KR20000035402A - 시클릭 아미드 유도체 - Google Patents

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아끼히꼬 호소다
노부오 고바야시
나오꼬 다나베
쯔네오 고지
마사히로 시바따
아끼히로 세끼네
마사하루 도젠
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후꾸야마 마사루
후지레비오 가부시끼가이샤
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Abstract

본 발명은 강력하고 선택적인 카텝신 K 저해 작용을 나타내고, 골다공증 등의 뼈 질환 치료제로서 유용한 뼈 흡수 저해제가 될 수 있는 시클릭 아미드 유도체를 제공한다.
또한, 본 발명은 화학식 1로 표시되는 시클릭 아미드 유도체에 관한 것이다.
〈화학식 1〉
식 중,
R1은 치환 알킬기, 치환 알케닐기, 치환 아미노기, 치환 알콕시기, 치환 알킬티오기, 치환 카르바모일기, 치환 술폰아미드기 또는 치환 아미드기이고,
고리 A는 탄소수 5 내지 7의 포화 시클릭 알킬기 또는 헤테로 원자를 포함하는 탄소수 3 내지 6의 포화 헤테로시클릭기이며,
R2는 수소 원자, 치환 또는 비치환 알킬기, 치환 또는 비치환 방향족 탄화수소기 또는 치환 또는 비치환 헤테로시클릭기이고,
R3는 수소 원자, 화학식 R4O-로 표시되는 기(여기서, R4는 수소 원자, 치환 또는 비치환 알킬기, 치환 또는 비치환 방향족 탄화수소기 또는 치환 또는 비치환 헤테로시클릭기임) 또는 화학식 R5(R6)N-로 표시되는 기(여기서, R5및 R6은 동일하거나 상이하며, 수소 원자, 치환 또는 비치환 알킬기, 치환 또는 비치환 방향족 탄화수소기 또는 치환 또는 비치환 헤테로시클릭기임)이다.

Description

시클릭 아미드 유도체{Cyclic Amide Derivatives}
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 시클릭 아미드 유도체 및 이 시클릭 아미드 유도체를 유효 성분으로서 함유하는 약제학적 제제에 관한 것이다. 더욱 상세하게는, 골다공증, 고칼슘혈증, 패제트병 등의 뼈 질환 뿐만 아니라, 뼈 흡수의 항진에 기인하는 관절염, 류마티즘 등의 치료약 또는 예방약으로서 유용한 시클릭 아미드 유도체에 관한 것이다.
식 중,
R1은 치환 알킬기, 치환 알케닐기, 치환 아미노기, 치환 알콕시기, 치환 알킬티오기, 치환 카르바모일기, 치환 술폰아미드기 또는 치환 아미드기이고,
고리 A는 탄소수 5 내지 7의 포화 시클릭 알킬기 또는 헤테로 원자를 포함하는 탄소수 3 내지 6의 포화 헤테로시클릭기이며,
R2는 수소 원자, 치환 또는 비치환 알킬기, 치환 또는 비치환 방향족 탄화수소기 또는 치환 또는 비치환 헤테로시클릭기이고,
R3는 수소 원자, 화학식 R4O-로 표시되는 기(여기서, R4는 수소 원자, 치환 또는 비치환 알킬기, 치환 또는 비치환 방향족 탄화수소기 또는 치환 또는 비치환 헤테로시클릭기임) 또는 화학식 R5(R6)N-로 표시되는 기(여기서, R5및 R6은 동일하거나 상이하며, 수소 원자, 치환 또는 비치환 알킬기, 치환 또는 비치환 방향족 탄화수소기 또는 치환 또는 비치환 헤테로시클릭기임)이다.
최근, 급속한 고령화 사회 현상의 진행에 따라서 노인성 질환은 연령의 증가와 함께 발생율이 증가하여 큰 사회 문제가 되고 있다. 특히, 뼈 질환 환자의 수는 증가 일로를 걷고 있고, 그 중에서 골다공증 환자는 1990년에 500만명, 2000년에는 1000만명이나 될 것이라고 예상되고 있다. 또한, 연간 8만건 이상이나 발생하는 대퇴골 골절은 "자리를 보존하고 누워있는 병든 노인"이 되는 원인 질환의 제2위를 차지하고 있고, 2000년에는 그 수가 20만명이 될 것이라고 예상되고 있다.
한편, 폐경 후의 여성에게 있어서 골다공증도 심각한 문제로, 40세 이상의 여성의 약 13 %, 또한 60세 이상의 여성의 약 60 %나 골다공증이 확인되고 있다. 폐경 후의 여성에게 있어서의 호르몬 밸런스의 불균형이나 노화 현상에 의해서 초래되는 골 흡수의 항진은 뼈 질환의 발증 및 진전과 밀접하게 관련되어 있으므로, 이러한 골다공증에 대한 통상의 약물 요법에 있어서는 뼈 흡수 저해제가 사용되고 있다. 그러나, 현재 사용되고 있는 칼시토닌 제제, 에스트로겐 제제, 비타민 K 제제, 비스포스포네이트 제제 등의 뼈 흡수 저해 작용을 갖는 약제에는, 그 치료 효과, 지속성, 부작용, 복용 적응성 등의 점에서 문제가 있어, 보다 유효성이 높은 골다공증 치료약 또는 예방약이 될 수 있는 뼈 흡수 저해제의 개발이 요망되고 있다.
생체 내에서 뼈는 칼슘의 방대한 저장고이고, 뼈 중의 칼슘은 혈중의 칼슘과 평형 관계에 있으며, 뼈에서 혈액으로, 또는 혈중에서 뼈로의 칼슘 이동이 항상 일어나고 있고, 이러한 뼈와 혈액 사이의 칼슘의 이동은 뼈 형성과 뼈 흡수와의 동적 평형에 의해 영위되고 있다.
뼈 흡수의 과정에서는 활성화된 파골 세포가 칼슘 등의 뼈 무기질을 용출시키고, 동시에 콜라겐 등의 뼈 유기질을 분해한다. 최근의 연구로부터, 파골 세포에서 분비되는 시스테인 프로테아제가 콜라겐을 분해함으로써 뼈 흡수에 관여하는 것이 밝혀지고 있다.
파골 세포의 리소좀에는 카텝신 B, 카텝신 H, 카텝신 L, 카텝신 S 등의 시스테인 프로테아제가 존재하고, 이들 시스테인 프로테아제에 대한 저해제는 뼈 흡수 저해 작용을 나타내는 것이 보고되어 있다(Biochem.J.,192, 365 (1993);
Biochem.Biophys.Res.Commun., 125,441(1984); FEBS Lett.,321,247(1993); 일본 특허 공개 제1996-92193호; 일본 특허 공개 제1996-41043호; 일본 특허 공개 제1995-101924호; 일본 특허 공개 제1993-155764호).
또한, 최근들어 파골 세포에 존재하는 인간 카텝신 K가 단리되어, 다른 카텝신류보다 많이 파골 세포에서 발현되고 있는 것이 판명되었다(Biochem. Biophys .Res.Commun.,206,89(1995); J.Biol.Chem.,271,12511(1996)). 또한, 뼈 흡수 이상이 발생하는 소인증 환자에게 있어서, 카텝신 K 유전자가 변이되어 있는 것이 판명되었다(Science, 273,1236(1997)). 이와 같이, 뼈 흡수에 관여하는 주요 시스테인 프로테아제로서 카텝신 K가 주목을 받고 있고, 카텝신 K 저해제에 대한 뼈 흡수 저해제로서의 기대가 높아지고 있다.
이제까지 카텝신 K 저해 작용을 갖는 화합물로서는, 알데히드 유도체 또는 에폭시숙신산 유도체(J.Bio1.Chem.,271,2126(1996) ; Bio1. Phrm.Bul1.,19, 1026(1996)), 비닐술폰산 유도체(Nature Structural Biology, 4,105(1997); J.Med.Chem.,38,3139(1995))가 이미 보고되어 있지만, 이들 유도체는 선택성이 낮고, 카텝신 K 뿐만 아니라, 카텝신 B, 카텝신 H, 카텝신 L, 카텝신 S, 카르파인 등의 시스테인 프로테아제도 강하게 저해하는 것이 알려져 있다(J.Enzyme Inhibition, 3,13(1989); Biochem.Biophys.Res.Commun.,153,1201(1988); J.Biochem.,87,39 (1980); J.Biochem., 88,1805(1980)).
또한, 상술한 바와 같이 카텝신 K가 주목을 받음에 따라, 카텝신 K와 저해제와의 X선 결정 해석(Nature Stractural Biology, 4,105(1997), Nature Stractural Bio1ogy, 4,109(1997)) 등의 연구도 활발해지고, 선택적으로 카텝신 K 저해 작용을 갖는 화합물(Proc. Natl. Acad. Sci. USA.,94,14249(1997), W09801133, J. Am. Chem. Soc.,120,9114(1998), J. Med.Chem.,41, 3563(1998)도 알려져 있다. W09716177에서는 카텝신 K의 촉매 활성 부위가 명확히 되어 있고, 이 활성 부위와 상호 작용하는 화합물을 사용한 카텝신 K의 저해 방법이 개시되어 있다.
이와 같이, 카텝신 K을 저해하는 화합물은 뼈 흡수 저해제로서 주목을 받고 있고, 많은 유도체가 보고되어 있지만, 아직 대사성 뼈 질환의 치료약으로서는 실용화되어 있지 않다. 여기서, 치료약으로서 요망되는 특징을 생각해 보면, 치료 효과, 지속성, 안전성, 경구 투여의 가부 등을 들 수 있으며, 환자가 고령이고 약제의 투여가 장기간이 될 것을 함께 고려하면, 경구 투여로 효과를 나타내는 것이 특히 중요하다.
따라서, 본 발명의 목적은 강력하고 또한 선택적인 카텝신 K 저해 작용을 나타내고, 또한 경구 투여로 유효한 뼈 흡수 저해제가 될 수 있는 신규한 화합물을 제공하는 것을 과제로 한다.
본 발명자들은 선택적인 카텝신 K 저해 작용을 나타내고, 또한 경구 투여에서도 유효한 화합물을 개발하기 위하여 예의 연구한 결과, 종래의 저해제에는 없는 비천연 아미노산 구조를 갖는 상기 화학식 1로 표시되는 시클릭 아미드 유도체를 발견하여 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 상기 화학식 1로 표시되는 시클릭 아미드 유도체는, 예를 들어, 하기 반응식에 따라 제조할 수 있는 화합물이다.
식 중, A, R1, R2및 R3는 상기와 동일하다.
(제1 공정)
이 공정은 상기 화학식 II로 표시되는 시클릭 카르복실산 유도체와 상기 화학식 III으로 표시되는 아미노알코올 유도체를 반응시킴으로써 상기 화학식 IV로 표시되는 알코올 유도체를 제조하는 공정이다. 이 공정의 원료인 상기 화학식 II로 표시되는 시클릭 카르복실산 유도체는, 시판되는 원료 화합물로부터 용이하게 제조할 수 있는 화합물이다(하기 참고예 참조). 또한, 상기 화학식(III)으로 표시되는 아미노알코올 유도체는 대응하는 아미노알데히드 유도체로부터 문헌[J.Med.Chem.,37,2918-2929(1994)]에 기재된 방법에 따라 제조할 수 있다. 이 아미노알데히드 유도체는 공지된 방법에 의해 제조할 수 있다(문헌[Tetrahedron Lettrers, 33,5029-5032(1992); Chem. Pharm. Bul1.,30,1921-1924(1982); Synthesis 1990,1173-1176; Synthesis 1983,676-678; Tetrahedron Letters, 33,1347-1350 (1992); Chem. Rev.,89,149-164(1992)] 등 참조).
상기 화학식 II로 표시되는 시클릭 카르복실산 유도체에 있어서, R1은 치환 알킬기, 치환 알케닐기, 치환 아미노기, 치환 알콕시기, 치환 알킬티오기, 치환 카르바모일기, 치환 술폰아미드기 또는 치환 아미드기, 고리 A는 5 내지 7원의 포화 시클릭 알킬기, 또는 산소 원자, 황 원자 또는 질소 원자를 포함하는 5 내지 7원의 포화 헤테로시클릭기를 나타내고, 또한, 고리 A는 치환기를 가질 수도 있다.
R1의 알킬기는, 탄소 원자수 1 내지 12 정도의 직쇄상, 분지쇄상 또는 시클릭의 알킬기 중 하나일 수 있고, 예를 들어, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 1-메틸에틸기, 시클로프로필기, n-부틸기, 2-메틸프로필기, 1-메틸프로필기, 1,1-디메틸에틸기, 시클로부틸기, n-펜틸기, 3-메틸부틸기, 시클로펜틸기, 2,2-디메틸프로필기, 1-메틸시클로부틸기, 시클로부틸메틸기, n-헥실기, 4-메틸펜틸기, 시클로헥실기, 1-메틸시클로펜틸기, 시클로펜틸메틸기, (1-메틸시클로부틸)메틸기, n-헵틸기, 5-메틸헥실기, 4,4-디메틸펜틸기, 시클로헵틸기, 시클로헥실메틸기, (1-메틸시클로펜틸)메틸기, n-옥틸기, 6-메틸헵틸기, 5,5-디메틸헥실기, (1-메틸시클로헥실)메틸기, n-노닐기, 7-메틸옥틸기, 6,6-디메틸헵틸기, n-데실기, 8-메틸노닐기, 7,7-디메틸옥틸기, n-인데카실기, 9-메틸데실기, 8,8-디메틸노닐기, n-도데카실기, 10-메틸운데카실기, 9,9-디메틸데카실기 등을 들 수 있다.
또한, 상기 알킬기의 치환기로서는, 예를 들어, 히드록실기, 옥소기, 염소, 브롬, 요오드, 불소 등의 할로겐 원자, 치환 또는 비치환 탄소수 2 내지 6 정도의 직쇄상, 분지쇄상 또는 시클릭의 알케닐기, 치환 또는 비치환 방향족 탄화수소기, 치환 또는 비치환 헤테로시클릭기, 니트로기, 치환 또는 비치환 아미노기, 트리플루오로메틸기, 치환 또는 비치환 술포닐기, 치환 알콕시기, 치환 알킬티오기, 치환 아릴옥시기, 치환 아릴티오기, 아실기, 알콕시카르보닐기, 치환 카르바모일기, 머캅토기, 시아노기 등을 들 수 있다.
여기서, 알킬기의 치환기로서 예시된 치환 또는 비치환 방향족 탄화수소기로서는, 예를 들어, 페닐기, 메틸페닐기, 메톡시페닐기, 니트로페닐기, 플루오로페닐기, 클로로페닐기, 브로모페닐기, 3,4-디메톡시페닐기, 3,4-메틸렌디옥시페닐기 등, 치환 또는 비치환 헤테로시클릭기로서는, 예를 들어, 테트라히드로푸란-2-일기, 1,3-디옥솔란-2-일기, 벤조디옥솔란-2-일기, 1,3-디옥산-2-일기, 3,4-디히드로-2H-피란-6-일기 등, 치환 아미노기로서는, 예를 들어, 메틸아미노기, N,N-디메틸아미노기, 부틸아미노기, N,N-디부틸아미노기, 2,2-디메틸에틸아미노기, 시클로헥실아미노기, 페닐아미노기, 메틸페닐아미노기, 플루오로페닐아미노기, 클로로페닐아미노기, 니트로페닐아미노기, N,N-디페닐아미노기, 나프틸아미노기, 3,4-디메톡시페닐아미노기, N-메틸-N-페닐아미노기, N-메틸-N-나프틸아미노기, 피리딜아미노기, 푸릴아미노기, 티에닐아미노기, 퀴놀릴아미노기, 이소퀴놀릴아미노기, 페닐메틸아미노기, 플루오로페닐메틸아미노기, 클로로페닐메틸아미노기, 니트로페닐메틸아미노기, 나프틸메틸아미노기, 3,4-디메톡시페닐메틸아미노기, 3,4-메틸렌디옥시페닐메틸아미노기 등을 들 수 있다.
또한, 치환 술포닐기로서는, 예를 들어, 메틸술포닐기, 부틸술포닐기, 2,2-디메틸에틸술포닐기, 시클로헥실술포닐기, 페닐술포닐기, 메틸페닐술포닐기, 플루오로페닐술포닐기, 클로로페닐술포닐기, 니트로페닐술포닐기, 나프틸술포닐기, 3,4-디메톡시페닐술포닐기, 3,4-메틸렌디옥시페닐술포닐기, 피리딜술포닐기, 푸릴술포닐기, 티에닐술포닐기, 퀴놀릴술포닐기, 이소퀴놀릴술포닐기, 페닐메틸술포닐기, 플루오로페닐메틸술포닐기, 클로로페닐메틸술포닐기, 니트로페닐메틸술포닐기, 나프틸메틸술포닐기, 3,4-디메톡시페닐메틸술포닐기, 3,4-메틸렌디옥시페닐메틸술포닐기 등, 치환 알콕시기로서는, 예를 들어, 메틸옥시기, 부틸옥시기, 2,2-디메틸에틸옥시기, 시클로헥실옥시 등, 치환 아릴옥시기로서는, 페닐옥시기, 메틸페닐옥시기, 플루오로페닐옥시기, 클로로페닐옥시기, 니트로페닐옥시기, 나프틸옥시기, 3,4-디메톡시페닐옥시기, 3,4-메틸렌디옥시페닐옥시기, 피리딜옥시기, 푸릴옥시기, 티에닐옥시기, 퀴놀릴옥시기, 이소퀴놀릴옥시기, 니트로페닐메틸옥시기, 나프틸메틸옥시기, 3,4-디메톡시페닐옥시기, 3,4-메틸렌디옥시페닐메틸옥시기 등을 들 수 있다.
또한, 치환 알킬티오기로서는, 예를 들어, 메틸티오기, 부틸티오기, 2,2-디메틸에틸티오기, 시클로헥실티오기 등, 치환 아릴티오기로서는, 예를 들어, 페닐티오기, 메틸페닐티오기, 플루오로페닐티오기, 클로로페닐티오기, 니트로페닐티오기, 나프틸티오기, 3,4-디메톡시페닐티오기, 3,4-메틸렌디옥시페닐티오기, 피리딜티오기, 푸릴티오기, 티에닐티오기, 퀴놀릴티오기, 이소퀴놀릴티오기, 페닐메틸티오기, 플루오로페닐메틸티오기, 클로로페닐메틸티오기, 니트로페닐메틸티오기, 나프틸메틸티오기, 3,4-디메톡시페닐메틸티오기, 3,4-메틸렌디옥시페닐메틸티오기 등, 치환 카르바모일기로서는, 예를 들어, N-메틸카르바모일기, N,N-디메틸카르바모일기, N-부틸카르바모일기, N,N-디부틸카르바모일기, N-(2,2-디메틸에틸)카르바모일기, N-시클로헥실카르바모일기, N-페닐카르바모일기, N-(메틸페닐)카르바모일기, N-(플루오로페닐)카르바모일기, N-(클로로페닐)카르바모일기, N-(니트로페닐)카르바모일기, N,N-디페닐카르바모일기, N-나프틸카르바모일기, N-(3,4-디메톡시페닐)카르바모일기, N-(3,4-메틸렌디옥시페닐)카르바모일기, N-메틸-N-페닐카르바모일기, N-메틸-N-나프틸카르바모일기, N-나프틸카르바모일기, N-피리딜카르바모일기, N-푸릴카르바모일기, N-티에닐카르바모일기, N-퀴놀릴카르바모일기, N-이소퀴놀릴카르바모일기, N-(페닐메틸)카르바모일기, N-(플루오로페닐메틸)카르바모일기, N-(클로로페닐메틸)카르바모일기, N-(니트로페닐메틸)카르바모일기, N-(나프틸메틸)카르바모일기, N-(3,4-디메톡시페닐메틸)카르바모일기, N-(3,4-메틸렌디옥시페닐메틸)카르바모일기 등을 들 수 있다.
R1의 알케닐기로서는 탄소 원자수 2 내지 6 정도의 직쇄상, 분지쇄상 또는 시클릭의 알케닐기 중 어느 하나일 수 있고, 예를 들어, 1-메틸-1-프로페닐기, 1-메틸-2-프로페닐기, 2-메틸-2-프로페닐기, 에테닐기, 1-메틸에테닐기, 1-프로페닐기, 2-프로페닐기, 1-부테닐기, 2-부테닐기, 2-펜테닐기, 1-펜테닐기, 1,3-부탄디에닐기, 1-헥세닐기, 2-헥세닐기, 1,3-펜타디에닐기, 1,3-헥사디에닐기 등을 들 수 있다.
이러한 알케닐기로의 치환기로서는, 상기 알킬기로의 치환기와 동일한 치환기를 들 수 있다.
또한, R1의 치환 아미노기는 여러 가지 치환기에 의해 치환되어 있는 제2급 아미노기 또는 제3급 아미노기를 말하고, 이들 치환기로서는 치환 또는 비치환 알킬기, 치환 또는 비치환 알케닐기, 치환 또는 비치환 방향족 탄화수소기, 치환 또는 비치환 헤테로시클릭기 등을 들 수 있다.
이 치환 또는 비치환 알킬기, 치환 또는 비치환 알케닐기로서는 상기 R1에서 예시한 기와 동일한 기를 들 수 있다. 또한, 이 치환 또는 비치환 방향족 탄화수소기는 모노시클릭 또는 폴리시클릭이고, 고리상에 1개 이상의 여러 가지 치환기를 가질 수 있는 방향족 탄화수소기를 말하며, 예를 들어, 페닐기, 메틸페닐기, 디메틸페닐기, 메톡시페닐기, 2,3-디메톡시페닐기, 3,4-디메톡시페닐기, 3,5-디메톡시페닐기, 2,3-메틸렌디옥시페닐기, 3,4-메틸렌디옥시페닐기, 니트로페닐기, 디니트로페닐기, 클로로페닐기, 디클로로페닐기, 브로모페닐기, 디브로모페닐기, 요오드페닐기, 플루오로페닐기, 2,3-디플루오로페닐기, 3,4-디플루오로페닐기, 3,5-디플루오로페닐기, 트리플루오로메틸페닐기, 3-페녹시페닐기, 4-페녹시페닐기, 4-(1-나프톡시)페닐기, 4-아세트아미노페닐기, 1-나프틸기, 2-나프틸기 등을 들 수 있다.
또한, 치환 또는 비치환 헤테로시클릭기는, 고리 구성 원자로서 질소 원자, 황 원자, 산소 원자 등의 헤테로 원자를 적어도 하나 이상 포함하는 5원 고리 또는 6원고리의 기이고, 이들은 벤젠 고리와 축합할 수도 있고, 또한 고리상에 1개 이상의 치환기를 가질 수도 있다. 이 헤테로시클릭기로서는, 예를 들어, 피리딜기, 푸릴기, 티에닐기, 인드릴기, 퀴놀릴기, 이소퀴놀릴기, 벤조푸라닐기, 벤조티에닐기, 이미다졸릴기, 벤즈이미다졸릴기, 티아졸릴기, 옥사졸릴기, 피라졸릴기, 피리미딜기, 피리미디닐기, 디옥사닐기, 티아졸리디닐기, 이미다졸리디닐기, 2-옥소테트라히드로푸란-3-일기, 벤조티아졸릴기, 퀴나졸린기, 헥사히드로-2-아제노핀-3-일기, 모르폴리노기, 티아모르폴리노기, 피롤리디노기, 피페리디노기, 피페라지노기, 퍼히드로-4-아제핀-1-일기, 퍼히드로-4-아자아제핀-1-일기, 4-아세틸피페라지노기, 4-메톡시카르보닐피페라지노기, 4-에톡시카르보닐피페라지노기, 4-(2-메틸-2-프로필옥시카르보닐)피페라지노기, 4-메틸술포닐피페라지노기, 4-메톡시피페리디노기, 4-에톡시카르보닐피페리디노기, 4-(2-메틸-2-프로필옥시카르보닐)피페리디노기, 1-벤조일-피페리딘-4-일기 등을 들 수 있다.
알콕시기는 알킬 부분이 상기의 탄소 원자수 1 내지 6 정도인 알킬 치환 옥시기이고, 예를 들어, 메톡시기, 에톡시기, n-프로폭시기, 1-메틸에톡시기, n-부톡시기, 2-메틸프로폭시기, 1-메틸프로폭시기, 2-메틸-2-프로폭시기, n-펜틸옥시기, 3-메틸부톡시기, n-헥실옥시기, 4-메틸펜톡시기 등을 들 수 있다.
또한, 치환 알콕시기는 상기 알콕시기가 여러 가지의 치환기에 의해 치환된 알콕시기이며, 이 치환기로서는 상기 알킬기로의 치환기와 동일한 기를 들 수 있다.
알킬티오기는 알킬 부분이 상기 탄소 원자수 1 내지 6 정도인 알킬 치환 티오기이며, 예를 들어, 메틸티오기, 에틸티오기, n-프로필티오기, 1-메틸에틸티오기, n-부틸티오기, 2-메틸프로필티오기, 1-메틸프로필티오기, 2-메틸-2-프로필티오기, n-펜틸티오기, 3-메틸부틸티오기, n-헥실티오기, 4-메틸펜틸티오기 등을 들 수 있다.
이 치환 알킬티오기는 상기 알킬티오기가 여러 가지 치환기에 의해 치환된 알킬티오기이며, 이 치환기로서는 상기 알킬기로의 치환기와 동일한 기를 들 수 있다.
치환 카르바모일기는 카르바모일 결합기의 질소 원자에 여러 가지 치환기가 치환된 식 R7-NHCO-로 표시되는 기를 말하고, 여기서, 질소 원자에 치환되는 치환기 R7로서는 상기한 치환 또는 비치환 알킬기, 치환 또는 비치환 알케닐기, 치환 또는 비치환 아미노기, 치환 또는 비치환 방향족 탄화수소기, 치환 또는 비치환 헤테로시클릭기 등을 들 수 있다.
치환 술폰아미드기는, 술폰아미드 결합기의 황 원자에 여러 가지 치환기가 치환된 식 R8-SO2NH-로 표시되는 기를 말하고, 여기서, 황 원자에 치환되는 치환기 R8로서는 상기한 치환 또는 비치환 알킬기, 치환 또는 비치환 알케닐기, 치환 또는 비치환 아미노기, 치환 또는 비치환 방향족 탄화수소기, 치환 또는 비치환 헤테로시클릭기 등을 들 수 있다.
치환 아미드기는 아미드 결합기의 탄소 원자에 여러 가지 치환기가 치환된 식 R9-CONH-로 표시되는 기를 말하고, 여기서, 탄소 원자에 치환되는 치환기 R9로서는 상기한 치환 또는 비치환 알킬기, 치환 알콕시기, 페녹시기, 1-나프틸옥시기, 2-나프틸옥시기, 치환 또는 비치환 알케닐기, 치환 또는 비치환 아미노기, 치환 또는 비치환 방향족 탄화수소기, 치환 또는 비치환 헤테로시클릭기 등을 들 수 있다.
또한, 고리 A는 탄소수 5 내지 7의 포화 시클릭 알킬기 또는 헤테로 원자를 포함하는 탄소수 3 내지 6의 포화 헤테로시클릭기이다. 탄소수 5 내지 7의 포화 시클릭 알킬기로서는, 예를 들어, 시클로펜탄, 시클로헥산, 시클로헵탄 등으로부터 유도되는 기를 들 수 있다. 또한, 헤테로 원자를 포함하는 탄소수 3 내지 6의 포화 헤테로시클릭기로서는, 예를 들어, 피롤리딘, 피페리딘, p-히드로아제핀, 옥솔란, 옥산, 옥세판, 티올란, 티안, 티에판 등으로부터 유도되는 기를 들 수 있고, 헤테로 원자로서는, 산소 원자, 황 원자, 질소 원자 등을 들 수 있다. 또한, 헤테로 원자를 포함하는 탄소수 3 내지 6의 포화 헤테로시클릭기는 벤젠 고리와 축합할 수도 있다. 탄소수 5 내지 7의 포화 시클릭 알킬기 또는 헤테로 원자를 포함하는 탄소수 4 내지 6의 포화 헤테로시클릭기는 치환기를 가질 수도 있으며, 그 치환기로서는, 예를 들어, 히드록실기, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자, 불소 원자 등의 할로겐 원자, 치환 또는 비치환 알킬기, 페닐기, 메틸페닐기, 나프틸기 등의 치환 또는 비치환 방향족 탄화수소기, 티에닐기, 푸릴기, 피리딜기 등의 치환 또는 비치환 헤테로시클릭기, 니트로기, 치환 또는 비치환 아미노기, 트리플루오로메틸기, 치환 또는 비치환 술포닐기, 치환 알콕시기, 치환 알킬티오기, 아실기, 알콕시카르보닐기, 치환 카르보닐기, 머캅토기, 시아노기 등을 들 수 있다.
상기 화학식 II로 표시되는 시클릭 카르복실산 유도체로서는, 예를 들어, 이하의 화합물을 들 수 있다.
1-[N-(페닐메톡시카르보닐)아미노]시클로헥산 카르복실산,
1-[N-(페닐옥시카르보닐)아미노]시클로헥산 카르복실산,
1-[N-(2-메틸프로필옥시카르보닐)아미노]시클로헥산 카르복실산,
1-[N-(3,4-메틸렌디옥시페닐카르보닐)아미노]시클로헥산 카르복실산,
1-[N-(모르폴린-4-카르보닐)아미노]시클로헥산 카르복실산,
1-[N-[1-(메톡시카르보닐)피페리딘-4-카르보닐]아미노]시클로헥산 카르복실산,
1-페닐술포닐메틸시클로헥산 카르복실산,
1-[N-[4-(2-메틸-2-프로필옥시카르보닐)피페라진-1-카르보닐]아미노]시클로헥산 카르복실산,
1-[N-[4-(메톡시카르보닐)피페라진-1-카르보닐]아미노]시클로헥산 카르복실산,
1-[N-(4-아세틸피페라진-1-카르보닐)아미노]시클로헥산 카르복실산,
1-[N-(페닐술포닐)아미노]시클로헥산 카르복실산,
1-[N-(피페라진-1-카르보닐)아미노]시클로헥산 카르복실산,
1-[N-(모르폴린-4-술포닐)아미노]시클로헥산 카르복실산,
1-[N-(4-아세틸피페라진-1-술포닐)아미노]시클로헥산 카르복실산,
1-[N-(피페라진-1-술포닐)아미노]시클로헥산 카르복실산,
1-[N-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)아미노]시클로헥산 카르복실산,
1-[N-(4-페닐피페라진-1-카르보닐)아미노]시클로헥산 카르복실산,
1-[N-(4-메틸피페라진-1-술포닐)아미노]시클로헥산 카르복실산,
1-[N-(4-페닐피페라진-1-술포닐)아미노]시클로헥산 카르복실산,
1-[N-(4-메톡시페닐술포닐)아미노]시클로헥산 카르복실산,
1-[N-(4-니트로페닐술포닐)아미노]시클로헥산 카르복실산,
1-[N-(4-아세트아미노페닐술포닐)아미노]시클로헥산 카르복실산,
1-[N-(피리딘-3-술포닐)아미노]시클로헥산 카르복실산,
1-[N-(퀴놀린-5-술포닐)아미노]시클로헥산 카르복실산,
1-[N-(4-디메틸아미노페닐술포닐)아미노]시클로헥산 카르복실산,
1-[N-(5-아세트아미노나프틸-2-술포닐)아미노]시클로헥산 카르복실산,
1-[N-(5-디메틸아미노나프틸-2-술포닐)아미노]시클로헥산 카르복실산,
1-[(모르폴린-4-술포닐)메틸]시클로헥산 카르복실산,
1-[(4-아세틸피페라진-1-술포닐)메틸]시클로헥산 카르복실산
1-[N-[(4-에톡시카르보닐)피페라진-1-카르보닐]아미노]시클로헥산 카르복실산,
1-[N-[(4-메틸술포닐)피페라진-1-카르보닐]아미노]시클로헥산 카르복실산,
1-[N-[(4-이소부티릴)피페라진-1-카르보닐]아미노]시클로헥산 카르복실산,
1-[N-(티아모르폴린-4-카르보닐)아미노]시클로헥산 카르복실산,
1-[N-[(4-에톡시카르보닐)피페리딘-1-카르보닐]아미노]시클로헥산 카르복실산,
1-[N-[(4-아세틸)퍼히드로-4-아자아제핀-1-카르보닐]아미노]시클로헥산 카르복실산,
1-[N-[(4-메톡시)피페리딘-1-카르보닐]아미노]시클로헥산 카르복실산,
1-[N-[N,N-비스(2-메톡시에틸)아미노-1-카르보닐]아미노]시클로헥산 카르복실산,
1-[N-[[N-(2-메톡시에틸)-N-메틸]아미노-1-카르보닐]아미노]시클로헥산 카르복실산.
한편, 상기 화학식 III으로 표시되는 아미노알코올 유도체에 있어서, R2는 수소 원자, 치환 또는 비치환 알킬기, 치환 또는 비치환 방향족 탄화수소기, 치환 또는 비치환 헤테로시클릭기 등이고, R3는 수소 원자, R4O-로 표시되는 기(여기서, R4는 수소 원자, 치환 또는 비치환 알킬기, 치환 또는 비치환 방향족 탄화수소기, 치환 또는 비치환 헤테로시클릭기 등임) 또는 R5(R6)N-로 표시되는 기(여기서, R5및 R6은 동일하거나 상이하며, 수소 원자, 치환 또는 비치환 알킬기, 치환 또는 비치환 방향족 탄화수소기, 치환 또는 비치환 헤테로시클릭기 등임)이다. 이 아미노알코올 유도체에 있어서의 알킬기, 방향족 탄화수소기 및 헤테로시클릭기는 상기 화학식 II로 표시되는 시클릭 카르복실산 유도체에서 예시한 기와 동일하다.
상기 화학식 III으로 표시되는 아미노알코올 유도체로서는, 예를 들어, 이하의 화합물을 들 수 있다.
(2RS, 3S)-N-시클로펜틸-3-아미노-2-히드록시헵탄아미드,
(2RS, 3S)-N-시클로펜틸-3-아미노-2-히드록시-5-(메틸티오)펜탄아미드,
(2RS, 3S)-N-시클로펜틸-3-아미노-2-히드록시부탄아미드,
(2RS, 3S)-N-시클로펜틸-3-아미노-2-히드록시-4-메틸펜탄아미드,
(2RS, 3S)-3-아미노-2-히드록시헵탄아미드,
(2RS, 3S)-N-시클로펜틸메틸-3-아미노-2-히드록시헵탄아미드,
(2RS, 3S)-N-(1-메틸-시클로펜틸메틸)-3-아미노-2-히드록시헵탄아미드,
(2RS, 3S)-N-2,2-디메틸프로필-3-아미노-2-히드록시헵탄아미드,
(2RS, 3S)-N-시클로부틸-3-아미노-2-히드록시-5-(메틸티오)펜타아미드,
(2RS, 3S)-N-시클로헥실-3-아미노-2-히드록시-5-(메틸티오)펜탄아미드,
(2RS, 3S)-N-시클로펜틸메틸-3-아미노-2-히드록시-5-(메틸티오)펜탄아미드,
(2RS, 3S)-N-(1-메틸-시클로펜틸메틸)-3-아미노-2-히드록시-5-(메틸티오)펜탄아미드,
(2RS, 3S)-N-2,2-디메틸프로필-3-아미노-2-히드록시-5-(메틸티오)펜탄아미드,
(2RS, 3S)-N-시클로펜틸메틸-3-아미노-2-히드록시-4-메틸펜탄아미드,
(2RS, 3S)-N-(1-메틸-시클로펜틸메틸)-3-아미노-2-히드록시-4-메틸펜탄아미드,
(2RS, 3S)-N-2,2-디메틸프로필-3-아미노-2-히드록시-4-메틸펜탄아미드,
(2RS, 3S)-N-시클로부틸-3-아미노-2-히드록시-5-메틸헥산아미드,
(2RS, 3S)-N-시클로펜틸-3-아미노-2-히드록시-5-메틸헥산아미드,
(2RS, 3S)-N-시클로헥실-3-아미노-2-히드록시-5-메틸헥산아미드,
(2RS, 3S)-N-시클로펜틸메틸-3-아미노-2-히드록시-5-메틸헥산아미드,
(2RS, 3S)-N-(1-메틸-시클로펜틸메틸)-3-아미노-2-히드록시-5-메틸헥산아미드,
(2RS, 3S)-N-2,2-디메틸프로필-3-아미노-2-히드록시-5-메틸헥산아미드,
(2RS, 3S)-N-시클로부틸-3-아미노-2-히드록시-4-페닐부탄아미드,
(2RS, 3S)-N-시클로펜틸-3-아미노-2-히드록시-4-페닐부탄아미드,
(2RS, 3S)-N-시클로헥실-3-아미노-2-히드록시-4-페닐부탄아미드,
(2RS, 3S)-N-시클로펜틸메틸-3-아미노-2-히드록시-4-페닐부탄아미드,
(2RS, 3S)-N-(1-메틸-시클로펜틸메틸)-3-아미노-2-히드록시-4-페닐부탄아미드,
(2RS, 3S)-N-2,2-디메틸프로필-3-아미노-2-히드록시-4-페닐부탄아미드.
이 공정의 상기 화학식 III으로 표시되는 아미노알코올 유도체와 상기 화학식 II로 표시되는 시클릭 카르복실산 유도체와의 반응은 축합제의 존재하에서 행하는 것이 바람직하고, 축합제로서는 예를 들어, 디시클로헥실카르보디이미드, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드, 이소프로필카르보디이미드 등의 카르보디이미드 시약을 사용할 수 있다. 이 공정에서 사용하는 축합제는 상기 화학식 II로 표시되는 시클릭 카르복실산 유도체 또는 상기 화학식 III로 표시되는 아미노알코올 유도체에 대하여 1 내지 3 당량, 높은 수율로 제조하기 위해서는 1.5 내지 2 당량을 사용하는 것이 바람직하다. 반응은 불활성 용매 중에서 행하는 것이 바람직하고, 예를 들어, 디클로로메탄, 클로로포름, 디클로로에탄 등의 할로겐화 탄화수소류, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 방향족 탄화수소류, 디에틸에테르, 디메톡시에탄, 테트라히드로푸란, 디옥산 등의 에테르류, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드 등의 아미드류, 디메틸술폭시드, 아세토니트릴 등을 단독 또는 혼합하여 사용할 수 있다. 반응은 통상 상압하 -50 ℃ 내지 환류 온도에서 진행하지만, 높은 수율로 실시하기 위해서는 -10 ℃ 내지 30 ℃에서 행하는 것이 바람직하다. 또한, 이 공정의 상기 화학식 II로 표시되는 시클릭 카르복실산 유도체는 카르복실기를 각종 반응성 유도체로 변환한 후, 이 반응에 사용할 수도 있다.
(제2 공정)
이 공정은 상기 화학식 V로 표시되는 히드록시카르복실산 유도체와 상기 화학식 VI로 표시되는 화합물과의 반응에 의해, 상기 화학식 IV로 표시되는 알코올 유도체를 제조하는 것이다. 이 공정의 원료 화합물인 상기 화학식 V로 표시되는 히드록시카르복실산 유도체는 시판되는 원료 화합물로부터 용이하게 제조되는 화합물이다(하기 참고예 참조). 또한, 다른 하나의 원료인 상기 화학식 VI로 표시되는 화합물은 상기 화학식 R4-OH 또는 R5(R6)NH로 표시되는 화합물(식 중, R4, R5및 R6은 상기와 동일함)이다. 이들 알코올 화합물, 페놀 화합물, 아민 화합물 등은 용이하게 입수 가능한 화합물이다.
이 공정은 축합 반응으로, 상기 제1 공정과 동일한 축합제를 사용하고, 동일한 반응 용매와 반응 조건에 의해 제조를 행할 수 있다.
(제3 공정)
이 공정은 상기 제1 공정 또는 상기 제2 공정에서 제조된 상기 화학식 IV로 표시되는 알코올 유도체를 산화하여 상기 화학식 1로 표시되는 시클릭 아미드 유도체를 제조하는 공정이다. 이 공정에서 이용되는 산화 반응으로서는, 예를 들어, 활성 디메틸술폭시드 산화법을 이용할 수 있다. 산화제로서는, 디메틸술폭시드를 사용하고, 디시클로헥실카르보디이미드, 오산화인, 피리딘-삼산화황 착체, 산화 옥살릴, 무수 아세트산, 트리플루오로아세트산 등의 활성화제를 함께 사용한다. 활성화제의 사용량은, 상기 화학식 IV로 표시되는 알코올 유도체에 대하여 1 내지 12 당량 사용할 수 있다. 또한, 반응은 용매 중에서 행하는 것이 바람직하고, 예를 들어, 디클로로메탄, 클로로포름, 디클로로에탄 등의 할로겐화 탄화수소류를 사용할 수 있지만, 산화제로서 사용하는 디메틸술폭시드를 과잉량 사용하여 용매로 할 수도 있다. 반응은 -78 ℃ 내지 30 ℃에서 실시할 수 있다.
또한, 제3 공정에서 얻어진 화합물에서 R3가 알콕시기인 하기 화학식 1a로 표시되는 화합물은, 예를 들어, 가수 분해하여 하기 화학식 1b로 표시되는 카르복실산 유도체로 한 후, 다시 상기 화학식 1로 표시되는 시클릭 아미드 유도체의 각종 화합물을 제조할 수도 있다. 그 반응식을 이하에 나타낸다.
식 중, R1, R2및 A는 상기와 동일하며, R31은 알콕시기이다.
이상의 방법에 따라 제조한 상기 화학식 1로 표시되는 시클릭 아미드 유도체는, 예를 들어, 약제학적 제제로서 인간에게 투여하는 경우에는 주지된 산 부가염 또는 염기성 염을 형성할 수 있다. 산 부가염으로서는, 무기염(예를 들어, 염산, 황산, 인산 등) 또는 유기산(예를 들어, 아세트산, 프로피온산, 시트르산, 타르타르산, 말산, 옥살산, 메탄술폰산 등), 염기성 염으로서는, 나트륨염, 칼륨염, 암모늄염 등의 약리학적으로 허용되는 염을 들 수 있다.
〈작용〉
본 발명의 상기 화학식 1로 표시되는 시클릭 아미드 유도체는, 카텝신 K 저해 활성 측정 시험에서 강한 저해 작용을 나타내고, 또한 경구 투여에 의한 유효성이 높은 것도 나타내었다. 이들 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염을 약제학적 제제로서 인간에게 투여하는 경우의 유효량은, 그 유효 활성의 정도, 환자의 연령 및 대상 질환의 증상 등에 따라 다르지만, 통상 1 일 사람 체중 1 Kg 당 0.01 내지 100 mg이며, 바람직하게는 0.1 내지 50 mg으로 사용된다.
또한, 상기 화학식 1로 표시되는 시클릭 아미드 유도체를 치료의 목적으로 투여하는 경우에는, 시클릭 아미드 유도체 또는 그의 염 중 하나를 유효 성분으로서, 이것을 약제학적 제제로서 허용되는 담체, 예를 들어, 경구뿐만 아니라 비경구, 외용 또는 흡입에 적합한 유기 또는 무기의 고형 또는 액상의 부형제 등과 배합한 약제학적 조성물로서 사용된다. 이들 약제학적 조성물은, 캡슐제, 정제, 당의정제, 과립제, 액제, 현탁화액, 유제 등의 형태를 취할 수 있다. 필요한 경우, 이들 제제에 조제, 안정화제, 윤활제, 유화제, 완충액 또는 그 외의 관용의 첨가제를 첨가할 수 있다.
〈발명의 실시 형태〉
이하, 참고예 및 실시예에 의해 본 발명을 더욱 상세히 설명한다.
〈참고예 1〉 1-[N-(페닐메톡시카르보닐)아미노]시클로헥산 카르복실산
1-아미노시클로헥산 카르복실산 28.6 g(0.2 mo1)을 2N-수산화나트륨 수용액 (110 ml)에 용해하고, 빙냉하에 교반하면서 2N-수산화나트륨 수용액(120 ml)과 클로로탄산페닐메틸(41 g, 0.24 mo1)을 천천히 적가하였다. 1시간 후, 실온에서 하룻밤 교반한 후, 반응액을 분액 깔때기에 넣어 에테르로 세정하고 과잉의 클로로탄산페닐메틸을 제거하고, 빙냉하 10 % 염산으로 산성화한 후, 아세트산에틸로 추출하여 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하여 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 결정을 에테르로 세정하여, 표제 화합물 1-[N-(페닐메톡시카르보닐)아미노]시클로헥산 카르복실산을 37.2 g(수율 67 %)얻었다.
〈참고예 2〉 1-[N-(페닐옥시카르보닐)아미노]시클로헥산 카르복실산
참고예 1에 준하는 방법으로, 1-아미노시클로헥산 카르복실산 3.29 g과 참고예 1의 클로로탄산페닐메틸 대신에 클로로탄산페닐 3.62 g을 사용하여, 표제 화합물 1-[N-(페닐옥시카르보닐)아미노]시클로헥산 카르복실산 2.2 g(수율 36 %)을 얻었다.
〈참고예 3〉 1-[N-(2-메틸프로필옥시카르보닐)아미노]시클로헥산 카르복실산
참고예 1에 준하는 방법으로, 1-아미노시클로헥산 카르복실산 3.93 g과 참고예 1의 클로로탄산페닐메틸 대신에 클로로탄산 2-메틸프로필 3.73 g을 사용하여, 표제 화합물 1-[N-(2-메틸프로필옥시카르보닐)아미노]시클로헥산 카르복실산 3.37 g(수율 50 %)을 얻었다.
〈참고예 4〉 1-[N-(3,4-메틸렌디옥시페닐카르보닐)아미노]시클로헥산 카르복실산
3,4-메틸렌디옥시벤조산 2.74 g(16.5 mmo1)을 무수 디클로로메탄에 용해한 후 빙냉하고, 트리에틸아민 4.62 ml(33.0 mmo1), 1-히드록시벤조트리아졸 수화물 2.53 g(16.5 mmo1), N,N'-디시클로헥실카르보디이미드 3.57 g(17.3 mmo1), 1-아미노시클로헥산 카르복실산에틸·염산염 3.20 g(16.5 mmo1)을 순서대로 첨가하여 실온까지 서서히 온도를 올리면서 18시간 교반하였다. 반응 용액을 감압 농축한 후, 아세트산에틸에 용해하여 불용물을 여과 분리하였다. 이 아세트산에틸 용액을 1 N-염산, 포화 식염수, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수로 순차 세정한 후, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조, 감압 농축하여 1-[N-(3,4-메틸렌디옥시페닐카르보닐)아미노]시클로헥산 카르복실산에틸 5.21 g을 얻었다.
이어서, 상기 1-[N-(3,4-메틸렌디옥시페닐카르보닐)아미노]시클로헥산 카르복실산에틸 5.21 g을 에탄올에 용해한 후, 1 N-수산화나트륨 수용액 16 m1를 적가하였다. 18시간 가열 환류한 후, 반응액을 감압 농축하고, 얻어진 잔류물을 물에 용해시켜 에테르로 세정하였다. 이 수층으로 4 N-염산을 첨가하여 pH 2로 한 후, 아세트산에틸로 추출하여 1 N-염산, 포화 식염수로 세정하였다. 이 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조, .감압 농축하여 표제 화합물 1-[N-(3,4-메틸렌디옥시페닐카르보닐)아미노]시클로헥산 카르복실산 3.18 g(수율 68 %)을 얻었다.
〈참고예 5〉 1-[N-(모르폴린-4-카르보닐)아미노]시클로헥산 카르복실산
참고예 4에 준하는 방법으로, 염산 1-아미노시클로헥산 카르복실산에틸에스테르 4.36 g(21 mmo1), 염화모르폴린카르보닐 3.15 g(21 mmo1)을 사용하여, 표제 화합물 1-[N-(모르폴린-4-카르보닐)아미노]시클로헥산 카르복실산 1.8 g(수율 33 %)을 얻었다.
〈참고예 6〉 1-[N-[1-(2-메틸-2-프로필옥시카르보닐)피페리딘-4-카르보닐]아미노]시클로헥산 카르복실산
참고예 4에 준하는 방법으로, 3,4-메틸렌디옥시벤조산 대신에 1-(2-메틸-2-프로필옥시카르보닐)피페리딘-4-카르복실산 6.87 g을 사용하여, 표제 화합물 1-[N-[1-(2-메틸-2-프로필옥시카르보닐)피페리딘-4-카르보닐]아미노]시클로헥산 카르복실산 3.8 g(수율 70 %)을 얻었다.
〈참고예 7〉 1-페닐술포닐메틸시클로헥산 카르복실산
질소 기류하 디이소프로필아민 1.85 ml(13.2 mmo1)의 무수 테트라히드로푸란 용액을 드라이아이스-아세톤욕으로 냉각한 후, n-부틸리튬의 헥산 용액 7.23 ml(12 mmo1)를 적가하였다. 적가 종료 후, 반응액을 실온에서 1시간 교반한 후, 다시 드라이아이스-아세톤욕으로 냉각하고, 시클로헥산 카르복실산에틸 1.56 g(10.0 mmo1)의 무수 테트라히드로푸란 용액을 적가하였다. 30분 교반한 후, 클로로메틸페닐술피드 1.34 ml(10 mmo1)의 무수 테트라히드로푸란 용액을 적하하고, 실온까지 서서히 온도를 올리면서 18시간 교반하였다. 반응 용액을 포화 염화암모늄 수용액에 넣어 아세트산에틸로 추출한 후, 다시 아세트산에틸층을 1 N-염산, 포화 식염수, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수로 순차 세정하였다. 이 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조, 감압 농축하여, 1-페닐술피닐메틸시클로헥산 카르복실산에틸 1.79 g을 얻었다.
이어서, 상기 1-페닐술피닐메틸시클로헥산 카르복실산에틸 1.28 g(4.60 mmo1)을 아세트산 3 m1에 용해하고, 30 % 과산화수소수 1.78 m1를 서서히 첨가하여 30분간 가열 환류한 후, 빙수에 넣어 에테르로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조, 감압 농축하여, 1-페닐술포닐메틸시클로헥산 카르복실산에틸 1.43 g을 얻었다.
또한, 상기 1-페닐술포닐메틸시클로헥산 카르복실산에틸 1.43 g(4.6 mmol) 및 수산화칼륨 1.52 g(23.0 mmol)를 90 % 에탄올 수용액에 용해시켜 18시간 가열 환류한 후, 반응액을 감압 농축하고, 얻어진 잔류물을 물에 용해하여 에테르로 세정하였다. 이 수층으로 4 N-염산을 첨가하여 pH 2로 한 후, 아세트산에틸로 추출하고, 1 N-염산, 포화 식염수로 세정하였다. 이 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조, 감압 농축하여, 표제 화합물 1-페닐술포닐메틸시클로헥산 카르복실산 1.22 g(수율 60 %)을 얻었다.
〈참고예 8〉 1-[N-[4-(2-메틸-2-프로필옥시카르보닐)피페라진-1-카르보닐]아미노]시클로헥산 카르복실산
문헌(Tetrahedron Letters. Vo135 839-842,1994)의 방법을 참고로 하여 합성하였다. 1-(t-부톡시카르보닐아미노)피페라진 15.78 g(84.7 mmo1), 피리딘 6.85 ml(84.7 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 15.1 ml(84.7 mmo1)을 무수 톨루엔 200 m1에 용해하고, -10 ℃에서 탄산 가스를 도입하였다(1시간). 반응 용액을 -10 ℃로 냉각한 염화티오닐 10.6 ml(84.7 mmo1)의 톨루엔(80 ml)용액에 첨가하여 1시간 교반하였다. 반응 용액을 0.1 N 염산에 첨가하여 톨루엔층을 분리, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 감압하에 농축하였다. 얻어진 결정을 헥산으로 세정함으로써 4- (2-메틸-2-프로필옥시카르보닐)피페라진-1-카르보닐클로라이드 13.7 g를 얻었다.
이어서, 상기 합성한 4-(t-부톡시카르보닐아미노)피페라진-1-카르보닐클로라이드 6.39 g(25.71 mmo1), 아미노시클로헥산 카르복실산벤질에스테르 5 g(21.43 mmo1) 및 트리에틸아민 3.58 ml(25.71 mo1)을 무수 테트라히드로푸란 100 m1에 용해하고, 50 ℃에서 18시간 교반하였다. 반응액을 농축한 후, 잔류물을 아세트산에틸/1 N 염산에 용해하고, 아세트산에틸층을 분리, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피로 분리하여, 1-[N-[4- (2-메틸-2-프로필옥시카르보닐)피페라진-1-카르보닐]아미노]시클로헥산 카르복실산페닐메틸에스테르 7 g을 얻었다.
또한, 상기 1-[N-[4-(2-메틸-2-프로필옥시카르보닐)피페라진-1-카르보닐]아미노]시클로헥산 카르복실산페닐메틸에스테르 4.3 g(9.65 mmo1)을 에탄올 200 m1에 용해한 후, 10 % 팔라듐카본 400 mg를 현탁시켜, 수소 기류하에 15시간 교반하였다. 불용물을 셀라이트 여과로 제거하고, 남은 액을 감압하에 농축함으로써, 표제 화합물 1-[N-[4-(2-메틸-2-프로필옥시카르보닐)피페라진-1-카르보닐]아미노]시클로헥산 카르복실산 3.25 g(수율 45 %)을 얻었다.
〈참고예 9〉 1-[N-[4-(메톡시카르보닐)피페라진-1-카르보닐]아미노]시클로헥산 카르복실산
참고예 8에서 합성한 1-[N-[4-(2-메틸-2-프로필옥시카르보닐)피페라진-1-카르보닐]아미노]시클로헥산 카르복실산페닐메틸에스테르 2.5 g(5.6 mmo1)을 아세트산에틸에 용해하고, 0 ℃에서 4 N 염화수소-아세트산에틸 용액 14 ml(56 mmol)를 첨가하여 실온에서 3시간 교반하였다. 반응액을 농축한 후, 1 N 염산에 용해하여 아세트산에틸로 세정하였다. 수층을 분리하고, 탄산나트륨을 첨가하여 pH 9로 한 후, 클로로포름으로 3회 추출하였다. 클로로포름층을 무수 황산나트륨으로 건조한 후 감압하에 농축함으로써, 1-[N-(피페라진-1-카르보닐)아미노]시클로헥산 카르복실산페닐메틸에스테르 1.7 g를 얻었다.
이어서, 상기 1-[N-(피페라진-1-카르보닐)아미노]시클로헥산 카르복실산페닐메틸에스테르 0.98 g(2.83 mmo1) 및 트리에틸아민 0.39 ml(2.83 mmo1)를 무수 염화메틸렌 20 m1에 용해하고, 0 ℃에서 클로로탄산메틸 0.21 ml(2.83 mmo1)을 첨가하여 실온에서 12시간 교반하였다. 반응 용액을 1 N 염산, 포화 탄산수소나트륨 용액 및 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 감압하에 농축함으로써, 표제 화합물 1-[N-[4-(메톡시카르보닐)피페라진-1-카르보닐]아미노]시클로헥산 카르복실산페닐메틸에스테르 1.12 g을 얻었다.
또한, 상기 1-[N-[4-(메톡시카르보닐)피페라진-1-카르보닐]아미노]시클로헥산 카르복실산페닐메틸에스테르 1.12 g(2.77 mmol)을 사용하여, 참고예 8에 준하는 방법으로, 표제 화합물 1-[N-[4-(메톡시카르보닐)피페라진-1-카르보닐]아미노]시클로헥산 카르복실산 0.8 g(수율 78 %)을 얻었다.
〈참고예 10〉 1-[N-(4-아세틸피페라진-1-카르보닐)아미노]시클로헥산 카르복실산
참고예 9에 준하는 방법으로, 클로로탄산메틸 대신에 무수 아세트산 1.32 g을 사용하여, 표제 화합물 1-[N- (4-아세틸피페라진-1-카르보닐)아미노]시클로헥산 카르복실산 2.3 g(수율 59 %)을 얻었다.
〈참고예 11〉 (2RS, 3S)-N-(2-메틸-2-프로필)-3-아미노-2-히드록시헵탄아미드
(S)-2-[N-(2-메틸-2-프로필옥시카르보닐)아미노]헥사날 40 g(200 mmo1)을 무수 염화메틸렌 300 m1에 용해하고, 아세톤시안히드린 34 g(400 mmo1) 및 트리에틸아민 12.1 g(120 mmo1)을 첨가하여 하룻밤 교반하였다. 반응 용액을 감압 농축하고, 잔류물에 에테르 300 ml를 첨가하여 물로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후 감압 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 분리하여, (2RS, 3S)-2-히드록시-3-[N-(2-메틸-2-프로필옥시카르보닐)아미노]헵탄니트릴 38.7 g을 얻었다.
이어서, 상기 (2RS, 3S)-2-히드록시-3-[N-(2-메틸-2-프로필옥시카르보닐)아미노]헵탄니트릴 38.7 g(160 mmo1)의 디옥산 용액(260 ml)에 진한 염산 133 m1를 첨가하여, 환류 조건하에 교반하였다. 3시간 후 반응 용액을 감압 농축하고, 잔류물에 증류수 100 m1,디옥산 100 m1를 첨가하고, 그 혼합 용액에 디-tert-부틸카르복실레이트 70 g(319 mmo1)의 디옥산 용액(100 ml)을 0 ℃에서 적가하였다. 적가 종료 후, 반응 용액을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응 용액을 감압 농축하고, 잔류물에 증류수를 첨가하여 에테르로 세정하였다. 유기층을 1 N 수산화 나트륨 수용액으로 추출하고, 이 수층을 상기의 수층과 혼합하였다. 혼합된 수층을 황산수소칼륨으로 pH 2 정도로 조정하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 50 % 식염수로 세정하고 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압 농축하여 (2RS, 3S)-2-히드록시-3-[N-(2-메틸-2-프로필옥시카르보닐)아미노]헵탄카르복실산 36.2 g을 얻었다.
또한, 상기 (2RS, 3S)-2-히드록시-3-[N-(2-메틸-2-프로필옥시카르보닐)아미노]헵탄카르복실산 1.32 g(5 mmo1), tert-부틸아민 0.37 g(5 mmo1) 및 1-히드록시벤조트리아졸 0.81 g(6 mmo1)을 무수 염화메틸렌 50 m1에 용해하고, 이어서 질소 기류하 0 ℃에서 염산 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 1.15 g(6 mmo1)을 첨가하였다. 그 후, 반응 용액을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응 용액을 감압 농축하고, 잔류물을 아세트산에틸 1OO m1에 용해하여, 물, 10 % 황산수소칼륨 수용액, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 분리하여, (2RS, 3S)-N-(2-메틸-2-프로필)-2-히드록시-3-[N-(2-메틸-2-프로필옥시카르보닐)아미노]헵탄아미드 0.74 g(수율 47 %)을 얻었다.
또한, 다시 상기 (2RS, 3S)-N-(2-메틸-2-프로필)-2-히드록시-3-[N-(2-메틸-2-프로필옥시카르보닐)아미노]헵탄아미드 0.74 g(2.33 mmo1)을 4 N 염화수소-아세트산에틸 용액 50 ml에 용해하여 방치하였다. 2시간 후, 반응 용액을 감압 농축하고, 잔류물에 증류수 100 m1를 첨가하여 에테르로 세정하였다. 그 수층을 탄산칼륨으로 pH 9 정도로 조정하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압 농축하여 표제 화합물 (2RS,3S)-N-(2-메틸-2-프로필)-3-아미노-2-히드록시헵탄아미드 0.27 g(수율 15 %)을 얻었다.
〈참고예 12〉 (2RS, 3S)-N-시클로펜틸-3-아미노-2-히드록시헵탄아미드
참고예 11에 준하는 방법으로, t-부틸아민 대신에 시클로펜틸아민 2.70 g을 사용하여, 표제 화합물 (2RS, 3S)-N-시클로펜틸-3-아미노-2-히드록시헵탄아미드 6.22 g(수율 55 %)을 얻었다.
〈참고예 13〉 (2RS, 3S)-N-시클로펜틸-3-아미노-2-히드록시-5-(메틸티오)펜탄아미드
참고예 12에 준하는 방법으로, (S)-2-[N-(2-메틸-2-프로필옥시카르보닐)아미노]헥사날 대신에 (S)-2-[N-(2-메틸-2-프로필옥시카르보닐)아미노]-4-(메틸티오)부타날 7.53 g를 사용하여, 표제 화합물 (2RS,3S)-N-시클로펜틸-3-아미노-2-히드록시-5-(메틸티오)펜탄아미드 3. 22 g(수율 42 %)을 얻었다.
〈참고예 14〉 (2RS, 3S)-N-시클로펜틸-3-아미노-2-히드록시부탄아미드
참고예 12에 준하는 방법으로, (S)-2-[N-(2-메틸-2-프로필옥시카르보닐)아미노]헥사날 대신에 (S)-2-[N-(2-메틸-2-프로필옥시카르보닐)아미노]프로파날 14.33 g을 사용하여, 표제 화합물 (2RS,3S)-N-시클로펜틸-3-아미노-2-히드록시부탄아미드 6.95 g (수율 45 %)을 얻었다.
〈참고예 15〉 (2RS, 3S)-N-시클로펜틸-3-아미노-2-히드록시-4-메틸펜탄아미드
참고예 11에 준하는 방법으로, (S)-2-[N-(2-메틸-2-프로필옥시카르보닐)아미노]헥사날 대신에 (S)-2-[N-(2-메틸-2-프로필옥시카르보닐)아미노]-4-메틸부타날 20.13 g를 사용하여, 표제 화합물 (2RS, 3S)-N-시클로펜틸-3-아미노-2-히드록시-4-메틸펜탄아미드 4.71 g(수율 22 %)을 얻었다.
〈참고예 16〉 (2RS, 3S)-3-아미노-2-히드록시헵탄아미드
참고예 11에 준하는 방법으로, (S)-2-[N-(2-메틸-2-프로필옥시카르보닐)아미노]헥사날 대신에 (S)-2-[N-(2-페닐메톡시카르보닐)아미노]헥사날 27.4 g를 사용하여, (2RS, 3S)-[3-(N-페닐메톡시카르보닐)아미노]-2-히드록시헵탄니트릴 27.7 g을 얻었다.
이어서, 상기 (2RS, 3S)-[3-(N-페닐메톡시카르보닐)아미노]-2-히드록시헵탄니트릴 20.1 g(72.9 mmol)을 디메틸술폭시드와 에탄올의 혼합 용매에 용해하고, 빙냉하에 1 N-수산화나트륨 수용액 73.6 m1, 이어서, 30 % 과산화수소 수용액 15 m1를 적가한 후, 1시간 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸에 넣어 1 N 염산, 포화 탄산수소나트륨, 포화 식염수로 순차 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하고 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 결정을 에테르-헥산의 혼합 용매로 세정하여, 표제 화합물 (2RS, 3S)-[3-(N-페닐메톡시카르보닐)아미노]-2-히드록시헵탄아미드 17.57 g을 얻었다.
또한, 상기 (2RS, 3S)-[3-(N-페닐메톡시카르보닐)아미노]-2-히드록시헵탄아미드 17.6 g(59.7 mmo1)을 메탄올에 용해하고, 10 % 팔라듐-활성 탄소(1.7 g)를 첨가하여 수소 기류하에 40 ℃에서 2일간 교반하였다. 10 % 팔라듐-활성 탄소를 셀라이트 여과로 제거하고, 남은 액을 감압하에 농축함으로써, 표제 화합물 (2RS, 3S)-3-아미노-2-히드록시헵탄아미드 7.82 g(수율 67 %)을 얻었다.
〈참고예 17〉 (2RS, 3S)-2-히드록시-3-[N-[1-[N-(모르폴린-4-카르보닐)아미노]시클로헥산카르보닐]아미노]헵탄산
참고예 11에서 얻은 (2RS, 3S)-2-히드록시-3-[N-(2-메틸-2-프로필옥시카르보닐)아미노]헵탄산 13.1 g(50 mmo1) 및 탄산수소나트륨 6.3 g(75 mmo1)의 디메틸포름아미드 100 m1 현탁액에 벤질브로마이드 9.4 g(55 mmo1)의 디메틸포름아미드 20 m1 용액을 첨가하여, 실온에서 18시간 교반하였다. 반응액에 아세트산에틸을 첨가하고, 물로 2회, 이어서 포화 식염수로 1회 세정하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 후 감압하에 용매를 증류 제거하여 (2RS, 3S)-2-히드록시-3-[N-(2-메틸-2-프로필옥시카르보닐)아미노]헵탄산 페닐메틸 에스테르의 조질의 정제물을 얻었다. 얻어진 (2RS, 3S)-2-히드록시-3-[N-(2-메틸-2-프로필옥시카르보닐)아미노]헵탄산 페닐메틸 에스테르에 4 N-염산/아세트산에틸 100 m1을 첨가하여 실온에서 1시간 방치한 후, 반응액을 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 물에 용해시켜, 디에틸에테르로 2회 세정한 후, 수층을 탄산나트륨을 첨가하여 염기성으로 한 후, 아세트산에틸로 3회 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 후 감압하에 용매를 증류 제거하여, (2RS, 3S)-3-아미노-2-히드록시헵탄산 페닐메틸 에스테르 9.3 g를 얻었다.
이어서, 빙냉하에 상기 (2RS, 3S)-3-아미노-2-히드록시헵탄산 페닐메틸 에스테르 9.3 g(37 mmo1), 참고예 5에서 얻은 1-[N-(모르폴린-4-카르보닐)아미노]시클로헥산 카르복실산 9.5 g(37 mmo1) 및 1-히드록시벤조트리아졸 6.0 g(45 mmo1)의 염화메틸렌 100 m1 용액에 염산 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 8.5 g (45 mmo1)을 첨가한 후, 실온에서 18시간 교반하였다. 반응액을 감압하에서 농축하고, 잔류물에 아세트산에틸을 첨가하여 물, 10 % 황산수소칼륨 수용액, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 이어서 포화 식염수로 세정하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하여, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, (2RS, 3S)-2-히드록시-3-[N-[1-[N-(모르폴린-4-카르보닐)아미노]시클로헥산카르보닐]아미노]헵탄산 페닐메틸 에스테르 16.8 g을 얻었다.
또한, 상기 (2RS, 3S)-2-히드록시-3-[N-[1-[N-(모르폴린-4-카르보닐)아미노]시클로헥산카르보닐]아미노]헵탄산 페닐메틸 에스테르 16.8 g(34 mmo1)의 메탄올 100 m1 용액에 10 % 팔라듐 탄소 1.5 g를 첨가하여 수소 분위기하, 실온에서 2시간 교반하였다. 반응액의 불용물을 여과한 후, 남은 액을 감압하에 농축하여, 표제 화합물 (2RS, 3S)-2-히드록시-3-[N-[1-[N-(모르폴린-4-카르보닐)아미노]시클로헥산카르보닐]아미노]헵탄산 13.6 g(수율 68 %)을 얻었다.
〈참고예 18〉 (2RS, 3S)-3-아미노-2-히드록시헵탄산메틸에스테르
참고예 17의 (2RS, 3S)-3-아미노-2-히드록시헵탄산 페닐메틸 에스테르의 합성법에 준하는 방법으로, 벤질브로마이드 대신에 요오드화 메틸 579 mg을 사용하여, 표제 화합물 (2RS, 3S)-3-아미노-2-히드록시헵탄산메틸에스테르 683 mg(수율 91 %)을 얻었다.
〈참고예 19〉 1-[N-(페닐술포닐)아미노]시클로헥산 카르복실산
참고예 5에 준하는 방법으로, 4-모르폴린카르보닐클로라이드 대신에 벤젠술포닐클로라이드 3.52 g를 사용하여, 표제 화합물 1-[N-(페닐술포닐)아미노]시클로헥산 카르복실산 3.04 g(수율 54 %)을 얻었다.
〈실시예 1〉 N-[(S)-1,2-디옥소-1-N-(2-메틸-2-프로필)아미노-3-헵틸]-1-[N-(모르폴린-4-카르보닐)아미노]시클로헥산 카르복사미드
1-[N-(모르폴린-4-카르보닐)아미노]시클로헥산 카르복실산 0.26 g(1.26 mmo1), (3S)-N-(2-메틸-2-프로필)-3-아미노-2-히드록시헵탄아미드 0.27 g(1.26 mmo1) 및 1-히드록시벤조트리아졸 0.24 g(1.5 mmo1)을 무수 염화메틸렌 15 m1에 용해하고, 이어서, 질소 기류하 0 ℃에서 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 0.29 g(1.5 mmo1)을 첨가하였다. 그 후, 반응 용액을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응 용액을 감압 농축하고, 잔류물을 아세트산에틸 1OO m1에 용해하고, 물, 1O % 황산수소칼륨 수용액, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 식염수로 순차 세정하여 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 분리하여, N-[(S)-2-히드록시-1-[N-(2-메틸-2-프로필)아미노]-1-옥소-3-헵틸]-1-[N-(모르폴린-4-카르보닐)아미노]시클로헥산 카르복사미드 0.35 g을 얻었다.
이어서, N-[(S)-2-히드록시-1-[N-(2-메틸-2-프로필)아미노]-1-옥소-3-헵틸] -1-[N-(모르폴린-4-카르보닐)아미노]시클로헥산 카르복사미드 0.35 g(0.78 mmo1)에 무수 디메틸술폭시드 5 m1, 트리에틸아민 0.47 g(4.68 mmo1) 및 무수 염화메틸렌 5 m1을 첨가하고, 이어서 질소 기류하 0 ℃에서 삼산화황 피리딘 착염 0.75 g(4.6 mmo1)의 무수 디메틸술폭시드 용액(3 ml)을 적가하였다. 적가 종료 후, 반응 용액을 실온에서 교반하였다. 2시간 후, 반응 용액을 빙수에 첨가하고 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 10 % 시트르산 수용액, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압 농축하였다. 잔류물에 에테르를 첨가하여 교반하였다. 3시간 후 결정을 여과하고, 표제 화합물 N-[(S)-1,2-디옥소-1-N-(2-메틸-2-프로필)아미노-3-헵틸]-1-[N-(모르폴린-4-카르보닐)아미노]시클로헥산 카르복사미드 0.17 g(수율 29 %)을 얻었다.
·Rf값: 박층 크로마토그래피(TLC)의 분석은 이하의 조건으로 행하였다. 또한, 이하의 실시예에 나오는 Rf값도 동일 조건으로 측정하였다.
·사용 TLC판: Merck사 제조 HPTLC 플레이트 RP-18F254s
·사용 전개 용매: 아세토니트릴:물=7:3
·Rf값: 0.52
〈실시예 2〉 N-[(S)-1-(N-시클로펜틸아미노)-1,2-디옥소-3-헵틸]-1-[N-(모르폴린-4-카르보닐)아미노]시클로헥산 카르복사미드
실시예 1에 준하는 방법으로 (2RS, 3S)-N-(2-메틸-2-프로필)-3-아미노-2-히드록시헵탄아미드 대신에 참고예 12에서 합성한 (2RS, 3S)-N-시클로펜틸-3-아미노-2-히드록시헵탄아미드 0.45 g을 사용하여, 표제 화합물 N-[(S)-1-(N-시클로펜틸아미노)-1,2-디옥소-3-헵틸]-1-[N-(모르폴린-4-카르보닐)아미노]시클로헥산 카르복사미드 0.54 g(수율 58 %)을 얻었다.
〈실시예 3〉 N-[(S)-1-(N-시클로펜틸아미노)-1,2-디옥소-3-헵틸]-1-[N-(페닐메톡시카르보닐)아미노]시클로헥산 카르복사미드
실시예 2에 준하는 방법으로, 1-[N-(모르폴린-4-카르보닐)아미노]시클로헥산 카르복실산 대신에 참고예 1에서 얻은 1-[N-(페닐메톡시카르보닐)아미노시클로헥산 카르복실산 555 mg을 사용하여, 표제 화합물 N-[(S)-1-(N-시클로펜틸아미노)-1,2-디옥소-3-헵틸]-1-[N-(페닐메톡시카르보닐)아미노]시클로헥산 카르복사미드 721 mg(수율 74 %)을 얻었다.
〈실시예 4〉 N-[(S)-1-(N-시클로펜틸아미노)-1,2-디옥소-3-헵틸]-1-[N-(3,4-메틸렌디옥시페닐카르보닐)아미노]시클로헥산 카르복사미드
실시예 2에 준하는 방법으로, 1-[N-(모르폴린-4-카르보닐)아미노]시클로헥산 카르복실산 대신에 참고예 4에서 얻은 1-[N-(3,4-메틸렌디옥시페닐카르보닐)아미노]시클로헥산 카르복실산 583 mg을 사용하여, 표제 화합물 N-[(S)-1-(N-시클로펜틸아미노)-1,2-디옥소-3-헵틸]-1-[N-(3,4-메틸렌디옥시페닐카르보닐)아미노]시클로헥산 카르복사미드 489 mg(수율 49 %)을 얻었다.
〈실시예 5〉 N-[(S)-1-(N-시클로펜틸아미노)-1,2-디옥소-3-헵틸]-1-[N-[(4-메톡시카르보닐)피페라진-1-카르보닐]아미노]시클로헥산 카르복사미드
실시예 1에 준하는 방법으로, 1-[N-(모르폴린-4-카르보닐)아미노]시클로헥산 카르복실산 대신에 참고예 9에서 합성한 1-[N-[4-(메톡시카르보닐)피페라진-1-카르보닐]아미노]시크로헥산 카르복실산 244 mg을 사용하여, 표제 화합물 N-[(S)-1-(N-시클로펜틸아미노)-1,2-디옥소-3-헵틸]-1-[N-[(4-메톡시카르보닐)피페라진-1-카르보닐]아미노]시클로헥산 카르복사미드 168 mg(수율 32 %)을 얻었다.
〈실시예 6〉 N-[(S)-1-(N-시클로펜틸아미노)-1,2-디옥소-3-헵틸]-1-[N-[(4-아세틸)피페라진-1-카르보닐]아미노]시클로헥산 카르복사미드
실시예 2에 준하는 방법으로, 실시예 2의 1-[N-(모르폴린-4-카르보닐)아미노]시클로헥산 카르복실산 대신에 참고예 10에서 합성한 1-[N-(4-아세틸피페라진-1-카르보닐)아미노]시클로헥산 카르복실산 0.32 g을 사용하여, 표제 화합물 N-[(S)-1-(N-시클로펜틸아미노)-1,2-디옥소-3-헵틸]-1-[N-[(4-아세틸)피페라진-1-카르보닐]아미노]시클로헥산 카르복사미드 0.26 g(수율 50 %)을 얻었다.
〈실시예 7〉 N-[(S)-1-(N-시클로펜틸아미노)-1,2-디옥소-5-(메틸티오)-3-펜틸]-1-[N-[(4-메톡시카르보닐)피페라진-1-카르보닐]아미노]시클로헥산 카르복사미드
실시예 5에 준하는 방법으로, (2RS, 3S)-N-시클로펜틸-3-아미노-2-히드록시헵탄아미드 대신에 참고예 13에서 합성한 (2RS, 3S)-N-시클로펜틸-3-아미노-2-히드록시-5-(메틸티오)펜탄아미드 384 mg를 사용하여, 표제 화합물 N-[(S)-1-(N-시클로펜틸아미노)-1,2-디옥소-5-(메틸티오)-3-펜틸]-1-[N-[(4-메톡시카르보닐)피페라진-1-카르보닐]아미노]시클로헥산 카르복사미드 166 mg(수율 21 %)을 얻었다.
〈실시예 8〉 N-[(S)-1-(N-시클로펜틸아미노)-1,2-디옥소-5-(메틸티오)-3-펜틸]-1-[N-(모르폴린-4-카르보닐)아미노]시클로헥산 카르복사미드
실시예 1에 준하는 방법으로, (2RS, 3S)-N-시클로펜틸-3-아미노-2-히드록시헵탄아미드 대신에 참고예 13에서 합성한 (2RS, 3S)-N-시클로펜틸-3-아미노-2-히드록시-5-(메틸티오)펜탄아미드 370 mg을 사용하여, 표제 화합물 N-[(S)-1-(N-시클로펜틸아미노)-1,2-디옥소-5-(메틸티오)-3-펜틸]-1-[N-(모르폴린-4-카르보닐)아미노]시클로헥산 카르복사미드 360 mg(수율 50 %)을 얻었다.
〈실시예 9〉 N-[(S)-1-(N-시클로펜틸아미노)-1,2-디옥소-5-메틸티오-3-펜틸]-1-[N-(페닐메톡시카르보닐)아미노]시클로헥산 카르복사미드
실시예 7에 준하는 방법으로, 1-[N-[4-(메톡시카르보닐)피페라진-1-카르보닐]아미노]시클로헥산 카르복실산 대신에 참고예 1에서 합성한 1-[N-(페닐메톡시카르보닐)아미노]시클로헥산 카르복실산 832 mg를 사용하여, 표제 화합물 N-[(S)-1-(N-시클로펜틸아미노)-1,2-디옥소-5-메틸티오-3-펜틸]-1-[N-(페닐메톡시카르보닐)아미노]시클로헥산 카르복사미드 200 mg(수율 29 %)을 얻었다.
〈실시예 10〉 N-[(S)-1-(N-시클로펜틸아미노)-1,2-디옥소-5-메틸티오-3-펜틸]-1-[N-(3,4-메틸렌디옥시페닐카르보닐)아미노]시클로헥산 카르복사미드
실시예 4에 준하는 방법으로, (2RS, 3S)-N-시클로펜틸-3-아미노-2-히드록시헵탄아미드 대신에 참고예 13에서 얻은 (2RS, 3S)-N-시클로펜틸-3-아미노-2-히드록시-5-(메틸티오)펜탄아미드 246 mg을 사용하여, 표제 화합물 N-[(S)-1-(N-시클로펜틸아미노)-1,2-디옥소-5-메틸티오-3-펜틸]-1-[N-(3,4-메틸렌디옥시페닐카르보닐)아미노]시클로헥산 카르복사미드 118 mg(수율 23 %)을 얻었다.
〈실시예 11〉 N-[(S)-1-[N-(시클로펜틸)아미노]-1,2-디옥소-5-메틸티오-3-펜틸]-1-[N-(페닐옥시카르보닐)아미노]시클로헥산 카르복사미드
실시예 7에 준하는 방법으로, 1-[N-[4-(메톡시카르보닐)피페라진-1-카르보닐]아미노]시클로헥산 카르복실산 대신에 참고예 2에서 합성한 1-[N-(페닐옥시카르보닐)아미노]시클로헥산 카르복실산 263 mg을 사용하여, 표제 화합물 N-[(S)-1-[N-(시클로펜틸)아미노]-1,2-디옥소-5-메틸티오-3-펜틸]-1-[N-(페닐옥시카르보닐)아미노]시클로헥산 카르복사미드 160 mg(수율 34 %)을 얻었다.
〈실시예 12〉 N-[(S)-1-(N-시클로펜틸아미노)-1,2-디옥소-5-메틸티오-3-펜틸]-1-[N-(2-메틸프로필옥시카르보닐)아미노]시클로헥산 카르복사미드
실시예 10에 준하는 방법으로, 1-[N-(3,4-메틸렌디옥시페닐카르보닐)아미노]시클로헥산 카르복실산 대신에 참고예 3에서 얻은 1-[N-(2-메틸프로필옥시카르보닐)아미노]시클로헥산 카르복실산 243 mg을 사용하여, 표제 화합물 N-[(S)-1-(N-시클로펜틸아미노)-1,2-디옥소-5-메틸티오-3-펜틸]-1-[N-(2-메틸프로필옥시카르보닐)아미노]시클로헥산 카르복사미드 133 mg(수율 28 %)을 얻었다.
〈실시예 13〉 N-[(S)-1-(N-시클로펜틸아미노)-1,2-디옥소-3-부틸]-1-[N-(모르폴린-4-카르보닐)아미노]시클로헥산 카르복사미드
실시예 1에 준하는 방법으로, (2RS, 3S)-N-시클로펜틸-3-아미노-2-히드록시헵탄아미드 대신에 참고예 14에서 합성한 (2RS, 3S)-N-시클로펜틸-3-아미노-2-히드록시부탄아미드 373 mg을 사용하여, 표제 화합물 N-[(S)-1-(N-시클로펜틸아미노)-1,2-디옥소-3-부틸]-1-[N-(모르폴린-4-카르보닐)아미노]시클로헥산 카르복사미드 163 mg(수율 39 %)을 얻었다.
〈실시예 14〉 N-[(S)-1-(N-시클로펜틸아미노)-1,2-디옥소-3-부틸]-1-[N-3,4-메틸렌디옥시카르보닐)아미노]시클로헥산 카르복사미드
실시예 4에 준하는 방법으로, (2RS, 3S)-N-시클로펜틸-3-아미노-2-히드록시헵탄아미드 대신에 참고예 14에서 합성한 (2RS, 3S)-N-시클로펜틸-3-아미노-2-히드록시부탄아미드 373 mg을 사용하여, 표제 화합물 N-[(S)-1-(N-시클로펜틸아미노)-1,2-디옥소-3-부틸]-1-[N-(3,4-메틸렌디옥시카르보닐)아미노]시클로헥산 카르복사미드 97 mg(수율 21 %)을 얻었다.
〈실시예 15〉 N-[(S)-1-(N-시클로펜틸아미노)-1,2-디옥소-4-메틸-3-펜틸]-1-[N-(모르폴린-4-카르보닐)아미노]시클로헥산 카르복사미드
실시예 1에 준하는 방법으로, (2RS, 3S)-N-(2-메틸-2-프로필)-3-아미노-2-히드록시헵탄아미드 대신에 참고예 15에서 합성한 (2RS, 3S)-N-시클로펜틸-3-아미노 -2-히드록시-4-메틸펜탄아미드 268 mg을 사용하여, 표제 화합물 N-[(S)-1-(N-시클로펜틸아미노)-1,2-디옥소-4-메틸-3-펜틸]-1-[N-(모르폴린-4-카르보닐)아미노]시클로헥산 카르복사미드 253 mg(수율 56 %)을 얻었다.
〈실시예 16〉 N-[(S)-1-(N-시클로펜틸아미노)-1,2-디옥소-4-메틸-3-펜틸]-1-[N-(3,4-메틸렌디옥시페닐카르보닐)아미노]시클로헥산 카르복사미드
실시예 4에 준하는 방법으로, (2RS, 3S)-N-시클로펜틸-3-아미노-2-히드록시헵탄아미드 대신에 참고예 15에서 합성한 (2RS, 3S)-N-시클로펜틸-3-아미노-2-히드록시-4-메틸펜탄아미드 268 mg을 사용하여, 표제 화합물 N-[(S)-1-(N-시클로펜틸아미노)-1,2-디옥소-4-메틸-3-펜틸]-1-[N-(3,4-메틸렌디옥시페닐카르보닐)아미노]시클로헥산 카르복사미드 82 mg(수율 17 %)을 얻었다.
〈실시예 17〉 N-[(S)-1-(N-시클로펜틸아미노)-1,2-디옥소-4-메틸-3-펜틸]-1-[N-[(4-메톡시카르보닐)히드라진-1-카르보닐]아미노]시클로헥산 카르복사미드
실시예 5에 준하는 방법으로, (2RS, 3S)-N-시클로펜틸-3-아미노-2-히드록시헵탄아미드 대신에 참고예 15에서 합성한 (2RS, 3S)-N-시클로펜틸-3-아미노-2-히드록시-4-메틸펜탄아미드 268 mg을 사용하여, 표제 화합물 N-[(S)-1-(N-시클로펜틸아미노)-1,2-디옥소-4-메틸-3-펜틸]-1-[N-[(4-메톡시카르보닐)피페라진-1-카르보닐]아미노]시클로헥산 카르복사미드 279 mg(수율 55 %)을 얻었다.
〈실시예 18〉 N-[(S)-1-아미노-1,2-디옥소-3-헵틸]-1-[N-(모르폴린-4-카르보닐)아미노]시클로헥산 카르복사미드
실시예 1에 준하는 방법으로, (2RS, 3S)-N-(2-메틸-2-프로필)-3-아미노-2-히드록시헵탄아미드 대신에 참고예 16에서 합성한 (2RS, 3S)-3-아미노-2-히드록시헵탄아미드 0.77 g을 사용하여, 표제 화합물 N-[(S)-1-아미노-1,2-디옥소-3-헵틸]-1-[N-(모르폴린-4-카르보닐)아미노)시클로헥산 카르복사미드 0.98 g(수율 51 %)을 얻었다.
〈실시예 19〉 N-[(S)-1-아미노-1,2-디옥소-3-헵틸]-1-[N-(페닐메톡시카르보닐)아미노]시클로헥산 카르복사미드
실시예 3에 준하는 방법으로, (2RS, 3S)-N-시클로펜틸-3-아미노-2-히드록시헵탄아미드 대신에 참고예 16에서 합성한 (2RS, 3S)-3-아미노-2-히드록시헵탄아미드 0.64 g을 사용하여, 표제 화합물 N-[(S)-1-아미노-1,2-디옥소-3-헵틸]-1-[N-(페닐메톡시카르보닐)아미노]시클로헥산 카르복사미드 0.7 g(수율 66 %)을 얻었다.
〈실시예 20〉 N-[(S)-1-아미노-1,2-디옥소-3-헵틸]-1-[N-(3,4-메틸렌디옥시페닐카르보닐)아미노]시클로헥산 카르복사미드
실시예 4에 준하는 방법으로, (2RS, 3S)-N-시클로펜틸-3-아미노-2-히드록시헵탄아미드 대신에 참고예 16에서 합성한 (2RS, 3S)-3-아미노-2-히드록시헵탄아미드 0.64 g을 사용하여, 표제 화합물 N-[(S)-1-아미노-1,2-디옥소-3-헵틸]-1-[N-(3,4-메틸렌디옥시페닐카르보닐)아미노]시클로헥산 카르복사미드 0.79 g(수율 45 %)을 얻었다.
〈실시예 21〉 N-[(S)-1-아미노-1,2-디옥소-3-헵틸]-1-(페닐술포닐메틸)시클로헥산 카르복사미드
실시예 18에 준하는 방법으로, 1-[N-(3,4-메틸렌디옥시페닐카르보닐)아미노]시클로헥산 카르복실산 대신에 참고예 7에서 합성한 1-(페닐술포닐메틸)시클로헥산 카르복실산 1.12 g을 사용하여, 표제 화합물 N-[(S)-1-아미노-1,2-디옥소-3-헵틸]-1-(페닐술포닐메틸)시클로헥산 카르복사미드 1.05 g(수율 62 %)을 얻었다.
〈실시예 22〉 N-[(S)-1-아미노-1,2-디옥소-3-헵틸]-1-[N-[(2-메틸-2-프로필옥시카르보닐)피페리딘-4-카르보닐]아미노]시클로헥산 카르복사미드
실시예 1에 준하는 방법으로, 실시예 1의 1-[N-(모르폴린-4-카르보닐)아미노]시클로헥산 카르복실산 대신에 참고예 6에서 합성한 1-[N-[1-[(2-메틸-2-프로필옥시카르보닐)피페리딘-4-카르보닐]아미노]시클로헥산 카르복실산 1.06 g을, 또한 (2RS, 3S)-N-(2-메틸-2-프로필)-3-아미노-2-히드록시헵탄아미드 대신에 참고예 16에서 합성한 (2RS, 3S)-3-아미노-2-히드록시헵탄아미드 0.48 g을 사용하여, 표제 화합물 N-[(S)-1-아미노-1,2-디옥소-3-헵틸]-1-[N-[(2-메틸-2-프로필옥시카르보닐)피페리딘-4-카르보닐]아미노]시클로헥산 카르복사미드 0.73 g(수율 49 %)을 얻었다.
〈실시예 23〉 N-[(S)-1-아미노-1,2-디옥소-3-헵틸]-1-[N-(4-(2-메틸-2-프로필옥시카르보닐)피페라진-1-카르보닐]아미노]시클로헥산 카르복사미드
실시예 1에 준하는 방법으로, 실시예 1의 1-[N-(모르폴린-4-카르보닐)아미노]시클로헥산 카르복실산 대신에 참고예 9에서 합성한 1-[N-[4-(2-메틸-2-프로필옥시카르보닐)피페라진-1-카르보닐]아미노]시클로헥산 카르복실산 1.06 g을, 또한 (2RS, 3S)-N-(2-메틸-2-프로필)-3-아미노-2-히드록시헵탄아미드 대신에 참고예 16에서 합성한 (2RS, 3S)-3-아미노-2-히드록시헵탄아미드 0.43 g을 사용하여, 표제 화합물 N-[(S)-1-아미노-1,2-디옥소-3-헵틸]-1-[N-[4-(2-메틸-2-프로필옥시카르보닐)피페라진-1-카르보닐]아미노]시클로헥산 카르복사미드 0.92 g(수율 63 %)을 얻었다.
〈실시예 24〉 N-[(S)-1,2-디옥소-1-메톡시-3-헵틸]-1-[N-(모르폴린-4-카르보닐)아미노]시클로헥산 카르복사미드
실시예 1에 준하는 방법으로, (2RS, 3S)-N-(2-메틸-2-프로필)-3-아미노-2-히드록시헵탄아미드 대신에 참고예 18에서 합성한 (2RS, 3S)-3-아미노-2-히드록시헵탄산메틸에스테르 1.02 g을 사용하여, 표제 화합물 N-[(S)-1,2-디옥소-1-메톡시-3-헵틸]-1-[N-(모르폴린-4-카르보닐)아미노]시클로헥산 카르복사미드 0.83 g(수율 35 %)을 얻었다.
〈실시예 25〉 N-[(S)-1-옥소-1-카르복시-2-헥실]-1-[N-(모르폴린-4-카르보닐)아미노]시클로헥산 카르복사미드
실시예 24에서 합성한 N-[(S)-1,2-디옥시-1-메톡시-3-헵틸]-1-[N-(모르폴린-4-카르보닐)아미노]시클로헥산 카르복사미드 77 mg(0.19 mmol)을 메탄올에 용해하고, 1N-수산화나트륨 수용액 0.4 ml를 첨가하여 실온에서 2시간 교반한 후, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 물에 용해하여 1 N-염산으로 중화하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 N-[(S)-1-옥소-1-카르복시-2-헥실]-1-[N-(모르폴린-4-카르보닐)아미노]시클로헥산 카르복사미드 52 mg(수율 70 %)을 얻었다.
〈실시예 26〉 N-[(S)-1,2-디옥소-1-[N-(3-피라졸릴)아미노]-3-헵틸]-1-[N-(모르폴린 -4-카르보닐)아미드]시클로헥산 카르복사미드
빙냉하, 실시예 25에서 얻은 N-[(S)-1-카르복시-1-옥소-2-헥실]-1-[N-(모르폴린-4-카르보닐)아미노]시클로헥산 카르복사미드 795 mg(2 mmol), 3-아미노피라졸 166 mg(2 mmol) 및 1-히드록시벤조트리아졸 324 mg(2.4 mmol)의 염화메틸렌 20 ml 용액에 염산 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 460 mg(2.4 mmol)를 첨가한 후, 실온에서 18시간 교반하였다. 반응액을 감압하에서 농축하고, 잔류물에 아세트산에틸을 첨가하고, 물, 10 % 황산수소칼륨 수용액, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 이어서 포화 식염수로 세정하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하여 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 N-[(S)-1,2-디옥소-1-[N-(3-피라졸릴)아미노]-3-헵틸]-1-[N-(모르폴린-4-카르보닐)아미노]시클로헥산 카르복사미드 218 mg(수율 26 %)을 얻었다.
〈실시예 27〉 N-[(S)-1-아미노-1,2-디옥소-3-헵틸]-1-[N-(피페라진-1-카르보닐)아미노]시클로헥산 카르복사미드
실시예 23에서 합성한 N-[(3S)-1,2-디옥소-1-아미노-3-헵틸]-1-[[4-(2-메틸-2-프로필옥시카르보닐)피페라진-1-카르보닐]아미노]시클로헥산 카르복사미드 0.45 g (0.9 mmol)을 메탄올 5 ml에 용해하고, p-톨루엔술폰산·1 수화물 190 mg(1 mmol)을 첨가하여 50 ℃에서 4시간 교반하였다. 반응액을 농축한 후, 잔류물을 1 N 염산에 용해하고, 아세트산에틸로 세정하였다. 수층에 탄산칼륨을 첨가하여 pH 10으로 하고, 클로로포름으로 3회 추출하였다. 클로로포름층을 무수 황산나트륨으로 건조한 후 감압하에 농축함으로써, 표제 화합물 N-[(S)-1-아미노-1,2-디옥소-3-헵틸]-1-[N-(피페라진-1-카르보닐)아미노]시클로헥산 카르복사미드 0.088 g(수율 24 %)을 얻었다.
〈실시예 28〉 N-[(S)-1-[N-(3-클로로페닐메틸)아미노]-1,2-디옥소-3-헵틸]-1-[N-(모르폴린-4-카르보닐)아미노]시클로헥산 카르복사미드
빙냉하, 참고예 17에서 얻은 (2RS, 3S)-2-히드록시-3-[N-[1-[N-(모르폴린-4-카르보닐)아미노]시클로헥산카르보닐]아미노]헵탄산 799 mg(2 mmol), 3-클로로벤질아민 283 mg(2 mmol) 및 1-히드록시벤조트리아졸 324 mg(2.4 mmol)의 염화메틸렌 20 ml 용액에 염산 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 460 mg(2.4 mmol)을 첨가한 후, 실온에서 18시간 교반하였다. 반응액을 감압하에서 농축하고, 잔류물에 아세트산에틸을 첨가하고, 물, 10 % 황산수소칼륨 수용액, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 이어서 포화 식염수로 세정하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하여 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 N-[(2RS, 3S)-1-[N-(3-클로로페닐메틸)아미노]-2-히드록시-1-옥소-3-헵틸]-1-[N-(모르폴린-4-카르보닐)아미노]시클로헥산 카르복사미드 876 mg 을 얻었다.
이어서 빙냉하, 상기 N-[(2RS, 3S)-2-히드록시-1-[N-(3-클로로페닐메틸)아미노]-1-옥소-3-헵틸]-1-[N-(모르폴린-4-카르보닐)아미노]시클로헥산 카르복사미드 876 mg(1.68 mmol) 및 트리에틸아민 1.02 g(10.1 mmol)의 디메틸술폭시드 10 ml 및 염화메틸렌 10 ml의 혼합 용액에 삼산화황 피리딘 착염 1.61 g(1.68 mmol)의 디메틸술폭시드 5 ml 용액을 첨가하여 2시간 교반하였다. 반응액을 빙수에 넣고, 아세트산에틸을 첨가하여 물로 2회, 10 % 시트르산 수용액, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 이어서 포화 식염수로 세정하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 N-[(S)-1-[N-(3-클로로페닐메틸)아미노]-1,2-디옥소-3-헵틸]-1-[N-(모르폴린-4-카르보닐)아미노]시클로헥산 카르복사미드 546 mg(수율 52 %)을 얻었다.
〈실시예 29〉 N-[(S)-1,2-디옥소-1-[N-(3-플루오로페닐메틸)아미노]-3-헵틸]-1-[N-(모르폴린-4-카르보닐)아미노]시클로헥산 카르복사미드
실시예 28에 준하는 방법으로, 3-클로로벤질아민 대신에 3-플루오로벤질아민 250 mg을 사용하여, 표제 화합물 N-[(S)-1,2-디옥소-1-[N-(3-플루오로페닐메틸)아미노]-3-헵틸]-1-[N-(모르폴린-4-카르보닐)아미노]시클로헥산 카르복사미드 597 mg(수율 59 %)을 얻었다.
〈실시예 30〉 N-[(S)-1,2-디옥소-1-[N-(3-니트로페닐메틸)아미노]-3-헵틸]-1-[N-(모르폴린-4-카르보닐)아미노]시클로헥산 카르복사미드
실시예 28에 준하는 방법으로, 3-클로로벤질아민 대신에 3-니트로벤질아민 377 mg을 사용하여, 표제 화합물 N-[(S)-1,2-디옥소-1-[N-(3-니트로페닐메틸)아미노]-3-헵틸]-1-[N-(모르폴린-4-카르보닐)아미노]시클로헥산 카르복사미드 571 mg(수율 54 %)을 얻었다.
〈실시예 31〉 N-[(S)-1-(N-메틸아미노)-1,2-디옥소-3-헵틸]-1-[N-(모르폴린-4-카르보닐)아미노]시클로헥산 카르복사미드
실시예 28에 준하는 방법으로, 3-클로로벤질아민 대신에 메틸아민 0.06 g을 사용하여, 표제 화합물 N-[(S)-1-(N-메틸아미노)-1,2-디옥소-3-헵틸]-1-[N-(모르폴린-4-카르보닐)아미노]시클로헥산 카르복사미드 0.28 g(수율 38 %)을 얻었다.
〈실시예 32〉 N-[(S)-1-(N-2-프로필아미노)-1,2-디옥소-3-헵틸]-1-[N-(모르폴린-4-카르보닐)아미노]시클로헥산 카르복사미드
실시예 28에 준하는 방법으로, 3-클로로벤질아민 대신에 이소프로필아민 95 mg을 사용하여, 표제 화합물 N-[(S)-1-(N-2-프로필아미노)-1,2-디옥소-3-헵틸]-1-[N-(모르폴린-4-카르보닐)아미노]시클로헥산 카르복사미드 220 mg(수율 50 %)을 얻었다.
〈실시예 33〉 N-[(S)-1-(N-시클로헥실아미노)-1,2-디옥소-3-헵틸]-1-[N-(모르폴린-4-카르보닐)아미노]시클로헥산 카르복사미드
실시예 28에 준하는 방법으로, 3-클로로벤질아민 대신에 시클로헥실아민 157 mg을 사용하여, 표제 화합물 N-[(S)-1-(N-시클로헥실아미노)-1,2-디옥소-3-헵틸]-1-[N-(모르폴린-4-카르보닐)아미노]시클로헥산 카르복사미드 199 mg(수율 42 %)을 얻었다.
〈실시예 34〉 N-[(S)-1-(N-페닐아미노)-1,2-디옥소-3-헵틸]-1-[N-(모르폴린-4-카르보닐)아미노]시클로헥산 카르복사미드
실시예 28에 준하는 방법으로, 3-클로로벤질아민 대신에 아닐린 0.17 g을 사용하여, 표제 화합물 N-[(S)-1-(N-페닐아미노)-1,2-디옥소-3-헵틸]-1-[N-(모르폴린-4-카르보닐)아미노]시클로헥산 카르복사미드 0.33 g(수율 37 %)을 얻었다.
〈실시예 35〉 N-[(S)-1-(N-모르폴린-4-아미노)-1,2-디옥소-3-헵틸]-1-[N-(모르폴린-4-카르보닐)아미노]시클로헥산 카르복사미드
실시예 28에 준하는 방법으로, 3-클로로벤질아민 대신에 N-아미노모르폴린 163 mg을 사용하여, 표제 화합물 N-[(S)-1-(N-모르폴린-4-아미노)-1,2-디옥소-3-헵틸]-1-[N-(모르폴린-4-카르보닐)아미노]시클로헥산 카르복사미드 82 mg(수율 17 %)을 얻었다.
〈실시예 36〉 N-[(S)-1,2-디옥소-1-[N-(3-메톡시페닐메틸)아미노]-3-헵틸]-1-[N-(모르폴린-4-카르보닐)아미노]시클로헥산 카르복사미드
실시예 28에 준하는 방법으로, 3-클로로-페닐메틸아민 대신에 3-메톡시페닐메틸아민 1.1 g을 사용하여, 표제 화합물 N-[(S)-1,2-디옥소-1-[N-(3-메톡시페닐메틸)아미노]-3-헵틸]-1-[N-(모르폴린-4-카르보닐)아미노]시클로헥산 카르복사미드 735 mg(수율 36 %)을 얻었다.
〈실시예 37〉 N-[(S)-1,2-디옥소-1-[N-(2-티아졸릴)아미노]-3-헵틸]-1-[N-(모르폴린 -4-카르보닐)아미노]시클로헥산 카르복사미드
실시예 28에 준하는 방법으로, 실시예 28의 3-클로로페닐메틸아민 대신에 2-아미노티아졸 0.7 g을 사용하여, 표제 화합물 N-[(S)-1,2-디옥소-1-[N-(2-티아졸릴)아미노]-3-헵틸]-1-[N-(모르폴린-4-카르보닐)아미노]시클로헥산 카르복사미드 0.18 g(수율 13 %)을 얻었다.
〈실시예 38〉 N-[(S)-1,2-디옥소-1-[N-(페닐메틸)아미노]-3-헵틸]-1-[N-(모르폴린-4-카르보닐)아미노]시클로헥산 카르복사미드
실시예 28에 준하는 방법으로, 3-클로로-페닐메틸아민 대신에 페닐메틸아민 536 mg을 사용하여, 표제 화합물 N-[(S)-1,2-디옥소-1-[N-(페닐메틸)아미노]-3-헵틸]-1-[N-(모르폴린-4-카르보닐)아미노]시클로헥산 카르복사미드 900 mg(수율 58 %)을 얻었다.
〈실시예 39〉 N-[(S)-1,2-디옥소-1-[N-(테트라히드로-2-푸릴메틸)아미노]-3-헵틸]-1-[N-(모르폴린-4-카르보닐)아미노]시클로헥산 카르복사미드
실시예 28에 준하는 방법으로, 3-클로로벤질아민 대신에 테트라히드로푸르푸릴아민 202 mg을 사용하여, 표제 화합물 N-[(S)-1,2-디옥소-1-[N-(테트라히드로-2-푸릴메틸)아미노]-3-헵틸]-1-[N-(모르폴린-4-카르보닐)아미노]시클로헥산 카르복사미드 510 mg(수율 53 %)을 얻었다.
〈실시예 40〉 N-[(S)-1,2-디옥소-1-[N-(2-옥소-테트라히드로-3-푸릴)아미노]-3-헵틸]-1-[N-(모르폴린-4-카르보닐)아미노]시클로헥산 카르복사미드
실시예 28에 준하는 방법으로, 3-클로로벤질아민 대신에 □-아미노-□-부티로락톤 364 mg을 사용하여, 표제 화합물 N-[(S)-1,2-디옥소-1-[N-(2-옥소-테트라히드로-3-푸릴)아미노]-3-헵틸]-1-[N-(모르폴린-4-카르보닐)아미노]시클로헥산 카르복사미드 341 mg(수율 36 %)을 얻었다.
〈실시예 41〉 N-[(S)-1-[N-(시클로펜틸메틸)아미노]-1,2-디옥소-3-헵틸]-1-[N-(모르폴린-4-카르보닐)아미노]시클로헥산 카르복사미드
실시예 28에 준하는 방법으로, 3-클로로-페닐메틸아민 대신에 시클로펜틸메틸아민 399 mg을 사용하여, 표제 화합물 N-[(S)-1-[N-(시클로펜틸메틸)아미노]-1,2-디옥소 -3-헵틸]-1-[N-(모르폴린-4-카르보닐)아미노]시클로헥산 카르복사미드 190 mg(수율 20 %)을 얻었다.
〈실시예 42〉 N-[(S)-1-[N-(1-메틸-시클로펜틸)아미노]-1,2-디옥소-3-헵틸]-1-[N-(모르폴린-4-카르보닐)아미노]시클로헥산 카르복사미드
실시예 28에 준하는 방법으로, 3-클로로-페닐메틸아민 대신에 1-메틸-시클로펜틸아민 452.8 mg을 사용하여, 표제 화합물 N-[(S)-1-[N-(1-메틸-시클로펜틸)아미노]-1,2-디옥소-3-헵틸]-1-[N-(모르폴린-4-카르보닐)아미노]시클로헥산 카르복사미드 228 mg(수율 23 %)을 얻었다.
〈실시예 43〉 N-[(S)-1,2-디옥소-1-[N-(1-인다닐)아미노]-3-헵틸]-1-[N-(모르폴린-4-카르보닐)아미노]시클로헥산 카르복사미드
실시예 28에 준하는 방법으로, 3-클로로-페닐메틸아민 대신에 1-아미노인단 533 mg을 사용하여, 표제 화합물 N-[(S)-1,2-디옥소-1-[N-(1-인다닐)아미노]-3-헵틸]-1-[N-(모르폴린-4-카르보닐)아미노]시클로헥산 카르복사미드 556 mg(수율 28 %)을 얻었다.
〈실시예 44〉 N-[(S)-1,2-디옥소-1-[N-(2-인다닐)아미노]-3-헵틸]-1-[N-(모르폴린-4-카르보닐)아미노]시클로헥산 카르복사미드
실시예 28에 준하는 방법으로, 3-클로로-페닐메틸아민 대신에 2-아미노인단 533 mg을 사용하여, 표제 화합물 N-[(S)-1,2-디옥소-1-[N-(2-인다닐)아미노]-3-헵틸]-1-[N-(모르폴린-4-카르보닐)아미노]시클로헥산 카르복사미드 650 mg(수율 33 %)을 얻었다.
〈실시예 45〉 N-[(S)-1-[N-(시클로부틸)아미노]-1,2-디옥소-3-헵틸]-1-[N-(모르폴린 -4-카르보닐)아미노]시클로헥산 카르복사미드
실시예 28에 준하는 방법으로, 3-클로로-페닐메틸아민 대신에 시클로부틸아민 284 mg을 사용하여, 표제 화합물 N-[(S)-1-[N-(시클로부틸)아미노]-1,2-디옥소-3-헵틸]-1-[N-(모르폴린-4-카르보닐)아미노]시클로헥산 카르복사미드 440 mg(수율 24 %)을 얻었다.
〈실시예 46〉 N-[(S)-1,2-디옥소-1-[N-(3-피리딜)아미노]-3-헵틸]-1-[N-(모르폴린-4-카르보닐)아미노]시클로헥산 카르복사미드
실시예 28에 준하는 방법으로, 3-클로로-페닐메틸아민 대신에 3-아미노피리딘 376 mg을 사용하여, 표제 화합물 N-[(S)-1,2-디옥소-1-[N-(3-피리딜)아미노]-3-헵틸]-1-[N-(모르폴린-4-카르보닐)아미노]시클로헥산 카르복사미드 30 mg(수율 2 %)을 얻었다.
〈실시예 47〉 N-[(S)-1,2-디옥소-1-[N-(푸릴메틸)아미노]-3-헵틸]-1-[N-(모르폴린-4-카르보닐)아미노]시클로헥산 카르복사미드
실시예 28에 준하는 방법으로, 3-클로로-페닐메틸아민 대신에 푸릴메틸아민 389 mg을 사용하여, 표제 화합물 N-[(S)-1,2-디옥소-1-[N-(푸릴메틸)아미노]-3-헵틸]-1-[N-(모르폴린-4-카르보닐)아미노]시클로헥산 카르복사미드 375 mg(수율 20 %)을 얻었다.
〈실시예 48〉 N-[(S)-1-(N,N-디메틸아미노)-1,2-디옥소-3-헵틸]-1-[N-(모르폴린-4-카르보닐)아미노]시클로헥산 카르복사미드
실시예 28에 준하는 방법으로, 3-클로로벤질아민 대신에 디메틸아민 0.009 g을 사용하여, 표제 화합물 N-[(S)-1-(N,N-디메틸아미노)-1,2-디옥소-3-헵틸]-1-[N-(모르폴린-4-카르보닐)아미노]시클로헥산 카르복사미드 0.33 g(수율 39 %)을 얻었다.
〈실시예 49〉 N-[(S)-1,2-디옥소-1-[N-(1-메틸-시클로펜틸메틸)아미노]-3-헵틸]-1-[N-(모르폴린-4-카르보닐)아미노]시클로헥산 카르복사미드
실시예 28에 준하는 방법으로, 3-클로로-페닐메틸아민 대신에 1-메틸-시클로펜틸메틸아민 453 mg을 사용하여, 표제 화합물 N-[(S)-1,2-디옥소-1-[N-(1-메틸-시클로펜틸메틸)아미노]-3-헵틸]-1-[N-(모르폴린-4-카르보닐)아미노]시클로헥산 카르복사미드 430 mg(수율 22 %)을 얻었다.
〈실시예 50〉 N-[(S)-1-(N-시클로펜틸아미노)-1,2-디옥소-3-헵틸]-1-[N-(페닐술포닐)아미노]시클로헥산 카르복사미드
실시예 2에 준하는 방법으로, 1-[N-(모르폴린-4-카르보닐)아미노]시클로헥산 카르복실산 대신에 실시예 19에서 얻은 1-[N-(페닐술포닐)아미노]시클로헥산 카르복실산 567 mg을 사용하여, 표제 화합물 N-[(S)-1-(N-시클로펜틸아미노)-1,2-디옥소-3-헵틸] -1-[N-(페닐술포닐)아미노]시클로헥산 카르복사미드 786 mg(수율 80 %)을 얻었다.
〈참고예 20〉 (2RS, 3S)-N-시클로펜틸-3-아미노-2-히드록시-5-메틸헥산아미드
참고예 11에 준하는 방법으로, (S)-2-[N-(2-메틸-2-프로필옥시카르보닐)아미노]헥사날 대신에 (S)-2-[N-(2-메틸-2-프로필옥시카르보닐)아미노]-4-메틸펜타날 18.64 g을 사용하여, 표제 화합물 (2RS, 3S)-N-시클로펜틸-3-아미노-2-히드록시-5-메틸헥산아미드 6.72 g(수율 34 %)을 얻었다.
〈참고예 21〉 1-[N-(4-메톡시벤젠술포닐)아미노]시클로헥산 카르복실산
1-아미노시클로헥산 카르복실산페닐메틸에스테르·p-톨루엔술폰산염 8.1 g(20 mmol)을 물 50 ml에 첨가하고, 교반하면서 4-메톡시벤젠술포닐클로라이드 4.1 g(20 mmol)과 아세트산에틸 50 ml를 첨가하여 실온에서 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 용액을 분액 깔대기로 옮겨 수층을 제거한 후, 유기층을 10 % 황산수소칼륨 수용액, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압 농축하였다. 얻어진 결정을 에테르 중에서 하룻밤 교반하고, 1-[N-(4-메톡시벤젠술포닐)아미노]시클로헥산 카르복실산페닐메틸에스테르 4.36 g을 얻었다.
이어서, 참고예 4에 준하는 방법으로, 1-[N-(3,4-메틸렌디옥시페닐카르보닐)아미노]시클로헥산 카르복실산에틸에스테르 대신에 1-[N-(4-메톡시벤젠술포닐)아미노]시클로헥산 카르복실산페닐메틸에스테르 1.0 g(2.5 mmol)을 사용하여, 표제 화합물 1-[N-(4-메톡시벤젠술포닐)아미노]시클로헥산 카르복실산 450 mg(수율 26 %)을 얻었다.
〈참고예 22〉 1-[N-(4-니트로벤젠술포닐)아미노]시클로헥산 카르복실산
참고예 21에 준하는 방법으로, 4-메톡시벤젠술포닐클로라이드 대신에 4-니트로벤젠술포닐클로라이드 4.4 g을 사용하여, 표제 화합물 1-[N-(4-니트로벤젠술포닐)아미노]시클로헥산 카르복실산 6.1 g(수율 72.9 %)을 얻었다.
〈참고예 23〉 (2RS, 3S)-N-시클로펜틸메틸-3-아미노-2-히드록시-5-메틸헥산아미드
참고예 20에 준하는 방법으로, 시클로펜틸아민 대신에 시클로펜틸메틸아민 496 mg을 사용하여, 표제 화합물 (2RS, 3S)-N-시클로펜틸메틸-3-아미노-2-히드록시-5-메틸헥산아미드 603 mg(수율 58 %)을 얻었다.
〈참고예 24〉 1-[N-(퀴놀린-8-술포닐)아미노]시클로헥산 카르복실산
참고예 21에 준하는 방법으로, 4-니트로벤젠술포닐클로라이드 대신에 퀴놀린-8-술포닐클로라이드 4.5 g을 사용하여, 표제 화합물 1-[N-(퀴놀린-8-술포닐)아미노 [시클로헥산 카르복실산 4.9 g(수율 57.7 %)을 얻었다.
〈참고예 25〉 1-[N-(모르폴린-4-술포닐)아미노]시클로헥산 카르복실산
염화술푸릴 12 ml(0.15 mol)의 염화메틸렌 용액을 빙수욕에서 냉각하고, 트리에틸아민 21 ml(0.15 mol) 및 모르폴린 13 ml(0.15 mol)의 염화메틸렌 용액을 1시간에 걸쳐 적가하였다. 2시간 교반한 후, 반응 용액을 냉 0.1 N 염산, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피로 분리하여, 모르폴린-4-술포닐클로라이드 20.54 g을 얻었다.
이어서, 참고예 8에 준하는 방법으로, 4-(t-부톡시카르보닐아미노)피페라진-1-카르보닐클로라이드 대신에 상기 모르폴린-4-술포닐클로라이드 3.65 g을 사용하여, 표제 화합물 1-[N-(모르폴린-4-술포닐)아미노]시클로헥산 카르복실산 0.98 g(수율 16 %)을 얻었다.
〈참고예 26〉 1-[N-[(4-아세틸피페라진-1-술포닐)]아미노]시클로헥산 카르복실산
참고예 25에 준하는 방법으로, 모르폴린 대신에 1-아세틸피페라진술포닐클로라이드 5.53 g을 사용하여, 표제 화합물 1-[N-[(4-아세틸피페라진-1-술포닐)]아미노]시클로헥산 카르복실산 1.99 g(수율 23 %)을 얻었다.
〈참고예 27〉 1-[N-(피리딘-3-술포닐)아미노]시클로헥산 카르복실산
참고예 21에 준하는 방법으로, 4-니트로벤젠술포닐클로라이드 대신에 피리딘-3-술포닐클로라이드 2.74 g을 사용하여, 표제 화합물 1-[N-(피리딘-3-술포닐)아미노]시클로헥산 카르복실산 1.60 g(수율 28 %)을 얻었다.
〈참고예 28〉 (2RS, 3S)-2-히드록시-3-[N-[1-[N-(4-아세틸피페라진-1-카르보닐)아미노]시클로헥산카르보닐]아미노]헵탄산
참고예 17에 준하는 방법으로, 1-[N-(모르폴린-4-카르보닐)아미노]시클로헥산 카르복실산 대신에 참고예 10에서 합성한 1-[N-(4-아세틸피페라진-1-카르보닐)아미노]시클로헥산 카르복실산 595 mg을 사용하여, 표제 화합물 (2RS, 3S)-2-히드록시-3-[N-[1-[N-(4-아세틸피페라진-1-카르보닐)아미노]시클로헥산카르보닐]아미노]헵탄산 1.0 g(수율 99 %)을 얻었다.
〈참고예 29〉 1-[N-(4-아세틸아미노벤젠술포닐)아미노]시클로헥산 카르복실산
참고예 21에 준하는 방법으로, 4-메톡시벤젠술포닐클로라이드 대신에 4-아세틸아미노벤젠술포닐클로라이드 11.7 g을 사용하여, 1-[N-(4-아세틸아미노벤젠술포닐)아미노]시클로헥산 카르복실산페닐메틸에스테르 11.5 g을 합성하였다.
참고예 8에 준하는 방법으로, 1-[N-[4-(2-메틸-2-프로필옥시카르보닐)피페라진-1-카르보닐]아미노]시클로헥산 카르복실산페닐메틸에스테르 대신에 상기 1-[N-(4-아세틸아미노벤젠술포닐)아미노]시클로헥산 카르복실산페닐메틸에스테르 11.5 g을 사용하여, 표제 화합물 1-[N-(4-아세틸아미노벤젠술포닐)아미노]시클로헥산 카르복실산 8.7 g(수율 97 %)을 얻었다.
〈실시예 51〉 N-[(S)-1-(N-시클로펜틸아미노)-1,2-디옥소-5-메틸-3-헥실]-1-[N-(모르폴린-4-카르보닐)아미노]시클로헥산 카르복사미드
실시예 1에 준하는 방법으로, (2RS, 3S)-N-(2-메틸-2-프로필)-3-아미노-2-히드록시헵탄아미드 대신에 참고예 20에서 합성한 (2RS, 3S)-N-시클로펜틸-3- 아미노 -2-히드록시-5-메틸헥산아미드 571 mg을 사용하여, 표제 화합물 N-[(S)-1-(N-시클로펜틸아미노)-1,2-디옥소-5-메틸-3-헥실]-1-[N-(모르폴린-4-카르보닐)아미노]시클로헥산 카르복사미드 689 mg(수율 59 %)을 얻었다.
〈실시예 52〉 N-[(S)-1-(N-시클로펜틸아미노)-1,2-디옥소-5-메틸-3-헥실]-1-[N-[(4-메톡시카르보닐)피페라진-1-카르보닐]아미노]시클로헥산 카르복사미드
실시예 5에 준하는 방법으로, (2RS, 3S)-N-시클로펜틸-3-아미노-2-히드록시헵탄아미드 대신에 참고예 20에서 합성한 (2RS, 3S)-N-시클로펜틸-3-아미노-2-히드록시-5-메틸헥산아미드 343 mg을 사용하여, 표제 화합물 N-[(S)-1-(N-시클로펜틸아미노)-1,2-디옥소-5-메틸-3-헥산]-1-[N-[(4-메톡시카르보닐)피페라진-1-카르보닐]아미노]시클로헥산 카르복사미드 416 mg(수율 53 %)을 얻었다.
〈실시예 53〉 N-[(S)-1-(N-시클로펜틸아미노)-1,2-디옥소-3-헵틸]-1-[N-(4-메톡시벤젠술포닐)아미노]시클로헥산 카르복사미드
실시예 2에 준하는 방법으로, 1-[N-(모르폴린-4-카르보닐)아미노]시클로헥산 카르복실산 대신에 참고예 21에서 합성한 1-[N-(4-메톡시벤젠술포닐)아미노]시클로헥산 카르복실산 450 mg을 사용하여, 표제 화합물 N-[(S)-1-(N-시클로펜틸아미노)-1,2-디옥소-3-헵틸]-1-[N-(4-메톡시벤젠술포닐)아미노]시클로헥산 카르복사미드 407 mg(수율 56 %)을 얻었다.
〈실시예 54〉 N-[(S)-1-(N-시클로펜틸아미노)-1,2-디옥소-3-헵틸]-1-[N-(4-니트로벤젠술포닐)아미노]시클로헥산 카르복사미드
실시예 53에 준하는 방법으로, 1-[N-(4-메톡시벤젠술포닐)아미노]시클로헥산 카르복실산 대신에 참고예 22에서 합성한 1-[N-(4-니트로벤젠술포닐)아미노]시클로헥산 카르복실산 463 mg을 사용하여, 표제 화합물 N-[(S)-1-(N-시클로펜틸아미노)-1,2-디옥소-3-헵틸]-1-[N-(4-니트로벤젠술포닐)아미노]시클로헥산 카르복사미드 266 mg(수율 30 %)을 얻었다.
〈실시예 55〉 N-[(S)-1-(N-시클로펜틸아미노)-1,2-디옥소-4-메틸-3-펜틸]-1-[N-[(4-아세틸)피페라진-1-카르보닐]아미노]시클로헥산 카르복사미드
실시예 6에 준하는 방법으로, (2RS, 3S)-N-시클로펜틸-3-아미노-2-히드록시헵탄아미드 대신에 참고예 15에서 합성한 (2RS, 3S)-N-시클로펜틸-3-아미노-2-히드록시-4-메틸펜탄아미드 321 mg을 사용하여, 표제 화합물 N-[(S)-1-(N-시클로펜틸아미노)-1,2-디옥소-4-메틸-3-펜틸]-1-[N-[(4-아세틸)피페라진-1-카르보닐]아미노]시클로헥산 카르복사미드 190 mg(수율 26 %)을 얻었다.
〈실시예 56〉 N-[(S)-1-(N-시클로펜틸메틸아미노)-1,2-디옥소-5-메틸-3-헥실]-1-[N-(4-아세틸피페라진-1-카르보닐)아미노]시클로헥산 카르복사미드
실시예 6에 준하는 방법으로, (2RS, 3S)-N-시클로펜틸-3-아미노-2-히드록시헵탄아미드 대신에 참고예 23에서 합성한 (2RS, 3S)-N-시클로펜틸메틸-3-아미노-2-히드록시-5-메틸헥산아미드 343 mg을 사용하여, 표제 화합물 N-[(S)-1-(N-시클로펜틸메틸아미노)-1,2-디옥소-5-메틸-3-헥실]-1-[N-(4-아세틸피페라진-1-카르보닐)아미노]시클로헥산 카르복사미드 304 mg(수율 47 %)을 얻었다.
〈실시예 57〉 N-[(S)-1-(N-시클로펜틸메틸아미노)-1,2-디옥소-3-헵틸]-1-[N-(퀴놀린 -8-술포닐)아미노]시클로헥산 카르복사미드
실시예 53에 준하는 방법으로, 1-[N-(4-메톡시벤젠술포닐)아미노]시클로헥산 카르복실산 대신에 참고예 24에서 합성한 1-[N-(퀴놀린-8-술포닐)아미노]시클로헥산 카르복실산 669 mg을 사용하여, 표제 화합물 N-[(S)-1-(N-시클로펜틸아미노)- 1,2-디옥소-3-헵틸]-1-[N-(퀴놀린-8-술포닐)아미노]시클로헥산 카르복사미드 520 mg(수율 48 %)을 얻었다.
〈실시예 58〉 N-[(S)-1-(N-시클로펜틸아미노)-1,2-디옥소-5-메틸-3-헥실]-1-[N-[(4-아세틸)피페라진-1-카르보닐]아미노]시클로헥산 카르복사미드
실시예 6에 준하는 방법으로, (2RS, 3S)-N-시클로펜틸-3-아미노-2-히드록시헵탄아미드 대신에 참고예 20에서 합성한 (2RS, 3S)-N-시클로펜틸-3-아미노-2-히드록시-5-메틸헥산아미드 343 mg을 사용하여, 표제 화합물 N-[(S)-1-(N-시클로펜틸아미노)-1,2-디옥소-5-메틸-3-헥실]-1-[N-[(4-아세틸)피페라진-1-카르보닐)아미노]시클로헥산 카르복사미드 345 mg(수율 44 %)을 얻었다.
〈실시예 59〉 N-[(S)-1-(N-시클로펜틸아미노)-1,2-디옥소-3-헵틸]-1-[N-(모르폴린-4-술포닐)아미노]시클로헥산 카르복사미드
실시예 2에 준하는 방법으로, 1-[N-[4-(모르폴린-4-카르보닐)]아미노]시클로헥산 카르복실산 대신에 참고예 25에서 합성한 1-[N-(모르폴린-4-술포닐)아미노]시클로헥산 카르복실산 0.49 g을 사용하여, 표제 화합물 N-[(S)-1-(N-시클로펜틸아미노)-1,2-디옥소-3-헵틸]-1-[N-(모르폴린-4-술포닐)아미노]시클로헥산 카르복사미드 0.64 g(수율 76 %)을 얻었다.
〈실시예 60〉 N-[(S)-1-(N-시클로펜틸아미노)-1,2-디옥소-5-메틸-3-헥실]-1-[N-(모르폴린-4-술포닐)아미노]시클로헥산 카르복사미드
실시예 51에 준하는 방법으로, 1-[N-(모르폴린-4-카르보닐)아미노]시클로헥산 카르복실산 대신에 참고예 25에서 합성한 1-[N-(모르폴린-4-술포닐)아미노]시클로헥산 카르복실산 0.49 g을 사용하여, 표제 화합물 N-[(S)-1-(N-시클로펜틸아미노)-1,2-디옥소-5-메틸-3-헥실]-1-[N-(모르폴린-4-술포닐)아미노]시클로헥산 카르복사미드 0.63 g(수율 74 %)을 얻었다.
〈실시예 61〉 N-[(S)-1-(N-시클로펜틸아미노)-1,2-디옥소-3-헵틸]-1-[N-(4-아세틸피페라진-1-술포닐)아미노]시클로헥산 카르복사미드
실시예 59에 준하는 방법으로, 1-[N-(모르폴린-4-카르보닐)아미노]시클로헥산 카르복실산 대신에 참고예 26에서 합성한 1-[N-(4-아세틸피페라진-1-술포닐)아미노]시클로헥산 카르복실산 0.5 g을 사용하여, 표제 화합물 N-[(S)-1-(N-시클로펜틸아미노)-1,2-디옥소-3-헵틸]-1-[N-(4-아세틸피페라진-1-술포닐)아미노]시클로헥산 카르복사미드 0.35 g(수율 43 %)을 얻었다.
〈실시예 62〉 N-[(S)-1-(N-시클로펜틸아미노)-1,2-디옥소-5-메틸-3-헥실]-1-[N-(4-아세틸피페라진-1-술포닐)아미노]시클로헥산 카르복사미드
실시예 60에 준하는 방법으로, 1-[N-[4-(모르폴린-4-카르보닐)]아미노]시클로헥산 카르복실산 대신에 참고예 26에서 합성한 1-[N-(4-아세틸피페라진-1-술포닐)아미노]시클로헥산 카르복실산 0.5 g을 사용하여, 표제 화합물 N-[(S)-1-(N-시클로펜틸아미노)-1,2-디옥소-5-메틸-3-헥실]-1-[N-(4-아세틸피페라진-1-술포닐)아미노]시클로헥산 카르복사미드 0.41 g(수율 50 %)을 얻었다.
〈실시예 63〉 N-[(S)-1-(N-시클로펜틸아미노)-1,2-디옥소-4-메틸-3-펜틸]-1-[N-(4-아세틸피페라진-1-술포닐)아미노]시클로헥산 카르복사미드
실시예 15에 준하는 방법으로, 1-[N-[4-(모르폴린-4-카르보닐)]아미노]시클로헥산 카르복실산 대신에 참고예 26에서 합성한 1-[N-(4-아세틸피페라진-1-술포닐)아미노]시클로헥산 카르복실산 0.5 g을 사용하여, 표제 화합물 N-[(S)-1-(N-시클로펜틸아미노)-1,2-디옥소-4-메틸-3-펜틸]-1-[N-(4-아세틸피페라진-1-술포닐)아미노]시클로헥산 카르복사미드 0.41 g(수율 50 %)을 얻었다.
〈실시예 64〉 N-[(S)-1-[N-(2,2-디메틸-프로필)아미노]-1,2-디옥소-3-헵틸]-1-[N-(모르폴린-4-카르보닐)아미노]시클로헥산 카르복사미드
실시예 28에 준하는 방법으로, 3-클로로벤질아민 대신에 네오펜틸아민 174 mg을 사용하여, 표제 화합물 N-[(S)-1-[N-(2,2-디메틸-프로필)아미노]-1,2-디옥소-3-헵틸] -1-[N-(모르폴린-4-카르보닐)아미노]시클로헥산 카르복사미드 367 mg(수율 38 %)을 얻었다.
〈실시예 65〉 N-[(S)-1-(N-시클로펜틸아미노)-1,2-디옥소-3-헵틸]-1-[N-(피리딘-3-술포닐)아미노]시클로헥산 카르복사미드
실시예 53에 준하는 방법으로, 1-[N-(4-메톡시벤젠술포닐)아미노]시클로헥산 카르복실산 대신에 참고예 27에서 합성한 1-[N-(피리딘-3-술포닐)아미노]시클로헥산 카르복실산 1.1 g을 사용하여, 표제 화합물 N-[(S)-1-(N-시클로펜틸아미노)-1,2-디옥소-3-헵틸]-1-[N-(피리딘-3-술포닐)아미노]시클로헥산 카르복사미드 248 mg(수율 13 %)을 얻었다.
〈실시예 66〉 N-[(S)-1-(N-시클로펜틸메틸아미노)-1,2-디옥소-3-헵틸]-1-[N-(4-아세틸피페라진-1-카르보닐)아미노]시클로헥산 카르복사미드
실시예 28에 준하는 방법으로, (2RS, 3S)-2-히드록시-3-[N-[1-[N-(모르폴린-4-카르보닐)아미노]시클로헥산카르보닐]아미노]헵탄산 대신에 참고예 28에서 합성한 (2RS, 3S)-2-히드록시-3-[N-[1-[N-(4-아세틸피페라진-1-카르보닐)아미노]시클로헥산카르보닐]아미노]헵탄산 881 mg을, 또한 3-클로로벤질아민 대신에 시클로펜틸메틸아민 496 mg을 사용하여, 표제 화합물 N-[(S)-1-(N-시클로펜틸메틸아미노)- 1,2-디옥소-3-헵틸]-1-[N-(4-아세틸피페라진-1-카르보닐)아미노]시클로헥산 카르복사미드 64 mg(수율 11 %)을 얻었다.
〈실시예 67〉 N-[(S)-1-(N-시클로펜틸아미노)-1,2-디옥소-3-헵틸]-1-[N-(4-아세틸아미노벤젠-1-술포닐)아미노]시클로헥산 카르복사미드
실시예 53에 준하는 방법으로, 1-[N-(4-메톡시벤젠술포닐)아미노]시클로헥산 카르복실산 대신에 참고예 29에서 합성한 1-[N-(4-아세틸아미노벤젠술포닐)아미노]시클로헥산 카르복실산 511 mg을 사용하여, 표제 화합물 N-[(S)-1-(N-시클로펜틸아미노)-1,2-디옥소-3-헵틸]-1-[N-(4-아세틸아미노벤젠-1-술포닐)아미노]시클로헥산 카르복사미드 526 mg(수율 63 %)을 얻었다.
〈실시예 68〉 N-[(S)-1,2-디옥소-1-[N-(1-히드록시시클로헥실메틸)아미노]-3-헵틸]-1-[N-(모르폴린-4-카르보닐)아미노]시클로헥산 카르복사미드
실시예 28에 준하는 방법으로, 3-클로로벤질아민 대신에 1-히드록시시클로헥실메틸아민 258 mg을 사용하여, 표제 화합물 N-[(S)-1,2-디옥소-1-[N-(1-히드록시시클로헥실메틸)아미노]-3-헵틸]-1-[N-(모르폴린-4-카르보닐)아미노]시클로헥산 카르복사미드 140 mg(수율 18 %)을 얻었다.
〈실시예 69〉 N-[(S)-1-(N-시클로펜틸아미노)-1,2-디옥소-3-헵틸]-1-[N-[(4-에톡시카르보닐)피페라진-1-카르보닐]아미노]시클로헥산 카르복사미드
실시예 2에 준하는 방법으로, 1-[N-(모르폴린-4-카르보닐)아미노]시클로헥산 카르복실산 대신에 참고예 8에 준하는 방법으로 합성한 1-[N-[(4-에톡시카르보닐)피페라진-1-카르보닐]아미노]시클로헥산 카르복실산 982 mg을 사용하여, 표제 화합물 N-[(S)-1-(N-시클로펜틸아미노)-1,2-디옥소-3-헵틸]-1-[N-[(4-에톡시카르보닐)피페라진-1-카르보닐]아미노]시클로헥산 카르복사미드 767 mg(수율 48 %)을 얻었다.
〈실시예 70〉 N-[(S)-1-(N-시클로펜틸아미노)-1,2-디옥소-3-헵틸]-1-[N-[(4-메틸술포닐)피페라진-1-카르보닐]아미노]시클로헥산 카르복사미드
실시예 2에 준하는 방법으로, 1-[N-(모르폴린-4-카르보닐)아미노]시클로헥산 카르복실산 대신에 참고예 8에 준하는 방법으로 합성한 1-[N-[(4-메틸술포닐)피페라진-1-카르보닐]아미노]시클로헥산 카르복실산 667 mg을 사용하여, 표제 화합물 N-[(S)-1-(N-시클로펜틸아미노)-1,2-디옥소-3-헵틸]-1-[N-[(4-메틸술포닐)피페라진-1-카르보닐]아미노]시클로헥산 카르복사미드 791 mg(수율 73 %)을 얻었다.
〈실시예 71〉 N-[(S)-1-(N-시클로펜틸아미노)-1,2-디옥소-3-헵틸]-1-[N-[(4-이소부티릴)피페라진-1-카르보닐]아미노]시클로헥산 카르복사미드
실시예 2에 준하는 방법으로, 1-[N-(모르폴린-4-카르보닐)아미노]시클로헥산 카르복실산 대신에 참고예 8에 준하는 방법으로 합성한 1-[[(4-이소부티릴)피페라진-1-카르보닐]아미노]시클로헥산 카르복실산 416 mg을 사용하여, 표제 화합물 N-[(S)-1-(N-시클로펜틸아미노)-1,2-디옥소-3-헵틸]-1-N-[(4-이소부티릴)피페라진-1-카르보닐]아미노]시클로헥산 카르복사미드 349 mg(수율 51 %)을 얻었다.
〈실시예 72〉 N-[(S)-1-(N-시클로펜틸아미노)-1,2-디옥소-3-헵틸]-1-[N-(티아모르폴린-4-카르보닐)아미노]시클로헥산 카르복사미드
실시예 2에 준하는 방법으로, 1-[N-(모르폴린-4-카르보닐)아미노]시클로헥산 카르복실산 대신에 참고예 5에 준하는 방법으로 합성한 1-[N-(티아모르폴린-4-카르보닐)아미노]시클로헥산 카르복실산 348 mg을 사용하여, 표제 화합물 N-[(S)-1-(N-시클로펜틸아미노)-1,2-디옥소-3-헵틸]-1-[N-(티아모르폴린-4-카르보닐)아미노]시클로헥산 카르복사미드 333 mg(수율 53 %)을 얻었다.
〈실시예 73〉 N-[(S)-1-(N-시클로펜틸아미노)-1,2-디옥소-3-헵틸]-1-[N-[(4-에톡시카르보닐)피페리딘-1-카르보닐]아미노]시클로헥산 카르복사미드
실시예 2에 준하는 방법으로, 1-[N-(모르폴린-4-카르보닐)아미노]시클로헥산 카르복실산 대신에 참고예 8에 준하는 방법으로 합성한 1-[N-[(4-에톡시카르보닐)피페리딘-1-카르보닐]아미노]시클로헥산 카르복실산 979 mg을 사용하여, 표제 화합물 N-[(S)-1-(N-시클로펜틸아미노)-1,2-디옥소-3-헵틸]-1-[N-[(4-에톡시카르보닐)피페리딘-1-카르보닐]아미노]시클로헥산 카르복사미드 815 mg(수율 50 %)을 얻었다.
〈실시예 74〉 N-[(S)-1,2-디옥소-1-[N-(2-옥소-2-페닐에틸)아미노]-3-헵틸]-1-[N-(모르폴린-4-카르보닐)아미노]시클로헥산 카르복사미드
실시예 28에 준하는 방법으로, 3-클로로벤질아민 대신에 2-아미노아세토페논염산염 257 mg 및 트리에틸아민 304 mg을 사용하여, 표제 화합물 N-[(S)-1,2-디옥소-1-[N-(2-옥소-2-페닐에틸)아미노]-3-헵틸]-1-[N-(모르폴린-4-카르보닐)아미노]시클로헥산 카르복사미드 364 mg(수율 47 %)을 얻었다.
〈실시예 75〉 N-[(S)-1,2-디옥소-1-[N-[(2-메틸-1,3-벤조디옥솔란-2-일)메틸]아미노]-3-헵틸]-1-[N-(모르폴린-4-카르보닐)아미노]시클로헥산 카르복사미드
실시예 28에 준하는 방법으로, 3-클로로벤질아민 대신에 1-(2-메틸-1,3-디옥솔란-2-일)메탄아민 248 mg을 사용하여, 표제 화합물 N-[(S)-1,2-디옥소-1-[N-[(2-메틸-1,3-벤조디옥솔란-2-일)메틸]아미노]-3-헵틸]-1-[N-(모르폴린-4-카르보닐)아미노]시클로헥산 카르복사미드 464 mg(수율 57 %)을 얻었다.
〈실시예 76〉 N-[(S)-1,2-디옥소-1-[N-[(2-페닐-1,3-디옥솔란-2-일)메틸]아미노]-3-헵틸]-1-[N-(모르폴린-4-카르보닐)아미노]시클로헥산 카르복사미드
실시예 28에 준하는 방법으로, 3-클로로벤질아민 대신에 1-(2-페닐-1,3-디옥솔란-2-일)메탄아민 269 mg을 사용하여, 표제 화합물 N-[(S)-1,2-디옥소-1-[N-[(2-페닐-1,3-디옥솔란-2-일]메틸]아미노]-3-헵틸]-1-[N-(모르폴린-4-카르보닐)아미노]시클로헥산 카르복사미드 553 mg(수율 66 %)을 얻었다.
〈실시예 77〉 N-[(S)-1-[N-(2,2-디메톡시에틸)아미노]-1,2-디옥소-3-헵틸]-1-[N-(모르폴린-4-카르보닐)아미노]시클로헥산 카르복사미드
실시예 28에 준하는 방법으로, 3-클로로벤질아민 대신에 2,2-디메톡시에탄아민 158 mg을 사용하여, 표제 화합물 N-[(S)-1-[(N-(2,2-디메톡시에틸)아미노]-1,2-디옥소-3-헵틸]-1-[N-(모르폴린-4-카르보닐)아미노]시클로헥산 카르복사미드 391 mg(수율 54 %)을 얻었다.
〈실시예 78〉 N-[(S)-1,2-디옥소-1-[N-[(1,3-디옥솔란-2-일)메틸]아미노]-3-헵틸]-1-[N-(모르폴린-4-카르보닐)아미노]시클로헥산 카르복사미드
실시예 28에 준하는 방법으로, 3-클로로벤질아민 대신에 1-(1,3-디옥솔란-2-일)메탄아민 155 mg을 사용하여, 표제 화합물 N-[(S)-1,2-디옥소-1-[N-[(1,3-디옥솔란-2-일)메틸]아미노]-3-헵틸]-1-[N-(모르폴린-4-카르보닐)아미노]시클로헥산 카르복사미드 352 mg(수율 49 %)을 얻었다.
〈실시예 79〉 N-[(S)-1-[N-[(2-메틸-1,3-디옥솔란-2-일)메틸]아미노]-1,2-디옥소-3-헵틸]-1-[N-(모르폴린-4-카르보닐)아미노]시클로헥산 카르복사미드
실시예 28에 준하는 방법으로, 3-클로로벤질아민 대신에 1-(2-메틸-1,3-디옥솔란-2-일)메탄아민 179 mg을 사용하여, 표제 화합물 N-[(S)-1-[N-[(2-메틸-1,3-디옥솔란-2-일)메틸]아미노]-1,2-디옥소-3-헵틸]-1-[N-(모르폴린-4-카르보닐)아미노]시클로헥산 카르복사미드 447 mg(수율 60 %)을 얻었다.
〈실시예 80〉 N-[(S)-1,2-디옥소-1-N-[(S)-(1-페닐에틸)아미노]-3-헵틸]-1-[N-(모르폴린-4-카르보닐)아미노]시클로헥산 카르복사미드
실시예 28에 준하는 방법으로, 3-클로로벤질아민 대신에 (S)-1-페닐에틸아민 164 mg을 사용하여, 표제 화합물 N-[(S)-1,2-디옥소-1-N-[(S)-(1-페닐에틸)아미노]-3-헵틸] -1-[N-(모르폴린-4-카르보닐)아미노]시클로헥산 카르복사미드 601 mg(수율 80 %)을 얻었다.
〈실시예 81〉 N-[(S)-1,2-디옥소-1-N-[(R)-(1-페닐에틸)아미노]-3-헵틸]-1-[N-(모르폴린-4-카르보닐)아미노]시클로헥산 카르복사미드
실시예 28에 준하는 방법으로, 3-클로로벤질아민 대신에 (R)-1-페닐에틸아민 164 mg을 사용하여, 표제 화합물 N-[(S)-1,2-디옥소-1-N-[(R)-(1-페닐에틸)아미노]-3-헵틸 ]-1-[N-(모르폴린-4-카르보닐)아미노]시클로헥산 카르복사미드 587 mg(수율 78 %)을 얻었다.
〈실시예 82〉 N-[(S)-1,2-디옥소-1-[N-3-펜틸아미노]-3-헵틸]-1-[N-(모르폴린-4-카르보닐)아미노]시클로헥산 카르복사미드
실시예 28에 준하는 방법으로, 3-클로로벤질아민 대신에 3-펜틸아민 131 mg을 사용하여, 표제 화합물 N-[(S)-1,2-디옥소-1-[N-3-펜틸아미노]-3-헵틸]-1-[N-(모르폴린-4-카르보닐)아미노]시클로헥산 카르복사미드 330 mg(수율 46 %)을 얻었다.
〈실시예 83〉 N-[(S)-1,2-디옥소-1-[N-(2-메틸페닐)아미노]-3-헵틸]-1-[N-(모르폴린 -4-카르보닐)아미노]시클로헥산 카르복사미드
실시예 28에 준하는 방법으로, 3-클로로벤질아민 대신에 2-메틸아닐린 161 mg을 사용하여, 표제 화합물 N-[(S)-1,2-디옥소-1-[N-(2-메틸페닐)아미노]-3-헵틸]-1-[N-(모르폴린-4-카르보닐)아미노]시클로헥산 카르복사미드 445 mg(수율 59 %)을 얻었다.
〈실시예 84〉 N-[(S)-1-(N-시클로펜틸아미노)-1,2-디옥소-3-헵틸]-1-[N-[(4-아세틸)퍼히드로-4-아자아제핀-1-카르보닐]아미노]시클로헥산 카르복사미드
실시예 2에 준하는 방법으로, 1-[N-(모르폴린-4-카르보닐)아미노]시클로헥산 카르복실산 대신에 참고예 8에 준하는 방법으로 합성한 1-[N-[(4-아세틸)퍼히드로-4-아자아제핀-1-카르보닐]아미노]시클로헥산 카르복실산 622 mg을 사용하여, 표제 화합물 N-[(S)-1-(N-시클로펜틸아미노)-1,2-디옥소-3-헵틸]-1-[N-[(4-아세틸)퍼히드로-4-아자아제핀-1-카르보닐]아미노]시클로헥산 카르복사미드 502 mg(수율 47 %)을 얻었다.
〈실시예 85〉 N-[(S)-1-(N-시클로펜틸아미노)-1,2-디옥소-3-헵틸]-1-[N-[(4-메톡시)피페리딘-1-카르보닐]아미노]시클로헥산 카르복사미드
실시예 2에 준하는 방법으로, 1-[N-(모르폴린-4-카르보닐)아미노]시클로헥산 카르복실산 대신에 참고예 8에 준하는 방법으로 합성한 1-[N-[(4-메톡시) 피페리딘 -1-카르보닐]아미노]시클로헥산 카르복실산 568 mg을 사용하여, 표제 화합물 N-[(S)-1-(N-시클로펜틸아미노)-1,2-디옥소-3-헵틸]-1-[N-[(4-메톡시)피페리딘-1-카르보닐]아미노]시클로헥산 카르복사미드 512 mg(수율 51 %)을 얻었다.
〈실시예 86〉 N-[(S)-1-(N-시클로펜틸아미노)-1,2-디옥소-3-헵틸]-1-[N-[N,N-비스 (2-메톡시에틸)아미노-1-카르보닐]아미노]시클로헥산 카르복사미드
실시예 2에 준하는 방법으로, 1-[N-(모르폴린-4-카르보닐)아미노]시클로헥산 카르복실산 대신에 참고예 5에 준하는 방법으로 합성한 1-[N-[N,N-비스(2-메톡시에틸)아미노-1-카르보닐]아미노]시클로헥산 카르복실산 604 mg을 사용하여, 표제 화합물 N-[(S)-1-(N-시클로펜틸아미노)-1,2-디옥소-3-헵틸]-1-[N-[N,N-비스(2-메톡시에틸)아미노-1-카르보닐]아미노]시클로헥산 카르복사미드 456 mg(수율 43 %)을 얻었다.
〈실시예 87〉 N-[(S)-1-(N-시클로펜틸아미노)-1,2-디옥소-3-헵틸]-1-[N-[[N-(2-메톡시에틸)-N-메틸]아미노-1-카르보닐]아미노]시클로헥산 카르복사미드
실시예 2에 준하는 방법으로, 1-[N-(모르폴린-4-카르보닐)아미노]시클로헥산 카르복실산 대신에 참고예 5에 준하는 방법으로 합성한 1-[N-[[N-(2-메톡시에틸)-N-메틸]아미노-1-카르보닐]아미노]시클로헥산 카르복실산 516 mg을 사용하여, 표제 화합물 N-[(S)-1-(N-시클로펜틸아미노)-1,2-디옥소-3-헵틸]-1-[N-[[N-(2-메톡시에틸)-N-메틸]아미노-1-카르보닐]아미노]시클로헥산 카르복사미드 496 mg(수율 52 %)을 얻었다.
〈실시예 88〉 N-[(S)-1,2-디옥소-1-[N-[(S)-1-옥소-1-메톡시-3-메틸-2-부틸]아미노] -3-헵틸]-1-[N-(모르폴린-4-카르보닐)아미노]시클로헥산 카르복사미드
실시예 28에 준하는 방법으로, 3-클로로벤질아민 대신에 L-바린메틸에스테르염산염 251 mg 및 트리에틸아민 304 mg을 사용하여, 표제 화합물 N-[(S)-1,2-디옥소-1-[N-[(S)-1-옥소-1-메톡시-3-메틸-2-부틸]아미노]-3-헵틸]-1-[N-(모르폴린-4-카르보닐)아미노]시클로헥산 카르복사미드 325 mg(수율 43 %)을 얻었다.
〈실시예 89〉 N-[(S)-1-[N-[(3,4-디히드로-2H-피란-6-일)메틸]아미노]-1,2-디옥소-3-헵틸]-1-[N-(모르폴린-4-카르보닐)아미노]시클로헥산 카르복사미드
실시예 28에 준하는 방법으로, 3-클로로벤질아민 대신에 1-(3,4-디히드로-2H-피란-6-일)메탄아민 170 mg을 사용하여, 표제 화합물 N-[(S)-1-[N-[(3,4-디히드로-2H-피란-6-일)메틸]아미노]-1,2-디옥소-3-헵틸]-1-[N-(모르폴린-4-카르보닐)아미노]시클로헥산 카르복사미드 256 mg(수율 29 %)을 얻었다.
〈실시예 90〉 N-[(S)-1-[N-[(2-시클로헥실-2-옥소)에틸]아미노]-1,2-디옥소-3-헵틸] -1-[N-(모르폴린-4-카르보닐)아미노]시클로헥산 카르복사미드
실시예 28에 준하는 방법으로, 3-클로로벤질아민 대신에 2-아미노-1-시클로헥실에탄올 215 mg을 사용하여, 표제 화합물 N-[(S)-1-[N-[(2-시클로헥실-2-옥소)에틸]아미노]-1,2-디옥소-3-헵틸]-1-[N-(모르폴린-4-카르보닐)아미노]시클로헥산 카르복사미드 470 mg(수율 60 %)을 얻었다.
〈실시예 91〉 N-[(S)-1,2-디옥소-1-[N-(1-메톡시시클로헥실메틸)아미노]-3-헵틸]-1-[N-(모르폴린-4-카르보닐)아미노]시클로헥산 카르복사미드
실시예 28에 준하는 방법으로, 3-클로로벤질아민 대신에 1-메톡시시클로헥실메틸아민 340 mg을 사용하여, 표제 화합물 N-[(S)-1,2-디옥소-1-[N-(1-메톡시시클로헥실메틸)아미노]-3-헵틸]-1-[N-(모르폴린-4-카르보닐)아미노]시클로헥산 카르복사미드 310 mg(수율 39 %)을 얻었다.
〈실시예 92〉 N-[(S)-1,2-디옥소-1-[N-[(RS)-2-옥소시클로헥실]아미노]-3-헵틸]-1-[N-(모르폴린-4-카르보닐)아미노]시클로헥산 카르복사미드
실시예 28에 준하는 방법으로, 3-클로로벤질아민 대신에 trans-2-아미노시클로헥산올 173 mg을 사용하여, 표제 화합물 N-[(S)-1,2-디옥소-1-[N-[(RS)-2-옥소시클로헥실]아미노]-3-헵틸]-1-[N-(모르폴린-4-카르보닐)아미노]시클로헥산 카르복사미드 508 mg(수율 69 %)을 얻었다.
〈실시예 93〉 N-[(S)-1,2-디옥소-1-N-[[(R,S)-4-메틸-1-옥소-1-[N-(페닐메틸)아미노]-2-펜틸]아미노]-3-펜틸]-1-[N-(모르폴린-4-카르보닐)아미노]시클로헥산 카르복사미드
실시예 28에 준하는 방법으로, 3-클로로벤질아민 대신에 DL-N-벤질로이신아미드 330 mg을 사용하여, 표제 화합물 N-[(S)-1,2-디옥소-1-N-[[(R,S)-4-메틸-1-옥소-1-[N-(페닐메틸)아미노]-2-펜틸]아미노]-3-펜틸]-1-[N-(모르폴린-4-카르보닐)아미노]시클로헥산 카르복사미드 503 mg(수율 56 %)을 얻었다.
〈실시예 94〉 N-[(S)-1,2-디옥소-1-N-[(RS)-페닐술포닐-5-메틸티오-1-펜텐-3-일]아미노-3-헵틸]-1-[N-(모르폴린-4-카르보닐)아미노]시클로헥산 카르복사미드
실시예 28에 준하는 방법으로, 3-클로로벤질아민 대신에 (2RS)-1-페닐술포닐 -3-아미노-5-메틸티오-3-펜텐 407 mg을 사용하여, 표제 화합물 N-[(S)-1,2-디옥소-1-N-[(RS)-페닐술포닐-5-메틸티오-1-펜텐-3-일]아미노-3-헵틸]-1-[N-(모르폴린-4-카르보닐)아미노]시클로헥산 카르복사미드 478 mg(수율 49 %)을 얻었다.
〈실시예 95〉 N-[(S)-1,2-디옥소-1-N-[[(RS)-4-메틸-1-옥소-1-(페닐메틸)옥시-2-펜틸]아미노]-3-펜틸]-1-[N-(모르폴린-4-카르보닐)아미노]시클로헥산 카르복사미드
실시예 28에 준하는 방법으로, 3-클로로벤질아민 대신에 DL-로이신벤질에스테르 332 mg을 사용하여, 표제 화합물 N-[(S)-1,2-디옥소-1-N-[[(RS)-4-메틸-1-옥소-1-(페닐메틸)옥시-2-펜틸]아미노]-3-펜틸]-1-[N-(모르폴린-4-카르보닐)아미노]시클로헥산 카르복사미드 550 mg(수율 61 %)을 얻었다.
〈실시예 96〉 N-[(S)-1-[N-[(2-메틸-1,3-디옥산-2-일)메틸]아미노-1,2-디옥소-3-헵틸]-1-[N-(모르폴린-4-카르보닐)아미노]시클로헥산 카르복사미드
실시예 28에 준하는 방법으로, 3-클로로벤질아민 대신에 1-(2-메틸-1,3-디옥산-2-일)메탄아민 197 mg을 사용하여, 표제 화합물 N-[(S)-1-[N-[(2-메틸-1,3-디옥산-2-일)메틸]아미노-1,2-디옥소-3-헵틸]-1-[N-(모르폴린-4-카르보닐)아미노]시클로헥산 카르복사미드 450 mg(수율 59 %)을 얻었다.
〈실시예 97〉 N-[(S)-1-[N-[[2-(1,1-디메틸에틸)-1,3-디옥솔란-2-일]메틸]아미노]-1,2-디옥소-3-헵틸]-1-[N-(모르폴린-4-카르보닐)아미노]시클로헥산 카르복사미드
실시예 28에 준하는 방법으로, 3-클로로벤질아민 대신에 1-[2-(1,1-디메틸에틸)-1,3-디옥솔란-2-일]메탄아민 239 mg을 사용하여, 표제 화합물 N-[(S)-1-[N-[[2-(1,1-디메틸에틸)-1,3-디옥솔란-2-일]메틸]아미노]-1,2-디옥소-3-헵틸]-1-[N-(모르폴린-4-카르보닐)아미노]시클로헥산 카르복사미드 603 mg(수율 75 %)을 얻었다.
〈실시예 98〉 N-[(S)-1-[N-[(2,5,5-트리메틸-1,3-디옥산-2-일)메틸]아미노]-1,2-디옥소-3-헵틸]-1-[N-(모르폴린-4-카르보닐)아미노]시클로헥산 카르복사미드
실시예 28에 준하는 방법으로, 3-클로로벤질아민 대신에 1-(2,5,5-트리메틸-1,3-디옥산-2-일)메탄아민 251 mg을 사용하여, 표제 화합물 N-[(S)-1-[N-[(2,5,5-트리메틸-1,3-디옥산-2-일)메틸]아미노]-1,2-디옥소-3-헵틸]-1-[N-(모르폴린-4-카르보닐)아미노]시클로헥산 카르복사미드 546 mg(수율 68 %)을 얻었다.
〈실시예 99〉 N-[(S)-1,2-디옥소-1-[N-(4-페녹시페닐)아미노]-3-헵틸]-1-[N-(모르폴린-4-카르보닐)아미노]시클로헥산 카르복사미드
실시예 28에 준하는 방법으로, 3-클로로벤질아민 대신에 4-페녹시아닐린 277 mg을 사용하여, 표제 화합물 N-[(S)-1,2-디옥소-1-[N-(4-페녹시페닐)아미노]-3-헵틸]-1-[N-(모르폴린-4-카르보닐)아미노]시클로헥산 카르복사미드 170 mg(수율 19 %)을 얻었다.
〈실시예 100〉 N-[(S)-1,2-디옥소-1-[N-(1-벤조일-4-피페리디노)아미노]-3-헵틸]-1-[N-(모르폴린-4-카르보닐)아미노]시클로헥산 카르복사미드
실시예 28에 준하는 방법으로, 3-클로로벤질아민 대신에 4-아미노-1-벤조일피페라진 306 mg을 사용하여, 표제 화합물 N-[(S)-1,2-디옥소-1-[N-(1-벤조일-4-피페리디노)아미노]-3-헵틸]-1-[N-(모르폴린-4-카르보닐)아미노]시클로헥산 카르복사미드 356 mg(수율 40 %)을 얻었다.
〈실시예 101〉 N-[(S)-1,2-디옥소-1-[N-(4-옥소-1-시클로헥실)아미노]-3-헵틸]-1-[N-(모르폴린-4-카르보닐)아미노]시클로헥산 카르복사미드
실시예 28에 준하는 방법으로, 3-클로로벤질아민 대신에 4-아미노시클로헥사놀 230 mg을 사용하여, 표제 화합물 N-[(S)-1,2-디옥소-1-[N-(4-옥소-1-시클로헥실)아미노]-3-헵틸]-1-[N-(모르폴린-4-카르보닐)아미노]시클로헥산 카르복사미드 101 mg(수율 13 %)을 얻었다.
〈실시예 102〉 N-[(S)-1-[N-(3,3-디메틸-2-옥소-1-부틸)아미노]-1,2-디옥소-3-헵틸] -1-[N-(모르폴린-4-카르보닐)아미노]시클로헥산 카르복사미드
실시예 28에 준하는 방법으로, 3-클로로벤질아민 대신에 1-아미노-3,3-디메틸-2-부탄올 176 mg을 사용하여, 표제 화합물 N-[(S)-1-[N-(3,3-디메틸-2-옥소-부틸)아미노]-1,2-디옥소-3-헵틸]-1-[N-(모르폴린-4-카르보닐)아미노]시클로헥산 카르복사미드 422 mg(수율 57 %)을 얻었다.
〈실시예 103〉 N-[(S)-1,2-디옥소-1-[N-[2-(페닐술포닐)에틸]아미노]-3-헵틸]-1-[N-(모르폴린-4-카르보닐)아미노]시클로헥산 카르복사미드
실시예 28에 준하는 방법으로, 3-클로로벤질아민 대신에 2-(페닐술포닐)에탄아민 278 mg을 사용하여, 표제 화합물 N-[(S)-1,2-디옥소-1-[N-[(2-(페닐술포닐)에틸]아미노]-3-헵틸]-1-[N-(모르폴린-4-카르보닐)아미노]시클로헥산 카르복사미드 256 mg(수율 30 %)을 얻었다.
〈실시예 104〉 N-[(S)-1,2-디옥소-1-[N-(2-옥소-3-페닐프로필)아미노]-3-헵틸]-1-[N-(모르폴린-4-카르보닐)아미노]시클로헥산 카르복사미드
실시예 28에 준하는 방법으로, 3-클로로벤질아민 대신에 (2RS)-2-히드록시-3-페닐프로필아민 454 mg을 사용하여, 표제 화합물 N-[(S)-1,2-디옥소-1-[N-(2-옥소-3-페닐프로필)아미노]-3-헵틸]-1-[N-(모르폴린-4-카르보닐)아미노]시클로헥산 카르복사미드 200 mg(수율 25 %)을 얻었다.
〈실시예 105〉 N-[(S)-1,2-디옥소-1-[N-(2-옥소-4-페닐부틸)아미노]-3-헵틸]-1-[N-(모르폴린-4-카르보닐)아미노]시클로헥산 카르복사미드
실시예 28에 준하는 방법으로, 3-클로로벤질아민 대신에 (2RS)-2-히드록시-4-페닐부틸아민 496 mg을 사용하여, 표제 화합물 N-[(S)-1,2-디옥소-1-[N-(2-옥소-4-페닐부틸)아미노]-3-헵틸]-1-[N-(모르폴린-4-카르보닐)아미노]시클로헥산 카르복사미드 235 mg(수율 29 %)을 얻었다.
〈실시예 106〉 N-[(S)-1,2-디옥소-1-[N-(2-메틸-2-페녹시프로필)아미노]-3-헵틸]-1-[N-(모르폴린-4-카르보닐)아미노]시클로헥산 카르복사미드
실시예 28에 준하는 방법으로, 3-클로로벤질아민 대신에 2-메틸-2-페녹시프로필아민 600 mg을 사용하여, 표제 화합물 N-[(S)-1,2-디옥소-1-[N-(2-메틸-2-페녹시프로필)아미노]-3-헵틸]-1-[N-(모르폴린-4-카르보닐)아미노]시클로헥산 카르복사미드 241 mg(수율 22 %)을 얻었다.
〈실시예 107〉 N-[(S)-1,2-디옥소-1-[N-[(R)-2-옥소시클로헥실]아미노]-3-헵틸]-1-[N-(모르폴린-4-카르보닐)아미노]시클로헥산 카르복사미드
실시예 28에 준하는 방법으로, 3-클로로벤질아민 대신에 (1R, 2R)-2-아미노시클로헥사놀 173 mg을 사용하여, 표제 화합물 N-[(S)-1,2-디옥소-1-[N-[(R)-2-옥소시클로헥실]아미노]-3-헵틸]-1-[N-(모르폴린-4-카르보닐)아미노]시클로헥산 카르복사미드 280 mg(수율 38 %)을 얻었다.
〈실시예 108〉 N-[(S)-1,2-디옥소-1-[N-[(S)-2-옥소시클로헥실]아미노]-3-헵틸]-1-[N-(모르폴린-4-카르보닐)아미노]시클로헥산 카르복사미드
실시예 28에 준하는 방법으로, 3-클로로벤질아민 대신에 (1S, 2S)-2-아미노시클로헥사놀 173 mg을 사용하여, 표제 화합물 N-[(S)-1,2-디옥소-1-[N-[(S)-2-옥소시클로헥실]아미노]-3-헵틸]-1-[N-(모르폴린-4-카르보닐)아미노]시클로헥산 카르복사미드 236 mg(수율 32 %)을 얻었다.
〈실시예 109〉 N-[(3S)-1,2-디옥소-1-[N-[(1RS)-2-옥소-1-시클로헥실]아미노]-5-메틸-3-헥실]-1-[N-(모르폴린-4-카르보닐)아미노]시클로헥산 카르복사미드
참고예 20에 준하는 방법으로, 시클로펜틸아민 대신에 (1R2R, 1S2S)-2-아미노시클로헥사놀 3.7 g을 사용하여 (2RS, 3S)-N-[(1R2R, 1S2S)-2-히드록시시클로헥실]-3-아미노-2-히드록시-5-메틸헥사미드 910 mg(수율 7 %)을 얻었다. 이어서, 실시예 1에 준하는 방법으로, (3S)-N-(2-메틸-2-프로필)-3-아미노-2-히드록시헵탄아미드 대신에, 상기 (2RS, 3S)-N-[(1R2R, 1S2S)-2-히드록시시클로헥실]-3-아미노-2-히드록시-5-메틸헥사미드 910 mg을 사용하여, 표제 화합물 N-[(3S)-1,2-디옥소-1-[N-[(1RS)-2-옥소-1-시클로헥실]아미노]-5-메틸-3-헥실]-1-[N-(모르폴린-4-카르보닐)아미노]시클로헥산 카르복사미드 395 mg(수율 22 %)을 얻었다.
〈실시예 110〉 N-[(S)-1,2-디옥소-1-[N-[(S)-3-메틸-1-옥소-1-(페닐메톡시)-2-부틸]아미노]-3-헵틸]-1-[N-(모르폴린-4-카르보닐)아미노]시클로헥산 카르복사미드
실시예 28에 준하는 방법으로, 3-클로로벤질아민 대신에 L-바린벤질에스테르 223 mg을 사용하여, 표제 화합물 N-[(S)-1,2-디옥소-1-[N-[(S)-3-메틸-1-옥소-1-(페닐메톡시)-2-부틸]아미노]-3-헵틸]-1-[N-(모르폴린-4-카르보닐)아미노]시클로헥산 카르복사미드 217 mg(수율 34 %)을 얻었다.
〈실시예 111〉 N-[(S)-1-[N-[(R)-1-옥소-1-메톡시-3-메틸-2-부틸]아미노]-1,2-디옥소-3-헵틸]-1-[N-(모르폴린-4-카르보닐)아미노]시클로헥산 카르복사미드
실시예 28에 준하는 방법으로, 3-클로로벤질아민 대신에 D-바린메틸에스테르 262 mg을 사용하여, 표제 화합물 N-[(S)-1-[N-[(R)-1-옥소-1-메톡시-3-메틸-2-부틸]아미노 ]-1,2-디옥소-3-헵틸]-1-[N-(모르폴린-4-카르보닐)아미노]시클로헥산 카르복사미드 472 mg(수율 46 %)을 얻었다.
〈실시예 112〉 N-[(S)-1,2-디옥소-1-[N-[(R)-2-옥소-2-메톡시-1-페닐에틸]아미노]-3-헵틸]-1-[N-(모르폴린-4-카르보닐)아미노]시클로헥산 카르복사미드
실시예 28에 준하는 방법으로, 3-클로로벤질아민 대신에 D-페닐글리신메틸에스테르 323 mg을 사용하여, 표제 화합물 N-[(S)-1,2-디옥소-1-[N-[(R)-2-옥소-2-메톡시-1-페닐에틸]아미노]-3-헵틸]-1-[N-(모르폴린-4-카르보닐)아미노]시클로헥산 카르복사미드 490 mg(수율 45 %)을 얻었다.
〈실시예 113〉 N-[(S)-1,2-디옥소-1-[N-[(R)-2-옥소시클로펜틸]아미노]-3-헵틸]-1-[N-(모르폴린-4-카르보닐)아미노]시클로헥산 카르복사미드
실시예 28에 준하는 방법으로, 3-클로로벤질아민 대신에 (1R, 2R)-2-아미노시클로펜탄올 152 mg을 사용하여, 표제 화합물 N-[(S)-1,2-디옥소-1-[N-[(R)-2-옥소시클로펜틸]아미노]-3-헵틸]-1-[N-(모르폴린-4-카르보닐)아미노]시클로헥산 카르복사미드 266 mg(수율 37 %)을 얻었다.
〈실시예 114〉 N-[(S)-1,2-디옥소-1-[N-[(S)-2-옥소시클로펜틸]아미노]-3-헵틸]-1-[N-(모르폴린-4-카르보닐)아미노]시클로헥산 카르복사미드
실시예 28에 준하는 방법으로, 3-클로로벤질아민 대신에 (1S, 2S)-2-아미노시클로펜탄올 152 mg을 사용하여, 표제 화합물 N-[(S)-1,2-디옥소-1-[N-[(S)-2-옥소시클로펜틸]아미노]-3-헵틸]-1-[N-(모르폴린-4-카르보닐)아미노]시클로헥산 카르복사미드 230 mg(수율 32 %)을 얻었다.
〈실시예 115〉 N-[(S)-1,2-디옥소-1-[N-[(S)-3-메틸-1-옥소-1-[N-(페닐메틸)아미노] -2-부틸]아미노]-3-헵틸]-1-[N-(모르폴린-4-카르보닐)아미노]시클로헥산 카르복사미드
실시예 28에 준하는 방법으로, 3-클로로벤질아민 대신에 L-N-벤질바린아미드 128 mg을 사용하여, 표제 화합물 N-[(S)-1,2-디옥소-1-[N-[(S)-3-메틸-1-옥소-1-[N-(페닐메틸]아미노]-2-부틸]아미노]-3-헵틸]-1-[N-(모르폴린-4-카르보닐)아미노]시클로헥산 카르복사미드 161 mg(수율 45 %)을 얻었다.
〈실시예 116〉 N-[(S)-1,2-디옥소-1-[N-[(S)-3-메틸-1-옥소-1-[N-(1,1-디메틸에틸)아미노]-2-부틸]아미노]-3-헵틸]-1-[N-(모르폴린-4-카르보닐)아미노]시클로헥산 카르복사미드
실시예 28에 준하는 방법으로, 3-클로로벤질아민 대신에 L-N-tert-부틸바린아미드 143 mg을 사용하여, 표제 화합물 N-[(S)-1,2-디옥소-1-[N-[(S)-3-메틸-1-옥소-1-[N-(1,1-디메틸에틸)아미노]-2-부틸]아미노]-3-헵틸]-1-[N-(모르폴린-4-카르보닐)아미노]시클로헥산 카르복사미드 154 mg(수율 34 %)을 얻었다.
〈실시예 117〉 N-[(S)-1,2-디옥소-1-[N-[4-(에톡시카르보닐메틸렌)시클로헥산-1-일]아미노]-3-헵틸]-1-[N-(모르폴린-4-카르보닐)아미노]시클로헥산 카르복사미드
실시예 28에 준하는 방법으로, 3-클로로벤질아민 대신에 4-(에톡시카르보닐메틸렌)시클로헥실아민 361 mg을 사용하여, 표제 화합물 N-[(S)-1,2-디옥소-1-[N-[4-(에톡시카르보닐메틸렌)시클로헥산-1-일]아미노]-3-헵틸]-1-[N-(모르폴린-4-카르보닐)아미노]시클로헥산 카르복사미드 250 mg(수율 22 %)을 얻었다.
〈실시예 118〉 N-[(S)-1,2-디옥소-1-[N-(1,4-디옥사스피로[4,5]데칸-8-일)아미노]-3-헵틸]-1-[N-(모르폴린-4-카르보닐)아미노]시클로헥산 카르복사미드
실시예 28에 준하는 방법으로, 3-클로로벤질아민 대신에 8-아미노-1,4-디옥사스피로[4,5]데칸 314 mg을 사용하여, 표제 화합물 N-[(S)-1,2-디옥소-1-[N-(1,4-디옥사스피로[4,5]데칸-8-일)아미노]-3-헵틸]-1-[N-(모르폴린-4-카르보닐)아미노]시클로헥산 카르복사미드 360 mg(수율 33 %)을 얻었다.
〈실시예 119〉 N-[(S)-1-[N-[(S)-헥사히드로-2-아제핀-3-일]아미노]-1,2-디옥소-3-헵틸]-1-[N-(모르폴린-4-카르보닐)아미노]시클로헥산 카르복사미드
실시예 28에 준하는 방법으로, 3-클로로벤질아민 대신에 (S)-3-아미노헥사히드로-2-아제피논 192 mg을 사용하여, 표제 화합물 N-[(S)-1-[N-[(S)-헥사히드로-2-아제핀-3-일]아미노]-1,2-디옥소-3-헵틸]-1-[N-(모르폴린-4-카르보닐)아미노]시클로헥산 카르복사미드 88 mg(수율 12 %)을 얻었다.
〈실시예 120〉 N-[(S)-1,2-디옥소-1-[N-[(2S, 3S)-1-옥소-1-메톡시-3-메틸-2-헥실]아미노]-3-헵틸]-1-[N-(모르폴린-4-카르보닐)아미노]시클로헥산 카르복사미드
실시예 28에 준하는 방법으로, 3-클로로벤질아민 대신에 L-이소로이신메틸에스테르염산염 363 mg과 트리에틸아민 403 mg을 사용하여, 표제 화합물 N-[(S)-1,2-디옥소-1-[N-[(2S, 3S)-1-옥소-1-메톡시-3-메틸-2-헥실]아미노]-3-헵틸]-1-[N-(모르폴린-4-카르보닐)아미노]시클로헥산 카르복사미드 377 mg(수율 36 %)을 얻었다.
〈실시예 121〉 N-[(S)-1,2-디옥소-1-[N-[(S)-2-옥소-2-메톡시-1-페닐에틸]아미노]-3-헵틸]-1-[N-(모르폴린-4-카르보닐)아미노]시클로헥산 카르복사미드
실시예 28에 준하는 방법으로, 3-클로로벤질아민 대신에 L-페닐글리신메틸에스테르 330 mg을 사용하여, 표제 화합물 N-[(S)-1,2-디옥소-1-[N-[(S)-2-옥소-2-메톡시-1-페닐에틸]아미노]-3-헵틸]-1-[N-(모르폴린-4-카르보닐)아미노]시클로헥산 카르복사미드 531 mg(수율 49 %)을 얻었다.
〈실시예 122〉 N-[(S)-1,2-디옥소-1-[N-[(S)-1-옥소-1-메톡시-3,3-디메틸-2-부틸]아미노]-3-헵틸]-1-[N-(모르폴린-4-카르보닐)아미노]시클로헥산 카르복사미드
실시예 28에 준하는 방법으로, 3-클로로벤질아민 대신에 L-tert 로이신메틸에스테르 400 mg을 사용하여, 표제 화합물 N-[(S)-1,2-디옥소-1-[N-[(S)-1-옥소-1-메톡시-3,3-디메틸-2-부틸]아미노]-3-헵틸]-1-[N-(모르폴린-4-카르보닐)아미노]시클로헥산 카르복사미드 445 mg(수율 43 %)을 얻었다.
〈실시예 123〉 N-[(S)-1-[N-[(S)-3-메틸-1-옥소-1-페닐-2-부틸]아미노]-1,2-디옥소-3-헵틸]-1-[N-(모르폴린-4-카르보닐)아미노]시클로헥산 카르복사미드
실시예 28에 준하는 방법으로, 3-클로로벤질아민 대신에 (1RS, 2S)-2-아미노 -3-메틸-1-페닐-1-부탄올 269 mg을 사용하여, 표제 화합물 N-[(S)-1-[N-[(S)-3-메틸-1-옥소-1-페닐-2-부틸]아미노]-1,2-디옥소-3-헵틸]-1-[N-(모르폴린-4-카르보닐)아미노]시클로헥산 카르복사미드 400 mg(수율 48 %)을 얻었다.
〈실시예 124〉 N-[(S)-1,2-디옥소-1-[N-[[2-(2-프로필)-1,3-디옥솔란-2-일]메틸]아미노]-3-헵틸]-1-[N-(모르폴린-4-카르보닐)아미노]시클로헥산 카르복사미드
실시예 28에 준하는 방법으로, 3-클로로벤질아민 대신에 1-[2-(2-프로필)-1,3-디옥솔란-2-일]메탄아민 194 mg을 사용하여, 표제 화합물 N-[(S)-1,2-디옥소-1-[N-[[2-(2-프로필)-1,3-디옥솔란-2-일]메틸]아미노]-3-헵틸]-1-[N-(모르폴린-4-카르보닐)아미노]시클로헥산 카르복사미드 368 mg(수율 47 %)을 얻었다.
〈실시예 125〉 N-[(S)-1-[N-[(S)-4-메틸-2-옥소-3-펜틸]아미노]-1,2-디옥소-3-헵틸]
-1-[N-(모르폴린-4-카르보닐)아미노]시클로헥산 카르복사미드
실시예 28에 준하는 방법으로, 3-클로로벤질아민 대신에 (2RS, 3S)-3-아미노-4-메틸-2-펜탄올 176 mg을 사용하여, 표제 화합물 N-[(S)-1-[N-[(S)-4-메틸-2-옥소-3-펜틸]아미노]-1,2-디옥소-3-헵틸]-1-[N-(모르폴린-4-카르보닐)아미노]시클로헥산 카르복사미드 448 mg(수율 62 %)을 얻었다.
〈실시예 126〉 N-[(S)-1-[N-[(S)-2-메틸-1-(2-메틸-1,3-디옥솔란-2-일)프로필]아미노]-1,2-디옥소-3-헵틸]-1-[N-(모르폴린-4-카르보닐)아미노]시클로헥산 카르복사미드
실시예 28에 준하는 방법으로, 3-클로로벤질아민 대신에 (S)-2-메틸-1-(2-메틸-1,3-디옥솔란-2-일)프로판아민 239 mg을 사용하여, 표제 화합물 N-[(S)-1-[N-[(S)-2-메틸-1-(2-메틸-1,3-디옥솔란-2-일)프로필]아미노]-1,2-디옥소-3-헵틸]-1-[N-(모르폴린-4-카르보닐)아미노]시클로헥산 카르복사미드 478 mg(수율 59 %)을 얻었다.
〈실시예 127〉 N-[(S)-1,2-디옥소-1-[N-(4-메톡시페닐)아미노]-3-헵틸]-1-[N-(모르폴린-4-카르보닐)아미노]시클로헥산 카르복사미드
실시예 28에 준하는 방법으로, 3-클로로벤질아민 대신에 4-메톡시아닐린 369 mg을 사용하여, 표제 화합물 N-[(S)-1,2-디옥소-1-[N-(4-메톡시페닐)아미노]-3-헵틸]-1-[N-(모르폴린-4-카르보닐)아미노]시클로헥산 카르복사미드 493 mg(수율 49 %)을 얻었다.
〈실시예 128〉 N-[(S)-1-[N-(4-플루오로페닐)아미노]-1,3-디옥소-3-헵틸]-1-[N-(모르폴린-4-카르보닐)아미노]시클로헥산 카르복사미드
실시예 28에 준하는 방법으로, 3-클로로벤질아민 대신에 4-플루오로아닐린 167 mg을 사용하여, 표제 화합물 N-[(S)-1-[N-(4-플루오로페닐)아미노]-1,3-디옥소-3-헵틸]-1-[N-(모르폴린-4-카르보닐)아미노]시클로헥산 카르복사미드 363 mg(수율 49 %)을 얻었다.
〈실시예 129〉 N-[(S)-1-[N-(3,5-디플루오로페닐)아미노]-1,3-디옥소-3-헵틸]-1-[N-(모르폴린-4-카르보닐)아미노]시클로헥산 카르복사미드
실시예 28에 준하는 방법으로, 3-클로로벤질아민 대신에 3,5-디플루오로아닐린 194 mg을 사용하여, 표제 화합물 N-[(S)-1-[N-(3,5-디플루오로페닐)아미노]-1,3-디옥소 -3-헵틸]-1-[N-(모르폴린-4-카르보닐)아미노]시클로헥산 카르복사미드 328 mg(수율 43 %)을 얻었다.
〈실시예 130〉 N-[(S)-1,2-디옥소-1-[N-[(S)-2-메틸-1-옥소-1-(N-페닐아미노)-2-부틸]아미노]-3-헵틸]-1-[N-(모르폴린-4-카르보닐)아미노]시클로헥산 카르복사미드
실시예 28에 준하는 방법으로, 3-클로로벤질아민 대신에 L-N-페닐바린아미드 461 mg을 사용하여, 표제 화합물 N-[(S)-1,2-디옥소-1-[N-[(S)-2-메틸-1-옥소-1-(N-페닐아미노)-2-부틸]아미노]-3-헵틸]-1-[N-(모르폴린-4-카르보닐)아미노]시클로헥산 카르복사미드 291 mg(수율 25 %)을 얻었다.
〈실시예 131〉 N-[(S)-1,2-디옥소-1-[N-(3,4-메틸렌디옥시페닐메틸)아미노]-3-헵틸] -1-[N-(모르폴린-4-카르보닐)아미노]시클로헥산 카르복사미드
실시예 28에 준하는 방법으로, 3-클로로벤질아민 대신에 3,4-메틸렌디옥시페닐메틸아민 1.13 g을 사용하여, 표제 화합물 N-[(S)-1,2-디옥소-1-[N-(3,4-메틸렌디옥시페닐메틸)아미노]-3-헵틸]-1-[N-(모르폴린-4-카르보닐)아미노]시클로헥산 카르복사미드 1.1 g(수율 42 %)을 얻었다.
〈실시예 132〉 N-[(S)-1,2-디옥소-1-[N-[(S)-1-메틸아미노-2-메틸-1-옥소-2-부틸]아미노]-3-헵틸]-1-[N-(모르폴린-4-카르보닐)아미노]시클로헥산 카르복사미드
실시예 28에 준하는 방법으로, 3-클로로벤질아민 대신에 L-N-메틸바린아미드염산염 867 mg과 트리에틸아민 607 mg을 사용하여, 표제 화합물 N-[(S)-1,2-디옥소-1-[N-[(S)-1-메틸아미노-2-메틸-1-옥소-2-부틸]아미노]-3-헵틸]-1-[N-(모르폴린-4-카르보닐)아미노]시클로헥산 카르복사미드 158 mg(수율 10 %)을 얻었다.
〈실시예 133〉 N-[(3S)-1,2-디옥소-1-[N-[(1RS)-1-메톡시-3-메틸-2-부틸]아미노]-3-헵틸]-1-[N-(모르폴린-4-카르보닐)아미노]시클로헥산 카르복사미드
실시예 28에 준하는 방법으로, 3-클로로벤질아민 대신에 (1RS)-1-(메톡시메틸)-2-메틸프로필]아민 569 mg을 사용하여, 표제 화합물 N-[(3S)-1,2-디옥소-1-[N-[(1RS)-1-메톡시-3-메틸-2-부틸]아미노]-3-헵틸]-1-[N-(모르폴린-4-카르보닐)아미노]시클로헥산 카르복사미드 314 mg(수율 33 %)을 얻었다.
〈실시예 134〉 N-[(3S)-1,2-디옥소-1-[N-[(1RS)-1-페녹시-3-메틸-2-부틸]아미노]-3-헵틸]-1-[N-(모르폴린-4-카르보닐)아미노]시클로헥산 카르복사미드
실시예 28에 준하는 방법으로, 3-클로로벤질아민 대신에 (1RS)-1-(페녹시메틸)-2-메틸프로필]아민 520 mg을 사용하여, 표제 화합물 N-[(3S)-1,2-디옥소-1-[N-[(1RS)-1-페녹시-3-메틸-2-부틸]아미노]-3-헵틸]-1-[N-(모르폴린-4-카르보닐)아미노]시클로헥산 카르복사미드 368 mg(수율 27 %)을 얻었다.
〈실시예 135〉 N-[(S)-1,2-디옥소-1-[N-(3,4-메틸렌디옥시페닐)아미노]-3-헵틸]-1-[N-(모르폴린-4-카르보닐)아미노]시클로헥산 카르복사미드
실시예 28에 준하는 방법으로, 3-클로로벤질아민 대신에 3,4-메틸렌디옥시아닐린 548 mg을 사용하여, 표제 화합물 N-[(S)-1,2-디옥소-1-[N-(3,4-메틸렌디옥시페닐)아미노]-3-헵틸]-1-[N-(모르폴린-4-카르보닐)아미노]시클로헥산 카르복사미드 447 mg(수율 43 %)을 얻었다.
〈실시예 136〉 N-[(S)-1,2-디옥소-1-[N-(2-벤조티아졸릴)아미노]-3-헵틸]-1-[N-(모르폴린-4-카르보닐)아미노]시클로헥산 카르복사미드
실시예 28에 준하는 방법으로, 3-클로로벤질아민 대신에 2-아미노벤조티아졸 600 mg을 사용하여, 표제 화합물 N-[(S)-1,2-디옥소-1-[N-(2-벤조티아졸릴)아미노]-3-헵틸]-1-[N-(모르폴린-4-카르보닐)아미노]시클로헥산 카르복사미드 192 mg(수율 18 %)을 얻었다.
〈실시예 137〉 N-[(3S)-1,2-디옥소-1-[N-[(1S)-1-옥소-1-메톡시-3-페닐-2-프로필]아미노]-3-헵틸]-1-[N-(모르폴린-4-카르보닐)아미노]시클로헥산 카르복사미드
실시예 28에 준하는 방법으로, 3-클로로벤질아민 대신에 L-페닐알라닌메틸에스테르염산염 862 mg과 트리에틸아민 404 mg을 사용하여, 표제 화합물 N-[(3S)-1,2-디옥소-1-[N-[(1S)-1-옥소-1-메톡시-3-페닐-2-프로필]아미노]-3-헵틸]-1-[N-(모르폴린-4-카르보닐)아미노]시클로헥산 카르복사미드 513 mg(수율 46 %)을 얻었다.
〈실시예 138〉 N-[(3S)-1,2-디옥소-1-[N-[(R)-1-옥소-1-메톡시-3-메틸티오-2-프로필]아미노]-3-헵틸]-1-[N-(모르폴린-4-카르보닐)아미노]시클로헥산 카르복사미드
실시예 28에 준하는 방법으로, 3-클로로벤질아민 대신에 L-S-메틸시스테인메틸에스테르염산염 742 mg과 트리에틸아민 404 mg을 사용하여, 표제 화합물 N-[(3S)-1,2-디옥소-1-[N-[(R)-1-옥소-1-메톡시-3-메틸티오-2-프로필]아미노]-3-헵틸]-1-[N-(모르폴린-4-카르보닐)아미노]시클로헥산 카르복사미드 378 mg(수율 35 %)을 얻었다.
〈실시예 139〉 N-[(3S)-1,2-디옥소-1-[N-[(S)-1,4-디옥소-1,4-디메톡시-2-부틸]아미노]-3-헵틸]-1-[N-(모르폴린-4-카르보닐)아미노]시클로헥산 카르복사미드
실시예 28에 준하는 방법으로, 3-클로로벤질아민 대신에 L-아스파라긴산디메틸에스테르염산염 988 mg과 트리에틸아민 505 mg을 사용하여, 표제 화합물 N-[(3S)-1,2-디옥소-1-[N-[(S)-1,4-디옥소-1,4-디메톡시-2-부틸]아미노]-3-헵틸]-1-[N-(모르폴린-4-카르보닐)아미노]시클로헥산 카르복사미드 469 mg(수율 43 %)을 얻었다.
〈실시예 140〉 N-[(S)-1,2-디옥소-1-[N-[2-(3,4-메틸렌디옥시페닐)에틸]아미노]-3-헵틸]-1-[N-(모르폴린-4-카르보닐)아미노]시클로헥산 카르복사미드
실시예 28에 준하는 방법으로, 3-클로로벤질아민 대신에 3,4-메틸렌디옥시페닐에틸아민 660 mg을 사용하여, 표제 화합물 N-[(S)-1,2-디옥소-1-[N-[2-(3,4-메틸렌디옥시페닐)에틸]아미노]-3-헵틸]-1-[N-(모르폴린-4-카르보닐)아미노]시클로헥산 카르복사미드 469 mg(수율 46 %)을 얻었다.
〈실시예 141〉 N-[(S)-1,2-디옥소-1-[N-(3,4-디메톡시페닐)아미노]-3-헵틸]-1-[N-(모르폴린-4-카르보닐)아미노]시클로헥산 카르복사미드
실시예 28에 준하는 방법으로, 3-클로로벤질아민 대신에 3,4-디메톡시아닐린 612 mg을 사용하여, 표제 화합물 N-[(S)-1,2-디옥소-1-[N-(3,4-디메톡시페닐)아미노]-3-헵틸]-1-[N-(모르폴린-4-카르보닐)아미노]시클로헥산 카르복사미드 270 mg(수율 25 %)을 얻었다.
〈실시예 142〉 N-[(S)-1,2-디옥소-1-[N-[2-(3,4-디메톡시페닐)에틸]아미노]-3-헵틸 ]-1-[N-(모르폴린-4-카르보닐)아미노]시클로헥산 카르복사미드
실시예 28에 준하는 방법으로, 3-클로로벤질아민 대신에 3,4-디메톡시페닐에틸아민 905 mg을 사용하여, 표제 화합물 N-[(S)-1,2-디옥소-1-[N-[2-(3,4-디메톡시페닐)에틸]아미노]-3-헵틸]-1-[N-(모르폴린-4-카르보닐)아미노]시클로헥산 카르복사미드 609 mg(수율 53 %)을 얻었다.
〈시험예 1〉 카텝신 K 저해 활성의 측정
카텝신 K는 곤충 세포 Sf21을 사용한 바큘로 바이러스 발현계에 의해 세포 배양액 중에 프로 효소로서 발현시키고, 40 ℃에서 2시간 인큐베이션함으로써 활성형 효소를 제조하였다(Tezuka et al., J.Biol.Chem.,269,1106-1109(1994)). 카텝신 K 활성은 Aibe들의 방법(Biol.Pharm.Bull.,1026-1031(1996))에 준하여 형광 기질 Gbz-Gly-Pro-Arg-MCA의 분석에 의해 측정하였다. 즉, 100 mM 인산나트륨칼륨, 1 mM EDTA, 8 mM 시스테인, pH 6.0 중에서 카텝신 K에 의한 20 MCbz-Gly-Pro-Arg-MCA의 분해를 측정하였다. 반응은 37 ℃에서 30분간 행하고, 카르펩틴 2 x 10-5M을 첨가함으로써 정지시키고, 여기 파장 370 nm, 측정 파장 460 nm에서의 형광 강도를 측정하였다. 상기의 반응계를 사용하여 화합물의 카텝신 K 저해를 검토하였다. 표 1에 실시예 화합물의 카텝신 K 저해 활성을 나타내었다.
〈카텝신 K 저해 활성〉
〈시험예 2〉 뼈 흡수 억제 작용의 측정
수컷 마우스(23 내지 25 g, 일군 8마리)를 7일간 저칼슘식(0.1 % 칼슘식)으로 사육하였다. 하룻밤 절식 후, 표 2에 기재한 실시예 화합물 100 mg/kg 체중의 용량으로 경구 투여하고, 투여 4시간 후의 혈청 중의 칼슘 농도를 메틸크실레놀 블루법으로 측정하였다(Biochem Biophys Res Commun 125, 441-447(1984); FEBS 321, 247-250(1993) 참조). 대조군과 비교하여 혈청 칼슘 저하율을 구하였다. 그 결과를 표 2에 나타내었다.
〈시험예 3〉 골다공증 모델에 대한 시험
래트 난소 절단 모델은 사람의 폐경 후 골다공증의 실험 모델로서, 본 모델에 대한 발명 화합물의 작용을 검토하였다. 24주의 암컷 래트(Crj:CD(SD)IGS)의 양측 난소를 절단하고, 다음날부터 표 3에 기재한 실시예 화합물 100 mg/kg을 12주간 1일 2회씩 경구 투여하였다. 채뇨(採尿)는 대사 케이지를 사용하여 24시간 뇨를 채취하였다. 최종 투여 후, 좌대퇴골을 적출하여 근육 및 결합 조직을 제거한 후 체적을 측정하고, 180 ℃에서 4시간 건조시켜 건조 중량을 측정하였다. 뼈 밀도는 건조 중량과 체적으로부터 계산하여 구하였다. 마찬가지로, 적출한 우대퇴골의 경부 뼈 강도는 뼈 강도 측정기(TK-252C, 무로마찌 기까이)로 측정하였다. 또한, 뇨 중의 디옥시프리디놀린(Dpy)은 루드 에이.(Ruud A.) 등의 방법(문헌[J Chromatogr B 703, 37-44(1997)])에 준하여 HPLC-형광법으로 측정하고, 뇨 중의 크레아니틴(Cre) 농도로 환산하였다. 이들의 측정 항목에 대한 효과를 화합물 비투여군과 비교하였다. 또한, 정상군을 별도로 준비하였다.
화합물의 뼈 밀도, 뼈 강도 및 뼈 흡수 마커에 대한 결과를 표 3에 나타내었다. 실시예 화합물은 난소 절단에 의해 증가한 뼈 흡수 마커의 뇨 중 Dpy를 감소시키고, 뼈 밀도 및 뼈 강도 저하를 억제한 것이기 때문에 골다공증에 유용하다.
이와 같이, 본 발명은 카텝신 K 저해 활성을 갖는 시클릭 아미드 유도체를 제공하는 것으로, 이들 화합물은 고활성 및 고선택적 카텝신 K 저해 작용을 보이며, 경구 투여에서의 뼈 흡수 억제 작용을 나타내었다. 따라서, 골다공증, 고칼슘혈증, 패제트병 등의 뼈 질환 뿐만 아니라, 뼈 흡수 항진에 기인하는 뼈 관절염, 류마티즘 등의 예방 및 치료에 유용한 것으로, 그의 의료에 대한 공헌도는 지대하다.

Claims (6)

  1. 화학식 1로 표시되는 시클릭 아미드 유도체.
    〈화학식 1〉
    식 중, R1은 치환 알킬기, 치환 알케닐기, 치환 아미노기, 치환 알콕시기, 치환 알킬티오기, 치환 카르바모일기, 치환 술폰아미드기 또는 치환 아미드기이고,
    고리 A는 탄소수 5 내지 7의 포화 시클릭 알킬기 또는 헤테로 원자를 포함하는 탄소수 3 내지 6의 포화 헤테로시클릭기이며,
    R2는 수소 원자, 치환 또는 비치환 알킬기, 치환 또는 비치환 방향족 탄화수소기 또는 치환 또는 비치환 헤테로시클릭기이고,
    R3는 수소 원자, 화학식 R4O-로 표시되는 기(여기서, R4는 수소 원자, 치환 또는 비치환 알킬기, 치환 또는 비치환 방향족 탄화수소기 또는 치환 또는 비치환 헤테로시클릭기임) 또는 화학식 R5(R6)N-로 표시되는 기(여기서, R5및 R6은 동일하거나 상이하며, 수소 원자, 치환 또는 비치환 알킬기, 치환 또는 비치환 방향족 탄화수소기 또는 치환 또는 비치환 헤테로시클릭기임)이다.
  2. 제1항에 있어서, 고리 A가 탄소수 5 내지 7의 포화 시클릭 알킬기인 시클릭 아미드 유도체.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R1이 치환 아미드기인 시클릭 아미드 유도체.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 치환 또는 비치환 알킬기인 시클릭 아미드 유도체.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R3가 화학식 R5(R6)N-로 표시되는 기(식 중, R5및 R6은 동일하거나 상이하며, 수소 원자, 치환 또는 비치환 알킬기, 치환 또는 비치환 방향족 탄화수소기 또는 치환 또는 비치환 헤테로시클릭기임)인 시클릭 아미드 유도체.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 기재된 시클릭 아미드 유도체를 함유하는 약제학적 제제.
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