JP2003160480A - Ｎｋ１受容体拮抗薬 - Google Patents
Ｎｋ１受容体拮抗薬Info
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- JP2003160480A JP2003160480A JP2002266999A JP2002266999A JP2003160480A JP 2003160480 A JP2003160480 A JP 2003160480A JP 2002266999 A JP2002266999 A JP 2002266999A JP 2002266999 A JP2002266999 A JP 2002266999A JP 2003160480 A JP2003160480 A JP 2003160480A
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 ＮＫ−１受容体拮抗薬の提供。
【解決手段】 下記一般式（I）
【化１】
〔上記式中、Ａは下記一般式（II）
【化２】
で表される基又は下記一般式（III）
【化３】
で表される基を表す。〕で表される化合物、その光学異
性体若しくはそれらの医薬上許容される塩又はこれらの
水和物若しくは溶媒和物を含有してなることを特徴とす
るＮＫ１受容体拮抗薬。
性体若しくはそれらの医薬上許容される塩又はこれらの
水和物若しくは溶媒和物を含有してなることを特徴とす
るＮＫ１受容体拮抗薬。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、サブスタンスＰが
関与する疾患（例えば痛み、嘔吐、炎症性疾患、喘息、
慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、皮膚炎（アトピー性皮
膚炎、接触性皮膚炎、蕁麻疹など）、関節炎など）の予
防、治療に有効な新規なＮＫ１受容体拮抗薬に関するも
のである。また本発明は、ホスホジエステラーゼ（ＰＤ
Ｅ）IV阻害作用及びＮＫ１受容体拮抗作用を有する化合
物を含有し、ＰＤＥIV阻害による嘔吐が抑制されたＮＫ
１受容体拮抗薬に関するものである。
関与する疾患（例えば痛み、嘔吐、炎症性疾患、喘息、
慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、皮膚炎（アトピー性皮
膚炎、接触性皮膚炎、蕁麻疹など）、関節炎など）の予
防、治療に有効な新規なＮＫ１受容体拮抗薬に関するも
のである。また本発明は、ホスホジエステラーゼ（ＰＤ
Ｅ）IV阻害作用及びＮＫ１受容体拮抗作用を有する化合
物を含有し、ＰＤＥIV阻害による嘔吐が抑制されたＮＫ
１受容体拮抗薬に関するものである。
【０００２】
【従来の技術および発明が解決しようとする課題】アミ
ノ酸配列：Ｐｈｅ−Ｘ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−ＮＨ
２であるペプチドはタキキニンと総称され、現在までに
サブスタンスＰ（ＳＰ、物質Ｐ、ＮＫ１）、ニューロキ
ニンＡ（物質Ｋ、ＮＫＡ）およびニューロキニンＢ（Ｎ
ＫＢ）の３種が同定されている。上記タキキニンの受容
体として、それぞれサブスタンスＰに高い親和性を示す
ＮＫ１受容体、ニューロキニンＡに高い親和性を示すＮ
Ｋ２受容体およびニューロキニンＢに高い親和性を示す
ＮＫ３受容体が同定されている。
ノ酸配列：Ｐｈｅ−Ｘ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−ＮＨ
２であるペプチドはタキキニンと総称され、現在までに
サブスタンスＰ（ＳＰ、物質Ｐ、ＮＫ１）、ニューロキ
ニンＡ（物質Ｋ、ＮＫＡ）およびニューロキニンＢ（Ｎ
ＫＢ）の３種が同定されている。上記タキキニンの受容
体として、それぞれサブスタンスＰに高い親和性を示す
ＮＫ１受容体、ニューロキニンＡに高い親和性を示すＮ
Ｋ２受容体およびニューロキニンＢに高い親和性を示す
ＮＫ３受容体が同定されている。
【０００３】サブスタンスＰは三叉神経節および内頚神
経節に含まれ、血管に広く分布している。また、その受
容体は、神経系（具体的には、脳および脊髄神経節）、
循環系および末梢組織（具体的には、十二指腸および空
腸）に広く分布し、多種多様な生物学的プロセスの調節
に関与している。サブスタンスＰは、薬理学的に活性な
神経ペプチドであり、哺乳動物で産生され、血管拡張
剤、抑制剤として作用し、唾液分泌を刺激し、毛細血管
透過性の増加をもたらす。投与量および動物の疼痛応答
性に応じて、動物における鎮痛および痛覚過敏の双方を
もたらす能力も有している。
経節に含まれ、血管に広く分布している。また、その受
容体は、神経系（具体的には、脳および脊髄神経節）、
循環系および末梢組織（具体的には、十二指腸および空
腸）に広く分布し、多種多様な生物学的プロセスの調節
に関与している。サブスタンスＰは、薬理学的に活性な
神経ペプチドであり、哺乳動物で産生され、血管拡張
剤、抑制剤として作用し、唾液分泌を刺激し、毛細血管
透過性の増加をもたらす。投与量および動物の疼痛応答
性に応じて、動物における鎮痛および痛覚過敏の双方を
もたらす能力も有している。
【０００４】ＮＫ１受容体拮抗薬は痛み、嘔吐、炎症性
疾患、喘息、慢性閉塞性肺疾患、皮膚炎（アトピー性皮
膚炎、接触性皮膚炎、蕁麻疹など）、関節炎などに有用
であることが知られている。
疾患、喘息、慢性閉塞性肺疾患、皮膚炎（アトピー性皮
膚炎、接触性皮膚炎、蕁麻疹など）、関節炎などに有用
であることが知られている。
【０００５】一方、ＰＤＥIV阻害剤は、気管支拡張作用
や炎症性白血球活性化抑制作用を有することが知られて
おり、平滑筋収縮による喘息発作と慢性的な気道炎症に
有効である。しかしながら、ＰＤＥIV阻害剤は、悪心や
嘔吐等の胃腸障害が指摘されている（例えば、特許文献
１参照。）。６−フェニルテトラヒドロ−１，３−オキ
サジン−２−オン誘導体、その光学異性体またはそれら
の医薬上許容される塩、あるいはこれらの水和物または
溶媒和物（特許文献２参照。）、３−アニリノ−２−シ
クロアルケノン誘導体、その立体異性体もしくは光学異
性体またはそれらの医薬上許容される塩、あるいはこれ
らの水和物または溶媒和物（特許文献３参照。）はＰＤ
ＥIV阻害作用を有し、抗炎症薬、抗喘息薬として有望で
あるが、上記副作用のリスクを内在していた。
や炎症性白血球活性化抑制作用を有することが知られて
おり、平滑筋収縮による喘息発作と慢性的な気道炎症に
有効である。しかしながら、ＰＤＥIV阻害剤は、悪心や
嘔吐等の胃腸障害が指摘されている（例えば、特許文献
１参照。）。６−フェニルテトラヒドロ−１，３−オキ
サジン−２−オン誘導体、その光学異性体またはそれら
の医薬上許容される塩、あるいはこれらの水和物または
溶媒和物（特許文献２参照。）、３−アニリノ−２−シ
クロアルケノン誘導体、その立体異性体もしくは光学異
性体またはそれらの医薬上許容される塩、あるいはこれ
らの水和物または溶媒和物（特許文献３参照。）はＰＤ
ＥIV阻害作用を有し、抗炎症薬、抗喘息薬として有望で
あるが、上記副作用のリスクを内在していた。
【特許文献１】特開２０００−３１９１６６号公報
【特許文献２】国際公開第９８／０４５３４号パンフレ
ット
ット
【特許文献３】特開平１１−１８９５７７号公報
【０００６】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、ＰＤＥIV
阻害作用及び及びＮＫ１受容体拮抗作用を有する化合物
が、ＰＤＥIV阻害による嘔吐を有意に抑制することを見
出し、本発明を完成するに至った。詳しくは、ＰＤＥIV
阻害作用を有する６−フェニルテトラヒドロ−１，３−
オキサジン−２−オン誘導体および３−アニリノ−２−
シクロアルケノン誘導体がＮＫ１受容体拮抗作用を有す
ることを見出し、本発明を完成するに至った。
阻害作用及び及びＮＫ１受容体拮抗作用を有する化合物
が、ＰＤＥIV阻害による嘔吐を有意に抑制することを見
出し、本発明を完成するに至った。詳しくは、ＰＤＥIV
阻害作用を有する６−フェニルテトラヒドロ−１，３−
オキサジン−２−オン誘導体および３−アニリノ−２−
シクロアルケノン誘導体がＮＫ１受容体拮抗作用を有す
ることを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００７】即ち、本発明は、下記一般式（Ｉ）
【０００８】
【化４】
〔上記式中、Ｒ１はＣ４〜Ｃ８のシクロアルキルメチル
基、Ｃ３〜Ｃ７のシクロアルキル基又はインダニル基を
表し、Ｒ２はＣ１〜Ｃ４のアルキル基を表し、Ａは下記
一般式（II）
基、Ｃ３〜Ｃ７のシクロアルキル基又はインダニル基を
表し、Ｒ２はＣ１〜Ｃ４のアルキル基を表し、Ａは下記
一般式（II）
【化５】
（上記式中、Ｒ３は水素原子又はメチル基を表し、Ｒ４
は水素原子又はＣ１〜Ｃ ４のアルキル基を表し、Ｒ５及
びＲ６はそれぞれ独立して水素原子又はメチル基を表
す。）で表される基又は下記一般式（III）
は水素原子又はＣ１〜Ｃ ４のアルキル基を表し、Ｒ５及
びＲ６はそれぞれ独立して水素原子又はメチル基を表
す。）で表される基又は下記一般式（III）
【化６】
(上記式中、Ｒ７はＣ７〜Ｃ１２のアラルキル基又はピ
リジルメチル基を表し、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１及
びＲ１２は、それぞれ独立して水素原子又はメチル基を
表し、Ｘは−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｎ−［Ｒ１３及びＲ
１４はそれぞれ独立して水素原子又はメチル基を表し、
ｎは０〜２の整数を表す。ｎが０の場合は、Ｘに隣接す
るカルボニル炭素原子ともう一方の炭素原子が直接結合
し５員環を形成していることを意味する。］を表す。)
で表される基を表す。〕で表される化合物、その光学異
性体若しくはそれらの医薬上許容される塩又はこれらの
水和物若しくは溶媒和物を含有してなることを特徴とす
るＮＫ１受容体拮抗薬に関する。
リジルメチル基を表し、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１及
びＲ１２は、それぞれ独立して水素原子又はメチル基を
表し、Ｘは−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｎ−［Ｒ１３及びＲ
１４はそれぞれ独立して水素原子又はメチル基を表し、
ｎは０〜２の整数を表す。ｎが０の場合は、Ｘに隣接す
るカルボニル炭素原子ともう一方の炭素原子が直接結合
し５員環を形成していることを意味する。］を表す。)
で表される基を表す。〕で表される化合物、その光学異
性体若しくはそれらの医薬上許容される塩又はこれらの
水和物若しくは溶媒和物を含有してなることを特徴とす
るＮＫ１受容体拮抗薬に関する。
【０００９】また本発明は、炎症性疾患、喘息、アトピ
ー性皮膚炎、接触性皮膚炎、蕁麻疹、慢性閉塞生肺疾
患、痛み又は嘔吐を治療又は予防するための上記一般式
（I）で表される化合物を有効成分として含むＮＫ１受
容体拮抗薬に関する。別の観点からみると本発明は、上
記一般式（I）で表される化合物のＮＫ１受容体拮抗作
用に基づく炎症性疾患、喘息、アトピー性皮膚炎、接触
性皮膚炎又は蕁麻疹の治療又は予防薬に関する。また、
上記一般式（I）で表される化合物のＮＫ１受容体拮抗
作用に基づく慢性閉塞性肺疾患の治療又は予防薬に関す
る。
ー性皮膚炎、接触性皮膚炎、蕁麻疹、慢性閉塞生肺疾
患、痛み又は嘔吐を治療又は予防するための上記一般式
（I）で表される化合物を有効成分として含むＮＫ１受
容体拮抗薬に関する。別の観点からみると本発明は、上
記一般式（I）で表される化合物のＮＫ１受容体拮抗作
用に基づく炎症性疾患、喘息、アトピー性皮膚炎、接触
性皮膚炎又は蕁麻疹の治療又は予防薬に関する。また、
上記一般式（I）で表される化合物のＮＫ１受容体拮抗
作用に基づく慢性閉塞性肺疾患の治療又は予防薬に関す
る。
【００１０】また別の観点から見ると本発明は、ＰＤＥ
IV阻害作用及びＮＫ１受容体拮抗作用を有する化合物を
含有し、ＰＤＥIV阻害による嘔吐が抑制されたＮＫ１受
容体拮抗薬に関する。詳しくは、ＰＤＥIV阻害作用及び
ＮＫ１受容体拮抗作用を有する上記一般式（I）で表さ
れる化合物を含有し、ＰＤＥIV阻害による嘔吐が抑制さ
れたＮＫ１受容体拮抗薬に関する。
IV阻害作用及びＮＫ１受容体拮抗作用を有する化合物を
含有し、ＰＤＥIV阻害による嘔吐が抑制されたＮＫ１受
容体拮抗薬に関する。詳しくは、ＰＤＥIV阻害作用及び
ＮＫ１受容体拮抗作用を有する上記一般式（I）で表さ
れる化合物を含有し、ＰＤＥIV阻害による嘔吐が抑制さ
れたＮＫ１受容体拮抗薬に関する。
【００１１】
【発明の実施の形態】以下に本発明を詳細に説明する。
【００１２】上記一般式（Ｉ）で表される化合物は、Ｎ
Ｋ１受容体の拮抗に応答する疾病の治療または予防に有
用である。特に、痛み、嘔吐、炎症性疾患、喘息、慢性
閉塞性肺疾患、皮膚炎（アトピー性皮膚炎、接触性皮膚
炎、蕁麻疹など）、関節炎などの治療又は予防に有用で
ある。
Ｋ１受容体の拮抗に応答する疾病の治療または予防に有
用である。特に、痛み、嘔吐、炎症性疾患、喘息、慢性
閉塞性肺疾患、皮膚炎（アトピー性皮膚炎、接触性皮膚
炎、蕁麻疹など）、関節炎などの治療又は予防に有用で
ある。
【００１３】ＰＤＥIV阻害薬は一般に嘔吐誘発作用を伴
うことが知られており、ＰＤＥIV阻害作用及びＮＫ１受
容体拮抗作用を有するＮＫ１受容体拮抗薬は、嘔吐が有
意に抑制されることから有用である。ＮＫ１受容体拮抗
薬である上記一般式（Ｉ）で表される化合物は、ＰＤＥ
IV阻害作用を有するが、嘔吐が抑制されていることから
有用である。
うことが知られており、ＰＤＥIV阻害作用及びＮＫ１受
容体拮抗作用を有するＮＫ１受容体拮抗薬は、嘔吐が有
意に抑制されることから有用である。ＮＫ１受容体拮抗
薬である上記一般式（Ｉ）で表される化合物は、ＰＤＥ
IV阻害作用を有するが、嘔吐が抑制されていることから
有用である。
【００１４】本発明のＮＫ１受容体拮抗薬は、上記一般
式（I）で表される化合物を含有するものであり、好ま
しくは６−フェニルテトラヒドロ−１，３−オキサジン
−２−オン誘導体（一般式中、Ａは一般式（II）で表さ
れる基を表す。）又は３−アニリノ−２−シクロアルケ
ノン誘導体（一般式中、Ａは一般式（III）で表される
基を表す。）を含有するものである。また、前記化合物
は、これらの光学異性体又は医薬上許容される塩、或い
はこれらの水和物又は溶媒和物のいずれかの形態であっ
てもよい。
式（I）で表される化合物を含有するものであり、好ま
しくは６−フェニルテトラヒドロ−１，３−オキサジン
−２−オン誘導体（一般式中、Ａは一般式（II）で表さ
れる基を表す。）又は３−アニリノ−２−シクロアルケ
ノン誘導体（一般式中、Ａは一般式（III）で表される
基を表す。）を含有するものである。また、前記化合物
は、これらの光学異性体又は医薬上許容される塩、或い
はこれらの水和物又は溶媒和物のいずれかの形態であっ
てもよい。
【００１５】上記一般式（I）の化合物のＲ１として
は、Ｃ４〜Ｃ８のシクロアルキルメチル基、Ｃ３〜Ｃ７
のシクロアルキル基又はインダニル基、好ましくはＣ３
〜Ｃ７のシクロアルキル基又はインダニル基、更に好ま
しくは、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、２−イ
ンダニル基が挙げられる。
は、Ｃ４〜Ｃ８のシクロアルキルメチル基、Ｃ３〜Ｃ７
のシクロアルキル基又はインダニル基、好ましくはＣ３
〜Ｃ７のシクロアルキル基又はインダニル基、更に好ま
しくは、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、２−イ
ンダニル基が挙げられる。
【００１６】上記一般式（I）の化合物のＲ２として
は、Ｃ１〜Ｃ４の直鎖または分岐鎖アルキル基（メチル
基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−
ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基等）が挙げ
られる。Ｒ２として好ましくはメチル基またはエチル基
が挙げられ、更に好ましくはメチル基が挙げられる。
は、Ｃ１〜Ｃ４の直鎖または分岐鎖アルキル基（メチル
基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−
ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基等）が挙げ
られる。Ｒ２として好ましくはメチル基またはエチル基
が挙げられ、更に好ましくはメチル基が挙げられる。
【００１７】上記一般式（II）の基のＲ３としては、水
素原子又はメチル基が挙げられ、好ましくは水素原子が
挙げられる。上記一般式（II）の基のＲ４としては、水
素原子又はＣ１〜Ｃ４の直鎖または分岐鎖アルキル基
（メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、
ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基等）が挙げ
られる。Ｒ４として好ましくは、メチル基又はエチル基
が挙げられ、更に好ましくはメチル基が挙げられる。上
記一般式（II）の基のＲ５及びＲ６としては、それぞれ
独立して水素原子又はメチル基が挙げられ、好ましくは
水素原子が挙げられる。
素原子又はメチル基が挙げられ、好ましくは水素原子が
挙げられる。上記一般式（II）の基のＲ４としては、水
素原子又はＣ１〜Ｃ４の直鎖または分岐鎖アルキル基
（メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、
ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基等）が挙げ
られる。Ｒ４として好ましくは、メチル基又はエチル基
が挙げられ、更に好ましくはメチル基が挙げられる。上
記一般式（II）の基のＲ５及びＲ６としては、それぞれ
独立して水素原子又はメチル基が挙げられ、好ましくは
水素原子が挙げられる。
【００１８】上記一般式（III）の基のＲ７としては、
Ｃ７〜Ｃ１２のアラルキル基（ベンジル基、フェネチル
基、１−ナフチルメチル基、２−ナフチルメチル基等）
又はピリジルメチル基が挙げられる。Ｒ７として好まし
くは、ベンジル基、１−ナフチルメチル基又は２−ナフ
チルメチル基が挙げられ、更に好ましくは２−ナフチル
メチル基が挙げられる。
Ｃ７〜Ｃ１２のアラルキル基（ベンジル基、フェネチル
基、１−ナフチルメチル基、２−ナフチルメチル基等）
又はピリジルメチル基が挙げられる。Ｒ７として好まし
くは、ベンジル基、１−ナフチルメチル基又は２−ナフ
チルメチル基が挙げられ、更に好ましくは２−ナフチル
メチル基が挙げられる。
【００１９】上記一般式（III）の基のＲ８、Ｒ９、Ｒ
１０、Ｒ１１及びＲ１２としては、それぞれ独立して水
素原子又はメチル基、好ましくは水素原子が挙げられ
る。
１０、Ｒ１１及びＲ１２としては、それぞれ独立して水
素原子又はメチル基、好ましくは水素原子が挙げられ
る。
【００２０】上記一般式（III）の基のＸは−（ＣＲ
１３Ｒ１４）ｎ−を表す。Ｒ１３及びＲ１４としては、
それぞれ独立して水素原子又はメチル基、好ましくは水
素原子が挙げられる。ｎは０〜２の整数を表し、ｎが０
の場合は、Ｘに隣接するカルボニル炭素原子ともう一方
の炭素原子が直接結合し５員環を形成していることを意
味する。ｎは、好ましくは０又は１、更に好ましくは０
である。
１３Ｒ１４）ｎ−を表す。Ｒ１３及びＲ１４としては、
それぞれ独立して水素原子又はメチル基、好ましくは水
素原子が挙げられる。ｎは０〜２の整数を表し、ｎが０
の場合は、Ｘに隣接するカルボニル炭素原子ともう一方
の炭素原子が直接結合し５員環を形成していることを意
味する。ｎは、好ましくは０又は１、更に好ましくは０
である。
【００２１】上記一般式（I）で表される化合物の具体
例として、 ６−［３−（２−インダニルオキシ）−４
−メトキシフェニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ
−２Ｈ−１，３−オキサジン−２−オン、 ６−［３−
（２−インダニルオキシ）−４−メトキシフェニル］−
６−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−
１，３−オキサジン−２−オン、 ５，５−ジメチル−
６−［３−（２−インダニルオキシ）−４−メトキシフ
ェニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−１，
３−オキサジン−２−オン、 (−)−６−［３−（２−
インダニルオキシ）−４−メトキシフェニル］−６−メ
チル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−１，３−
オキサジン−２−オン、 (＋)−６−［３−（２−イン
ダニルオキシ）−４−メトキシフェニル］−６−メチル
−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−１，３−オキ
サジン−２−オン、 ３−（Ｎ−ベンジル−３−シクロ
ペンチルオキシ−４−メトキシアニリノ）−２−シクロ
ペンテン−１−オン、 ３−（Ｎ−ベンジル−３−シク
ロヘキシルオキシ−４−メトキシアニリノ）−２−シク
ロペンテン−１−オン、 ３−［３−シクロヘキシルオ
キシ−４−メトキシ―Ｎ―（２−ナフチルメチル）アニ
リノ］−２−シクロペンテン−１−オン、 ３−［３−
シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−Ｎ−（２−ナフ
チルメチル）アニリノ］−２−シクロペンテン−１−オ
ン、 ３−（Ｎ−ベンジル−３−シクロペンチルオキシ
−４−メトキシアニリノ）−２−メチル−２−シクロペ
ンテン−１−オン、 ３−［３−（２−インダニルオキ
シ）−４−メトキシ−Ｎ−（２−ナフチルメチル）アニ
リノ］−２−メチル−２−シクロペンテン−１−オン、
３−［Ｎ−ベンジル−３−（２−インダニルオキシ）−
４−メトキシアニリノ］−２−シクロペンテン−１−オ
ン、 ３−［３−（２−インダニルオキシ）−４−メト
キシ−Ｎ−（２−ナフチルメチル）アニリノ］−２−シ
クロペンテン−１−オン等が挙げられる。
例として、 ６−［３−（２−インダニルオキシ）−４
−メトキシフェニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ
−２Ｈ−１，３−オキサジン−２−オン、 ６−［３−
（２−インダニルオキシ）−４−メトキシフェニル］−
６−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−
１，３−オキサジン−２−オン、 ５，５−ジメチル−
６−［３−（２−インダニルオキシ）−４−メトキシフ
ェニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−１，
３−オキサジン−２−オン、 (−)−６−［３−（２−
インダニルオキシ）−４−メトキシフェニル］−６−メ
チル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−１，３−
オキサジン−２−オン、 (＋)−６−［３−（２−イン
ダニルオキシ）−４−メトキシフェニル］−６−メチル
−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−１，３−オキ
サジン−２−オン、 ３−（Ｎ−ベンジル−３−シクロ
ペンチルオキシ−４−メトキシアニリノ）−２−シクロ
ペンテン−１−オン、 ３−（Ｎ−ベンジル−３−シク
ロヘキシルオキシ−４−メトキシアニリノ）−２−シク
ロペンテン−１−オン、 ３−［３−シクロヘキシルオ
キシ−４−メトキシ―Ｎ―（２−ナフチルメチル）アニ
リノ］−２−シクロペンテン−１−オン、 ３−［３−
シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−Ｎ−（２−ナフ
チルメチル）アニリノ］−２−シクロペンテン−１−オ
ン、 ３−（Ｎ−ベンジル−３−シクロペンチルオキシ
−４−メトキシアニリノ）−２−メチル−２−シクロペ
ンテン−１−オン、 ３−［３−（２−インダニルオキ
シ）−４−メトキシ−Ｎ−（２−ナフチルメチル）アニ
リノ］−２−メチル−２−シクロペンテン−１−オン、
３−［Ｎ−ベンジル−３−（２−インダニルオキシ）−
４−メトキシアニリノ］−２−シクロペンテン−１−オ
ン、 ３−［３−（２−インダニルオキシ）−４−メト
キシ−Ｎ−（２−ナフチルメチル）アニリノ］−２−シ
クロペンテン−１−オン等が挙げられる。
【００２２】上記一般式（I）で表される化合物は、WO9
8/04534号公報又は特開平11-189577号公報に記載の方法
により製造される。上記一般式（I）で表される化合物
は不斉炭素原子を有していて、光学異性体が存在する。
これら光学活性的に純粋な化合物は、上記公報に記載の
方法により製造されるラセミ体を高速液体クロマトグラ
フィー（ＨＰＬＣ）を用いて二種類の光学活性体に分割
することによって得られる。また、得られた光学活性体
を必要に応じて各種溶媒により再結晶を行うことによ
り、更に高純度の光学活性体を得ることができる。これ
ら光学異性体も本発明におけるＮＫ１受容体拮抗薬の含
有物に含まれる。
8/04534号公報又は特開平11-189577号公報に記載の方法
により製造される。上記一般式（I）で表される化合物
は不斉炭素原子を有していて、光学異性体が存在する。
これら光学活性的に純粋な化合物は、上記公報に記載の
方法により製造されるラセミ体を高速液体クロマトグラ
フィー（ＨＰＬＣ）を用いて二種類の光学活性体に分割
することによって得られる。また、得られた光学活性体
を必要に応じて各種溶媒により再結晶を行うことによ
り、更に高純度の光学活性体を得ることができる。これ
ら光学異性体も本発明におけるＮＫ１受容体拮抗薬の含
有物に含まれる。
【００２３】また、上記一般式（I）の化合物及びその
光学異性体の塩も本発明におけるＮＫ１受容体拮抗薬の
含有物に含まれ、その塩としては、薬理学的に許容され
得る塩が好ましく、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ
化水素酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、およびシュウ酸
塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、
クエン酸塩、酒石酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸
塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩等の有機酸塩が挙げられ
る。
光学異性体の塩も本発明におけるＮＫ１受容体拮抗薬の
含有物に含まれ、その塩としては、薬理学的に許容され
得る塩が好ましく、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ
化水素酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、およびシュウ酸
塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、
クエン酸塩、酒石酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸
塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩等の有機酸塩が挙げられ
る。
【００２４】さらに、本発明におけるＮＫ１受容体拮抗
薬の含有成分には、上記一般式（I）で表される化合
物、その光学異性体又はそれらの塩の水和物若しくは溶
媒和物も含まれ、溶媒和物の溶媒としては、メタノー
ル、エタノール、イソプロパノール、ブタノール、アセ
トン、酢酸エチル、クロロホルム等が挙げられる。
薬の含有成分には、上記一般式（I）で表される化合
物、その光学異性体又はそれらの塩の水和物若しくは溶
媒和物も含まれ、溶媒和物の溶媒としては、メタノー
ル、エタノール、イソプロパノール、ブタノール、アセ
トン、酢酸エチル、クロロホルム等が挙げられる。
【００２５】本発明のＮＫ１受容体拮抗薬は、上記一般
式（I）で表される化合物、その光学異性体又はそれら
の医薬上許容される塩、或いはこれらの水和物又は溶媒
和物を単独又は薬学的に可能とされる担体と混合し、適
当な投与単位形態に調製することにより製造することが
できる。その組成は、化合物の溶解度、化学的性質、投
与経路、投与計画等によって決定される。
式（I）で表される化合物、その光学異性体又はそれら
の医薬上許容される塩、或いはこれらの水和物又は溶媒
和物を単独又は薬学的に可能とされる担体と混合し、適
当な投与単位形態に調製することにより製造することが
できる。その組成は、化合物の溶解度、化学的性質、投
与経路、投与計画等によって決定される。
【００２６】投与形態の例としては、顆粒剤、散剤、錠
剤、丸剤、硬カプセル剤、軟カプセル剤、シロップ剤、
乳剤、懸濁剤または液剤等の剤型にして、経口投与して
もよいし、注射剤（静脈内、筋肉内、皮下）、ローショ
ン剤、軟膏剤、坐剤、エアゾール剤等の非経口投与して
もよい。また、注射用の粉末にして用時調製して使用し
てもよい。経口、経腸、非経口もしくは局所投与に適し
た医薬用の有機または無機の固体または液体の担体若し
くは希釈剤を本発明の化合物と共に用いることができ
る。局所投与の場合にはローション剤、軟膏剤等を、ま
た、全身投与の場合には錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル
剤、液剤、注射剤などを例示できる。
剤、丸剤、硬カプセル剤、軟カプセル剤、シロップ剤、
乳剤、懸濁剤または液剤等の剤型にして、経口投与して
もよいし、注射剤（静脈内、筋肉内、皮下）、ローショ
ン剤、軟膏剤、坐剤、エアゾール剤等の非経口投与して
もよい。また、注射用の粉末にして用時調製して使用し
てもよい。経口、経腸、非経口もしくは局所投与に適し
た医薬用の有機または無機の固体または液体の担体若し
くは希釈剤を本発明の化合物と共に用いることができ
る。局所投与の場合にはローション剤、軟膏剤等を、ま
た、全身投与の場合には錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル
剤、液剤、注射剤などを例示できる。
【００２７】本発明のＮＫ１受容体拮抗薬は、上記一般
式（I）で表される化合物、その光学異性体又はそれら
の医薬上許容される塩或いはこれらの水和物又は溶媒和
物と、薬学的に可能とされる担体とを用いて、当業者既
知の方法により製造される。
式（I）で表される化合物、その光学異性体又はそれら
の医薬上許容される塩或いはこれらの水和物又は溶媒和
物と、薬学的に可能とされる担体とを用いて、当業者既
知の方法により製造される。
【００２８】更に、所望または必要ならば、適当な結合
剤、潤滑剤、崩壊剤、保存剤、緩衝剤、増粘剤、溶解補
助剤、キレート剤、安定化剤、pH調整剤、等張化剤のよ
うな製剤化の際に通常用いられる各種添加剤を添加して
もよい。
剤、潤滑剤、崩壊剤、保存剤、緩衝剤、増粘剤、溶解補
助剤、キレート剤、安定化剤、pH調整剤、等張化剤のよ
うな製剤化の際に通常用いられる各種添加剤を添加して
もよい。
【００２９】例えば、経口剤の場合には乳糖、結晶セル
ロース、ブドウ糖、コーンスターチ、ショ糖、ソルビト
ール、マンニトール、エリスリトールなどの賦形剤、カ
ルボキシメチルセルロースカルシウム、ヒドロキシプロ
ピルセルロースなどの崩壊剤、ステアリン酸カルシウ
ム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレン
グリコール、硬化油などの滑沢剤、ヒドロキシプロピル
セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カ
ルボキシメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ゼ
ラチン、アラビアゴムなどの湿潤剤、その他必要に応じ
て界面活性剤、矯味剤などを使用して所望の投与剤型に
調製することができる。
ロース、ブドウ糖、コーンスターチ、ショ糖、ソルビト
ール、マンニトール、エリスリトールなどの賦形剤、カ
ルボキシメチルセルロースカルシウム、ヒドロキシプロ
ピルセルロースなどの崩壊剤、ステアリン酸カルシウ
ム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレン
グリコール、硬化油などの滑沢剤、ヒドロキシプロピル
セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カ
ルボキシメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ゼ
ラチン、アラビアゴムなどの湿潤剤、その他必要に応じ
て界面活性剤、矯味剤などを使用して所望の投与剤型に
調製することができる。
【００３０】また、非経口剤の場合には、水、エタノー
ル、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレン
グリコール、寒天、トラガントガムなどの希釈剤を用い
て、必要に応じて溶解補助剤（ポリビニルピロリドン、
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリエチレングリコ
ール、ポリソルベート80、ポリオキシエチレンモノステ
アレート等）、保存剤（クロロブタノール、デヒドロ酢
酸ナトリウム、塩化ベンザルコニウム、塩化セチルピリ
ジニウム、フェネチルアルコール、パラオキシ安息香酸
エステル類、塩化ベゼトニウム等）、緩衝剤（ホウ酸緩
衝剤、リン酸塩緩衝剤、炭酸塩緩衝剤、酢酸塩緩衝剤、
クエン酸緩衝剤等）、安定化剤（エデト酸ナトリウム、
亜硫酸水素ナトリウム等）、pH調製剤（水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリ
ウム、酢酸、クエン酸、リン酸等）、等張化剤（塩化ナ
トリウム、塩化カリウム、グリセリン、多価アルコー
ル、ソルビトール、マンニトール、グルコース等）、無
痛化剤などを使用することができる。
ル、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレン
グリコール、寒天、トラガントガムなどの希釈剤を用い
て、必要に応じて溶解補助剤（ポリビニルピロリドン、
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリエチレングリコ
ール、ポリソルベート80、ポリオキシエチレンモノステ
アレート等）、保存剤（クロロブタノール、デヒドロ酢
酸ナトリウム、塩化ベンザルコニウム、塩化セチルピリ
ジニウム、フェネチルアルコール、パラオキシ安息香酸
エステル類、塩化ベゼトニウム等）、緩衝剤（ホウ酸緩
衝剤、リン酸塩緩衝剤、炭酸塩緩衝剤、酢酸塩緩衝剤、
クエン酸緩衝剤等）、安定化剤（エデト酸ナトリウム、
亜硫酸水素ナトリウム等）、pH調製剤（水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリ
ウム、酢酸、クエン酸、リン酸等）、等張化剤（塩化ナ
トリウム、塩化カリウム、グリセリン、多価アルコー
ル、ソルビトール、マンニトール、グルコース等）、無
痛化剤などを使用することができる。
【００３１】本発明で用いられる上記一般式（I）の化
合物の投与剤型が全身投与用の製剤の場合には、経口投
与の場合、成人に対し上記一般式（I）の化合物とし
て、一般には、１日量0.01〜1000mgであり、好ましくは
0.01〜100mgであるが、年令、病状、症状、同時投与の
有無等により適宜増減することが更に好ましい。前記１
日量の薬剤（本発明の化合物）は、１日１回、または適
当間隔をおいて１日に２回若しくは３回に分けて投与し
てもよいし、間欠投与してもよい。また、注射剤として
用いる場合には、成人に対し本発明の化合物として、１
回量0.001〜100mgを連続投与または間欠投与することが
好ましい。
合物の投与剤型が全身投与用の製剤の場合には、経口投
与の場合、成人に対し上記一般式（I）の化合物とし
て、一般には、１日量0.01〜1000mgであり、好ましくは
0.01〜100mgであるが、年令、病状、症状、同時投与の
有無等により適宜増減することが更に好ましい。前記１
日量の薬剤（本発明の化合物）は、１日１回、または適
当間隔をおいて１日に２回若しくは３回に分けて投与し
てもよいし、間欠投与してもよい。また、注射剤として
用いる場合には、成人に対し本発明の化合物として、１
回量0.001〜100mgを連続投与または間欠投与することが
好ましい。
【００３２】本発明のＮＫ１受容体拮抗薬の用法・用量
は、年齢、病状、症状等により変動するが、経口投与の
場合、１日に１〜数回に分けて服用する。また、注射剤
の場合、１日に１〜数回に分けて投与される。
は、年齢、病状、症状等により変動するが、経口投与の
場合、１日に１〜数回に分けて服用する。また、注射剤
の場合、１日に１〜数回に分けて投与される。
【００３３】
【実施例】以下に、本発明を実施例及び試験例により具
体的に説明するが、本発明はその要旨を越えない限り以
下の実施例及び試験例に限定されるものではない。
体的に説明するが、本発明はその要旨を越えない限り以
下の実施例及び試験例に限定されるものではない。
【００３４】＜参考例１＞
光学異性体の製造方法
ＷＯ９８／０４５３４号公報に記載の方法により製造さ
れたラセミ体(±)−６−［３−(２−インダニルオキシ)
−４−メトキシフェニル］−６−メチル−３，４，５，
６−テトラヒドロ−２Ｈ−１，３−オキサジン−２−オ
ン７０ｇを変性エタノール７．０Ｌに溶解した後、約
３．０ｇのサンプル溶液をカラムに注入し、下記の条件
でＨＰＬＣを行った。 カラム：CHIRALPAK AS(10cm φ ｘ 50cm) 溶媒：変性エタノール 流量：１００ｍＬ／分 第１ピークおよび第２ピークそれぞれの分画液を減圧濃
縮し、得られた油状の残渣にエタノールおよびｎ−ヘキ
サンを添加後、再び減圧濃縮し、粉末状の光学活性体を
得た。以上のような操作を繰り返すことにより(±)−体
７０ｇより二種類の光学活性体、(−)−体３１．５ｇ、
(＋)−体２９．６ｇを得た。尚、構造については、光学
分割前のラセミ体の１Ｈ−ＮＭＲと比較することにより
確認した。
れたラセミ体(±)−６−［３−(２−インダニルオキシ)
−４−メトキシフェニル］−６−メチル−３，４，５，
６−テトラヒドロ−２Ｈ−１，３−オキサジン−２−オ
ン７０ｇを変性エタノール７．０Ｌに溶解した後、約
３．０ｇのサンプル溶液をカラムに注入し、下記の条件
でＨＰＬＣを行った。 カラム：CHIRALPAK AS(10cm φ ｘ 50cm) 溶媒：変性エタノール 流量：１００ｍＬ／分 第１ピークおよび第２ピークそれぞれの分画液を減圧濃
縮し、得られた油状の残渣にエタノールおよびｎ−ヘキ
サンを添加後、再び減圧濃縮し、粉末状の光学活性体を
得た。以上のような操作を繰り返すことにより(±)−体
７０ｇより二種類の光学活性体、(−)−体３１．５ｇ、
(＋)−体２９．６ｇを得た。尚、構造については、光学
分割前のラセミ体の１Ｈ−ＮＭＲと比較することにより
確認した。
【００３５】(−)−体：保持時間５０〜６２分、カラム
温度４０℃ [α]20 Ｄ −６８°（c=1.00，MeOH）１ Ｈ−ＮＭＲ（CDCl3）δ（ppm）： 1.68（3H, s）、
2.14（1H, ddd, J=14.0, 10.6, 5.6 Hz）、2.30（1H, d
dd, J=14.0, 3.9, 3.9 Hz）、3.06（1H, ddd,J=10.6, 1
0.6, 4.8 Hz）、3.20（1H, dd, J=16.7, 3.9 Hz）、3.2
2（1H, dd, J=16.7, 3.9 Hz）、3.25-3.30（1H, m）、
3.36（1H, dd, J=16.7, 6.6 Hz）、3.37（1H, dd, J=1
6.7, 6.6 Hz）、3.81（3H, s）、5.21（1H, dddd, J=6.
6, 6.6,3.9, 3.9Hz）、6.13（1H, broad）、6.86（1H,
d, J=8.3Hz）、6.90（1H, dd, J=8.3, 2.2Hz）、6.95
（1H, d, J=2.2Hz）、7.15-7.19（2H, m）、7.21-7.23
（2H, m） (＋)−体：保持時間６９〜８８分、カラム温度４０℃ [α]20 Ｄ ＋６８°（c=1.00，MeOH）
温度４０℃ [α]20 Ｄ −６８°（c=1.00，MeOH）１ Ｈ−ＮＭＲ（CDCl3）δ（ppm）： 1.68（3H, s）、
2.14（1H, ddd, J=14.0, 10.6, 5.6 Hz）、2.30（1H, d
dd, J=14.0, 3.9, 3.9 Hz）、3.06（1H, ddd,J=10.6, 1
0.6, 4.8 Hz）、3.20（1H, dd, J=16.7, 3.9 Hz）、3.2
2（1H, dd, J=16.7, 3.9 Hz）、3.25-3.30（1H, m）、
3.36（1H, dd, J=16.7, 6.6 Hz）、3.37（1H, dd, J=1
6.7, 6.6 Hz）、3.81（3H, s）、5.21（1H, dddd, J=6.
6, 6.6,3.9, 3.9Hz）、6.13（1H, broad）、6.86（1H,
d, J=8.3Hz）、6.90（1H, dd, J=8.3, 2.2Hz）、6.95
（1H, d, J=2.2Hz）、7.15-7.19（2H, m）、7.21-7.23
（2H, m） (＋)−体：保持時間６９〜８８分、カラム温度４０℃ [α]20 Ｄ ＋６８°（c=1.00，MeOH）
【００３６】(±)−体の１Ｈ−ＮＭＲ（CDCl3）δ（pp
m）：1.66（3H, s）、2.11（1H, ddd, J=13.9, 10.3,
5.4Hz）、2.27（1H, ddd, J=13.9, 4.2, 4.2Hz）、3.00
-3.07（1H, m）、3.20（1H, dd, J=16.6, 3.7Hz）、3.2
2（1H, dd, J=16.6, 3.7Hz）、3.22-3.29（1H, m）、3.
36（2H, dd, J=16.6,6.6Hz）、3.80（3H, s）、5.21（1
H, dddd, J=6.6, 6.6, 3.7, 3.7Hz）、6.13（1H, broa
d）、6.86（1H, d, J=8.3Hz）、6.90（1H, dd, J=8.3,
2.2Hz）、6.95（1H, d, J=2.2Hz）、7.14-7.18（2H,
m）、7.19-7.23（2H, m）
m）：1.66（3H, s）、2.11（1H, ddd, J=13.9, 10.3,
5.4Hz）、2.27（1H, ddd, J=13.9, 4.2, 4.2Hz）、3.00
-3.07（1H, m）、3.20（1H, dd, J=16.6, 3.7Hz）、3.2
2（1H, dd, J=16.6, 3.7Hz）、3.22-3.29（1H, m）、3.
36（2H, dd, J=16.6,6.6Hz）、3.80（3H, s）、5.21（1
H, dddd, J=6.6, 6.6, 3.7, 3.7Hz）、6.13（1H, broa
d）、6.86（1H, d, J=8.3Hz）、6.90（1H, dd, J=8.3,
2.2Hz）、6.95（1H, d, J=2.2Hz）、7.14-7.18（2H,
m）、7.19-7.23（2H, m）
【００３７】＜実施例１＞
錠剤の製造
３０ｇの（−）−６−［３−（２−インダニルオキシ）
−４−メトキシフェニル］−６−メチル−３，４，５，
６−テトラヒドロ−２Ｈ−１，３−オキサジン−２−オ
ン、乳糖２５３ｇ、トウモロコシデンプン６３ｇ、低置
換ヒドロキシプロピルセルロース４０ｇ、ステアリン酸
カルシウム４ｇを混和し、通常の方法で圧縮して各錠剤
が前記化合物１０ｍｇを含むようにする。
−４−メトキシフェニル］−６−メチル−３，４，５，
６−テトラヒドロ−２Ｈ−１，３−オキサジン−２−オ
ン、乳糖２５３ｇ、トウモロコシデンプン６３ｇ、低置
換ヒドロキシプロピルセルロース４０ｇ、ステアリン酸
カルシウム４ｇを混和し、通常の方法で圧縮して各錠剤
が前記化合物１０ｍｇを含むようにする。
【００３８】＜実施例２＞
カプセル剤の製造
３０ｇの（−）−６−［３−（２−インダニルオキシ）
−４−メトキシフェニル］−６−メチル−３，４，５，
６−テトラヒドロ−２Ｈ−１，３−オキサジン−２−オ
ン、乳糖２６０ｇ、トウモロコシデンプン６６ｇ、ステ
アリン酸カルシウム４ｇを混和した後、通常の方法でゼ
ラチンカプセルに充填し、各カプセルが前記化合物１０
ｍｇを含むようにする。
−４−メトキシフェニル］−６−メチル−３，４，５，
６−テトラヒドロ−２Ｈ−１，３−オキサジン−２−オ
ン、乳糖２６０ｇ、トウモロコシデンプン６６ｇ、ステ
アリン酸カルシウム４ｇを混和した後、通常の方法でゼ
ラチンカプセルに充填し、各カプセルが前記化合物１０
ｍｇを含むようにする。
【００３９】＜実施例３＞
吸入剤の製造
（−）−６−［３−（２−インダニルオキシ）−４−メ
トキシフェニル］−６−メチル−３，４，５，６−テト
ラヒドロ−２Ｈ−１，３−オキサジン−２−オンをよく
粉砕し、粒子径を１〜５μｍとしたもの０．１５ｇと乳
糖（３２５メッシュ、ディー．エム．ブイ．社製）６０
ｇを混和する。通常の方法でカプセルに充填し、各カプ
セルが前記化合物５０μｇを含むようにする。吸入は粉
末吸入容器にカプセルを装填して行う。
トキシフェニル］−６−メチル−３，４，５，６−テト
ラヒドロ−２Ｈ−１，３−オキサジン−２−オンをよく
粉砕し、粒子径を１〜５μｍとしたもの０．１５ｇと乳
糖（３２５メッシュ、ディー．エム．ブイ．社製）６０
ｇを混和する。通常の方法でカプセルに充填し、各カプ
セルが前記化合物５０μｇを含むようにする。吸入は粉
末吸入容器にカプセルを装填して行う。
【００４０】＜試験例１＞
ＮＫ１拮抗作用
ヒト型ＮＫ１受容体を発現させたCHO細胞を25mM Tris-H
Cl、6mM MnCl2、1mMEDTA、10μM PMSFを含むpH7.4の緩
衝液中でホモジナイズし、800 xｇ 10分間遠心する。上
清を100000 xｇ 1.0時間遠心し、得られた沈渣を上記緩
衝液中に再度懸濁した。タンパク量を測定後、0.02mg p
rotein/mLになるように、20ｍM HEPES、1.0mM MnCl2、
0.01%BSAを含むpH7.4の緩衝液で希釈し、ＮＫ１受容体
標本として使用した。ＮＫ１受容体への親和性は、[3H]
SR140333のbindingの阻害を測定することによって求め
た。前述したＮＫ１受容体標本にDMSO中に溶解した被験
物質および[3H]SR140333（最終濃度0.25nM）を加え、25
℃で90分間インキュベートした後、グラスフィルターで
吸引濾過し、1mLの50mM Tris-HCl 緩衝液pH7.4で３回洗
浄後、フィルター上の放射能活性を液体シンチレーショ
ンカウンターで測定した。尚、被験物質は最終濃度で10
μＭ添加し、[3H]SR140333のバインディング阻害活性を
測定した。
Cl、6mM MnCl2、1mMEDTA、10μM PMSFを含むpH7.4の緩
衝液中でホモジナイズし、800 xｇ 10分間遠心する。上
清を100000 xｇ 1.0時間遠心し、得られた沈渣を上記緩
衝液中に再度懸濁した。タンパク量を測定後、0.02mg p
rotein/mLになるように、20ｍM HEPES、1.0mM MnCl2、
0.01%BSAを含むpH7.4の緩衝液で希釈し、ＮＫ１受容体
標本として使用した。ＮＫ１受容体への親和性は、[3H]
SR140333のbindingの阻害を測定することによって求め
た。前述したＮＫ１受容体標本にDMSO中に溶解した被験
物質および[3H]SR140333（最終濃度0.25nM）を加え、25
℃で90分間インキュベートした後、グラスフィルターで
吸引濾過し、1mLの50mM Tris-HCl 緩衝液pH7.4で３回洗
浄後、フィルター上の放射能活性を液体シンチレーショ
ンカウンターで測定した。尚、被験物質は最終濃度で10
μＭ添加し、[3H]SR140333のバインディング阻害活性を
測定した。
【００４１】表１に、被験物質として３−［３−シクロ
ペンチルオキシ−４−メトキシ−Ｎ−（２−ナフチルメ
チル）アニリノ］−２−シクロペンテン−１−オン（化
合物１）、３−［３−シクロヘキシルオキシ−４−メト
キシ−Ｎ−（２−ナフチルメチル）アニリノ］−２−シ
クロペンテン−１−オン（化合物２）、３−［３−（２
−インダニルオキシ）−４−メトキシ−Ｎ−（２−ナフ
チルメチル）アニリノ］−２−シクロペンテン−１−オ
ン（化合物３）、（±）−６−［３−（２−インダニル
オキシ）−４−メトキシフェニル］−６−メチル−３，
４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−１，３−オキサジン
−２−オン（化合物４）、（−）−６−［３−（２−イ
ンダニルオキシ）−４−メトキシフェニル］−６−メチ
ル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−１，３−オ
キサジン−２−オン（化合物５）、（＋）−６−［３−
（２−インダニルオキシ）−４−メトキシフェニル］−
６−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−
１，３−オキサジン−２−オン（化合物６）を使用した
際の結果を示す。
ペンチルオキシ−４−メトキシ−Ｎ−（２−ナフチルメ
チル）アニリノ］−２−シクロペンテン−１−オン（化
合物１）、３−［３−シクロヘキシルオキシ−４−メト
キシ−Ｎ−（２−ナフチルメチル）アニリノ］−２−シ
クロペンテン−１−オン（化合物２）、３−［３−（２
−インダニルオキシ）−４−メトキシ−Ｎ−（２−ナフ
チルメチル）アニリノ］−２−シクロペンテン−１−オ
ン（化合物３）、（±）−６−［３−（２−インダニル
オキシ）−４−メトキシフェニル］−６−メチル−３，
４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−１，３−オキサジン
−２−オン（化合物４）、（−）−６−［３−（２−イ
ンダニルオキシ）−４−メトキシフェニル］−６−メチ
ル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−１，３−オ
キサジン−２−オン（化合物５）、（＋）−６−［３−
（２−インダニルオキシ）−４−メトキシフェニル］−
６−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−
１，３−オキサジン−２−オン（化合物６）を使用した
際の結果を示す。
【００４２】
【表１】ＮＫ１受容体拮抗作用
【００４３】＜試験例２＞
モルモット摘出気管支のサブスタンスＰ収縮に対する抑
制作用 体重330〜496gのハートレイ系雄性モルモットを脱血屠
殺後に気管を摘出し、鎖状標本を作製した。これを95%
O2 + 5% CO2の混合ガスを通気した3μMインドメタシン
を含むKrebs-Henseleit液を満たしたorgan bath中に1g
の負荷で懸垂した。標本の収縮反応はFDピックアップ及
びひずみ圧力アンプを介してペンレコーダーで記録し
た。標本が安定した後、サブスタンスＰを10-9〜10-5M
の濃度となるよう低濃度から累積添加して収縮反応を確
認した。標本をKrebs-Henseleit液で数回洗浄した後、
本発明化合物を添加して20分間作用させた。その後、サ
ブスタンスＰを累積添加して収縮を惹起した。
制作用 体重330〜496gのハートレイ系雄性モルモットを脱血屠
殺後に気管を摘出し、鎖状標本を作製した。これを95%
O2 + 5% CO2の混合ガスを通気した3μMインドメタシン
を含むKrebs-Henseleit液を満たしたorgan bath中に1g
の負荷で懸垂した。標本の収縮反応はFDピックアップ及
びひずみ圧力アンプを介してペンレコーダーで記録し
た。標本が安定した後、サブスタンスＰを10-9〜10-5M
の濃度となるよう低濃度から累積添加して収縮反応を確
認した。標本をKrebs-Henseleit液で数回洗浄した後、
本発明化合物を添加して20分間作用させた。その後、サ
ブスタンスＰを累積添加して収縮を惹起した。
【００４４】その結果、本発明化合物はモルモットの摘
出気管支におけるサブスタンスＰ誘発収縮のグラフを用
量依存的に右側にシフトさせ、拮抗的な阻害作用を示し
た。
出気管支におけるサブスタンスＰ誘発収縮のグラフを用
量依存的に右側にシフトさせ、拮抗的な阻害作用を示し
た。
【００４５】
【発明の効果】本発明のＮＫ１受容体拮抗薬は、サブス
タンスＰが関与する疾患（例えば痛み、嘔吐、炎症性疾
患、喘息、慢性閉塞性肺疾患、皮膚炎（アトピー性皮膚
炎、接触性皮膚炎、蕁麻疹など）、関節炎など）の予
防、治療に有用である。
タンスＰが関与する疾患（例えば痛み、嘔吐、炎症性疾
患、喘息、慢性閉塞性肺疾患、皮膚炎（アトピー性皮膚
炎、接触性皮膚炎、蕁麻疹など）、関節炎など）の予
防、治療に有用である。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考）
Ａ６１Ｐ 17/00 Ａ６１Ｐ 17/00
17/04 17/04
19/02 19/02
25/04 25/04
29/00 29/00
43/00 １１１ 43/00 １１１
Ｃ０７Ｄ 265/10 Ｃ０７Ｄ 265/10
Ｆターム(参考） 4C056 AA02 AB01 AC02 AD01 AE02
DA05 DB04 DC01
4C086 AA01 AA02 BC72 MA01 MA04
MA10 MA13 MA17 MA22 MA23
MA28 MA31 MA35 MA36 MA37
MA41 MA43 MA44 MA52 MA56
MA59 MA60 MA63 MA66 NA06
NA14 ZA08 ZA59 ZA61 ZA71
ZA89 ZA96 ZB11 ZC20 ZC42
4C206 AA01 AA02 FA31 KA04 MA01
MA04 MA14 MA33 MA37 MA42
MA43 MA48 MA51 MA55 MA56
MA57 MA61 MA63 MA64 MA72
MA76 MA79 MA80 MA83 MA86
NA06 NA14 ZA08 ZA59 ZA61
ZA71 ZA89 ZA96 ZB11 ZC20
ZC42
Claims (11)
- 【請求項１】 下記一般式（I） 【化１】 〔上記式中、Ｒ１はＣ４〜Ｃ８のシクロアルキルメチル
基、Ｃ３〜Ｃ７のシクロアルキル基又はインダニル基を
表し、Ｒ２はＣ１〜Ｃ４のアルキル基を表し、Ａは下記
一般式（II） 【化２】 （上記式中、Ｒ３は水素原子又はメチル基を表し、Ｒ４
は水素原子又はＣ１〜Ｃ ４のアルキル基を表し、Ｒ５及
びＲ６はそれぞれ独立して水素原子又はメチル基を表
す。）で表される基又は下記一般式（III） 【化３】 (上記式中、Ｒ７はＣ７〜Ｃ１２のアラルキル基又はピ
リジルメチル基を表し、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１及
びＲ１２は、それぞれ独立して水素原子又はメチル基を
表し、Ｘは−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｎ−［Ｒ１３及びＲ
１４はそれぞれ独立して水素原子又はメチル基を表し、
ｎは０〜２の整数を表し、ｎが０の場合は、Ｘに隣接す
るカルボニル炭素原子ともう一方の炭素原子が直接結合
し５員環を形成していることを意味する。］を表す。)
で表される基を表す。〕で表される化合物、その光学異
性体若しくはそれらの医薬上許容される塩又はこれらの
水和物若しくは溶媒和物を含有してなることを特徴とす
るＮＫ１受容体拮抗薬。 - 【請求項２】 一般式（I）で表される化合物におい
て、Ｒ１はインダニル基であり、Ｒ２はＣ１〜Ｃ４のア
ルキル基を表し、Ａは一般式（II）を表し、Ｒ ３は水素
原子を表し、Ｒ４はＣ１〜Ｃ４のアルキル基を表し、Ｒ
５及びＲ６はそれぞれ水素原子で表される６−フェニル
テトラヒドロ−１，３−オキサジン−２−オン誘導体、
その光学異性体若しくはそれらの医薬上許容される塩又
はこれらの水和物若しくは溶媒和物を含有してなること
を特徴とするＮＫ１受容体拮抗薬。 - 【請求項３】 一般式（I）で表される化合物におい
て、Ｒ１はＣ３〜Ｃ７のシクロアルキル基又はインダニ
ル基を表し、Ｒ２はＣ１〜Ｃ４のアルキル基を表し、Ａ
は一般式（III）を表し、Ｒ７はＣ７〜Ｃ１２のアラル
キル基を表し、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２
は水素原子を表し、Ｘに隣接するカルボニル炭素原子と
もう一方の炭素原子が直接結合し５員環を形成している
３−アニリノ−２−シクロアルケノン誘導体、その光学
異性体若しくはそれらの医薬上許容される塩又はこれら
の水和物若しくは溶媒和物を含有してなることを特徴と
するＮＫ１受容体拮抗薬。 - 【請求項４】 ３−［３−シクロペンチルオキシ−４−
メトキシ−Ｎ−（２−ナフチルメチル）アニリノ］−２
−シクロペンテン−１−オン、３−［３−シクロヘキシ
ルオキシ−４−メトキシ−Ｎ−（２−ナフチルメチル）
アニリノ］−２−シクロペンテン−１−オン、３−［３
−（２−インダニルオキシ）−４−メトキシ−Ｎ−（２
−ナフチルメチル）アニリノ］−２−シクロペンテン−
１−オン、（±）−６−［３−（２−インダニルオキ
シ）−４−メトキシフェニル］−６−メチル−３，４，
５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−１，３−オキサジン−２
−オン、（−）−６−［３−（２−インダニルオキシ）
−４−メトキシフェニル］−６−メチル−３，４，５，
６−テトラヒドロ−２Ｈ−１，３−オキサジン−２−オ
ン及び（＋）−６−［３−（２−インダニルオキシ）−
４−メトキシフェニル］−６−メチル−３，４，５，６
−テトラヒドロ−２Ｈ−１，３−オキサジン−２−オン
から選ばれる一つの化合物若しくはそれらの医薬上許容
される塩又はこれらの水和物若しくは溶媒和物を含有し
てなることを特徴とするＮＫ１受容体拮抗薬。 - 【請求項５】 炎症性疾患又は喘息を治療又は予防する
ための請求項１乃至請求項３のいずれかに記載のＮＫ１
受容体拮抗薬。 - 【請求項６】 アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎又は蕁
麻疹を治療又は予防するための請求項１乃至請求項３の
いずれかに記載のＮＫ１受容体拮抗薬。 - 【請求項７】 慢性閉塞性肺疾患を治療又は予防するた
めの請求項１乃至請求項３のいずれかに記載のＮＫ１受
容体拮抗薬。 - 【請求項８】 痛みを治療又は予防するための請求項１
乃至請求項３のいずれかに記載のＮＫ１受容体拮抗薬。 - 【請求項９】 嘔吐を治療又は予防するための請求項１
乃至請求項３のいずれかに記載のＮＫ１受容体拮抗薬。 - 【請求項１０】 ＰＤＥIV阻害作用及びＮＫ１受容体拮
抗作用を有する化合物を含有し、ＰＤＥIV阻害による嘔
吐が抑制されたＮＫ１受容体拮抗薬。 - 【請求項１１】 ＰＤＥIV阻害作用及びＮＫ１受容体拮
抗作用を有する化合物を含有し、ＰＤＥIV阻害による嘔
吐が抑制された請求項１乃至請求項３のいずれかに記載
のＮＫ１受容体拮抗薬。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2002266999A JP2003160480A (ja) | 2001-09-14 | 2002-09-12 | Ｎｋ１受容体拮抗薬 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2001279632 | 2001-09-14 | ||
| JP2001-279632 | 2001-09-14 | ||
| JP2002266999A JP2003160480A (ja) | 2001-09-14 | 2002-09-12 | Ｎｋ１受容体拮抗薬 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2003160480A true JP2003160480A (ja) | 2003-06-03 |
Family
ID=26622227
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2002266999A Pending JP2003160480A (ja) | 2001-09-14 | 2002-09-12 | Ｎｋ１受容体拮抗薬 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2003160480A (ja) |
-
2002
- 2002-09-12 JP JP2002266999A patent/JP2003160480A/ja active Pending
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