CN1066150C - 作为基质金属蛋白酶抑制剂的桥式吲哚 - Google Patents

作为基质金属蛋白酶抑制剂的桥式吲哚 Download PDF

Info

Publication number
CN1066150C
CN1066150C CN96192984A CN96192984A CN1066150C CN 1066150 C CN1066150 C CN 1066150C CN 96192984 A CN96192984 A CN 96192984A CN 96192984 A CN96192984 A CN 96192984A CN 1066150 C CN1066150 C CN 1066150C
Authority
CN
China
Prior art keywords
oxo
compound
tetraene
phenodiazine
ring
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
CN96192984A
Other languages
English (en)
Other versions
CN1180358A (zh
Inventor
阿林多·L·卡斯特汉诺
陆圣炎
史蒂芬·霍恩
袁征宇
亚历山大·克兰茨
陈坚
哈罗德·范沃特
保罗·D·坎农
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Syntex USA LLC
Original Assignee
Syntex USA LLC
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Syntex USA LLC filed Critical Syntex USA LLC
Publication of CN1180358A publication Critical patent/CN1180358A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN1066150C publication Critical patent/CN1066150C/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Abstract

式(Ⅰ)化合物的单个立体异构体或立体异构体的混合物及其药学可接受的盐能抑制基质金属蛋白酶，如间质胶原酶，并且它们可用于治疗哺乳动物的能通过抑制该基质金属蛋白酶而得以缓解的疾病，如关节炎或者骨吸收疾病，如骨质疏松症。

Description

作为基质金属蛋白酶抑制剂的桥式吲哚
本发明涉及一种化合物及其药学可接受的盐，它们能够抑制基质金属蛋白酶，尤其是间质胶原酶，并因此而用于治疗哺乳动物的那些可通过抑制该基质金属蛋白酶而缓解的疾病。
基质金属蛋白酶是一族用来降解和重建结缔组织的蛋白酶。这族酶具有一些共同的特征，其中包括锌和钙依赖性，以酶原形式分泌，并且40-50％的氨基酸序列具有同源性。
该族金属蛋白酶包括由成纤维细胞/巨噬细胞以及中性白细胞所产生的间质胶原酶，它们可以催化天然Ⅰ，Ⅱ，Ⅲ和Ⅹ型胶原蛋白的初始和限速分裂。
作为哺乳动物的主要结构蛋白的胶原蛋白是许多组织，如软骨，骨，腱和皮肤的必要成份。间质胶原酶是一种特异性非常强的基质金属蛋白酶，它们可以将胶原蛋白分解成能在生理温度下自发变性的两个片段并进而易受特异性较弱的酶所分解。这种由于胶原蛋白酶的分解作用而导致的靶组织的结构完整性的丧失实质上是一种不可逆过程，它也因此是治疗介入的良好靶。
除了间质胶原酶外，该族基质金属蛋白酶还包括两个特殊的却高度相关的明胶酶：由成纤维细胞所分泌72-kDa的酶和由单核巨噬细胞所释放的92-kDa的酶。这些明胶酶能够降解明胶(gelatin，变性的胶原蛋白)，天然胶原蛋白Ⅳ和Ⅴ型，纤连蛋白以及可不溶性弹性蛋白。
该族基质金属蛋白酶也包括基质溶素(stromelysins)1和2，它们能分解大范围的基质底物，包括层粘连蛋白，纤连蛋白，粘蛋白以及在其非螺旋区域的Ⅳ和Ⅸ型胶原蛋白。
最近报道的Matrlysin(推断金属蛋白酶或者PUMP)也是基质金属蛋白酶族的一员。Matrilysin能降解大范围的基质底物，其中包括粘蛋白，明胶，纤连蛋白，弹性蛋白以及层粘连蛋白。有文献报道其在单核巨噬细胞，鼠子宫分离块中以及偶尔在肿瘤中有表达。
基质金属蛋白酶抑制剂用于有效地治疗关节炎，骨吸收疾病(如骨质疏松)，和糖尿病相关联的加剧的胶原蛋白破坏，牙周疾病，角膜溃疡，皮肤溃疡以及肿瘤转移。例如，在酶抑制杂志(J.Enzyme Inhibition)(1987)，第2卷，第1-22页，和药物新闻与展望(Drug News δ Prospeetives)(1990)，第3卷，第8期，第453-458页中报道了胶原酶抑制剂的设计和潜在用途。基质金属蛋白酶抑制剂也同样是各种专利和专利申请的主题，例如，美国专利5,189,178号(Galardy)和5,183,900号(Galardy)，欧洲公开专利申请0438223(Beecham)和0276436(F.Hoffmann-La Roche)，专利合作条约国际申请92/21360(Merck)，92/06966(Beecham)和92/09563(Glycomed)。
本发明提供了新的可用作基质金属蛋白酶，特别是间质胶原酶抑制剂的化合物，该化合物能有效地治疗以过度的间质金属蛋白酶活性为特征的疾病。
因此，本发明的一方面涉及以单个立体异构体或者立体异构体的混和物形式存在的式(Ⅰ)化合物或者是其药学可接受的盐：其中：m是2,3,4,5或者6；和n是0,1,2,3或者4；并且要：当m是2，3或者4；n是1,2,3或者4；和
A是-CH2-，-O-，或者-N(R11)-，其中R11是氢或者烷基；
R1是a)-CH2-R4，其中R4为巯基，乙酰硫，羧基，氨基羰基，
  N-羟甲酰氨基，烷氧羰基，芳氧羰基，芳烷氧羰基，苄氧氨羰
  基，或者
其中的R6选择性被取代的芳基，其中芳基是醌醇-2-基(quinol-2-yl)，萘-1-基，萘-2-基，吡啶基或者苯基；
b)-CH(R7)-R8，其中R7是烷基，羟基，氨基，烷氨基，芳氨基，
 烷基磺酰氨基，芳烷基磺酰氨基，烷氧羰基，氨基羰基，芳烷基或
 者羧基；或者R7是-CH2NHR，其中R为氢，烷基，芳基，
 2-苯并噁唑基，-SO2Ra，-SO2NHRa，-SO2ORa，-C(O)Ra，
 -C(O)NHRa，-C(O)ORa，其中Ra为烷基，三氟甲基，芳基，芳
 烷基，芳链烯基或者芳基羰基氨基烷基芳基；和R8为羧基，羟氨羰
 基，烷氧羰基或者芳烷氧羰基；或者
c)-NH-CH(R9)-R10，其中R9是氢，烷基或芳烷基，和R10是羧
 基，烷氧羰基或者芳烷氧羰基，膦羧基(phosphonyl)，二烷膦羧基，或者甲氧膦羧基；
R2为烷基，链烯基，三氟甲基烷基，环烷基，环烷基烷基，羟基烷基，烷氧烷基，芳烷氧烷基，芳基，芳氧烷基或者芳烷基；和
R3是氢，羟基，卤素，烷基，烷氧基或者芳烷氧基；当n是0；m是4,5或者6；和
A是-CH(R12)-，其中的R12是羧基，烷氧羰基或者选择性被取代的氨基甲酰基；和
R1，R2和R3如上定义。
本发明的另一方面涉及在哺乳动物体内抑制基质金属蛋白酶活性的方法，该方法包括对待治的哺乳动物给药治疗有效量的式(Ⅰ)化合物，或者其药学可接受的盐。
本发明的另一方面涉及那些用于抑制哺乳动物的基质金属蛋白酶活性的药物组合物，其包括治疗有效量的式(Ⅰ)化合物，或者其药学可接受的盐；以及药用赋形剂。
本发明的进一步涉及制备式(Ⅰ)化合物的方法。定义
除非另有所指，本说明书和附加的权利要求书中使用的术语的含义如下：
“BOC”指叔丁氧羰基
“CBZ”指苄氧羰基
“DMF”指N，N-二甲基甲酰胺
“EDCI”指N-乙基-N′-(3-二甲基氨丙基)-碳化二亚胺
“HOBT”指羟苯并三唑
“EtOAc”指乙酸乙酯
“THF”指四氢呋喃
“DCC”指1,3-二环己基碳化二亚胺
“DMAP”指4-二甲氨吡啶
“Pht”指苯邻二甲酰亚胺
“乙酰硫”指-SC(O)CH3基
“卤素”指溴，氯，氟
“烷基”指单价的仅由碳和氢组成的直链或支链，其含有1到6个碳原子并且不含不饱和键，如，甲基，乙基，正丙基，2-甲基丙基(异丁基)，1-甲基乙基(异丙基)，1，1-二甲基乙基(叔丁基)及其它类似基团。
“链烯基”指至少含有一个不饱和键的直链或支链基团，例如，乙烯基，戊-4-烯基及其它类似物。
“低级烷基”指含有一到四个碳原子的直链或支链烷基。
“烷基氨基”指式-NHR的基团，其中的R是如上述定义的烷基，例如甲氨基，乙氨基，正-丙氨基及其它类似物。
“亚烷基”在这里的含义是含有1到6个碳原子的支链或者非支链饱和二价烃基，如甲撑，亚乙基，亚丙基，2-甲基亚丙基，1，2-二甲基亚丙基，亚己基，以及其它类似物。
“烷氧基”指如分子式-ORa的基团，其中的Ra是如上述定义的烷基，例如，甲氧基，乙氧基，正-丙氧基，异-丙氧基，1-甲基乙氧基，正-丁氧基，叔-丁氧基，以及被羟基，烷氧基，芳基，氨基，烷氨基，二烷氨基，二烷氨羰基或者N-甲基哌啶-3-基任意取代的类似物。
“氨基羰基”指如分子式-C(O)-NH2的基团，其中的氨基可以任意地被羟基，芳烷基，芳烷氧基，烷氨烷基以及二烷氨烷基中的一个或者两个基团所取代，例如羟氨羰基。
“芳基”指含有一个或者两个环的单价不饱和芳香族碳环基团，如苯基，萘基，2,3-二氢化茚基或者联苯基，或者是指单价不饱和芳香族杂环基团，如喹啉基，二氢异噁唑基，呋喃基，咪唑基，吡啶基，苯二甲酰亚胺基，或者用此处定义的芳基选择性取代的噻吩基。芳基也可以分别被卤素，羟基，低级烃，烷氧基，三氟甲基，芳氧基，氨基，芳基，乙酰亚胺基和/或氰基独立进行单，二或者三取代。例如，6-硝基喹啉-2-基，6-氟喹啉-2-基，6-羟基喹啉-2-基，6-甲氧基喹啉-2-基，6-硝基萘-1-基，6-氯萘-1-基，6-羟基萘-1-基，6-甲氧萘-1-基，6-硝基萘-2-基，6-氯萘-2-基，6-羟基萘-2-基，6-甲氧萘2-基，6-硝基苯，6-氯苯，6-羟基苯，6-甲氧基苯，联苯，3-甲基吡啶，4-乙基吡啶，4-氯苯，4-苯氧基苯，2-吡咯烷-1-基-乙氧基-苯基，4-氰苯基，萘-2-基，4-羟基-3-甲基-苯基及其它类似物。
“芳氧基”是指通式为-ORb的基团，这里的Rb是上述定义的芳基，如苯氧基，喹啉-2-基氧，萘-1-基氧，或者萘-2-基氧以及其它类似物。
“芳烷基”是指通式为-RcRb的基团，这里的Rc是如上定义的亚烷基而Rb是如上定义的芳基，如苄基，苯基亚乙烷基，3-苯丙基以及其它类似物。
“芳烷氧基”是指通式为-ORcRb的基团，其中的Rc是如上定义的亚烷基，而Rb是如上定义的芳基，如苄氧基，3-萘-2-基丙氧基以及其它类似物。
“烷氧羰基”是指通式为-C(O)ORb的基团，其中的Rb是如上定义的烷基，或者Rb是含有一个或者更多杂原子的饱和碳环，如甲氧羰基，乙氧羰基，叔-丁氧羰基，N-甲基哌啶-4-基-氧羰基以及其它类似物。
“芳烷氧基羰基”是指通式为-C(O)Rd的基团，其中的Rd是如上定义的芳基烷氧基，如苄氧羰基，萘基-2-基乙氧羰基及其类似物。
“苄氧氨基羰基”是指通式为-C(O)NHOCH2ph的基团，其中的ph是苯基。
“氨基甲酰基”是指-C(O)NH2基团。
“羧基”是指-C(O)OH基团。
“环烷基”是指含有3到6个碳原子的并且不含不饱和键的单价饱和碳环基团，如环丙基，环丁基，环戊基，环己基。
“环烷基烷基”是指通式为-(CH2)pRe的基团，其中的Re是如上定义的环烷基而p是从1到6的整数，如环戊基丙基，环丙基甲基，环丁基甲基，环戊基丁基。
“二烷基氨基”是指通式为-NRfRg的基团，其中的Rf和Rg是分别为如上定义的烷基或者Rf和Rg共同构成一个环，例如吗啉基，哌啶或者吡咯烷，以及其它类似物。
“羟氨基”是指-NHOH基团。
“羟基氨基羰基”是指-C(O)NHOH基团。
“N-羟基甲酰氨基”是指-N(OH)C(O)H基团。
“巯基”是指-SH基团。
“磺酰基”是指=S(O)2基团。
“膦羧基(Phosphonyl)”是指-PO(OH)2基团。
“任意”或者“任意地”的含义是指随后叙述的事件可能发生或者可能不发生，并且该叙述包括该事件发生的情况以及该事件不发生的情况。例如：“任意被取代的喹啉-2-基”含义是该喹啉-2-基可能会或者可能不会被取代并且该叙述包括被取代的喹啉-2-基和未被取代喹啉-2-基两种情况。
“任意被取代的氨基甲酰基”指的是在N原子上可任意地被一个或者更多的选自烷基，单和二烷氨烷基，以及芳基烷基的取代基取代的氨基甲酰基。
“氨基保护基”在这里是指那些意在合成步骤中保护氮原子以防止副反应的有机基团，包括，但却不局限于苄基，酰基，乙酰基，苄氧羰基(羰基苄氧基)，对-甲氧苄氧基，羰基，对-硝基苄氧羰基，叔-丁氧羰基，以及其它类似物。
“药学可接受的盐”包括药学可接受的酸和碱加成盐。
“药学可接受的酸加成盐”指的是那些保留了游离碱的生物效用和特性，而不是生物的或者其它副作用的盐，这些盐的构成是采用如氢氯酸，氢溴酸，硫酸，硝酸，磷酸以及其它类似的无机酸，以及如乙酸，丙酸，羟基乙酸，丙酮酸，草酸，马来酸，丙二酸，琥珀酸，富马酸，酒石酸，柠檬酸，苯甲酸，肉桂酸，扁桃酸，甲磺酸，乙磺酸，对-甲苯磺酸，水杨酸，以及其它类似的有机酸。
“药学可接受的碱加成盐”指的是那些保留了游离酸的生物效用和特征的，而不是其生物的或者其它副作用的盐。这些盐是通过将无机基团或有机基团加成到游离酸上而制成的。衍生自无机基团的盐包括但不局限于钠盐，钾盐，锂盐，铵盐，钙盐，镁盐，铁盐，锌盐，铜盐，锰盐，铝盐及其它类似盐。优选的无机盐是铵盐，钠盐，钾盐，钙盐，以及镁盐。衍生自有机基团的盐包括但并非局限于伯、仲、叔胺盐，取代胺盐，包括天然产生的取代胺盐，环胺盐以及阳离子交换树脂，例如异丙胺，三甲基胺，二乙基胺，三乙胺，三丙胺，乙醇胺，2-二甲基氨基乙醇，2-二乙氨基乙醇，三甲胺，二环己胺，赖氨酸，精氨酸，组氨酸，咖啡碱，普鲁卡因，哈胺，胆碱，甜菜碱，乙二胺，葡糖胺，甲基葡糖胺，可可碱，嘌呤，哌嗪，哌啶，N-乙基哌啶，聚胺树脂及其类似物。特别优选的有机基是异丙胺，二乙胺，乙醇胺，三甲胺，二环己胺，胆碱和咖啡因。
“哺乳动物”包括人类以及所有养驯的和野生动物，包括但并不限于牛，马，猪，绵羊，山羊，狗，猫，以及其它类似动物。
“治疗有效量”是指对待治哺乳动物给药通式(Ⅰ)化合物量是足以发挥治疗作用(如下所定义)的剂量。它是治疗那些可能通过抑制基质金属蛋白酶活性，尤其是间质胶原酶活性而得以缓解的疾病。通式(Ⅰ)化合物的“治疗有效量”的量根据化合物，疾病及其严重性，和所治疗的哺乳动物的种类而变化，但它可由本领域的普通技术人员根据其自身知识和本发明所公开的内容而常规地确定。
“治疗”在此是指对哺乳动物，特别是对人类的，疾病状态以及其它类似情况的治疗，该疾病可以通过抑制基质金属蛋白酶活性，尤其是间质胶原酶活性而得以缓解；包括：
(ⅰ)预防哺乳动物的疾病发生，尤其是在该动物易患此疾病但还没有诊断出该疾病时；
(ⅱ)抑制疾病状态，如：阻止其发展；或者
(ⅲ)缓解疾病状况，如：导致疾病状态的消退。
“异构体”是指具有相同分子式的不同化合物。
“立体异构体”是指仅在原子的空间排列方式上有变化的异构体。
“对映体”是指彼此为非-叠加镜像的一对立体异构体。一对对映体的1∶1混合物是“消旋”混合物。
“非对映异构体”是指彼此为非镜像的立体异构体。
这里所使用的命名法基本上是I.U.P.A.C.命名法，其中本发明的化合物是以带有三环取代基的次膦酸或者链烷酸的衍生物来命名的。式(I)化合物在其结构中至少含有两个不对称碳原子，即在该R2取代基的连接位置和吲哚基甲基基团位置。式(I)化合物及其药学可接受的盐可以以单个对映体，外消旋体，非对映异构体，以及对映异构体和非对映异构体的混合物形式而存在。所有的这些单个立体异构体，外消旋体，非对映异构体及其混合物都在本发明的范围之内。
当命名式(I)化合物的单个立体异构体时，按照Cahn，Ingold和Prelog的“次序规则”步骤，一个完整的表述词R或S，可以描述其中的手性碳原子。
例如：下列式(I)化合物，其中的n是2；m是3；是-CH2-；R1是-CH2-R4，其中R4是-C(O)NHOH；R2是2-甲基丙基而R3是氢，即如下结构式的化合物：在此命名为(3R,10S)-N-羟基-5-甲基-3-(9-氧代-1,8-二氮杂三环[10.6.1.013.18]十九-12(19),13(18),14,16-四烯-10-基氨基甲酰基)己酰胺。
又如通式为(I)的下列化合物，其中的m是2；n是2；A是氧；R1为-CH2-R4，其中R4是羰基；R2是3-(4-吡啶基)-丙基)；和R3是氢，即如下的结构式的化合物：
Figure 9619298400171
命名为(3R,9S)-3-(8-氧代-4-氧杂-1,7-二氮-三环[9.6.1.012.17]十八-11(18),12,14,16-四烯-9-基氨基甲酰基)-6-吡啶-4-基-己酸。用途与给药A．用途
式(I)化合物用于抑制哺乳动物基质金属蛋白酶，尤其是哺乳动物的间质胶原酶，从而防止哺乳动物体内的胶原蛋白的降解。因此，该化合物可用于治疗那些与基质金属蛋白酶，特别是间胶质胶原酶活性的增强相关联的疾病，如：关节炎和骨关节病，肿瘤转移，牙周疾病和角膜溃疡。参见如关节炎和类风湿病(1993)，第36册，第2号，第181-189页；关节炎和类风湿病(1991)，第34册，第9号，第1073-1075页；关节炎和类风湿病科学(1990)，第19册，第4号，第1号增刊(二月)，第16-20页；未来的药物(1990)，第15册，第5号，第495-508页；以及酶抑制杂志(1987)，第2册，第1-22页。B．测试
该式(I)化合物的抑制基质金属蛋白酶，特别是间质胶原酶活性的能力可以通过各种本领域的普通技术人员所知道的体外和离体试验而得以证实。例如，单独金属蛋白酶的活性可以通过用报道于生物化学年报(Anal.Biochem.)(1985)，第147册，第437页的体外试验或者稍作改进的方法而得到证实。抑制基质金属蛋白酶的生理效应可以用报道于酶学方法(Methods of Enzymology)(1987)，第144册，第412-419页的取自活牛体的软骨分离体试验或者稍作改进的方法而得以证实；或者用报道于美国国家科学研究规程(Proc.Natl.Acad.Sci.USA)(1988)，第85册，第8761-8765页的离体的胎鼠的长骨试验，或者稍作改进的方法，或者用报道于临床研究杂志(J.Clin.Invest.)(1965)，第44册，第103-116页的离体胎鼠的长骨试验或者稍作改进的方法而加以证明。
抑制胶原蛋白酶-1，-2和-3，基质溶素-1，明胶酶A和B，以及基质溶素的活性的能力可用报道于MMP，FEBS酶学分析，296,263(1992)的试验方法或者稍作改进的方法而得以证实。而该式(I)化合物的在体内抑制MMP介导的过程的能力可用白介素1刺激的软骨分离体试验和软骨植入试验而检测。C．普通给药
以纯净态或者合适的药用组合物形式存在的通式(I)化合物及其药物可接受的盐的给药，可通过为了类似用途的任何可接受的给药方式或者剂型而得以完成。从而，给药方式可以是如口服，滴鼻，注射，局部用药，透皮给药，或者直肠给药，并且剂型可以是固体的，半固体的，冻干粉的，或者液态的，如片剂，栓剂，丸剂，软胶囊和硬胶囊剂，散剂，溶液剂，悬浮剂，或者气雾剂，或者其它类似剂型，优选的是那些以适于简便地给于准确剂量的单元剂量形式存在的剂型。该组合物包括常规的药用载体或者赋形剂和一种式(I)化合物作为活性剂，而且还可能包括其它药用剂，制药用剂，载体，辅助剂等等。
一般地，根据所用的给药方式，该药学可接受的组合物包括大约1％到99％的重量百分比的式(I)化合物，或者是其药学可接受的盐，以及99％到1％的重量百分比的药学可接受的赋形剂。优选地，该组合物含有大约5％到75％的重量百分比的式(I)化合物，或者是其药学可接受的盐，而其余成份则是药学可接受的赋形剂。
优选的给药途径是口服，其使用可以根据所治疗疾病的严重程度而调整的方便的日剂量方案。对于这种口服给药方式，包括一种式(I)化合物，或者是其药学可接受的盐的药学可接受的组合物是通过和任何常用的赋形剂掺混而制备的。这些赋形剂如药品级的甘露糖醇，乳糖，淀粉，预凝胶化的淀粉，硬脂酸镁，糖精钠，滑石，纤维素醚衍生物，葡萄糖，明胶，蔗糖，柠檬酸盐，棓酸异丙酯，以及其它类似物。该组合物以溶液，悬浮液，片剂，丸剂，胶囊剂，散剂，缓释配方以及其它类似剂型存在。
优选地，该组合物采用胶囊剂，小粒屑剂(caplet)或者片剂，因此也含有稀释剂如乳糖，蔗糖，磷酸二钙，以及其它类似物；崩解剂如交联羧甲基纤维素(croscarmellese)及其衍生物；润滑剂如硬脂酸镁及其类似物；以及粘合剂如淀粉，阿拉伯树胶，聚乙烯吡啶烷酮，明胶，纤维素醚衍生物，以及其它类似物。
该式(I)化合物或其药学可接受的盐，还可以配成栓剂，比如将大约0.5％到50％的活性成份装于载体内，该载体在体内缓慢溶解，即聚氧乙二醇和聚乙二醇(PEG)，也就是PEG1000(96％)和PEG4000(4％)。
适于给药的液态组合物的制备可以通过溶解，分散方法等处理式(Ⅰ)化合物(大约0.5％到20％)，或其药学可接受的盐，以及可选择性加入药用辅助剂到如水，盐水，右旋糖水溶液，甘油，乙醇以及其它类似的载体，并进而形成一个溶液或者悬浮液。
若需要，本发明的药物组合物还可以含有较少量的如湿润剂或乳化剂，pH缓冲剂，抗氧化剂，以及其它类似物，如柠檬酸，脱水山梨醇单月桂酸酯，三乙醇胺油酸酯，丁基化羟基甲苯等。
制备这些剂型的实际方法对本领域的熟练技术人员是显而易见的；比如，见于雷明顿药物科学，第18版，(Mack出版公司，Easton,Pennsylvania,1990)。在任何情况下，给药的组合物均包括治疗有效剂量的式(I)化合物，或其药学可接受的盐，以便按照本发明所提供的方法治疗那些可通过抑制基质金属蛋白酶而缓解的疾病。
该式(I)化合物，或其药学可接受的盐按治疗有效量给药，该剂量根据各种因素而变化。这些因素包括具体使用的化合物的活性，该化合物的代谢稳定性和作用时间长短，病人的年龄，体重，健康状况，性别，饮食，给药方式和时间，排泄率，药物配伍，特殊的疾病状况的严重性，以及宿主正进行治疗的状况。一般来说，治疗有效的日剂量是大约每天0.14mg-14.3mg/kg体重的式(I)化合物，或其药学可接受的盐；优选地，每天约为0.7-10mg/kg体重；最优选地，每天约为1.4-7.2mg/kg体重。例如，对一个70kg的人，给药的剂量范围为每天约10mg到1.0克的式(I)化合物，或者是其药学可接受的盐，优选每天约为50mg到700mg，最优选为每天100mg到500mg。优选的实施例：
式(I)化合物的优选一类是那些化合物，其中的n是1，2或者3，m是3，而A是-CH2-。
该类化合物的优选亚类是那些化合物，其中的n是1或2，R1是-CH2-R4和R3是氢，尤其是R2是2-甲基丙基，联苯丙基，噻吩-2-基-乙基，环戊基，环丙基甲基，或者环戊基甲基；和R4是乙酰硫，巯基，羧基，烷氧羰基，N-羟氨羰基，或者N-羟甲酰氨基。
该组化合物的优选亚类是那些化合物，其中的R2是2-甲基丙基或者环戊基甲基，和R4是乙酰硫，巯基，羧基，N-羟氨羰基，或者N-羟甲酰氨基。
另一个优选的亚类包括那些化合物，其中的R1是R6是选择性被取代的芳基，其中芳基选自喹啉-2-基，萘-1-基，萘-2-基，吡啶基或者苯基。此类化合物的一个优选亚类是那些化合物，其中的R6是喹啉-2-基。
该化合物的另一个优选的亚类是那些化合物，其中的R1是-CH(R7)-R8，其中R7是-CH2NHR，特别是R为氢，R2是2-甲基丙基或者环戊基甲基，R3是氢，和R8为羧基。特别优选的是那些化合物，其中的R是甲氧羰基，甲磺酰基，或者乙脲基。
另一个优选的化合物亚类是那些化合物，其中的R1是-CH(R7)-R8，其中R7是烷基，烷氧羰基或者羧基；R2是2-甲基丙基或者环戊基甲基；R3是氢；和R8是羧基或者羟氨羰基。特别优选的是那些其中的R7是甲氧羰基的化合物。
另一个优选的化合物亚类是那些化合物，其中的R1是-NH-CH(R9)-R10，其中R9是氢，烷基或者芳烷基；和R10是羧基，烷氧羰基或者芳烷氧羰基。
另一类优选的化合物是那些化合物，其中的n是2或者3；m是4；A是-N(R11)-，其中R11氢或者烷基；R2是烷基；和R3是氢的化合物。此类化合物的一个优选的亚类是那些其中的n是2，R2是2-甲基丙基，和R11是甲基的化合物。
另一类优选的化合物是那些化合物，其中的m和n均是2；A是氧；R4是羧基或羟基氨基羰基；和R2是芳基，芳烷基或芳基烷氧基。
目前，式(I)的最优选的化合物如下：(3R，10S)-N-羟基-5-甲基-3-(9-氧代-1,8-二氮-三环
[10.6.1.013.18]十九-12(19),13(18),14,16-四烯-10-基氨基甲酰基)
己酰胺；(3R，11S)-N-羟基-5-甲基-3-(10-氧代-1,9-二氮-三环
[11.6.1.014.19]二十-13(20),14(19),15,17-四烯-11-基氨基甲酰基)
己酰胺；(3R，9S)-N-羟基-5-甲基-3-(8-氧代-1,7-二氮-三环
[9.6.1.012.17]十八-11(18),12(17),13,15-四烯-9-基氨基甲酰基)
己酰胺；(3R，9S)-5-甲基-3-(8-氧代-1,7-二氮-三环[9.6.1.012.17]十八-
11(18),12(17),13,15-四烯-9-基氨基甲酰基)己酸；(3R，9S)-4-环戊基-3-(8-氧代-1,7-二氮-三环[9.6.1.012.17]十八-11(18),12(17),13,15-四烯-9-基氨基甲酰基)丁酸；(3R，9S)-4-环丁基-3-(8-氧代-1,7-二氮-三环[9.6.1.012.17]八-11(18),12(17),13,15-四烯-9-基氨基甲酰基)丁酸及其甲或乙酯；(3R，9S)-3-(8-氧代-1,7-二氮-三环[9.6.1.012.17]十八-11(18),12(17),
13,15-四烯-9-基氨基甲酰基)-6-吡啶-4-基-己酸；(3R，9S)-4-(3-甲氧基-4,5(R,S)-二氢-异噁唑-5-基)-3-(8
-氧代-1,7-二氮-三环[9.6.1.012.17]十八-11(18),12(17),13,15-四烯-9-基氨基甲酰基)-丁酸；(3R，9S)-4-(3-羟基-4,5(R,S)-二氢-异噁唑-5-基)-3-(8
-氧代-1,7-二氮-三环[9.6.1.012.17]十八-11(18),12(17),13,15-
四烯-9-基氨基甲酰基)-丁酸；(3R，9S)-4-(3-溴-4,5(R,S)-二氢-异噁唑-5-基)-3-(8-
氧代-1,7-二氮-三环[9.6.1.012.17]十八-11(18),12(17),13,15-四烯-9-基氨基甲酰基)丁酸；(2S，3R，9S)-2-羟基-5-甲基-3-(8-氧代-1,7-二氮-三环
[9.6.1.012.17]-十八-11(18),12(17),13,15-四烯-9-基氨基甲酰基)
-己酸；(2R，3R，9S)-2-(乙氧羰基氨-甲基-5-甲基-3-(8-氧代-1,7
-二氮-三环[9.6.1.012.17]-十八-11(18),12(17),13,15-四烯-9-
基氨甲酰基)-己酸；(3R，9S)-5-(4-氯苯氧基)-3-(8-氧代-1,7-二氮-三环[9.6.1.012.17]
-十八-11(18),12(17),13,15-四烯-9-基氨基甲酰基)-己酸；(2R，3R，9S)-2-(甲磺酰氨甲基)-4-环戊基-3-(8-氧代-1,7
-二氮-三环[9.6.1.012.17]十八-11(18),12(17),13,15-四烯-9-基氨基甲酰基)丁酸；(10S)-4-巯甲基-4-甲基-N-(9-氧代-1,8-二氮-三环-
[10.6.1.013.18]十九-12(19),13(18),14,16-四烯-10-基氨甲酰基)
戊酰酸；(10S)-4-甲基-2-(9-氧代-1,8-二氮-三环-[10.6.1.013.18]十九-
12(19),13(18),14,16-四烯-10-基氨甲酰基)戊基(喹啉-2-基硫
甲基)次膦酸；(10S)-2-乙酰硫代甲基-4-甲基-N-(9-氧代-1,8-二氮-三环-
[10.6.1.013.18]十九-12(19),13(18),14,16-四烯-10-基氨甲酰基)
戊酰胺；(3R,10S)-N-羟基-5-甲基-2-甲氧羰基-3-(9-氧代-1,8-二
氮三环-[10.6.1.013.18]十九-12(19),13(18),14,16-四烯-10-基氨
甲酰基)己酰胺；(3R，10S)-4-环戊基-3-(9-氧代-1,8-二氮-三环[10.6.1.013.18]-十九-12(19),13(18),14,16-四烯-10-基氨甲酰基)丁酸；(3R，10S)-4-环戊基-3-(9-氧代-1,8-二氮-三环[10.6.1.013.18]-十九-12(19),13(18),14,16-四烯-10-基氨甲酰基)丁酸乙酯；(3R，10S)-5-甲基-3-(9-氧代-1,8-二氮-三环[10.6.1.013.18]-十九-12(19),13(18),14,16-四烯-10-基氨甲酰基)己酸1-(2-二甲
基氨基乙基)酰胺；(3R，10S)-5-甲基-3-(9-氧代-1,8-二氮-三环[10.6.1.013.18]-十九-12(19),13(18),14,16-四烯-10-基氨甲酰基)己酸-1-甲基哌
啶-4-基酯；(3R，10S)-3-环戊基-3-(9-氧代-1,8-二氮-三环[10.6.1.013.18]十九-12(19),13(18),14,16-四烯-10-基氨甲酰)丙酸；(3R，10S)-4-环丙基-3-(9-氧代-1,8-二氮-三环[10.6.1.013.18]十九-12(19),13(18),14,16-四烯-10-基氨甲酰基)丁酸；(3R，10S)-6(联苯基-4-基)-3-(9-氧代-1,8-二氮-三环-
[10.6.1.013.18]-十九-12(19),13(18),14,16-四烯-10-基氨甲酰基)
己酸；(3R，10S)-3-(9-氧代-1,8-二氮-三环[10.6.1.013.18]十九-12(19),
13(18),14,16-四烯-10-基氨甲酰基)-5-(硫苯-2-基)戊酸；(3R，10S)-2-(氨甲基)-5-甲基-3-(9-氧代-1,8-二氮-三环-
[10.6.1.013.18]-十九-12(19),13(18),14,16-四烯-10-基氨甲酰基)
己酸；(3R，10S)-N-羟基-N-甲酰氨基-5-甲基-3-(9-氧
代-1,8-二氮-三环-[10.6.1.013.18]十九12(19),13(18),14,16-四烯
-10-基氨甲酰基)己酸；(3R，10S)-2-(甲氧羰基氨甲基)-5-甲基-3-(9-氧代-1,8-二
氮三环[10.6.1.013.18]十九-12(19),13(18),14,16-四烯-10-基氨甲
酰基)己酸；(3R，10S)-6-吡啶-4-基-3-(9-氧代-1,8-二氮-三环[10.6.1.013.18]十九-12(19),13(18),14,16-四烯-10-基氨甲酰基)己酸；(3R，10S)-2-(甲磺酰胺甲基)-5-甲基-3-(9-氧代-1,8-二
氮三环[10.6.1.013.18]十九-12(19),13(18),14,16-四烯-10-基氨甲
酰基)己酸；(3R，10S)-2-(3-乙基脲甲基)5-甲基-3-(9-氧代-1,8-二氮三
环-[10.6.1.013.18]十九-12(19),13(18),14,16-四烯-10-基氨甲酰
基)己酸；(3R，10S)-N-羟基-N-甲酰基-5-甲基-3-(9-氧代-1,8-二氮三环[10.6.1.013.18]十九-12(19),13(18),14,16-四烯-10-基氨甲酰
基)己胺；(2S，3R，10S)-N-羟基-2-羟基-5-甲基-3-(8-氧代-1,7
-二氮-三环[9.6.1.012.17]十八-11(18),12(17),13,15-四烯-10-基
氨甲酰基)己酰胺；(3R，9S)-5-甲基-3-(8-氧代-4-氧杂-1,7-二氮-三环
[9.6.1.01212.17]十八-11(18),12,14,16-四烯-9-基氨甲酰基)-己
酸；(3R，9S)-3-环丁基甲基-N-(8-氧代-4-氧杂-1,7-二氮-三环
9.6.1.012.17]-十八-11(18),12,14,16-四烯-9-基)琥珀酸；(3R，9S)-3-(8-氧代-4-氧杂-1,7-二氮-三环[9.6.1.012.17]-十八
-11(18),12,14,16-四烯-9-基氨甲酰基)-5-苯氧基-戊酸；(3R，9S)-5-(4-氯苯氧基)-3-(8-氧代-4-氧杂-1,7-二氮-三环-[9.6.1.012.17]十八-11(18),12,14,16-四烯-9-基氨甲酰基)-
戊酸；(3R，9S)-5-(4-氯苯氧基)-3-(8-氧代-4-氧杂-1,7-二氮-
三环[9.6.1.012.17]十八-11(18),12,14,16-四烯-9-基氨甲酰基)-
戊酸乙酯；(3R，9S)-3-(8-氧代-4-氧杂-1,7-二氮-三环[9.6.1.012.17]十八-
11(18),12,14,16-四烯-9-基氨甲酰基)-5-苯氧基-戊酸乙酯；(3R，9S)-6-(4-羟基-苯基)-3-(8-氧代-4-氧杂-1,7-二氮
三环[9.6.1.012.17]十八-11(18),12,14,16-四烯-9-基氨甲酰基)-
己酸；(3R，9S)-3-(8-氧代-4-氧杂-1,7-二氮-三环[9.6.1.012.17]十八-
11(18),12,14,16-四烯-9-基氨甲酰基)-6-吡啶-4-基-己
酸；(3R，9S)-6-[4-(3-羟基-丙氧基)-苯基]-3-(8-氧代-4-氧杂
-1,7-二氮-三环[9.6.1.012.17]十八-11(18),12,14,16-四烯-9
-基氨甲酰)-己酸；(3R，9S)-3-(8-氧代-4-氧杂-1,7-二氮-三环[9.6.1.012.17]十八-
11(18),12,14,16-四烯-9-基氨甲酰基)-5-(4-苯氧基-苯基)
-己酸；(3R，9S)-6-[4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-3-(8-氧代-4-氧杂
-1,7-二氮-三环[9.6.1.012.17]十八-11(18),12,14,16-四烯-9-
基氨甲酰基)-己酸；(3R，9S)-3-(8-氧代-4-氧杂-1,7-二氮-三环[9.6.1.012.17]十八-
11(18),12,14,16-四烯-9-基氨甲酰基)-6-[4-(2-吡咯烷-1
-基-乙氧基)-苯基]-己酸；(3R，9S)-6-(4-甲氧-苯基)-3-(8-氧代-4-氧杂-1,7
-二氮-三环[9.6.1.012.17]十八-11(18),12,14,16-四烯-9-基氨
甲酰基)-己酸；(3R，9S)-6-[4-(2-甲氧-乙氧)-苯基]-3-(8-氧代-4-氧杂-1,7-二氮-三环[9.6.1.01217]十八-11(18),12,14,16-四烯-9-基氨
甲酰基)-己酸；(3R，9S)-3-(8-氧代-4-氧杂-1,7-二氮-三环[9.6.1.012.17]十八-
11(18),12,14,16-四烯-9-基氨甲酰基)-5-苯基-己酸；(3R，9S)-3-(8-氧代-4-氧杂-1,7-二氮-三环[9.6.1.012.17]十八-
11(18),12,14,16-四烯-9-基氨甲酰基)-6-苯基-己酸；(3R，9S)-6-(3-羟基-苯基)-3-(8-氧代-4-氧杂-1,7-二氮
三环[9.6.1.012.17]十八-11(18),12,14,16-四烯-9-基氨甲酰基)-
己酸；(3R，9S)-3-(8-氧代-4-氧杂-1,7-二氮-三环[9.6.1.012.17]十八-
11(18),12,14,16-四烯-9-基氨甲酰基)-6-[4-(3-哌啶-1
-基-丙氧基)-苯基]-己酸；(3R，9S)-6-[4-[3-二甲基氨基-丙氧基]-苯基]-3-(8-氧代-4
-氧杂-1,7-二氮-三环[9.6.1.012.17]十八-11(18),12,14,16-四
烯-9-基氨基甲酰基)-己酸；(3R，9S)-6-[4-(2-二甲基氨基-乙氧基)-苯基]-3-(8-氧代-4
-氧杂-1,7-二氮-三环[9.6.1.012.17]十八-11(18),12,14,16-四
烯-9-基氨基甲酰基)-己酸；(3R，9S)-6-(4-氰基-苯基)-3-(8-氧代-4-氧杂-1,7-二
氮-三环[9.6.1.012.17]十八-11(18),12,14,16-四烯-9-基氨基甲
酰基)-己酸；(3R，9S)-6-萘-2-基-3-(8-氧代-4-氧杂-1,7-二氮-三环
[9.6.1.012.17]十八-11(18),12,14,16-四烯-9-基氨基甲酰基)己
酸；(3R，9S)-3-(8-氧代-4-氧杂-1,7-二氮-三环[9.6.1.012.17]十八-
11(18),12,14,16-四烯-9-基氨基甲酰基)-6-(4-吡咯-1-
基-苯基)-己酸；(3R，9S)-6-(4-羟基-3-甲基-苯基)-3-(8-氧代-4-氧杂-
1,7-二氮-三环[9.6.1.012.17]十八-11(18),12,14,16-四烯-9-基氨基甲酰基)-己酸；(3R，9S)-6-(4-苄氧基-苯基)-3-(8-氧代-4-氧杂-1,7-二氮-三环[9.6.1.012.17]十八-11(18),12,14,16-四烯-9-基氨基甲酰
基)-己酸；(3R，9S)-6-[4-(4-氨基丁氧基-苯基)-3-(8-氧代-4-氧杂-1,7-二氮三环[9.6.1.012.17]十八-11(18),12,14,16-四烯-9-基氨基甲酰基)-己酸；(3R，9S)-5-(4-甲氧基-苯基)-3-(8-氧代-4-氧杂-1,7-二氮-三环[9.6.1.012.17]十八-11(18),12,14,16-四烯-9-基氨基甲酰基)
-戊酸；(3R，9S)-6-(4-氨基-苯基)-3-(8-氧代-4-氧杂-1,7-二氮
-三环[9.6.1.012.17]十八-11(18),12,14,16-四烯-9-基氨基甲酰
基)-己酸；(3R，9S)-3-(8-氧代-4-氧杂-1,7-二氮-三环[9.6.1.012.17]十八-
11(18),12,14,16-四烯-9-基氨基甲酰基)-6-[4-(吡啶-4-
基甲氧基)-苯基]-己酸；(3R，9S)-6-(4-乙酰氨基-苯基)-3-(8-氧代-4-氧杂-1,7-二氮-三环[9.6.1.012.17]十八-11(18),12,14,16-四烯-9-基甲氧基)
-己酸；和(3R，9S)-6-[4-(3-羟基-丙氧基)-苯基)-3-(8-氧代-4-氧杂
-1,7-二氮-三环[9.6.1.012.17]十八-11(18),12,14,16-四烯-9-
基氨基甲酰基)-乙酸乙酯。式(I)化合物的制备
式(I)化合物是肽衍生物，其可以结构α-氨基酸衍生物为原料而制备。肽键形成的标准方法详细描述于M.Bodanszky等人的肽合成操作(ThePractice of Peptide Synthesis)(1984),Springer-Verlag；M.Bodanszky的肽合成原理(Principles of the Peptide Synthesis)(1984),Springer-Verlag；J.P.Creenstein等人的氨基酸化学(Chemistry of the Amino Acids)1961),1-3册，John Wiley和Sons Ine；G.R.Pettit的合成肽(SyntheticPeptides)(1970)，1-2册，Van Nostrand Reinhold公司。
用于制备式(I)化合物的酰胺偶联一般是通过碳化二亚胺方法完成的。它们是在1-羟基苯并三唑(HOBT)存在的情况下，于如二甲基甲酰胺(DMF)的惰性溶剂中使用如二环己基碳化二亚胺或者N′-乙基-N′-(3-二甲基氨丙基)-碳化二亚胺(EDCI)的试剂。其它形成酰胺或者肽键的方法包括，但并非局限于，经过酰氯，酰基叠氮，混合酐或者如硝基苯的酯的活性酯的合成路径。典型地，进行的是有或没有肽片段的液相酰胺偶联。
用于式(I)化合物制备的化合物的末端氨基或者羧基的保护基的选择部分依赖于特定的酰胺或者肽的偶联条件，还部份依赖于涉及偶联的氨基酸和/或者肽的成份。常用的氨基保护基是那些本领域的技术人员共知的，例如：苄氧羰基，对-甲氧苄氧羰基，对-硝基苄氧羰基，叔-丁氧羰基(BOC)，及其类似物。由于相对易于用中等的酸，例如于乙酸乙酯中的三氟乙酸(TFA)或者氢氯酸，或用催化氢化方法来除去，所以优选使用BOC或者苄氧羰基(CBZ)作为α-氨基的保护基。
式(I)化合物的单个的立体异构体可以通过本领域的普通技术人员熟知的方法而得以彼此分离，例如，其中的R1是羧基，通过分离(如分步结晶法，色谱法，和/或这里公开的方法)非立体异构体的盐，该非立体异构体的盐是式(I)化合物和光活性的碱，在0℃和分步结晶法所用的溶剂的回流温度之间的温度下，反应形成的。典型的光活性碱为如番本鳖碱，马钱子碱，喹宁，奎尼定，辛可尼辛，麻黄碱，α-甲基苄胺及其类似物。
允许该式(I)化合物中的取代基结合和/或变动，前提是只要该结合可产生稳定的化合物。A．中间体的制备：式(J)化合物式(J)化合物：
Figure 9619298400281
其中的R3如本发明的概述所定义，和p是5，6，7或者8，可用于制备式(I)化合物。式(J)化合物的制备如下列反应流程1所示；R3和p定义如上，BOC是叔-丁氧羰基，和R13是氢，甲磺酰基或者甲苯磺酰基。
                反应流程1
Figure 9619298400282
Figure 9619298400291
式(B)和(F)的化合物是商业产品，例如可分别从Karl工业公司，或者Sigma购得，或者它们可分别通过本领域的熟练技术人员所知道的方法制备。
一般地，式(J)化合的制备首先在一种碱，优选地是吡啶，存在时，用乙酐酯化式(B)的醇以形成式(C)化合物，然后其在乙酐存在的条件下还原成式(D)化合物。该式(D)化合物在酸性条件下，优选氢氯酸，水解成式(E)化合物，其再在标准的肽联接条件下，比如在溶于DMF中的HOBT的EDCI存在的条件下，和式(F)化合物联接成式(G)化合物，其中的R13是羟基。该化合物再用甲磺酰氟或者甲苯磺酰氯处理成式(G)化合物，其中的R13是甲磺酰基或者甲苯磺酰基。在室温中于高稀释度下，用过量的溶于优选为THF的惰性溶剂的NaH环化甲苯磺酸酯得到式(H)化合物。或者，在优选为四(正丁基)硫酸氢铵的相转移催化剂存在的条件下，用溶于优选为CH2Cl2的惰性溶剂中的浓缩的NaOH环化甲苯磺酸酯得到式(H)化合物。在优选为三氟乙酸的中等酸存在的条件下，除去式(H)化合物的保护基得到式(J)化合物。B．式(Ia)，(Ib)，(Ic)和(Id)化合物的制备
式(Ia)化合物是其中n为1，2或3；m是3或4；A是-CH2-；R1是-CH2-R4，其中R4是烷氧羰基；和R2和R3如本发明概要中所定义的式(I)化合物。
式(Ib)化合物是其中n为1，2或3；m是3或4；A是-CH2-；R1是-CH2-R4，其中R4是羧基；和R2和R3如本发明的概要中所定义的式(I)化合物。
式(Ic)化合物是其中n为1，2或3；m是3或4；A是-CH2-；R1是-CH2-R4，其中R4是苄氧氨羰基；和R2和R3如本发明的概要中所定义的式(I)化合物。
式(Id)化合物是其中n是1，2或3；m是3或4；A是-CH2-；R1是-CH2-R4，其中R4是羟氨羰基；和R2和R3如本发明的概要中所定义的式(I)化合物。
式(Ia)，(Ib)，(Ic)和(Id)化合物的制备如下列反应流程2所示，其中p是5,6,7或8；R14是烷基或苄基；R7a是氢或烷氧羰基；和R2和R3如本发明的概要中所定义。
              反应流程2
Figure 9619298400311
式(k)化合物是通过这里描述的方法，或也可以是本领域的普通技术人员所熟知的方法进行制备的。
通常，式(Ia)，(Ib)和(Ic)化合物首先是在标准的肽联接条件下联接式(J)化合物和式(k)化合物而制备式(Ia)化合物。然后，在中等酸性条件下除去式(Ia)化合物的保护基以获得式(Ib)化合物。
然后，在标准的肽联接条件下，式(Ib)化合物和邻-苄羟氨联接生成式(Ic)化合物。在催化加氢条件下除去式(Ic)化合物的苄基保护基以获得式(Id)化合物。C．式(Ie)和(If)化合物的制备
式(Ie)化合物是其中n是1，2或3；m是3或4；A是-CH2-；R1是-CH2-R4，其中R4是乙酰硫；和R2和R3是如本发明概要中所定义的式(I)化合物。
式(If)化合物是其中n是1，2或3；m是3或4；A是-CH2-；R1是-CH2-R4，其中R4是巯基；和R2和R3是如本发明的概要中所定义的式(I)化合物。
式(Ie)和(If)化合物的制备如下列反应流程3所示，其中的R2和R3定义如上和p是5,6,7或8：
                      反应流程3
Figure 9619298400321
式(M)化合物已商品化或可以用本领域的技术人员已知的方法制备。
通常，式(Ie)和(If)化合物首先是在标准的肽联接条件下将式(M)化合物和式(J)化合物联接以获得式(Ie)化合物。用溶于甲醇中的浓NH4OH处理式(Ie)化合物以获得相应的式(If)化合物。D．式(k)化合物及其单个立体异构体的制备
式(k)化合物：
Figure 9619298400331
其中R14是烷基或苄基和R7a为氢，烷氧羰基，羟氨甲酰基，羧基或选择性被取代的氨基甲酰基。式(k)化合物用于制备式(I)化合物。式(k)化合物的单个立体异构体用于制备相应的式(I)化合物的立体异构体。特别地，下式(Ka)化合物：其中R7a是氢，是具有一个R构型的式(k)化合物的立体异构体。式(Ka)化合物的制备如下列反应流程4所示，其中的R2定义如上：
                      反应流程4
Figure 9619298400333
Figure 9619298400341
除用D-(-)-2,10-樟脑磺内酰胺代替L-(+)-2,10-樟脑磺内酰胺外，用相似的方法制备具有S构型的相应的立体异构体单体。
式(HH)化合物是可商购的，或也可以按照本领域的普通技术人员所已知的方法制备，比如利用下述实施例11所述的方法。L-(+)-2,10-樟脑磺内酰胺和D-(-)-2,10-樟脑磺内酰胺是可商购的，比如购自Aldrich。
通常，式(Ka)化合物的制备首先是用L-(+)-2,10-樟脑磺内酰胺缩合式(HH)化合物以获得式(N)化合物。用NaHMDS产生阴离子1小时，该反应用叔-丁基溴乙酸酯骤冷以获得相应的式(Q)化合物的酯。然后，在碱性条件下，去除樟脑基以获得式(Ka)化合物的立体异构体单体，其中的R2取代基所连接的碳原子是R构型。
另外，式(Ka)化合物还可以按下列反应流程4A制备。
                反应流程4A
Figure 9619298400351
式(HH)化合物首先是用4S-苯甲基噁烷酮在标准条件下缩合成相应的式(aa)化合物。将近似相等摩尔量的六甲基乙硅烷叠氮化钠加入如THF的惰性溶剂中的式(aa)化合物中。该反应在-70℃到-95℃进行约15分钟。加入过量的叔-丁基溴乙酸酯于该混和物中，并在-90℃到-60℃中搅拌两小时，得到主要是式(bb)立体异构体单体的产物，其通过标准的有机化学步骤进行纯化。在碱性条件下除去式(bb)化合物的噁唑烷酮基，得到式(Ka)化合物的一个立体异构体单体。
式(Kb)化合物：其中的R7c是烷氧羰基，该化合物的制备可如下列反应流程5所示，其中R2和R7c的定义如上：
                  反应流程5
式(R)和(T)化合物可从市场上购得或也可以按照本领域的熟练技术员已知的方法进行制备。
通常，式(Kb)化合物的制备首先是用异丁烯和催化剂量的浓H2SO4在二氯甲烷中处理式(R)化合物，再蒸馏生成式(S)化合物的叔-丁基酯。该式(S)化合物再在叔-丁氧钾存在的情况下和式(T)化合物反应以生成式(U)化合物。在室温中于优选为三氟乙酸的酸性条件下，水解式(U)化合物得到式(Kb)化合物，其中R7c是烷氧羰基。
其中的R7a是羧基的式(K)化合物可用水解等本领域的熟练技术人员已知的方法从其中R7c是烷氧羰基的式(Kb)化合物进行制备。
除了上述制备式(k)异构体的方法外，还可通过在NaN(TMS)2存在的情况下，用卤代烷(优选为碘代甲烷)在如THF的惰性溶剂中处理其中R7a是氢的式(k)化合物，制备其中R7a是烷基的式(k)化合物。E．式(Ig)化合物的制备
式(Ig)化合物是那些化合物，其中n是1，2或3；m是3或4；A是-CH2-；R1是-CH2-R4，其中R4是
Figure 9619298400362
和其中R6是选择性被取代的芳基，其中芳基选自醌醇-2-基，萘-1-基，萘-2-基，吡啶或苯基；R2是烷基和R3是氢的式(I)化合物。式(Ig)化合物的制备如下列反应流程6所示，其中p是5，6，7或8，R3和R4定义如上和R12a是甲磺酰基或甲苯磺酰基：
                  反应流程6
Figure 9619298400371
其中Et代表乙基。
式(W)化合物可以按照本领域的普通技术人员所熟知的方法或也可以按照下述实施例19所述的方法进行制备。式(Z)化合物可以商购或也可以按照本领域的普通技术人员所熟知方法制备。
通常，式(Ig)化合物的制备首先是用甲酰胺处理式(W)化合物以获得式(X)化合物。该式(X)化合物再在碱性条件下用甲磺酰氯或甲苯磺酰氯进行处理以获得式(Y)化合物。然后，该式(Y)化合物再和式(Z)化合物的盐(优选为式(Z)化合物和钠化氢反应生成的钠盐)以获得式(AA)化合物。该式(AA)化合物再在碱性条件下水解成式(BB)化合物。然后，该式(BB)化合物再在标准的肽联接条件(优选用1,1′-羰基二咪唑和式(J)化合物联接形成式(Ig)化合物。F．式(Ih)，(Ii)和(Ij)化合物的制备
式(Ih)，(Ii)和(Ij)化合物分别是其中的吲哚环为完全饱和的如B部份所述的式(Ib)，(Ic)和(Id)化合物。它们的制备如下列反应流程7所示，其中的R2和R3如本发明的概要中所定义，R7a是氢和p是5，6，7或8：
                            反应流程7
Figure 9619298400391
通常，式(Ih)，(Ii)和(Ij)化合物的制备首先是在催化加氢的条件下还原式(Ib)化合物成式(Ih)化合物。该式(Ib)化合物再在标准肽联接条件下和邻-苄羟胺反应得到式(Ii)化合物。然后，在催化加氢条件下从式(Ii)化合物中除去苄基保护基得到式(Ij)化合物。G．式(IK)，(IL)，(Im)和(In)化合物的制备
式(Ik)化合物是带有一个烯丙键的式(I)化合物，其中n是2或3；m是4；A是-NR11，其中R11是氢或烷基；R1是-CH2-R4，其中R4是叔-丁氧羰基；和R3是如本发明的概述中所定义的。
式(II)化合物是带有一个烯丙基的式(I)化合物，其中n是2或3；m是4；A是-NR11，其中R11是氢或烷基；R1是-CH2-R4，其中R4是羧基；和R2和R3是如本发明的概述中所定义。
式(Im)化合物是带有一个烯丙基的式(I)化合物，其中n是2或3；m是4；A是-NR11，其中R11是氢或烷基；R1是-CH2-R4，其中R4是苄羟氨基羰基；和R2和R3如本发明的概要中所定义。
式(In)化合物是式(I)化合物，其中n是2或3；m是4；A是-NR11，其中R11是氢或烷基；R1是-CH2-R4，其中R4是羟氨基羰基；和R2和R3如本发明的概述中所定义。
式(Ik)，(Il)，(Im)和(In)化合物的制备如下列反应流程8所示，其中n是2或3；R2，R3或R11定义如上；R14是烷基或苄基；R7a是氢；和BOC是叔-丁氧羰基：
                  反应流程8
Figure 9619298400411
Figure 9619298400421
式(F)化合物是通过本领域的普通技术人员熟知的方法或是这里叙述的方法进行制备。
通常，式(Ik)，(Il)，(Im)和(In)化合物的制备首先是在标准的肽联接条件下，如在惰性溶剂如DMF中的HOBT和EDCI，将式(F)化合物和一种二氨基烷烃或单-烷基取代的二氨基烷烃反应生成式(DD)化合物。然后，该式(DD)化合物在碱性条件下和反式-1,4-二氯丁-2-烯反应生成式(EE)化合物。然后，在中等酸条件下(优选三氟乙酸)，除去式(EE)化合物的氨基保护基，生成式(FF)化合物。
然后，式(FF)化合物在标准的肽联接条件下(如用HOBT和EDCI)和式(k)化合物联接生成式(IK)化合物。再在中等酸性条件下，如三氟乙酸，除去式(Ik)化合物的保护基，生成式(Il)化合物。该式(Il)化合物再在标准的肽联接条件下用邻-苄羟胺处理形成式(Im)化合物。然后，在催化加氢的条件下，去除式(Im)化合物的保护基，生成式(In)化合物。H．式(Io)和(Ip)化合物的制备
式(Io)化合物那些式(I)化合物，其中n为1，2或3；m为3或4；A是-CH2-，R1是-NH-CH(R9)-R10，其中R9是氢，烷基或芳烷基，和R10是芳烷氧羰基；和R2和R3如本发明的概述中所定义。
式(Ip)化合物是那些式(I)化合物，其中n为1，2或3；m为3或4；A是-CH2-，R1是-NH-CH(R9)-R10，其中R9是氢，烷基或芳烷基，和R10是羧基；和R2和R3是如本发明的概要中所定义。
式(Io)和(Ip)化合物的制备如下列反应流程9所示，其中p是5，6，7或8；和R2，R3和R9的定义如上：
                反应流程9
Figure 9619298400431
Figure 9619298400441
式(JJ)化合物是通过本领域的普通技术人员已知的方法或是下述实施例36中所述的方法进行制备的。
通常，式(Io)和(Ip)化合物的制备首先是用三氟甲磺酸酐处理式(JJ)化合物，随后再在碱性条件下用式(kk)处理，生成式(LL)化合物。该式(LL)化合物在中等酸性条件下(优选三氟乙酸)水解生成式(MM)化合物。随后，该式(MM)化合物在标准的肽联接条件下和式(J)化合物联接生成式(Io)化合物。然后，该式(Io)化合物脱保护生成式(Ip)化合物。I．式(Iq)和(Ir)化合物的制备
式(Iq)化合物是式(I)化合物，其中n为1，2或3；m是3或4；A是-CH2-，R1是-CH(R7)-R8，其中R7是-CH2NHR，其中R是氢，和R8是羧基，苄氧羰基或烷氧羰基；和R2和R3如本发明的概述中所定义。
式(Ir)化合物是式(I)化合物，其中n为1，2或3；m是3或4；A是-CH2-，R1是-CH(R7)-R8，其中R7是-CH2NHR，R8是羧基，和R，R2和R3如本发明的概述中所定义。
式(Iq)和(Ir)化合物的制备如下列反应流程10所示。
            反应流程10其中pht代表苯二(甲)酰亚氨基。
式(J)化合物的制备方法如上述。式(NN)化合物的制备方法是本领域的熟练技术人员所已知的，比如欧洲专利575844所叙述的方法。
通常，式(PP)和(Iq)化合物的制备首先是在标准的肽联接条件下，用式(NN)化合物联接式(J)化合物，生成式(PP)化合物。然后，再通过标准方法如用肼处理，将式(PP)化合物的苯二(甲)酰亚氨基转变成胺基，生成式(Iq)化合物。
式(Iq)化合物还可以通过本领域的技术人员众所周知的反应转化成式(Ir)化合物。比如，在碱性条件下，用烷基磺酰卤化合物和式(Iq)化合物反应，随后再用三氟乙酸水解所得产物，得到式(Ir)化合物，其中R是烷基磺酰基。类似地，式(Iq)化合物和烷基，芳基，或芳烷基甲酰氯反应得到相应的氨基甲酸酯，和乙酰卤化物反应得到相应的酰胺，和合适的取代异氰酸盐反应得到相应的脲等等。J．制备其中R1是-CH2-R4的式(I)化合物，其中R4是N-羟甲酰氨基
为了制备其中的R1是-CH2-R4的式(I)化合物(其中R4是N-羟甲酰氨基)，首先是将式(J)化合物和下式化合物在上述的肽联接条件下反应：
该化合物的制备如美国专利申请08/343,158所示，其公开内容作为参考文献引入本发明。
然后，将联接反应产物以上述反应流程Ⅱ所示的类似方法脱苄基得到式(I)化合物，其中的R1是-CH2-R4，其中R4是N-羟甲酰氨基。K．式(Is)，(It)或(Iu)化合物的制备
式(Is)化合物是那些式(I)化合物，其中m和n二者均为2；A为氧；R1是-CH2-R4，其中的R4是叔-丁氧羰基；和ER2和R3如上述本发明的概述所定义。
式(It)化合物是那些式(I)化合物，其中m和n二者均为2；A为氧；R1是-CH2-R4，其中R4是羧基；和R2和R3如本发明的上述概述所定义。
式(Iu)化合物是那些式(I)化合物，其中m和n二者均为2；A为氧；R1是-CH2-R4，其中R4是烷氧羰基；和R2和R3如本发明的概述所定义。
式(Is)，(It)或(Iu)的制备如下列反应流程11所示。
              反应流程11
式(Ka)化合物可按本发明公开的方法制备。式(ff)化合物的制备将下文中讨论。
通常，式(Is)化合物的制备首先是在标准的肽联接条件下和式(ff)化合物联接生成式(Is)化合物。
在中等酸性条件下处理式(Is)化合物生成相应的式(It)化合物。
式(Is)化合物也可通过本领域的技术人员熟知的方法转化成式(Iu)化合物，其中R1是-CH2-R4，R4是烷氧羰基而并非叔-丁氧羰基。
另外，还可以按照上述的将式(Ic)化合物转变成式(Id)化合物的步骤，制备其中的m和n是2；A是氧；R1是-CH2-R4，R4是羟胺羰基；和R2和R3如本发明的概述中所定义的式(I)化合物。L．式(ff)化合物的制备
下式(ff)化合物的制备如下列反应流程12所示。
              反应流程12
式(kk)和(ll)化合物可从市场购得，例如分别购自Sigma或Aldrich，或也可按本领域的熟练技术人员已知的方法进行制备。
示于反应流程12中的式(ll)化合物可用于制备其中的m和n二者均为2的式(I)化合物。应该理解，可以用任何一种表示为式H2N(CH2)nO(CH2)mOH(其中的m和n如本发明的概述中所定义)的化合物完成反应流程12的步骤。这些化合物既可以从市场上购得也可以通过本领域的熟练技术人员熟知的方法制备。
通常，式(ff)化合物的制备首先是用式(ll)化合物在标准的肽偶联条件下例如在DMF中的HOBT存在下用DCC，和式(kk)化合物偶联以生成式(mm)化合物。该式(mm)化合物再用甲苯磺酰氯处理生成式(mm)化合物。也可用甲磺酰氯代替此反应中的甲苯磺酰氯。用过量的溶于惰性溶剂中(优选THF)的NaH在室温中于高稀释度下，环化所生成的甲苯磺酸盐生成式(oo)化合物。另外，还可用溶于惰性溶剂(优选CH2Cl2)的浓NaOH，在相转移催化剂(优选四(正-丁基)硫酸氢铵)存在的情况下，环化所生成的甲苯磺酸盐以生成式(oo)化合物。在中等酸性条件下(优选在三氟乙酸存在的条件下)，除去式(oo)化合物的保护基BOC，生成式(ff)化合物。M．式(Iv)化合物的制备
式(Iv)化合物是那些式(I)化合物，其中m和n二者均为2；A为氧；R1是-CH2-R4，其中R4是羧基或烷氧羰基；和R2是芳烷基，其中的亚烷基链是-(CH2)3-；和R3如本发明的概述中所定义。
式(Iv)化合物的制备如下列反应流程13所示。
            反应流程13
式(ff)化合物还可以按本发明公开的方法制备。
除了用相应的烯丙基化合物代替式(HH)化合物外(其中在式(HH)中的R2用丙-2-烯基代替)，可按反应流程4A制备式(gg)化合物。
通常，式(Iv)化合物的制备首先是在标准的肽偶联条件下偶联式(ff)化合物和式(gg)化合物生成式(hh)化合物。
经过式(hh)化合物的芳化作用，烯丙基链的R2基团上的芳基加成是在碱和一种钯催化剂存在下，通过加入芳基卤化物，优选是溴化或碘化物，并在大约100℃加热该反应混合物大约2到4小时，优选4小时，生成式(ii)化合物。将式(ii)化合物的烯丙基催化加氢(Pd/C)生成相应的式(Iv’)化合物。
按照所述的制备式(It)和(In)化合物的步骤，将式(Iv’)化合物转化成相应化合物，其中R1是-CH2-R4，其中R4是羰基或其它烷氧羰基。
另外，可以首先按上述的步骤对式(gg)化合物进行芳基化，并且所得的式(Ka)化合物再和式(ff)化合物偶联。N．制备式(Iw)化合物。
式(Iw)化合物是那些式(I)化合物，其中R2是芳烷基，其中的芳基为烷氧基(芳基-O-R”)所取代；和m,n,A,R1和R3如本发明的概述中所定义。
这些化合物可以通过修饰，如酚基的烷基化(即R11是H)，芳环上的取代基而制备。式(I)化合物的盐
此外，所有的以游离碱形式存在的式(I)化合物都可用合适的无机或有机酸处理从而转变成它们的药学可接受的盐。式(I)化合物的盐也可以转变成游离碱形式或转变成另一种盐。
总之，式(I)化合物的制备可通过：
1．将式(k)化合物，其中R7a是氢或烷氧羰基；R14是烷基或苄基和R2如本发明的概述中所定义，和式(J)化合物，其中的p是5，6，7或8和R3如本发明的概述中所定义，反应生成式(I)化合物，其中的n是1，2或3；m是3或4；A是-CH2-；R1是-CH2-R4，其中R4是烷氧羰基；和R2和R3则是如本发明的概述中所定义；或
2．处理式(I)化合物，其中n是1，2或3；m是3或4；A是-CH2-；R1是-CH2-R4，其中R4是烷氧羰基；和R2和R3如本发明的概述中所定义，生成式(I)化合物，其中n是1,2,或3；m是3或4；A是-CH2-；R1是-CH2-R4，其中R4是羧基；和R2和R3如本发明的概述中所定义；或
3．用如邻-苄羟胺的邻-保护的羟胺处理式(I)化合物，其中的n是1，2或3；m是3或4；A是-CH2-；R1是-CH2-R4，其中R4是羧基；和R2和R3如本发明的概述中所定义，生成式(I)化合物，其中的n是1,2，或3；m是3或4；A是-CH2-；R1是-CH2-R4，其中R4是苄羟胺羰基；和R2和R3如本发明的概述中所定义；或
4．处理式(I)化合物，其中的n是1，2或3；m是3或4；A是-CH2-；R1是-CH2-R4，其中R4是苄氧氨基羰基；和R2和R3如本发明的概述中所定义，形成式(I)化合物，其中的n是1,2，或3；m是3或4；A是-CH2-；R1是-CH2-R4，其中R4是羧氨羰基；和R2和R3如本发明的概述中所定义；或
5．将式(M)化合物，其中的R2如本发明的概述中所定义，和式(J)的化合物，其中的p是5，6，7或8；和R3是氢，反应生成式(I)化合物，其中的n是1，2或3；m是3或4；A是-CH2-；R1是-CH2-R4，其中R4是乙酰硫；和R2和R3如本发明的概述中所定义；或
6．处理式(I)化合物，其中的n是1，2或3；m是3或4；A是-CH2-；R1是-CH2-R4，其中R4是乙酰硫；和R2和R3如本发明的概述中所定义，生成式(I)化合物，其中的n是1,2或3；m是3或4；A是-CH2-；R1是-CH2-R4，其中R4是巯基；和R2和R3如本发明的概述中所定义；或
7．将式(BB)化合物，其中R2如本发明的概述中所定义；和R6是选择性被取代的芳基，其中芳基是醌醇-2-基，萘-1-基，萘-2-基，吡啶或苯基，和式(J)化合物，其中p是5,6,7或8；和R3如本发明的概述中所定义，反应以生成式(I)化合物，其中n是1,2或3；m是3或4；A是-CH2-；R1是-CH2-R4，其中R4是
Figure 9619298400531
其中的R6是选择性被取代的芳基，其中芳基是醌醇-2-基，萘-1-基，萘-2-基，吡啶或苯基；R2和R3如本发明的概述中所定义；或
8．处理式(Im)化合物，其中的n是2或3；m是4；A是-NR11，其中R11是氢或烷基；R1是-CH2-R4，其中R4是苄羟氨基羰基；和R2和R3如本发明的概述中所定义，生成式(I)化合物，其中n是2或3；m是4；A是-NR11，其中R11是氢或烷基；R1是-CH2-R4，其中R4是羟氨基羰基；和R2和R3如本发明的概述中所定义；或
9．将式(MM)的化合物，其中的R9是氢，烷基或芳烷基和R2如本发明的概述中所定义，和式(J)的化合物，其中的p是5，6，7或8和R3如本发明的概述中所定义，反应生成式(I)化合物，其中的n是1，2或3；m是3或4；A是-CH2-；R1是-NH-CH(R9)-R10，其中R9是氢，烷基或芳烷基；和R10是芳烷氧羰基；和R2和R3如本发明的概述中所定义；或
10．处理式(I)化合物，其中n是1，2或3；m是3或4；A是-CH2-；R1是-NH-CHR9-R10，其中R9是氢，烷基或芳烷基；和R10是芳烷氧羰基；和R2和R3如本发明的概述中所定义，生成式(I)化合物，其中n是1，2或3；m是3或4；A是-CH2-；R1是-NH-CHR9-R10，R9是氢，烷基或芳烷基；和R10是羰基；并且R2和R3如本发明的概述中所定义；或
11．处理式(pp)化合物，其中p是5,6,7或8；R14是羟基，苄基或芳基；和R2和R3如本发明的概述中所定义，生成式(I)化合物，其中n是1，2或3；m是3或4；A是-CH2-；R1是-CHR7-R8，其中R7是-CH2NHR，其中的R是氢和R8是羧基，苄氧羰基或烷氧羰基；和R2和R3如本发明的概述中所定义；或
12．处理式(I)化合物，其中n是1，2或3；m是3或4；A是-CH2-；R1是-CHR7-R8，其中R7是-CH2NHR，其中R是氢和R8是苄氧羰基或烷氧羰基；并且R2和R3如本发明的概述中所定义，生成式(I)化合物，其中n是1，2或3；m是3或4；A是-CH2-；R1是-CHR7-R8，其中R7是-CH2NHR，其中R是氢和R8是羧基；并且R2和R3如本发明的概述中所定义；或
13．将式(Ka)化合物，其中R2如本发明的概述中所定义和式(ff)化合物，其中R3如本发明的概述中所定义，反应生成式(I)化合物，其中m和n二者均为2；A是氧；R1是-CH2-R4，其中R4是叔-丁基氧羰基；和R2和R3如本发明的概述中所定义；或
14．氢化式(ii)化合物，其中R3如本发明的概述中所定义，生成式(I)化合物；其中m和n二者均为2；A是氧；R1是-CH2-R4，这里R4是叔-丁氧羰基；R2是芳烷基(芳基-(CH2)3-)；和R3如本发明的概述中所定义；或
15．转化式(I)化合物，其中m和n二者均为2；A是氧；R1是-CH2-R4，其中R4是叔-丁氧羰基；和R2和R3如本发明的概述中所定义，成为式(I)化合物，其中m和n二者均为2；A是氧；R1是-CH2-R4，其中R4是羧基；和R2和R3如本发明的概述所定义；或
16．转化式(I)化合物，其中m和n二者均为2；A是氧；R1是-CH2-R4，其中R4是羧基或叔-丁氧羰基；和R2和R3如本发明的概述中所定义，成为式(I)化合物，其中m和n二者均为2；A是氧；R1是-CH2-R4，其中R4是烷氧羰基和而不是叔-丁氧羰基；和R2和R3如本发明的概述中所定义；或
17．转化式(I)化合物，其中R2是羟基芳烷基；和m,n,a,R1和R3如本发明的概述中所定义，成为式(I)化合物，其中R2是烷氧芳烷基；和m,n,A,R1和R3如本发明的概述中所定义。
下列提供的具体的实施例子是帮助实施本发明的指导，而并非是对本发明的范围的限制。
                         实施例1
                      式(E)化合物
A．在氩气氛中，将6-氰基-1-己醇(7.1克，55.8毫摩尔)溶解于30毫升的乙酸酐中。滴加入5.3毫升(65.4毫摩尔)的吡啶于此溶液，并将该混合物搅拌2小时。然后，将烧瓶内的物质倾入加有50毫升的冰水的烧瓶中，并搅拌15分钟。将该混合物转移到一个250毫升的分液漏斗中，并加入醚(100毫升)。振摇后，分离出醚相，并用醚(2×100毫升)再洗涤水相两次。该混合醚相用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并过滤。蒸发(旋转蒸发器和真空泵)得到6-氰基-1-乙酰氧己烷(式(C)化合物)，立即用于下步反应。
B．在帕尔反应瓶(500毫升容量)中，将6-氰基-1-乙酰氧-己烷(55.8毫摩尔)溶解在大约100毫升的乙酸酐中。加入乙酸(0.5毫升)到该溶液中，随后再加入氧化铂(100毫克)。将该烧瓶置于一个帕尔加氢反应器上，并充入氢气(40磅/平方英寸)。振摇12小时，用硅藻土过滤(以除去催化剂)，加入新鲜的氧化铂(100毫克)和氢气(40磅/平方英寸)并进一步振摇24小时。用硅藻土过滤该物质并在减压(旋转蒸发器)下除去全部挥发性组份。所得1-乙酰氧-7-乙酰氨基己烷(得到11.8克)纯度足以用于下一步。
C．在一个200毫升的圆底烧瓶中，将1-乙酰氧-1-乙酰氨基己烷(11.8克，54.3毫摩尔)溶解于20毫升的甲醇中。加入50毫升40％的盐酸溶液，并回流加热该混合物60小时。减压除去全部挥发性成份。所得的7-氨基-1-己醇以结晶的盐酸盐形式存在。熔点：74-81℃，MS：131(MH+)。
                  实施例2
              式(G)化合物
A．在氩气氛中，室温的条件下，将N-甲基吗啉(2.2毫升，19.7毫摩尔)搅拌滴入50毫升DMF中的7-氨基-1-己醇盐酸盐(3.3克，19.7毫摩尔)中。搅拌5分钟后，加入下列物质：N-叔丁氧羰基-L-色氨酸(5克，16.45毫摩尔)，1-羟基苯并三唑(2.52克，16.45毫摩尔)和EDCI氢氯化物(4.73克，24.7毫摩尔)。搅拌该混合物2小时，然后减压除去DMF。将残留物吸收入冷的2.5％HCl(100毫升)和乙酸乙酯(3×100毫升)中，并转移到分液漏斗中。分离该有机相并用冷2.5％HCl(100毫升)和盐水(100毫升)依次洗涤。将乙酸乙酯相干燥(MgSO4)，过滤并浓缩得到N-叔丁氧羰基-L-色氨酸-(7-羟基庚基)酰胺；IR(纯)：3300，2921，1685，1645，1490，1356，1157cm-1；1H NMR(80 MH2，CDCL3)：δ 0.98-1.62(m,10H，-(CH2)5 -)，1.45(s，9H，叔丁基)，2.86-3.32(m，4H，CH-CH2，HN-CH2)，3.68(t，2H，J=5.6 Hz，-CH2OH)，4.22-4.55(m，1H，CH)，5.12-5.32(宽d，1H，NH-CH)，5.65-5.9(宽t，1H，NH-CH2)，6.98-7.92(m，5H，ArH)，8.63(宽s，吲哚NH)
B．将150毫升无水吡啶中的N-叔-丁氧羰基-L-色氨酸(7-羟基庚基)酰胺(8.2克)冷冻至0℃(冰浴)。将对-甲苯磺酰氯(4.7克)一次性加入该溶液中，并搅拌该混合物7小时。加入50毫升冰水使该反应物骤冷并在减压下除去全部挥发性成份。以10-40％的乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂，在硅胶色谱柱上分离该N-叔-丁氧羰基-L-色氨酸-(N′-(7-(4′-甲苯-1-基)磺酰氧基)庚基)酰胺。静置结晶该物质，MS：572(MH+)。
C．另可，在氩气氛中，室温条件下，将EDCI(4.73克，24.68毫摩尔)加入N-叔-丁氧羰基-L-色氨酸(5.0克，16.45毫摩尔)，6-氨基-己醇(2.31克，19.74毫摩尔)和1-羟基苯并三唑水合物(2.52克，16.45毫摩尔)的无水DMF(50毫升)溶液中。搅拌过夜后，减压除去DMF。该残留物在乙酸乙酯(150毫升)和1N HCl(75毫升)之间分配。有机层进一步用1N HCl(75毫升)，饱和的碳酸氢钠溶液(2×75毫升)，最后再用盐水(50毫升)洗涤。干燥该有机层(MgSO4)，并且蒸发至干燥生成6.45克(97％)白色泡沫状的N-叔-丁氧羰基-L-色氨酸-N′-(6-羟基己基)酰胺，MS：404.3(M+H)+。用HPLC分析确认该产品的纯度。
D．进一步，在氩气氛中且0℃的条件下，将3.9克(20.46毫摩尔)对-甲苯丙磺酰氯加入150毫升的无水吡啶中的N-叔-丁氧羰基-L-色氨酸-N′-(6-羟己基)酰胺。在同样温度下，搅拌该均匀溶液过夜。用25毫升水冷却该反应物并且减压除去过量的吡啶。将残留物溶于乙酸乙酯(120毫升)并用1N HCl(2×50毫升)，饱和NaHCO3溶液(50毫升)，以及盐水(50毫升)洗涤。干燥(MgSO4)该有机相，蒸发得到淡黄色的油状物，N-叔-丁氧羰基-L-色氨酸-N′-(6-(4′-甲苯-1-基)磺酰氧)己基)酰胺(5.77克，76％)，MS：558.3(M+H)+。
E．将BOC-ON(2-(叔丁氧-羰羟亚氨基)-2-苯乙腈)加入5-羟色氨酸(3.5克，购自Sigrna公司)和三乙胺(5.6毫升)的水(25毫升)和四氢呋喃(50毫升)溶液中。2.5小时后，除去四氢呋喃，加入10％的Na2CO3(20毫升)并且用醚(50毫升)分配该混合物。水相进一步用醚(20毫升)萃取，再用含有乙酸乙酯(100毫升)的两相系统中的冷10％HCl酸化。分离该乙酸乙酯部分并用水(30毫升)，盐水洗涤，用无水MgSO4干燥、浓缩成浆状。该浆状物再按类似上述实施例1C中的方法和6-氨基-1-己醇反应生成N-叔-丁氧羰基-L-(5-羟基)色氨酸-N′-(6-羟己基)酰胺。取一半该产品吸收入40毫升的DMF中，并在室温中用K2CO3(5克)和碘代甲烷(1.2克)处理过夜。然后，在水(50毫升)和乙酸乙酯(80毫升)之间分配该反应混合物，有机相进一步用水(2×20毫升)，盐水洗涤，用无水MgSO4干燥，浓缩成油状物。再用硅胶色谱柱纯化该N-叔-丁氧羰基-L-(5-甲氧基)色氨酸-N′-(6-羟己基)酰胺产品。1HNMR：δ(CDCl3)0.9-1.6(m，CH2，8H)；1.45(s，9H)；2.7-3.3(m，5H)；3.6(t，2H)；3.85(s,3H)；4.35(m,1H)；5.3(宽d,1H)；5.85(宽t,1H)；6.75-8.3(m,4H)；8.73(宽s,1H)。
F．用类似的方法制备下列化合物：N-叔-丁氧羰基-L-(5-乙氧基)色氨酸-N′-(6-羟己基)酰胺；N-叔-丁氧羰基-L-(5-丙氧基)色氨酸-N′-(6-羟己基)酰胺；N-叔-丁氧羰基-L-(5-乙基)色氨酸-N′-(6-羟己基)酰胺；以及N-叔-丁氧羰基-L-(4-甲基)色氨酸-N′-(6-羟己基)酰胺。
                实施例3
              式(H)化合物
A．将N-叔-丁氧羰基-L-色氨酸(N′-(4′-甲苯-1-基基)酰氧庚基)酰胺(6.78克)分批加入1.1升的NaH(60％油中，1.9克)的无水四氢呋喃溶液中，搅拌过夜。浓缩该反应混合物，并吸收入水(150毫升)和CH2Cl2(150毫升)中。将水相用2.5％HCl(pH=3-4)稍微酸化，并且将有机相分离(3×150毫升)，用冷的2.5％HCl(150毫升)，5％NaHCO3(150毫升)和盐水(150毫升)依次洗涤。干燥(MgSO4)，过滤并浓缩该有机相，生成黄绿色的半固态物质。在硅胶色谱上纯化，得到(11S)-11-N′-(叔-丁氧羰基)氨基-10-氧代-1,9-二氮-三环[11.6.1.014.19]二十-13(20),14(19),15,17-四烯，熔点：208-209℃，MS：400(M+H)+。
B．或者，在氩气氛中，0℃的条件下，将4当量的60％NaH(1.44克，36毫摩尔)在十分钟内小批量加入1升的无水THF中的N-叔-丁氧羰基-L-色氨酸-(N′-(6-(4′甲苯-1-基)磺酰氧)己基)酰胺(5克，8.97毫摩尔)中。室温搅拌该混合物过夜。将所得黄色混合物蒸发至约200毫升，并加入1升蒸馏水。在剧烈的搅拌下，用1N HCl酸化该混合物。过滤收集该黄色沉淀，并在高真空度下用P2O5干燥过夜。以30％乙酸乙酯的CH2Cl2溶液为洗脱剂，在硅胶-60上色谱纯化干燥的粗产品(8克)，得到1.2克(35％)的白色粉末状的(10S)-10-N′-(叔-丁氧羰基)氨基-9-(氧代-1,8-二氮-三环[10.6.1.013.18]十九-12(19),13(18),14,16-四烯，MS：386(M+H)+，熔点：222-223℃。
C．或者，将15毫升的40％KOH水溶液和0.3当量的氯化苄基三乙基铵(0.65毫摩尔，148毫克)加入45毫升试剂级二氯甲烷中的N-叔-丁氧羰基-L-色氨酸-(N′-(6-(4′-甲苯-1-基)磺酰氧)己基)酰胺(1.21克，2.17毫摩尔)溶液中。室温剧烈搅拌该两相混合物过夜。分离出有机层，用25毫升三氯甲烷萃取水层。用水(25毫升)洗涤该合并的有机层，干燥(MgSO4)，蒸干。将该残留物在10％的溶于石油醚的醚中0℃搅拌15分钟，过滤得到白色粉末状的792毫克(93％)的(10S)-10-N′-(叔-丁氧-羰基)氨基-9-氧代-1,8-二氮-三环[10.6.1.013.18]十九-12(19),13(18),14,16-四烯。
                      实施例4
                    式(J)化合物
A．将(11S)-11-N′-(叔-丁氧羰基)氨基-(10-氧代-1,9-二氮-三环[11.6.1.014.19]二十-13(20),14(19),15,17-四烯(850毫克)溶于5毫升二氯甲烷中的10％三氟乙酸中并搅拌一小时。减压除去挥发性组份。将残留物吸收入CH2Cl2(40毫升)和1NNaOH(40毫升)中并转移到分液漏斗中。分离有机相并用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩，得到654毫克(11S)-11-氨基-(10-氧代-1,9-二氮-三环[11.6.1.014.19]二十-13(20),14(19),15,17-四烯。
B．或者可以，将(10S)-10-N′-(叔-丁氧羰基)氨基-(9-氧代-1,8-二氮-三环[10.6.1.013.18]十九-12(19),13(18),14,16-四烯(0.5毫摩尔，193毫克)在20％的TFA/CH2Cl2(10毫升)中室温搅拌2小时。减压除去过量的TFA和溶剂。将该残留物溶于溶于乙酸乙酯(30毫升)，中并用1N HCl(25毫升)，盐水(10毫升)洗涤，并且干燥(MgSO4)。蒸干得到140毫克(定量)白色泡沫状的(10S)-10-氨基-(9-氧代-1,8-二氮-三环[10.6.1.013.18]-十九-12(19),13(18),14,16-四烯，熔点：157-160℃，MS：286 2(M+H)
                实施例5
            式(Ia)化合物
A．在氩气氛下，将1-羟苯并三唑(360毫克)加入搅拌着的(11S)-11-氨基-(10-氧代-1,9-二氮-三环[11.6.1.014.19]二十-13(20),14(19),15,17-四烯(654毫克)和外消旋的4-甲基-2-叔-丁氧羰甲基戊酸(800毫升)的30毫升无水DMF溶液中，随后再加入EDCI(940毫克)。将该混合物搅拌过夜并减压除去DMF。将残留物吸收入CH2Cl2(100毫升)和1.5％的冷HCl(100毫升)的混合物中，并转移到一个分液漏斗中。分离该有机相并用1.5％HCl(100毫升)，5％NaHCO3(100毫升)和盐水(100毫升)依次洗涤。将该CH2Cl2相干燥(MgSO4)，过滤并浓缩成半晶体产物，(11S)-5-甲基-3-(10-氧代-1,9-二氮-三环[11.6.1.014.19]二十-13(20),14(19),15,17-四烯-11-基氨基甲酰基)己酸叔-丁酯。用乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂，在硅胶柱色谱分离该化合物的两种单个立体异构体。该较低极性的立体异构体的熔点为154-157℃，[α]24 D=-43.9°，C=23.8毫克/2毫升CHCl3，和较高极性的立体异构体的熔点为168-171℃，[α]24 D=-19.1°，C=11.86毫升/2毫升CHCl3。
B．或者可以，在氩气氛下，将EDCI(3.96克，2.0当量)加入如上述制备的(2R)-4-甲基-2-(叔-丁氧羰甲基)戊酸(2.39克，10.4毫摩尔)，HOBt·H2O(2.5克，1当量)，N-甲基吗啉(2.3毫升，2当量)，以及(10S)-10-氨基-9-(氧代-1,8-二氮-三环[10.6.1.013.18]十九-12(19),13(18),14,16-四烯(2.96克，1当量)的无水DMF(200毫升)溶液中。将所得混合物搅拌过夜，然后在次日晨，于35℃的高真空度下除去DMF。在CH2Cl2(150毫升)/水(75毫)升)中分配该残留物，然后将有机相用0.5N HCl(2×75毫升)，饱和NaHCO3(2×75毫升)以及最后用盐水(1×75毫升)洗涤。在Na2SO4上干燥该CH2Cl2层后，过滤并蒸干。用色谱柱(石油醚对30％乙酸乙酯/石油醚)纯化得到(3R，10S)-5-甲基-3-(9-(氧代-1,8-二氮-三环[10.6.1.013.18]十九-12(19),13(18),14,16-四烯-10-基氨基甲酰基)己酸叔-丁酯(3.24克，62.7％)。
C．用类似方法制备下列式(Ia)化合物：(3R，10S)-4-苯基-3-(9-氧代-1,8-二氮-三环[10.6.1.013.18]-十九-12(19),13(18),14,16-四烯-10-基氨基甲酰基)-丁酸叔-丁酯，MS：532(M+H)+；(3R，10S)-4-环己基-3-(9-氧代-1,8-二氮-三环[10.6.1.013.18]-十九-12(19),13(18),14,16-四烯-10-基氨基甲酰基)-丁酸叔-丁酯，MS：538(M+H)+；(3R，10S)-6-苯基-3-(9-氧代-1,8-二氮-三环[10.6.1.013.18]-十九-12(19),13(18),14,16-四烯-10-基氨基甲酰基)-己酸叔-丁酯，MS：560(M+H)+；和(3R，10S)-3-(9-氧代-1,8-二氮-三环[10.6.1.01313.18]十九-12(19),13(18),14,16-四烯-10-基氨基甲酰基)己酸叔-丁酯，MS：484(M+H)+；(3R，10S)-2-甲氧羰基-5-甲基-3-(9-氧代-1,8-二氮-三环[10.6.1.013.18]十九-12(19),13(18),14,16-四烯-10-基氨基甲酰基)己酸苄酯，MS：590(M+H)+；(3R，10S)-4-环戊基-3-(9-氧代-1,8-二氮-三环[10.6.1.013.18]十九-12(19),13(18),14,16-四烯-10-基氨基甲酰基)丁酸叔-丁酯；(3R，10S)-4-环戊基-3-(9-氧代-1,8-二氮-三环[10.6.1.013.18]十九-12(19),13(18),14,16-四烯-10-基氨基甲酰基)丁酸甲酯，MS：496(M+H)+；(3R，10S)-4-环丙基-3-(8-氧代-1,7-二氮-三环[9.6.1.012.17]十八-11(18),12(17),13,15-四烯-9-基氨基甲酰基)丁酸叔-丁酯；(3R，9S)-4-环丁基-3-(8-氧代-1,7-二氮-三环[9.6.1.012.17]十八-11(18),12(17),13,15-四烯-9-基氨基甲酰基)丁酸乙酯；(3R，9S)-6-吡啶-4-基-3-(8-氧代-1,7-二氮-三环[9.6.1.011.17]十八-11(18),12(17),13,15-四烯-9-基氨基甲酰基)己酸乙酯；(3R，9S)-5-(4-氯苯氧基)-3-(8-氧代-1,7-二氮-三环-[9.6.1.012.17]十八-11(18),12(17),13,15-四烯-9-基-氨基甲酰基)戊酸乙酯；(3R，10S)-5-甲基-3-(9-氧代-1,8-二氮-三环-[10.6.1.013.18]十九-12(19),13(18),14,16-四烯-10-基氨基甲酰基)己酸叔-丁酯；(3R，10S)-5-甲基-3-(9-氧代-1,8-二氮-三环-[10.6.1.013.18]十九-12(19),13(18),14,16-四烯-10-基氨基甲酰基)己酸叔-丁酯；(3R，10S)-5-甲基-3-(9-氧代-1,8-二氮-三环-[10.6.1.013.18]十九-12(19),13(18),14,16-四烯-10-基氨基甲酰基)己酸异丙酯；(3R，10S)-5-甲基-3-(15-氟-9-氧代-1,8-二氮-三环-[10.6.1.013.18]十九-12(19),13(18),14,16-四烯-10-基氨基甲酰基)己酸乙酯；(3R，10S)-4-环戊基-3-(15-氟-9-氧代-1,8-二氮-三环-[10.6.1.013.18]十九-12(19),13(18),14,16-四烯-10-基氨基甲酰基)丁酸乙酯；(3R，10S)-5-甲基-3-(9-氧代-1,8-二氮-三环-[10.6.1.013.18]十九-12(19),13(18),14,16-四烯-10-基-氨基甲酰基)己酸叔-丁酯，以及(3R，10S)-4-环戊基-3-(15-氟-9-氧代-1,8-二氮-三环-[10.6.1.013.18]十九-12(19),13(18),14,16-四烯-10-基氨基甲酰基)丁酸异丙酯。
类似地，可制备下列化合物：(3R，10S)-N-苄氧基-N-甲酰基-5-甲基-3-(9-氧代-1,8-二氮-三环[10.6.1.013.18]十九-12(19),13(18),14,16-四烯-10-基氨基甲酰基)己胺。
D．或者可以，在如实施例56所述的条件下，用相应的叔-丁酯制备下列甲酯：(3R，9S)-4-环丁基-3-(8-氧代-1,7-二氮-三环[9.6.1.012.17]十八-11(18),12(17),13,15-四烯)丁酸甲酯；(3R，9S)-5-(4-氯苯氧基)-3-(8-氧代-1,7-二氮-三环[9.6.1.012.17]十八-11(18),12(17),13,15-四烯-9-基-氨基甲酰基)戊酸甲酯；以及(3R，9S)-5-甲基-3-(9-氧代-1,8-二氮-三环[10.6.1.013.18]十九-12(19),13(18),14,16-四烯-10-基-氨基甲酰基)己酸甲酯。
E．或者可以，将NaN(TMS)2(1.0M的THF中，10.9毫升，2.5当量)在氩气氛下，于-78℃下滴加入(2R)-4-甲基-2-(叔-丁氧羰甲基)戊酸(1克，4.34毫摩尔)的无水THF(100毫升)溶液中，并搅拌1小时。加入碘代甲烷(0.33毫升，1.2当量)，并将所得混合物在从-78℃到室温中搅拌过夜。次日，用水(100毫升)冷却该反应物。该水层在用醚(3×100毫升)萃取后和乙酸乙酯合并，并搅拌加入4N HCl至pH=2。加入NaCl至饱和并用乙酸乙酯(3×100毫升)萃取该水层。用Na2SO4干燥该合并的有机萃取物，过滤并浓缩得到暗褐色油状的(2R)-4-甲基-2-(1-甲基-1-叔-丁氧-羰基)甲基)戊酸(1克)。将HOBt-H2O(1.1当量，234毫克)在0℃氩气氛下，加入该粗反应产物(500毫克)和(10S)-10-氨基-(9-氧代-1,8-二氮-三环[10.6.1.013.18]十九-12(19),13(18),14,16-四烯(399毫克，0.7当量)的无水DMF溶液中，随后再加入EDCI(663毫克，2.5当量)。从0℃到室温下搅拌该反应混合物过夜。在65℃用泵蒸馏除去大部分DMF。然后，在CH2Cl2(150毫升)中分配该残留物。用0.5N HCl(2×75毫升)，饱和NaHCO3(2×75毫升)以及盐水(1×75毫升)洗涤后，用Na2SO4干燥有机层，过滤并蒸干。通过闪蒸硅胶色谱柱，以置于石油醚中的30％的乙酸乙酯为洗脱剂，纯化该粗制物得到三个化合物的混合物，即(3R，10S)-2-甲基-5-甲基-3-(9-氧代-1,8-二氮-三环-[10.6.1.013.18]十九-12(19),13(18),14,16-四烯-10-基氨基甲酰基)己酸叔-丁酯的两个立体异构体单体，以及(3R，10S)-5-甲基-3-(9-氧代-1,8-二氮-三环-[10.6.1.013.18]十九-12(19),13(18),14,16-四烯-10-基氨基甲酰基)己酸叔-丁酯。进一步的纯化得到该分离的三个化合物单体；白色固状的(3R，10S)-5-甲基-3-(9-氧代-1,8-二氮-三环-[10.6.1.013.18]十九-12(19),13(18),14,16-四烯-10-基氨基甲酰基)己酸叔-丁酯(13毫克)；白色固态的该立体异构体的1：1混合物；以及较低极性的(3R，10S)-2-甲基-5-甲基-3-(9-氧代-1,8-二氮-三环-[10.6.1.013.18]十九-12(19),13(18),14,16-四烯-10-基氨基甲酰基)己酸叔-丁酯(15毫克)的立体异构体；300MHz1H NMR，CDCL3中(较低极性的非对映体)：δ(-0.2)-(-0.05)(m,1H)；0.5-0.7(m,1H)；0.9(dd,J=4Hz,J=6.7Hz,6H)；1.15(d,J=8.4Hz,3H)；1.18-1.4(m,3H)；1.41(s,9H)；1.45-1.73(m,4H)；1.75-1.8(m,2H)；2.5-2.7(m,3H)；2.89(dd,J=10.9Hz,J=15Hz,1H)；3.34-3.5(m,2H)；3.95-4.1(m,1H)；4.25-4.4(m,1H)；4.72-4.82(m,1H)；5.22-5.3(m,1H)；6.52(d,J=7.5Hz 1H)；6.91(s,1H)；7.13(dd,J=6.7Hz,1H)；7.22(dd,J=5Hz,J=7.1Hz,1H)；7.34(d,J=8.4Hz,1H)；7.84(d,J=8.4Hz,1H)。
                 实施例6
              式(Ib)化合物
A．将(11S)-5-甲基-3-(10-氧代-1,9-二氮-三环[11.6.1.014.19]二十-13(20),14(19),15,17-四烯-11-基-氨基甲酰基)己酸叔-丁酯的较低极性立体异构体(300毫克)混置于5毫升的10％三氟乙酸/二氯甲烷溶液中，搅拌。2.5小时后，用薄层色谱法检测出该反应已完成。减压除去全部挥发性成份。将残留物置于CH2Cl2(40毫升)中，并转移到分液漏斗中，以0.5％HCl(40毫升)和盐水(40毫升)依次洗涤。将有机相干燥(MgSO4)，过滤并浓缩得到(11S)-5-甲基-3-(10-氧代-1,9-二氮-三环[11.6.1.014.19]二十-13(20),14(19),15,17-四烯-11-基氨基甲酰基)己酸的较低极性立体异构体。
B．用类似的方法，水解(11S)-5-甲基-3-(10-氧代-1,9-二氮-三环[11.6.1.014.19]二十-13(20),14(19),15,17-四烯-11-基氨基甲酰基)己酸叔-丁酯的较高极性的立体异构体，生成(11S)-5-甲基-3-(10-氧代-1,9-二氮-三环-[11.6.1.014.19]二十-13(20),14(19),15,17-四烯-11-基真基甲酰基)己酸的较高极性的立体异构体。
C．或者可以，将(3R，10S)-5-甲基-3-(9-氧代-1,8-二氮-三环-[10.6.1.013.18]十九-12(19),13(18),14,16-四烯-10-基氨基甲酰基)己酸叔-丁酯(3.24克，6.5毫摩尔)在0℃溶解于95％的TFA(水溶液)(30毫升)中，然后搅拌20分钟。撤去冰浴并再搅拌一小时。在浓缩至油状物后，将该残留物溶于乙酸乙酯(250毫升)，并用水(7×150毫升)洗涤。该有机相用Na2SO4干燥，过滤并蒸干得到白色粉状的(3R，10S)-5-甲基-3-(9-氧代-1,8-二氮-三环[10.6.1.013.18]十九-12(19),13(18),14,16-四烯-10-基氨基甲酰基)己酸的立体异构体单体，2.83克(98.4％的产率)；MS：442(M+H)+
D．除了用合适的式(Ia)化合物代替(3R，10S)-5-甲基-3-(9-氧代-1,8-二氮-三环[10.6.1.013.18]十九-12(19),13(18),14,16-四烯-10-基氨基甲酰基)己酸叔-丁酯外，用类似的方法可以制备下列式(Ib)化合物：(3R，10S)-4-苯基-3-(9-氧代-1,8-二氮-三环[10.6.1.013.18]-十九-12(19),13(18),14,16-四烯-10-基氨基甲酰基)-丁酸，MS：474(M-H)；(3R，10S)-4-环己基-3-(9-氧代-1,8-二氮-三环[10.6.1.013.18]-十九-12(19),13(18),14,16-四烯-10-基氨基甲酰基)丁酸，MS：482(M+H)+；(3R，10S)-3-环己基-3-(9-氧代-1,8-二氮-三环[10.6.1.013.18]-十九-12(19),13(18),14,16-四烯-10-基氨基甲酰基)丙酸，MS：468(M+H)+；(3R，10S)-6-苯基-3-(9-氧代-1,8-二氮-三环[10.6.1.013.18]十九-12(19),13(18),14,16-四烯-10-基氨基甲酰基)己酸，MS：502(M-H)；(3R，10S)-3-(9-氧代-1,8-二氮-三环[10.6.1.013.18]十九-12(19),13(18),14,16-四烯-10-基氨基甲酰基)己酸，MS：426(M-H)；(3R，10S)-2-氨基-5-甲基-3-(9-氧代-1,8-二氮-三环[10.6.1.013.18]十九-12(19),13(18),14,16-四烯-10-基氨基甲酰基)己酸，MS：457(M+H)+；(3R，10S)-2-羟基-5-甲基-3-(9-氧代-1,8-二氮-三环[10.6.1.013.18]-十九-12(19),13(18),14,16-四烯-10-基氨基甲酰基)己酸，MS：458(M+H)+；(3R，10S)-2-氨甲基-5-甲基-3-(9-氧代-1,8-二氮-三环[10.6.1.013.18]-十九-12(19),13(18),14,16-四烯-10-基氨基甲酰基)己酸；(3R，10S)-5-甲基-3-(15-甲氧-9-氧代-1,8-二氮-三环[10.6.1.013.18]-十九-12(19),13(18),14,16-四烯-10-基氨基甲酰基)己酸；(3R，10S)-2-甲基-5-甲基-3-(9-氧代-1,8-二氮-三环[10.6.1.013.18]-十九-12(19),13(18),14,16-四烯-10-基氨基甲酰基)己酸；(3R，10S)-2-羧基-5-甲基-3-(9-氧代-1,8-二氮-三环[10.6.1.013.18]-十九-12(19),13(18),14,16-四烯-10-基氨基甲酰基)己酸；(3R，9S)-5-甲基-3-(8-氧代-1,7-二氮-三环[9.6.1.012.17]十八-11(18),12(17),13,15-四烯-9-基氨基甲酰基)己酸；(3R，10S)-4-环戊基-3-(9-氧代-1,8-二氮-三环[10.6.1.013.18]十九-12(19),13(18),14,16-四烯-10-基氨基甲酰基)丁酸；MS：509；(3R，10S)-3-环戊基-3-(9-氧代-1,8-二氮-三环[10.6.1.013.18]十九-12(19),13(18),14,16-四烯-10-基氨基甲酰基)丙酸；MS：454；(3R，10S)-3-环丙基-3-(9-氧代-1,8-二氮-三环[10.6.1.013.18]十九-12(19),13(18),14,16-四烯-10-基氨基甲酰基)丁酸，MS：439；(3R，10S)-6-(联苯基-4-基)-3-(9-氧代-1,8-二氮-三环-[10.6.1.013.18]-十九12(19),13(18),14,16-四烯-10-基氨基甲酰基)己酸，MS：579；以及(3R，10S)-3-(9-氧代-1,8-二氮-三环[10.6.1.013.18]十九-12(19),13(18),14,16-四烯-10-基氨基甲酰基)-5-(苯硫-2-基)戊酸，MS：496.3(M+H)+；
类似地可以制备：(3R，10S)-4-环丙基-3-(9-氧代-1,8-二氮-三环[10.6.1.013.18]十九-12(19),13(18),14,16-四烯-10-基氨基甲酰基)丁酸；(3R，9S)-4-环丁基-3-(8-氧代-1,7-二氮-三环[9.6.1.012.17]十八-11(18),12(17),13,15-四烯-9-基氨基甲酰基)丁酸；(3R，9S)-4-(3-甲氧基-4,5(RS)-二氢-异噁唑-5-基)-3-(8-氧代-1,7-二氮-三环[9.6.1.012.17]十八-11(18),12(17),13,15-四烯-9-基氨基甲酰基)丁酸；(3R，9S)-4-(3-羟基-4,5(RS)-二氢-异噁唑-5-基)-3-(8-氧代-1,7-二氮-三环[9.6.1.012.17]十八-11(18),12(17),13,15-四烯-9-基氨基甲酰基)丁酸；(3R,9S)-4-(3-溴-4,5(RS)-二氢-异噁唑-5-基)-3-(8-氧代-1,7-二氮-三环[9.6.1.012.17]十八-11(18),12(17),13,15-四烯-9-基氨基甲酰基)丁酸；(3R,9S)-5-(4-氯苯氧基)-3-(8-氧代-1,7-二氮-三环[9.6.1.012.17]十八-11(18),12(17),13,15-四烯-9-基氨基甲酰基)戊酸；(3R，9S)-5-甲氧基-3-(8-氧代-1,7-二氮-三环[9.6.1.012.17]十八-11(18),12(17),13,15-四烯-9-基氨基甲酰基)戊酸；(3R,9S)-6-甲氧基-3-(8-氧代-1,7-二氮-三环[9.6.1.012.17]十八-11(18),12(17),13,15-四烯-9-基氨基甲酰基)己酸；(3R,9S)-7-苯基-3-(8-氧代-1,7-二氮-三环[9.6.1.012.17]十八-11(18),12(17),13,15-四烯-9-基氨基甲酰基)庚酸；(3R,10S)-3-(15-氟-9-氧代-1,8-二氮-三环[10.6.1.013.18]十九-11(19),12(18),14,16-四烯-10-基氨基甲酰基)-5-甲基-己酸；(3R,10S)-5-苯基-3-(9-氧代-1,8-二氮-三环[10.6.1.013.18]十九-11(19),12(18),14,16-四烯-10-基氨基甲酰基)-戊酸；(3R,10S)-3-环己基-3-(9-氧代-1,8-二氮-三环[10.6.1.013.18]十九-11(19),12(18),14,16-四烯-10-基)琥珀酸；(3R,10S)-3-环戊基-3-(9-氧代-1,8-二氮-三环[10.6.1.013.18]十九-11(19),12(18),14,16-四烯-10-基)琥珀酸；(3R，10S)-3-(9-氧代)-1,8-二氮-三环[10.6.1.013.18]十九-11(19),12(18),14,16-四烯-10-基氨基甲酰基)-5-甲基己-5-烯酸；(3R，10S)-2(R)-氨甲基-3-(9-氧代-1,8-二氮-三环[10.6.1.013.18]十九-11(19),12(18),14,16-四烯-10-基氨基甲酰基)-5-甲基-己酸；(3R，10S)-3-(15-苄氧基-9-氧代-1,8-二氮-三环[10.6.1.013.18]十九-11(19),12(18),14,16-四烯-10-基氨基甲酰基)-5-甲基-己酸；(3R，10S)-3-(15-羟基-9-氧代-1,8-二氮-三环[10.6.1.013.18]十九-11(19),12(18),14,16-四烯-10-基氨基甲酰基)-5-甲基-己酸；(3R，10S)-3-(9-氧代-1,8-二氮-三环[10.6.1.013.18]十九-11(19),12(18),14,16-四烯-10-基氨基甲酰基)辛酸；(3R，10S)-3-(9-氧代-1,8-二氮-三环[10.6.1.013.18]十九-11(19),12(18),14,16-四烯-10-基氨基甲酰基)-7-羟庚酸；(3R，10S)-3-(9-氧代-1,8-二氮-三环[10.6.1.013.18]十九-11(19),12(18),14,16-四烯-10-基氨基甲酰基)-7-苄氧戊酸；(3R，10S)-4-(3-苯硫基)-3-(9-氧代-1,8-二氮-三环[10.6.1.013.18]十九-11(19),12(18),14,16-四烯-10-基氨基甲酰基)-丁酸；(3R，10S)-6-三氟甲基-3-(9-氧代-1,8-二氮-三环[10.6.1.013.18]十九-11(19),12(18),14,16-四烯-10-基氨基甲酰基)-己酸；(3R，10S)-5-(2-苯硫基)-3-(9-氧代-1,8-二氮-三环[10.6.1.013.18]十九-11(19),12(18),14,16-四烯-10-基氨基甲酰基)戊酸；(3R，10S)-7-(4-二苯氧基)-3-(9-氧代-1,8-二氮-三环[10.6.1.013.18]十九-11(19),12(18),14,16-四烯-10-基氨基甲酰基)-庚酸；(3R，10S)-7-苯氧基-3-(9-氧代-1,8-二氮-三环[10.6.1.013.18]十九-11(19),12(18),14,16-四烯-10-基氨基甲酰基)-庚酸；(3R，10S)-4-(3-呋喃基)-3-(9-氧代-1,8-二氮-三环[10.6.1.013.18]十九-11(19),12(18),14,16-四烯-10-基氨基甲酰基)-丁酸；(3R，10S)-6-(3-吡啶基)-3-(9-氧代-1,8-二氮-三环[10.6.1.013.18]十九-11(19),12(18),14,16-四烯-10-基氨基甲酰基)-己酸；(3R，10S)-6-(4-吡啶基)-3-(9-氧代-1,8-二氮-三环[10.6.1.013.18]十九-11(19),12(18),14,16-四烯-10-基氨基甲酰基)-己酸；(3R，10S)-3-(4-苯基咪唑-1-基)-3-(9-氧代-1,8-二氮-三环-[10.6.1.013.18]十九-11(19),12(18),14,16-四烯-10-基)琥珀酸；(3R，10S)-4-环丁基-3-(9-氧代-1,8-二氮-三环-[10.6.1.013.18]十九-11(19),12(18),14,16-四烯-10-基氨基甲酰基)-丁酸；(3R，10S)-4-苄氧基-3-(9-氧代-1,8-二氮-三环[10.6.1.013.18]十九-11(19),12(18),14,16-四烯-10-基氨基甲酰基)-丁酸。
E．将(3R，10S)-5-甲基-3-(9-氧代-1,8-二氮-三环[10.6.1.013.18]-十九-12(19),13(18),14,16-四烯-10-基氨基甲酰基)己酸(183毫克)溶于40毫升无水CH2Cl2中，随后在0℃下，分别将乙醇(0.5毫升，5当量)，N,N-二甲氨基吡啶(0.1当量，5毫克)和EDCI(209毫克，5当量)加入其中。将所得溶液在从0℃到室温下搅拌过夜。另加CH2Cl2(100毫升)，并用0.5N HCl(2×50毫升)，饱和NaHCO3(2×50毫升)和盐水(1×50毫升)洗涤该混合物。用Na2SO4干燥该有机层，过滤并蒸干。用乙酸乙酯和石油醚重结晶得到白色固态的(3R，10S)-5-甲基-3-(9-氧代-1,8-二氮-三环[10.6.1.013.18]十九-12(19),13(18),14,16-四烯-10-基氨基甲酰基)己酸乙酯(产率：108毫克，55％)，MS：470(M+H)+。
类似地可以制备(3R，10S)-4-环戊基-3-(9-氧代-1,8-二氮-三环[10.6.1.013.18]十九-12(19),13(18),14,16-四烯-10-基氨基甲酰基)丁酸乙酯；MS：496(M+H)+；(3R，10S)-5-(4-氯-苯氧基)-3-(8-氧代-1,7-二氮-三环[9.6.1.012.17]十八-11(18),12(17),13,15-四烯-9-基氨基甲酰基)戊酸二乙基氨基甲酰基甲酯；(3R，10S)-5-甲基-3-(9-氧代-1,8-二氮-三环[10.6.1.013.18]十九-12(19),13(18),14,16-四烯-10-基氨基甲酰基)己酸2,3-二氢化茚-5-基酯；(3R，10S)-5-甲基-3-(9-氧代-1,8-二氮-三环[10.6.1.013.18]十九-12(19),13(18),14,16-四烯-10-基氨基甲酰基)己酸吗啉乙酯；(3R，10S)-5-甲基-3-(9-氧代-1,8-二氮-三环[10.6.1.013.18]十九-12(19),13(18),14,16-四烯-10-基氨基甲酰基)己酸(1-甲基-4-哌啶酯，MS：539.51(M+H)+；以及(3R，10S)-5-甲基-3-(9-氧代-1,8-二氮-三环[10.6.1.013.18]十九-12(19),13(18),14,16-四烯-10-基氨基甲酰基)己酸(1-甲基-3-哌啶甲酯。
F．或者可以，将上述实施例5D所制备的(3R，10S)-2-甲基-5-甲基-3-(9-氧代-1,8-二氮-三环-[10.6.1.013.18]十九-12(19),13(18),14,16-四烯-10-基氨基甲酰基)己酸叔-丁酯的较低极性立体异构体(15毫克)溶于CH2Cl2(2.4毫升)和TFA(0.6毫升)中，并室温搅拌4小时。在35℃减压除去溶剂。然后，加入乙酸乙酯并用水(3×10毫升)洗涤该溶液。该有机层用Na2SO4干燥，过滤并蒸干。在乙酸乙酯/石油醚中重结晶得到白色固体(3R,10S)-2-甲基-5-甲基-3-(9-氧代-1，8-二氮-三环[10.6.1.013.18]十九-12(19),13(18),14,16-四烯-10-基氨基甲酰基)己酸(7毫克)，MS：456.3(M+H)+。
G．类似地，水解(3R,10S)-2-甲基-5-甲基-3-(9-氧代-1,8-二氮-三环[10.6.1.013.18]-十九-12(19),13(18),14,16-四烯-10-基氨基甲酰基)己酸叔-丁酯(如上述实施例5D中所制备)的立体异构体的1∶1混合物，得到3毫克的白色固体；300MHz 1HNMR于CDCl3：δ(-0.5)-(-0.3)(m,1H)；0.6-0.8(m,1H)；0.8-1.05(m,6H)；1.05-1.22(m,2H)；1.35(3H,dd,J=9Hz)；1.4-1.7(m,3H)；1.7-1.95(m,3H)；2.3-2.48(m,1H)；2.54-2.73(m,1H)；2.8-3.0(m,2H)；3.38-3.5(m,1H)；3.52-3.72(m,1H)；3.8-3.98(m,1H)；4.34-4.45(m,1H)；4.7-4.84(m,1H)；5.0-5.08(m,1H)；6.8(d,1H)；7.15-7.25(m,1H)；7.25-7.32(m,1H)；7.35(d,J=8.4Hz,1H)；7.88(d,J=8.4Hz)。
H．或者可以,将(3R，10S)-2-甲氧羰基-5-甲基-3-(9-氧代-1,8-二氮-三环[10.6.1.013.18]十九-12(19),13(18),14,16-四烯-10-基氨基甲酰基)己酸苄酯溶于乙醇(35毫升，需要加热)，并加入甲酸铵(1642毫克，3当量)，随后加入10％的吸附于活性炭上的Pd(100毫克)。在氩气氛下室温下搅拌3小时，该反应完成。用1厘米的硅藻土床吸滤该混合物，浓缩，加入甲醇并用棉塞过滤。浓缩后，加入CH2Cl2到残留物中，剧烈搅拌再过滤。浓缩滤液并用乙酸乙酯/石油醚重结晶得到白色固态的(3R，10S)-2-甲氧羰基-5-甲基-3-(9-氧代-1,8-二氮-三环[10.6.1.013.18]十九-12(19),13(18),14,16-四烯-10-基氨基甲酰基)己酸(产率：140毫克)，MS：500.3(M+H)+。
I．将(3R，10S)-2-甲氧羰基-5-甲基-3-(9-氧代-1,8-二氮-三环[10.6.1.013.18]十九-12(19),13(18),14,16-四烯-10-基氨基甲酰基)己酸溶于乙醇(25毫升)中，然后再滴加1N LiOH(0.3毫升，3当量)。在室温下搅拌该均匀溶液3小时。在30℃减压除去大部分乙醇。然后，加入水(5毫升)和乙酸乙酯(30毫升)，并搅拌加入4N HCl至pH=2。将该乙酸乙酯层进一步用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并蒸干。用反相HPLC纯化得到47毫克白色固态的(3R,10S)-2-羧基-5-甲基-3-(9-氧代-1,8-二氮-三环[10.6.1.013.18]十九-12(19),13(18),14,16-四烯-10-基氨基甲酰基)己酸，MS：484.5(M-H)-。
                       实施例7
A．将富马酸二苄酯(5.3克，0.018摩尔)和4-二苯-4-基-1H-咪唑(3.94克，0.018摩尔)的混合物在110-115℃加热4小时。然后，将该混合物溶于醚中，并用0.05％HCl，0.01N NaOH和盐水洗涤，干燥。除去醚后，所得的粗产品用色谱柱(60％乙酸乙酯/己烷)纯化得到5.75克的2-(4-二苯-4-基-咪唑-1-基)琥珀酸二苄酯，MS：517.3(M+H)+。
类似地可以制备下列化合物：2-(4-苯基咪唑-1-基)琥珀酸二苄酯；2-(4-(4-甲氧苯基)-咪唑-1-基)琥珀酸二苄酯；以及2-(4-(4-笨氧苯基)-咪唑-1-基)琥珀酸二苄酯。
B．将置于10毫升H2O中的2-(4-二苯-4-基-咪唑-1-基)琥珀酸二苯酯(551毫克)的悬浮液回流过夜，并冷却至室温。除去水层并将残留固体用冻干机干燥得到2-(4-二苯-4-基)-咪唑-1-基琥珀酸4-苄酯(437毫克)，MS：426(M+)。
类似地制备下列化合物：2-(4-苯基-咪唑-1-基)琥珀酸4-苄酯；2-(4-(4-甲氧苯基)-咪唑-1-基)琥珀酸4-苄酯；以及2-(4-(4-苯氧苯基)-咪唑-1-基)琥珀酸4-苄酯。
C．将DMF(10毫升)中的2-(4-二苯-4-基-咪唑-1-基)琥珀酸4-苄酯(450毫克，1.05毫摩尔)，(10S)-10-氨基-9-氧代-1,8-二氮-三环[10.6.1.013.18]十九-12(19),13(18),14,16-四烯(284毫克，0.95毫摩尔)，EDCI(302毫克，1.5毫摩尔)，HOBT(142毫克，1.05毫摩尔)，N-甲基吗啉(0.14毫升)和DMAP(50毫克)的混合物在室温中搅拌过夜。将该溶液用100毫升乙酸乙酯稀释，用盐水和饱和NaHCO3洗涤并干燥。除去溶剂后，将所得的粗产品用色谱柱纯化得到(3RS,10S)-3-(4-二苯-4-基-咪唑-1-基)-N-(9-氧代-1,8-二氮-三环[10.6.1.013.18]十九-12(19),13(18),14,16-四烯-10-基-琥珀酸苄酯。
类似地制备下列化合物：(3RS，10S)-3-(4-苯基-咪唑-1-基)-N-(9-氧代-1,8-二氮-三环[10.6.1.013.18]十九-12(19),13(18),14,16-四烯-10-基-琥珀酸苄酯；(3RS,10S)-3-(4-(4-甲氧苯基)-咪唑-1-基)-N-(9-氧代-1,8-二氮-三环[10.6.1.013.18]十九-12(19),13(18),14,16-四烯-10-基-琥珀酸苄酯；以及(3RS,10S)-3-(4-(4-苯氧苯基)-咪唑-1-基)-N-(9-氧代-1,8-二氮-三环[10.6.1.013.18]十九-12(19)，13(18)，14，16-四烯-10-基-琥珀酸苄酯。
D．将(3RS,10S)-3-(4-二苯-4-基-咪唑-1-基)-N-(9-氧代-1,8-二氮-三环[10.6.1.013.18]十九-12(19),13(18),14,16-四烯-10-基-琥珀酸苄酯(190毫克)的THF/乙醇(5/1,20毫升)溶液，10％Pd/C(170毫克)下加氢八小时，直至薄层层析表明初始化合物已反应完。用硅藻土板过滤该溶液。将滤液蒸发并重结晶(THF/乙醇)，得到147毫克的(3RS,10S)-3-(4-二苯-4-基-咪唑-1-基)-N-(9-氧代-1,8-二氮-三环[10.6.1.013.18]十九-12(19),13(18),14,16-四烯-10-基-琥珀酸，熔点：222-226℃，MS：604.2(M+H)+。
类似地制备下列化合物：
(3RS,10S)-3-(4-苯基-咪唑-1-基)-N-(9-氧代-1,8-二氮-三环[10.6.1.013.18]十九-12(19),13(18),14,16-四烯-10-基-琥珀酸，熔点：184-187℃，MS：528.3(M+H)+；
(3RS,10S)-3-(4-(4-甲氧苯基)-咪唑-1-基)-N-(9-氧代-1,8-二氮-三环[10.6.1.013.18]十九-12(19),13(18),14,16-四烯-10-基-琥珀酸；熔点：186-190℃，MS：558.3(M+H)+；
(3RS,10S)-3-(4-(4-苯氧苯基)-咪唑-1-基)-N-(9-氧代-1,8-二氮-三环[10.6.1.013.18]十九-12(19),13(18),14,16-四烯-10-基-琥珀酸，MS：620.12(M+H)+；以及
(3RS,10S)-3-(3-苯基-吡唑-1-基)-N-(9-氧代-1,8-二氮-三环[10.6.1.013.18]十九-12(19),13(18),14,16-四烯-10-基-琥珀酸，MS：568.4(M+H)+。
                       实施例8
A．按照实施例6制备的羧酸可以进-步在如EDCI和HOBT的偶联剂存在的条件下，和合适的胺起反应，转变为相应的酰胺。这些方法是本领域的熟练技术人员所熟知的。
相似地，可制备下列化合物：(3RS，10S)-3-(9-氧代-1,8-二氮-三环[10.6.1.013.18]十九-12(19)，13(18),14,16-四烯-10-基氨基甲酰基)5-甲基己酰胺；以及(3RS,10S)-3-(9-氧代-1,8-二氮-三环[10.6.1.013.18]十九-12(19),13(18),14,16-四烯-10-基氨基甲酰基)5-甲基-N-(N，N-二甲基氨基乙基)己酰胺，MS：512.49(M+H)+。
B．按照美国专利第4,412,994所述的步骤制备下列化合物：(3R,10S)-3-(9-氧代-1,8-二氮-三环[10.6.1.013.18]十九-12(19),13(18),14,16-四烯-10-基氨基甲酰基)-5-甲基-N-羟基-N-吗啉基甲基己酰胺。
                        实施例9
                      式(Ic)化合物
A．将(11S)-5-甲基-3-(10-氧代-1,9-二氮-三环[11.6.1.014.19]二十-13(20),14(19),15,17-四烯-11-基氨基甲酰基)己酸(210毫克)的较低极性立体异构体和5-羟苯并三唑单水合物(109毫克)的无水DMF(20毫升)溶液，在氩气氛下冷却至0℃(冰浴)。加入EDCI(282毫克)至混合物中，并持续搅拌0.5小时。加入邻-苄羟胺(0.27毫升)，并将该反应混合物放置过夜，以升温至室温。减压除去全部挥发性成份。将残留物溶于CH2Cl2(100毫升)和20％HCl(100毫升)中，并转移到分液漏斗中。分离该有机相并将水相用CH2Cl2洗涤(2×100毫升)。该有机物再依次用5％的NaHCO3，盐水进行洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩，得到(11S)-N-苄氧基-5-甲基-3-(10-氧代-1,9-二氮-三环[11.6.1.014.19]二十-13(20),14(19),15,17-四烯-11-基氨基甲酰基己酰胺的晶体产物。该产物进一步用硅胶色谱柱进行纯化，随后用热乙酸乙酯/CH2Cl2进行重结晶，得到该化合物的较高极性的熔点为232-233℃的立体异构体，和该化合物的较低极性的熔点为251-253℃的立体异构体。
B．或者可以，0℃下，将EDCI(2.77克，2.5当量)加入(3R,10S)-5-甲基-3-(9-氧代-1,8-二氮-三环[10.6.1.013.18]十九-12(19),13(18),14,16-四烯-10-基氨基甲酰基)己酸(2.5克，5.82毫摩尔)，HOBt.H2O(0.89克，1当量)和邻-苄基羟胺(2.2毫升，3当量)的DMF(200毫升)的溶液中。将所得混合物搅拌过夜。在65℃用泵蒸馏除去DMF。然后分别加入乙醇(14毫升)和醚(140毫升)。在0℃搅拌加入0.5N HCl(140毫升)，随后加入石油醚(140毫升)。将该混合物在0℃搅拌15分钟，然后吸滤得到白色固体，然后用水(100毫升)和醚/石油醚的1∶1混合物(100毫升)洗涤。真空干燥(P2O5)3小时，得到白色固体(3R，10S)-N-苄氧基-5-甲基-3-(9-氧代-1,8-二氮-三环[10.6.1.013.18]十九-12(19),13(18),14,16-四烯-10-基氨基甲酰基)己酰胺(2.7克，84.9％)。
C．除了用合适取代的式(Ib)化合物代替(3R,10S)-5-甲基-3-(9-氧代-1,8-二氮-三环[10.6.1.013.18]十九-12(19),13(18),14,16-四烯-10-基氨基甲酰基)己酸外，用类似的方法制备下列式(Ic)化合物：(3R,10S)-N-苄氧基-2-甲氧羰基-5-甲基-3-(9-氧代-1,8-二氮-三环[10.6.1.013.18]十九-12(19),13(18),14,16-四烯-10-基氨基甲酰基)己酰胺，MS：605.3(M+H)+；(3R,10S)-N-苄氧基-6-苯基-3-(9-氧代-1,8-二氮-三环[10.6.1.013.18]十九-12(19),13(18),14,16-四烯-10-基氨基甲酰基)己酰胺，MS：609(M+H)+；(3R,10S)-N-苄氧基-3-(9-氧代-1,8-二氮-三环[10.6.1.013.18]十九-12(19),13(18),14,16-四烯-10-基氨基甲酰基)己酰胺，MS：533(M+H)+。
D．除了用2-二甲氨基乙胺或1-甲基-4-羟基哌啶取代邻-苄羟胺外，用类似的方法制备下列式(I)化合物的衍生物：(3R,10S)-5-甲基-3-(9-氧代-1,8-二氮-三环[10.6.1.013.18]十九-12(19),13(18),14,16-四烯-10-基氨基甲酰基)己酸1-(2-二甲基氨基乙基)酰胺，MS：512.49(M+H)+；(3R,10S)-5-甲基-3-(9-氧代-1,8-二氮-三环[10.6.1.013.18]十九-12(19),13(18),14,16-四烯-10-基氨基甲酰基)己酸1-甲基哌啶-4-基酯，MS：539.51(M+H)+；
                  实施例10
            式(Id)化合物
A．将10％的吸附于炭上的Pd(30毫克)加入较高极性的(11S)-N-苄氧基-5-甲基-3-(10-氧代-1,9-二氮-三环-[11.6.1.014.19]二十-13(20),14(19),15,17-四烯-11-基氨基甲酰基)己酰胺(90毫克)的立体异构体的乙醇/四氢呋喃(350毫升；2∶1)溶液中。再在连续鼓入氢气的条件下搅拌。三小时后，薄层层析(10％CH3OH/CH2Cl2)显示该反应已完成。将该反应物通过硅藻土床(3X)过滤并减压浓缩至近干。加入二氯甲烷(15毫升)，并再次减压浓缩至近干，然后重复一次。加入3-4滴甲醇以及二氯甲烷(15毫升)到该残留物中。冷却(冰浴)下，搅拌该反应物，先后加入醚(5毫升)和己烷(2毫升)。渐渐地出现晶体物并过滤收集得到50毫克的较高极性的(11S)-N-羟基-5-甲基-3-(10-氧代-1,9-二氮-三环-[11.6.1.014.19]二十-13(20),14(19),15,17-四烯-11-基氨基甲酰基)己酰胺，熔点：197-201℃，[α]23 D=-85.1°(3.5毫克/1.0毫升DMSO)。
B．除了用较低极性的代替较高极性的(11S)-N-苄氧基-5-甲基-3-(10-氧代-1,9-二氮-三环-[11.6.1.014.19]-二十-13(20),14(19),15,17-四烯-11-基氨基甲酰基)己酰胺的立体异构体外，用类似的方法制备较低极性的(11S)-N-羟基-5-甲基-3-(10-氧代-1,9-二氮-三环-[11.6.1.014.19]二十-13(20),14(19),15,17-四烯-11-基氨基甲酰基)己酰胺，熔点：212-216℃，[α]23 D=-38.5°(4.7毫克/1.0毫升CH3OH)。
C．或者可以，将(3R,10S)-N-苄氧基-5-甲基-3-(9-氧代-1,8-二氮-三环-[10.6.1.013.18]十九-12(19),13(18),14,16-四烯-10-基氨基甲酰基)己酰胺(1.0克，1.83毫摩尔)溶于THF的20％乙醇溶液(500毫升)中，然后分批加入吸附于活性炭的Pd(200毫克)。将所得的浆状物用氢气轻轻鼓泡下搅拌。四小时后，将该反应混合物用硅藻土床(1.5厘米)吸滤，并将滤液浓缩，再置于甲醇中并用棉塞过滤。从甲醇/乙酸乙酯/醚/石油醚中重结晶得到(3R,10S)-N-羟基-5-甲基-3-(9-氧代-1,8-二氮-三环[10.6.1.013.18]十九-12(19),13(18),14,16-四烯-10-基-氨基甲酰基)己酰胺(768毫克，92％)，MS：455(M-H)-。
D．除了用合适的式(Ic)化合物代替(3R,10S)-N-苄氧基-5-甲基-3-(9-氧代-1,8-二氮-三环[10.6.1.013.18]十九-12(19),13(18),14,16-四烯-10-基氨基甲酰基)己酰胺外，用类似的方法制备下列化合物：(3R,10S)-N-羟基-2-甲氧羰基-5-甲基-3-(9-氧代-1,8-二氮-三环[10.6.1.013.18]十九-12(19),13(18),14,16-四烯-10-基氨基甲酰基)己酰胺，MS：515(M+H)+；(3R,10S)-N-羟基-6-苯基-3-(9-氧代-1,8-二氮-三环[10.6.1.013.18]-十九-12(19),13(18),14,16-四烯-10-基氨基甲酰基)己酰胺，MS：517(M-H)-；(3R,10S)-N-羟基-2-氨基羰基-5-甲基-3-(9-氧代-1,8-二氮-三环-[10.6.1.013.18]十九-12(19),13(18),14,16-四烯-10-基氨基甲酰基)己酰胺，MS：483(MH+)-H2O；(3R,10S)-N-羟基-3-(9-氧代-1,8-二氮-三环-[10.6.1.013.18]-十九-12(19),13(18),14,16-四烯-10-基氨基甲酰基)己酰胺，MS：443(MH+)；(3R,9S)-N-羟基-5-甲基-3-(8-氧代-1,7-二氮-三环[9.6.1.012.17]十八-11(18),12(17),13,15-四烯-9-基氨基甲酰基)己酰胺；以及(2S,3R,9S)-N-羟基-2-羟基-5-甲基-3-(8-氧代-1,7-二氮-三环[9.6.1.012.17]十八-11(18),12(17),13,15-四烯-9-基氨基甲酰基)己酰胺；(3RS,10S)-N-羟基-N-甲酰基-5-甲基-3-(9-氧代-1,8-二氮-三环[10.6.1.013.18]十九-12(19),13(18),14,16-四烯-10-基氨基甲酰基)己胺，MS：455(M-H)-；(3R,9S)-N-羟基-6-吡啶-4-基-3-(8-氧代-1,7-二氮-三环[9.6.1.012.17]十八-11(18),12(17),13,15-四烯-9-基氨基甲酰基)己酰胺；(3R,9S)-N-羟基-2-羟基-5-甲基-(8-氧代-1,7-二氮-三环[9.6.1.012.17]十八-11(18),12(17),13,15-四烯-9-基氨基甲酰基)己酰胺；(3R,10S)-N-羟基-5-甲基-3-(15-甲氧基-9-氧代-1,8-二氮-三环[10.6.1.013.18]十九-12(19),13(18),14,16-四烯-10-基氨基甲酰基)己酰胺；(3R,10S)-N-羟基-2-乙酰基-5-甲基-3-(9-氧代-1,8-二氮-三环[10.6.1.013.18]十九-12(19),13(18),14,16-四烯-10-基氨基甲酰基)己酰胺；(3R,10S)-N-羟基-6-苯基-3-(9-氧代-1,8-二氮-三环[10.6.1.013.18]十九-12(19),13(18),14,16-四烯-10-基氨基甲酰基)己酰胺；(3R,10S)-N-羟基-3-(9-氧代-1,8-二氮-三环[10.6.1.013.18]-十九-12(19),13(18),14,16-四烯-10-基氨基甲酰基)己酰胺；(3R,10S)-N-羟基-5-苯基-3-(9-氧代-1,8-二氮-三环[10.6.1.013.18]十九-12(19),13(18),14,16-四烯-10-基氨基甲酰基)戊酰胺；(3S,10R)-N-羟基-5-甲基-3-(9-氧代-1,8-二氮-三环[10.6.1.013.18]十九-12(19),13(18),14,16-四烯-10-基氨基甲酰基)己酰胺；(3R,10RS)-N-羟基-5-甲基-3-(9-氧代-1,8-二氮-三环[10.6.1.013.18]十九-12(19),13(18),14,16-四烯-10-基氨基甲酰基)己酰胺；(3R,10RS)-N-羟基-5-甲基-3-(15-氟-9-氧代-1,8-二氮-三环[10.6.1.013.18]十九-12(19),13(18),14,16-四烯-10-基氨基甲酰基)己酰胺；以及(3R,10S)-N-羟基-2-氨基羰基-5-甲基-3-(15-氟-9-氧代-1,8-二氮-三环-10-基氨基甲酰基)己酰胺。
                      实施例11
                    式(Ie)化合物
A．在室温和氩气氛的条件下，将EDCI(863毫克，4.5毫摩尔)一次加入4-甲基-2-乙酰硫甲基戊酸(612毫克，3毫摩尔)，(10S)-10-氨基-(9-氧代-1,8-二氮-三环[10.6.1.013.18]十九-12(19),13(18),14,16-四烯(427毫克，1.5毫摩尔)和HOBt.H2O(230毫克，1.5毫摩尔)的无水DMF(30毫升)溶液中。搅拌过夜后，在30℃高真空度下除去DMF得到黄色半固体。将其溶解于乙酸乙酯(50毫升)，用1N HCl(30毫升)，5％NaHCO3溶液(30毫升)以及最后用盐水(30毫升)洗涤。将有机层干燥(MgSO4)，蒸干。将所得浅黄色油状物在50％醚-石油醚(40毫升)中搅拌，得到600毫克(85％)的(10S)-2-乙酰硫甲基-4-甲基-N-(9-氧代-1,8-二氮-三环[10.6.1.013.18]十九-12(19),13(18),14,16-四烯-10-基)戊酰胺的1∶1立体异构体混合物。将该立体异构体混合物在闪蒸塔色谱上(LPS-2)，以20％的乙酸乙酯的石油醚溶液作洗脱剂进行分离得到较低极性的立体异构体(熔点为226℃)以及较高极性的立体异构体(熔点为220℃)。
                      实施例12
                    式(If)化合物
A．在0℃和氩气氛的条件下，将0.5毫升浓NH4OH加入10毫升的(10S)-2-乙酰硫甲基-4-甲基-N-(9-氧代-1,8-二氮-三环[10.6.1.013.18]十九-12(19),13(18),14,16-四烯-10-基)戊酰胺(150毫克，0.106毫摩尔)的较低极性的立体异构体的甲醇溶液中。将该反应混合物从0℃搅拌(加入NH4OH后撤去冰浴)到室温，并进一步在室温中放置一小时。减压除去过量的甲醇得到白色固体残留物。将该残留物在乙酸乙酯(30毫升)和0.1NHCl(15毫升)之间分配。该有机层用盐水(15毫升)洗涤，干燥(MgSO4)，并蒸干。在50％的醚/石油醚中搅拌该固态残留物，并过滤得到较高极性的(10S)-2-巯基甲基-4-甲基-N-(9-氧代-1,8-二氮-三环[10.6.1.013.18]-十九-12(19),13(18),14,16-四烯-10-基)戊酰胺的白色粉末状立体异构体，41毫克(90％)，熔点224℃。
                      实施例13
                    式(HH)化合物
A．将亚硫酰(二)氯(20.4毫升，1.3克)缓慢加入25℃水浴中的4-甲基戊酸(25克，0.215毫摩尔)中。然后，将该混合物在氩气氛的条件下，于50℃加热三小时(直到没有放出气体)。将该粗反应混合物在常压下蒸馏得到4-甲基戊酰氯(25.3克，87.3％)，熔点：143℃。
B．除了以5-苯基戊酸(5克)代替4-甲基戊酸外，用类似方法制备无色液体5-苯基戊酰氯，(4.4克)，熔点：91°-93℃。
                        实施例14
                    式(N)化合物
A．在氩气氛下，于室温将L-(+)-2，10-樟脑磺内酰胺(3.0，3.9毫摩尔)分批加入60％的NaH(836毫克，1.5当量)的甲苯(200毫升)悬浮液中。将该混合物在室温中剧烈搅拌一小时。然后小心地将4-甲基戊酰氯滴入0℃的该反应液中。室温中搅拌3小时后，用10毫升水冷却该反应物，并加入70毫升的醚。将该反应混合物首先用0.5N HCl(2×50毫升)，然后用5％K2CO3(3×50毫升)，最后用盐水(1×50毫升)洗涤。用MgSO4干燥该有机层，过滤并蒸干。用色谱柱(1∶6的乙酸乙酯/石油醚作为洗脱剂)纯化，得到N-4-甲基戊酰基-L-(+)-2，10-樟脑磺内酰胺(3.39克，78％)。
B．除了用合适的酰氯代替4-甲基戊酰氯外，用类似的方法制备下列式(N)化合物：N-3-苯基丙酰基-L-(+)-2，10-樟脑磺内酰胺，MS：347(M+)；N-5-苯基戊酰基-L-(+)-2，10-樟脑磺内酰胺，MS：375M+；N-戊酰基-L-(+)-2，10-樟脑磺内酰胺，MS：300(M+H)+。
                    实施例15
                  式(Q)化合物
A．在-78℃，氩气氛条件下，将NaH(TMS)2(1.0摩尔/升的THF溶液，11.34毫升，1.05当量)在不少于五分钟的时间内滴加入75毫升的N-4-甲基戊酰基-L-(+)-2，10-樟脑磺内酰胺(3.39克，10.8毫摩尔)的无水THF溶液中。在-78℃搅拌一小时后，将六甲基磷酰胺(5毫升)加入该混合物中，随后加入叔-丁基溴代乙酸酯(5.2毫升，3当量)，然后再一次性加入400毫克的四正-丁基碘化铵。将该所得混合物在-78℃在氩气氛中保存过夜。次日晨，用水(100毫升)冷却该反应物，然后用醚萃取(3×100毫升)。将该合并的醚层用盐水洗涤，然后干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。用色谱柱(5∶95乙酸乙酯/石油醚对10∶90乙酸乙酯/石油醚作为流动相)纯化得到N-(4-甲基-2-叔-丁氧羰基甲基)戊酰基-L-(+)-2，10-樟脑磺内酰胺(4克，86.5％)。
B．除了用合适的式(N)化合物代替N-4-甲基戊酰基-L-(+)-2，10-樟脑磺内酰胺外，用类似的方法制备下列化合物：N-(3-苯基-2-叔-丁氧羰基甲基)丙酰基-L-(+)-2，10-樟脑磺内酰胺，MS：461(M+)；N-(5-苯基-2-叔-丁氧羰基甲基)戊酰基-L-(+)-2，10-樟脑磺内酰胺，MS：490(M+H)+；N-(2-叔-丁氧羰基甲基)戊酰基-L-(+)-2，10-樟脑磺内酰胺，MS：414(M+H)+。
                      实施例16
                  式(Ka)化合物
A．在0℃和氩气氛的条件下，将LiOH·H2O晶体(2.14克，4当量)，30％H2O2(11.5毫升)先后加入到正搅拌着的N-(4-甲基-2-叔-丁氧羰基甲基)戊酰基-L-(+)-2，10-樟脑磺酰胺(5.45克，12.7毫摩尔)。然后撤除冰浴，将所得乳化液在变澄清前搅拌3小时。在35℃减压除去大部分THF。然后，加入CH2Cl2(150毫升)，并搅拌加入4N HCl至pH=2。加入NaCl后，水层进一步用CH2Cl2(3×150毫升)萃取。在35℃减压除去CH2Cl2将残留物溶于乙酸乙酯(150毫升)。将该溶液再用50％K2CO3(3×50毫升)萃取，用醚(50毫升)洗涤该合并的萃取物。然后，将CH2Cl2加入水层并在搅拌下加入NaCl，用CH2Cl2(3×70毫升)萃取该水层，并将该合并的萃取物用Na2SO4干燥，过滤并浓缩得到无色油状的(2R)-4-甲基-2-叔-丁氧羰基甲基-戊酸(2.95克，定量回收)。
B．除了用合适的式(Q)化合物代替N-(4-甲基-2-叔-丁氧羰基甲基)戊酰基-L-(+)-2，10-樟脑磺内酰胺外，以类似的方法制备下列式(Ka)化合物：(2R)-3-苯基-2-叔-丁氧羰基甲基-丙酸，MS：265(M+H)+；(2R)-5-苯基-2-叔丁氧羰基甲基-戊酸，MS：293(M+H)+；(2R)-2-叔-丁氧羰基甲基-戊酸，(无色油，1.09克)。
C．将(2R)-3-苯基-2-叔-丁氧羰基甲基-丙酸(55毫克)溶于冰醋酸(20毫升)中，并将PtO2(25毫克)加入乙酸。然后，将烧瓶置入帕尔高压罐(Parr bomb)中，抽空并充入100磅/平方英寸的H2。搅拌3天后，用1厘米的硅藻土床吸滤该混合物。然后将滤液浓缩成黄色油(2R)-3-环己基-2-叔-丁氧羰基甲基丙酸(56毫克)，MS：269(M-H)-。
                  实施例17
                式(R)化合物
在一小时十五分钟的时间内，将亚硝酸钠分批加入570毫升的0℃的D-亮氨酸(50克，0.381摩尔)的3N HBr(水溶液)中。将该反应物进一步在0℃搅拌三小时后，用醚(1000毫升)萃取。用水洗涤醚层后(2×500毫升)，用MgSO4干燥并浓缩。将该红色糖浆状物和氯仿(3×200毫升)共蒸发，除去颜色并用泵抽干，得到恒重71.3克的无色油(2R)-2-溴-4-甲基戊酸。
              实施例18
            式(S)化合物
在二氯甲烷(80毫升)中凝入异丁烯使体积加倍(在-50℃CHCl3/干冰)。将(2R)-2-溴-4-甲基戊酸(28克，143.6毫摩尔)加入该溶液中并将温度维持在-40℃到-50℃，滴加硫酸(1毫升)。然后，将该反应物升至室温20小时。浓缩该溶液，另加入二氯甲烷(300毫升)，随后用饱和NaHCO3(2×100毫升)，水(2×100毫升)洗涤。用Na2SO4干燥后，将有机层过滤并浓缩成黄色油状物。将该物蒸馏得到23克透明的无色油(2R)-2-溴-4-甲基戊酸叔-丁酯。
                实施例19
              式(V)化合物
在1小时内，将50毫升的(2R)-2-溴-4-甲基戊酸叔-丁酸(2.89克，11.5毫摩尔)的DMF溶液，加入0℃的苄基甲基丙二酸(2.13毫升，1当量)和叔-丁氧钾(1.36克，1当量)的无水DMF(100毫升)的溶液中。将所得溶液在0℃搅拌三天。再将该反应混合物在醚(150毫升)和饱和氯化铵(80毫升)之间分配。用硅藻土吸滤所得混合物并将两相分离。然后，将水层进一步用醚(3×100毫升)萃取，用水(6×100毫升)洗涤该合并的醚萃取物。用MgSO4干燥后，过滤该有机层并蒸干。用闪蒸塔色谱(以4∶96乙酸乙酯/石油醚洗脱)纯化得到清亮的无色油(2R)-2-[(1-甲氧基-羰基-1-苄氧羰基)甲基]-4-甲基戊酸叔丁酯(2.55克)，MS：322(M-丙酮)。
                    实施例20
                式(Kb)化合物
将(2R)-2-[(1-甲氧羰基-1-苄氧羰基)-甲基]-4-甲基戊酸叔-丁酯在室温下溶于5毫升的80％TFA(当量)中，并在薄层层析检测下搅拌1.5小时。该反应只完成了30％，所以要另加入TFA(10毫升)。半小时内，该反应完成。45℃高真空度下除去TFA并将该残留物溶于乙酸乙酯，用水(5×30毫升)洗涤。用Na2SO4干燥后，过滤该乙酸乙酯层，浓缩并用泵抽干得到固态的(2R)-2-[(1-甲氧羰基-1-苄氧羰基)甲基]-4-甲基戊酸(1.68克)，MS：322(M+)。
                      实施例21
                    式(W)化合物
将晶体次膦酸(8.4克，0.13摩尔)在纯的原甲酸三乙酯(22毫升，0.20摩尔)中室温搅拌90分钟。然后将其用套管转移至正搅拌着的且已冷却至0℃10分钟的乙基异丁基丙烯酸盐(8克，0.036摩尔)和四甲基胍(4.5毫升，0.036摩尔)的溶液中。撤去冰浴并搅拌该反应物4小时。用200毫升的乙醚稀释该混合物并用1N HCl(100毫升)，水(4×100毫升)，盐水(100毫升)洗涤该溶液，用MgSO4干燥。减压蒸发得到8.15克的浅黄色油2-(乙氧基)-氧膦基甲基-4-甲基戊酸乙酯，MS：349(M-H2O)+。
                       实施例22
                      式(X)化合物
将粗制的2-(乙氧基)氧膦基甲基-4-甲基戊酸乙酯(26克)溶于600毫升的THF/CH2Cl2(50/50)中，并冷却至0℃。然后溶液中加入二异丙基-乙胺(32毫升)和90.8毫升的二-(三甲硅烷基)乙酰胺，并搅拌20分钟，再加入仲甲醛(5.5克)。将该溶液置于室温中并37℃加热18小时。蒸发除去溶剂，并将所得的油溶于200毫升的乙酸乙酯。用50毫升的1N HCl(2×)，50毫升的盐水(2×)洗涤该溶液，用MgSO4干燥，过滤并蒸馏得到暗黄色油状的19.3克2-(乙氧基)(羟甲基)氧膦基甲基-4-甲基戊酸乙酯，MS：281(MH+)。
                        实施例23
                      式(Y)化合物
A．将2-(乙氧基)(羟甲基)氧膦基甲基-4-甲基戊酸乙酯(5克)溶于20毫升的CH2Cl2中并冷却至-20℃(双份)。滴加甲磺酰氯(1.5毫升)和三乙胺(3.0毫升)到该溶液中。15分钟后，除去浴器并将该反应物置于室温中3.5小时。然后用10毫升的冷2％HCl，10毫升NaHCO3(饱和)，10毫升的盐水洗涤每个溶液，用MgSO4干燥，过滤并蒸干，得到12.8克的(混合产物)2-(乙氧基)(甲磺酰氧甲基)氧膦基甲基-4-甲基戊酸乙酯。
B．除了用对-甲苯磺酰氯代替甲磺酰氯外，用相同的方法制备2-(乙氧基)(对-甲苯磺酰氧甲基)氧膦基甲基-4-甲基戊酸乙酯。
                      实施例24
                    式(AA)化合物
将NaH(1.52克，(60％)和6克2-喹啉硫醇0℃在50毫升DMF中共同搅拌。当初始H2放出减慢后，将该混合物在室温中搅拌2.5小时。冷却该混合物至0℃并用套管加入10毫升的2-(乙氧基)(甲磺酰氧甲基)氧膦基-甲基-4-甲基戊醇乙酯(12.8克)的DMF溶液，并搅拌18小时，缓慢升温至室温。蒸馏除去DMF，将残留物溶于50毫升的乙酸乙酯中并用50毫升的H2O(2X)，盐水(50毫升)洗涤，用MgSO4干燥并蒸馏得到黄色半固体。以10％的乙酸乙酯/己烷对80％的乙酸乙酯/戊烷作为洗脱剂，闪蒸塔色谱纯化得到10克的2-(乙氧基)(喹啉基-2-基硫甲基)-氧膦基-甲基-4-甲基戊酸乙酯(Rf：0.35，80％乙酸乙酯/己烷)，MS：424(MH+)。
B．除了用1-萘硫酚，2-萘硫酚或苯硫酚代替2-喹啉硫醇外，用类似的方式制备下列式(AA)化合物：2-(乙氧基)(萘基-1-基硫代甲基)氧膦基-甲基-4-甲基戊酸乙酯；2-(乙氧基)(萘基-2-基硫代甲基)氧膦基-甲基-4-甲基戊酸乙酯；以及2-(乙氧基)(苯基硫代甲基)氧膦基-甲基-4-甲基戊酸乙酯。
                  实施例25
                式(BB)化合物
A．将2-(乙氧基)(喹啉-2-基硫代甲基)氧膦基-甲基-4-甲基戊酸乙酯(4.5克)溶于100毫升的THF中，并加入12.5毫升的2NNaOH以及足够量的甲醇使其变成均相溶液。18小时后，蒸发除去THF，用50毫升H2O稀释该残留物并用50毫升乙酸乙酯洗涤。然后，将水相酸化至pH等于4，用50毫升的乙酸乙酯(2×)萃取该产物。用20毫升盐水洗涤该乙酸乙酯相，用MgSO4干燥并蒸发得到3.8克黄色油2-(羟基)(喹啉-2-基硫代甲基)-氧膦基-甲基-4-甲基戊酸，MS：368(MH+)。
B．类似地制备下列式(BB)化合物：2-(羟基)(萘-1-基硫代甲基)氧膦基-甲基-4-甲基戊酸；2-(羟基)(萘-2-基硫代甲基)氧膦基-甲基-4-甲基戊酸；以及2-(羟基)(苯基硫代甲基)氧膦基-甲基-4-甲基戊酸。
                      实施例26
                  拆分式(BB)化合物
将2-(羟基)(喹啉-2-基硫代甲基)氧膦基-甲基-4-甲基戊酸(5.3克)溶于50毫升的温热乙醇(无水的)中，并加入4.2克(-)-辛可尼定。在室温中30分钟后开始沉淀出盐。用箔封好烧瓶并放置2天。吸滤除去盐，并将该滤液蒸发成黄色泡沫体。将该盐和滤液分别溶解于100毫升的乙酸乙酯中并用1％HCl在保持pH大于4的条件下，连续洗涤以除去辛可尼定。分别用MgSO4干燥该两溶液并蒸发得到2.4克的立体异构体单体，[α]24 D=+10.68°(9.73毫克，于甲醇(2毫升))以及2.5克的另一个立体异构体单体，[α]24 D=-8.70°(9.88毫克，于甲醇(2毫升))。
                    实施例27
                    式(Ig)化合物
将2-(羟基)(喹啉-2-基硫代甲基)氧膦基甲基-4-甲基戊酸(300毫克，0.81毫摩尔)的单个立体异构体和1,1′-碳酰二咪唑(174毫升，1.0毫摩尔)在6毫升THF中0℃搅拌1.5小时。加入(10S)-10-氨基-(9-氧代-1,8-二氮-三环[10.6.1.013.18]十九-12(19),13(18),14,16-四烯(270毫克，0.95毫摩尔)，并让所得混合物升温至室温，再搅拌18小时。蒸发除去THF并将该残留物溶解于60毫升的乙酸乙酯中。用10毫升的H2O，10毫升的盐水洗涤该乙酸乙酯，用MgSO4干燥并蒸发，得到黄色的油(10S)-[4-甲基-2-(9-氧代-1,8-二氮-三环[10.6.1.013.18]十九-12(19),13(18),14,16-四烯-10-基氨基甲酰基)戊基](喹啉-2-基硫代甲基)次膦酸。以梯度的乙腈和50毫摩尔的NH40Ac缓冲液作为洗脱剂，在反相HPLC上进行纯化。该较高极性的立体异构体在41％的乙腈中分离(30毫克)，和较低极性的立体异构体在43％的乙腈中分离(10毫克)。将这些馏份冻干成近纯白的粉末，MS：635(MH+)。
                        实施例28
                      式(Ih)化合物
将(3R,10S)-5-甲基-3-(9-氧代-1,8-二氮-三环[10.6.1.013.18]十九-12(19),13(18),14,16-四烯-10-基氨基甲酰基)己酸(200毫克，0.45毫摩尔)溶解于10毫升的冰醋酸中，并在帕尔反应器中在Pt2O存在下，和100磅/平方英寸的H2压力下，室温加氢15小时。将氩气通入该反应混合物15分钟。过滤除去该催化剂(Pt2O)(通过锥形硅藻土)。将清澈的滤液蒸干并进一步和甲苯共蒸两次得到定量产物：白色固态的(3R,10S)-5-甲基-3-(9-氧代-1,8-二氮-三环[10.6.1.013.18]十九-10-基氨基甲酰基)-己酸。MS：448(M-H)。
              实施例29
            式(Ii)化合物
将1-羟基苯并-三唑H2O(2当量，0.9毫摩尔，122毫克)和EDCI(5当量，2.25毫摩尔，431毫克)室温加入(3R,10S)-5-甲基-3-(9-氧代-1,8-二氮-三环-[10.6.1.013.18]-十九烷基氨基甲酰基)己酸和邻-苄羟胺(5当量，2.25毫摩尔)的10毫升的无水DMF的溶液中。将所得的澄清的反应混合物室温搅拌过夜。室温高真空度除去溶剂并在乙酸乙酯(15毫升)和1NHCl(15毫升)之间分配该残留物。用N HCl(15毫升)进一步萃取该乙酸乙酯层。将合并的水相萃取物用4N NaOH碱化至pH10，并用NaCl饱和，用CH2Cl2(3×15毫升)萃取。将该合并的CH2Cl2萃取液干燥(MgSO4)，过滤，并蒸干得到半固体。将该半固体在0℃的醚(10毫升)中搅拌30分钟并过滤得到85毫克(34％)的白色粉末状(3R，10S)-N-苄氧基-5-甲基-3-(9-氧代-1,8-二氮-三环[10.6.1.013.18]-十九烷基氨基甲酰基)己酰胺，MS：555(M+H)+。
                        实施例30
                        (Ij)化合物
将(3R,10S)-N-苄氧基-5-甲基-3-(9-氧代-1,8-二氮-三环-[10.6.1.013.18]十九-10-基氨基甲酰基)己酰胺(75毫克，0.135毫摩尔)在无水乙醇(5毫升)中，在10％Pd-C(35毫克)存在的条件下，用1个大气压的氢气加氢2小时。将氩气通入该反应混合物中十分钟，然后用锥形的硅藻土过滤该反应混合物。5毫升的乙醇洗涤硅藻土上的催化剂。将该合并的滤液蒸干得到固态残留物。将该固体物在0℃的10毫升的5％甲醇的醚溶液中搅拌30分钟，过滤得到灰白的粉末状物：57毫克(91％)的(3R,10S)-N-羟基-5-甲基-3-(9-氧代-1,8-二氮-三环[10.6.1.013.18]十九-10-基氨基甲酰基)己酸胺，MS：465(M+H)+。
                        实施例31
                      式(DD)化合物
将1-羟基苯并三唑H2O(3毫摩尔，459毫克)和EDCI(4.5毫摩尔，863毫克)加入到N-叔-丁氧羰基色氨酸(3毫摩尔，914毫克)和N-甲基乙二胺(3.6毫摩尔，0.27克，0.32毫升)的无水DMF(15毫升)溶液中。将该混合物室温的氩气氛中搅拌过夜，并在35℃高真空度除去过量的溶剂(DMF)。将该残留物溶于乙酸乙酯(40毫升)并将该加成化合物萃取于1N HCl(3×25毫升)。用固体K2CO3碱化该合并的含水萃取液，并用乙酸乙酯(3×25毫升)萃取。该合并的有机相萃取液用盐水(30毫升)洗涤并干燥(MgSO4)。蒸干得到920毫克(85％)的HPLC纯的产物：白色泡沫体的N′-叔-丁氧羰基色氨酸-N-((甲基)氨乙基)-酰胺。
                  实施例32
                式(EE)化合物
将0.3当量的苄三乙基氯化铵(1.66毫摩尔，378毫克)加入剧烈搅拌的N′-叔-丁氧羰基-色氨酸-N-((甲基)氨乙基)-酰胺(2克，5.55毫摩尔)和反式1,4-二氯丁-2-烯(8.32毫摩尔，1.04克，0.88毫升)的二氯甲烷(75毫升)溶液中。室温中搅拌过夜后，分离出黄色有机层并将水层进一步用30毫升的CH2Cl2萃取。用盐水洗涤该合并的二氯甲烷萃取液并干燥(MgSO4)。将该残留物溶于10毫升的甲醇中，并在0℃搅拌加入50毫升的醚。滤去所得的黄色固体。蒸干该滤液得到浅黄色的粉末状物：1.12克HPLC纯的产物，11-N′-(叔-丁氧羰基)氨基-10-氧代-1,6,9-三氮-6-甲基-三环[11.6.1.014.19]二十-3(4),13(20),14(19),15,17-五烯，MS：413(M+H)+。
                  实施例33
                式(FF)化合物
将11-N′-(叔-丁氧羰基)氨基-10-氧代-1,6,9-三氮-6-甲基-三环[11.6.1.014.19]二十-3(4),13(20),14(19),15,17-戊烯(414毫克，1毫摩尔)在40％TFA的CH2Cl2(10毫升)溶液中室温搅拌1小时。减压除去过量的TFA和溶剂。将该残留物溶解于二氯甲烷(30毫升)中并用5％K2CO3溶液(2×15毫升)和盐水(15毫升)洗涤。将该有机层干燥(MgSO4)并蒸干得到240毫克(76％)的浅黄色泡沫体，11-氨基-10-氧代-1,6,9-三氮-6-甲基三环[11.6.1.014.19]二十-3(4),13(20),14(19),15,17-戊烯，MS：313(M+H)+。
                  实施例34
              式(IK)化合物
在HOBt(0.7毫摩尔)，EDCI(1.4毫摩尔，268毫克)以及N-甲基吗啉(1.4毫摩尔，0.15毫升)存在的情况下，将11-氨基-10-氧代-1,6,9-三氮-6-甲基三环[11.6.1.014.19]二十-3(4),13(20),14(19),15,17-戊烯(161毫克，0.7毫摩尔)和(2R)-4-甲基-2-叔-丁氧羰甲基戊酸(220毫克，0.7毫摩尔)在无水DMF(15毫升)中室温氢气氛中搅拌过夜。减压除去过量的DMF。将残留物溶于二氯甲烷(30毫升)中，用水(30毫升)洗涤。用CH2Cl2(30毫升)萃取该水相洗涤物。将该合并的CH2Cl2萃取液干燥(MgSO4)，蒸至浅褐色油状。在反相HPLC(C18柱；CH3CN-50MM NH4OH梯度洗脱)纯化该浅褐色油状物。将所要的馏份冻干得到140毫克(40％)浅黄色粉末状的(3R,11S)-5-甲基-3-(10-氧代-1,6,9-三氮-6-甲基三环-[11.6.1.014.19]二十-3(4),13(20),14(19),15,17-五烯-11-基氨基甲酰基)己酸叔-丁酯，MS：525 2(M+H)+。
                  实施例35
                式(I1)化合物
将(3R,11S)5-甲基-3-(10-氧代-1,6,9-三氮-6-甲基三环-[11.6.1.014.19]二十-3(4),13(20),14(19),15,17-五烯-11-基氨基甲酰基)己酸叔-丁酯(0.228毫摩尔，120毫克)在20％TFA的CH2Cl2(15毫升)溶液中室温搅拌1小时。减压除去过量的溶剂(旋转蒸发器，30℃)得到粗制酸：浅褐色油状的(3R,11S)-5-甲基-3-(10-氧代-1,6,9-三氮-6-甲基三环-[11.6.1.014.19]二十-3(4),13(20),14(19),15,17-五烯-11-基氨基甲酰基)己酸。以CH3CN-NH4OAc缓冲液进行梯度洗脱，反相HPLC纯化得到90毫克(75％)的浅黄色粉末状的酸，MS：469.1(M+H)+。
                  实施例36
                式(Im)化合物
在HOBt(2当量，1毫摩尔，135毫克)，EDCI(5当量，2.5毫摩尔，479毫克)，以及N-甲基吗啉(10当量，5毫摩尔，0.55毫升)存在下和氩气氛的条件下，将(3R,11S)-5-甲基-3-(10-氧代-1,6,9-三氮-6-甲基三环-[11.6.1.014.19]二十-3(4),13(20),14(19),15,17-五烯-11-基氨基甲酰基)-己酸和邻-苄羟胺(5当量，2.5毫摩尔，308毫克)在室温搅拌15小时。室温高真空度除去溶剂。将残留物溶于蒸馏水(35毫升)，并用溶于石油醚的10％的乙酸乙酯萃取以除去较低极性的杂质。然后用CH2Cl2(2×35毫升)在水层中萃取得到所需的产物。用盐水(25毫升)洗涤该有机相萃取物，干燥(MgSO4)并蒸发得到黄色油状物(330毫克)。在反相HPLC(CH3CN-NH4OAc缓冲液；梯度)上纯化该粗制产物并冻干得到灰白色的粉末状物：175毫克(61％)的(3R,11S)-N-苄氧基-5-甲基-3-(10-氧代-1,6,9-三氮-6-甲基-三环-[11.6.1.014.19]二十-3(4),13(20),14(19),15,17-五烯-11-基氨基甲酰基)己酰胺，MS：572(M-H)-。
                      实施例37
                  式(In)化合物
将(3R,11S)-N-苄氧基-5-甲基-3-(10-氧代-1,6,9-三氮-6-甲基三环-[11.6.1.014.19]二十-3(4),13(20),14(19),15,17-五烯-11-基氨基甲酰基)己酰胺(40毫克，0.07毫摩尔)和10％的Pd-C(10毫克)的混合物在3％的HCOOH的乙醇溶液(5毫升)中室温搅拌1小时。通过锥形硅藻土过滤该混合物并真空浓缩。将5毫升的醚一次性加入正搅拌着的该固体残留物的1毫升的50％AcOH/甲醇的溶液中。然后过滤收集该灰白的粉末状物得到26毫克(68％)的(3R,11S)-N-羟基-5-甲基-3-(10-氧代-1,6,9-三氮-6-甲基三环[11.6.1014.19]二十-3(4),13(20),14(19),15,17-五烯-11-基氨基甲酰基)己酰胺，MS：488.5(MH+)。
类似地制备下列化合物：(2S,3R,9S)-(N,2)-二羟基-5-甲基-3-(8-氧代-1,7-二氮-三环[9.6.1.012.17]十八-11(18),12,14,16-四烯-9-基氨基甲酰基)己酰胺。
                实施例38
                式(JJ)化合物
A．将苄基溴(2.9毫升，1.2当量)和无水KI(330毫克，0.1当量)加入(±)-2-羟基丁酸，钠盐(2.54克，20.1毫摩尔)的无水DMF(30毫升)溶液中。100℃加热该悬浮液24小时并减压蒸去DMF。将该残留物溶于醚中，用水和饱和Na2S2O3洗涤，干燥(MgSO4)，并浓缩。蒸馏该残留油状物得到3.7克(95％)的无色油状(±)-2-羟基丁酸苄酯，沸点：95℃(0.45毫米汞柱)。
B．或者可以，用套管将乙醇酸(7.2克，95毫摩尔)的THF(50毫升)溶液滴加入NaH(3.8克，以60％重量百分比分散于矿物油中，95.0毫摩尔)的冷(0℃)悬浮液中。将所得溶液升温至25℃并真空浓缩。将所得盐悬浮于DMF(100毫升)中，并用KI(1.5)克，0.1当量)和苄基溴(12.3毫升，1.1当量)处理。将该混合物在氩气氛中100℃加热23小时，蒸发DMF。将该残留物溶于醚，并用水，饱和Na2S2O3和盐水洗涤，用MgSO4干燥。蒸馏得到无色油状的甘醇酸苄酯(8.5克，54％)，沸点：85-87℃(0.5毫米汞柱)。
                实施例39
              式(LL)化合物
A．将2,6-二甲基吡啶(1.2毫升，1.1当量)加入(±)-2-羟基丁酸苄酯(1.75克，9.01毫摩尔)的CH2Cl2(50毫升)冷溶液(0℃)中，随后滴加三氟甲磺酸酐(1.7毫升，1.1当量)。十分钟后，在0℃滴加L-亮氨酸叔-丁酯(1.7克，1当量)和二异丙基乙胺(1.7毫升，1.1当量)的CH2Cl2(30毫升)溶液。将该溶液加温至25℃36小时，用CH2Cl2稀释，用饱和NaHCO3(50毫升)洗涤。干燥(Na2SO4)并真空浓缩后，用闪蒸塔色谱(二氧化硅，5％乙酸乙酯/己烷)分离该残留油状物的非对映体。用HPLC(5％乙酸乙酯/己烷)进一步分别纯化较低极性的非对映体(1R)-N-(2-苄氧羰基)丙基-L-亮氨酸叔-丁酯(Rf值：0.22，5％乙酸乙酯/己烷)，以及较高极性的非对映体(1S)-N-(2-苄氧羰基)丙基-L-亮氨酸叔-丁酯(Pf值：0.13)，得到1.1克较高极性的非对映体和0.78克较低极性的非对映体，MS(FAB)：364(MH+)。
B．类似地，由甘醇酸苄酯(379毫克，2.7毫摩尔)，L-亮氨酸叔-丁酯(435毫克，2.7毫摩尔)，2,6-二甲基吡啶(0.35毫升，2.8毫摩尔)，二异丙基乙胺10.53毫升，0.28毫摩尔)以及三氟甲磺酸酐(0.51毫升，2.8毫摩尔)制备得383毫克(50％)的无色油状N-苄氧羰基甲基-L-亮氨酸叔-丁酯，MS(FAB)：336(MH+)。
                    实施例40
                式(Io)化合物
A．将TFA(0.5毫升)加入0℃的(1S)-N-(2-苄氧羰基)丙基-L-亮氨酸叔-丁酯(143毫克，0.393毫摩尔)的CH2Cl2(3毫升)溶液中。将该溶液在25℃搅拌4小时，然后真空浓缩得到(1S)-N-(2-苄氧羰基)-丙基-L-亮氨酸(式(MM)化合物)，再将产物和(10S)-10-氨基-(9-氧代-1,8-二氮-三环[10.6.1.013.18]十九-12(19),13(18),14,16-四烯(124毫克，1.1当量)以及HOBT(80毫克，1.5当量)一起溶于DMF(3毫升)中。冷却至0℃后，加入N-甲基吗啉(60毫升，1.5当量)和EDCI(113毫克，1.5当量)。在25℃18小时后，将该反应混合物溶于10毫升的乙酸乙酯，用饱和NaHCO3(3×10毫升)和水(2×10毫升)洗涤，干燥(Na2SO4)，并浓缩。用闪馏塔色谱(二氧化硅，1％甲醇/CH2Cl2)处理该残存物，收集Rf值是0.5的馏份(5％甲醇/CH2Cl2)。用反相HPLC处理得到(2R,1′S,10S)-2-[N-(1-苄氧羰基)-丙氨基]-4-甲基-N-(9-氧代-1,8-二氮-三环-[10.6.1.013.18]十九-12(19),13(18),14,16-四烯-10-基)戊酰胺(46毫克)，MS(FAB)：575(MH+)。
B．除了用(1R)-N-(2-苄氧羰基)丙基-L-亮氨酸叔-丁酯(270毫克)取代(1S)-N-(2-苄氧羰基)丙基-L-亮氨酸叔-丁酯外，用类似方法可以制备(2R,1R,10S)-2-[N-(1-苄氧羰基)丙氨基]-4-甲基-N-(9-氧代-1,8-二氮-三环[10.6.1.013.18]十九-12(19),13(18),14,16-四烯-10-基)戊酰胺，(175毫克)，MS(FAB)：575(MH+)。
                      实施例41
                  式(Ip)化合物A．将1M的Ba(OH2)2(0.3毫升)在氩气氛的条件下加入(2R,1′S,10S)-2-[N-(1-苄氧羰基)-丙氨基]-4-甲基-N-(9-氧代-1,8-二氮-三环-[10.6.1.013.18]十九-12(19),13(18),14,16-四烯-10-基)戊酰胺(46毫克)的THF/甲醇(1∶1，2毫升)溶液中。24小时后，25℃通入CO2并将所得的BaCO3沉淀滤去。减压除去溶剂并用1M的HCl调节该含水残留物的pH至5.5。除去水后，反相HPLC处理得到白色固体(2R,1′S,10S)-2-[N′-(1-羧基)丙氨基]-4-甲基-N-(9-氧代-1,8-二氮-三环-[10.6.1.013.18]十九-12(19),13(18),14,16-四烯-10-基)戊酰胺，MS(FAB)：483(M-H)-。
类似地制备：(2RS,10S)-2-[羧基甲氨基)-2-环己基-N-(9-氧代-1,8-二氮-三环[10.6.1.013.18]十九-12(19),13(18),14,16-四烯-10-基)乙酰胺，497(M+H)+。(2RS,10S)-2[羧基甲氨基)-3-甲基-N-(9-氧代-1,8-二氮-三环-[10.6.1.013.18]十九-12(19),13(18),14,16-四烯-10-基)戊酰胺，471(M+H)+。(2RS,10S)-2-[膦酰甲氨基)-4-甲基-N-(9-氧代-1,8-二氮-三环-[10.6.1.013.18]十九-12(19),13(18),14,16-四烯-10-基)戊酰胺。
B．类似地，由(2R,1′R,10S)-2-[N′-(1-苄氧基-羰基)丙氨基)-4-甲基-N-(9-氧代-1,8-二氮-三环[10.6.1.013.18]-十九-12(19),13(18),14,16-四烯-10-基)戊酰胺，制备(2R,1′S,10S)-2-[N′-(1-羧基)丙氨基]-4-甲基-N-(9-氧代-1,8-二氮-三环-[10.6.1.013.18]十九-12(19),13(18),14,16-四烯-10-基)戊酰胺(16毫克)，MS(FAB)：483(M-H)-。
C．类似于上述式(Io)化合物的制备，由N-[(苄氧羰基)甲基]-L-亮氨酸叔-丁酯(156毫克，0.465毫摩尔)，HOBT(94毫克，1.5当量)，EDCI(134毫克，1.5当量)，N-甲基-吗啉(77微升)以及(10S)-10-氨基-(9-氧代-1,8-二氮-三环-[10.6.1.013.18]十九-12(19),13(18),14,16-四烯(133毫克，1当量)经过闪馏塔色谱(3％甲醇/CH2Cl2)纯化后，生成粗制的苄酯。将该粗制苄酯溶于THF/甲醇(1∶1，6毫升)中并用1M的(Ba(OH)2(0.9毫升)水解过夜。通入CO2并滤去所得沉淀。浓缩该滤液并用1M的HCl调节该含水残留物的pH至5.5。反相HPLC处理，得到白色固体(2R，10S)-N′-(羧甲基)-氨基-4-甲基-N-(9-氧代-1,8-二氮-三环[10.6.1.013.18]十九-12(19),13(18),14,16-四烯-10-基)戊酰胺(17毫克)，MS(FAB)：457(MH+)。
                  实施例42
                式(6)化合物
              4-甲基-2-亚甲基戊酸
A．在0℃将冰冷的二乙胺(15.1毫升，0.15摩尔)慢慢加入纯的异丁基丙二酸乙酯(25克，0.13摩尔)中。搅拌15分钟后，滴加福尔马林(11.1毫升，37％的甲醛水溶液)。将该反应混合物25℃搅拌3天。用20克K2CO3的40毫升水溶液处理该反应混和物，并用醚(2×100毫升)萃取。将该醚萃取液用盐水洗涤，用MgSO4干燥并在20℃减压浓缩。将该粗制产品，含一些醚的4-甲基-2-亚甲基戊酸乙酯，溶于无水乙醇(250毫升)中并用乙腈(250毫升)，1M的LiOH(9.7克于250毫克水中，0.23摩尔)处理。搅拌过夜，减压蒸去有机溶剂并用乙酸乙酯(2×150毫升)萃取该水相残留液。将该合并的萃取液用盐水洗涤，用MgSO4干燥并减压浓缩，得到无色油状的10.5克的4-甲基-2-亚甲基戊酸。
B．类似地，制备下列式(Gd)化合物：
4-苯基-2-亚甲基丁酸；
3-环己基-2-亚甲基丙酸；
5-苯基-2-亚甲基戊酸；
2-亚甲基戊酸；以及
3,3-二甲基-2-亚甲基丁酸。
                  实施例43
                式(Id)化合物
                (反式异羟肟酯)
A．将4-甲基-2-亚甲基戊酸(3.5克)和邻-苄羟胺溶液120℃加热8小时。然后将该反应混合物在50毫升1.0NNaOH和50毫升的乙醚之间分配。分离水相，用10％HCl酸化至pH3并用50毫升醚洗涤。以20％吡啶/水作为洗脱剂，用离子交换色谱(Dowex-50w)处理得到2-(苄氧氨乙基)-4-甲基戊酸。
300Mhz 1HNMR于CDCl3：δ0.9-1.0(dd,6H,CH3)；1.25-1.35(m,1H,CH)；1.6-1.75(m,2H,CH2)；2.8-2.9(m,1H,Ca-H)；3.0-3.2(ABq,2H,CH2N)；4.7-4.75(ABq,2H,CH2O)；7.3-7.4(m,5H,Ph)。
B．用甲酸/乙酐在二氯甲烷中将2-(苄氧氨基乙基)-4-甲基戊酸进行甲酰化得到N-甲酰基-2-(苄氧氨甲基)-4-甲基戊酸。
和式(J)化合物偶联：将4-二甲基氨基吡啶(DMPA)(200毫克)和1-(3-二甲基氨丙基)-3-乙基-碳化二亚胺氢氯化物(EDCI)室温加入N-甲酰基-2-(苄氧氨甲基)-4-甲基戊酸(175毫克)和式(J)化合物(230毫克)的5％吡啶/CH2Cl2溶液中。将该反应混合物搅拌8小时，然后浓缩，在30毫升乙酸乙酯和30毫升的20％HCl之间分配。将有机相用水(20毫升)，5％NaHCO3(20毫升)和盐水洗涤，用MgSO4干燥并浓缩。以50％乙酸乙酯/己烷洗脱的硅胶柱纯化得到两个异构体的混合产物。用10％的Pd/C在甲醇中氢解得到两个异构体的混合物，(2RS,10S)-2-[N-甲酰基，N-羟氨甲基]-4-甲基-(9-氧代-1,8-二氮-三环[10.6.1.013.18]十九-12(19),13(18),14,6-四烯-10-基)-戊酰胺，MS455(M-H)-，(化合物6)。
类似地制备
(2RS,10S)-2-[异-丙氧羰基甲基)-4-甲基-(9-氧代-1,8-二氮-三环[10.6.1.013.18]十九-12(19),13(18),14,6-四烯-10-基)戊酰胺，MS 455(M+H)+。
(2RS,10S)-2-[吗啉代碳化乙氧甲基]-4-甲基-(9-氧代-1,8-二氮-三环[10.6.1.013.18]十九-12(19),13(18),14,6-四烯-10-基]戊酰胺，MS555(M+H)+。
                      实施例44
                      式(Iq)化合物A．式(PP)化合物的制备
将EDCI(3.34克)在氩气氛的条件下加入2-(邻苯二甲酰亚胺-2-基甲基)-3(R)-异丁基琥珀酸叔-丁酯(3.4克)，N-甲基吗啉(1.92毫升)，1-羟基苯并三唑(1.3克)和(10S)-10-氨基-(9-氧代-1,8-二氮-三环[10.6.1.013.18]十九-12(19),13(18),14,16-四烯基(2.49克)的无水DMF(200毫升)中的混合物中。搅拌该所得混合物过夜，让该混合物升温至室温，并在45℃高真空度除去溶剂。将该残留物与乙酸乙酯(300毫升)和0.5N盐酸(150毫升)所组成的混合物一起剧烈搅拌。将该有机层用0.5N HCl(2×150毫升)，饱和NaHCO3(2×150毫升)以及盐水(1×150毫升)洗涤。在用MgSO4干燥该有机层后，过滤并蒸干。用闪蒸塔色谱(10％乙酸乙酯/CH2Cl2)纯化该残留液，得到(3R,10S)-2-(邻苯二甲酰亚胺-2-基甲基)-5-甲基-3-(9-氧代-1,8-二氮-三环[10.6.1.013.18]十九-12(19),13(18),14,16-四烯-10-基氨基甲酰基)己酸叔-丁酯(4.81克)。所得的这些化合物是2.96克较低极性的非对映异构体，1.05克较高极性的非对映异构体，以及0.8克此两者的混和物。B．式(Iq)化合物的制备
室温将肼(2.8毫升)加入实施例42A制备的式(PP)化合物的较低极性异构体(2.96克)的甲醇(50毫升)和CH2Cl2(50毫升)的溶液中。搅拌过夜，然后进一步加入200毫升的CH2Cl2和300毫升的甲醇，随后加入硅胶。减压除去溶剂，将已吸附了所得化合物的残留硅胶装入硅胶柱，并用闪馏塔色谱处理。用4％甲醇/CH2Cl2洗脱得到2.01克的(3R,10S)-2-(氨甲基)-5-甲基-3-(9-氧代-1,8-二氮-三环[10.6.1.013.18]十九-12(19),13(18),14,16-四烯-10-基氨基甲酰基)己酸叔-丁酯(4.81克)。C．用三氟乙酸如下述水解该酯得到：(3R,10S)-2-(氨甲基)-5-甲基-3-(9-氧代-1,8-二氮-三环[10.6.1.013.18]十九-12(19),13(18),14,16-四烯-10-基氨基甲酰基)己酸，MS471(MH+)。
                  实施例45
                式(Ir)化合物A．将甲磺酰氯(77μml)加入0℃的(3R，10S)-2-(氨甲基)-5-甲基-3-(9-氧代-1,8-二氮-三环[10.6.1.013.18]十九-12(19),13(18),14,16-四烯-10-基氨基甲酰基)己酸叔-丁酯(363毫克)和三乙胺(0.54毫升)的无水CH2Cl2溶液中。将所得混合物搅拌2小时，让其升温至室温，然后加入CH2Cl2(100毫升)和0.5N HCl(50毫升)，剧烈搅拌。水层进一步用CH2Cl2萃取(2×75毫升)，合并的有机层用盐水(100毫升)洗涤。用MgSO4干燥该有机层，过滤并蒸干。用闪蒸塔色谱(20-30％乙酸乙酯/CH2Cl2)纯化该残留物得到白色固体(3R,10S)-2-(甲亚磺酰氨基氨基甲基)-1-5-甲基-3-(9-氧代-1,8-二氮-三环[10.6.1.013.18]十九-12(19),13(18),14,16-四烯-10-基氨基甲酰基)己酸叔-丁酯(211毫克)。B．将三氟乙酸(2毫升)加入0℃的A所得化合物(180毫克)的CH2Cl2溶液中。搅拌5小时，让其升温至室温。减压除去溶剂，将乙酸乙酯加入该残留物中，并用水(7×30毫升)洗涤该溶液。用MgSO4干燥该有机相后，过滤并蒸干。从甲醇/乙酯乙酯/己烷中结晶得到白色固体(3R，10S)-2-(甲基亚磺酰氨基氨甲基)-5-甲基-3-(9-氧代-1,8-二氮-三环[10.6.1.013.18]十九-12(19),13(18),14,16-四烯-10-基氨基甲酰基)己酸(129毫克)。C．类似地，制备下列式(Ir)化合物：(3R,10S)-2-(甲氧羰基氨甲基)-5-甲基-3-(9-氧代-1,8-二氮-三环[10.6.1.013.18]十九-12(19),13(18),14,16-四烯-10-基氨基甲酰基)己酸，MS 527.5(M-H+)；(3R,10S)-2-(乙氧羰基氨甲基)-5-甲基-3-(9-氧代-1,8-二氮-三环[10.6.1.013.18]十九-12(19),13(18),14,16-四烯-10-基氨基甲酰基)己酸，MS 541.5(M-H+)；(3R,10S)-2-(甲亚磺酰氨甲基)-5-甲基-3-(9-氧代-1,8-二氮-三环-[10.6.1.013.18]十九-12(19),13(18),14,16-四烯-10-基氨基甲酰基)-己酸，MS 549.2(M-H+)；(3R,10S)-2-(乙亚磺酰氨甲基)-5-甲基-3-(9-氧代-1,8-二氮-三环-[10.6.1.013.18]十九-12(19),13(18),14,16-四烯-10-基氨基甲酰基)-己酸，MS 563(M-H+)；(3R,10S)-2-(三氟甲亚磺酰氨基甲基)-5-甲基-3-(9-氧代-1,8-二氮-三环-[10.6.1.013.18]十九-12(19),13(18),14,16-四烯-10-基氨基甲酰基)己酸，MS 603.3(M-H+)；(3R,10S)-2-(苯亚磺酰氨甲基)-5-甲基-3-(9-氧代-1,8-二氮-三环[10.6.1.013.18]十九-12(19),13(18),14,16-四烯-10-基氨基甲酰基)-己酸，MS 611.1(M-H+)；(3R,10S)-2-(苄亚磺酰氨甲基)-5-甲基-3-(9-氧代-1,8-二氮-三环[10.6.1.013.18]十九-12(19),13(18),14,16-四烯-10-基氨基甲酰基)-己酸，MS 625.2(M-H+)；(3R,10S)-2-[5-(2-吡啶基)苯硫-2-基亚磺酰氨基甲基]-5-甲基-3-(9-氧代-1,8-二氮-三环-[10.6.1.013.18]十九-12(19),13(18),14,16-四烯-10-基氨基甲酰基)己酸，MS 692.4(M-H+)；(3R,10S)-2-(噻吩-2-基亚磺酰氨基甲基)-5-甲基-3-(9-氧代-1,8-二氮-三环[10.6.1.013.18]十九-12(19),13(18),14,16-四烯-10-基氨基甲酰基)己酸，MS 617.5(M-H+)；(3R,10S)-2-(2-苯基乙烯基亚磺酰氨甲基)-5-甲基-3-(9-氧代-1,8-二氮-三环[10.6.1.013.18]十九-12(19),13(18),14,16-四烯-10-基氨基甲酰基)己酸，MS 637.6(M-H+)；(3R,10S)-2-(1-氮杂1,5-二氮杂萘-8-基亚磺酰氨甲基)-5-甲基-3-(9-氧代-1,8-二氮-三环-[10.6.1.013.18]十九-12(19),13(18),14,16-四烯-10-基氨基甲酰基)-己酸，MS 549.2(M-H+)；(3R,10S)-2-(3-乙脲基甲基)-5-甲基-3-(9-氧代-1,8-二氮-三环-[10.6.1.013.18]十九-12(19),13(18),14,16-四烯-10-基氨基甲酰基)己酸，MS 542.34(M-H+)；以及(3R,10S)-2-(乙酰氨甲基)--5-甲基-3-(9-氧代-1,8-二氮-三环[10.6.1.013.18]十九-12(19),13(18),14,16-四烯-10-基氨基甲酰基)己酸，MS 512(M-H+)；(3R,10S)-2-(8-喹啉磺酰氨甲基]-5-甲基-3-(9-氧代-1,8-二氮-三环[10.6.1.013.18]十九-12(19),13(18),14,16-四烯-10-基氨基甲酰基)己酸；(3R,10S)-2-(5-苄氧基氨甲基-噻吩-2-基)磺酰氨甲基-5-甲基-3-(9-氧代-1,8-二氮-三环[10.6.1.013.18]十九-12(19),13(18),14,16-四烯-10-基氨基甲酰基)己酸；(3R,10S)-2-(N-甲基-咪唑-2-基磺酰氨甲基)-5-甲基-3-(9-氧代-1,8-二氮-三环[10.6.1.013.18]十九-12(19),13(18),14,16-四烯-10-基氨基甲酰基)己酸，MS 612.7(M-H)-；(3R,10S)-2-(5-吡啶-2-基-噻吩-2-基磺酰氨甲基)-5-甲基-3-(9-氧代-1,8-二氮-三环[10.6.1.013.18]十九-12(19),13(18),14,16-四烯-10-基氨基甲酰基)己酸；(3R,10S)-2-(苄基氨甲基)-5-甲基-3-(9-氧代-1,8-二氮-三环[10.6.1.013.18]十九-12(19),13(18),14,16-四烯-10-基氨基甲酰基)己酸；(3R,10S)-2-(苯邻二甲酰亚胺-2-基甲基-4-环戊基-3-(9-氧代-1,8-二氮-三环[10.6.1.013.18]十九-12(19),13(18),14,16-四烯-10-基氨基甲酰基)丁酸；(3R,10S)-2-(苯邻二甲酰亚胺-2-基甲基-5-甲基-3-(9-氧代-1,8-二氮-三环[10.6.1.013.18]十九-12(19),13(18),14,16-四烯-10-基氨基甲酰基)己酸；(3R,10S)-2-(甲磺酰氨甲基)-4-环戊基-3-(9-氧代-1,8-二氮-三环[10.6.1.013.18]十九-12(19),13(18),14,16-四烯-10-基氨基甲酰基)丁酸；以及(3R,10S)-2-(苯乙磺酰氨甲基)-5-甲基-3-(9-氧代-1,8-二氮-三环[10.6.1.013.18]十九-12(19),13(18),14,16-四烯-10-基氨基甲酰基)己酸。类似地制备：(3R,10S)-2-(甲亚磺酰氨基甲基)-4-环戊基-3-(8-氧代-1,7-二氮-三环[9.6.1.012.17]十八-11(18),12(17),13,15-四烯-9-基氨基甲酰基)丁酸。
                        实施例46
                      式(mm)化合物
将DCC(100克，0.48摩尔)加入0℃的N-叔-丁氧羰基-L-色氨酸(128克，0.42摩尔)，2-(2-氨乙氧基)乙醇(46.42克，0.44摩尔)，1-羟苯并三唑(60.0克，0.44摩尔)在700毫升DMF的溶液中。0℃搅拌15分钟后，室温搅拌过夜。过滤得白色固体并用乙酸乙酯洗涤。减压浓缩滤液。将该残留物溶于醚和少许乙酸乙酯中，用1％HCl(3×500毫升)，饱和NaHCO3(3×500毫升)，以及盐水(3×500毫升)洗涤。干燥该有机层(MgSO4)，过滤并浓缩得到2-(S)-叔丁氧羰氨基-N-[2-羟基-乙氧基)乙基]-3-(1H-吲哚-3-基)-丙酰胺，180克(收率91％)，MS：392.2(M+H))+。
                  实施例47
              式(mm)化合物
将29克(0.15摩尔)的对-甲苯磺酰氯加入0℃的实施例46所得的化合物(50克，0.128摩尔)和N，N-二甲基吡啶(200毫克，1％)的250毫升三乙胺/CH2Cl2(1/4)的溶液中。将该混合物在0℃搅拌4小时。0℃减压除去溶剂。将残留物溶于乙酸乙酯和1N HCl中，并转移至分液漏斗中。分离该有机层并用2％HCl重复洗涤直至水层的pH约是2，再用饱和NaHCO3和盐水洗涤，干燥该有机层，并蒸发得到60克(86％)的2-(S)-叔-丁氧羰基氨基-2-N-[2-(2-4′-甲基苯磺酰氧)-乙氧基)乙基]-3-(1H-吲哚-3-基)-丙酰胺，MS：545(M+)。
                  实施例48
                式(oo)化合物
将50％NaOH(200毫升)和四-正丁基硫酸氢铵(20.54克，0.06摩尔)加入实施例47所得的化合物(30克，0.055摩尔)的CH2Cl2(700毫升)溶液中。将该混合物在室温中剧烈搅拌1小时。再将其转移至分液漏斗中。将该有机相分离并用盐水洗涤，干燥。除去溶剂后，将该粗产物进一步用柱色谱(5％丙酮/乙酸乙酯)纯化，然后从醚/己烷中重结晶得到4.4克(21％)叔-丁氧基-羰基氨基-4-氧杂-1,7-二氮-三环[9.6.1.012.17]十八-11(18),12,14,16-四烯-8-酮，MS：374(M+H)+，熔点177.5-178℃，[α]D=-0.852(甲醇,C=0.983克/100毫升)。
                  实施例49
              式(ff)化合物
将40％TFA/CH2Cl2(50毫升)加入0℃的实施例48所得的化合物(15克，0.04摩尔)。在室温中搅拌该混合物3.5小时。减压除去溶剂。在该残留物加入甲苯(50毫升)，再除去该溶剂。重复操作两次。将该残留物真空干燥过夜，并在乙酸乙酯/1N NaOH之间分配。将此二层分离。该水层用乙酸乙酯(3×100毫升)萃取，并用1NNaOH(3×100毫升)和盐水(1×100毫升)洗涤该合并的乙酸乙酯相。将该溶剂干燥(MgSO4)并蒸发得到11克(100％)9-(S)-氨基-4-氧杂-1,7-二氮-三环[9.6.1.012.17]十八-11(18),12,14,16-四烯-8-酮。
                  实施例50
                式(gg)化合物A．将三乙基氮(52.6毫升，0.38摩尔)加入到-78℃的4-戊酸(28克，0.28摩尔)的1升无水THF溶液中。滴加三甲基乙酰氯(42.5毫升，0.32摩尔)。加料结束后，将该反应混合物升温至0℃并在0℃再搅拌1小时，然后再冷至-78℃。在分液瓶中，将三苯甲烷(20毫克)作为指示剂加入-78℃的S-4-苄基-2-噁唑烷酮(43克，0.24摩尔)的无水THF(1升)的溶液中。将正丁基锂的己烷(1.6摩尔/升)溶液滴入至黄色能持续存在。将该溶液再搅拌30分钟。再将该溶液慢慢转移至上面刚形成的混合酐，并搅拌1小时。用500毫升的稀NH4Cl溶液冷却该反应物。除去THF并用醚(3×500毫升)萃取该残留液。用MgSO4干燥该合并的醚萃取物，并浓缩得到64.9克的(S)-4-苄基-3-戊-4-烯醇基-噁唑烷-2-酮，MS：259(M+)。B．将二(三甲基硅)酰胺钠的THF(1.0摩尔/升，275毫升，0.28摩尔)溶液滴加入-78℃的(S)-4-苄基-3-戊-4-烯醇基-噁唑烷-2-酮(64.9克，0.25摩尔)的无水THF(700毫升)溶液中。-78℃搅拌一小时后，滴加入叔-丁基溴乙酯(44.3毫升，0.30摩尔)。将该混合物在-78℃搅拌4小时，然后用稀NH4Cl溶液(200毫升)中止反应。除去THF后，用醚(3×300毫升)萃取该水层。将醚层用盐水洗涤(200毫升)，干燥并蒸发生成109.7克粗产物。柱色谱纯化(5％丙酮/己烷)后，得到41.3克纯的(R)-3-(S-4-苄基-2-氧代-噁唑烷-3-羰基)己-5-酸叔丁酯，MS：373(M+)。C．将LiOH(11.25克，0.268摩尔)和H2O2(30％，31.1毫升，0.268摩尔)加入0℃的(R)-3-(S-4-苄基-2-氧代-噁唑烷-3-羰基)己-5-酸叔丁酯(25克，0.067摩尔)的300毫升THF/H2O(1/1)的溶液中。0℃搅拌20分钟后，再室温搅拌2小时。除去THF，将该残留液酸化至pH2，用NaCl饱和，并用乙酸乙酯萃取(2×150毫升)。用10％K2CO3(4×30毫升)萃取该合并的乙酸乙酯萃取液。将合并的K2CO3层用乙醚(2×100毫升)洗涤。将乙酸乙酯(200毫升)加入该残留K2CO3溶液中，并在0℃酸化至pH12。用NaCl饱和后，分离两层。用乙酸乙酯萃取水层(3×100毫升)。将该合并乙酸乙酯溶液干燥并蒸发得到纯的2-(R)-烯丙基-琥珀酸-4-叔丁酯，MS：215(M+H+)。
                      实施例51
                    式(hh)化合物
将HOBT(3.47克，0.026摩尔)，DMAP(80毫克)，N-甲基吗啉(2.84克，0.028摩尔)和EDCI(6.69克，0.035摩尔)加入2-(R)-烯丙基-琥珀酸4-叔丁酯(5克，0.00234摩尔)，9-(S)-氨基-4-氧杂-1,7-二氮-三环[9.6.1.012.17]十八-11(18),12,14,16-四烯-8-酮(6.38克，0.00234摩尔)的50毫升DMF的溶液中。室温搅拌该混合物过夜。将该反应物用乙酸乙酯稀释(300毫升)并用盐水(2×100毫升)，饱和NaHCO3(2×100毫升)和盐水(1×100毫升)洗涤，并干燥(MgSO4)。除去溶剂后得到9克粗产物。柱色谱纯化(50％乙酸乙酯/CH2Cl2)得到7.5克纯的(3R,9S)-3-(8-氧代-4-氧杂-1,7-二氮-三环[9.6.1.012.17]十八-11(18),12,14,16-四烯基)-基氨基甲酰基)己-5-酸叔丁酯，MS：469(M+)。
                      实施例52
                  式(ii)化合物
将从实施例51所得化合物(1.5克，3.2毫摩尔)，间-碘苯酚(0.70克，3.2毫摩尔)，NaHCO3(0.672克，8毫摩尔)，正-四丁基氯化铵(0.89克，3.2毫摩尔)以及二乙氧基钯(72毫克)在10毫升的DMF中90℃加热15分钟。将该溶液用50毫升的乙酸乙酯稀释，并用盐水(4×25毫升)洗涤，干燥，蒸发。用柱色谱(50％乙酸乙酯/CH2Cl2)纯化该粗产物得到1.5克(3R,9S)-3-(8-氧代-4-氧杂-1,7-二氮-三环[9.6.1.012.17]十八-11(18),12,14,16-四烯-9-基氨基甲酰基)-6-(3-羟基苯基)-己-5-酸叔丁酯，MS：562.4(M+H)+。
                    实施例53
                式(Iv′)化合物
将从实施例52中所得的化合物(1.5克)在40毫升的乙醇中用1.4克Pd/C(10％)加氢12小时。用硅藻土塞过滤该溶液，用乙醇(10毫升)洗涤。蒸发该滤液得到1.34克(89％)的(3R,9S)-3-(8-氧代-4-氧杂-1,7-二氮-三环[9.6.1.012.17]十八-11(18),12,14,16-四烯-9-基氨基甲酰基)-6-(3-羟基苯基)-己酸叔丁酯，MS：564.2(M+H)+。
                          实施例54
                      式(Iv)化合物
将从实施例53中所得的化合物(1.34克，0.0024摩尔)和苯硫基甲烷(2.58克， 0.024摩尔)在15毫升30％TFA/CH2Cl2中室温搅拌1.5小时。除去溶剂。加入甲苯(50毫升)到该残留物中，然后减压除去。重复该步骤直至除去全部残留TFA。将残存固态物在热乙酸乙酯(10毫升)中搅拌十分钟，冷却至室温并过滤，用醚洗涤得到400毫克纯的(3R，9S)-3-(8-氧代-4-氧杂-1,7-二氮-三环[9.6.1.012.17]十八-11(18),12,14,16-四烯-9-基-氨基甲酰基)-6-(3-羟基苯基)-己酸，MS：508.2(M+H)+。
按照实施例51-54中所述的步骤，类似地制备下列化合物：
(3R,9S)-6-(4-羟基-苯基)-3-(8-氧代-4-氧杂-1,7-二氮-三环[9.6.1.012.17]十八-11(18),12,14,16-四烯-9-基-氨基甲酰基)-己酸，MS：562.2(M-H-)；
(3R,9S)-6-(4-甲氧基-苯基)-3-(8-氧代-4-氧杂-1,7-二氮-三环[9.6.1.012.17]十八-11(18),12,14,16-四烯-9-基-氨基甲酰基)-己酸，MS：520.1(M+)；
(3R,9S)-3-(8-氧代-4-氧杂-1,7-二氮-三环[9.6.1.012.17]十八-11(18),12,14,16-四烯-9-基-氨基甲酰基)-6-[4-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-苯基]-己酸，MS：631.1(M-H-)；
(3R,9S)-6-[4-(3-二甲基氨基-丙氧基)-苯基]-3-(8-氧代-4-氧杂-1,7-二氮-三环[9.6.1.012.17]十八-11(18),12,14,16-四烯-9-基-氨基甲酰基)-己酸，MS：591.1(M-H-)；
(3R,9S)-6-[4-(2-二甲基氨基-乙氧基)-苯基]-3-(8-氧代-4-氧杂-1,7-二氮-三环[9.6.1.012.17]十八-11(18),12,14,16-四烯-9-基-氨基甲酰基)-己酸，MS：577.1(M-H-)；
(3R,9S)-6-(4-氰基-苯基)-3-(8-氧代-4-氧杂-1,7-二氮-三环[9.6.1.012.17]十八-11(18),12,14,16-四烯-9-基-氨基甲酰基)-己酸，MS：515.1(M-H-)；
(3R,9S)-6-萘-2-基-3-(8-氧代-4-氧杂-1,7-二氮-三环[9.6.1.012.17]十八-11(18),12,14,16-四烯-9-基-氨基甲酰基)-己酸，MS：542.3(M+H)+；
(3R,9S)-3-(8-氧代-4-氧杂-1,7-二氮-三环[9.6.1.012.17]十八-11(18),12,14,16-四烯-9-基-氨基甲酰基)-6-(4-吡咯-1-基-苯基)-己酸，MS：557(M+H)+；
(3R,9S)-6-(4-羟基-3-甲基-苯基)-3-(8-氧代-4-氧杂-1,7-二氮-三环[9.6.1.012.17]十八-11(18),12,14,16-四烯-9-基-氨基甲酰基)-己酸，MS：522.3(M+H+)；
(3R,9S)-6-(4-氨基-苯基)-3-(8-氧代-4-氧杂-1,7-二氮-三环[9.6.1.012.17]十八-11(18),12,14,16-四烯-9-基-氨基甲酰基)-己酸，MS：505.1(M-H-)；
(3R,9S)-6-(4-乙酰氨基-苯基)-3-(8-氧代-4-氧杂-1,7-二氮-三环[9.6.1.012.17]十八-11(18),12,14,16-四烯-9-基-氨基甲酰基)-己酸，MS：547.8(M-H-)；
(3R,9S)-6-[4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-3-(8-氧代-4-氧杂-1,7-二氮-三环[9.6.1.012.17]十八-11(18),12,14,16-四烯-9-基-氨基甲酰基)-己酸，MS：550.1(M-H-)；以及
(3R,9S)-3-(8-氧代-4-氧杂-1,7-二氮-三环[9.6.1.012.17]十八-11(18),12,14,16-四烯-9-基-氨基甲酰基)-6-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-己酸，MS：605.5(M+H+)。
                  实施例55
            式(Is)和(It)化合物A．将HOTB(163毫克，1.2毫摩尔)，DMAP(50毫克)，N-甲基吗啉(0.16毫升，1.45毫摩尔)以及EDCI(348毫克，1.8毫摩尔)加入2-(R)-异丁基-琥珀酸4-叔丁酯(317毫克，1.45毫摩尔)，9-氨基-4-氧杂-1,7-二氮-三环[9.6.1.012.17]十八-11(18),12,14,16-四烯-8-酮(330毫克，1.21毫摩尔)的30毫升DMF溶液中。室温搅拌该混合物过夜。减压除去DMF后，将残留物溶于乙酸乙酯(60毫升)和盐水(20毫升)中。将有机层用盐水(2×50毫升)和饱和NaHCO3(2×50毫升)洗涤并干燥。蒸去溶剂后所得的粗产物在柱色谱(30-50％乙酸乙酯/CH2Cl2)上纯化得到466毫克纯的(3R,9S)-5-甲基-3-(8-氧代-4-氧杂-1,7-二氮-三环[9.6.1.012.17]十八-11(18),12,14,16-四烯-9-基氨基甲酰基叔丁酯。B．将上述步骤所得的叔丁酯化合物(460毫克，0.9毫摩尔)在15毫升的三氟乙酸/CH2Cl2溶液中室温搅拌过夜。除去溶剂。将CH2Cl2加入该残留物中，再除去。重复此步骤直至除去所有残留TFA。将所得的残留物在乙酸乙酯/CH2Cl2/己烷(4∶1∶3)中结晶得到100毫克的(3R,9S)-5-甲基-3-(8-氧代-4-氧杂-1,7-二氮-三环[9.6.1.012.17]十八-11(18),12,14,16-四烯-9-基氨基甲酰基)-己酸，熔点：193-194℃。
类似地制备下列化合物：
(3R,9S)-3-环丁基甲基-N-(8-氧代-4-氧杂-1,7-二氮-三环[9.6.1.012.17]十八-11(18),12,14,16-四烯-9-基)-琥珀酸，MS：456.2(M+H)+；
(3R,9S)-3-(8-氧代-4-氧杂-1,7-二氮-三环[9.6.1.012.17]十八-11(18),12,14,16-四烯-9-基氨基甲酰基)-5-苯氧基-戊酸，MS：493(M+)；
(3R,9S)-5-(4-氯-苯氧基)-3-(8-氧代-4-氧杂-1,7-二氮-三环[9.6.1.012.17]十八-11(18),12,14,16-四烯-9-基氨基甲酰基)-戊酸，MS：526.3(M-H-)；
(3R,9S)-3-(8-氧代-4-氧杂-1,7-二氮-三环[9.6.1.012.17]十八-11(18),12,14,16-四烯-9-基氨基甲酰基)-6-吡啶-4-基-己酸，熔点：190-193℃；
(3R,9S)-3-(8-氧代-4-氧杂-1,7-二氮-三环[9.6.1.012.17]十八-11(18),12,14,16-四烯-9-基氨基甲酰基)-5-苯基-戊酸，MS：478.3(M+H)+；
(3R,9S)-3-(8-氧代-4-氧杂-1,7-二氮-三环[9.6.1.012.17]十八-11(18),12,14,16-四烯-9-基-氨基甲酰基)-6-苯基-己酸，MS：492.3(M+H)+；以及
(3R,9S)-5-(4-甲氧基-苯基)-3-(8-氧代-4-氧杂-1,7-二氮-三环[9.6.1.012.17]十八-11(18),12,14,16-四烯-9-基氨基甲酰基)-戊酸，MS：508(M+H)+。
                  实施例56
                式(Iu)化合物
将(3R,9S)-6-[4-(3-羟基-丙氧基)-苯基]-3-(8-氧代-4-氧杂-1,7-二氮-三环[9.6.1.012.17]十八-11(18),12,14,16-四烯-9-基氨基甲酰基)-己酸叔丁酯(2.5毫摩尔)溶于50毫升用HCl饱和的乙醇中。将该混合物室温中搅拌过夜。然后除去溶剂，并将该粗产物用柱色谱(50％乙酸乙酯/CH2Cl2-80％乙酸乙酯/CH2Cl2)纯化，得到0.88克(59％)的纯(3R，9S)-6-[4-(3-羟基-丙氧基)-苯基]-3-(8-氧代-4-氧杂-1,7-二氮-三环[9.6.1.012.17]十八-11(18),12,14,16-四烯-9-基氨基甲酰基)-己酸乙酯，MS：594.0(M+H)+。
类似地制备下列化合物：
(3R,9S)-5-(4-氯-苯氧基)-3-(8-氧代-4-氧杂-1,7-二氮-三环[9.6.1.012.17]十八-11(18),12,14,16-四烯-9-基氨基甲酰基)-戊酸乙酯，MS：556.3(M+)；以及
(3R,9S)-3-(8-氧代-4-氧杂-1,7-二氮-三环[9.6.1.012.17]十八-11(18),12,14,16-四烯-9-基氨基甲酰基)-5-苯氧基-戊酸乙酯，MS：521(M+)。
              实施例57
              式(Iw)化合物A．将3-碘代丙醇(363毫克，1.95毫摩尔)和碳酸铯(636毫克，1.95毫摩尔)加入0℃的(3R,9S)-6-[4-羟基苯基]-3-(8-氧代-4-氧杂-1,7-二氮-三环[9.6.1.012.17]十八-11(18),12,14,16-四烯-9-基氨基甲酰基)-己酸叔丁酯(1.0克，1.72毫摩尔)的DMF(20毫升)溶液中。然后室温搅拌该混合物25小时。减压除去DMF。将该残留物溶于乙酸乙酯(70毫升)和盐水(40毫升)中。用盐水洗涤该乙酸乙酯层并干燥(MgSO4)。除去溶剂得到纯(3R，9S)-6-[4-(3-羟基-丙氧基)-苯基]-3-(8-氧代-4-氧杂-1,7-二氮-三环[9.6.1.012.17]十八-11(18),12,14,16-四烯-9-基氨基甲酰基)-己酸叔丁酯(1.1克，100％)，MS：622.4(M+H+)。B．按照实施例55B所述的方法，将上述步骤所得的化合物转变成相应的酸化合物，(3R,9S)-6-[4-(3-羟丙氧基)-苯基]-3-(8-氧代-4-氧杂-1,7-二氮-三环[9.6.1.012.17]十八-11(18),12,14,16-四烯-9-基氨基甲酰基)-戊酸。该所得化合物具有MS：564.9(M-H-)和566.1(M+H+)。
类似地制备下列化合物：
(3R,9S)-6-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-3-(8-氧代-4-氧杂-1,7-二氮-三环[9.6.1.012.17]十八-11(18),12,14,16-四烯-9-基氨基甲酰基)-己酸，MS：564.2(M-H-)；
(3R,9S)-6-[4-苄氧基-苯基]-3-(8-氧代-4-氧杂-1,7-二氮-三环[9.6.1.012.17]十八-11(18),12,14,16-四烯-9-基氨基甲酰基)-己酸，MS：598.3(M+H+)；
(3R,9S)-6-[4-(4-氨基-丁氧基)-苯基]-3-(8-氧代-4-氧杂-1,7-二氮-三环[9.6.1.012.17]十八-11(18),12,14,16-四烯-9-基氨基甲酰基)-己酸，MS：579.3(M+H+)；以及
(3R,9S)-3-(8-氧代-4-氧杂-1,7-二氮-三环[9.6.1.012.17]十八-11(18),12,14,16-四烯-9-基氨基甲酰基)-6-[4-(吡啶-4-基甲氧基)-苯基]-己酸，MS：599.2(M+H+)，熔点：169.5-171.2℃。
                实施例58
            其中的m和n是2；A是氧；R1是-CH2-R4，
            (其中R4是羟氨羰基)的式(I)化合物
按照实施例36所述的方法，将(3R,9S)-3-(8-氧代-4-氧杂-1,7-二氮-三环[9.6.1.012.17]十八-11(18),12,14,16-四烯-9-基氨基甲酰基)-6-吡啶-4-基)己酸和邻-苄羟胺偶联，得到(3R,9S)-N-苄氧基-3-(8-氧代-4-氧杂-1,7-二氮-三环[9.6.1.012.17]十八-11(18),12,14,16-四烯-9-基氨基甲酰基)-6-吡啶-4-基)-己酰胺。按实施例37所述的方法，将此化合物再进一步转化成(3R,9S)-N-羟基-3-(8-氧代-4-氧杂-1,7-二氮-三环[9.6.1.012.17]十八-11(18),12,14,16-四烯-9-基氨基甲酰基)-6-吡啶-4-基)-己酰胺，MS：506(M+H)+；熔点：224-225℃。
                    实施例59
              式(I)化合物的盐
将(3R,9S)-3-(8-氧代-4-氧杂-1,7-二氮-三环[9.6.1.012.17]十八-11(18),12(17),13,15-四烯-9-基氨基甲酰基)-6-吡啶-4-基-己酸在15％的三氟乙酸/二氯甲烷中搅拌十分钟，将其转化成相应的三氟乙酸盐。除去溶剂．将CH2Cl2加入残留物中，再除去溶剂。重复此步骤几次直至除去全部三氟乙酸。所得产物的熔点是158-160℃。
类似地制备下列化合物：(3R,9S)-3-(8-氧代-1,7-二氮-三环[9.6.1.012.17]十八-11(18),12(17),13,15-四烯-9-基氨基甲酰基)-6-吡啶-4-基-己酸三氟乙酸盐；(3R,10S)-3-(9-氧代-1,8-二氮-三环[10.6.1.013.18]十九-12(19),13(18),14,16-四烯-10-基氨基甲酰基)-6-吡啶-3-基-己酸三氟乙酸盐；以及(3R,10S)-3-(9-氧代-1,8-二氮-三环[10.6.1.012.18]十九-12(19),13(18),14,16-四烯-10-基氨基甲酰基)-6-吡啶-4-基-己酸三氟乙酸盐。
              实施例60
      将式(I)化合物的盐转变成相应的游离碱。
将(3R,9S)-乙基-3-(8-氧代-4-氧杂-1,7-二氮-三环[9.6.1.012.17]十八-11(18),12,14,16-四烯-9-基氨基甲酰基)-6-吡啶-4-基-己酸盐酸盐在CH2Cl2/饱和Na2CO3中搅拌十分钟。将有机层分离，干燥并蒸发。在CH2Cl2/己烷中结晶粗产物得到(3R,9S)-乙基-3-(8-氧代-4-氧杂-1,7-二氮-三环[9.6.1.012.17]十八-11(18),12,14,16-四烯-9-基氨基甲酰基)-6-吡啶-4-基-己酸盐，熔点：203-205℃。
              实施例61
此实施例说明了的一种典型的口服给药的药物组合物的制备方法，该组合物包括一种式(I)化合物，或其药学可接受的盐，如(3R,10S)-N-羟基-5-甲基-3-(9-氧代-1,8-二氮-三环[10.6.1.013.18]十九-12(19),13(18),14,16-四烯-10-基氨基甲酰基)乙酰胺。
A．组分           ％(重量/重量)
式(I)化合物      20.0％
乳糖             79.5％
硬脂酸镁          0.5％
将上述组分混合，并按100毫克装入每个硬壳胶囊中，一粒胶囊大约是一天的剂量。
B．组分           ％(重量/重量)
式(I)化合物         20.0％
硬脂酸镁            0.9％
淀粉                8.6％
乳糖                79.6％
PVP(聚乙烯吡咯烷酮) 0.9％
除硬脂酸镁外，将上述各组分混合，并用水作成粒液进行制粒。将其干燥，和硬脂酸镁混合并用合适的压片机制成片剂。
C．组分
式(I)化合物         0.1克
丙二醇              20.0克
聚乙二醇400         20.0克
多乙氧基醚          1.0克
水                  足量至100毫升
将式(I)化合物溶于丙二醇、聚乙二醇400以及多乙氧基醚中。然后搅拌加入足量的水以得到100毫升的溶液，再过滤，装瓶。
D．组分            ％(重量/重量)
式(I)化合物       20.0％
花生油            78.0％
SDan 60           2.0％
将上述组分熔化，混合，并装入软胶囊中。
              实施例62
此实施例说明了含有一种如(3R,11S)-N-羟基-5-甲基-3-(10-氧代-1,9-二氮-三环[11.6.1.014.19]二十-13(20),14(19),15,17-四烯-11-基氨基甲酰基)乙酰胺的式(I)化合物，或其一种药学可接受的盐在内的典型的非肠道给药的药用制剂的制备方法：
组分
式(I)化合物              0.02克
丙二醇                   20.0克
聚乙二醇400              20.0克
多乙氧基醚               1.0克
0.9％的生理盐水          足量至100毫升
将该式(I)化合物溶于丙二醇、聚乙二醇400和多乙氧基醚中。然后搅拌加入充足量的0.9％的生理盐水以制成100毫升的静脉注射液，其经0.2微米的膜过滤并在无菌条件下包装。
                  实施例63
该实施例说明一种栓剂典型的药物组合物的制备方法，所述组合物包含一种如(10S)-2-巯甲基-4-甲基-N-(9-氧代-1,8-二氮-三环[10.6.1.013.18]十九-12(19),13(18),14,16-四烯-10-基氨基甲酰基)戊酰胺的式(I)化合物，或其药学可接受的盐：
组分                ％(重量/重量)
式(I)化合物         1.0％
聚乙二醇1000        74.5％
聚乙二醇4000        24.5％
将这些组分一起熔化，并在蒸气浴中混合，装入模中(每个模含2.5克总重)。
                  实施例64
此实施例说明含有一种如(10S)-4-甲基-2-(9-氧代-1,8-二氮-三环-[10.6.1.013.18]十九-12(19),13(18),14,16-四烯-10-基氨基甲酰基)戊基-(喹啉-2-基硫代甲基)次膦酸的式(I)化合物，或其药学可接受的盐在内的吹入剂的典型的药物制剂的制备方法：
组分                   ％(重量/重量)
微粒化的式(I)化合物    1.0％
微粒化的乳糖           99.0％
将这些组分磨碎，混合，并用装备有剂量泵的吹入器包装。
                    实施例65
此实施例说明含有一种如(3R,10S)-N-羟基-5-甲基-3-(9-氧代-1,8-二氮-三环[10.6.1.013.18]十九-12(19),13(18),14,16-四烯-10-基氨基甲酰基)己酰胺的式(I)化合物，或其药学可接受的盐在内的喷雾剂的典型的药物制剂的制备方法：
成份                    ％(重量/重量)
式(I)化合物             0.005％
水                      89.995％
乙醇            10.000％
将该式(I)化合物溶于乙醇中，并和水混和。然后用配有剂量泵的喷雾器包装。
                实施例66
此实施例说明包括一种如(3R,11S)-N-羟基-5-甲基-3-(10-氧代-1,9-二氮-三环[11.6.1.014.19]二十-13(20),14(19),15,17-四烯-11-基氨基甲酰基)己酰胺的式(I)化合物，及其药学可接受的盐在内的气雾剂的典型药物制剂的制备方法：
成份             ％(重量/重量)
式(I)化合物      0.10％
推进剂11/12      98.90％
油酸             1.00％
将该式(I)化合物分散于油酸和推进剂中。然后将所得混和物注入配有计量器的气雾剂容器中。
                  实施例67
                  体外试验
用肝素和锌-螯合Sepharose柱，然后是FPLC(MONO S柱)，从用PMA刺激的GM0010A细胞的无血清培养基中纯化成纤维细胞I型胶原酶。将其和色氨酸一起培养而激活该酶。
用锌-螯合和明胶-Sepharose柱，然后是FPLC(MONO S柱)从成纤维细胞的含血清培养基中纯化IV型胶原酶。用SDS-PAGE证明该酶是均质的。将其和1毫摩尔APMA一起在35-37℃培养1小时而激活该酶。
将式(I)化合物溶于DMSO中，并加入比色杯中，该比色杯装有含0.2微克I型或0.3微克IV型的胶原酶的1毫升TC缓冲液(20毫摩尔/升Tris，5毫摩尔/升CaCl2，pH7.5)(2％DMSO终浓度)。选择该式(I)化合物的浓度以便使其在每20％的活性变化中至少有一个数据。将酶和化合物预先在37℃温育3分钟。为了启动该反应，加入N-(7-二甲基氨基-4-甲基)香豆素基(“DACM”)(Sigma)和硫肽(Ac-Pro-Leu-Gly-S-“Leu”-Leu-Gly-oEt，Bachem Bioscience公司)至各20微摩尔/升。分别在395和485nm的激发和发射波长下记录荧光。每个数据都是两次重复实验的平均值。使用IC50拟合Enzfitter程序，分析至少六个数据，它们表示为对于化合物浓度的荧光的每分钟变化。
式(I)化合物在该试验中显示了抑制胶原酶的能力。
                  实施例68
                  体外试验
该试验测定该式(I)化合物是否抑制35S标记的氨基葡聚糖(GAG’s)从软骨分离块(explant)上的释放。
从刚死亡的牛的膝关节中制备小软骨分离块(3毫米的直径)，并用35SO4标记。作为对包括基质溶素和胶原酶在内的软骨细胞的基质金属蛋白酶(MMP′S)的表达的rhIL-1-α的加入的反应，35S-标记的GAG′s将释放进入培养基。该标记的GAG′s的抑制百分率校正了在没有rhIL-l-α存在时的自发释放。每组结果代表五个分离块的平均值±标准平均误差(S.E.M)。
式(I)化合物在本试验中表现出了抑制35S-标记的GAG′s从软骨分离块中释放的能力。
                实施例69
                体外试验
在此体外试验中，使用胎鼠长骨研究式(I)化合物的抗骨吸收效应。使用牛乙内酰苯硫脲(PTH)在体外试验中诱导骨吸收。该骨吸收效应表示为从45Ca-预标记的胎鼠长骨上释放进入培养基的45Ca的量。该式(I)化合物的抵制牛PTH诱导骨吸收的抑制效应表示为平均的抑制百分数±标准平均误差。
解剖该45Ca标记的胎鼠长骨(从前臂)，并将其在Linbro皿中用补加1毫克/毫升牛血清蛋白(BSA)的BGJb培养基37℃培养过夜。在每组中有五对骨。将式(I)化合物先溶解在乙醇中，然后稀释成不同的浓度，并在第一天和牛PTH(1-34)以1×108M的浓度同时加入。该化合物溶液中的乙醇浓度是低于0.05％，它不干扰试验。该试验在第3天更换培养基并在第6天结束。
在每次培养基改变结束时，测定在该培养基存在的45Ca量。用0.1N HCl的消化该残留骨并且也测定其中的45Ca量。其结果表示为从每对骨上释放的总45Ca的百分数。1×10-8摩尔/升的牛PTH的诱导骨吸收的水平达到最大值，此水平作为100％和该浓度作为标准浓度。只有培养基存在的骨吸收的基线水平作为0％。将所有的化合物处理的吸收水平与1×10-8摩尔/升的牛PTH(1-34)处理组相比。化合物抑制骨吸收50％的浓度定义为IC50。
该式(I)化合物在本试验中显示了抑制牛PTH诱导骨吸收的能力。
                  实施例70
                  体外试验A．分离试验用的MMPs
人类胶原酶-1的催化区域可表示为E.Coli中带有醌亭(ubiquitin)的一种融合蛋白(Gehring，E.R等人，生物化学杂志，270,22507,(1995))。纯化该融合蛋白后，通过用1毫摩/升的氨苯基乙酸汞(APMA)37℃处理一小时而释放该成纤维细胞胶原酶的催化区域，并用锌螯和色谱法纯化。
人类胶原酶-2和明胶酶B以活性形式从浅黄色皮毛中分离(Mookhtiar，KA等人，生物化学，29,10620,(1990))。
人类胶原酶-3的前体肽和催化区域部分可表示为E.Coli中的带有醌亭的N-末端融合蛋白。纯化后，用lmM APMA37℃处理一小时得到该催化区域，并用锌螯合色谱纯化。
鼠胶原酶-3是以活性形式从子宫平滑肌细胞培养基中纯化的(Roswit，W.T.等人，生物化学生物物理文献(Arch.Biochem.Biophys.)，225,285-295(1983))。
人类胶原酶A的催化和纤连蛋白样部分可表示为大肠杆菌(E.Coli)中带有醌亭的融合蛋白。试验是在自溶活化材料上完成的。鼠前明胶酶A是从白介素-1刺激的角蛋白细胞的培养基中纯化的，并用1mMAPMA37℃处理1小时而活，然后透析除去过量的APMA。
人类前基质溶素-1是从使用固定的单抗的亲和色谱法从滑液成纤维细胞的培养基中纯化的。将该酶原通过用色氨酸(1.5μ克/毫升)23℃处理1小时和激活得到45和28KD物质的混合物。人类基质溶素的催化区域是通过表达和纯化E.Coli中的前基质溶素-1制备的，用1mM APMA在37℃处理1小时而激活，随后透析。鼠前基质溶素-1是在中国仓鼠卵巢细胞中表达并从培养基中纯化的。其通过1mM APMA在37℃一小时处理激活，随后透析。
人类前基质溶素是在中国苍鼠卵巢细胞中表达并纯化的(Barnett，J.等人，蛋白质表达及纯化(Prot.Expres.Pur.)，5,27，(1994))。将该酶原用1mMAPMA在37℃处理一小时和激活，并用锌螯合色谱纯化。
式(I)化合物在此试验表现出抑制胶原酶的能力。B．体外试验步骤：
试验是在含有2.5％的二甲基亚砜(DMSO)的试验缓冲液(50mM的Tricine(N-三(羟甲基)甲基甘氨酚)pH7.5，200mM的NaCl,10mM的CaCl2，0.005％Brij-35)中进行的，反应前将底物和抑制剂稀释于其中。抑制剂贮备液在100％DMSO中制备。底物贮备液则是在100％的DMSO中以2mM的浓度制备。
该试验方法是基于MCA-Pro-Leu-Gly-Leu-DPA-Ala-Arg-NH2(Bachem公司)在37℃的水解作用(knight，C.G.等人，FEBS，296，263-266(1992))。以328nm为激发波长和393nm为发射波长的Perkin-ElmerLS-50B荧光仪监测荧光变化。本试验中所用的底物浓度，[S]，是10μM。抑制剂是从其100％的DMSO溶液稀释而用于本实验的，和对照则以相同体积的DMSO代替，从而使抑制剂和底物稀释液中的DMSO终浓度在所有的试验中都是2.5％。该抑制效果可表示为能对对照组(无抑制)反应中活性产生50％抑制(IC50)作用的抑制剂浓度。
化合物      IC50
A           8.8nM
B           4.2nM
C           0.7nM
D           3.9nM
E           4.8nM
F           0.9nMA：(3R,9S)-3-(8-氧代-4-氧杂-1,7-二氮-三环[9.6.1.012.17]十八-11(18),12,14,16-四烯-9-基氨基甲酰基)-6-吡啶-4-基-己酸B：(3R,9S)-3-(8-氧代-1,7-二氮-三环[9.6.1.012.17]十八-11(18)，12(17),13,15-四烯-9-基氨基甲酰基)-6-吡啶-4-基-己酸C：(3R,9S)-6-[4-(2-甲氧基-乙氧基)苯基]-3-(8-氧代-4-氧杂-1,7-二氮-三环[9.6.1.012.17]十八-11(18),12,14,16-四烯-9-基氨基甲酰基)-己酸D：(3R,9S)-6-[4-甲氧基-苯基]-3-(8-氧代-4-氧杂-1,7-二氮-三环[9.6.1.012.17]十八-11(18),12,14,16-四烯-9-基氨基甲酰基)-己酸E：(3R,9S)-6-[4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-3-(8-氧代-4-氧杂-1,7-二氮-三环[9.6.1.012.17]十八-11(18),12,14,16-四烯-9-基氨基甲酰基)-己酸F：(3R,9S)-6-[4-(3-羟基-丙氧基)-苯基]-3-(8-氧代-4-氧杂-1,7-二氮-三环[9.6.1.012.17]十八-11(18),12,14,16-四烯-9-基氨基甲酰基)-己酸
                实施例71
                体外试验
该试验检测该式(I)化合物抑制软骨分离体上的胶原蛋白基质(以羟脯氨酸的释放判断)和蛋白多糖的降解(以35S标记的GAG′s的释放来判断)的能力。
从刚死亡的牛膝关节中制备小软骨分离块(3nm的直径)并以35SO4标记。作为对rhIL-1-α加入的反应，35S标记的GAG′s和胶原蛋白片段释放进入培养基，并进而诱导包括基质溶素和胶原酶在内的MMP′s的表达。羟脯氨酸和GAG′s释放抑制百分数校正了无rhIL-1-α存在时的自发释放。
式(I)化合物在本试验中表现出了抑制胶原蛋白片段和35S-标记的GAG′s从软骨分离块上释放的能力。
                  实施例72
                体外试验
该软骨塞移植试验检测植入鼠体内的软骨塞的胶原蛋白基质的破坏程度(Bishop，J等人，药理学毒理学方法杂志(J.Phann.Tox.Methods)，30，19(1993))。
将预冷冻的重约20毫克的牛鼻软骨塞包埋于浸渗过结核杆菌的聚乙烯纱布中并皮下植入雌Lewis鼠。植入后第9天开始给药，并在大约一周后收取软骨塞。将其称重、水解，并测定羟脯氨酸含量。实验效果是通过将该化合物治疗组和载体处理的对照组相比而测定的。
该式(I)化合物在本试验中表现了抑制软骨塞降解的能力。
                  实施例73毒性
以75和200毫克/公斤/天的剂量对雌鼠口服给药(3R,9S)-3-(8-氧代-4-氧杂-1,7-二氮-三环[9.6.1.012.17]十八-11(18),12,14,16-四烯-9-基氨基甲酰基)-6-吡啶-4-基-己酸十天。两种剂量都没有出现与治疗相关的病理变化。

Claims (31)

1．一种以单个立体异构体或立体异构体的混合物形式存在的式(Ⅰ)化合物，或者其药学可接受的盐：其中：
m为2，3，4，5或6；及
n为0，1，2，3或4；并且
当m为2，3或4时，n为1，2，3或4；及
A是-O-；
R1是
a)-CH2-R4，其中R4为巯基、乙酰硫、羧基、氨基羧基、N-羟甲酰氨基、烷氧羰基、芳氧羰基、芳烷氧羰基、苄氧氨羰基，或者
其中的R6是被选择性取代的芳基，其中的芳基基团是醌醇-2-基、萘-1-基、萘-2-基、吡啶基或苯基；
b)-CH(R7)-R8，其中R7是烷基、羟基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、烷基磺酰氨基、芳烷基磺酰氨基、烷氧羰基、氨基羰基、芳烷基或者羧基；或者R7是-CH2NHR，其中R是氢、烷基、芳基、2-苯并噁唑基、-SO2Ra、-SO2NHRa、-SO2ORa、-C(O)Ra、-C(O)NHRa、-C(O)ORa，其中Ra为烷基、三氟甲基、芳基、芳烷基、芳链烯基或芳基羰基氨基烷基芳基；R8为羧基、羟氨羰基、烷氧羰基或芳烷氧羰基；或者
c)-NH-CH(R9)-R10，这里R9为氢、烷基或芳烷基，R10是羧基、烷氧羰基或芳烷氧羰基、膦羧基、二烷膦羧基、或者甲氧膦酸基；
R2为烷基、链烯基、三氟甲基烷基、环烷基、环烷基烷基、羟基烷基、烷氧烷基、芳烷氧烷基、芳基、芳氧烷基或芳烷基；和
R3为氢、羟基、卤素、烷基、烷氧基或芳烷氧基；
或者A是-CH2-或-N(R11)-，其中R11为氢或烷基；m为2，3或4；
n为1,2,3或4；
R1如上定义；
R2为链烯基、三氟甲基烷基、羟烷基、烷氧基烷基、芳烷氧基烷基、芳基或芳氧基烷基；其中芳基基团是2,3-二氢化茚基、联苯基、喹啉基、呋喃基、咪唑基、噻吩基或吡啶基，可独立地用下列基团选择性地取代：卤素、羟基、烷基、烷氧基、三氟甲基、芳氧基、氨基、芳基、乙酰氨基及氰基；
R3为氢、羟基、卤素、烷基、烷氧基或芳烷氧基，
或者当n为0，m为4、5或6时，那么
A为-CH(R12)-，其中R12为羧基、烷氧羰基或者选择性被取代的氨基甲酰基，和
R1、R2、R3如A是-CH2-或-N(R11)-时所述定义。
2．权利要求1的化合物，其中A是氧，m为2，n为2。
3．权利要求2的化合物，其中R1为-CH2-R4，R3为氢。
4．权利要求3的化合物，其中R2为烷基或环烷基烷基。
5．权利要求4的化合物，其中R2是环丁基甲基，R4是羧基，即：
(3R，9S)-3-环丁基甲基-N-(8-氧代-4-氧杂-1,7-二氮-三环[9.6.1.012,17]十八-11(18)，12,14,16-四烯-9-基)琥珀酰胺酸，或者其药学上可接受的盐。
6．权利要求3的化合物，其中R2为芳基，可独立地被下列基团选择性取代：卤素、羟基、烷基、烷氧基、三氟甲基、芳氧基、氨基、芳基、乙酰氨基和氰基，其中的芳基基团是醌醇-2-基、萘-1-基、萘-2-基、吡啶基或苯基。
7．权利要求6的化合物，其中R4是羧基或其药学上可接受的盐。
8．权利要求3的化合物，其中R2为芳氧-烷基。
9．权利要求8的化合物，其中R2为苯氧基乙基或4-氯代苯氧基乙基；R4为羰基，即分别是：
(3R，9S)-3-(8-氧代-4-氧杂-1,7-二氮-三环[9.6.1.012,17]十八11(18),12,14,16-四烯-9-基氨基甲酰基)-5-苯氧基戊酸，及
(3R，9S)-5-(4-氯代苯氧基)-3-(8-氧代-4-氧杂-1,7-二氮-三环[9.6.1.012,17]十八-11(18),12,14,16-四烯-9-基氨基甲酰基)戊酸，或其药学上可接受的盐。
10．权利要求8的化合物，其中R2为4-氯代苯氧基乙基或苯氧基乙基；R4为乙氧基羰基，即分别是：
(3R，9S)-5-(4-氯代苯氧基)-3-(8-氧代-4-氧杂-1,7-二氮-三环[9.6.1.012,17]十八-11(18),12,14,16-四烯-9-基氨基甲酰基)戊酸乙酯；及
(3R，9S)-3-(8-氧代-4-氧杂-1,7-二氮-三环[9.6.1.012,17]十八-11(18),12,14,16-四烯-9-基氨基甲酰基)-5-苯氧基戊酸乙酯，或其药学上可接受的盐。
11．权利要求3的化合物，其中R2为芳烷基。
12．权利要求11的化合物，其中R2为3-(4-羟基苯基)丙基、3-(4-吡啶基)丙基、3-[4-(3-羟基丙氧基)苯基]丙基、4-苯氧基苯基乙基、3-[4-(2-羟基乙氧基)苯基]丙基、3-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)苯基]丙基、3-(4-甲氧基苯基)丙基、3-[4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]丙基、苯基乙基、3-苯基-丙基、3-(3-羟基苯基)丙基、3-[4-(3-哌啶-1-基-丙氧基)苯基]丙基、3-[4-(3-二甲基氨基丙氧基)苯基]丙基、3-[4-(2-二甲基氨基乙氧基)苯基]丙基、3-(4-氰基苯基)丙基、3-(萘-2-基)丙基、3-(4-吡咯-1-基-苯基)丙基、3-(4-羟基-3-甲基苯基)丙基、3-(4-苄氧基苯基)丙基、3-(4-氨基丁氧基苯基)丙基、4-甲氧基苯基乙基、3-(4-氨基苯基)丙基、3-(4-吡啶-4-基甲氧基苯基)丙基、或3-(4-乙酰基氨基苯基)丙基；R4为羧基，即：
(3R，9S)-6-(4-羟基苯基)-3-(8-氧代-4-氧杂-1,7-二氮-三环[9.6.1.012,17]十八-11(18),12,14,16-四烯-9-基氨基甲酰基)己酸；
(3R，9S)-3-(8-氧代-4-氧杂-1,7-二氮-三环[9.6.1.012,17]十八-11(18),12,14,16-四烯-9-基氨基甲酰基)-6-吡啶-4-基-己酸；
(3R，9S)-6-[4-(3-羟基丙氧基)苯基]-3-(8-氧代-4-氧杂-1,7-二氮-三环[9.6.1.012,17]十八-11(18),12,14,16-四烯-9-基氨基甲酰基)己酸；
(3R，9S)-3-(8-氧代-4-氧杂-1,7-二氮-三环[9.6.1.012,17]十八-11(18),12,14,16-四烯-9-基氨基甲酰基)-5-(4-苯氧基苯基)戊酸；
(3R，9S)-6-[4-(2-羟基乙氧基)苯基]-3-(8-氧代-4-氧杂-1,7-二氮-三环[9.6.1.012,17]十八-11(18),12,14,16-四烯-9-基氨基甲酰基)己酸；
(3R，9S)-3-(8-氧代-4-氧杂-1,7-二氮-三环[9.6.1.012,17]十八-11(18),12,14,16-四烯-9-基氨基甲酰基)-6-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基苯基)]己酸；
(3R，9S)-6-(4-甲氧基苯基)-3-(8-氧代-4-氧杂-1,7-二氮-三环[9.6.1.012,17]十八-11(18),12,14,16-四烯-9-基氨基甲酰基)己酸；
(3R，9S)-6-[4-(2-甲氧基乙氧基)-苯基]-3-(8-氧代-4-氧杂-1,7-二氮-三环[9.6.1.012,17]十八-11(18),12,14,16-四烯-9-基氨基甲酰基)己酸；
(3R，9S)-3-(8-氧代-4-氧杂-1,7-二氮-三环[9.6.1.012,17]十八-11(18),12,14,16-四烯-9-基氨基甲酰基)-5-苯基戊酸；
(3R，9S)-3-(8-氧代-4-氧杂-1,7-二氮-三环[9.6.1.012,17]十八-11(18),12,14,16-四烯-9-基氨基甲酰基)-6-苯基己酸；
(3R，9S)-6-(3-羟基苯基)-3-(8-氧代-4-氧杂-1,7-二氮-三环[9.6.1.012,17]十八-11(18),12,14,16-四烯-9-基氨基甲酰基)己酸；
(3R，9S)-3-(8-氧代-4-氧杂-1,7-二氮-三环[9.6.1.012,17]十八-11(18),12,14,16-四烯-9-基氨基甲酰基)-6-[4-(3-哌啶-1-基-丙氧基)苯基]己酸；
(3R，9S)-6-[4-(3-二甲基氨基丙氧基)苯基]-3-(8-氧代-4-氧杂-1,7-二氮-三环[9.6.1.012,17]十八-11(18),12,14,16-四烯-9-基氨基甲酰基)己酸；
(3R，9S)-6-[4-(2-二甲基氨基乙氧基)苯基]-3-(8-氧代-4-氧杂-1,7-二氮-三环[9.6.1.012,17]十八-11(18),12,14,16-四烯-9-基氨基甲酰基)己酸；
(3R，9S)-6-(4-氰基苯基)-3-(8-氧代-4-氧杂-1,7-二氮-三环[9.6.1.012,17]十八-11(18),12,14,16-四烯-9-基氨基甲酰基)己酸；
(3R，9S)-6-萘-2-基-3-(8-氧代-4-氧杂-1,7-二氮-三环[9.6.1.012,17]十八-11(18),12,14,16-四烯-9-基氨基甲酰基)己酸；
(3R，9S)-3-(8-氧代-4-氧杂-1,7-二氮-三环[9.6.1.012,17]十八-11(18),12,14,16-四烯-9-基氨基甲酰基)-6-(4-吡咯-1-基)己酸；
(3R，9S)-6-(4-羟基-3-甲基苯基)-3-(8-氧代-4-氧杂-1,7-二氮-三环[9.6.1.012,17]十八-11(18),12,14,16-四烯-9-基氨基甲酰基)己酸；
(3R，9S)-6-(4-苄氧基苯基)-3-(8-氧代-4-氧杂-1,7-二氮-三环[9.6.1.012,17]十八-11(18),12,14,16-四烯-9-基氨基甲酰基)己酸；
(3R，9S)-6-[4-(4-氨基丁氧基苯基)-3-(8-氧代-4-氧杂-1,7-二氮-三环[9.6.1.012,17]十八-11(18),12,14,16-四烯-9-基氨基甲酰基)己酸；
(3R，9S)-5-(4-甲氧基苯基)-3-(8-氧代-4-氧杂-1,7-二氮-三环[9.6.1.012,17]十八-11(18),12,14,16-四烯-9-基氨基甲酰基)戊酸；
(3R，9S)-6-(4-氨基苯基)-3-(8-氧代-4-氧杂-1,7-二氮-三环[9.6.1.012,17]十八-11(18),12,14,16-四烯-9-基氨基甲酰基)己酸；
(3R，9S)-3-(8-氧代-4-氧杂-1,7-二氮-三环[9.6.1.012,17]十八-11(18),12,14,16-四烯-9-基氨基甲酰基)-6-[4-(吡啶-4-基甲氧基)苯基]己酸；和
(3R，9S)-6-(4-乙酰氨基苯基)-3-(8-氧代-4-氧杂-1,7-二氮-三环[9.6.1.012,17]十八-11(18),12,14,16-四烯-9-基氨基甲酰基)己酸，或其药学上可接受的盐。
13．权利要求12的化合物，它是：
(3R，9S)-3-(8-氧代-4-氧杂-1,7-二氮-三环[9.6.1.012,17]十八-11(18),12,14,16-四烯-9-基氨基甲酰基)-6-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)苯基]己酸的乙酸盐，或
(3R，9S)-3-(8-氧代-4-氧杂-1,7-二氮-三环[9.6.1.012,17]十八-11(18),12,14,16-四烯-9-基氨基甲酰基)-6-吡啶-4-基-己酸的三氟乙酸盐，或
(3R，9S)-6-[4-(3-二甲基氨基-丙氧基)苯基]-3-(8-氧代-4-氧杂-1,7-二氮-三环[9.6.1.012,17]十八-11(18),12,14,16-四烯-9-基氨基甲酰基)己酸的三氟乙酸盐，或
(3R，9S)-6-[4-(2-二甲基氨基-乙氧基)苯基]-3-(8-氧代-4-氧杂-1,7-二氮-三环[9.6.1.012,17]十八-11(18),12,14,16-四烯-9-基氨基甲酰基)己酸的三氟乙酸盐，或
(3R，9S)-6-[4-(4-氨基丁氧基)苯基]-3-(8-氧代-4-氧杂-1,7-二氮-三环[9.6.1.012,17]十八-11(18),12,14,16-四烯-9-基氨基甲酰基)己酸的三氟乙酸盐，或
(3R，9S)-6-(4-氨基苯基)-3-(8-氧代-4-氧杂-1,7-二氮-三环[9.6.1.012,17]十八-11(18),12,14,16-四烯-9-基氨基甲酰基)己酸的乙酸盐，或
(3R，9S)-3-(8-氧代-4-氧杂-1,7-二氮-三环[9.6.1.012,17]十八-11(18),12,14,16-四烯-9-基氨基甲酰基)-6-[4-(吡啶-4-基甲氧基)苯基]己酸的三氟乙酸盐。
14．权利要求12的化合物，其中R2为3-[4-(3-羟基丙氧基)苯基]丙基，或3-(4-吡啶基)丙基；R4是乙氧基羰基，即：
(3R，9S)-6-[4-(3-羟基丙氧基)苯基]-3-(8-氧代-4-氧杂-1,7-二氮-三环[9.6.1.012,17]十八-11(18),12,14,16-四烯-9-基氨基甲酰基)己酸乙酯，和
(3R，9S)-3-(8-氧代-4-氧杂-1,7-二氮-三环[9.6.1.012,17]十八-11(18),12,14,16-四烯-9-基氨基甲酰基)-6-吡啶-4-基己酸乙酯，或其药学上可接受的盐。
15．权利要求14的化合物的药学上可接受的盐是盐酸盐。
16．权利要求1的化合物或其盐，其中A是-CH2-；n为1，2或3；m为2或3。
17．权利要求16的化合物或其盐，其中n为2；R1是-CH2-R4；R3是氢。
18．权利要求17的化合物或其盐，其中R2为芳烷基；R4为羧基、烷氧基羰基或N-羟基氨基羰基。
19．权利要求18的化合物或盐的3R，10S立体异构体，其中R2为联苯基丙基；R4为羧基，即分别是：
(3R，10S)-6-(联苯-4-基)-3-(9-氧代-1,8-二氮杂三环[10.6.1.013,18]十九-12(19),13(18),14,16-四烯-10-基氨基甲酰基)己酸；或
其中R2为噻吩-2-基乙基，R4为羧基，即：
(3R，10S)-3-(9-氧代-1,8-二氮杂三环[10.6.1.013,18]十九-12(19),13(18),14,16-四烯-10-基氨基甲酰基)-5-(苯硫-2-基)戊酸。
20．权利要求16的化合物或其盐，其中R1是-CH(R7)-R8，其中R7是-CH2NHR。
21．权利要求16的化合物，其中R1是-CH(R7)-R8，其中R7是烷基或烷氧羰基。
22．权利要求16的化合物，其中R1是-CH(R7)-R8，其中R8是N-羟基氨基羰基。
23．权利要求16的化合物或其盐，其中R1是-NH-CH(R9)-R10，这里R10为羧基、烷氧基羰基或芳烷氧基羰基。
24．权利要求1的化合物或其盐，其中A是-N(R11)-，这里R11为氢或烷基；n为2或3；m是4；R3为氢、卤素或烷氧基。
25．权利要求24的化合物，其中R1为-CH2-R4，这里R4为羧基、N-羟氨基羰基、N-羟甲酰氨基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基，或苄氧氨基羰基。
26．权利要求25的化合物或其盐，其中n为2，R1为-CH2-C(O)NHOH。
27．权利要求5,7,9,10和12之一的化合物，其中所述的药学上可接受的盐是乙酸盐、三氟乙酸盐或盐酸盐。
28．一种药物组合物，可抑制哺乳动物的基质金属蛋白酶的活性，该组合物包括一种活性物质及一种或多种药学上可接受的赋形剂。其特征在于，所述活性物质是治疗有效剂量的权利要求1的化合物。
29．权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐用于制备治疗患病哺乳动物的药物的用途；哺乳动物的疾病可用基质金属蛋白酶抑制剂治疗得到缓解。
30．权利要求29的用途，其中的疾病是关节炎。
31．权利要求29的用途，其中的疾病是骨质疏松症。
CN96192984A 1995-02-03 1996-02-02 作为基质金属蛋白酶抑制剂的桥式吲哚 Expired - Fee Related CN1066150C (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/382,818 1995-02-03
US08/382,818 US6013792A (en) 1993-08-05 1995-02-03 Matrix metalloprotease inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1180358A CN1180358A (zh) 1998-04-29
CN1066150C true CN1066150C (zh) 2001-05-23

Family

ID=23510527

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN96192984A Expired - Fee Related CN1066150C (zh) 1995-02-03 1996-02-02 作为基质金属蛋白酶抑制剂的桥式吲哚

Country Status (18)

Country Link
US (1) US6013792A (zh)
EP (1) EP0807114A1 (zh)
JP (1) JPH11500109A (zh)
KR (1) KR100403687B1 (zh)
CN (1) CN1066150C (zh)
AR (1) AR002958A1 (zh)
AU (1) AU705763B2 (zh)
BR (1) BR9606998A (zh)
CA (1) CA2212236A1 (zh)
CZ (1) CZ293868B6 (zh)
FI (1) FI113965B (zh)
HU (1) HUP9702073A3 (zh)
NO (1) NO311257B1 (zh)
PL (1) PL321659A1 (zh)
RU (1) RU2191779C2 (zh)
UA (1) UA67716C2 (zh)
WO (1) WO1996023791A1 (zh)
ZA (1) ZA96850B (zh)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6500948B1 (en) 1995-12-08 2002-12-31 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Metalloproteinase inhibitors-compositions, uses preparation and intermediates thereof
DK0874830T3 (da) * 1995-12-08 2003-04-22 Agouron Pharma Metalloproteinaseinhibitor, farmaceutisk præparat indeholdende denne og den farmaceutiske anvendelse samt en fremgangsmåde til fremstilling deraf
US6174915B1 (en) 1997-03-25 2001-01-16 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Metalloproteinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing them and their pharmaceutical uses
US6008243A (en) * 1996-10-24 1999-12-28 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Metalloproteinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing them, and their use
US5985900A (en) * 1997-04-01 1999-11-16 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Metalloproteinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing them and their pharmaceutical uses
GB9715030D0 (en) 1997-07-18 1997-09-24 British Biotech Pharm Metalloproteinase inhibitors
US6858598B1 (en) 1998-12-23 2005-02-22 G. D. Searle & Co. Method of using a matrix metalloproteinase inhibitor and one or more antineoplastic agents as a combination therapy in the treatment of neoplasia
GB9907055D0 (en) * 1999-03-29 1999-05-19 British Biotech Pharm Antibacterial agents
UY27192A1 (es) * 2001-03-01 2002-09-30 Smithkline Beecham Corp Inhibidores de peptido-deformilasa
UY27813A1 (es) * 2002-05-31 2003-12-31 Smithkline Beecham Corp Inhibidores de la peptido-desformilasa
JP2006516252A (ja) * 2002-12-27 2006-06-29 アンジオテック インターナショナル アクツィエン ゲゼルシャフト コラーゲンおよびｍｍｐｉを用いる組成物および方法
AU2003300076C1 (en) 2002-12-30 2010-03-04 Angiotech International Ag Drug delivery from rapid gelling polymer composition
ATE466953T1 (de) * 2003-01-17 2010-05-15 Advanced Proteome Therapeutics Verfahren zur identifizierung aktivierter polymer-komplexe zur sekundären stellen-spezifischen modifikation von protein ziel-gruppen.
AU2003902115A0 (en) * 2003-05-02 2003-05-22 The University Of Queensland Method of predicting functional outcome of a stroke using eeg measures
EP1648923B1 (en) * 2003-07-31 2008-12-31 Tranzyme Pharma Inc. Spatially-defined macrocycles incorporating peptide bond surrogates
KR100753796B1 (ko) 2006-07-28 2007-08-31 주식회사 프로메디텍 데포르밀라제 저해제, 이의 제조방법, 및 이를 포함하는조성물
UA108596C2 (xx) * 2007-11-09 2015-05-25 Інгібітори пептиддеформілази
CN105801530A (zh) * 2016-04-13 2016-07-27 成都拿盛科技有限公司 一种4位取代的手性γ-丁内酯的合成方法
KR20220105061A (ko) 2021-01-19 2022-07-26 (주)월드트렌드 밀착력과 착용감 향상 및 수시 교체가 가능한 안경테와 코 받침의 조립구조

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1993009136A1 (en) * 1991-10-28 1993-05-13 Smithkline Beecham Plc Phosphonopeptides with collagenase inhibiting activity

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9022117D0 (en) * 1990-10-11 1990-11-21 Beecham Group Plc Novel compounds
CA2102890A1 (en) * 1991-05-28 1992-11-29 Soumya P. Sahoo Substituted n-carboxyalkylpeptidyl derivatives as antidegenerative active agents
CA2168791A1 (en) * 1993-08-05 1995-02-16 Arlindo L. Castelhano Matrix metalloprotease inhibitors

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1993009136A1 (en) * 1991-10-28 1993-05-13 Smithkline Beecham Plc Phosphonopeptides with collagenase inhibiting activity

Also Published As

Publication number Publication date
CZ243197A3 (cs) 1998-01-14
CN1180358A (zh) 1998-04-29
EP0807114A1 (en) 1997-11-19
HUP9702073A3 (en) 1999-05-28
AU705763B2 (en) 1999-06-03
FI973198A0 (fi) 1997-08-01
NO311257B1 (no) 2001-11-05
NO973551D0 (no) 1997-08-01
BR9606998A (pt) 1997-10-28
HUP9702073A2 (hu) 1998-03-30
RU2191779C2 (ru) 2002-10-27
AU4863696A (en) 1996-08-21
NO973551L (no) 1997-10-03
CA2212236A1 (en) 1996-08-08
CZ293868B6 (cs) 2004-08-18
WO1996023791A1 (en) 1996-08-08
FI973198A (fi) 1997-08-01
ZA96850B (en) 1997-11-03
US6013792A (en) 2000-01-11
KR100403687B1 (ko) 2004-02-11
PL321659A1 (en) 1997-12-22
FI113965B (fi) 2004-07-15
AR002958A1 (es) 1998-05-27
UA67716C2 (en) 2004-07-15
JPH11500109A (ja) 1999-01-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1066150C (zh) 作为基质金属蛋白酶抑制剂的桥式吲哚
CN1111520C (zh) 基质金属蛋白酶抑制剂
CN1280267C (zh) 磺酰氨基羧酸
CN1044249C (zh) 基质金属蛋白酶抑制剂
CN1207289C (zh) 金属蛋白酶抑制剂,含有它们的药物组合物和其药物用途,其制备方法和中间体
CN1273444C (zh) 二肽腈
CN1207056C (zh) 含肽的α－酮酰胺半胱氨酸和丝氨酸蛋白酶抑制剂
CN1172672C (zh) α-酮酰胺多元催化蛋白酶抑制剂
CN1918131A (zh) 新的谷氨酰胺酰基环化酶抑制剂
CN1238760A (zh) N－(芳基/杂芳基/烷基乙酰基)氨基酸酰胺类，含有这类化合物的药物组合物，及用这类化合物抑制β－淀粉样肽释放和或合成的方法
CN1142492A (zh) 用作抗糖尿病剂的取代n-(吲哚-2-羰基)甘氨酰胺及其衍生物
CN1040211C (zh) 基质金属蛋白酶抑制剂
CN1173867A (zh) 吲哚基神经肽y受体拮抗剂
CN1164192A (zh) 多相催化蛋白酶的抑制剂
CN1230177A (zh) 作为基质金属蛋白酶抑制剂的β－磺酰基异羟肟酸
CN1059141A (zh) 苯并二氮杂衍生物
CN1043647C (zh) 新的肽化合物
CN1501932A (zh) 作为保胎用催产素受体拮抗剂的三环二氮杂�
CN1040981A (zh) 三环化合物
CN1745070A (zh) 作为因子viia抑制剂的2－(2－羟基联苯－3－基)－1h－苯并咪唑－5－甲脒衍生物
CN1726196A (zh) 基于吡嗪的微管蛋白抑制剂
CN1501934A (zh) 新型的3-c(o)r取代的10-环己基苯甲酰基吡咯并苯并二氮杂�;保胎催产素受体拮抗剂
CN1764655A (zh) 芳族砜异羟肟酸酯及其作为蛋白酶抑制剂的用途
CN1127488C (zh) 具有生长激素释放特性的化合物
CN1209368C (zh) 新的乙酰胺衍生物及其用途

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
C19 Lapse of patent right due to non-payment of the annual fee
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee