                  (e)
在0℃，把叔丁基醇钾(5.65g，50.35mmol)2-苯巯甲基-4-苯基甲基-1，2，5-噻二唑烷-3-酮 1，1-二氧化物(14.61g，41.93mmol)的250ml THF溶液，该混合物在此温度下搅拌0.5小时。0℃下，在上述混合物中加入甲基碘(35.69g，251.58mmol)，使得到的混合物在室温搅拌4.5小时。用饱和氯化铵溶液使混合物停止反应，反应混合物用乙酸乙酯萃取，有机层用盐水洗涤，干燥有机层，真空浓缩，残余物用快速色谱纯化得到12.53g(82.4％)2-苯硫基甲基-4-苯基甲基-5-甲基-1，2，5-噻二唑烷-3-酮 1，1-二氧化物，为黄色固体。
                      (f)
在氮气下，在2-苯巯甲基-4-苯基甲基-5-甲基-1，2，5-噻二唑烷-3-酮 1，1-二氧化物(11.78g，33.05mmol)的200ml二氯甲烷溶液中一次加入磺酰氯(3.15ml，39.66mmol)，混合物于室温搅拌3.5小时。真空浓缩该混合物，残余物在己烷中研磨和用快速色谱纯化(在己烷中20％的乙酸乙酯)得到8.82g(92.4％)2-氯甲基-4-苯基甲基-5-甲基-1，2，5-噻二唑烷-3-酮 1，1-二氧化物(式II：R1＝H；R2＝CH2Ph；R3＝CH3；X＝Cl)，为油状物。
                    (g)
室温下，在2，6-二氯苯甲酸铯盐(由该酸(1.98g，10.39mmol)的甲醇溶液与Cs2CO3(1.69g，5.19mmol)反应，然后除去溶剂而制备)的25ml DMF溶液中加入2-氯甲基-4-苯基甲基-5-甲基-1，2，5-噻二唑烷-3-酮 1，1-二氧化物(2g，6.93mmol)，使得到的溶液于室温，在氮气下反应26小时。真空浓缩混合物，把残余物溶于乙酸乙酯，并用硅胶快速色谱纯化(己烷中含30％乙酸乙酯)，在先用甲醇/水，再用乙醚/己烷重结晶后得到2.78g(90.6％)2-(2，6-二氯苯基羰氧基甲基)-4-苯基甲基-5-甲基-1，2，5-噻二唑烷-3-酮 1，1-二氧化物(式I：Ar＝2，6-Cl2-苯基；R1＝H，R2＝CH2Ph；R3＝CH3)，为固体，m.p.96-98℃。
             实施例12
室温下，在2，6-二氯-3-[2-(4-吗啉代基)乙氧基]苯甲酸铯盐(由该酸(2.1g，6.56mmol)的无水甲醇与Cs2CO3(1.06g，3.25mmol)反应，然后除去溶剂而制备)于30ml DMF的悬浮液加入到2-氯甲基-4-丙基-5-乙基-1，2，5-噻二唑烷-3-酮 1，1-二氧化物(1.2g，4.71mmol)，使得到的溶液于80℃，在氮气下反应2.5小时。将混合物倾入冰/水，用乙醚/乙酸乙酯萃取(4∶1，300ml)，有机层用水和盐水洗涤，和用硫酸钠干燥。真空浓缩有机溶液，残余物用硅胶快速色谱纯化得到1g(39％)2-(2，6-二氯-3-[2-(4-吗啉代基)乙氧基]苯基羰氧基甲基)-4-丙基-5-乙基-1，2，5-噻二唑烷-3-酮 1，1-二氧化物，为油状物。将此游离碱(1g)在异丙醇中转化成相应的甲磺酸盐并用乙醚/己烷重结晶得到0.74g 2-(2，6-二氯-3-[2-(4-吗啉代基)乙氧基]苯基羰氧基甲基)-4-丙基-5-乙基-1，2，5-噻二唑烷-3-酮 1，1-二氧化物甲磺酸盐(式I：Ar＝2，6-Cl2-3-(OCH2CH2-4-吗啉代基)苯基；R1＝H，R2＝丙基；R3＝乙基；为CH3SO3H盐)，为固体，m.p.142-145℃。
                     实施例13
                      (a)
于0℃，用35分钟向搅拌着的7.36ml(85mmol)氯磺酰基异氰酸酯的180ml二氯甲烷溶液中加入苯甲醇(8.82ml，85mmol)。在此温度下搅拌上述溶液2小时之后，于0-5℃向其中加入含有三乙胺(35.3ml)的16.65g(93mmol)2-哌啶羧酸甲酯盐酸盐的二氯甲烷(500ml)溶液，将得到的混合物搅拌过夜，温热至室温。将反应混合物倾入600ml 10％HCl水溶液，用氯化钠饱和，分离有机层。水层用二氯甲烷萃取(2×200ml)，合并的有机层用盐水洗涤，干燥和真空浓缩，得到31g N-(羰基苄氧基氨基磺酰基)-2-哌啶羧酸甲酯(式XIV：R＝CH3；R1＝H；R2和R3一起＝-(CH2)4-)，为固体。
               (b)
将N-(羰基苄氧基氨基磺酰基)-2-哌啶羧酸甲酯(28.8g)的甲醇(300ml)溶液在氮气下冷却至0℃，加入1.8g 10％Pd/C，将此混合物放在帕尔仪中于55psi氢化2小时。用CELITE塞过滤出催化剂，滤液经真空浓缩和用快速色谱纯化(在己烷中含35-40％乙酸乙酯)得到17g(90％)N-(氨基磺酰基)-2-哌啶羧酸甲酯(式VII：R＝CH3；R1＝H；R2和R3一起＝-(CH2)4-)，为固体，m.p.72-74℃。
                (c)
室温下，将N-(氨基磺酰基)-2-哌啶羧酸甲酯(15g，0.067mmol)甲醇(100ml)溶液加入新制备的甲醇钠(6.05g，由2.1g钠制备)甲醇(150ml)溶液中，把得到的反应混合物在室温搅拌2小时。将混合物冷却，用BIO-RAD50W-X8 H+离子交换树脂中和并过滤。真空浓缩滤液得到14.4g 1，2，5-噻二唑并[2，3-a]3，3a，4，5，6，7-六氢吡啶-3-酮1，1-二氧化物(式IV：R1＝H；R2和R3一起＝-(CH2)4-)。
                    (d)
在悬浮于400ml甲苯中的1，2，5-噻二唑并[2，3-a]3，3a，4，5，6，7-六氢吡啶-3-酮 1，1-二氧化物(10.0g，52.6mmol)的混合物之中加入苯硫基甲基氯(10.85g，68.4mmol)和四丁基溴化铵(1.69g)。将得到的混合物回流6小时，冷却，过滤，和真空浓缩滤液。残余物用快速柱色谱纯化(在己烷中含25％乙酸乙酯)得到12.83g(78％)2-苯硫基甲基-1，2，5-噻二唑并[2，3-a]3，3a，4，5，6，7-六氢吡啶-3-酮 1，1-二氧化物(式VI：R1＝H；R2和R3一起＝-(CH2)4-)，为油状物。
                    (e)
在2-苯巯甲基-1，2，5-噻二唑并[2，3-a]3，3a，4，5，6，7-六氢吡啶-3-酮 1，1-二氧化物(12g)的250ml二氯甲烷溶液中加入磺酰氯(4.63ml)，混合物在室温搅拌3小时。真空浓缩混合物，残余物在己烷(200ml)中研磨2小时，过滤得到的固体，用己烷洗涤，干燥后得到8.1g(88％)2-氯甲基-1，2，5-噻二唑并[2，3-a]3，3a，4，5，6，7-六氢吡啶-3-酮 1，1-二氧化物(式II：R1＝H；R2和R3一起＝-(CH2)4-；X＝Cl)，为固体，m.p.124-125.5。
               (f)
2，6-二氯苯甲酸(0.404g)、2-氯甲基-1，2，5-噻二唑并[2，3-a]3，3a，4，5，6，7-六氢吡啶-3-酮 1，1-二氧化物(0.5g)和三乙胺(0.21g)于甲苯(15ml)中的混合物回流6小时，然后冷却。真空浓缩混合物，残余物用硅胶色谱纯化后得到0.43g(52％)2-(2，6-二氯苯基羰氧基甲基)-1，2，5-噻二唑并[2，3-a]3，3a，4，5，6，7-六氢吡啶-3-酮 1，1-二氧化物(式I：Ar＝2，6-Cl2-苯基；R1＝H，R2和R3一起＝-(CH2)4-)，为固体，m.p.104.5-106℃。
               实施例14
                (a)
于0℃，用35分钟在搅拌着的7.36ml(84.8mmol)氯磺酰基异氰酸酯的180ml二氯甲烷溶液中加入苯甲醇(8.82ml，84.9mmol)，在此温度下搅拌上述溶液2小时之后，于0-5℃向其中加入含有三乙胺(35.5ml)的15.54g(93.28mmol)L-脯氨酸酸甲酯盐酸盐的500ml二氯甲烷溶液，将得到的混合物搅拌过夜，温热至室温。将反应混合物倾入600ml 10％HCl水溶液，用氯化钠饱和，分离有机层。水层用二氯甲烷萃取(2×200ml)，合并的有机层用盐水洗涤，干燥和真空浓缩，得到31g N-(羰基苄氧基氨基磺酰基)-L-脯氨酸甲酯(式XIV：R＝CH3；R1＝H；R2和R3一起＝-(CH2)3-)，为油状物。
                (b)
将N-(羰基苄氧基氨基磺酰基)-L-脯氨酸甲酯(29g)的甲醇(200ml)溶液在氮气下冷却至0℃，加入1.7g 10％Pd/C，将此混合物放在帕尔仪中于50psi氢化2小时。用CELITE塞过滤出催化剂，滤液经真空浓缩和用甲醇结晶后得到10.85g N-(氨基磺酰基)-L-脯氨酸(prolidine)甲酯(式VII：R＝CH3；R1＝H；R2和R3一起＝-(CH2)3-)，为固体。
                   (c)
将N-(氨基磺酰基)-L-脯氨酸甲酯(10g，0.067mmol)甲醇(200ml)溶液加入新制备的甲醇钠(4.3g，由1.54g钠)的150ml甲醇溶液中，把得到的反应混合物在70℃加热4小时。将混合物冷却，用BIO-RAD50W-X8 H+离子交换树脂中和和过滤。真空浓缩滤液，在用异丙醇重结晶后得到6.0g四氢吡咯并[1，2-b]1，2，5-噻二唑-3(2H)-酮1，1-二氧化物(式IV：R1＝H；R2和R3一起＝-(CH2)3-)，为固体。
               (d)
在悬浮于150ml甲苯的四氢吡咯并[1，2-b]1，2，5-噻二唑-3(2H)-酮 1，1-二氧化物(5.0g，28.4mmol)的混合物之中加入苯巯甲基氯(6.76g，42.6mmol)和四丁基溴化铵(0.91g)。将得到的混合物回流6小时，冷却，过滤，和真空浓缩滤液。残余物用快速柱色谱纯化(在己烷中含25-30％乙酸乙酯)得到5.58g(66％)2-苯巯甲基-四氢吡咯并[1，2-b]1，2，5-噻二唑-3(2H)-酮 1，1-二氧化物(式VI：R1＝H；R2和R3一起＝-(CH2)3-)，为的固体，m.p.90.5-91.5℃。
                  (e)
在2-苯巯甲基-四氢吡咯并[1，2-b]1，2，5-噻二唑-3(2H)-酮1，1-二氧化物(5g)的130ml二氯甲烷溶液中加入磺酰氯(2.02ml)，混合物在室温搅拌2小时。真空浓缩混合物，残余物在己烷(2×，150ml，75ml)中研磨，搅拌，滗析出溶剂，过滤出得到的固体并干燥得到2.96g(92％)2-氯甲基-四氢吡咯并[1，2-b]1，2，5-噻二唑-3(2H)-酮 1，1-二氧化物(式II：R1＝H；R2和R3一起＝-(CH2)3-；X’＝Cl)，为固体，m.p.46.5-47.5℃。
                  (f)
在Cs2CO3(0.47g，1.44mmol)的10ml甲醇溶液中加0.55g(2.88mmol)2，6-二氯苯甲酸，得到的混合物于室温，在氮气下搅拌3小时。真空浓缩上述混合物以除去过量的甲醇，残余物悬浮于10mlDMF，加入2-氯甲基-四氢吡咯并[1，2-b]1，2，5-噻二唑-3(2H)-酮1，1-二氧化物(0.5g，2.6mmol)。得到的混合物于90℃反应3小时，然后冷却。将混合物倾入冰/水，用乙醚/乙酸乙酯(3∶1，250ml)萃取，有机层用水和盐水洗涤和干燥。真空浓缩有机层，残余物用硅胶快速色谱纯化(己烷中含35％乙酸乙酯)，得到0.6g(61％)2-(2，6-二氯苯基羰氧基甲基)-四氢吡咯并[1，2-b]1，2，5-噻二唑-3(2H)-酮1，1-二氧化物(式I：Ar＝2，6-Cl2-苯基；R1＝H，R2和R3一起＝-(CH2)3-)，为固体，m.p.92-93.5℃。
                  实施例15
                      (a)
二乙氧基乙酸乙酯(45g，255.38mmol)、二羟乙酸(23.45g，246.69mmol)和对甲苯磺酸(0.347g，1.82mmol)的混合物在氮气中，于90℃加热25小时。用冰/甲醇浴将混合物冷却至-10℃，分批加入24.3gP2O5，得到的混合物于90℃加热2小时。真空蒸馏反应混合物得到33.55g(67％)二羟乙酸乙酯的油。
                   (b)
在硫酸镁(150g)和1-甲基苯甲基胺(37.87g，32.9mmol)于二氯甲烷的悬浮液中滴加二羟乙酸乙酯(33.55g，32.9mmol)的二氯甲烷溶液，混合物于室温搅拌2小时。过滤混合物，真空浓缩滤液得到67.5g(定量)的N-〔(1-甲基)苯甲基〕亚氨基-乙酸乙酯为油状物。
                  (c)
氩气中，在冷却至0℃的N-[(1-甲基)苯甲基]亚氨基-乙酸乙酯(67.5g，328.9mmol)和环戊二烯(43.48g，657.8mmol)于无水DMF的混合物中先分批(每批5ml)加入37.5g，(328.9mmol)TFA，接着再加入水(0.057ml)，将反应混合物在室温搅拌22小时。把上述反应混合物倾入冰中，用含有80％己烷的乙酸乙酯萃取(以除去过量的环戊二烯)，水层用碳酸氢钠缓慢中和(至pH＝8)。水层用乙酸乙酯萃取，分离有机层并用硫酸钠干燥。真空浓缩有机溶剂后得到52.6g(62％)2-(1-苯乙基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-5-烯-3-羧酸乙酯。
                      (d)
氮气中将2-(1-苯乙基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-5-烯-3-羧酸乙酯(26.84g，103.9mmol)的乙醇溶液冷却至0℃，加入3g Pd(OH)2，将此混合物放在帕尔仪中于60psi氢化5小时。用CELITE塞过滤出催化剂，滤液经真空浓缩和用甲醇结晶后得到17.58g(定量)2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羧酸乙酯，为固体。
                    (e)
于0℃，在搅拌着的16.61ml(191.31mmol)氯磺酰基异氰酸酯的二氯甲烷溶液中加入苯甲醇(19.92ml，191.31mmol)。在此温度下搅拌上述溶液2小时之后，于0℃向其中加入含有三乙胺(42.92ml)的30.84g(182.2mmol)2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羧酸乙酯的二氯甲烷溶液，将得到的混合物搅拌过夜，温热至室温。将反应混合物倾入500ml10％HCl水溶液，用氯化钠饱和，分离有机层。水层用二氯甲烷萃取，真空浓缩合并的有机层，用快速柱色谱纯化(在己烷中含30％乙酸乙酯)得到40.75g(58.5％)N-(羰基苄氧基氨基磺酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羧酸乙酯(式XIV：R＝乙基；R1＝H；R2和R3一起＝ 为油状物。
                    (f)
将N-(羰基苄氧基氨基磺酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羧酸乙酯(40.35g，105.51mmol)的甲醇(300ml)溶液在氮气下冷却至0℃，加入2.5g 10％Pd/C，将此混合物放在帕尔仪中于50psi氢化3小时。用CELITE塞过滤出催化剂，滤液经真空浓缩和用快速柱色谱纯化(在己烷中含35-40％乙酸乙酯)得到22.79g(87％)N-(氨基磺酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羧酸乙酯(式VII：R＝乙基；R1＝H；R2和R3一起＝
Figure A9519742800442
)，为固体。
                      (g)
将N-(氨基磺酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羧酸乙酯(20.045g，80.73mmol)一次加入新制备的甲醇钠(由3.34g钠)的400ml甲醇溶液中，把得到的反应混合物在室温搅拌17小时。将混合物冷却，用BIO-RAD50W-X8 H+离子交换树脂(30g)中和，搅拌1.5小时，和过滤。真空浓缩滤液后得到17.57g(97.1％)1，2，5-噻二唑并[2，3-b]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-酮 1，1-二氧化物(式IV：R1＝H；R2和R3一起＝
Figure A9519742800443
)，为白色固体。
                        (h)
室温下，于1，2，5-噻二唑并[2，3-b]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-酮 1，1-二氧化物钠盐(6g，26.76mmol)的乙酸(25ml)溶液中加入4.014g(133.8mmol)多聚甲醛。在上述混合物中加入57ml(133.8mmol)HBr的乙酸溶液(33％)将得到的混合物在65℃反应4小时，把混合物倾入700ml冰/水，搅拌，过滤出固体和干燥(用乙醇共沸)得到4.79g(69.1％)2-溴甲基-1，2，5-噻二唑并[2，3-b]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-酮 1，1-二氧化物(式II：R1＝H；R2和R3一起＝
Figure A9519742800451
；X’＝Br)，为白色固体，m.p.121-123℃。
                    (i)
在2，6-二氯苯甲酸铯盐(由0.777g该酸的甲醇与663mg碳酸铯反应，然后除去溶剂)于25ml DMF的混合物中加入2-溴甲基-1，2，5-噻二唑并[2，3-b]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-酮 1，1-二氧化物(0.8g，2.71mmol)，得到混合物于室温搅拌17小时。将混合物倾入冰/水，过滤，固体残余物用水洗涤和干燥，得到1.06g(96.4％)2-(2，6-二氯苯基羰氧基甲基)-1，2，5-噻二唑并[2，3-b]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-酮 1，1-二氧化物(式I：Ar＝2，6-Cl2-苯基；R1＝H，R2和R3一起＝
Figure A9519742800452
)，为固体，m.p.108-111℃。
                  实施例16
                      (a)
在3-溴吡啶(52.3g，0.33mol)的200ml冰乙酸溶液中加入37.4ml(0.33mol)30％过氧化氢，将混合物回流48小时。再加入过氧化物(40ml，30％)，将混合物回流过夜。把混合物冷却，真空浓缩，把残余的油状物溶于700ml乙酸乙酯，干燥有机层和用硫酸钠干燥。真空浓缩有机层，残余物用快速柱色谱纯化(先用乙酸乙酯，接着再用含10％甲醇的乙酸乙酯)。得到26.09g(45％)3-溴吡啶N-氧化物，为油状物。
                   (b)
在3-溴吡啶N-氧化物(26.09g，150mmol)、三甲基甲硅烷基氰化物(50g，504mmol)和三乙胺(30.36g，300mmol)于无水乙腈中的混合物在氮气中回流20小时。真空浓缩混合物，残余物在二氯甲烷(600ml)/3N碳酸钠溶液(250ml)之间分配，水层用200ml二氯甲烷萃取。合并的有机层用硫酸钠干燥，真空浓缩，残余物用快速柱色谱纯化(含25％乙酸乙酯的己烷)得到17.65g(64.5％)3-溴-2-氰基-吡啶，为固体，m.p.93-95℃。
                    (c)
在3-溴-2-氰基-吡啶(13.53g，73.93mmol)于150ml甲醇的混合物中加入25％氢氧化钠溶液(250ml)，将得到的混合物回流3小时，冷却和真空浓缩。残余物溶于350ml甲醇，冷却至0℃，分批加入250ml HCl甲醇溶液中，混合物回流17小时。将反应混合物冷却至0℃，用三乙胺中和，真空浓缩，残余物在乙酸乙酯(800ml)/水(300ml)之间分配，有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥和真空浓缩得到12.85g(80.5％)3-溴-吡啶-2-羧酸甲酯。
                   (d)
在氮气下，将3-溴-吡啶-2-羧酸甲酯(11.06g，51.2mmol)、Pd[PPh3]2Cl2(1.09g，1.55mmol)和烯丙基三丁基锡(20.34g，61.44mmol)于DMF的混合物于90℃加热9.5小时，然后于是搅拌过夜(17)小时。将混合物倾入冰/水(450ml)和用乙醚萃取(4×)。有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，和真空浓缩。得到的残余物(黄色油)用快速色谱纯化(含20-40％乙酸乙酯的己烷)得到10.13g 3-烯丙基-吡啶-2-羧酸甲酯，为油状物，将其转化成相应的盐酸盐，m.p.116-119℃。
                (e)
在氮气下，将3-烯-丙基吡啶-2-羧酸甲酯盐酸盐(6.685g，39.42mmol)的乙醇(150ml)溶液冷却至0℃，加入6.5g PtO2。将此混合物放在帕尔仪中于50psi氢化24小时。用CELITE塞过滤出催化剂，滤液经真空浓缩，在用乙酸乙酯结晶后得到7.28g 3-丙基-哌啶-2-羧酸甲酯盐酸盐，为固体，m.p.130-132℃。
                (f)
于0℃，在搅拌着的3.01ml(34.72mmol)氯磺酰基异氰酸酯的200ml无水二氯甲烷溶液中加入苯甲醇(3.61ml，34.72mmol)。在此温度下搅拌上述溶液1小时之后，于0℃向其中加入含有三乙胺(13.75g，99.21mmol)的7.3g(33.07mmol)3-丙基-哌啶-2-羧酸甲酯盐酸盐的二氯甲烷溶液，将得到的混合物搅拌过夜(17小时)，温热至室温。将反应混合物用同样体积的二氯甲烷和200ml 10％HCl水溶液稀释，用氯化钠饱和，分离有机层。水层用二氯甲烷萃取，合并的有机层用盐水洗涤，干燥和真空浓缩，得到的残余油状物用快速色谱纯化(含30％乙酸乙酯的己烷)11.43g(86.7％) N-(羰基苄氧基氨基磺酰基)-3-丙基-2-哌啶-羧酸甲酯(式XIV：R＝CH3；R1＝H；R2和R3一起＝-[CH(丙基)(CH2)3]-)，为油状物。
                 (g)
将N-(羰基苄氧基磺酰基)-3-丙基-2-哌啶-羧酸甲酯(10.6g，26.6mmol)的甲醇溶液在氮气下冷却至0℃，加入1.2g 10％Pd/C，将此混合物放在帕尔仪中于50psi氢化4小时。用CELITE塞过滤出催化剂，滤液经真空浓缩和快速硅胶色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)，得到6.52g(93.1％) N-(氨基磺酰基)-3-丙基-2-哌啶-羧酸甲酯(式VII：R＝CH3；R1＝H；R2和R3一起＝-[CH(丙基)(CH2)3]-)，为油状物。
                (h)
将N-(氨基磺酰基)-3-丙基-2-哌啶-羧酸甲酯(6.1g，23.16mmol)一次加入新制备的甲醇钠(由0.958g钠，41.69mmol)的甲醇溶液中，把得到的反应混合物在室温搅拌17小时。将混合物冷却，真空浓缩，残余物分配在1N盐酸溶液(50ml)和乙酸乙酯之间，水层用乙酸乙酯萃取(2×)。合并的有机层用硫酸钠干燥和真空浓缩得到5.38g(理论值)4-丙基-1，2，5-噻二唑并[2，3-a]3，3a，4，5，6，7-六氢吡啶-3-酮1，1-二氧化物(式IV：R1＝H；R2和R3一起＝-[CH(丙基)(CH2)3]-)。
                   (i)
在悬浮于15ml冰乙酸的4-丙基-1，2，5-噻二唑并[2，3-a]3，3a，4，5，6，7-六氢吡啶-3-酮 1，1-二氧化物(0.5g，2.15mmo1)的溶液之中加入多聚甲醛(0.323g，10.75mmol)，接着再加入HBr/乙酸(1.52g，33％)溶液，将得到的混合物在80℃加热6小时，冷却和把混合物倾入冰/水。混合物用二氯甲烷萃取(3×)，有机层用饱和碳酸氢钠溶液洗涤和用硫酸钠干燥。真空浓缩有机溶剂得到0.604g(86.4％)2-溴甲基-4-丙基-1，2，5-噻二唑并[2，3-a]3，3a，4，5，6，7-六氢吡啶-3-酮 1，1-二氧化物(式II：R1＝H；R2和R3一起＝-[CH(丙基)(CH2)3]-；X’＝Br)，为油状物。
                   (j)
在2，6-二氯苯甲酸铯盐(由0.441g该酸的甲醇溶液与378mg碳酸铯制备)于DMF的混合物中加入2-溴甲基-4-丙基-1，2，5-噻二唑并[2，3-a]3，3a，4，5，6，7-六氢吡啶-3-酮 1，1-二氧化物(0.5g，1.54mmol)，使得到混合物在氮气下于室温下搅拌17小时。将混合物倾入150ml冰/水，用乙酸乙酯萃取(3×)，有机层用盐水洗涤和用硫酸钠干燥。真空浓缩有机溶剂，残余物用硅胶色谱纯化，用乙醚/己烷结晶后得到0.586g(87.5％)2-(2，6-二氯苯基羰氧基甲基)-4-丙基-1，2、5-噻二唑并[2，3-b] 3，3a，4，5，6，7-六氢吡啶-3-酮 1，1-二氧化物(式I：Ar＝2，6-Cl2-苯基；R1＝H，R2和R3一起＝-[CH(丙基)(CH2)3]-)，为固体，m.p.102-103℃。
按照与上述实施例10(b)类似的方法，用式III化合物的适当的铯盐代替2，6-二氯-3-[2-(4-吗啉代基)乙氧基]苯甲酸，以及，如果合适的话，用适当的式II化合物代替2-氯甲基-4-(3-甲基丁基)-5-甲基-1，2，5-噻二唑烷-3-酮 1，1-二氧化物，预期可以制备表I中所列出的式I化合物。
            表I
Figure A9519742800481
实施例编号     Ar     R1     R2     R3
    17 2，6-(CH3)2-苯基     H     丙基     H
    18 2，6-(CF3)2-苯基     H   异丙基     H
    19 2，4(CH3O)2-苯基     H     丙基     CH3
    20 2，6-Cl2-3-[O(CH2)2N(CH3)2]苯基     H     异丙基     丙基
    21 2，6-Cl2-3-[O(CH2)2-1-哌啶基苯基     H     丙基     乙基
    22 2，6-Cl2-3-[O(CH2)2-1-氨杂环丁烷基]苯基   丙基     CH3     CH3
    23  2，6-Cl2-4-[O(CH2)2-1-哌啶基苯基     H   (CH2)2CH(CH3)2     CH3
    24  2，6-Cl2-4-[O(CH2)2-1-咪唑基]苯基     H     CH2ph     CH3
               生物试验结果
已经发现本发明化合物有代表性的实施例具有有价值的药理性质。具体地说，发现它们能抑制丝氨酸蛋白酶，特别是人的白细胞弹性蛋白酶，因此可用于治疗退化性疾病，例如气肿、类风湿关节炎、胰腺炎、胰囊性纤维变性、慢性支气管炎、成人的呼吸窘迫综合症、炎性肠疾病、牛皮癣、大疱性类天疱疮、牙周疾病和α-1-抗胰蛋白酶缺失。
本发明化合物有代表性的实施例的药理性质可通过下述常规的体外生物试验方法来证明。
在管形瓶中把试验化合物(抑制剂)溶于DMSO以生成抑制剂储备液，其浓度范围为200-1000μM。在含有2.4ml缓冲溶液(50mM N-[2-羟基乙基]哌嗪-N′-[2-乙磺酸]/NaOH，500mM NaCl，在25℃ pH7.8)的试验用管形瓶(管形瓶分别为1，2和3)中将储备液稀释(1∶4，1∶16，1∶64)，加入DMSO，使各瓶溶液总体积是3.2ml。从试验管形瓶取70μl、50μl、35μl和25μl抑制剂放于96-穴微量滴定板的第一组4个穴中，在每个穴中加入25％DMSO/缓冲溶液使各穴溶液总体积为90μl。以类似的方式处理由试验管形瓶2和3中取出的抑制剂放于第5-12穴，得到12个不同的抑制剂浓度。同时对含有90μl 25％DMSO/缓冲溶液但不含有抑制剂的4个穴(穴13-16)同加抑制剂的穴一样处理，以作为对照。然后在16个穴中同时加入150μl底物溶液(在19.5ml缓冲溶液中加入500μl人的白细胞弹性蛋白酶(HLE)底物MeOSuc-Ala Ala-Pro-Val-pNA(18.7mM，于DMSO中)而制备)，充分混合每个穴中的溶液。
把96-穴微量滴定板放入微量滴定板读数器#89815A分光光度仪，在16个穴的每个穴中同时加入110μl酶溶液(按下述方法制备：在一个闪烁仪管形瓶中将20ml缓冲溶液和20mg小牛血清清蛋白的混合物缓慢涡流搅拌，加入5μl HLE储备液(1mg/ml，溶于无离子水))，使每穴中的溶液充分混合，然后在410nM收集随时间变化的吸收数据度，直到试验完成。应该注意的是，虽然这些试验方法可以用手工进行，但是优选用Hewlett Packard MicroAssay System Robot进行机器人试验。
这样得到的吸收度对时间的曲线给出增长曲线，其最终斜率等于最终稳态速度(Vf)。用ENZFITTER(Elsevier software)，4个对照试验的增长曲线([I]＝0)应用线性回归分析产生在没有抑制剂时的酶反应速度值(V0)，将其平均，得到单一的固定值。然后，由下面的曲线得到抑制常数： [ I ] 1 - V F / V O 对 VO/VF由此得到一线性曲线，其中 slope = K i ( 1 + [ S ] Km ) 和[S]是底物的的浓度，Km是米氏常数(Michaelis constant)。
表II综合了本发明有代表性化合物对人白细胞弹性蛋白酶抑制活性的试验结果。
    实施例编号No.     Ki(nM)
    1(f)     12
    2(f)     350
    3(i)     0.11
    4(f)     25
    5(e)     0.5
    6(k)     120
    7(h)     4.4
    8(i)     0.06
    9(c)     0.26
    10(b)     0.20
    11(g)     0.62
    12     0.45
    13(f)     22
    14(f)     170
    15(i)     3700
    16(j)     9.6
本发明化合物可用本领域熟知的常规制药方法制剂用于药用；这就是说，(可用于固体或液体形式的口服给药、肠胃外给药、局部给药或气雾剂吸入给药等)，制成药物组合物，它含有本发明化合物或其药学上可接受的盐，同时还有一种或多种生理上可接受的载体、辅剂、稀释剂或媒介物。
用于口服给药的固体组合物包括压片、丸剂、散剂和颗粒剂。在这些固体组合物中，把活性化合物与至少一种惰性稀释剂混合，所述稀释剂例如淀粉、碳酸钙、蔗糖或乳糖。这些组合物也可以含有其它非惰性稀释剂的物质，例如润滑剂如硬脂酸镁、滑石和其类似物。
用于口服给药的液体组合物包括药学上可接受的乳液、溶液、悬浮液、糖浆和酏剂，其中含有本领域常用的惰性稀释剂，例如水和液体石蜡。除了惰性稀释剂以外，这些组合物中还可以含有辅剂如湿润剂和悬浮剂，以及甜味剂、矫味剂、芳香剂和防腐剂。按照本发明，口服给药的组合物还包括可吸收物质胶囊，如明胶，含有所述的活性组分，加入或未加稀释剂或赋形剂。
按照本发明用于肠胃外给药的制剂包括无菌水溶液、含水有机溶液和有机溶液，悬浮剂和乳剂。有机溶剂或悬浮介质的实例是丙二醇、聚乙二醇、植物油如橄榄油，以及可注射的有机酯类如油酸酯。这些组合物还可以含有辅剂如稳定剂、防腐剂、湿润剂、乳化剂和分散剂。
按照本发明用于局部给药或气雾剂吸入给药的制剂包括在药学上可接受的媒介物如水、含水的醇、乙二醇、油溶液或油-水乳液和类似物之中溶解或悬浮本发明化合物。
如果需要，本发明化合物可进一步与缓慢释放或靶释放系统如聚合物基质、脂质体和微球混合。
在这些组合物中活性组分的百分数可以变化，这样就可以得到适当的剂量。对具体的患者给药剂量可用下述标准根据医生的判断变化：给药途径、治疗时间、患者的体重和身体条件、活性化合物的效力和患者对该化合物的反应。医生在对所有的标准给予考虑之后，即可从患者利益出发作出最佳诊断，很容易地确定活性化合物有效剂量。

Claims (20)

1.下式化合物，或其碱性化合物的药学上可接受的酸加成盐，或其可利用的对映体或外消旋混合物：
其中：
Ar是苯基，或由1-3个相同或不同的下述基团取代的苯基：低级烷基、全氟低级烷基、全氯低级烷基、低级烷氧基、卤素、羟基和-O-(亚烷基)-N＝B，其中N＝B是氨基、低级烷氨基、二低级烷氨基、1-氮杂环丁烷基、1-吡咯烷基、1-哌啶基、4-吗啉基、1-哌嗪基、4-低级烷基-1-哌嗪基、4-苄基-1-哌嗪基，或者1-咪唑基；
R1是氢、低级烷基、苯基-低级烷基或卤代低级烷基；
R2是氢、低级烷基、苯基-低级烷基或卤代低级烷基；和
R3是氢或低级烷基，或者R2与R3一起是-[CH(R)]n-，或
Figure A9519742800022
其中R各自独立地是氢或低级烷基，以及n是3或4；
2.按照权利要求1的化合物，其中Ar是苯基，或由1-3个相同或不同的下述基团取代的苯基：低级烷基、低级烷氧基、卤素、羟基和-O-(亚烷基)-N＝B，其中N＝B是1-吡咯烷基或4-吗啉基。
3.按照权利要求2的化合物，其中Ar是由1-3个相同或不同的卤素和-O-(亚烷基)-N＝B基团取代的苯基。
4.按照权利要求3的化合物，其中R1是氢、甲基、丙基、异丙基、(CH2)2C(Cl)(CH3)2、3-甲基丁基或苄基；R2是氢、甲基、丙基、异丙基、(CH2)2C(Cl)(CH3)2、3-甲基丁基或苄基；和R3是氢、甲基或乙基；或R2与R3一起是-[CH(R)]n-，或
Figure A9519742800023
其中R各自独立地是氢或丙基，以及n是3或4。
5.按照权利要求4的化合物，其中Ar是由1-3个相同或不同的下述基团取代的苯基：氯、-O-(CH2)2-1-吡咯烷基和-O-(CH2)2-4-吗啉基。
6.按照权利要求5的化合物，其中的化合物选自：
2-(2，6-二氯苯基羰氧基甲基)-4-丙基-5-甲基-1，2，5-噻二唑烷-3-酮 1，1-二氧化物；和
2-(2，6-二氯苯基羰氧基甲基)-4-(3-甲基丁基)-5-甲基-1，2，5-噻二唑烷-3-酮 1，1-二氧化物。
7.用于治疗退化性疾病的药物组合物，包括药学上可接受的载体、辅剂、稀释剂或载体，以及抑制蛋白水解酶有效量的权利要求1化合物。
8.用于治疗退化性疾病的药物组合物，包括药学上可接受的载体、辅剂、稀释剂或载体，以及抑制蛋白水解酶有效量的权利要求2化合物。
9.用于治疗退化性疾病的药物组合物，包括药学上可接受的载体、辅剂、稀释剂或载体，以及抑制蛋白水解酶有效量的权利要求3化合物。
10.用于治疗退化性疾病的药物组合物，包括药学上可接受的载体、辅剂、稀释剂或载体，以及抑制蛋白水解酶有效量的权利要求4化合物。
11.用于治疗退化性疾病的药物组合物，包括药学上可接受的载体、辅剂、稀释剂或载体，以及抑制蛋白水解酶有效量的权利要求5化合物。
12.用于治疗退化性疾病的药物组合物，包括药学上可接受的载体、辅剂、稀释剂或载体，以及抑制蛋白水解酶有效量的权利要求6化合物。
13.治疗退化性疾病的方法，其中包括给需要这种治疗的患者施用以抑制蛋白水解酶有效量的权利要求1化合物。
14.治疗退化性疾病的方法，其中包括给需要这种治疗的患者施用以抑制蛋白水解酶有效量的权利要求2化合物。
15.治疗退化性疾病的方法，其中包括给需要这种治疗的患者施用以抑制蛋白水解酶有效量的权利要求3化合物。
16.治疗退化性疾病的方法，其中包括给需要这种治疗的患者施用以抑制蛋白水解酶有效量的权利要求4化合物。
17.治疗退化性疾病的方法，其中包括给需要这种治疗的患者施用以抑制蛋白水解酶有效量的权利要求5化合物。
18.治疗退化性疾病的方法，其中包括给需要这种治疗的患者施用以抑制蛋白水解酶有效量的权利要求6化合物。
19.按照权利要求13的方法，其中所述的退化性疾病选自：气肿、类风湿关节炎、胰腺炎、胰囊性纤维变性、慢性支气管炎、成人呼吸窘迫综合症、炎性肠疾病、牛皮癣、大疱性类天疱疮、牙周疾病和α-1-抗胰蛋白酶缺失。
20.按照权利要求19的方法，其中所述的退化性疾病选自：气肿、胰囊性纤维变性、慢性支气管炎，和成人呼吸窘迫综合症。
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