CN1059141A - 苯并二氮杂衍生物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及通式(I)表示的苯并二氮杂衍生
物及其药物上可接受的盐，它们是缩胆囊肽(CCK)
的拮抗剂，因此可用作下列疾病的治疗剂和/或预防
剂，这些疾病包括呕吐、胰腺炎、食欲调节系统的疾
病、疼痛、胰岛瘤、胃轻瘫、胰腺癌、胆囊疾病(如急性
胆囊炎、结石等)、与肠平滑肌机能亢进有关的疾病
(如应激性肠综合症、括约肌痉挛等)、血胰岛素过多、
消化不良、心，等等。
Description
本发明涉及新的苯并二氮杂 
衍生物及其药物上可接受的盐。
更具体地，本发明涉及新的苯并二氮杂 
衍生物及其药物上可接受的盐，它们是缩胆囊肽（CCK）的拮抗剂，因此可用作下列疾病的治疗剂和/或预防剂，这些疾病包括呕吐、胰腺炎、食欲调节系统的疾病、疼痛、胰岛瘤、胃轻瘫、胰腺癌、胆囊疾病（如急性胆囊炎、结石等）、与肠平滑肌机能亢进有关的疾病（如应激性肠综合症、括约肌痉挛等）、血胰岛素过多、消化不良、恶心，等等。
本发明的苯并二氮杂 
衍生物可由下述的通式（Ⅰ）表示：
其中R1是有一个或多个合适的取代基的杂环基，
或氰基，
R2是氢或卤素，
R3是可有一个或多个合适的取代基的芳基，
R4是可有一个或多个合适的取代基的芳基、可有一个或多个合适的取代基的芳基（低级）链烯基、可有一个或多个合适的取代基的芳氨基、可有一个或多个合适的取代基的单杂环基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、吲哚基或喹喔啉基，以及
A是低级亚烷基，
其条件是，当R4为吲哚基时，那么
（ⅰ）R1是可有一个或多个合适的取代基的四唑基以及R3是卤代苯基，或
（ⅱ）R1是可有一个或多个合适的取代基的咪唑基，R3是卤代苯基以及A是亚乙基。
根据本发明，新的苯并二氮杂 
衍生物可以通过下列图解中所说明的方法进行制备。
方法1
其中R1、R2、R3、R4和A各自如上述定义，
R1a在其杂环中具有通式为 
（其中R6为亚氨基保护基）的被保护的亚氨基的杂环基，该杂环基可以有一个或多个合适的取代基，R1b是在其杂环中具有通式为 
的亚氨基的杂环基，该杂环基可以有一个或多个合适的取代基，
R4a是带有硝基的芳基（低级）链烯基，
R4b是带有氨基的芳基（低级）链烯基以及
X是酸基。
起始化合物（Ⅱ）和（Ⅳ）可以通过下列方法进行制备。
方法A
其中R1、R2、R3、R4和A各自如上述定义，并且R7是受保护的氨基。
起始化合物（Ⅶ）或其盐可以通过下文所述的制备1-3、6和7中公开的方法或与此类似的方法进行制备。
对于目的化合物（Ⅰ），如果化合物（Ⅰ）在R1中具有通式为
的基团，那么该基团也可以互变异构形式存在，这种互变异构平衡可以通过下面的图解表示。
上面的两种互变异构体均包括在本发明范围之内。在本说明书和权利要求中，为方便起见，将包含这种互变异构体基团的化合物用式（A）基团的一种方式来表示。
此外，如果化合物（Ⅰ）在R1中具有通式为
的基团，那么该基团也可以互变异构形式存在，这种互变异构平衡可以通过下面的图解表示。
上面的两种互变异构体均包括在本发明范围之内。在本说明书和权利要求中，为方便起见，将包含这种互变异构体基团的化合物用式（C）基团的一种方式来表示。
目的化合物（Ⅰ）的合适的药物上可接受的盐为常用的无毒盐，包括金属盐例如碱金属盐（如钠盐、钾盐等）和碱土金属盐（如钙盐、镁盐等）、铵盐、有机碱盐（如三甲胺盐、三乙胺盐、吡啶盐、甲基吡啶盐、二环己胺盐、N，N′-二苄基乙二胺盐等）、有机酸盐（如乙酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、甲酸盐、甲苯磺酸盐、三氟乙酸盐等）、无机酸盐（如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐等）、带有氨基酸（如精氨酸、天冬氨酸、谷氨酸等）的盐，等等。
在本说明书的上面和下面的描述中，包括在本发明范围之内的合适的实施例及各种定义的说明被详细解释如下。
术语“低级”是指1至6个碳原子，除非另有说明。
合适的“杂环基”可以包括含有至少一个杂原子如氧、硫、氮原子等的饱和或不饱和的、单环或多环的杂环基。特别优选的杂环基可以是如下的杂环基：
含有1至4个氮原子的不饱和的3至8员单杂环基，例如，吡咯基、吡咯啉基、咪唑基、吡唑基、吡啶基及其N-氧化物、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、二氢哒嗪基、四氢哒嗪基、三唑基（如1，2，4-三唑基、1H-1，2，3-三唑基、2H-1，2，3-三唑基等）、四唑基（如1H-四唑基、2H-四唑基等）、二氢三嗪基（如4，5-二氢-1，2，4-三嗪基、2，5-二氢-1，2，4-三嗪基等），等等;
含有1至4个氮原子的饱和的3至8员单杂环基，例如，吡咯烷基、咪唑烷基、哌啶子基、哌嗪基，等等;
含有1至5个氮原子的不饱和稠杂环基，例如，吲哚基、异氮杂茚基、二氢吲哚基、异二氢氮杂茚基、中氮茚基、苯并咪唑基、喹啉基、异喹啉基、吲唑基、苯并三唑基、四唑并吡啶基、四唑并哒嗪基（如四唑并[1，5-6]哒嗪基等）、二氢三唑并哒嗪基，等等;
含有1至2个氧原子和1至3个氮原子的不饱和的3至8员单杂环基，例如，噁唑基、异噁唑基、二氢异噁唑基、噁二唑基（如1，2，4-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基等），等等;
含有1至2个氧原子和1至3个氮原子的饱和的3至8员单杂环基，例如，吗啉基，等等;
含有1至2个氧原子和1至3个氮原子的不饱和的稠杂环基，例如，苯并噁唑基、苯并噁二唑基，等等;
含有1至2个硫原子和1至3氮原子的不饱和的3至8员单杂环基，例如，1，3-噻唑基、1，2-噻唑基、噻唑啉基、噻二唑基（如1，2，4-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基，1，2，3-噻二唑基等）;
含有1至2个硫原子和1至3个氮原子的饱和的3至8员单杂环基，例如，噻唑烷基，等等;
含有1个氧原子的不饱和的3至8员单杂环基，例如呋喃基，等等;
含有1个硫原子的不饱和的3至8员单杂环基，例如噻吩基，等等;
含有1至2个硫原子和1至3个氮原子的不饱和的稠杂环基，例如，苯并噻唑基，苯并噻二唑基，等等。
在术语“可有一个或多个合适的取代基的杂环基”和“可有一个或多个合适的取代基的单杂环基”中的合适的“取代基”包括氨基、如下面举例说明的被保护的氨基、氧代基、羟基、如下面举例说明的亚氨基保护基、低级烷基（如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、叔戊基、己基等），等等。
合适的“被保护的氨基”可包括酰氨基等。
合适的“亚氨基保护基”可包括酰基、单（或二或三）苯基（低级）烷基（如三苯甲基等）、四氢呋喃基等等。
在术语“酰氨基”中的“酰基”及“酰基部分”可包括脂族酰基和含有芳香环或杂环的酰基。
所述酰基的合适的实例可以是低级链烷酰基（如甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、异戊酰基、 
酰基、琥珀酰基、新戊酰基等）;低级烷氧羰基（如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、1-环丙基乙氧羰基、异丙氧羰基、丁氧羰基、叔丁氧羰基、戊氧羰基、己氧羰基等）;低级链烷磺酰基（如甲磺酰基、乙磺酰基、丙磺酰基、异丙磺酰基、丁磺酰基等）;芳基磺酰基（如苯磺酰基、甲苯磺酰基等）;芳酰基（如苯甲酰基、甲苯酰基、二甲苯酰基、萘甲酰基、邻苯二甲酰基、1，2-二氢化茚羰基等）;芳基（低级）链烷酰基（如苯乙酰基、苯丙酰基等）;芳基（低级）烷氧羰基（如苄氧羰基、苯乙氧羰基等），等等。
上述酰基部分可以具有至少一个合适的取代基，例如卤素（如氯、溴、氟和磺）、氨基、被保护的氨基（例如低级链烷酰氨基、苯硫脲基等），或诸如此类的基因。
合适的“酸基”可包括卤素等。
合适的“卤素”可包括氯、溴、氟和碘。
在术语“芳基（低级）链烯基”和“芳氨基”中的合适的“芳基”和“芳基部分”可包括苯基、萘基等。
在术语“可具有一个或多个合适的取代基的芳基”、“可具有一个或多个合适的取代基的芳基（低级）链烯基”以及“可具有一个或多个合适的取代基的芳氨基”中的合适的“取代基”可包括羟基、如下面举例说明的被保护的羟基、硝基、低级烷氧基（如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、叔戊氧基、己氧基等）、氨基、如上面举例说明的被保护的氨基、低级烷基（如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、叔戊基、己基等）、如上面举例说明的卤素，等等。
在术语“芳基（低级）链烯基”中的合适的“低级链烯基部分”可包括己烯基、烯丙基、1-丙烯基、1或2或3-丁烯基、1或2或3或4-戊烯基、1或2或3或4或5-己烯基等。
合适的“单杂环基”可包括含有至少一个杂原子如氧、硫、氮原子等的饱和或不饱和的单杂环基。而且，特点优选的单杂环基可是如下的单杂环基：含有1至4个氮原子的不饱和的3至8员单杂环基，例如，吡咯基、吡咯啉基、咪唑基、吡唑基、吡啶基及其N-氧化物、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、二氢哒嗪基、四氢哒嗪基、三唑基（如1，2，4-三唑基、1H-1，2，3-三唑基、2H-1，2，3-三唑基等）、四唑基（如1H-四唑基、2H-四唑基等）、二氢三嗪基（如4，5-二氢-1，2，4-三嗪基、2，5-二氢-1，2，4-三嗪基等）等;含有1至4个氮原子的饱和的3至8员单杂环基，例如，吡咯烷基、咪唑烷基、哌啶子基、哌嗪基等;含有1至2个氧原子和1至3个氮原子的不饱和的3至8员单杂环基，例如，噁唑基、异噁唑基、二氢异噁唑基、噁二唑基（如1，2，4-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基等）等;含有1至2个氧原子和1至3个氮原子的饱和的3至8员单杂环基，例如，吗啉基等;含有1至2个硫原子和1至3个氮原子的不饱和的3至8员单杂环基，例如，1，3-噻唑基、1，2-噻唑基、噻唑啉基、噻二唑基（如1，2，4-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，2，3-噻二唑基）等;含有1至2个硫原子和1至3个氮原子的饱和的3至8员单杂环基，例如，噻唑烷基等;含有一个氧原子的不饱和的3至8员单杂环基，例如，呋喃基等;含有一个硫原子的不饱和的3至8员单杂环基，例如，噻唑基等;等等。
合适的“低级亚烷基”可包括具有1至6个碳原子的直链或支链亚烷基，如亚甲基、亚乙基、1，3-亚丙基、1，4-亚丁基、1，5-亚戊基、1，6-亚己基等，优选具有1至4个碳原子的亚烷基。
术语“在其杂环中具有通式为 （其中R6为亚氨基保护基）的被保护的亚氨基的杂环基”和“在其杂环中具有通式为 
的亚氨氨基的杂环基”中的优选的“杂环基”可包括，含有1至4个氮原子的不饱和的3至8员单杂环基，例如，吡咯基、吡咯啉基、咪唑基、吡唑基、二氢哒嗪基、四氢哒嗪基、三唑基（如1，2，4-三唑基、1H-1，2，3-三唑基、2H-1，2，3-三唑基等）、四唑基（如1H-四唑基、2H-四唑基等）、二氢三嗪基（如4，5-二氢-1，2，4-三嗪基、2，5-二氢-1，2，4-三嗪基等），等等;含有1至4个氮原子的饱和的3至8员单杂环基，例如，吡咯烷基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基等;等等。
目的化合物（Ⅰ）的优选实施方案如下。
R1是杂环基（较优选为含有1至4个氮原子的不饱和的3至8员单杂环基，最优选的为四唑基或咪唑基），其中可具有1至3个（较优选为1个）合适的取代基的杂环基（较优选为四唑基或咪唑基，它们各自可具有亚氨基保护基，最优选的为它们各自可具有单（或二或三）苯基（低级）烷基的四唑基或咪唑基），或氰基;
R2是氢;
R3是芳基（较优选为苯基），其中可具有1至3个（较优选为1个）合适的取代基的芳基（较优选为苯基或卤代苯基）;
R4是芳基（较优选为苯基或萘基），其中可具有1至3个（较优选为1个或2个）合适的取代基的芳基（较优选为苯基或萘基，它们各自可具有1或2个选自卤素和氨基的取代基，最优选的为萘基、二卤代苯基或带有卤素和氨基的苯基）;芳基（低级）链烯基（较优选为苯基（低级）链烯基），其中可具有1至3个（较优选为1个）合适的取代基的芳基（低级）链烯基（较优选的为可带有氨基或硝基的苯基（低级）链烯基，最优选的为硝基苯基（低级）链烯基或氨基苯基（低级）链烯基），芳氨基（较优选为苯氨基），其中可具有1至3个（较优选为1个）合适的取代基的芳氨基（较优选的为可具有低级烷基或卤素的苯氨基，最优选的为低级烷基苯氨基或卤代苯氨基），单杂环基（较优选的为吡啶基或四氢哒嗪基），其中可具有1至3个（较优选为1个）合适的取代基的单杂环基（较优选的为吡啶基或可具有氧代基的四氢哒嗪基，最优选的为吡啶基或具有氧代基的四氢哒嗪基），喹啉基，异喹啉基，噌啉基，吲哚基或喹喔啉基，以及
A是低级亚烷基（较优选为C1-C4亚烷基），
其条件是，当R4为吲哚基时，那么
（ⅰ）R1是四唑基并且R3是卤代苯基，或
（ⅱ）R1是可具有单（或二或三）苯基（低级）烷基的咪唑基，R3是卤代苯基和A是亚乙基。
制备本发明的目的化合物（Ⅰ）和起始化合物的方法在下面作详细说明。
方法1
化合物（Ⅰ）或其盐可以通过化合物（Ⅱ）或其在氨基上的反应衍生物或其盐与化合物（Ⅲ）或其反应衍生物或其盐反应进行制备。
化合物（Ⅱ）在氨基上的合适的反应衍生物可包括，化合物（Ⅱ）与羰基化合物如醛、酮等反应形成的希夫碱型亚胺或其互变异构的烯胺型异构体;化合物（Ⅱ）与甲硅烷基化合物如N，O-双（三甲基甲硅烷基）乙酰胺、N-三甲基甲硅烷基乙酰胺等反应形成的甲硅烷基衍生物;化合物（Ⅱ）与三氯化磷或光气等反应形成的衍生物。
化合物（Ⅱ）和（Ⅲ）的合适的盐可以指对于化合（Ⅰ）所举例说明的那些盐。
化合物（Ⅲ）的合适的反应衍生物可包括酰卤、酸酐、活化的酰胺、活化的酯、异氰酸酯等。合适的实例可为酰氯、酰基叠氮;与酸例如取代的磷酸（如二烷基磷酸、苯基磷酸、二苯基磷酸、二苄基磷酸、卤代磷酸等）的混合酸酐、二烷基亚磷酸、亚硫酸、硫代硫酸、链烷磺酸（如甲磺酸、乙磺酸等）、硫酸、烷基碳酸、脂族羧酸（如新戊酸、戊酸、异戊酸、2-乙基丁酸、三氯乙酸等）或芳族羧酸（如苯甲酸等）;对称的酸酐;用咪唑、4-取代咪唑、二甲基吡唑、三唑或四唑活化的酰胺;或活化的酯（如氰甲基酯、甲氧甲基酯、二甲基亚氨基甲基[（CH3）2N+＝CH-]酯、乙烯基酯、炔丙基酯、对硝基苯酯、2，4-二硝基苯酯、三氯苯酯、五氯苯酯、甲磺酰基苯酯、苯偶氮基苯酯、苯硫酯、对硝基苯基硫酯、对甲苯基硫酯、羧甲基硫酯、吡喃酯、吡啶酯、哌啶酯、8-喹啉硫酯等）;或与N-羟基化合物（如N，N-二甲基羟胺、1-羟基-2-（1H）-吡啶酮、N-羟基琥珀酰亚胺、N-羟基苯并三唑、N-羟基苯邻二甲酰亚胺、1-羟基-6-氯-1H-苯并三唑等）的酯;通式为R5-N＝C＝O（其中R5为可具有一个或多个合适的取代基的芳基）的异氰酸酯;等等。根据所使用的化合物（Ⅲ）的种类，这些反应衍生物可任意选自上述化合物。
该反应一般在常用的溶剂中进行，如水、丙酮、二噁烷、乙腈、氯仿、二氯甲烷、氯化乙烯、四氢呋喃、乙酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺、吡啶或任何其他有机溶剂，这些溶剂对该反应无不利影响。这些常用的溶剂也可以与水的混合物的形式使用。
当化合物（Ⅲ）在反应中以游离酸形式或其盐的形式使用时，该反应优选在常用的缩合剂的存在下进行，该缩合剂有如N，N′-二环己基碳二亚胺、N-环己基-N′-吗啉代乙基碳二亚胺、N-环己基-N′-（4-二乙氨基环己基）碳二亚胺、N，N′-二乙基碳二亚胺、N，N′-二异丙基碳二亚胺、N-乙基-N′-（3-二甲氨基丙基）碳二亚胺、N，N-羰基双-（2-甲基咪唑）、亚戊基乙烯酮-N-环己基亚胺、二苯乙烯酮-N-环己基亚胺、乙氧基乙炔、1-烷氧基-1-氯乙烯、三烷基亚磷酸盐、乙基多磷酸盐、异丙基多磷酸盐、三氯氧化磷（磷酰氯）、三氯化磷、亚硫酰氯、 
酰氯、三苯基膦、2-乙基-7-羟基苯并异噁唑鎓盐、2-乙基-5-（间磺苯基）异噁唑鎓氢氧化物内盐、1-（对氯苯磺酰氧基）-6-氯-1H-苯并三唑、由N，N-二甲基甲酰胺与亚硫酰氯、光气、三氯氧化磷等反应制备的通常所说的Vilsmeier试剂，等等。
该反应也可以在无机或有机碱的存在下进行，如碱金属碳酸氢盐、三（低级）烷基胺、吡啶、N-（低级）烷基吗啉、N，N-二（低级）烷基苄胺，等等。反应温度不是关键的，反应通常可在冷却至加热条件下进行。
方法2
化合物（Ⅰb）或其盐可以通过使化合物（Ⅰa）或其盐进行亚氨基保护基的消去反应来制备。该反应合适的方法可包括常用的如水解、还原等方法。
（ⅰ）水解：
水解优选在碱或酸（包括路易斯酸）的存在下进行。
合适的碱包括无机碱或有机碱，例如碱金属[如钠、钾等]、碱金属的氢氧化物或碳酸盐或碳酸氢盐、三烷基胺[如三甲胺、三乙胺等]、甲基吡啶、1，5-二氮杂双环[4，3，0]-壬-5-烯、1，4-二氮杂双环[2，2，2]辛烷、1，8-二氮杂双环[5，4，0]十一-7-烯，等等。
合适的酸包括有机酸[例如，甲酸、乙酸、丙酸、三氯乙酸、三氟乙酸等]及无机酸（例如，盐酸、氢溴酸等）。使用路易斯酸例如三卤代乙酸[如三氯乙酸、三氟乙酸等）等的消去反应优选在阳离子捕集剂（如苯甲醚、苯酚等）的存在下进行。
反应通常在溶剂中进行，例如水、醇（如甲醇、乙醇等）、N，N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、四氢呋喃、或其混合物或对反应无不利影响的任何其他溶剂。反应温度不是关键的，反应通常在冷却至加热的条件下进行。
（ⅱ）还原：
还原按常规的方法进行，包括化学还原和催化还原。
在化学还原中所用的合适的还原剂为金属（例如，锡、锌、铁等）的混合物或金属的化合物（例如，氯化铬、乙酸铬等）以及有机或无机酸（例如，甲酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸、对甲苯磺酸、盐酸、氢溴酸等）。
在催化还原中所用的合适的催化剂为常用的催化剂，例如铂催化剂（如铂板、海绵铂、铂黑、胶态铂、氧化铂、铂丝等）、钯催化剂（如海绵钯、钯黑、氧化钯、钯/碳、胶态钯、钯/硫酸钡、钯/碳酸钡等）、镍催化剂（如还原镍、氧化镍、阮内镍等）、钴催化剂（如还原钴、阮内钴等）、铁催化剂（如还原铁、阮内铁等）、铜催化剂（如还原铜、阮内铜、Ullman铜等），等等。还原反应通常在对反应无不利影响的常用的溶剂中进行，其溶剂有例如水、甲醇、乙醇、丙醇、N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、或其混合物。此外，如果上述在化学还原中所用的酸处于液态中，它们也可用作溶剂。
该还原反应温度不是关键的，反应通常在冷却至加热条件下进行。
方法3
化合物（Ⅰd）或其盐可通过使化合物（Ⅰc）或其盐进行还原反应来制备。该还原反应指的是上述方法2的还原反应。
方法4
化合物（Ⅰ）或其盐可通过化合物（Ⅳ）或其盐与化合物（Ⅴ）或其盐进行反应来制备。
化合物（Ⅳ）和（Ⅴ）的适合的盐可被认为是用于举例说明化合物（Ⅰ）的那些盐。
这种反应通常在碱存在下进行。
适合的碱可包括无机碱，例如碱金属氢化物（如氢化钠等）、碱金属氢氧化物（如氢氧化钠、氢氧化钾等）、碱土金属氢氧化物（如氢氧化镁、氢氧化钙等）、碱金属碳酸盐（如碳酸钠、碳酸钾等）、碱土金属碳酸盐（如碳酸镁、碳酸钙等）、碱金属碳酸氢盐（如碳酸氢钠、碳酸氢钾等）、碱金属乙酸盐（如乙酸钠、乙酸钾等）、碱土金属磷酸盐（如磷酸镁、磷酸钙等）、碱金属磷酸氢盐（如磷酸氢二钠、磷酸氢二钾等），等等，和有机碱，例如三烷基胺（如三甲胺、三乙胺等）、甲基吡啶、N-甲基吡咯烷、N-甲基吗啉等。
这种反应一般在溶剂中进行，其溶剂有例如醇（如甲醇、乙醇等）、苯，N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、乙醚或任何其他对反应不产生不利的影响的溶剂。
反应温度不是关键的，并且该反应通常在冷却至加热的条件下都可进行。
方法5
化合物（Ⅰf）或其盐可通过化合物（Ⅰe）或其盐与化合物（Ⅵ）或其盐进行反应来制备。
化合物（Ⅰe）和（Ⅰf）的适合的盐可被认为是用于举例说明化合物（Ⅰ）的那些盐。
化合物（Ⅵ）的适合的盐可包括碱金属盐（如钠盐、钾盐等）等等。
这种反应一般在常用的溶剂中进行，其溶剂有如1-甲基-2-吡咯烷酮、N，N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、氯化乙烯或任何其他对反应无不利影响的溶剂。
反应温度不是关键的，并且该反应在温热至加热的条件下都可进行。
方法A
化合物（Ⅱ）或其盐可通过使化合物（Ⅶ）或其盐进行氨基保护基的消去反应来制备。
化合物（Ⅶ）的适合的盐可被认为是用于举例说明化合物（Ⅰ）的那些盐。
消去反应可按照常规的方法进行，其方法有例如水解、还原、埃德曼（Edman）法（异硫氰酸苯酯法）等。水解法可包括使用酸、碱或肼等的方法。这些方法的选择取决于被消去的保护基的种类。
在这些方法中，使用酸的水解反应是消去保护基的最普通和较优选的方法之一，所消去的保护基有如取代或未取代的烷氧羰基，如叔戊氧羰基、低级链烷酰基（如甲酰基、乙酰基等）、环烷氧羰基、取代或未取代的芳烷氧羰基、芳烷基（如三苯甲基）、取代的苯硫基、取代的芳亚烷基、取代的亚烷基、取代的环亚烷基等。
适合的酸包括有机或无机酸，如甲酸、三氟乙酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、盐酸等，并且最适合的酸是用常规的方法如减压蒸馏能容易地从反应混合物中分离出来的酸，如甲酸、三氟乙酸、盐酸等。酸是根据被消去的保护基的种类来选择的。
使用三氟乙酸的消去反应可在苯甲醚的存在下进行。使用肼的水解通常用于消去邻苯二甲酰、琥珀酰型氨基保护基。
使用碱的消去反应用于消去酰基，如三氟乙酰基。适合的碱可包括无机碱和有机碱。
还原消去反应一般用于消去的保护基有，如卤代烷氧羰基（如三氯乙氧羰基等）、取代或未取代的芳烷氧羰基（如苄氧羰基等）、2-吡啶基甲氧羰基等。适合的还原法可包括，例如用碱金属氢硼化物（如硼氢化钠等）的还原，用金属（如锡、锌、铁等）或所说的金属以及金属盐化合物（如氯化亚铬、乙酸亚铬等）与有机酸或无机酸（如乙酸、丙酸、盐酸等）的混合物的还原，以及催化还原。适合的催化剂包括常用的催化剂，如阮内镍、氧化铂、碳上的钯等。
在这些保护基中，通常酰基用水解法消去。特别是，卤素取代的烷氧羰基和8-喹啉基氧羰基通常用重金属如铜、锌等处理来消去。
反应一般在常用的溶剂中进行，其溶剂有如水、氯仿、二氯甲烷、醇（如甲醇、乙醇等）、四氢呋喃或任何其他对该反应不产生不利影响的有机溶剂。
反应温度并非关键，并且可根据氨基保护基的种类以及如上所述的消去方法适当地进行选择。
反应通常在温和的条件下进行，例如在冷却状态下或稍加升温的状态下。在这些保护基中，由α-氨基酸衍生的酰基或可用埃德曼（Edman）法消去。
方法B
化合物（Ⅳ）或其盐可通过化合物（Ⅷ）或它的处于氨基位置上的活性衍生物或其盐与化合物（Ⅲ）或它的活性衍生物或其盐反应来制备。
该反应基本上按照与方法1相同的方法进行，因此，反应方法和条件参看所说的方法1。
目的化合物（Ⅰ）和其药物上可接受的盐是CCK拮抗物，因此可用作呕吐、胰腺炎等的治疗剂。
此外预期目的化合物（Ⅰ）和其药物上可接受的盐具有胃的拮抗作用，并且可用作溃疡、过量的胃分泌、佐林格-埃利森综合症的治疗剂和/或预防剂。
为了表明目的化合物（Ⅰ）的效用，将其具有代表性的化合物的药理活性表示在下面。
[Ⅰ]试验化合物：
（3S）-1，3-二氢-1-（4-咪唑基甲基）-3-[（E）-3-（2-氨苯基）丙烯酰氨基]-5-（2-氟苯基）-2H-1，4-苯并二氮杂 -2-酮二盐酸盐[下文称作试验化合物A）
[Ⅱ]试验：
从豚鼠胃中分离出的胃底环状肌中的CCK受体的拮抗作用
试验方法
将来自豚鼠胃中的环状肌条悬挂于保持在37℃下并用95% O2和5% CO2充气的含有克雷夫斯碳酸氢盐溶液（NaCl118mM，KCl4.8mM，KH2PO41，2mM，MgSO41.2mM，CaCl22.5mM，NaHCO325mM，葡萄糖11mM和牛血清清蛋白0.1%）的25ml组织孵育液（Organ bath）中。
该肌条放置在0.5克起始张力的状态下并平衡60分钟，在此期间，该孵育液的体积每15分钟更换一次。使用能量转换器测定等长收缩。将CCK-8（3.2×10-7M）加入到孵育液的溶液中并测定收缩力。洗掉CCK-8后，将其保持约15分钟直到收缩力达到平衡状态为止。然后加入试验化合物A（1×10-6M）。5分钟后，加入CCK-8，并记录收缩力。通过比较由没有或有试验化合物A存在的CCK所诱导的收缩力来计算CCK的拮抗作用。
试验结果
抑制（%）：89.9
目的化合物（Ⅰ）或其药物上可接受的盐通常可给包括人在内的哺乳动物服用，其服用形式为常用的药物组合物的形式，例如胶囊剂、微型胶囊剂、片剂、颗粒剂、散剂、锭剂、糖浆、气雾剂、吸入、溶液、注射液、悬浮剂、乳剂、栓剂等，且最适合的配剂形式为注射液。
本发明的药物组合物可含有通常用于药物目的的各种有机或无机的载体物质，例如赋形剂（如蔗糖、淀粉、甘露糖醇、山梨糖醇、乳糖、葡萄糖、纤维素、滑石、磷酸钙、碳酸钙等），粘合剂（纤维素、甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚丙烯吡咯烷酮、明胶、阿拉伯胶、聚乙二醇、蔗糖、淀粉等），崩解剂（如淀粉、羟甲基纤维素、羧甲基纤维素的钙盐、羟丙基淀粉、乙二醇淀粉钠、碳酸氢钠、磷酸钙、柠檬酸钙等），润滑剂（如硬脂酸镁、滑石、十二烷基硫酸钠等），调味剂（如柠檬酸、米吐尔、甘氨酸、橙粉等），防腐剂（如苯甲酸钠、亚硫酸氢钠、羟苯甲酸甲酯、对羟苯甲酸丙酯等），稳定剂（如柠檬酸、柠檬酸钠、乙酸等），悬浮剂（如甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸铝等），分散剂，水稀释剂（如水），基蜡（如可可脂、聚乙二醇、白矿脂等）。
一般有效成份可以服用0.01mg/kg至50mg/kg的单位剂量，每天服用1至4次。但是，上述的剂量可根据年令、体重、患者的疾病或服用的方法而增加或减少。
给出下述制备和实施例以更详细地说明本发明的目的。
制备1
在冰浴冷却下和氮气氛中，将氢化钠（2.0g，60%矿物油的悬浮液）逐渐加入到溶于N，N-二甲基甲酰胺（400ml）中的（3RS）-3-苯二甲酰亚氨基-5-（2-氟苯基）-1，3-二氢-2H-1，4苯并二氮杂 
-2-酮（21.17g）的溶液中，该混合物在相同条件下搅拌0.5小时并在环境温度下搅拌1小时。混合物在冰浴中冷却并向其中滴加溶于N，N-二甲基甲酰胺（5ml）中的氯乙腈（3.48ml）的溶液。在相同的温度下将该混合物搅拌1小时并在环境温度下过夜。在冷却下，向反应混合物中加入乙酸（3.5g）并在搅拌下将所得混合物倾入到乙酸乙酯和水的混合物中，用碳酸氢钠水溶液将混合物的pH值调到7.5。过滤收集晶体，用冷的乙酸乙酯洗涤，得到（3RS）-3-苯二甲酰亚氨基-1-氰甲基-1，3-二氢-5-（2-氟苯基）-2H-1，4-苯并二氮杂 -2-酮（20.9g）。
mp：260℃（分解）
IR（石蜡糊）：2160，1776，1725，1700，1604cm-1
NMR（DMSO-d6，δ）：5.15（2H，ABq.J＝24.6Hz，17.8Hz）5.83（1H，s），7.2-8.1（12H，m）
制备2
在搅拌下于145℃将溶于N-甲基-2-吡咯烷酮（350ml）中的（3RS）-3-苯二甲酰亚氨基-1-氰甲基-1，3-二氢-5-（2-氟苯基）-2H-1，4-苯并二氮杂 
-2-酮（20.0g）、叠氮化钠（8.43g）和三乙胺盐酸盐（8.92g）的混合物加热3.5小时。冷却至环境温度后，将该混合物倾入到5%盐酸（500ml）和冰中。过滤收集所得沉淀物，将其用冷水洗涤数次并在减压下经五氧化二磷干燥，得到（3RS）-3-苯二甲酰亚氨基-1，3-二氢-5-（2-氟苯基）-1-[（1H-四唑-5-基）甲基]-2H-1，4-苯并二氮杂 
-2-酮（18.07g）。
IR（石蜡糊）：1778，1720，1693，1610cm-1
NMR（DMSO-d6，δ）：5.46（2H，s），5.85（1H，s），7.2-8.0（13H，m）
制备3
在搅拌和冰浴冷却下，将溶于N，N-二甲基甲酰胺（10ml）中的三乙胺（4.6g）的溶液滴加到溶于N，N-二甲基甲酰胺（330ml）中的（3RS）-3-苯二甲酰亚氨基-1，3-二氢-5-（2-氟苯基）-1-[（1H-四唑-5-基）]甲基]-2H-1，4-苯并二氮杂 
-2-酮（18.07g）和三苯甲基氯（10.99g）的溶液中，在相同条件下，将该混合物搅拌20分钟并在环境温度下过夜。反应混合物倾入到冰水（500ml）中，过滤收集所得沉淀物，用水洗涤并在减压下经五氧化二磷干燥，得到（3RS）-3-苯二甲酰亚氨基-1，3-二氢-5-（2-氟苯基）-1-[（1-三苯甲基-1H-四唑-5-基）甲基]-2H-1，4-苯并二氮杂 -2-酮（33.4g）的白色粉末。
IR（石蜡糊）：1778，1723，1695，1610cm-1
NMR（DMSO-d6，δ）：5.56（2H，ABq，J＝16.0Hz，52.6Hz），5.80（1H，s），6.8-8.1（27H，m）
制备4
在搅拌和环境温度下，将水合肼（1.90g）加入到四氢呋喃（500ml）中的（3RS）-3-苯二甲酰亚氨基-1-[（1-三苯甲基-1H-四唑-5-基）甲基]-5-（2-氟苯基）-1，3-二氢-2H-1，4-苯并二氮杂 
-2-酮（33.4g）的悬浮液中，在相同温度下，将该混合物搅拌2小时，并在搅拌下回流2小时。在冰浴中冷却反应混合物，并过滤出所得沉淀物。滤液与洗液合并并蒸发，以便得到残余物，该残余物在乙酸乙酯中搅拌并过滤。滤液与洗液合并并蒸发，得到（3RS）-3-氨基-1，3-二氢-5-（2-氟苯基）-1-[（1-三苯甲基-1H-四唑-5-基）甲基]-2H-1，4-苯并二氮杂 -2-酮（14.43g）的白色粉末。
IR（石蜡糊）：3350，1686，1597，760，700cm-1
NMR（CDCl3，δ）：2.95（2H，br s），4.62（1H，s），5.42（2H，ABq，J＝19.6Hz，15.8Hz），6.8-7.6（23H，m）
制备5
按照与制备4相似的方法得到下述化合物。
（3RS）-3-氨基-1，3-二氢-5-苯基-1-[1-三苯甲基-1H-四唑-5-基）甲基]-2H-1，4-苯并二氮杂 -2-酮
mp：132-135℃
IR（石蜡糊）：3375，1680，1595，1575，1560cm-1
NMR（CDCl3，δ）：2.72（2H，s），4.55（1H，s），5.46（2H，ABq，J＝16Hz，51Hz），6.90-6.70（6H，m），7.15-7.50（18H，m）
制备6
在搅拌和环境温度下，将1-羟基苯并三唑（2.76g）、1-乙基-3-（3-二甲基氨丙基）碳化二亚胺盐酸盐（3.91g）和三乙胺（2.36g）依次加入到溶于N，N-二甲基甲酰胺（200ml）中的（3RS）-3-氨基-1，3-二氢-5-（2-氟苯基）-1-[（1-三苯甲基-1H-四唑-5-基）甲基]-2H-1，4-苯并二氮杂 
-2-酮（11.54g）和N-叔丁氧羰基-L-苯丙氨酸（5.42g）的溶液中，在相同条件下，将该混合物搅拌4.5小时，然后在搅拌下将其倾入水（1.5l）中。用碳酸氢钠水溶液调节混合物的pH值至8，过滤收集所得沉淀物，用水洗涤并在减压下经五氧化二磷干燥，得到（3R）-3-[（2S）-2-叔丁氧羰基氨基-3-苯丙酰基）氨基]-1，3-二氢-5-（2-氟苯基）-1-[（1-三苯甲基-1H-四唑-5-基）甲基]-2H-1，4-苯并二氮杂 -2-酮和（3S）-3-[（（2S）-2-叔丁氧羰基氨基-3-苯丙酰基）氨基]-1，3-二氢-5-（2-氟苯基）-1-[（1-三苯甲基-1H-四唑-5-基）甲基]-2H-1，4-苯并二氮杂 -2-酮的混合物（16.29g）。
mp：108-114℃
IR（石蜡糊）：3330，1700，1690，1675，1610cm-1
NMR（DMSO-d6，δ）：1.28（9H，s），2.65-2.9（1H，m），3.0-3.2（1H，m），4，40（1H，m），5，33-5，41（2H，m），5.39，5.40（1H，各自为d，J＝8Hz），5.58（2H，ABq，J＝16.8Hz，82.2Hz），6.8-7.95（14H，m），9.25，9.37（1H，各自为d，J＝8Hz）
制备7
在环境温度下，将（3R）-3-[（（2s）-2-叔丁氧羰基氨基-3-苯丙酰基）氨基]-1，3-二氢-5-（2-氟苯基）-1-[（1-三苯甲基-1H-四唑-5-基）甲基]-2H-1，4-苯并二氮杂 
-2-酮和（3S）-3-[（（2S）-2-叔丁氧羰基氨基-3-苯丙酰基）氨基]-1，3-二氢-5-（2-氟苯基）-1-[（1-三苯甲基-1H-四唑-5-基）甲基]-2H-1，4-苯并二氮杂 
-2-酮的混合物（16.2g）和溶于乙酸乙酯（200ml）中的氯化氢的4N溶液的混合物搅拌5小时，该混合物在真空下浓缩得到残余物，该残余物溶于甲醇（100ml）中并用乙醇的氨溶液将其中和，混合物在真空下浓缩至干。残余物经硅胶柱色谱用洗脱液（CHCl3∶CH3OH＝10∶1）洗脱，合并含有目的化合物的流出物并蒸发得到非晶形物质，将该物质悬浮于二异丙醚中，过滤收集得到（3S）-3-[（（2S）-2-氨基-3-苯丙酰基）氨基]-1，3-二氢-5-（2-氟苯基）-1-[（1H-四唑-5-基）甲基]-2H-1，4-苯并二氮杂 -2-酮（4.57g）。
NMR（DMSO-d6，δ）：2.91（1H，dd，J＝14.0Hz，8.4Hz），3.20（1H，dd，J＝4Hz，14.0Hz），4.13（1H，dd，J＝4Hz，8.4Hz），5.26（2H，ABq，J＝15.4Hz，31.6Hz），5.39（1H，d，J＝8.0Hz），7.1-7.35（10H，m），7.52-7.66（4H，m），7.96（1H，d，J＝8.4Hz），9.77（1H，d，J＝8.0Hz）
将含有其他目的化合物的流出物合并蒸发得到非晶形物质，该物质悬浮于二异丙醚中，过滤收集得到（3R）-3-[（（2S）-2-氨基-3-苯丙酰基）氨基]-1，3-二氢-5-（2-氟苯基）-1-[（1H-四唑-5-基）甲基]-2H-1，4-苯并二氮杂 
-2-酮（4.76g）。
NMR（DMSO-d6，δ）：3.0-3.17（1H，m），3.57-3.64（1H，m），3.0-4.1（2H，宽峰），4.21（1H，t，J＝4.2Hz），5.19（2H，ABq，J＝15.6Hz，70.1Hz），5.38（1H，d，J＝8.3Hz），7.16-7.4（10H，m），7.51-7.67（4H，m），7.97（1H，d，J＝8.2Hz），9.78（1H，d，J＝8.3Hz）
制备8
在搅拌和环境温度下，将异硫氰酸苯酯（2.54g）加入到溶于无水四氢呋喃（45ml）中的（3S）-3-[（（2S）-2-氨基-3-苯丙酰基）氨基]-1，3-二氢-5-（2-氟苯基）-1-[（1H-四唑-5-基）甲基]-2H-1，4-苯并二氮杂 -2-酮（4.57g）和三乙胺（0.974g）的溶液中，在环境温度下，将该混合物搅拌2小时，在50℃下搅拌1小时。在冰冷却下，将1N盐酸（9.64ml）加到反应混合物中。在真空下浓缩混合物得到残余物，该残余物用乙酸乙酯萃取，其萃取液用水洗涤两次并经硫酸镁干燥。真空下除去溶剂得到非晶形物质（7.23g），该物质在二异丙醚中通过搅拌粉化3小时，过滤收集所得粉末，用二异丙醚洗涤得到（3S）-3-[[（2S）-2-｛N′-（苯基）硫脲基｝-3-苯丙酰基]氨基]-1，3-二氢-5-（2-氟苯基）-1-[1H-四唑-5-基）甲基]-2H-1，4-苯并二氮杂 
-2-酮（5.63g）。将上面得到的产物悬浮于四氢呋喃（35ml）中，并在冰冷却下向其中滴加溶于乙酸乙酯（33.5ml）中的4N盐酸溶液。将该混合物搅拌5小时，然后在真空下蒸发得到粘性油状物，该油状物通过搅拌用乙酸乙酯洗涤3小时。过滤收集所得粉末，经真空干燥得到（3S）-3-氨基-1，3-二氢-5-（2-氟苯基）-1-[（1H-四唑-5-基）甲基]-2H-1，4-苯并二氮杂 
-2-酮盐酸盐（2.91g）。
[α]30D＝+36.36°（C＝0.495，CH3OH）
制备9
按照类似于制备8的方法得到下述化合物。
（3R）-3-氨基-1，3-二氢-5-（2-氟苯基）-1-[（1H-四唑-5-基）甲基]-2H-1，4-苯并二氮杂 
-2-酮盐酸盐。
[α]30D＝+33.46°（C＝0.505，CH3OH）
制备10
在搅拌和冰浴冷却下，将三乙胺（1.61g）滴加到二氯甲烷（30ml）中的（3RS）-3-氨基-1，3二氢-5-（2-氟苯基）-2H-1，4-苯并二氮杂 
-2-酮（2.0g）的悬浮液中，在相同条件下，向该混合物中加入2-萘甲酰氯（1.52g）。将混合物在相同温度下搅拌2小时，过滤收集所得沉淀物，并用二氯甲烷和水依次洗涤。收集的晶体在减压下经五氧化二磷干燥得到（3RS）-3-（2-萘甲酰氨基）-5-（2-氟苯基）-1，3-二氢-2H-1，4-苯并二氮杂 
-2-酮（2.33g）。
NMR：（DMSO-d6，δ）：5.60（1H，d，J＝7.7Hz），7.22-7.39（5H，m），7.54-7.66（5H，m），7.99-8.11（4H，m），8.72（1H，s），9.74（1H，d，J＝7.7Hz），11.05（1H，m）
MASS（m/e）：423（M+）
制备11
按照与制备10相似的方法得到下述化合物。
（1）（3RS）-3-（3-喹啉基羰基氨基）-5-（2-氟苯基）-1，3-二氢-2H-1，4-苯并二氮杂 
-2-酮
IR：（石蜡糊）：3600，1695，1670，1610，1590，1515cm-1
NMR（DMSO-d6，δ）：5.59（1H，d，J＝7.6Hz），7.23-7.40（5H，m），7.61-7.76（4H，m），7.67-7.94（1H，m），8.1-8.16（2H，m），9.09（1H，s），9.40（1H，d，J＝2.1Hz），10.1（1H，d，J＝7.6Hz），11.08（1H，s）
（2）（3RS）-3-（3，4-二氯苯甲酰氨基）-5-（2-氟苯基）-1，3-二氢-2H-1，4-苯并二氮杂 -2-酮
NMR（DMSO-d6，δ）：5.49（1H，d，J＝7.6Hz），7.2-8.02（11H，m），8.21（1H，s），9.93（1H，d，J＝7.6Hz），11.03（1H，s）
MASS（m/e）：442（M+）
实施例1
在搅拌和环境温度下，将（E）-3-（2-硝基苯基）丙烯酸（330mg）、1-羟基苯并三唑（230mg）、N-乙基-N′-（3-二甲基氨丙基）碳化二亚胺盐酸盐（320mg）和三乙胺（170mg）依次加到溶于N，N-二甲基甲酰胺（10ml）中的（3S）-1，3-二氢-5-（2-氟苯基）-3-氨基-1-[（1-三苯甲基咪唑-4-基）甲基]-2H-1，4-苯并二氮杂 -2-酮（1.0g）的溶液中。将该混合物搅拌3小时，并使其放置过夜。在搅拌下，将反应混合物倾入到乙酸乙酯和水的混合物中，分离的有机层用水洗涤两次并干燥。减压除去溶剂，得到非晶形残余物，该残余物用氯仿洗脱液经硅胶柱色谱提纯。将含有目的产物的流出物合并，蒸发得到非晶形物质，该物质在二异丙醚中粉化并搅拌数小时。过滤收集粉末，将其用二异丙醚洗涤并在减压下干燥，得到（3S）-1，3-二氢-1-[（1-三苯甲基咪唑-4-基）甲基]-3-[（E）-3-（2-硝基苯基）丙烯酰氨基]-5-（2-氟苯基）-2H-1，4-苯并二氮杂 -2-酮（1.16g）。
NMR（CDCl3，δ）：5.07（2H，br s），5.66-5.7（1H，m），6.49-8.14（32H，m）
实施例2
按照与实施例1相似的方法得到下述化合物。
（1）（3S）-1，3-二氢-1-[（1-三苯甲基咪唑-4-基）甲基]-3-[（2-氨基-4-氯苯甲酰基）氨基]-5-（2-氟苯基）-2H-1，4-苯并二氮杂 
-2-酮
NMR（CDCl3，δ）：5.06（2H，d，J＝3.7Hz），5.62-5.68（3H，m），6.63-8.04（29H，m）
MASS（m/e）：502（M+-243）
（2）（3RS）-1，3-二氢-1-[（1-三苯甲基咪唑-4-基）甲基]-3-[（2，3，4，5-四氢-3-氧代哒嗪-6-基）-羰基氨基]-5-（2-氟苯基）-2H-1，4-苯并二氮杂 
-2-酮。
（3）（3RS）-1，3-二氢-1-[（1-三苯甲基咪唑-4-基）甲基]-3-（3，4-二氯苯甲酰氨基）-5-（2-氟苯基）-2H-1，4-苯并二氮杂 
-2-酮
NMR（CDCl3，δ）：5.02（1H，d，J＝15Hz），5.12（1H，d，J＝15Hz），5.67（1H，d，J＝7.8hz），6.85-8.04（29H，m）
（4）（3RS）-1，3-二氢-1-[（1-三苯甲基咪唑-4-基）甲基]-3-（3-喹啉基羰基氨基）-5-（2-氟苯基）-2H-1，4-苯并二氮杂 
-2-酮
NMR（DMSO-d6，δ）：5.01-5.18（2H，m）5.78（1H，d，J＝7.8Hz），6.87-8.26（30H，m），8.72（1H，d，J＝1.9Hz），9.44（1H，d，J＝2.2Hz）
MASS（m/e）：504（M+-243），424
（5）（3RS）-1，3-二氢-1-[（1-三苯甲基咪唑-4-基）甲基]-3-（2-喹喔啉基羰基氨基）-5-（2-氟苯基）-2H-1，4-苯并二氮杂 
-2-酮
（6）（3RS）-1，3-二氢-1-[（1-三苯甲基咪唑-4-基）甲基]-3-（4-噌啉基羰基氨基）-5-（2-氟苯基）-2H-1，4-苯并二氮杂 
-2-酮
NMR（CDCl3，δ）：5.09（2H，s），5.80（1H，d，J＝7.8Hz），6.86-8.09（2H，m），8.49-8.66（2H，m），9.54（1H，s）
（7）（3RS）-1，3-二氢-1-[（1-三苯甲基咪唑-4-基）甲基]-3-（1-异喹啉基羰基氨基）-5-（2-氟苯基）-2H-1，4-苯并二氮杂 -2-酮
NMR（CDCl3，δ）：5.11（2H，s），5.78（1H，d，J＝8.3Hz），6.89-7.89（28H，m），8.05（1H，d，J＝8.2Hz），8.59（1H，d，J＝5.5Hz），9.52-9.56（1H，m），9.93（1H，d，J＝8.2Hz）
（8）（3RS）-1，3-二氢-1-[-三苯甲基咪唑-4-基）甲基]-3-烟酰氨基-5-（2-氟苯基）-2H-1，4-苯并二氮杂 
-2-酮
NMR（CDCl3，δ）：4.99-5.16（4H，m）5.71（1H，d，J＝7.7Hz），6.85-9.18（28H，m）
实施例3
将三乙胺（340mg）和2-萘甲酰氯（320mg）依次加入到溶于二氯甲烷（10ml）中的（3RS）-1，3-二氢-1-[（1-三苯甲基咪唑-4-基）甲基]-3-氨基-5-（2-氟苯基）-2H-1，4-苯并二氮杂 -2-酮（1.0g）的溶液中。将该混合物搅拌1.5小时。反应混合物用水洗涤并干燥，减压下除去溶剂，得到非晶形残余物，该残余物用氯仿洗脱液经硅胶柱色谱提纯。将含目的产物的流出物合并，蒸发得到油状物，在减压下将其干燥得到（3RS）-1，3-二氢-1-[（1-三苯甲基咪唑-4-基）甲基]-3-（2-萘甲酰氨基）-5-（2-氟苯基）-2H-1，4-苯并二氮杂 -2-酮（1.21g）.
NMR（CDCl3，δ）：5.03（2H，d，J＝15Hz），5.15（2H，d，J＝15Hz），5.79（1H，d，J＝8Hz），6.89-8.07（29H，m），8.22（1H，d，J＝8Hz），8.47（1H，s）
实施例4
在搅拌和环境温度下，将异氰酸间甲苯酯（0.35g）加入到溶于四氢呋喃（23ml）中的（3RS）-1，3-二氢-1-[（1-三苯甲基咪唑-4-基）甲基]-3-氨基-5-（2-氟苯基）-2H-1，4-苯并二氮杂 
-2-酮（1.5g）的溶液中。在相同条件下，将该混合物搅拌2小时。在真空下从反应混合物中除去溶剂得到粗产物，该粗产物用乙酸乙酯和四氢呋喃的混合物重结晶，得到纯的（3RS）-1，3-二氢-1-[（-三苯甲基咪唑-4-基）甲基]-3-[3-甲苯基）脲基]-5-（2-氟苯基）-2H-1，4-苯并二氮杂 
-2-酮（1.47g）。
NMR（DMSO-d6，δ）：2.24（3H，s），4.85（1H，d，J＝14.8Hz），5.24-5.33（2H，m），6.67-7.68（29H，m），7.91（1H，d，J＝8.2Hz），8.97（1H，s）
实施例5
在搅拌和回流下，将（3S）-1，3-二氢-1-[（1-三苯甲基咪唑-4-基）甲基]-3-[（E）-3-（2-硝基苯基）丙烯酰氨基]-5-（2-氟苯基）-2H-1，4-苯并二氮杂 
-2-酮（1.1g）分批加入到在水（2.5ml）和乙醇（7.5ml）的混合物中的铁粉（1.1g）和氯化铵（0.13g）的悬浮混合物中。在加入乙醇（7.5ml）和水（2.5ml）后，所得混合物在搅拌下回流（1.5）小时。用硅藻土过滤反应混合物，并将滤过的物质用热乙醇洗涤数次。在减压下，将乙醇从滤液和洗涤液中除去。向该残余混合物中加入碳酸氢钠的饱和水溶液（100ml），混合物用乙酸乙酯（100ml）萃取。用水洗涤并经硫酸镁干燥后，蒸发萃取液得到非晶形残余物，该残余物用二异丙醚粉化，过滤收集得到（3S）-1，3-二氢-1-[（1-三苯甲基咪唑-4-基）甲基-3-[（E）-3-（2-氨苯基）丙烯酰氨基]-5-（2-氟苯基）-2H-1，4-苯并二氮杂 
-2-酮（0.98g）。
NMR（CDCl3，δ）：3.71-4.07（2H，br d），5.06（2H，s），5.68（1H，d，J＝8Hz），6.47-7.99（32H，m）
MASS（m/e）：476（M+-260）
实施例6
在搅拌和冰浴冷却下，将6N盐酸（3.4ml）加到溶于N，N-二甲基甲酰胺（4.9ml）中的（3S）-1，3-二氢-1-[（1-三苯甲基咪唑-4-基）甲基]-3-[（E）-3-（2-氨苯基）-丙烯酰氨基]-5-（2-氨苯基）-丙烯酰氨基]-5-（2-氟苯基）-2H-1，4-苯并二氮杂 
-2-酮（0.49g）的溶液中，该混合物温热至50℃并搅拌1小时。冷至室温后，在搅拌下将水和乙酸乙酯加到反应混合物中。用碳酸氢钠水溶液调节混合物的pH值至8，分离有机层，用水洗涤并干燥。减压下除去溶剂得到非晶形残余物，将该残余物在二异丙醚中粉化并搅拌数小时。过滤收集粉末，用二异丙醚洗涤并在减压下干燥，得到（3S）-1，3-二氢-1-（4-咪唑基甲基）-3-[（E）-3-（2-氨苯基）丙烯酰氨基]-5-（2-氟苯基）-2H-1，4-苯并二氮杂 -2-酮（350mg）。在冷却下，向溶于氯仿（10ml）中的上面得到的产物的溶液中加入溶于乙醇（5ml）中的20%氯化氢。在减压下，将该清亮黄色溶液蒸发至干。该残余物在二异丙醚中粉化并搅拌数小时，过滤收集粉末，用二异丙醚洗涤并在减压下干燥，得到（3S）-1，3-二氢-1-（4-咪唑基甲基）-3-[（E）-3-（2-氨苯基）丙烯酰氨基]-5-（2-氟苯基）-2H-1，4-苯并二氮杂 -2-酮二盐酸盐的黄色粉末（234mg）。
IR（石蜡糊）：3650-3050，2700-2150，1600，1605cm-1
NMR CDCl3，δ）：3.8-4.8（2H，b），5.15-5.56（3H，m），7.04-7.81（18H，m），9.03（1H，s），9.43（1H，d，J＝8Hz）
MASS（m/e）：494（M+-73），476
实施例7
按照类似于实施例6的方法得到下述化合物。
（1）（3S）-1，3-二氢-1-（4-咪唑基甲基）-3-[（2-氨基-4-氯苯甲酰基）氨基]-5-（2-氟苯基）-2H-1，4-苯并二氮杂 
-2-酮
mp：180-220℃（分解）
IR（石蜡糊）：3500-3000，1675，1640cm-1
NMR（CDCl3，δ）：4.93（1H，d，J＝15Hz），5.20（1H，d，J＝15Hz），5.25-5.69（3H，m），6.62-6.67（2H，m），6.98-7.26（6H，m），7.40-7.69（5H，m），7.89-7.91（2H，m）
MASS（m/e）：502（M+）
（2）（3RS）-1，3-二氢-1-（4-咪唑基甲基）-3-[（2，3，4，5-四氢-3-氧代哒嗪-6-基）羰基氨基]-5-（2-氟苯基）-2H-1，4-苯并二氮杂 -2-酮二盐酸盐。
mp：230-240℃（分解）
IR（石蜡糊）：3650-3050，2650，2200，1670，1610，1500cm-1
NMR（DMSO-d6，δ）：2.41-2.88（4H，m），5.20（1H，d，J＝16Hz），5.42（1H，d，J＝16Hz），5.43（1H，d，J＝7.8Hz），7.15-7.78（9H，m），8.58（1H，d，J＝7.8Hz），9.02（1H，s），11.31（1H，s），14.67（1H，br s）
MASS（m/e）：393（M+-153）
（3）（3RS）-1，3-二氢-1-（4-咪唑基甲基）-3-（3，4-二氯苯甲酰氨基）-5-（2-氟苯基）-2H-1，4-苯并二氮杂 
-2-酮盐酸盐
mp：212-230℃（分解）
IR（石蜡糊）：3650，3150，2650-2000，1650，1600，1510cm-1
NMR（DMSO-d6，δ）：5.20（1H，d，J＝16Hz），5.43（1H，d，J＝16Hz），5.61（1H，d，J＝7.3Hz），7.19-7.82（10H，m），7.98（1H，dd，J＝2Hz，8Hz），8.30（1H，d，J＝2Hz），9.02（1H，d，J＝1.2Hz），10.0（1H，d，J＝9.4Hz），14.64（1H，br s）
MASS（m/e）：521（M+-37），441
（4）（3RS）-1，3-二氢-1-（4-咪唑基甲基）-3-（3-喹啉基羰基氨基）-5-（2-氟苯基）-2H-1，4-苯并二氮杂 
-2-酮二盐酸盐
mp：230-233℃（分解）
IR（石蜡糊）：3600-3100，2700-2100，1670，1610，1510cm-1
NMR（DMSO-d6，δ）：5.24（1H，d，J＝16Hz），5.47（1H，d，J＝16.1Hz），5.71（1H，d，J＝7.2Hz），7.2-8.39（13H，m），9.05（1H，d，J＝1.1Hz），9.48（1H，d，J＝1.8Hz），9.60（1H，d，J＝2Hz），10.36（1H，d，J＝7.2Hz），14.72（1H，br s）
MASS（m/e）：504（M+-73），424
（5）（3RS）-1，3-二氢-1-（4-咪唑基甲基）-3-（2-喹喔啉基羰基氨基）-5-（2-氟苯基）-2H-1，4-苯并二氮杂 
-2-酮盐酸盐
mp：205-220℃（分解）
IR（石蜡糊）：3600-3050，2700-2000，1670，1600cm-1
NMR（DMSO-d6，δ）：5.25（1H，d，J＝16.1Hz），5.48（1H，d，J＝16.1Hz）5.68（1H，d，J＝7.8Hz），7.18-8.35（13H，m），9.04（1H，s），9.53-9.61（2H，m），14.63（1H，m）
MASS（m/e）：505（M+-36），425
（6）（3RS）-1，3-二氢-1-（4-咪唑基甲基）-3-（4-噌啉基羰基氨基）-5-（2-氟苯基）-2H-1，4-苯并二氮杂 
-2-酮二盐酸盐
mp：215-230℃（分解）
IR（石蜡糊）：3600-3100，2700-2100，1660，1610cm-1
NMR（DMSO-d6，δ）：5.21-5.72（3H，m），7.18-8.61（13H，m），9.01（1H，s），9.48（1H，s），10.46（1H，d，J＝7.1Hz），14.61（1H，br s）
MASS（m/e）：505（M+-73），448
（7）（3RS）-1，3-二氢-1-（4-咪唑基甲基）-3-（1-异喹啉基羰基氨基）-5-（2-氟苯基）-2H-1，4-苯并二氮杂 -2-酮二盐酸盐
mp：209-220℃（分解）
IR（石蜡糊）：3600-3200，2700-2100，1670，1610cm-1
NMR（DMSO-d6，δ）：5.2-5.55（2H，m），5.67（1H，d，J＝7.7Hz），7.23-8.19（13H，m），8.67（1H，d，J＝5.6Hz），9.03（1H，s），9.19（1H，d，J＝8.4Hz），9.9（1H，d，J＝7.7Hz），14.62（1H，br s）
MASS（m/e）：504（M+-73），424
（8）（3RS）-1，3-二氢-1-（4-咪唑基甲基）-3-烟酰氨基-5-（2-氟苯基）-2H-1，4-苯并二氮杂 
-2-酮二盐酸盐
mp：220-235℃（分解）
NMR（DMSO-d6，δ）：5.21（1H，d，J＝16.1Hz），5.45（1H，d，J＝16.1Hz），5.64（1H，d，J＝7.2Hz），7.2-8.0（1H，m），8.76-9.04（2H，m），9.32（1H，s），10.32（1H，d，J＝7.2Hz），14.67（1H，br s）
MASS（m/e）：454（M+-73）
（9）（3RS）-1，3-二氢-1-（4-咪唑基甲基）-3-（2-萘甲酰氨基）-5-（2-氟苯基）-2H-1，4-苯并二氮杂 
-2-酮盐酸盐
mp：220-230℃（分解）
IR（石蜡糊）：3600-3050，2800-2000，1690，1660，1610cm-1
NMR（DMSO-d6，δ）：5.22（1H，d，J＝16Hz），5.45（1H，d，J＝16Hz），5.70（1H，d，J＝7.4Hz），7.19-8.1（15H，m），8.70（1H，s）9.03（1H，s），9.78（1H，d，J＝7.4Hz），14.61（1H，br s）
MASS（m/e）：503（M+-37），427
（10）（3RS）-1，3-二氢-1-（4-咪唑基甲基）-3-[3-（3-甲苯基）脲基]-5-（2-氟苯基）-2H-1，4-苯并二氮杂 
-2-酮盐酸盐
mp：210-225℃（分解）
IR（石蜡糊）：3600-3050，1680，1610，1555cm-1
NMR（DMSO-d6，δ）：2.24（3H，s），5.06（2H，s），5.26（1H，d，J＝8.4Hz），6.74（1H，d，J＝6.6Hz），6.87（1H，s），7.07-7.71（13H，m），8.02（1H，d，J＝8.0Hz），8.99（1H，s）
实施例8
在氮气流中，在搅拌和在冰盐浴中于0℃冷却下，将氢化钠（180mg在矿物油中的60%悬浮液）和碘化钠（3.98g）加到溶于N，N-二甲基甲酰胺中的（3RS）-1，3-二氢-3-（3-喹啉基羰基氨基）-5-（2-氟苯基）-2H-1，4-苯并二氮杂 
-2-酮（850mg）和1-三苯甲基-4-（2-氯乙基）咪唑-盐酸盐（900mg）的混合物中。将该混合物在室温下搅拌1.5小时，并在60-65℃下搅拌6小时。向反应混合物中加入乙酸（2ml），在搅拌下，将所得混合物倾入到乙酸乙酯（200ml）和水（200ml）的混合物中，用碳酸氢钠水溶液将该混合物的pH值调至8。用水洗涤分离的有机层。减压下除去溶剂得到非晶形残余物，该残余物用氯仿洗脱液通过硅胶柱色谱提纯。合并含有目的产物的流出物并蒸发得到非晶形物质，将其在减压下干燥得到（3RS）-1，3-二氢-1-[2-（1-三苯甲基咪唑-4-基）乙基]-3-（3-喹啉基羰基氨基）-5-（2-氟苯基）-2H-1，4-苯并二氮杂 -2-酮（750mg）。
NMR（DMSO-d6，δ）：2.49-2.65（2H，m），3.8-4.6（2H，m）5.62（1H，d，J＝7.48Hz），6.70（1H，s），7.00-8.1（28H，m），9.05（1H，s），9.35（1H，d，J＝2.2Hz），10.0（1H，d，J＝7.64Hz）
实施例9
在氮气流中，在搅拌和在冰盐浴中于0℃冷却下，将氢化钠（130mg，在矿物油中的60%悬浮液）加到溶于N，N-二甲基甲酰胺（31ml）中的（3RS）-1，3-二氢-3-（2-萘甲酰氨基）-5-（2-氟苯基）-2H-1，4-苯并二氮杂 
-2-酮（1.25g）的溶液中。将该混合物在室温下搅拌45分钟后，在搅拌下于0℃将溶于N，N-二甲基甲酰胺（5ml）中的氯乙腈（270mg）的溶液加到混合物中，在室温下，将所得混合物搅拌过夜。向反应混合物中加入乙酸（0.5g）。所得混合物在搅拌下倾入到乙酸乙酯（200ml）和水（300ml）的混合物中，用碳酸氢钠水溶液将该混合物的pH值调至8。用水洗涤分离的有机层，在减压下除去溶剂得到非晶形残余物，该残余物用氯仿洗脱液通过硅胶柱色谱提纯。合并含有目的产物的流出物并蒸发得到非晶形物质，将其在减压下干燥得到（3RS）-1，3-二氢-1-氰甲基-3-（2-萘甲酰氨基）-5-（2-氟苯基）-2H-1，4-苯并二氮杂 
-2-酮（1.19g）。
NMR（DMSO-d6，δ）：5.08-5.32（2H，m），5.74（1H，d，J＝7.65Hz）7.25-7.82（14H，m），8.71（1H，s），9.95（1H，d，J＝7.68Hz）
实施例10
按照与实施例8和9类似的方法得到下述化合物。
（1）（3RS）-1，3-二氢-3-（3-喹啉基羰基氨基）-5-（2-氟苯基）-1-[（1H-四唑-5-基）甲基]-2H-1，4-苯并二氮杂 
-2-酮
mp：284-285℃
IR（石蜡糊）：3400，1695，1650，1600，1525cm-1
NMR（DMSO-d6，δ）：5.4-5.62（2H，m），5.76（1H，d，J＝7.74Hz），7.23-7.39（4H，m），7.63-7.79（4H，m），7.86-7.93（2H，m），8.09-8.32（2H，m），9.05（1H，s），9.37（1H，d，J＝2.36Hz），10.12（1H，d，J＝7.78Hz），15.2-16.0（1H，br s）
MASS（m/e）：507（M+），424（M+-83）
（2）（3RS）-1，3-二氢-3-（3，4-二氯苯甲酰氨基）-5-（2-氟苯基）-1-[（1H-四唑-5-基）甲基]-2H-1，4-苯并二氮杂 
-2-酮
mp：260-265℃（分解）
IR（石蜡糊）：3600，3050，1650，1600cm-1
NMR（DMSO-d6，δ）：3.83（1H，br s），5.2-5.4（2H，m），5.63（1H，d，J＝7.8Hz），7.14-7.33（5H，m），7.55-7.67（4H，m），7.77（1H，d，J＝8.4Hz），7.97（2H，d，J＝8.4Hz），8.28（1H，d，J＝1.9Hz），9.94（1H，d，J＝7.83Hz）
MASS（m/e）：524（M+），368（M+-156）
（3）（3RS）-1，3-二氢-3-（2-吲哚基羰基氨基）-5-（2-氟苯基）-1-[（1H-四唑-5-基）甲基]-2H-1，4-苯并二氮杂 
-2-酮
mp：280-290℃（分解）
IR（石蜡糊）：3150，1640，1540cm-1
NMR（DMSO-d6，δ）：5.21-5.3（2H，m），5.69（1H，d，J＝8.14Hz），7.02-7.66（13H，m），7.97（1H，d，J＝8.26Hz），9.52（1H，d，J＝8.18Hz），11.67（1H，s）
MASS（m/e）：351（M+-144），332（M+-162）
（4）（3RS）-1，3-二氢-1-[2-（4-咪唑基）乙基]-3-（3-喹啉基羰基氨基）-5-（2-氟苯基）-2H-1，4-苯并二氮杂 
-2-酮
mp：165-175℃（分解）
IR（石蜡糊）：3600-3000，1650，1600cm-1
（5）（3S）-3-（2-吲哚基羰基氨基）-1，3-二氢-5-（2-氟苯基）-1-[（1H-四唑-5-基）甲基]-2H-1，4-苯并二氮杂 -2-酮
NMR（DMSO-d6，δ）：5.49（2H，ABq，J＝16.4Hz，24.8Hz），5.73（1H，d，J＝8.0Hz），7.0-7.91（14H，m），9.60（1H，d，J＝8.0Hz），11.65（1H，s）
实施例11
在搅拌和冰浴冷却下，将6N盐酸（5.18ml）加到溶于N，N-二甲基甲酰胺（7.4ml）中的（3RS）-1，3-二氢-1-[2-（1-三苯甲基咪唑-4-基）乙基]-3-（3-喹啉基羰基氨基）-5-（2-氟苯基）-2H-1，4-苯并二氮杂 
-2-酮（740mg）的溶液中。将该混合物温热至60-70℃并搅拌1小时。冷至室温后，在搅拌下向反应混合物中加入冰水和乙酸乙酯，用碳酸氢钠水溶液将该混合物的pH值调至8。用水洗涤分离的有机层并干燥。在减压下除去溶剂得到非晶形残余物，将其用氯仿洗脱液通过硅胶柱色谱提纯。合并含有目的产物的流出物并蒸发得到非晶形物质，该物质在二异丙醚中粉化并搅拌数小时。过滤收集沉淀物，用二异丙醚洗涤并在减压下干燥，得到（3RS）-1，3-二氢-1-[2-（4-咪唑基）乙基]-3-（3-喹啉基羰基氨基）-5-（2-氟苯基）-2H-1，4-苯并二氮杂 
-2-酮（0.25g）。
mp：165-175℃
IR（石蜡糊）：3600-3000，1650，1600cm-1
NMR（DMSO-d6，δ）：2.52-2.66（2H，m），4.09-4.63（2H，m），5.65（1H，d，J＝7.6Hz），6.77（1H，s），7.24-8.32（13H，m），9.07（1H，d，J＝1.92Hz），9.39（1H，d，J＝2.2Hz）10.11（1H，d，J＝7.6Hz），11.82（1H，br s）
MASS（m/e）：518（M+）
实施例12
在氮气流中，在搅拌和在冰盐浴中于0℃冷却下，将氢化钠（99.5mg，在矿物油中的60%悬浮液）和碘化钠（2.25g）加到溶于N，N-二甲基甲酰胺（7.5ml）中的（3RS）-1，3-二氢-3-（3，4-二氯苯甲酰氨基）-5-（2-氟苯基）-2H-1，4-苯并二氮杂 -2-酮（500mg）和1-三苯甲基-4-（2-氯乙基）咪唑-盐酸盐（295mg）的混合物中。该混合物在室温下搅拌1.5小时并在60-65℃下搅拌6小时后，向反应混合物中加入乙酸（1.1ml）和6N盐酸（5ml）并在60-70℃下将混合物搅拌1小时。在搅拌下，将所得混合物倾入到乙酸乙酯（100ml）和水（100ml）的混合物中，用碳酸氢钠的水溶液将该混合物的pH值调至8。用水洗涤分离的有机层并干燥。在减压下除去溶剂得到非晶形残余物，将其用氯仿洗脱液通过硅胶柱色谱提纯。合并含有目的产物的流出物并蒸发得到非晶形物质，该物质在二异丙醚中粉化并搅拌数小时。过滤收集沉淀物，用二异丙醚洗涤并在减压下干燥，得到（3RS-1，3-二氢-1[2-（4-咪唑基）乙基]-3-（3，4-二氯苯甲酰氨基）-5-（2-氟苯基）-2H-1，4-苯并二氮杂 
-2-酮（0.18g）。
mp：149-159℃
IR（石蜡糊）：3600-3100，1650，1600cm-1
NMR（DMSO-d6，δ）：2.5-2.59（2H，m），3.95-4.62（2H，m），5.5（1H，d，J＝7.52Hz），6.77（1H，br s），7.23-8.32（12H，m）9.99（1H，br s），11.8（1H，br s）
MASS（m/e）：386（M+-150）
实施例13
按照与实施例12类似的方法得到下述化合物。
（1）（3RS）-1，3-二氢-1-[2-（4-咪唑基）乙基]-3-（2-萘甲酰氨基）-5-（2-氟苯基）-2H-1，4-苯并二氮杂 
-2-酮
mp：198-205℃（分解）
IR（石蜡糊）：3275，1680，1630，1530cm-1
NMR（DMSO-d6，δ）：2.5-2.8（2H，m），4.0-4.6（2H，m），5.65（1H，d，J＝7.67Hz），6.81（1H，br s），7.24-8.09（15H，m），8.71（1H，s），9.78（1H，d，J＝7.71Hz），11.8（1H，br s）
MASS（m/e）：518（M+）
（2）（3RS）-1，3-二氢-1-[2-（4-咪唑基）乙基]-3-（2-吲哚基羰基氨基）-5-（2-氟苯基）-2H-1，4-苯并二氮杂 
-2-酮。
mp：188-205℃（分解）
IR（石蜡糊）：3550-3100，1640，1540cm-1
NMR（DMSO-d6，δ）：2.51-2.65（2H，m），4.01-4.08（1H，m），4.50-4.57（1H，m），5.63（1H，d，J＝7.9Hz），6.56（1H，s），6.76-7.81（14H，m），9.60（1H，d，J＝7.9Hz），11.64（1H，s），11.81（1H，br s）
实施例14
在145℃下，将在1-甲基-2-吡咯烷酮（20ml）中的（3RS）-1，3-二氢-1-氰甲基-3-（2-萘甲酰氨基）-5-（2-氟苯基）-2H-1，4-苯并二氮杂 -2-酮（1.15g）、叠氮化钠（480mg）和三乙胺-盐酸盐（510mg）的混合物搅拌3.5小时。在搅拌下，将反应混合物倾入到5℃的盐酸（100ml）中。过滤收集所得沉淀物，用水洗涤并用氯仿洗脱液通过硅胶柱色谱提纯。合并含有目的产物的流出物并蒸发得到非晶形物质，该物质在二异丙醚中粉化并搅拌数小时。过滤收集粉末，将其用二异丙醚洗涤并在减压下干燥，得到（3RS）-1，3-二氢-3-（2-萘甲酰氨基）-5-（2-氟苯基）-1-[（1H-四唑-5-基）甲基]-2H-1，4-苯并二氮杂 
-2-酮（540mg）。
mp：265-275℃（分解）
IR（石蜡糊）：3570-3100，1650，1490cm-1
NMR（DMSO-d6，δ）：5.33-（2H，s），5.73（1H，d，J＝7.98Hz），7.18-8.09（15H，m），8.69（1H，s），9.72（1H，d，J＝8Hz）
MASS（m/e）：505（M+）
按照与实施例14（1）类似的方法得到下述化合物。
（2）（3S）-3-（2-吲哚基羰基氨基）-1，3-二氢-5-（2-氟苯基）-1-[（1H-四唑-5-基）甲基]-2H-1，4-苯并二氮杂 
-2-酮
NMR（DMSO-d6，δ）：5.49（2H，ABq，J＝16.4Hz），24.8Hz），5.73（1H，d，J＝8.0Hz），7.0-7.91（14H，m），9.60（1H，d，J＝8Hz），11.65（1H，s）
实施例15
在室温下，将异氰酸4-氰苯基酯（0.14g）加入到溶于无水四氢呋喃（10ml）中的（3RS）-3-氨基-1，3-二氢-5-苯基-1-[（1-三苯甲基-1H-四唑-5-基）甲基]-2H-1，4-苯并二氮杂-2-酮（0.50g）的溶液中。该混合物搅拌3小时后，在室温下，向混合物中加入8.4N氯化氢的乙醇溶液（1.51ml）。然后将其搅拌3小时。在减压下除去溶剂，该残余物悬浮于乙醇和乙酸和乙酯的混合物中，过滤收集所得沉淀物，得到（3RS）-1，3-二氢-3-[3-（4-氯苯基）脲基]-5-苯基-1-[（1H-四唑-5-基）甲基]-2H-1，4-苯并二氮杂 
-2-酮-盐酸盐（0.40g）。
mp：205-208℃
IR（石蜡糊）：3325，3250，3190，2725，1690，1600，1545cm-1
NMR（DMSO-d6，δ）：5.30-5.50（1H，m），5.46（2H，ABq，J＝17Hz，24Hz），7.20-7.85（15H，m），9.0-11.0（1H，宽峰），9.42（1H，s）
实施例16
按照与实施例15类似的方法得到下述化合物。
（1）（3RS）-1，3-二氢-3-[3-（4-氯苯基）脲基]-5-（2-氟苯基）-1-[（1H-四唑-5-基）甲基]-2H-1，4-苯并二氮杂 
-2-酮-盐酸盐
mp：203-205℃
IR（石蜡糊）：3320，3250，3190，2720，1695，1605，1525cm-1
NMR（DMSO-d6，δ）：5.30-5.40（1H，m），5.48（2H，ABq，J＝17Hz，21Hz），7.20-7.80（13H，m），8.0-10.5（2H，宽峰），9.37（1H，s）
（2）（3RS）-1，3-二氢-3-[3-（3-甲苯基）脲基]-5-苯基-1-[（1H-四唑-5-基）甲基]-2H-1，4-苯并二氮杂 
-2-酮-盐酸盐
mp：188-194℃（分解）
IR（石蜡糊）：3290，2720，2605，1685，1610，1595，1540cm-1
NMR（DMSO-d6，δ）：2.24（3H，s），5.30-5.48（1H，m），5.46（2H，ABq，J＝17Hz，25Hz），6.70-6.80（1H，m），7.00-7.54（12H，m），7.70-7.80（2H，m），8.0-10.20（2H，宽峰），9.12（1H，s）
（3）（3RS）-1，3-二氢-5-（2-氟苯基）-3-[3-（3-甲苯基）脲基]-1-[（1H-四唑-5-基）甲基]-2H-1，4-苯并二氮杂 
-2-酮-盐酸盐
mp：181-191℃（分解）
IR（石蜡糊）：3300，2710，2610，1690，1595，1550cm-1
NMR（DMSO-d6，δ）：2.24（3H，s），5.35-5.45（1H，m），5.48（2H，ABq，J＝11Hz;22Hz），6.70-6.78（1H，m），7.05-7.38（7H，m），7.50-7.81（6H，m），8.0-10.4（2H，宽峰），9.11（1H，s）
实施例17
在搅拌和冰浴冷却下，将6N盐酸（157ml）加入到溶于N，N-二甲基甲酰胺（204ml）中的（3S）-1，3-二氢-1-[（1-三苯甲基咪唑-4-基）甲基]-3-（3，4-二氯苯甲酰氨基）-5-（2-氟苯基）-2H-1，4-苯并二氮杂 
-2-酮（20.34g）的溶液中。将该混合物温热至70-80℃并搅拌1小时。冷至室温后，在搅拌下向反应混合物中加入冰水和乙酸乙酯。用碳酸氢钠的水溶液将该混合物的pH值调至8，用水洗涤分离的有机层并干燥。减压下除去溶剂得到非晶形残余物，将其用氯仿洗脱液通过硅胶柱色谱提纯，合并含有目的产物的流出物并蒸发得到非晶形物质，将其在减压下干燥得到（3S）-1，3-二氢-1-（4-咪唑基甲基）-3-（3，4-二氯苯甲酰氨基）-5-（2-氟苯基）-2H-1，4-苯并二氮杂 
-2-酮。将该物质溶于氯仿（200ml）中，并在冷却下向所得溶液中加入在乙醇（50ml）中的20%氯化氢溶液。将该清亮黄色溶液在减压下蒸发至干得到非晶形物质，该物质被冷冻干燥得到（3S）-1，3-二氢-1-（4-咪唑基甲基）-3-（3，4-二氯苯甲酰氨基）-5-（2-氟苯基）-2H-1，4-苯并二氮杂 -2-酮盐酸盐的黄色粉末（12.97g）。
IR（CHCl3）：3000，2900-2200，1660，1600，1500cm-1
NMR（DMSO-d6，δ）：5.19（1H，d，J＝16Hz），5.43（1H，d，J＝16Hz），5.61（1H，d，J＝7.3Hz），7.19-7.39（5H，m），7.56-7.82（5H，m），7.95-8.00（1H，m），8.30（1H，d，J＝1.9Hz），9.01（1H，s），9.99（1H，d，J＝7.3Hz），14.6（1H，br s）
MASS（m/e）：521（M+-37）
[α]30D＝-24.75°（C＝0.832，CH3OH）
实施例18
在搅拌下于环境温度将亚硫酰氯（119.0mg）和一滴N，N-二甲基甲酰胺加入到悬浮于二氯甲烷（3.25ml）中的2-吲哚基羧酸（161.2mg）的悬浮液中。混合物在搅拌下回流1小时。在冰冷却和搅拌下将上面得到的在二氯甲烷中的2-吲哚基酰氯的溶液滴加到溶于二氯甲烷（8ml）中的（3S）-3-氨基-1，3-二氢-5-（2-氟苯基）-1-[（1H-四唑-5-基）甲基]-2H-1，4-苯并二氮杂 -2-酮盐酸盐（387.8mg）和三乙胺（506.0mg）的溶液中。在相同条件下将该混合物搅拌3小时，向反应混合物中加入氯仿，混合物依次用稀盐酸和水洗涤并经硫酸镁干燥。真空下除去溶剂得到非晶形物质，将其在搅拌下悬浮于二异丙醚中。过滤收集所得粉末，用二异丙醚洗涤并在减压下干燥得到（3S）-3-（2-吲哚基羰基氨基）-1，3-二氢-5-（2-氟苯基）-1-[（1H-四唑-5-基）甲基]-2H-1，4-苯并二氮杂 
-2-酮。
mp：270-271℃（分解）
[α]28.5 D＝-18.87°（C＝0.62，四氢呋喃）
NMR（DMSO-d6，δ）：5.49（2H，ABq，J＝16.4Hz，24.8Hz），5.73（1H，d，J＝8.0Hz），7.0-7.91（14H，m），9.60（1H，d，J＝8.0Hz），11.65（1H，s）
MASS（m/e）：494（M+）
实施例19
按照与实施例18类似的方法得到下述化合物。
（3S）-3-（2-吲哚基羰基氨基）-1，3-二氢-5-（2-氟苯基）-1-[（1H-四唑-5-基）甲基]-2H-1，4-苯并二氮杂 
-2-酮。
mp：270-271℃（分解）
[α]28.5 D：+18.72°（C＝0.625，四氢呋喃）
NMR（DMSO-d6，δ）：5.49（2H，ABq，J＝16.3Hz，24.7Hz），5.73（1H，d，J＝8.0Hz），7.0-7.91（14H，m），9.60（1H，d，J＝8.0Hz），11.65（1H，s）
MASS（m/e）：494（M+）
实施例20
按照与实施例1类似的方法得到下述化合物。
（1）（3S）-1，3-二氢-1-[（1-三苯甲基咪唑-4-基）甲基]-3-（3，4-二氯苯甲酰氨基）-5-（2-氟苯基）-2H-1，4-苯并二氮杂 
-2-酮。
NMR（CDCl3，δ）：5.02（1H，d，J＝15Hz），5.11（1H，d，J＝15Hz），5.67（1H，d，J＝7.8Hz），6.84-8.04（29H，m）
（2）（3RS）-1，3-二氢-1-[2-（4-咪唑基）乙基]-3-（3-喹啉基羰基氨基）-5-（2-氟苯基）-2H-1，4-苯并二氮杂 
-2-酮。
mp：165-175℃（分解）
IR（石蜡糊）：3600-3000，1650，1600cm-1
实施例21
按照与实施例11类似的方法得到下述化合物。
（3S）-3-（2-吲哚基羰基氨基）-1，3-二氢-5-（2-氟苯基）-1-[（1H-四唑-5-基）甲基]-2H-1，4-苯并二氮杂 
-2-酮。
NMR（DMSO-d6，δ）：5.49（2H，ABq，J＝16.4Hz，24.8Hz），5.73（1H，d，J＝8.0Hz），7.0-7.91（14H，m），9.60（1H，d，J＝8.0Hz），11.65（1H，s）
Claims (12)
1、下述通式的化合物及其药物上可接受的盐，
其中R1是可具有一个或多个合适的取代基的杂环基，或氰基，
R2是氢或卤素，
R3是可具有一个或多个合适的取代基的芳基，
R4是可具有一个或多个合适的取代基的芳基、可具有一个或多个合适的取代基的芳基(低级)链烯基、可具有一个或多个合适的取代基的芳氨基、可具有一个或多个合适的取代基的单杂环基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、吲哚基、或喹喔啉基，
A是低级亚烷基，
其条件是，当R4为吲哚基时，那么
(ⅰ)R1是可具有一个或多个合适的取代基的四唑基以及
R3是卤代苯基，或
(ⅱ)R1是可具有一个或多个合适的取代基的咪唑基，
R3是卤代苯基以及
A是亚乙基。
2、权利要求1的化合物，其中
R1是可具有亚氨基保护基的四唑基，可具有亚氨基保护基的咪唑基，或氰基，
R3是苯基或卤代苯基，
R4是苯基或萘基，它们各自可具有1个或2个选自卤素和氨基的取代基、可具有氨基或硝基的苯基（低级）链烯基、可具有低级烷基或卤素的苯氨基、吡啶基、可具有氧代基的四氢哒嗪基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、吲哚基、或喹喔啉基。
3、权利要求2的化合物，其中
R1是可具有单（或二或三）苯基（低级）烷基的四唑基、可具有单（或二或三）苯基（低级）烷基的咪唑基、或氰基，
R4是萘基、二卤代苯基、具有卤素和氨基的苯基、硝基苯基（低级）链烯基、氨基苯基（低级）链烯基、低级烷基苯氨基、卤代苯氨基、吡啶基、具有氧代基的四氢哒嗪基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、吲哚基、或喹喔啉基。
4、权利要求3的化合物，其中
R1是四唑基，
R2是氢，
R3是卤代苯基，
R4是吲哚基以及
A是C1-C4亚烷基。
5、权利要求4的化合物，其中的化合物是（3S）-3-（2-吲哚基羰基氨基）-1，3-二氢-5-（2-氟苯基）-1-[（1H-四唑-5-基）甲基]-2H-1，4-苯并二氮杂草-2-酮。
6、一种制备下述通式化合物或其盐的方法：
其中R1是可具有一个或多个合适的取代基的杂环基，或氰基，
R2是氢或卤素，
R3是可具有一个或多个合适的取代基的芳基，
R4是可具有一个或多个合适的取代基的芳基、可具有一个或多个合适的取代基的芳基（低级）链烯基、可具有一个或多个合适的取代基的芳氨基、或具有一个或多个合适的取代基的单杂环基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、吲哚基、或喹喔啉基，以及
A是低级亚烷基，
其条件是，当R4为吲哚基时，那么
（ⅰ）R1是可具有一个或多个合适的取代基的四唑基以及
R3是卤代苯基，或
（ⅱ）R1是可具有一个或多个合适的取代基的咪唑基，
R3是卤代苯基以及
A是亚乙基。
该方法包括：
（1）使如下通式的化合物
或其在氨基上的反应衍生物或其盐，其中R1、R2、R3和A均如上所定义，与如下通式的化合物
或其反应衍生物或其盐反应，其中R4如上所定义，得到如下通式的化合物
或其盐，其中R1、R2、R3、R4和A均如上所定义，或
（2）使如下通式的化合物
或其盐进行亚氨基保护基的消去反应，其中R2、R3、R4和A均如上所定义，R1 a是在其杂环中具有式为 
（其中R6为亚氨基保护基）的被保护的亚氨基的杂环基，该杂环基可以具有一个或多个合适的取代基，得到如下通式的化合物
或其盐，其中R2、R3、R4和A均如上所定义，R1 b是在其杂环中具有式为 
的亚氨基的杂环基，该杂环基可以具有一个或多个合适的取代基，或
（3）使如下通式的化合物
或其盐，其中R1、R2、R3和A均如上所定义，R4 a是具有硝基的芳基（低级）链烯基，经反应得到如下通式的化合物
或其盐，其中R1、R2、R3和A均如上所定义，R4 b是具有氨基的芳基（低级）链烯基，或
（4）使如下通式的化合物
或其盐，其中R2、R3和R4均如上所定义，与如下通式的化合物
X-A-R1
或其盐反应，其中R1和A均如上所定义，X为酸基，得到如下通式的化合物
或其盐，其中R1、R2、R3、R4和A均如上所定义，或
（5）使如下通式的化合物
或其盐，其中R2、R3、R4和A均如上所定义，与如下式的化合物或其盐反应，
HN3
得到如下通式的化合物
或其盐，其中R2、R3、R4和A均如上所定义。
7、如下通式的化合物
及其盐，
其中R1 c是可具有一个或多个合适的取代基的四唑基，
R2是氢或卤素，
R3是可具有一个或多个合适的取代基的芳基，和
A是低级亚烷基。
8、一种制备如下通式的化合物或其盐的方法，
其中R1 c是可具有一个或多个合适的取代基的四唑基，
R2是氢或卤素，
R3是可具有一个或多个合适的取代基的芳基，和
A是低级亚烷基。
该方法包括使如下通式的化合物
或其盐进行氨基保护基的消去反应，
其中R1 c、R2、R3和A均如上所定义，R7为被保护的氨基。
9、一种药物组合物，它包括与药物上可接受的载体混合的作为活性组分的权利要求1的化合物或其药物上可接受的盐。
10、权利要求1的化合物或其药物上可接受的盐用作缩胆囊肽的拮抗剂。
11、一种治疗或预防缩胆囊肽中介疾病的方法，该方法包括给人或动物服用权利要求1的化合物或其药物上可接受的盐。
12、一种制备药物组合物的方法，该方法包括将权利要求1的化合物或其药物上可接受的盐与药物上可接受的载体相混合。
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Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1694874B (zh) * | 2002-09-20 | 2010-06-09 | 阿罗治疗有限公司 | 苯并二氮杂*衍生物以及包含它们的药用组合物 |
Families Citing this family (27)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU656754B2 (en) * | 1990-12-25 | 1995-02-16 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Novel benzodiazepine derivative |
| US5218114A (en) * | 1991-04-10 | 1993-06-08 | Merck & Co., Inc. | Cholecystokinin antagonists |
| US5220018A (en) * | 1991-04-10 | 1993-06-15 | Merck & Co., Inc. | Cholecystokinin antagonists |
| US5220017A (en) * | 1991-04-10 | 1993-06-15 | Merck & Co., Inc. | Cholecystokinin antagonists |
| US5218115A (en) * | 1991-04-10 | 1993-06-08 | Merck & Co., Inc. | Cholecystokinin antagonists |
| CA2130196A1 (en) * | 1992-03-24 | 1993-09-30 | Jose Luis Castro Pineiro | Benzodiazepine derivatives |
| US5360802A (en) * | 1992-05-11 | 1994-11-01 | Merck Sharpe & Dohme Ltd. | Benzodiazepine derivatives, compositions containing them and their use in therapy |
| US5378838A (en) * | 1993-01-13 | 1995-01-03 | Merck & Co., Inc. | Benzodiazepine cholecystokinin antagonists |
| EP0698015A1 (en) * | 1993-05-14 | 1996-02-28 | Genentech, Inc. | Preparation of n-cyanodithioimino-carbonates and 3-mercapto-5-amino-1h-1,2,4-triazole |
| GB9314977D0 (en) * | 1993-07-20 | 1993-09-01 | Glaxo Spa | Chemical compounds |
| AU678503B2 (en) * | 1993-09-24 | 1997-05-29 | Takeda Chemical Industries Ltd. | Condensed heterocyclic compounds and their use as squalene synthetase inhibitors |
| CA2196062A1 (en) * | 1994-07-29 | 1996-02-15 | Yoshinari Sato | Benzodiazepine derivatives |
| US5929071A (en) * | 1996-07-02 | 1999-07-27 | Merck & Co., Inc. | Method for the treatment of preterm labor |
| WO1998000406A1 (en) * | 1996-07-02 | 1998-01-08 | Merck & Co., Inc. | Method for the treatment of preterm labor |
| US6683075B1 (en) | 1996-12-23 | 2004-01-27 | Athena Neurosciences, Inc. | Cycloalkyl, lactam, lactone and related compounds, pharmaceutical compositions comprising same, and methods for inhibiting β-amyloid peptide release and/or its synthesis by use |
| US6635632B1 (en) | 1996-12-23 | 2003-10-21 | Athena Neurosciences, Inc. | Cycloalkyl, lactam, lactone and related compounds, pharmaceutical compositions comprising same, and methods for inhibiting β-amyloid peptide release and/or its synthesis by use of such compounds |
| US6569851B1 (en) | 1998-06-22 | 2003-05-27 | Elan Pharmaceutials, Inc. | Cycloalkyl, lactam, lactone and related compounds, pharmaceutical compositions comprising same, and methods for inhibiting β-amyloid peptide release and/or its synthesis by use of such compounds |
| US6958330B1 (en) | 1998-06-22 | 2005-10-25 | Elan Pharmaceuticals, Inc. | Polycyclic α-amino-ε-caprolactams and related compounds |
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Cited By (1)
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