KR100753796B1 - 데포르밀라제 저해제, 이의 제조방법, 및 이를 포함하는조성물 - Google Patents

데포르밀라제 저해제, 이의 제조방법, 및 이를 포함하는조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 활성이 우수한 신규의 데포르밀라제 저해제 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법, 및 이를 유효성분으로 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 데포르밀라제 저해제는 기존의 항균제에 내성을 갖는 세균에 대해 효과적이고, 광범위한 스펙트럼을 갖는다.
데포르밀라제 저해제

Description

데포르밀라제 저해제, 이의 제조방법, 및 이를 포함하는 조성물{A deformylase inhibitor, a process for the preparation thereof, and a composition comprising the same}
본 발명은 신규의 데포르밀라제 저해제에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 활성이 우수한 신규의 데포르밀라제 저해제 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법, 및 이를 유효성분으로 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
데포르밀라제(deformylase)는 세균 등의 원핵생물에서 발견되는 메탈로펩티다제(metallopeptidase)이다. 원핵생물에서 단백질 합성은 N-포르밀 메티오닌(fMet)에 의해 개시된다. 단백질 합성개시 후, 포르밀 기는 데포르밀라제에 의해 제거된다. 이러한 활성은 단백질의 성숙에 필수적이므로, 데포르밀라제는 세균성장에 필수적인 것으로 알려져 있다 (Chang et al., J. Bacteriol . 171: 4071-4072(1989); Meinnel T, Blanquet S, J. Bacteriol . 176(23): 7387-90(1994); Mazel D et. al., EMBO J. 13(4): 914-23(1994)). 그러나, 진핵생물에서의 단백질 합성의 개시는 fMet에 의존하지 않기 때문에, 데포르밀라제의 저해제를 개발할 경우 넓은 스펙트럼을 갖는 항균제로서 유용하게 사용될 수 있다.
데포르밀라제 저해제를 개시하고 있는 선행기술로는 WO 02/102791 (피롤리딘 비사이클릭 유도체), WO 02/102790 (N-포르밀 히드록실아민 유도체), WO 01/44179(숙시네이트 유도체), WO 01/44178(우레아 유도체), 및 WO 01/85170 (펩타이드 유도체) 등이 알려져 있다.
상기 선행기술에도 불구하고, 기존의 항균제에 내성을 갖는 세균에 대해 효과적이고, 광범위한 스펙트럼을 갖는 새로운 데포르밀라제 저해제의 개발이 필요하다.
본 발명은 상기 선행기술을 바탕으로 개발된 것으로, 본 발명은 비펩타이드성 결합으로서, 아미드 결합을 갖는 신규한 데포르밀라제 저해제를 제공한다.
따라서, 본 발명은 데포르밀라제 저해제로서 유용한 신규의 화합물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
또한, 본 발명의 목적은 상기 데포르밀라제 저해제의 제조방법을 제공하는 것을 포함한다.
또한, 본 발명의 목적은 상기 데포르밀라제 저해제를 유효성분으로 포함하는 약제학적 조성물을 제공하는 것을 포함한다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 하기 화학식 1의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure 112006054412286-pat00001
식 중, R1 은 직쇄상 또는 분지상 C1∼C6 알킬이고,
R2는 수소 또는 분지상 C1∼C6 알킬이고,
R3는 직쇄상 또는 분지상 C1∼C6 알킬, 피리딜, 페닐, 퀴놀일, 또는 이소퀴놀일이고, 상기 피리딜, 페닐, 퀴놀일, 또는 이소퀴놀일은 C1∼C4 알킬, C1∼C4 알콕시, 할로겐, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3의 치환기로 치환될 수 있다.
상기 화학식 1의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 중, 바람직하게는 상기 R3가 화학식 2a ∼ 화학식 2c의 라디칼이다:
Figure 112006054412286-pat00002
Figure 112006054412286-pat00003
Figure 112006054412286-pat00004
식 중, R4, R5, R6, 및 R7은, 각각 독립적으로, 수소, C1∼C4 알킬, C1∼C4 알콕시, 할로겐, 또는 시아노이고, *는 R3가 결합되는 위치를 나타낸다.
본 발명의 화합물에 있어서, 더욱 바람직한 화합물을 열거하면 다음과 같다:
피리딘-2-카르복실산 {(1S,3R)-3-[(포르밀-히드록시-아미노)-메틸]-1-이소프로필-2-옥소-헵틸}-아미드;
6-메틸-피리딘-2-카르복실산 {(1S,3R)-3-[(포르밀-히드록시-아미노)-메틸]-1-이소프로필-2-옥소-헵틸}-아미드;
4-클로로-피리딘-2-카르복실산 {(1S,3R)-3-[(포르밀-히드록시-아미노)-메틸]-1-이소프로필-2-옥소-헵틸}-아미드;
퀴놀린-2-카르복실산 {(1S,3R)-3-[(포르밀-히드록시-아미노)-메틸]-1-이소프로필-2-옥소-헵틸}-아미드;
이소퀴놀린-1-카르복실산 {(1S,3R)-3-[(포르밀-히드록시-아미노)-메틸]-1-이소프로필-2-옥소-헵틸}-아미드;
6-플루오로-피리딘-2-카르복실산 {(1S,3R)-3-[(포르밀-히드록시-아미노)-메틸]-1-이소프로필-2-옥소-헵틸}-아미드;
3-메틸-피리딘-2-카르복실산 {(1S,3R)-3-[(포르밀-히드록시-아미노)-메틸]-1-이소프로필-2-옥소-헵틸}-아미드;
피리딘-3-카르복실산 {(1S,3R)-3-[(포르밀-히드록시-아미노)-메틸]-1-이소프로필-2-옥소-헵틸}-아미드;
피리딘-4-카르복실산 {(1S,3R)-3-[(포르밀-히드록시-아미노)-메틸]-1-이소프로필-2-옥소-헵틸}-아미드;
3-플루오로-피리딘-2-카르복실산 {(1S,3R)-3-[(포르밀-히드록시-아미노)-메틸]-1-이소프로필-2-옥소-헵틸}-아미드;
5-메틸-피리딘-2-카르복실산 {(1S,3R)-3-[(포르밀-히드록시-아미노)-메틸]-1-이소프로필-2-옥소-헵틸}-아미드;
4-메톡시-피리딘-2-카르복실산 {(1S,3R)-3-[(포르밀-히드록시-아미노)-메틸]-1-이소프로필-2-옥소-헵틸}-아미드;
5-플루오로-피리딘-2-카르복실산 {(1S,3R)-3-[(포르밀-히드록시-아미노)-메틸]-1-이소프로필-2-옥소-헵틸}-아미드;
5-메틸-피리딘-3-카르복실산 {(1S,3R)-3-[(포르밀-히드록시-아미노)-메틸]-1-이소프로필-2-옥소-헵틸}-아미드;
2-메톡시-피리딘-3-카르복실산 {(1S,3R)-3-[(포르밀-히드록시-아미노)-메틸]-1-이소프로필-2-옥소-헵틸}-아미드;
2-플루오로-피리딘-3-카르복실산 {(1S,3R)-3-[(포르밀-히드록시-아미노)-메틸]-1-이소프로필-2-옥소-헵틸}-아미드;
6-플루오로-피리딘-3-카르복실산 {(1S,3R)-3-[(포르밀-히드록시-아미노)-메틸]-1-이소프로필-2-옥소-헵틸}-아미드;
5-플루오로-피리딘-3-카르복실산 {(1S,3R)-3-[(포르밀-히드록시-아미노)-메틸]-1-이소프로필-2-옥소-헵틸}-아미드;
2-메틸-피리딘-3-카르복실산 {(1S,3R)-3-[(포르밀-히드록시-아미노)-메틸]-1-이소프로필-2-옥소-헵틸}-아미드;
4-메틸-피리딘-3-카르복실산 {(1S,3R)-3-[(포르밀-히드록시-아미노)-메틸]-1-이소프로필-2-옥소-헵틸}-아미드;
2-메틸-피리딘-4-카르복실산 {(1S,3R)-3-[(포르밀-히드록시-아미노)-메틸]-1-이소프로필-2-옥소-헵틸}-아미드;
3-메틸-피리딘-4-카르복실산 {(1S,3R)-3-[(포르밀-히드록시-아미노)-메틸]-1-이소프로필-2-옥소-헵틸}-아미드;
2-시아노-피리딘-4-카르복실산 {(1S,3R)-3-[(포르밀-히드록시-아미노)-메틸]-1-이소프로필-2-옥소-헵틸}-아미드;
2-메톡시-피리딘-4-카르복실산 {(1S,3R)-3-[(포르밀-히드록시-아미노)-메틸]-1-이소프로필-2-옥소-헵틸}-아미드;
2-플루오로-피리딘-4-카르복실산 {(1S,3R)-3-[(포르밀-히드록시-아미노)-메틸]-1-이소프로필-2-옥소-헵틸}-아미드;
3-플루오로-피리딘-4-카르복실산 {(1S,3R)-3-[(포르밀-히드록시-아미노)-메틸]-1-이소프로필-2-옥소-헵틸}-아미드;
페닐-카르복실산 {(1S,3R)-3-[(포르밀-히드록시-아미노)-메틸]-1-이소프로필-2-옥소-헵틸}-아미드;
3-메틸-페닐-카르복실산 {(1S,3R)-3-[(포르밀-히드록시-아미노)-메틸]-1-이소프로필-2-옥소-헵틸}-아미드;
2-플루오로-페닐-카르복실산 {(1S,3R)-3-[(포르밀-히드록시-아미노)-메틸]-1-이소프로필-2-옥소-헵틸}-아미드;
4-메틸-페닐-카르복실산 {(1S,3R)-3-[(포르밀-히드록시-아미노)-메틸]-1-이소프로필-2-옥소-헵틸}-아미드;
3-메톡시-페닐-카르복실산 {(1S,3R)-3-[(포르밀-히드록시-아미노)-메틸]-1-이소프로필-2-옥소-헵틸}-아미드;
3-플루오로-페닐-카르복실산 {(1S,3R)-3-[(포르밀-히드록시-아미노)-메틸]-1-이소프로필-2-옥소-헵틸}-아미드;
이소프로필-카르복실산 {(1S,3R)-3-[(포르밀-히드록시-아미노)-메틸]-1-이소프로필-2-옥소-헵틸}-아미드.
본 발명의 화합물은 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물의 형태일 수 있다. 본 발명의 화합물에 적용될 수 있는 약제학적을 허용가능한 염의 예로는 염산염, 브롬산염, 황산염, 메틸설폰산염, p-톨루엔설폰산염, 인산염, 초산염, 시트르산염, 석신산염, 락트산염, 타르타르산염, 푸마르산염, 말레산염, 나트륨염, 칼륨염, 마그네슘염, 및 칼슘염 등이 포함된다.
또한, 본 발명의 부재탄소를 함유함으로써, 라세믹체 또는 광학이성질체의 형태일 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물은 이러한 라세믹체 및 광학이성질체 모두를 포함한다.
본 발명은 상기 화학식 1의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 제조방법을 포함한다. 즉, 화학식 3의 화합물의 탈-히드록시보호기 반응을 수행하는 단계를 포함하는 화학식 1의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 제조방법을 포함한다:
<화학식 1>
Figure 112006054412286-pat00005
Figure 112006054412286-pat00006
식 중, R1, R2, 및 R3는 상기에서 정의한 바와 같고, Y는 히드록시 보호기이다.
상기 히드록시 보호기(Y)는 유기화학 분야에서 통상적으로 사용되는 히드록시 보호기를 사용할 수 있으며, 예를 들면, 벤질, 벤질옥시메틸, t-부톡시메틸 등을 열거할 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 탈-히드록시보호기 반응은 유기화학 분야에서 통상적으로 사용되는 탈-히드록시보호기 반응으로 수행될 수 있으며, 예를 들면, Pd/C (활성탄상의 팔라듐, palladium on activated charcoal)로 수소화시키거나, 트리플루오로아세트산을 가하여 보호기를 제거할 수 있다. 상기 탈-히드록시보호기 반응은 메탄올, 에탄올과 같은 C1-C4 알코올, 에틸 아세테이트, 테트라히드로퓨란, 헥산, 톨루엔 등의 유기용매 중에서 실온에서 수행될 수 있다.
상기 화학식 3의 화합물은 화학식 4의 화합물 또는 그의 염과 HOC(O)R3 (R3는 상기에서 정의한 바와 같다)를 반응시켜 제조할 수 있다:
Figure 112006054412286-pat00007
식 중, R1 및 R2는 상기에서 정의한 바와 같고, Y는 히드록시 보호기이다.
화학식 4의 화합물의 염은 염산염 또는 트리플루오로아세트산염을 포함한다. 화학식 4의 화합물 또는 그의 염과 HOC(O)R3 와의 반응은 1-히드록시벤조트리아졸 존재하에서 디시클로헥실카보디이미드 또는 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 염산염 등과 같이 카르복실산을 활성화시키는 물질의 존재하에서 수행할 수 있다. 또한, 상기 반응은 디이소프로필에틸아민 등의 염기 존재하에서 수행될 수 있으며, 디클로로메탄 등의 유기용매 중에서 0 ∼ 25 ℃에서 수행될 수 있다.
상기 화학식 4의 화합물 또는 그의 염은 화학식 5의 화합물의 탈-아미노보호기 반응을 수행함으로써 제조할 수 있다:
Figure 112006054412286-pat00008
식 중, R1, R2 및 Y는 상기에서 정의한 바와 같고, Z은 아미노 보호기이다.
상기 아미노 보호기(Z)는 유기화학 분야에서 통상적으로 사용되는 아미노 보 호기를 사용할 수 있으며, 예를 들면, t-부톡시카르보닐, 벤질옥시카르보닐, 9-플루오렌일메틸옥시카르보닐 등을 열거할 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 탈-아미노보호기 반응은 유기화학 분야에서 통상적으로 사용되는 탈-아미노보호기 반응으로 수행될 수 있으며, 예를 들면, 염산 또는 트리플루오로아세트산, Pd/C 와 수소, 피페라진 등을 가하여 수행될 수 있다. 상기 탈-아미노보호기 반응은 디클로로메탄, C1-C4 알코올, 테트라히드로퓨란, 톨루엔 등의 유기용매 중에서 실온에서 수행될 수 있다.
상기 화학식 5의 화합물은 화학식 6의 화합물과 개미산 및 아세트산 안히드리드(acetic anhydride)를 반응시켜 제조할 수 있다:
Figure 112006054412286-pat00009
식 중, R1, R2, Y 및 Z는 상기에서 정의한 바와 같다.
화학식 6의 화합물과 개미산 및 아세트산 안히드리드와의 반응은 에틸 아세테이트 등의 유기용매 중에서 0 ∼ 25 ℃에서 수행할 수 있다.
상기 화학식 6의 화합물은 화학식 7의 화합물과 YONH2 (Y는 상기에서 정의한 바와 같다)를 반응시켜 제조할 수 있다:
Figure 112006054412286-pat00010
식 중, R1, R2, 및 Z는 상기에서 정의한 바와 같다.
화학식 7의 화합물과 YONH2의 반응은 용매를 사용하지 않고 수행될 수 있으며, 또한, 디클로로메탄, 아세토니트릴, 테트라히드로퓨란, 디메틸설폭사이드, 톨루엔 등의 유기용매 중에서 수행될 수도 있다. 상기 반응은 약 40 ℃에서 수행되거나, 유기용매를 사용하는 경우 환류 조건하에서 수행될 수 있다.
상기 화학식 7의 화합물은 화학식 8의 화합물과 화학식 9의 화합물을 반응시켜 제조할 수 있다:
Figure 112006054412286-pat00011
Figure 112006054412286-pat00012
식 중, R1, R2, 및 Z는 상기에서 정의한 바와 같고, X는 이미다졸일 또는 N- 메틸-N-메톡시아미노 이다.
화학식 8의 화합물과 화학식 9의 화합물의 반응은 t-부틸리튬 존재하에서 수행될 수 있다. 상기 반응은 에틸 에테르 등의 유기용매 중에서 약 -78 ∼ 0 ℃에서 수행될 수 있다.
상기 화학식 8의 화합물은 화학식 10의 화합물을 1,1'-카르보닐이미다졸과 반응시켜 제조하거나, 화학식 10의 화합물을 이소부틸클로로포르메이트와 반응시킨 후 N,O-디메틸히드록시아민과 반응시켜 제조할 수 있다:
Figure 112006054412286-pat00013
식 중, R2, 및 Z는 상기에서 정의한 바와 같다.
본 발명은 치료학적 유효량의 상기 화학식 1의 화합물 또는 그의 염 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 항균성 조성물을 포함한다. 본 발명의 조성물은 감염환자 또는 동물에게 투여하거나, 감염된 외피에 사용하여 세균감염을 치료하는데 사용될 수 있다. 또한 항균적 정화나 소독물질의 성분으로 사용할 수 있다.
본 발명의 조성물은 경구 또는 비경구로 투여될 수 있다. 경구투여용 조성물은 정제, 캅셀제, 산제, 과립제, 액제, 현탁제, 겔제 등의 다양한 형태일 수 있으며, 부형제, 붕해제, 활택제 등의 통상의 첨가제를 포함할 수 있다. 상기 첨가제에 는 시럽, 아라비아고무, 젤라틴, 솔비톨, 락토오스, 당분, 옥수수-전분, 인산칼슘, 글리신, 스테아르산마그네슘, 탈크, 폴리에틸렌글리콜, 실리카, 감자전분, 또는 황산라우릴나트륨 등의 통상적인 부형제와 일반적 향미제 또는 착색제를 포함한다. 또한 본 발명에 따른 조성물의 비경구 투여용 조성물(예, 주사제)은 등장용액일 수 있으며, 또한 멸균시킬 수 있으며 및/또는 보존제, 안정화제 등과 같은 통상의 첨가제를 포함할 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 항균 치료를 목적으로 평균 성인환자(약 70kg)에게 약 7mg/day ∼ 35 g/day의 용량으로 투여될 수 있으나, 상기 용량은 질환의 종류 및 상태에 따라 변경될 수 있다. 따라서, 전형적인 성인 환자에 대해서, 각각의 단위 투여형태는 약제학적으로 허용가능한 적합한 담체와 함께 본 발명에 따른 화합물을 약 0.7 mg 내지 2.8 g을 포함할 수 있다.
이하, 본 발명을 실시예를 통하여 더욱 상세히 설명하지만, 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1. 피리딘-2-카르복실산 {(1S,3R)-3-[(포르밀-히드록시-아미노)-메틸]-1-이소프로필-2-옥소-헵틸}-아미드
상기 표제 화합물을 하기 반응식 1에 따라 제조하였다.
Figure 112006054412286-pat00014
단계 1. [(S)-1-(메톡시-메틸-카바모일)-2-메틸-프로필]-카밤산 t-부틸 에스테르
N-Boc-L-발린 (12 g, 55.23 mmol)을 테트라히드로퓨란 (30 ml)과 디클로로메탄 (120 ml)의 혼합용액 (150 ml)에 녹이고 용액을 -20 ℃로 냉각하였다. 냉각시킨 용액에 1-메틸피페리딘 (6.7 ml, 55.23 mmol)과 이소부틸클로로포르메이트 (7.54 ml, 55.23 mmol)를 적가한 후 5 분간 교반하였다. 다른 반응용기에 N,O-디메틸히드록시아민 염산염 (5.38 g, 55.23 mmol)을 디클로로메탄 (15 ml)에 현탁시킨 다음 0 ℃에서 1-메틸피페리딘 (6.7 ml, 55.23 mmmol)을 현탁액에 적가하였다. 위의 N,O-디메틸히드록시아민의 디클로로메탄용액을 -20 ℃에서 반응혼합물에 천천히 적가한 후 상온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응액에 물을 첨가한 후 디클로로메탄으로 추출하고, 분리한 유기층을 10% 시트르산, 포화된 NaHCO3 수용액, 그리고 소금용액으로 차례로 세척하였다. 유기층을 무수 소듐 설페이트에서 탈수하고, 감압건조하여 11 g (76%)의 표제화합물을 제조하였다.
1H-NMR(CDCl3) δ 0.89 (d, 3H, J=6.8Hz), 0.94 (d, 3H, J=6.8Hz), 1.43 (s, 9H), 1.97 (m, 1H), 3.21 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 4.52 (bs, 1H), 5.2 (bs, 1H).
단계 2. ((S)-1-이소프로필-3-메틸렌-2-옥소-헵틸)-카밤산 t-부틸 에스테르
에틸 에테르 (60 ml)에 t-부틸리튬 용액 (1.7M/펜탄, 22.35 ml, 37.99 mmol)을 넣고 혼합액을 -78 ℃로 냉각한 후 2-브로모헥센 (2.16 ml, 15.2 mmol)의 에틸 에테르 (10 ml) 용액을 적가하였다. 반응 용액을 0 ℃에서 2 시간 동안 교반시키고, 다시 -78 ℃로 냉각시킨 다음 [(S)-1-(메톡시-메틸-카바모일)-2-메틸-프로필]-카밤산 t-부틸 에스테르 (1g, 3.8 mmol)의 에틸 에테르 (10 ml)용액을 반응액에 적가하였다. 반응액을 -78 ℃에서 1시간 동안 교반시키고, 온도를 0 ℃로 올린 다음, 1 시간 동안 교반하였다. 반응액에 포화 소금물을 투입하고 유기층을 분리한 후 무수 소듐 설페이트에서 탈수하고, 갑압 농축하였다. 농축액을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(에틸 아세테이트:헥산 = 1:10)로 정제하여 1g (90%)의 표제 화합물을 제조하였다.
1H-NMR(CDCl3) δ 0.75 (d, 3H, J=6.8Hz), 0.9 (t, 3H, J=7.1Hz), 0.98 (d, 3H, J=6.8Hz), 1.37 (m, 4H), 1.44 (s, 9H), 2.05 (m, 1H), 2.26 (m, 2H), 4.93 (m, 1H), 5.23 (bs, 1H), 5.83 (s, 1H), 6.08 (s, 1H).
단계 3. [(1S,3R)-3-(벤질옥시아미노-메틸)-1-이소프로필-2-옥소-헵틸]-카밤산 t-부틸 에스테르
((S)-1-이소프로필-3-메틸렌-2-옥소-헵틸)-카밤산 t-부틸 에스테르 (2.5 g, 8.82 mmol)에 O-벤질히드록시아민 (1.62 g, 13.23 mmol)을 가하고, 반응액을 40 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응액을 실리카겔 컬럼크로마토 그래피(에틸 아세테이트:헥산 = 1:7)로 정제하고, 각각의 광학이성질체를 실리카겔 얇은막 크로마토그래피((1S,3R)-광학이성질체의 극성이 약간 큼)로 분리하여 2.1 g (58%)의 표제화합물 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ 0.74 (d, 3H, J=6.8Hz), 0.87 (t, 3H, J=6.9Hz), 1.10 (d, 3H, J=6.8Hz), 1.25 (m, 4H), 1.43 (m, 10H), 1.50 (m, 1H), 2.17 (m, 1H), 2.93 - 3.03 (m, 2H), 3.20 (m, 1H), 4.40 (m, 1H), 4.63 (s, 2H), 5.09 (m, 1H), 5.56 (bs, 1H), 4.63 (s, 2H), 5.09 (m, 1H), 5.56 (bs, 1H), 7.28 - 7.37 (m, 5H).
단계 4. {(1S,3R)-3-[(벤질옥시-포르밀-아미노)-메틸]-1-이소프로필-2-옥소-헵틸}-카밤산 t-부틸 에스테르
[(1S,3R)-3-(벤질옥시아미노-메틸)-1-이소프로필-2-옥소-헵틸]-카밤산 t-부 틸 에스테르 (1.68 g, 4.13 mmol)의 에틸 아세테이트 (13 ml) 용액에 상온에서 30 분 동안 교반시킨 아세트산 안히드리드 (acetic anhydride) (0.977 ml, 10.33 mmol)와 개미산 (1.17 ml, 30.99 mmol, 96%)의 혼합물을 가한 후, 반응액을 상온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응액을 포화된 NaHCO3 수용액으로 세척하고, 분리한 유기층을 무수 소듐 설페이트에서 탈수한 후, 감압 농축하였다. 농축액을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(에틸 아세테이트:헥산 = 1;2)로 정제하여 1.7 g (95%)의 표제 화합물을 제조하였다.
1H-NMR(CDCl3) δ 0.66 (d, 3H, J=6.6Hz), 0.87 (t, 3H, J=6.9Hz), 0.98 (m, 3H, J=6.8Hz), 1.24 - 1.57 (m, 15H), 2.01 (bs, 1H), 3.08 - 3.76 (m, 3H), 4.37 (m, 1H), 4.78 - 5.05 (m, 3H), 7.34 (m, 5H).
단계 5. N-((2R,4S)-4-아미노-2-부틸-5-메틸-3-옥소-헥실)-N-벤질옥시-포름아미드 트리플루오로 아세트산 염
{(1S,3R)-3-[(벤질옥시-포르밀-아미노)-메틸]-1-이소프로필-2-옥소-헵틸}-카밤산 t-부틸 에스테르 (1.7 g, 3.91 mmol)의 디클로로메탄 (20 ml) 용액에 트리플루오로아세트산 (3ml, 39.12 mmol)을 가한 후, 반응혼합물을 상온에서 6 시간 동안 교반하였다. 반응액을 감압농축한 후 정제과정 없이 다음 반응에 사용하였다.
단계 6. 피리딘-2-카르복실산 {(1S,3R)-3-[(벤질옥시-포르밀-아미노)-메틸]- 1-이소프로필-2-옥소-헵틸}-아미드
N-((2R,4S)-4-아미노-2-부틸-5-메틸-3-옥소-헥실)-N-벤질옥시-포름아미드 트리플루오로아세트산 염 (0.67 g, 1.55 mmol)의 디클로로메탄 (10 ml) 용액에 1-히드록시벤조트리아졸 수화물 (0.316 g, 2.32 mmol), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 염산염 (0.448 g, 2.32 mmol), 디이소프로필에틸아민 (0.93 ml, 5.42 mmol), 및 피리딘-2-카르복실산 (0.194 g, 1.57 mmol)을 가한 후 상온에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응액을 물로 세척하고, 분리한 유기층을 무수 소듐 설페이트에서 탈수한 후, 갑압 농축하였다. 농축액을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(에틸 아세테이트:헥산 = 1;2)로 정제하여 0.27 g (39%)의 표제 화합물을 제조하였다.
1H-NMR(CDCl3) δ 0.75 - 0.89 (m, 6H), 1.02 (m, 3H), 1.25 (m, 4H), 1.45 - 1.60 (m, 2H), 2.28 (m, 1H), 2.94 - 3.23 (m, 3H), 4.85 (m, 2H), 6.15 (m, 1H), 7.26 - 7.38 (m, 6H), 7.85 (m, 1H), 8.15 (m, 1H), 8.60 (m, 1H).
단계 7. 피리딘-2-카르복실산 {(1S,3R)-3-[(포르밀-히드록시-아미노)-메틸]-1-이소프로필-2-옥소-헵틸}-아미드
피리딘-2-카르복실산 {(1S,3R)-3-[(벤질옥시-포르밀-아미노)-메틸]-1-이소프로필-2-옥소-헵틸}-아미드 (0.16 g, 0.36 mmol)의 메탄올 (3 ml) 용액에 팔라듐/카본 (0.019 g, 0.02 mmol, 10wt%)을 가하고 수소 환경에서 반응액을 2 시간 동안 상온에서 교반하였다. 팔라듐/카본을 여과하여 제거하고 감압 농축하였다. 농축액을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올 = 15:1)로 정제하여 0.066 g (44%)의 표제 화합물을 제조하였었다.
1H-NMR(CDCl3) δ 0.83-1.08 (m, 9H), 1.25-1.50 (m, 5H), 1.70 (m, 1H), 2.38 (m, 1H), 3.48 (m, 2H), 3.98 (m, 1H), 4.93 (m, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.86 (m, 1H), 8.16 (m, 1H), 8.60 (m, 1H).
실시예 1의 단계 6에서 피리딘-2-카르복실산 대신 6-메틸-피리딘-2-카르복실산, 4-클로로-피리딘-2-카르복실산, 퀴놀린-2-카르복실산, 이소퀴놀린-1-카르복실산, 6-플루오로-피리딘-2-카르복실산, 3-메틸-피리딘-2-카르복실산, 피리딘-3-카르복실산, 피리딘-4-카르복실산, 3-플루오로-피리딘-2-카르복실산, 5-메틸-피리딘-2-카르복실산, 4-메톡시-피리딘-2-카르복실산, 5-플루오로-피리딘-2-카르복실산, 5-메틸-피리딘-3-카르복실산, 2-메톡시-피리딘-3-카르복실산, 2-플루오로-피리딘-3-카르복실산, 6-플루오로-피리딘-3-카르복실산, 5-플루오로-피리딘-3-카르복실산, 2-메틸-피리딘-3-카르복실산, 4-메틸-피리딘-3-카르복실산, 2-메틸-피리딘-4-카르복실산, 3-메틸-피리딘-4-카르복실산, 2-시아노-피리딘-4-카르복실산, 2-메톡시-피리딘-4-카르복실산, 2-플루오로-피리딘-4-카르복실산, 3-플루오로-피리딘-4-카르복실산, 페닐-카르복실산, 3-메틸-페닐-카르복실산, 2-플루오로-페닐-카르복실산, 4-메틸-페닐-카르복실산, 3-메톡시-페닐-카르복실산, 3-플루오로-페닐-카르복실산, 또는 이소프로필-카르복실산을 사용하여 하기 실시예의 화합물을 제조하였다.
실시예 2. 6-메틸-피리딘-2-카르복실산 {(1S,3R)-3-[(포르밀-히드록시-아미노)-메틸]-1-이소프로필-2-옥소-헵틸}-아미드
1H-NMR(CDCl3) δ 0.83-1.07 (m, 9H), 1.25-1.47 (m, 5H), 1.69 (m, 1H), 2.37 (m 1H), 2.60 (s, 3H), 3.49 (m, 2H), 4.02 (m, 1H), 4.93 (m, 1H), 7.34 (m, 1H), 7.72 (m, 3H), 7.98 (m, 3H), 8.66 (m, 1H).
실시예 3. 4-클로로-피리딘-2-카르복실산 {(1S,3R)-3-[(포르밀-히드록시-아미노)-메틸]-1-이소프로필-2-옥소-헵틸}-아미드
1H-NMR(CDCl3) δ 0.79-1.09 (m, 9H), 1.23-1.43 (m, 5H), 1.60 (m, 1H), 2.35 (m 1H), 2.95-3.38 (m, 3H), 4.95 (m, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.88 (m, 1H), 8.20 (m, 1H), 8.60 (m, 1H).
실시예 4. 퀴놀린-2-카르복실산 {(1S,3R)-3-[(포르밀-히드록시-아미노)-메틸]-1-이소프로필-2-옥소-헵틸}-아미드
1H-NMR(CDCl3) δ 0.81-0.91 (m, 6H), 1.10 (m, 3H), 1.25-1.50 (m, 5H), 1.73 (m, 1H), 2.45 (m,1H), 3.50 (m, 2H), 4.03 (m, 1H), 5.02 (m, 1H), 7.63 (m, 1H), 7.79 (m, 3H), 7.83 (m, 2H), 8.17-8.33 (m, 3H), 8.22 (m, 1H).
실시예 5. 이소퀴놀린-1-카르복실산 {(1S,3R)-3-[(포르밀-히드록시-아미노)-메틸]-1-이소프로필-2-옥소-헵틸}-아미드
1H-NMR(CDCl3) δ 0.81-0.92 (m, 6H), 1.10 (m, 3H), 1.34-1.68 (m, 6H), 2.41 (m, 1H), 3.48 (m, 2H), 3.98 (m, 1H), 5.00 (m, 1H), 7.65-7.86 (m, 4H), 8.54 (m, 1H), 8.80 (m, 1H), 9.53 (m, 1H).
실시예 6. 6-플루오로-피리딘-2-카르복실산 {(1S,3R)-3-[(포르밀-히드록시-아미노)-메틸]-1-이소프로필-2-옥소-헵틸}-아미드
1H-NMR(CDCl3) δ 0.82-0.90 (m, 6H), 1.06 (m, 3H), 1.25-1.31 (m, 4H), 1.46 (m, 1H), 1.70 (m, 1H), 2.38 (m, 1H), 3.49 (m, 2H), 3.99 (m, 1H), 4.91 (m, 1H), 7.11 (m, 1H), 87.92-8.23 (m, 3H).
실시예 7. 3-메틸-피리딘-2-카르복실산 {(1S,3R)-3-[(포르밀-히드록시-아미노)-메틸]-1-이소프로필-2-옥소-헵틸}-아미드
1H-NMR(CDCl3) δ 0.82-0.91 (m, 6H), 1.05 (m, 3H), 1.27 (m, 4H), 1.47 (m, 1H), 1.68 (m, 1H), 2.38 (m, 1H), 2.71 (s, 3H), 3.46 (m, 2H), 3.97 (m, 1H), 4.90 (m, 1H), 7.31 (m, 1H), 7.60 (m, 1H), 8.43 (m, 1H), 8.69 (m, 1H).
실시예 8. 피리딘-3-카르복실산 {(1S,3R)-3-[(포르밀-히드록시-아미노)-메틸]-1-이소프로필-2-옥소-헵틸}-아미드
1H-NMR(CDCl3) δ 0.77-0.92 (m, 6H), 1.08 (m, 3H), 1.32 (m, 4H), 1.50 (m, 1H), 1.74 (m, 1H), 2.36 (bs, 1H), 3.48 (m, 2H), 4.00 (m, 1H), 5.04 (m, 1H), 7.00 (m, 1H), 7.43 (m, 1H), 8.17 (m, 1H), 8.74 (m, 1H), 9.07 (m, 1H).
실시예 9. 피리딘-4-카르복실산 {(1S,3R)-3-[(포르밀-히드록시-아미노)-메틸]-1-이소프로필-2-옥소-헵틸}-아미드
1H-NMR(CDCl3) δ 0.76-0.92 (m, 6H), 1.08 (m, 3H), 1.32 (m, 4H), 1.51 (m, 1H), 1.68 (m, 1H), 2.35 (m, 1H), 3.50 (m, 2H), 4.00 (m, 1H), 5.02 (m, 1H), 6.85 (m, 1H), 7.67 (d, 2H, J=5.3Hz), 8.78 (d, 2H, J=4.7Hz).
실시예 10. 3-플루오로-피리딘-2-카르복실산 {(1S,3R)-3-[(포르밀-히드록시-아미노)-메틸]-1-이소프로필-2-옥소-헵틸}-아미드
1H-NMR(CDCl3) δ 0.80-0.95 (m, 6H), 1.07 (m, 3H), 1.26 (m, 4H), 1.45 (m, 1H), 1.68 (m, 1H), 2.37(m,1H), 3.46 (m, 2H), 3.99 (m, 1H), 4.95 (m, 1H), 7.48-7.64 (m, 2H), 8.38-8.45 (m, 2H).
실시예 11. 5-메틸-피리딘-2-카르복실산 {(1S,3R)-3-[(포르밀-히드록시-아미노)-메틸]-1-이소프로필-2-옥소-헵틸}-아미드
1H-NMR(CDCl3) δ 0.82-1.06 (m, 9H), 1.30 (m, 4H), 1.45 (m, 1H), 1.68 (m, 1H), 2.40 (m, 1H), 3.48 (m, 2H), 3.97 (m, 1H), 4.91 (m, 1H), 7.65 (m, 1H), 8.60 (m, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.55 (m, 1H).
실시예 12. 4-메톡시-피리딘-2-카르복실산 {(1S,3R)-3-[(포르밀-히드록시-아미노)-메틸]-1-이소프로필-2-옥소-헵틸}-아미드
1H-NMR(CDCl3) δ 0.82-1.07 (m, 9H), 1.25-1.46 (m, 5H), 1.70 (m, 1H), 2.36 (m, 1H), 3.45 (m, 2H), 3.93 (m, 4H), 4.89 (m, 1H), 6.94 (m, 1H), 7.70 (s, 1H), 8.38 (m, 1H), 8.63 (m, 1H).
실시예 13. 5-플루오로-피리딘-2-카르복실산 {(1S,3R)-3-[(포르밀-히드록시-아미노)-메틸]-1-이소프로필-2-옥소-헵틸}-아미드
1H-NMR(CDCl3) δ 0.81-0.85 (m, 6H), 1.05 (m, 3H), 1.31 (m, 4H), 1.45 (m, 1H), 1.68 (m, 1H), 2.37 (m,1H), 3.47 (m, 2H), 3.97 (m, 1H), 4.90 (m, 1H), 7.56 (m, 1H), 8.20 (m, 3H), 8.84 (m, 2H).
실시예 14. 5-메틸-피리딘-3-카르복실산 {(1S,3R)-3-[(포르밀-히드록시-아미노)-메틸]-1-이소프로필-2-옥소-헵틸}-아미드
1H-NMR(CDCl3) δ 0.77-0.89 (m, 6H), 1.03 (m, 3H), 1.32 (m, 4H), 1.50 (m, 1H), 1.69 (m, 1H), 2.40 (s, 4H), 3.50 (m, 2H), 4.00 (m, 1H), 5.02 (m, 1H), 7.80 (m, 1H), 8.52 (m, 1H), 8.84 (m, 1H).
실시예 15. 2-메톡시-피리딘-3-카르복실산 {(1S,3R)-3-[(포르밀-히드록시-아미노)-메틸]-1-이소프로필-2-옥소-헵틸}-아미드
1H-NMR(CDCl3) δ 0.80 (m, 6H), 1.02 (m, 3H), 1.08-1.46 (m, 5H), 1.72(m, 1H), 2.37 (m, 1H), 3.47 (m, 2H), 3.97 (m, 1H), 4.15 (s, 3H), 4.98 (m, 1H), 7.07 (m, 1H), 8.29 (m, 1H), 8.47 (m, 1H).
실시예 16. 2-플루오로-피리딘-3-카르복실산 {(1S,3R)-3-[(포르밀-히드록시-아미노)-메틸]-1-이소프로필-2-옥소-헵틸}-아미드
1H-NMR(CDCl3) δ 0.79-0.92 (m, 6H), 1.08 (m, 3H), 1.33 (m, 4H), 1.50 (m, 1H), 1.70 (m, 1H), 2.38 (m, 1H), 3.48 (m, 2H), 3.99 (m, 1H), 5.00 (m, 1H), 7.34 (m, 2H), 8.36 (s, 1H), 8.53 (m, 1H).
실시예 17. 6-플루오로-피리딘-3-카르복실산 {(1S,3R)-3-[(포르밀-히드록시-아미노)-메틸]-1-이소프로필-2-옥소-헵틸}-아미드
1H-NMR(CDCl3) δ 0.77-1.07 (m, 9H), 1.33 (m, 4H), 1.47 (m, 1H), 1.65 (m, 1H), 2.35 (bs, 1H), 3.50 (m, 2H), 3.99 (m, 1H), 5.03 (m, 1H), 6.98 (m, 2H), 8.26 (bs, 1H), 8.68 (m, 1H).
실시예 18. 5-플루오로-피리딘-3-카르복실산 {(1S,3R)-3-[(포르밀-히드록시-아미노)-메틸]-1-이소프로필-2-옥소-헵틸}-아미드
1H-NMR(CDCl3) δ 0.77-0.93 (m, 6H), 1.08 (m, 3H), 1.33 (m, 4H), 1.50 (m, 1H), 1.70 (m, 1H), 2.36 (bs 1H), 3.50 (m, 2H), 3.99 (m, 1H), 5.02 (s, 1H), 6.90 (bs, 1H), 7.88 (s, 3H), 8.62 (s,1H), 8.86 (m, 1H).
실시예 19. 2-메틸-피리딘-3-카르복실산 {(1S,3R)-3-[(포르밀-히드록시-아미노)-메틸]-1-이소프로필-2-옥소-헵틸}-아미드
1H-NMR(CDCl3) δ 0.73-0.94 (m, 6H), 1.06 (m, 3H), 1.36 (m, 4H), 1.54 (m, 1H), 1.72 (m, 1H), 2.33 (m,1H), 2.67(s, 3H), 3.50 (m, 2H), 4.00 (m, 1H), 5.01 (m, 1H), 7.18 (m, 1H), 7.70 (m, 3H), 8.58 (s, 1H).
실시예 20. 4-메틸-피리딘-3-카르복실산 {(1S,3R)-3-[(포르밀-히드록시-아미노)-메틸]-1-이소프로필-2-옥소-헵틸}-아미드
1H-NMR(CDCl3) δ 0.74-0.93 (m, 6H), 1.10 (m, 3H), 1.35 (m, 4H), 1.55 (m, 1H), 1.73 (m, 1H), 2.34 (m, 1H), 2.47 (s, 3H), 3.48 (m, 2H), 4.01 (m, 1H), 5.02 (m, 1H), 7.20 (m, 1H), 8.50 (m, 1H), 8.63 (s, 1H).
실시예 21. 2-메틸-피리딘-4-카르복실산 {(1S,3R)-3-[(포르밀-히드록시-아미노)-메틸]-1-이소프로필-2-옥소-헵틸}-아미드
1H-NMR(CDCl3) δ 0.72-0.93 (m, 6H), 1.09 (m, 3H), 1.34(m, 4H), 1.45(m, 1H), 1.68(m, 1H), 2.34(m, 1H), 2.42 (s, 3H), 3.47 (m, 2H), 3.98 (m, 1H), 4.98 (m, 1H), 6.79 (m, 1H), 7.34 (m, 1H), 7.85(m, 1H), 8.50(m, 2H).
실시예 22. 3-메틸-피리딘-4-카르복실산 {(1S,3R)-3-[(포르밀-히드록시-아미노)-메틸]-1-이소프로필-2-옥소-헵틸}-아미드
1H-NMR(CDCl3) δ 0.75-0.92 (m, 6H), 1.06 (m, 3H), 1.31 (m, 4H), 1.50 (m, 1H), 1.68 (m, 1H), 2.35 (m, 1H), 2.66(s, 3H), 3.47 (m, 2H), 3.98 (m, 1H), 4.99 (m, 1H), 7.06 (m, 1H), 7.53 (m, 2H), 7.86(m, 1H), 8.64 (m, 2H).
실시예 23. 2-시아노-피리딘-4-카르복실산 {(1S,3R)-3-[(포르밀-히드록시-아미노)-메틸]-1-이소프로필-2-옥소-헵틸}-아미드
1H-NMR(CDCl3) δ 0.75-0.90 (m, 6H), 1.07 (m, 3H), 1.62(m, 4H), 2.01(m, 1H), 2.34(m, 1H), 3.47 (m, 2H), 3.98 (m, 1H), 7.33 (m, 3H), 7.87 (m, 1H), 8.08(m, 1H), 8.87(m, 1H).
실시예 24. 2-메톡시-피리딘-4-카르복실산 {(1S,3R)-3-[(포르밀-히드록시-아미노)-메틸]-1-이소프로필-2-옥소-헵틸}-아미드
1H-NMR(CDCl3) δ 0.74-0.91 (m, 6H), 1.05 (m, 3H), 1.31 (m, 4H), 1.48 (m, 1H), 1.66 (m, 1H), 2.33 (m, 1H), 3.48 (m, 2H), 4.00 (m, 4H), 4.98 (m, 1H), 6.72 (m, 1H), 7.08 (m, 1H), 7.19 (m, 1H), 7.84 (m, 1H), 8.27 (m, 2H).
실시예 25. 2-플루오로-피리딘-4-카르복실산 {(1S,3R)-3-[(포르밀-히드록시-아미노)-메틸]-1-이소프로필-2-옥소-헵틸}-아미드
1H-NMR(CDCl3) δ 0.74-0.92 (m, 6H), 1.06 (m, 3H), 1.49 (m, 4H), 1.67(m, 1H), 2.36(m, 1H), 3.48 (m, 2H), 3.98 (m, 1H), 5.00 (m, 1H), 6.91 (m, 1H), 7.36 (m, 2H), 7.54 (m, 1H), 7.85 (m, 1H), 8.36(m, 1H).
실시예 26. 3-플루오로-피리딘-4-카르복실산 {(1S,3R)-3-[(포르밀-히드록시-아미노)-메틸]-1-이소프로필-2-옥소-헵틸}-아미드
1H-NMR(CDCl3) δ 0.76-0.90 (m, 6H), 1.09 (m, 3H), 1.34(m, 4H), 1.45(m, 1H), 1.64(m, 1H), 2.36(m, 1H), 3.47 (m, 2H), 3.98 (m, 1H), 5.01 (m, 1H), 7.19 (m, 1H), 7.89 (m, 2H), 8.60 (m, 2H).
실시예 27. 페닐-카르복실산 {(1S,3R)-3-[(포르밀-히드록시-아미노)-메틸]-1-이소프로필-2-옥소-헵틸}-아미드
1H-NMR(CDCl3) δ 0.76-0.90 (m, 6H), 1.07 (m, 3H), 1.31 (m, 4H), 1.49 (m, 1H), 1.68 (m, 1H), 2.34 (bs, 1H), 3.47 (m, 2H), 3.97 (m, 1H), 5.04 (m, 1H), 6.72 (m, 1H), 7.50 (m, 3H), 7.82 (m, 3H).
실시예 28. 3-메틸-페닐-카르복실산 {(1S,3R)-3-[(포르밀-히드록시-아미노)-메틸]-1-이소프로필-2-옥소-헵틸}-아미드
1H-NMR(CDCl3) δ 0.77-0.91 (m, 6H), 1.02-1.08 (m, 3H), 1.33(m, 4H), 1.45(m, 1H), 1.68(m, 1H), 2.35 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 3.48 (m, 2H), 3.96 (m, 1H), 5.01 (m, 1H), 6.67 (m, 1H), 7.34 (m, 2H), 7.59(m,2H),7.84 (s, 1H).
실시예 29. 2-플루오로-페닐-카르복실산 {(1S,3R)-3-[(포르밀-히드록시-아미노)-메틸]-1-이소프로필-2-옥소-헵틸}-아미드
1H-NMR(CDCl3) δ 0.77-0.91 (m, 6H), 1.06-1.14 (m, 3H), 1.33(m, 4H), 1.45(m, 1H), 1.70(m, 1H), 2.35 (m, 1H), 3.47 (m, 2H), 3.98 (m, 1H), 5.02(m, 1H), 7.12-7.28 (m, 3H), 7.48 (m, 1H), 7.84 (s, 1H) ,8.04(m, 1H).
실시예 30. 4-메틸-페닐-카르복실산 {(1S,3R)-3-[(포르밀-히드록시-아미노)-메틸]-1-이소프로필-2-옥소-헵틸}-아미드
1H-NMR(CDCl3) δ 0.66-0.90 (m, 6H), 1.05-1.07 (m, 3H), 1.31(m, 4H), 1.45(m, 1H), 1.68(m, 1H), 2.32(m, 1H), 2.40 (s, 3H), 3.50 (m, 2H), 3.97 (m, 1H), 5.01 (m, 1H), 6.65 (m, 1H), 7.320-7.29 (m, 2H), 7.69(m,2H), 7.85 (s, 1H).
실시예 31. 3-메톡시-페닐-카르복실산 {(1S,3R)-3-[(포르밀-히드록시-아미노)-메틸]-1-이소프로필-2-옥소-헵틸}-아미드
1H-NMR(CDCl3) δ 0.76-0.91 (m, 6H), 1.05-1.08 (m, 3H), 1.33(m, 4H), 1.48(m, 1H), 1.68(m, 1H), 2.33 (m, 1H), 3.48 (m, 2H),3.85(s, 3H), 3.97 (m, 1H), 5.00 (m, 1H), 6.68(m, 1H), 7.05(m, 1H), 7.35(m,2H),7.84 (s, 1H).
실시예 32. 3-플루오로-페닐-카르복실산 {(1S,3R)-3-[(포르밀-히드록시-아미노)-메틸]-1-이소프로필-2-옥소-헵틸}-아미드
1H-NMR(CDCl3) δ 0.73-0.91 (m, 6H), 1.01-1.08 (m, 3H), 1.31(m, 4H), 1.48(m, 1H), 1.68(m, 1H), 2.33 (m, 1H), 3.48 (m, 2H), 3.97 (m, 1H), 5.01 (m, 1H), 6.70 (m, 1H), 7.22 (m, 1H), 7.42(m, 1H), 7.55(m, 2H), 7.84 (s, 1H).
실시예 33. 이소프로필-카르복실산 {(1S,3R)-3-[(포르밀-히드록시-아미노)-메틸]-1-이소프로필-2-옥소-헵틸}-아미드
1H-NMR(CDCl3) δ 0.69-0.99 (m, 9H), 1.14-1.25 (m, 6H), 1.30(m, 4H), 1.46(m, 1H), 1.65(m, 1H), 2.21 (m, 1H), 2.43 (m, 1H), 3.46 (m, 2H), 3.96 (m, 1H), 4.78 (m, 1H), 5.97 (m, 1H), 7.82 (m, 1H).
시험예 1. 데포르밀라제 저해능 측정
(1) 데포르밀라제의 생산 및 정제
데포르밀라제을 생산하는 균주(Novagen사, 미국, cat. no. 69041)을 50℃의 암피실린이 첨가된 30ml LB 배지(트립톤 8g/l, 효모 추출액 5g/l, NaCl 5g/l, 1N NaOH 2.5ml)에 접종하여, 37℃에서 배양하였다. 이 배양액을 3L의 동일 LB배지에 접종하고 O.D(660nm)가 0.5에 도달시 1mM 이소프로필-β-D-씨오갈락토피라노사이드를 배지에 주입하여 발현을 유도하였다. 원심 분리하여 세포 펠릿를 수확하고, 30분간 영하 80℃에 보관 후 인산염 완충용액에 재현탁하고, 펄스 1초 대 휴지 8초의 간격의 초음파로 세포 파쇄를 하였다. 이 후 초원심분리를 하여 상등액을 얻고, 흡착 컬럼에 부착시켜 용리 완충액으로 분리하였다. 분리된 분획중 펩타이드 데포르밀라제가 포함된 분획을 SDS-PAGE로 확인하고, 겔 크로마토그래피를 이용하여 용출하였다. 이 때 효소원 안정화제로서 5mM NiCl2가 첨가된 완충액을 이용하였으며, 정제 여부는 SDS-PAGE와 Dynamic Light Scattering으로 확인하였다. 정제된 효소원은 영하 80℃에서 보관하여 사용하였다.
(2) 데포르밀라제 억제 시험
실시예에서 제조한 화합물을 2mM이 되도록 디메틸설폭사이드에 녹인 뒤 7㎕를 미세역가판에 분주하고, 완충용액(50mM HEPES, pH7.0, 10mM NaCl, 5mM NiCl2, 0.1% Triton X-100)에 데포르밀라제를 250nM이 되게 희석하여 미세역가판에 분주하였다. 분주 후, 연속 희석법으로 실시예에서 제조한 화합물을 7/2의 희석비로 희석하고 웰간의 최종 양이 50㎕이 되게 하였다. 이를 5분간 실온에 방치한 후, 기질원으로 사용한 50㎕의 5mM 포르밀-Met-Ala-Ser를 각 웰에 분주하여 10분간 30℃하에 서 효소 반응을 하였다. 반응 종료 후 50㎕의 플루오레스카민과 50㎕의 50mM 보레이트-소듐하이드록사이드 완충용액(pH9.5)를 가한 후 여기 파장 390nm, 방출 파장 465nm의 조건으로 형광도을 측정하였다. 이 값으로 부터 효소의 활성을 50% 억제하는 농도(IC50)를 구하였으며, 그 결과는 표1과 같다.
화합물 IC50 (nM) 화합물 IC50 (nM)
실시예 1 117 실시예 18 68
실시예 2 14 실시예 19 71
실시예 3 656 실시예 20 89
실시예 4 8 실시예 21 63
실시예 5 5 실시예 22 100
실시예 6 103 실시예 23 447
실시예 7 1348 실시예 24 74
실시예 8 73 실시예 25 116
실시예 9 52 실시예 26 87
실시예 10 927 실시예 27 51
실시예 11 1623 실시예 28 22
실시예 12 2498 실시예 29 29
실시예 13 346 실시예 30 22
실시예 14 51 실시예 31 22
실시예 15 50 실시예 32 43
실시예 16 73 실시예 33 60
실시예 17 80
시험예 2. 항균효과 시험
헤모필루스 인플루엔자 (ATCC 51907), 스트렙토코커스 뉴모니아에 (ATCC 6305), 모락셀라 카타르할리스 (ATCC 43617)에 대한 본 발명 화합물의 최소억제농도 (MIC)를 측정하였다.
실시예에서 제조한 화합물을 디메틸술폭사이드에 용해시켜 2mg/ml의 농도로 제조하여 사용하였다. 이 때 표준 항생물질로서 악티노닌(시그마사, 미국), 앰피실린(시그마사, 미국)을 사용하였고 2mg/ml의 농도로 제조하여 사용하였다.
피검균의 배양은 헤모필루스 인플루엔자, 모락셀라 카타르할리스의 경우 브레인 하트 인퓨젼(다이프코사, 미국) 37g/l, NAD 10mg/l, 헤민 5mg/l으로 조합된 배양액에 접종하여 각기 24시간, 48시간 배양하였고, 스트렙토코커스 뉴모니아에의 경우 5% 말혈청이 포함된 GC배양액에 접종하여 48시간 배양하였다. 배양 후 1 x 106CFU/ml의 양으로 희석하여 미세역가판에 접종하였고, 각기 헤모필루스 인플루엔자는 24시간 후, 모락셀라 카타르할리스와 스트렙토코커스 뉴모니아에는 48시간 이후에 가시적 생장을 억제하는 최저억제농도 (MIC)값을 결정하였다. 모든 배양은 37℃, 5% CO2하에서 이루어졌다. 본 발명의 화합물에 대한 최소억제농도는 다음 표 2와 같다.
화합물 MIC (㎍/ml)
스트렙토코커스 슈모니아에 헤모필루스 이플루엔자 모락셀라 카타르할리스
실시예 1 0.2 0.1 0.1
실시예 2 0.2 0.2 0.1
실시예 3 6.4 3.2 0.2
실시예 4 0.1 0.2 0.1
실시예 5 0.4 0.4 0.1
실시예 6 0.1 0.2 0.1
실시예 7 0.8 0.4 0.1
실시예 8 0.2 0.1 0.1
실시예 9 0.4 0.1 0.1
실시예 10 0.4 0.2 0.1
실시예 11 0.2 0.2 0.1
실시예 12 0.2 0.4 0.1
실시예 13 1.6 0.2 0.1
실시예 14 0.2 0.4 0.1
실시예 15 3.2 0.4 0.1
실시예 16 6.4 0.1 0.1
실시예 17 6.4 0.2 0.4
실시예 18 1.6 0.4 0.4
실시예 19 1.6 0.8 0.8
실시예 20 0.8 0.8 0.4
실시예 21 3.2 1.6 0.4
실시예 22 0.4 0.4 0.4
실시예 23 1.6 3.2 0.8
실시예 24 0.4 0.4 0.2
실시예 25 6.4 0.4 0.1
실시예 26 12.8 0.4 0.1
실시예 27 3.2 0.2 0.4
실시예 28 0.1 0.1 1.6
실시예 29 0.8 0.2 0.8
실시예 30 0.2 0.2 0.8
실시예 31 0.2 0.2 0.8
실시예 32 0.4 0.2 1.6
실시예 33 0.8 0.2 1.6
본 발명에 따른 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염은 우수한 활성의 데포르밀라제 저해 효과를 가짐으로써, 기존의 항균제에 내성을 갖는 세균에 대해 효과적이고, 광범위한 스펙트럼을 갖는 항균제로서 유용하다.

Claims (5)

  1. 화학식 1의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염:
    <화학식 1>
    Figure 112006054412286-pat00015
    식 중, R1 은 직쇄상 또는 분지상 C1∼C6 알킬이고,
    R2는 수소 또는 분지상 C1∼C6 알킬이고,
    R3는 직쇄상 또는 분지상 C1∼C6 알킬, 피리딜, 페닐, 퀴놀일, 또는 이소퀴놀일이고, 상기 피리딜, 페닐, 퀴놀일, 또는 이소퀴놀일은 C1∼C4 알킬, C1∼C4 알콕시, 할로겐, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3의 치환기로 치환될 수 있다.
  2. 제1항에 있어서, 상기 R3가 화학식 2a ∼ 화학식 2c의 라디칼인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염:
    <화학식 2a>
    Figure 112006054412286-pat00016
    <화학식 2b>
    Figure 112006054412286-pat00017
    <화학식 2c>
    Figure 112006054412286-pat00018
    식 중, R4, R5, R6, 및 R7은, 각각 독립적으로, 수소, C1∼C4 알킬, C1∼C4 알콕시, 할로겐, 또는 시아노이고, *는 R3가 결합되는 위치를 나타낸다.
  3. 제1항에 있어서, 피리딘-2-카르복실산 {(1S,3R)-3-[(포르밀-히드록시-아미노)-메틸]-1-이소프로필-2-옥소-헵틸}-아미드;
    6-메틸-피리딘-2-카르복실산 {(1S,3R)-3-[(포르밀-히드록시-아미노)-메틸]-1-이소프로필-2-옥소-헵틸}-아미드;
    4-클로로-피리딘-2-카르복실산 {(1S,3R)-3-[(포르밀-히드록시-아미노)-메틸]-1-이소프로필-2-옥소-헵틸}-아미드;
    퀴놀린-2-카르복실산 {(1S,3R)-3-[(포르밀-히드록시-아미노)-메틸]-1-이소프로필-2-옥소-헵틸}-아미드;
    이소퀴놀린-1-카르복실산 {(1S,3R)-3-[(포르밀-히드록시-아미노)-메틸]-1-이소프로필-2-옥소-헵틸}-아미드;
    6-플루오로-피리딘-2-카르복실산 {(1S,3R)-3-[(포르밀-히드록시-아미노)-메틸]-1-이소프로필-2-옥소-헵틸}-아미드;
    3-메틸-피리딘-2-카르복실산 {(1S,3R)-3-[(포르밀-히드록시-아미노)-메틸]-1-이소프로필-2-옥소-헵틸}-아미드;
    피리딘-3-카르복실산 {(1S,3R)-3-[(포르밀-히드록시-아미노)-메틸]-1-이소프로필-2-옥소-헵틸}-아미드;
    피리딘-4-카르복실산 {(1S,3R)-3-[(포르밀-히드록시-아미노)-메틸]-1-이소프로필-2-옥소-헵틸}-아미드;
    3-플루오로-피리딘-2-카르복실산 {(1S,3R)-3-[(포르밀-히드록시-아미노)-메틸]-1-이소프로필-2-옥소-헵틸}-아미드;
    5-메틸-피리딘-2-카르복실산 {(1S,3R)-3-[(포르밀-히드록시-아미노)-메틸]-1-이소프로필-2-옥소-헵틸}-아미드;
    4-메톡시-피리딘-2-카르복실산 {(1S,3R)-3-[(포르밀-히드록시-아미노)-메틸]-1-이소프로필-2-옥소-헵틸}-아미드;
    5-플루오로-피리딘-2-카르복실산 {(1S,3R)-3-[(포르밀-히드록시-아미노)-메틸]-1-이소프로필-2-옥소-헵틸}-아미드;
    5-메틸-피리딘-3-카르복실산 {(1S,3R)-3-[(포르밀-히드록시-아미노)-메틸]-1-이소프로필-2-옥소-헵틸}-아미드;
    2-메톡시-피리딘-3-카르복실산 {(1S,3R)-3-[(포르밀-히드록시-아미노)-메틸]-1-이소프로필-2-옥소-헵틸}-아미드;
    2-플루오로-피리딘-3-카르복실산 {(1S,3R)-3-[(포르밀-히드록시-아미노)-메틸]-1-이소프로필-2-옥소-헵틸}-아미드;
    6-플루오로-피리딘-3-카르복실산 {(1S,3R)-3-[(포르밀-히드록시-아미노)-메틸]-1-이소프로필-2-옥소-헵틸}-아미드;
    5-플루오로-피리딘-3-카르복실산 {(1S,3R)-3-[(포르밀-히드록시-아미노)-메틸]-1-이소프로필-2-옥소-헵틸}-아미드;
    2-메틸-피리딘-3-카르복실산 {(1S,3R)-3-[(포르밀-히드록시-아미노)-메틸]-1-이소프로필-2-옥소-헵틸}-아미드;
    4-메틸-피리딘-3-카르복실산 {(1S,3R)-3-[(포르밀-히드록시-아미노)-메틸]-1-이소프로필-2-옥소-헵틸}-아미드;
    2-메틸-피리딘-4-카르복실산 {(1S,3R)-3-[(포르밀-히드록시-아미노)-메틸]-1-이소프로필-2-옥소-헵틸}-아미드;
    3-메틸-피리딘-4-카르복실산 {(1S,3R)-3-[(포르밀-히드록시-아미노)-메틸]-1-이소프로필-2-옥소-헵틸}-아미드;
    2-시아노-피리딘-4-카르복실산 {(1S,3R)-3-[(포르밀-히드록시-아미노)-메틸]-1-이소프로필-2-옥소-헵틸}-아미드;
    2-메톡시-피리딘-4-카르복실산 {(1S,3R)-3-[(포르밀-히드록시-아미노)-메틸]-1-이소프로필-2-옥소-헵틸}-아미드;
    2-플루오로-피리딘-4-카르복실산 {(1S,3R)-3-[(포르밀-히드록시-아미노)-메틸]-1-이소프로필-2-옥소-헵틸}-아미드;
    3-플루오로-피리딘-4-카르복실산 {(1S,3R)-3-[(포르밀-히드록시-아미노)-메틸]-1-이소프로필-2-옥소-헵틸}-아미드;
    페닐-카르복실산 {(1S,3R)-3-[(포르밀-히드록시-아미노)-메틸]-1-이소프로필-2-옥소-헵틸}-아미드;
    3-메틸-페닐-카르복실산 {(1S,3R)-3-[(포르밀-히드록시-아미노)-메틸]-1-이소프로필-2-옥소-헵틸}-아미드;
    2-플루오로-페닐-카르복실산 {(1S,3R)-3-[(포르밀-히드록시-아미노)-메틸]-1-이소프로필-2-옥소-헵틸}-아미드;
    4-메틸-페닐-카르복실산 {(1S,3R)-3-[(포르밀-히드록시-아미노)-메틸]-1-이소프로필-2-옥소-헵틸}-아미드;
    3-메톡시-페닐-카르복실산 {(1S,3R)-3-[(포르밀-히드록시-아미노)-메틸]-1-이소프로필-2-옥소-헵틸}-아미드;
    3-플루오로-페닐-카르복실산 {(1S,3R)-3-[(포르밀-히드록시-아미노)-메틸]-1-이소프로필-2-옥소-헵틸}-아미드; 및
    이소프로필-카르복실산 {(1S,3R)-3-[(포르밀-히드록시-아미노)-메틸]-1-이소프로필-2-옥소-헵틸}-아미드로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
  4. 화학식 3의 화합물의 탈-히드록시보호기 반응을 수행하는 단계를 포함하는 화학식 1의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 제조방법:
    <화학식 1>
    Figure 112006054412286-pat00019
    <화학식 3>
    Figure 112006054412286-pat00020
    식 중, R1, R2, 및 R3는 제1항에서 정의한 바와 같고, Y는 히드록시 보호기이다.
  5. 치료학적 유효량의 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 염 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 항균성 조성물.
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