PT1691814E - Agentes anti-inflamatórios - Google Patents

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Description

DESCRIÇÃO "AGENTES ΑΝΤΙ—INFLAMATÓRIOS" A invenção refere-se à utilização de derivados de 3-aminocaprolactama para preparar um medicamento destinado a prevenir ou tratar distúrbios inflamatórios. A inflamação é uma componente importante da defesa fisiológica do hospedeiro. No entanto, é cada vez mais claro que respostas inflamatórias temporalmente ou espacialmente inapropriadas desempenham um papel numa grande gama de doenças, incluindo aquelas com uma componente de leucócitos óbvia (tais como as doenças auto-imunes, asma ou aterosclerose) mas também em doenças que não são tradicionalmente consideradas como envolvendo leucócitos (tais como a osteoporose ou doença de Alzheimer).
As quimiocinas são uma grande família de moléculas de sinalização com homologia com a interleucina-8 que têm sido implicadas na regulação do trânsito de leucócitos em estados fisiológicos e patológicos. Com mais do que cinquenta ligandos e vinte receptores envolvidos na sinalização de quimiocinas, o sistema tem a densidade de informação necessária para dirigir os leucócitos através dos processos reguladores imunes complexos a partir da medula óssea, para a periferia e, em seguida, de volta através de órgãos linfóides secundários. No entanto, esta complexidade do sistema de quimiocinas impediu, no princípio, abordagens farmacológicas destinadas a modular as respostas inflamatórias através do bloqueio do receptor de quimiocinas. 1
Provou-se ser difícil determinar qual ou quais os receptores de quimiocinas que devem ser inibidos para produzir benefícios terapêuticos numa determinada doença inflamatória.
Mais recentemente, foi descrita uma família de agentes que bloqueia simultaneamente a sinalização por uma grande gama de quimiocinas: Reckless et al., Biochem J. (1999) 340:803-811. Foi determinado que o primeiro desses agentes, um péptido designado "Péptido 3", inibia a migração de leucócitos induzida por 5 quimiocinas diferentes, enquanto deixava inalterada a migração em resposta a outros quimiotácticos (tais como fMLP ou TGF-beta). Este péptido, e os seus análogos tais como o NR58-3.14.3 (i. e. Sequência ID N° 1 c(DCys-DGln-DIle-DTrp-DLys-DGln-DLys-DPro-DAsp-DLeu-DCys)-NH2) , são colectivamente designados por "Inibidores de Quimiocina de Largo Espectro" (BSCI). Grainger et al., Biochem. Pharm. 65 (2003) 1027-1034 mostraram posteriormente que os BSCI têm actividade anti-inflamatória potencialmente útil numa gama de modelos animais de doenças. Curiosamente, o bloqueio simultâneo de várias quimiocinas não está manifestamente associado a toxicidade aguda ou crónica, sugerindo que esta abordagem pode ser uma estratégia útil para desenvolver novas medicações anti-inflamatórias com benefícios semelhantes aos esteróides mas com efeitos secundários reduzidos.
No entanto, os péptidos e derivados peptóides, tal como o NR58-3.14.3, podem não ser óptimos para serem utilizados in vivo. Estes são muito dispendiosos de sintetizar e têm propriedades farmacocinéticas e farmacodinâmicas relativamente desfavoráveis. Por exemplo, o NR58-3.14.3 não é biodisponível por via oral e é eliminado do plasma sanguíneo com um período de semivida inferior a 30 minutos após injecção intravenosa. 2
Duas estratégias paralelas foram adoptadas para identificar novas preparações que retêm as propriedades anti-inflamatórias do péptido 3 e NR58-3.14.3, mas que têm caracteristicas melhoradas para serem utilizadas como produtos farmacêuticos. Em primeiro lugar foi desenvolvida uma série de análogos de péptidos, alguns dos quais têm semividas no plasma mais longas do que o NR58-3.14.3 e que são consideravelmente mais baratos de sintetizar. Em segundo lugar foi realizada uma análise estrutura: actividade detalhada dos péptidos para identificar os farmacóforos chave e conceber estruturas não peptídicas pequenas que retivessem as propriedades benéficas do péptido original.
Esta segunda abordagem produziu várias séries de compostos estruturalmente distintos que retinham as propriedades anti-inflamatórias dos péptidos, incluindo os derivados 16-amino e 16-aminoalquilo do alcaloide ioimbina, bem como uma gama de 3-aminoglutarimidas N-substituidas. (Referência: Fox et al., J Med Chem 45(2002) 360-370: documentos WO 99/12968 e WO 00/42071.) Todos estes compostos são inibidores de quimiocina de largo espectro que retêm selectividade em relação aos quimiotácticos não-quimiocina, e foi demonstrado que um número deles bloqueia a inflamação aguda in vivo. O mais potente e selectivo destes compostos foi a (S)-3-(undec-10-enoil)-aminoglutarimida (NR58.4), a qual inibia a migração induzida por quimiocina in vitro com uma ED5q de 5 nM. No entanto, estudos posteriores revelaram que o anel de aminoglutarimida era susceptível a abertura enzimática no soro. Consequentemente, para algumas aplicações (por exemplo, quando a inflamação sob tratamento é crónica, tal como nas doenças auto-imunes), estes compostos podem não ter propriedades 3 óptimas, e pode ser melhor um composto mais estável com propriedades anti-inflamatórias semelhantes.
Como uma abordagem para identificar tais análogos estáveis, vários derivados de (S)-3-(undec-10-enoil)-aminoglutarimida foram testados quanto à sua estabilidade no soro. Um desses derivados, o análogo 6-desoxo da (S)-3-(undec-10-enoil)-tetra-hidropiridin-2-ona, é completamente estável no soro humano durante pelo menos 7 dias a 37 °C, mas tem uma potência consideravelmente menor em comparação com a molécula parental.
Derivados amida de 3-aminocaprolactama já foram divulgados na técnica. Por exemplo: 0 pedido de patente Japonesa n° 09087331 descreve derivados amida de 3-aminocaprolactama em que a cadeia lateral alquilo da amida pode conter desde 2 a 30 átomos de carbono. Estes compostos têm sido apresentados como agentes gelificantes de óleo. a patente US n° 6395282 descreve conjugados imunogénicos compreendendo uma molécula veiculo acoplada a um autoindutor de uma bactéria Gram-negativa, em que o referido autoindutor pode ser um derivado amida de 3-aminocaprolactama em que a cadeia lateral alquilo da amida pode conter até 34 átomos de carbono. No entanto é divulgada uma utilização terapêutica apenas para os conjugados e não para o derivado amida isolado.
Um artigo de Weiss et al. (Research Communications in Psychology, Psychiatry and Behavior (1992), 17(3-4), 4 153-159) divulga uma série de derivados amida de 3-aminocaprolactama, e entre outros a 3-hexanamido-DL-ε-caprolactama e 3-dodecanamido-DL-s-caprolactama. Estes compostos são apresentados como possuindo apenas uma actividade in vitro mas um efeito não significativo in vivo.
Por outras palavras, embora alguns derivados alquilamida de 3-aminocaprolactama sejam certamente conhecidos na técnica, não foi descrita qualquer utilização farmacêutica efectiva para os derivados amida de 3-aminocaprolactama. A invenção proporciona a utilização de um composto de fórmula geral (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável na preparação de um medicamento para o tratamento de um distúrbio inflamatório seleccionado do grupo consistindo de esclerose múltipla, acidente vascular cerebral, doença coronária, enfarte do miocárdio, angina de peito instável, aterosclerose, vasculite, infecção ou replicação virai, asma, osteoporose, crescimento de tumor, artrite reumatóide, rejeição de transplante de órgão, função retardada de enxerto ou órgão, psoriase, feridas na pele, malária, tuberculose, alergias, doença de Alzheimer, supressão de resposta imunológica, ALS e fibrose:
em que 5 0) X é -CO-R1 ou -SO2-R1, R1 é um radical alquilo, haloalquilo, alcenilo ou alcinilo de 4 a 20 átomos de carbono o qual está dissubstituido no carbono de R1 ligado directamente ao carbono do carbonilo de X com grupos iguais ou diferentes seleccionados de: radicais alquilo, haloalquilo, alcoxilo, haloalcoxilo, alcenilo, alcinilo ou alquilamino, de tal forma que R1 é 4 a 20 átomos de carbono; e R2 é um radical alquilo linear ou ramificado de 4 a 20 átomos de carbono. O átomo de carbono na posição 3 do anel de caprolactama é assimétrico e consequentemente, os compostos de acordo com a presente invenção têm duas formas enantioméricas possíveis, isto é, as configurações "R" e "S". A presente invenção abrange as duas formas enantioméricas e todas as associações destas formas, incluindo as misturas racémicas "RS". Tendo em vista a simplicidade, quando não é mostrada qualquer configuração específica nas fórmulas estruturais, deve ser entendido que são representadas as duas formas enantioméricas e suas misturas.
Os pedidos prioritários GB 0327775.3 e 0417436.3 da mesma requerente, em relação aos compostos de 3-amino-caprolactama indicaram correctamente que os compostos de configuração "S" são preferidos - estes pedidos ilustram erradamente uma fórmula geral (I') que mostra a configuração "R".
De um modo preferido, os compostos de fórmula geral (I) ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, utilizados de acordo com este aspecto da invenção serão os compostos de fórmula geral (I') 6
σο em que X tem o mesmo significado como acima. A invenção também proporciona composições farmacêuticas compreendendo, como ingrediente activo, um composto de fórmula geral (I) , ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, e pelo menos um excipiente e/ou veiculo farmaceuticamente aceitável:
em que X é -CO-R1 ou -S02-R2, R1 é um radical alquilo, haloalquilo, alcenilo ou alcinilo de 4 a 20 átomos de carbono o qual está dissubstituido no carbono de R1 ligado directamente ao carbono do carbonilo de X com grupos iguais ou diferentes seleccionados de: radicais alquilo, haloalquilo, alcoxilo, haloalcoxilo, alcenilo, alcinilo ou alquilamino, de tal forma que R1 é 4 a 20 átomos de carbono; e 7 R2 é um radical alquilo linear ou ramificado de 4 a 20 átomos de carbono.
De um modo preferido, os compostos de fórmula geral (I) ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis utilizados de acordo com este aspecto da invenção serão compostos de fórmula geral (I')
em que X tem o mesmo significado como acima.
Por sal farmaceuticamente aceitável refere-se, em particular, os sais de adição de ácidos inorgânicos, tais como cloridrato, bromidrato, iodidrato, sulfato, fosfato, difosfato e nitrato ou de ácidos orgânicos, tais como acetato, maleato, fumarato, tartarato, succinato, citrato, lactato, metanossulfonato, p-toluenossulfonato, palmoato e estearato. Também dentro do âmbito da presente invenção encontram-se os sais preparados a partir de bases, tais como o hidróxido de sódio ou potássio, quando os mesmos puderem ser utilizados. Para outros exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis, pode fazer-se referência a "Salt selection for basic drugs", Int. J. Pharm. (1986), 33, 201-217. A composição farmacêutica pode estar na forma de um sólido, por exemplo pós, granulados, comprimidos, cápsulas de gelatina, lipossomas ou supositórios. Os suportes sólidos apropriados podem ser, por exemplo, fosfato de cálcio, estearato de magnésio, talco, açúcares, lactose, dextrina, amido, gelatina, celulose, metilcelulose, carboximetilcelulose sódica, polivinilpirrolidina e cera. Outros excipientes e/ou veículos farmaceuticamente aceitáveis apropriados serão conhecidos dos especialistas na técnica.
As composições farmacêuticas de acordo com a invenção também pode ser apresentadas na forma líquida, por exemplo, soluções, emulsões, suspensões ou xaropes. Os suportes líquidos apropriados podem ser, por exemplo, água, solventes orgânicos tais como glicerol ou glicóis, bem como as suas misturas, em várias proporções, em água. A invenção também proporciona compostos e os seus sais de fórmula geral (I)
CD em que X é -CO-R1 ou -S02-R2, R1 é um radical alquilo, haloalquilo, alcenilo ou alcinilo de 4 a 20 átomos de carbono o qual está dissubstituído no carbono de R1 ligado directamente ao carbono do carbonilo de X com grupos iguais ou diferentes seleccionados de: radicais alquilo, 9 haloalquilo, alcoxilo, haloalcoxilo, alcenilo, alcinilo ou alquilamino, de tal forma que R1 é 4 a 20 átomos de carbono; e R2 é um radical alquilo linear ou ramificado de 4 a 20 átomos de carbono.
De um modo preferido, os compostos de fórmula geral (I) ou os seus sais utilizados de acordo com este aspecto da invenção serão compostos de fórmula geral (I1)
em que X tem o mesmo significado como acima.
Em particular, os compostos preferidos de fórmula geral (I) ou (I') e os seus sais de acordo com qualquer aspecto da presente invenção são seleccionados do grupo consistindo de: (S) -3 - (2 ', 2 '-dimetil-dodecanoil)amino-caprolactama; (R) -3-(2',2'-Dimetil-dodecanoil)amino-caprolactama; (S) -3-(2',2'-Dimetil-pentanoil)amino-caprolactama; - (S)-3-(2',2'-Dimetil-pent-4-enoil)amino-caprolactama; (S)-3-(2',2'-Dimetil-propionil)amino-caprolactama; 10 (S)-3-(2',2'-Dimetil-butiril)amino-caprolactama; (S,E)- 3-(2',2'-Dimetil-dodec-4'-enoil)amino-caprolactama ; - (S)-3-(2',2',5'-Trimetil-hex-4'-enoil)amino-caprolactama ; (S')-3-(2',2',5'-Trimetil-hexanoil)amino-caprolactama; - (5)-3-(Decanossulfonil)amino-caprolactama; - (S)-3-(Dodecanossulfonil)amino-caprolactama; (S)-3-(Tetradecanossulfonil)amino-caprolactama; (S)-3-(Hexadecanossulfonil)amino-caprolactama; (S)-3-(Octadecanossulfonil)amino-caprolactama ; (5)-(3'-Cloro-2'-(clorometil)-2'-metilpropionil)amino-caprolactama; e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Os compostos muito preferidos serão seleccionados do grupo consistindo de: (S)-3-(2',2'-dimetil-dodecanoil)amino-caprolactama e (S)-3-(22'-dimetil-propionil)amino-caprolactama e os seus sais. 11
Nos compostos de fórmula geral (I) ou (I') de acordo com qualquer aspecto da presente invenção, os 4 a 20 átomos de carbono compreendem 5 a 20 átomos de carbono, 8 a 20 átomos de carbono, 9 a 20 átomos de carbono, 10 a 18 átomos de carbono, 12 a 18 átomos de carbono, 13 a 18 átomos de carbono, 14 a 18 átomos de carbono ou 13 a 17 átomos de carbono. A invenção inclui compostos, composições e utilizações dos mesmos como definido, em que o composto está na forma hidratada ou solvatada.
Os derivados de amida de 3-aminocaprolactama aqui descritos são BSCI funcionais. Estes são relativamente económicos de sintetizar, utilizando vias de síntese fáceis aqui proporcionadas; eles são estáveis no soro humano e consequentemente têm propriedades farmacocinéticas excelentes; eles são biodisponíveis por via oral; eles são inibidores de quimiocina de largo espectro muito potentes in vitro com selectividade excelente em relação aos quimiotácticos não-quimiocina; eles são agentes anti-inflamatórios muito potentes e eficazes in vivo em modelos de inflamação em roedores; a sua administração não está associada a qualquer toxicidade aguda significativa às doses necessárias para conseguir um efeito terapêutico máximo. No seu conjunto, estas propriedades sugerem que os derivados de amida de 3-aminocaprolactama representam medicações anti-inflamatórias com vantagens em relação aos compostos anteriormente descritos.
Em comparação com a técnica anterior, o melhoramento da presente invenção é a introdução da unidade de aminocaprolactama. No entanto, a estrutura química da cadeia lateral (seja alquilamida ou alquilsulfonamida) também pode 12 afectar significativamente as propriedades da molécula, de tal forma que os substituintes alquilo com substituição na posição 2 (relativamente ao carbonilo da amida) ou na posição 1 (relativamente ao grupo sulfonilo da sulfonamida) são significativamente superiores aos compostos com cadeias alquilo lineares (sejam alquilamidas ou alquilsulfonamidas).
Os péptidos da técnica anterior (tal como NR58-3.14.3) têm as desvantagens de: (a) serem dispendiosos e requererem síntese em fase sólida (pelo menos para os mais compridos) e (b) serem muito rapidamente eliminados através dos rins e (c) serem geralmente menos potentes.
As aminoglutarimidas da técnica anterior são baratas, não são rapidamente eliminadas através dos rins e são mais potentes MAS não apresentam estabilidade metabólica. 0 melhoramento aqui descrito, as aminocaprolactamas, são baratas, não são eliminadas pelo rim e são até mais potentes, e também são metabolicamente estáveis.
Os distúrbios inflamatórios que podem ser prevenidos ou tratados pelos compostos de fórmula geral (I) ou (I') ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis ou composições farmacêuticas ou medicamentos contendo-os como ingredientes activos incluem especialmente: doenças auto-imunes, por exemplo tal como esclerose múltipla; distúrbios vasculares incluindo acidente vascular cerebral, doenças coronárias, enfarte do miocárdio, 13 angina de peito instável, aterosclerose ou vasculite, e. g., síndrome Behçet, arterite de células gigantes, polimialgia reumática, granulomatose de Wegener, síndrome de Churg-Strauss vasculite, púrpura de Henoch-Schõnlein e doença de Kawasaki; infecção ou replicação virai, e. g. infecções devido a ou replicação de vírus incluindo vírus da varíola, vírus do herpes (e. g., Herpesvírus samiri), citomegalovírus (CMV) ou lentivírus; asma; osteoporose; (baixa densidade mineral óssea); crescimento de tumor; artrite reumatóide; rejeição de transplante de órgão e/ou função retardada de enxerto ou órgão, e. g. em doentes com transplante renal; um distúrbio caracterizado por um nível elevado de TNF-a; psoríase; feridas na pele; distúrbios provocados por parasitas intracelulares, tais como malária ou tuberculose; 14 alergias; ou doença de Alzheimer.
De acordo com esta invenção, outros distúrbios inflamatórios incluem: ALS; - fibrose (particularmente fibrose pulmonar, mas não está limitado a fibrose no pulmão); a formação de adesões (particularmente no peritoneu e região pélvica). resposta de memória induzida por antigénio supressão de resposta imunológica.
Estas indicações clínicas são abrangidas pela definição geral de distúrbios inflamatórios ou distúrbios caracterizados por níveis elevados de TNFa. A invenção também proporciona um composto de fórmula geral (I) ou (I') como aqui definido para ser utilizado no tratamento de um distúrbio inflamatório seleccionado do grupo consistindo de esclerose múltipla, acidente vascular cerebral, doença coronária, enfarte do miocárdio, angina de peito instável, aterosclerose, vasculite, infecção ou replicação virai, asma, osteoporose, crescimento de tumor, artrite reumatóide, rejeição de transplante de órgão, função retardada de enxerto ou órgão, psoríase, feridas na pele, malária, 15 tuberculose, alergias, doença de Alzheimer, resposta imunológica, supressão, ALS e fibrose. A administração de um medicamento de acordo com a invenção pode ser realizada por via tópica, oral, parentérica, por injecção intramuscular, etc. A dose de administração planeada para um medicamento de acordo com a invenção está compreendida entre 0,1 mg e 10 g dependendo do tipo de composto activo utilizado.
De acordo com a invenção, os compostos de fórmula geral (I) ou (I1) podem ser preparados utilizando os processos descritos a seguir.
Preparação dos compostos de fórmula geral (I) ou (!')
Todos os compostos de fórmula geral (I') ou (I') podem ser facilmente preparados de acordo com métodos gerais conhecidos pelo especialista na técnica. Não obstante, são propostas as seguintes vias de síntese preferidas: 16
0)
(l) 0) (Ο
Diagrama 1
De acordo com as vias mostradas no Diagrama 1: ♦♦♦ A 3-amino-caprolactama é tratada com um cloreto de ácido de fórmula geral R1-C0-C1 em que R1 é um radical alquilo, haloalquilo, alcenilo ou alcinilo para produzir os compostos de fórmula geral (I) em que X é -CO-R1 e R1 é um radical alquilo, haloalquilo, alcenilo ou alcinilo; ou ♦♦♦ Apenas para referência: a 3-amino-caprolactama é tratada com um isocianato de fórmula geral R'-NCO em que R' é alquilo para produzir os compostos de fórmula geral (I) em que X é -CO-R1 e R1 é um radical alquilamino; 17 ❖ A 3-amino-caprolactama é tratada com um sulfocloreto de fórmula geral R2-S02C1 em que R2 é alquilo para produzir os compostos de fórmula geral (I) em que X e -S02-R e R e um alquilo radical; ou ♦♦♦ Apenas para referência: a 3-amino-caprolactama é tratada com um cloroformato de fórmula geral R'-0-C0-Cl em que R' é alquilo para produzir os compostos de fórmula geral (I) em que X é - CO-R1 e R1 é um alcoxilo, radical.
As reacções mostradas no Diagrama 1 podem ser realizadas, por exemplo, em clorofórmio ou diclorometano. 0 solvente muito preferido da reacção é diclorometano.
As reacções acima são de um modo preferido realizadas na presença de uma base, por exemplo Na2C03.
Todas as reacções acima podem ser realizadas à temperatura ambiente (cerca de 25 °C) ou, mais geralmente, a uma temperatura entre 20 e 50 °C.
DEFINIÇÕES A expressão "cerca de" refere-se a um intervalo em torno do valor considerado. Como utilizado neste pedido de patente, "cerca de X" significa um intervalo de X menos 10% de X até X mais 10% de X, e de um modo preferido um intervalo desde X menos 5% de X até X mais 5% de X. 18 A utilização de uma gama numérica nesta descrição pretende incluir inequivocamente no âmbito da invenção todos os números inteiros individuais dentro da gama e todas as associações dos números limites superior e inferior dentro do âmbito mais largo da gama dada. Assim, por exemplo, a gama de 4 a 20 átomos de carbono especificada em relação à (inter alia) fórmula I pretende incluir todos os números inteiros entre 4 e 20 e todas as subgamas de cada associação de números superiores e inferiores, quer estejam explicitamente exemplificados ou não.
Como aqui utilizado, o termo "compreendendo" é para ser lido como significando compreendendo e consistindo de. Consequentemente, quando a invenção se refere a uma "composição farmacêutica compreendendo como ingrediente activo" um composto, esta terminologia pretende abranger as composições nas quais podem estar presentes outros ingredientes activos e também as composições que consistem apenas de um ingrediente activo como definido. A expressão "unidades peptídicas" aqui utilizado pretende incluir os seguintes 20 resíduos de aminoácidos proteogénicos naturais: SÍMBOLO SIGNIFICADO Ala Alanina Cys Cisteína Asp Ácido Aspártico Glu Ácido Glutâmico Phe Fenilalanina Gly Glicina 19
His Histidina Ile Isoleucina Lys Lisina Leu Leucina Met Metionina Asn Asparagina Pro Prolina Gin Glutamina Arg Arginina Ser Serina Thr Treonina Vai Valina Trp Triptofano Tyr Tirosina
Salvo indicação em contrário, todos os termos técnicos e científicos aqui utilizados têm o mesmo significado que o geralmente compreendido por um técnico médio no campo ao qual pertence esta invenção.
Os seguintes exemplos são apresentados para ilustrar os procedimentos acima.
FIGURAS A Figura 1 proporciona uma comparação dos enantiómeros (R) e (S) dos derivados de amida de aminocaprolactama como inibidores da migração induzida por MCP-1. 20
EXEMPLOS
Procedimento geral para a síntese dos compostos de partida
Os cloridratos de (R) e (S) -3-amino-caprolactama, e os hidro-pirrolidina-5-carboxilatos de (R,R) e (S,S)-3-amino-caprolactama foram sintetizados de acordo com a literatura (cf. Boile et ai., J. Org. Chem., (1979), 44, 4841-4847; Rezler et ai., J. Med. Chem. (1997), 40, 3508-3515).
Exemplo de Referência 1: (S)-3-hexadecanoilamino- caprolactama:
Foram adicionados cloridrato de (S)-3-amino-caprolactama (5 mmol) e Na2C03 (15 mmol) em água (25 mL) a uma solução de cloreto de hexadecanoílo (5 mmol) em diclorometano (25 mL) à temperatura ambiente e a mistura reaccional foi agitada durante 2 horas. A camada orgânica foi então separada e a fase aquosa foi extraída com mais diclorometano (2 x 25 mL) . As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2C03 e reduzidas in vacuo. O resíduo foi purificado por recristalização a partir de AcOEt para dar o composto em epígrafe (1,41 g; 77%).
Ponto de fusão: 99 -100 °C. r«El (c=l, CHC13)= +32,0. IV: vmax (cm 1) : 3325, 3272 (NH) , 1666, 1655, 1631 (CO), 1524 (NH). RMN de (δΗ, 500 MHz, CDC13): 6, 88 (1H, d, J 5,5, CHNH) , 6,72 (1H, s 1, CH2NB) , 4, 49 (1H, ddd, J 11, 6, 1, CíflNIH) , 3,29-3,16 (2H, m, C7í2NH), 2,17 (2H, t, J 7,5, Ci72CONH) , 2,03 (1H, d 1, 21 J 13 ,5, CH de anel), 1,98-1,89 (1H, m, CH de anel), 1,85-1,73 (2H, m, CH de anel), 1,58 (2H, qn 1, J 7, r0, Cfí2CH2CONH) , 1,43 (1H, qd 1, J 14, 3, CH de anel), 1,38-1, 29 (1H, m 1, CH de anel ), 1,29-1, 14 (24H, m, (CH2)12) e 0,83 (3H , t, J 6,5, CH3) . RMN de 13C (õc, 125 MHz , CDC13) : 175, 9, 172,3 (CO), 52,0 (NHCHCO), 42,1 (NCH2), 36,6, 1,9, 31, 7, 29, 6 (x6) , 29, 4, 293 (X2), 29,2, 28, 8, 27, 9, 25,6, 22,6 (CH2) e 14,1 (CH3) . m/z (C22H4202Na) : 389,31450 (calculada: 389,3144).
Exemplo de Referência 2: (S)-3-undecanoilamino- caprolactama:
Foram adicionados cloridrato de (S)-3-amino-caprolactama (2 mmol) e Na2CC>3 (6 mmol) em água (25 mL) a uma solução de cloreto de undecanoilo (2 mmol) em diclorometano (25 mL) à temperatura ambiente e a mistura reaccional foi agitada durante 2 horas. A camada orgânica foi então separada e a fase aquosa foi extraída com mais diclorometano (2 x 25 mL) . As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2C03 e reduzidas in vacuo. 0 resíduo foi purificado por recristalização a partir de AcOEt para dar o composto em epígrafe (397 mg, 67%).
Ponto de fusão: 91-92 °C. r«Bl (c=1,CHC13) = +30,2. IV: vmax (cirT1) : 3342, 3313 (NH) , 1676, 1638 (CO) , 1519 (NH) ; 3342, 3292 (NH), 1671, 1639 (CO), 1513 (NH). 22 RMN de XH (δΗ, 500 MHz, d6-DMSO): 7,76 (1H, t, J 6, CH2NH) , 7,68 (1H, d, J 7, CHNH) , 4,38 (1H, dd, J 10,7, CHNH) , 3,15 (1H, ddd, J 15,5, 11, 5, CHHNH) , 3,04 (1H, dt, J 13, 6, CHíZNH) , 2,19-2,06 (2H, m, Ci72CONH) , 1,85 (1H, dt, J 10,5, 3, C-5 H) , 1, 77-1,68 (2H, m, C-4 H, C-6 H), 1,60 (1H, qt, J 12, 3,5, C-5 H), 1,46 (2H, qn 1 J 6,5, CH2CH2CONH), 1,35 (1H, qd, J 12,5, 3, C-4 H) , 1,31-1,13 (15H, m, (CH2)7 + C-6 H) e 0,85 (3H, t, J 7,0, CH3) . RMN de 13C (õc, 125 MHz, d6-DMSO) : 174,4 (CO-anel), 171,3 (CO cadeia), 51,3 (NHCHCO), 40,7 (NCH2) , 35,2, 31,4, 31,3, 29, 1, 29,0 (X2) , 28, 9, 28, 8, 28, 7, 27, 8, 25, 4, 22,2 (CH2) e 14,0 (CH3) . m/z (Ci7H32N202Na) : 319,23540 (calculada: 319,2361).
Exemplo de Referência 3: (S)-3-(undec-10-enoil)amino-caprolactama:
Foram adicionados cloridrato de (S)-3-amino-caprolactama (2 mmol) e Na2C03 (6 mmol) em água (25 mL) a uma solução de cloreto de undec-10-enoilo (2 mmol) em diclorometano (25 mL) à temperatura ambiente e a mistura reaccional foi agitada durante 2 horas. A camada orgânica foi então separada e a fase aquosa foi extraída com mais diclorometano (2 x 25 mL) . As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2C03 e reduzidas in vacuo. O resíduo foi purificado por recristalização a partir de AcOEt para dar o composto em epígrafe (423 mg; 72%).
Ponto de fusão: 83-84 °C.
TorJÕI (C = 1, CHC13) = +40,1. 23 IV: vmax (cm-1): 3327, 3273 (NH) , 1655, 1630 (CO) , 1521 (NH) . RMN de ΤΗ (δΗ, 500 MHz, d6-DMSO) : 7,75 (1H, t, J 6, CH2NH) , 7,66 (1H, d, J7, CHNH) , 5,76 (1H, ddt, J 17, 10, 6,5 CH2=Cíí) , 4,96 (1H, dq, J 17, 2, Cf/H=CH) , 4,96 (1H, ddt, J 17, 2, 1, CHH=H) , 4,36 (1H, dd, J 10, 7, CflNH) , 3,14 (1H, ddd, J 15,5, 11,5, 5,
CfíHNH) , 3,03 (1H, dt 1, J 13, 5,5, CHHNH) , 2,16-2,06 (2H, m,
Cfí2CONH), 1,98 (2H, q 1, Jl, CH2=CHCií2), 1,85 (1H, dt, d 10,5, 3, C-5 H), 1, 75-1,67 (2H, m, C-4 H, C-6 H) , 1,60 (1H, qt, J 13,3,5, C-5 H), 1,44 (2H, qn 1, Jl, Cií2CH2CONH) , 1,39-1,27 (3H, m, CH2=CHCH2CH2 + C-4 H) e 1,31-1,13 (9H, m, (CH2)4 + C-6 H) .
RMN de 13C (õc, 125 MHz, d6-DMSO) : 174,4 (CO-anel), 171,3 (CO cadeia), 138,9 (CH2=CH), 114,7 (CH2-CH), 51,3 (NHCHCO), 40,7 (NCH2), 35,3, 33,3, 31,3,29,0,28, 9 (x2) 28, 7, 28,6, 28,4, 27, 8 e 25,4 (CH2) . m/z (Ci7H3oN202N2Na) : 317,21970 (calculada: 317,2205).
Exemplo de Referência 4: (S)-3-(undec-10-inoil)amino-caprolactama:
Foram adicionados cloridrato de (S)-3-amino-caprolactama (2 mmol) e Na2C03 (6 mmol) em água (25 mL) a uma solução de cloreto de undec-10-inoílo (2 mmol) em diclorometano (25 mL) à temperatura ambiente e a mistura reaccional foi agitada durante 2 horas. A camada orgânica foi então separada e a fase aquosa foi extraída com mais diclorometano (2 x 25 mL) . As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2C03 e reduzidas in 24 vacuo. 0 resíduo foi purificado por recristalização a partir de AcOEt para dar o composto em epígrafe (362 mg; 62%).
Ponto de fusão: 73-75 °C. ΓαΚ| (C = i, CHC13) = +42,1. IV: vmax (cm-1): 3332, 3295 (NH) , 1667, 1633 (CO) , 1523 (NH) . RMN de 2H (Õh, 500 MHz, d6-DMSO) : 7,76 (1H, t, J5,5, CH2Nií) , 7,68 (1H, d, Jl, CHNH), 4,36 (1H, dd, J 11, 7, CHNH), 3,16 (1H, ddd, J 15,5, 11,5, 5, CfíHNH) , 3,03 (1H, dt 1, J 14, 7, CHHNH) , 2,17- 2,07 (4H, m, Cií2CONH + Cií2CCH) , 1,85 (1H, m, C-5H) , 1,77-1,67 (2H, m, C-4 H, C-6 H) , 1,62 (1H, qt 1, J 13, 3,0, C-5 H) , 1,50-1,28 (5H, m, Cií2CH2CONH + HCCCH2Cií2 + C-4 H) e 1,28-1,13 (9H, m, (CH2) 4 + c-6 H) .
RMN de 13C (õc, 125 MHz, d6-DMSO) : 174,4 (CO-anel) , 171,3 (CO cadeia), 84,6 (CH2CCH) , 71,1 (CH2CCH) , 51,3 (NHCHCO) , 40,7 (NCH2), 35,2, 31,3, 29, 0, 28, 8, 28, 7, 28,5, 28,2, 28,0, 27, 8, 25, 4 e 17,8 (CH2) . m/z (Ci7H2SN202Na) : 317,20470 (calculada: 315,2048).
Exemplo de Referência 5: (S)-3-dodecanoilamino- caprolactama:
Foram adicionados cloridrato de (S)-3-amino-caprolactama (2 mmol) e Na2C03 (6 mmol) em água (25 mL) a uma solução de cloreto de dodecanoílo (2 mmol) em diclorometano (25 mL) à temperatura ambiente e a mistura reaccional foi agitada durante 2 horas. A camada orgânica foi então separada e a fase aquosa 25 foi extraída com mais diclorometano (2 x 25 mL) . As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2CC>3 e reduzidas in vacuo. 0 resíduo foi purificado por recristalização a partir de AcOEt para dar o composto em epígrafe (439 mg, 71%) .
Ponto de fusão: 93-94 °C. M (c = í, chci3) = +35,5. IV: vmax (cm-1) : 3324,3267 (NH) , 1666, 1630 (CO) , 1521 (NH) . RMN de ΧΗ (δΗ, 500 MHz, d6-DMSO) : 7,76 (1H, s 1, CH2NH) , 7,67 (1H, d, J 7, CHNA) , 4,38 (1H, dd, J 10,5, 7,5, CHNH) , 3,15 (1H, ddd, J 15,5, 11,5, 5, CHHNH), 3,05 (1H, dt, J 14,5, 5,5, CHÍÍNH) , 2,17-2,07 (2H, m, CH2CONH), 1, 90-1,80 (1H, m, C-5 H) , 1,77-1,68 (2H, m, C-4 H, C-6 H) , 1,62 (1H, qt 1, J 12, 3,5, C-5 H) , 1,46 (2H, qn 1 J 6,0, CH2CH2CONH) , 1,36 (1H, qd, J 12,5, 2,5, C-4 H) , 1,31-1,13 (17H, m, (CH2)8 + C-6 H) e 0,85 (3H, t, J 6,5, CH3) .
RMN de 13C (õc, 125 MHz, d6-DMSO) : 174,4 (CO-anel), 171,2 (CO cadeia), 51,3 (NHCHCO) , 40,7 (NCH2), 35, 3, 31,4, 31,3, 29, 1 (x3), 29,0 (X2) , 28,8, 28, 7, 27, 8, 25, 4, 22,2 (CH2) e 14,0 (CH3) . m/z (Ci6H34N202Na) : 333,25150 (calculada: 333,2518).
Exemplo de Referência 6; (S)-3-tetradecanoilamino- caprolactama:
Foram adicionados cloridrato de (S)-3-amino-caprolactama (2 mmol) e Na2C03 (6 mmol) em água (25 mL) a uma solução de 26 cloreto de tetradecanoílo (2 mmol) em diclorometano (25 mL) à temperatura ambiente e a mistura reaccional foi agitada durante 2 horas. A camada orgânica foi então separada e a fase aquosa foi extraída com mais diclorometano (2 x 25 mL) . As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2CC>3 e reduzidas in vacuo. 0 resíduo foi purificado por recristalização a partir de BtOAc para dar o composto em epígrafe (412 mg; 61 %).
Ponto de fusão: 97-98 °C. ΓαΟ" (c = 1, CHC13) = +33,2. IV: vmax (cm-1) : 3326, 3273 (NH) , 1666, 1655, 1631 (CO) , 1523 (NH) . RMN de ΧΗ (δΗ, 500 MHz, CDC13) : 6,87 (1H, d, J5,5, CHNH) , 6,66-6,48 (1H, m 1, CH2NH) , 4,50 (1H, dd, J 11, 6, CHNH) , 3,30-3,16 (2H, m, Ci72NH) , 2,18 (2H, t, J 7,5, CH2CONH), 2,0 4 (1H, d 1, J 13, 5, CH de anel), 2,00-1,92 (1H, m, CH de anel), 1,86-1,74 (2H, m, CH de anel), 1,59 (2H, qn 1 J 7,0, CH2CH2CONH) , 1,43 (1H, q 1, J 12,5, CH de anel),1,31 (1H, q 1, J 13, CH de anel), 1,31- 1,13 (2OH, m, (CH2)io) e 0,85 (3H, t, J 6,5, CH3) . RMN de 13C (δο 125 MHz, CDC13) : 175, 9, 172,3 (CO) , 52,0 (NHCHCO) , 42,1 (NCH2), 36,6, 31,9, 31,7, 29,6 (x4), 29,4, 29,3 (x2), 29,2, 28,8, 27, 9, 25,6, 22,6 (CH2) e 14,1 (CH3) . m/z (C20H3gN2O2Na) ; 361,28270 (calculada: 361,2831). 27
Exemplo de Referência 7: (R)—3—hexadecanoilamino— caprolactama:
Foram adicionados hidro-pirrolidina-5-carboxilato de (R, R) -3-amino-caprolactama (5 mmol) e Na2C03 (15 mmol) em água (25 mL) a uma solução de cloreto de hexadecanoílo (5 mmol) em diclorometano (25 mL) à temperatura ambiente e a mistura reaccional foi agitada durante 2 horas. A camada orgânica foi então separada e a fase aquosa foi extraída com mais diclorometano (2 x 25 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2C03 e reduzidas in vacuo. 0 resíduo foi purificado por recristalização a partir de AcOEt para dar o composto em epígrafe (1,23 g; 67%).
Ponto de fusão: 99-100 °C. Γοτ]"| (C = ir CHC13) = -32,0.
Exemplo de Referência 8: (S)-3-octadecanoilamino- caprolactama:
Foram adicionados cloridrato de (S)-3-amino-caprolactama (2 mmol) e Na3C03 (6 mmol) em água (25 mL) a uma solução de cloreto de octadeconoílo (2 mmol) em diclorometano (25 mL) à temperatura ambiente e a mistura reaccional foi agitada durante 2 horas. A camada orgânica foi então separada e a fase aquosa foi extraída com mais diclorometano (2 x 25 mL) . As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na3C03 e reduzidas in vacuo. O resíduo foi purificado por recristalização a partir de AcOEt para dar o composto em epígrafe (648 mg; 82%) . 28
Ponto de fusão: 87-88 °C. ΓαΚί (c = 1, CHC13) = +31,9. IV: vmax (cm'1): 3327, 3272 (NH) , 1667, 1655, 1631 (CO) , 1524 (NH) . RMN de ΤΗ (δΗ, 500 MHz, CDC13) : 6,88 (1H, d, J5,5, CHNH) , 6,72- 6,58 (1H, m 1, CH2NH) , 4,50 (1H, dd, J 11, 6, CHNH) , 3,29-3,16 (2H, m, Ci72NH) , 2,17 (2H, t, J 7,5, CH2CONH) , 2,03 (1H, d 1, J 13, CH de anel), 1,99-1,90 (1H, m, CH de anel), 1,86-1,73 (2H, m, CH de anel), 1,58 (2H, qn 1 J 7,0, CA2CH2CONH) , 1,42 (1H, qd 1, J 14, 3, CH de anel), 1,38-1,30 (1H, m 1, CH de anel), 1,30-1,14 (28H, m, (CH2)14) e 0,84 (3H, t, J 6,5, CH3) . RMN de 13C (õc, 125 MHz, CDC13) : 175, 9, 172,3 (CO) , 52,0 (NHCHCO) , 42,1 (NCH2), 36,6, 31,9, 31, 7, 29,6 (x8), 29,4, 29,3 (x2), 29,2, 28,8, 27, 9, 25,6, 22,6 (CH2) e 14,1 (CH3) . m/z (C24H46N202Na) : 417,34460 (calculada: 417,3457).
Exemplo de Referência 9: (S)-(Z)-3-(hexadec-9-enoil)amino- caprolactama:
Foram adicionados hidro-pirrolidina-5-carboxilato de (S, S) -3-amino-caprolactama (2 mmol) e Na2C03 (6 mmol) em água (25 mL) a uma solução de cloreto de (Z) -hexadex-9-enoílo (2 mmol) em diclorometano (25 mL) à temperatura ambiente e a mistura reaccional foi agitada durante 2 horas. A camada orgânica foi então separada e a fase aquosa foi extraída com mais diclorometano (2 x 25 mL) . As camadas orgânicas combinadas 29 foram secas sobre Na2C03 e reduzidas in vacuo. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica (eluente: AcOEt até AcOEt:MeOH 9:1) para dar o composto em epígrafe (406 mg; 56%).
Ponto de fusão: 67-68 °C. Wõ\ (c = 1, CHC13) = +33,2. IV: vmax (cm-1) : 3324, 3268 (NH) , 1655, 1630 (CO) , 1524 (NH) . RMN de ΤΗ (δΗ, 500 MHz, CDC13) : 6,88 (1H, d, J5,5, CHNH) , 6,67 (1H, s 1, CH2NH) , 5,33-5,25 (2H, m, CH=CH) , 4,50 (1H, ddd, J 11, 6, 1, CffNH) , 3,29-3,16 (2H, m, CH2NH) , 2,17 (2H, t, J7,5,
CH2CONH), 2,03 (1 H, d 1, J 13, CH de anel), 1,99-1,90 (5H, m, CH de anel + Ci72CH-CHCH2) , 1,84-1,72 (2H, m, CH de anel), 1,58 (2H qn 1 J 7,0, Cií2CH2CONH) , 1,43 (1H, qd 1, J 14, 3, CH de anel) 1,38-1,30 (1H, m 1, CH de anel) , 1,30 -1, 14 (16H, m (Ctf2) 4CH2CH=HCH2 (CH2) 4) e 0,84 (3H, t, J 7, ch3) . RMN de 13C (õc, 125 MHz , CDCI3) : 175,9, 172,3 (CO) , 129,8 (x2 (CH=CH), 52,0 (NHCHCO), 42,0 (NCH2), 36,6 , 31,7 (X2) , 29,7 (x2) 29,2 (x2), 29,1, 29,0, 28,8, 27, 9, 27, 2, 27, 1, 25, 6, 22,6 (CH2) e 14,1 (CH3). m/z (C22H4oN202Na) : 387,29700 (calculada: 387,2987). 30
Exemplo de Referência 10: (S)-(Z)-3-(octadec-9-enoil)amino-caprolactama:
Foram adicionados hidro-pirrolidina-5-carboxilato de (S, S) -3-amino-caprolactama (2 mmol) e Na2C03 (6 mmol) em água (25 mL) a uma solução de cloreto de (Z) -octadec-9-enoílo (2 mmol) em diclorometano (25 mL) à temperatura ambiente e a mistura reaccional foi agitada durante 2 horas. A camada orgânica foi então separada e a fase aquosa foi extraída com mais diclorometano (2 x 25 mL) . As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2C03 e reduzidas in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica (eluente: AcOEt até AcOEt:MeOH 9:1) para dar o composto em epígrafe (514 mg; 66%).
Ponto de fusão: 66-67 °C. ΓαΚ| (C = 1, CHC13) = +30,9. IV: vmax (cirT1) : 3327, 3268 (NH) , 1655, 1631 (CO) , 1523 (NH) . RMN de XH ( δπ, 500 MHz, CDCI3) : 6,88 (1H, d, J 5,5, CHNJí) , 6,74 (1H, t 1, J 5, CH2NH), 5,33-5,24 (2 H, m, CH=CH) , 4,49 (1H, ddd, J 11, 6, 1,5, CHNH) , 3,29-3,14 (2H, m, CH2NH), 2,16 (2H, t, J 7,5, CH2CONH) , 2,03 (1H, d 1, J 13 ,5, CH de anel), 1,99-1,89 (5H, m, CH de anel + CH2CH=CHCfí2) , 1, 84-1, 72 (2H, m, CH de anel), 1,58 (2H, qn 1 J 7,0, CH2CH2CONH) , 1,42 (1H, qd 1, J 14, 3, CH de anel), 1,38-1,30 (1H, m 1, CH de anel), 1,30-1,14 (20H, m, (CH2) 6CH2CH=CHCH2 (CH2) 4) e 0,83 (3H t, Jl, CH3) . 31 RMN de 13C (5c, 125 MHz, CDC13) : 175, 9, 172,3 (CO) , 129, 9. 129,7 (CH=CH) , 52,0 (NHCHCO) , 42,0 (NCH2), 36,6, 31,8, 31, 7, 29, 7 (x2), 29,5, 29,3 (x3), 29,2, 29,1, 28,8, 27,9, 27,2, 27,1, 25,6, 22,6 (CH2) e 14, 1 (CH3) . m/z (C24H44N202Na) : 415,32820 (calculada: 415,3300).
Exemplo de Referência 11: (Λ)-(Z)-3-(octadec-9-enoil)amino- caprolactama:
Foram adicionados hidro-pirrolidina-5-carboxilato de (R,R) -3-amino-caprolactama (2 mmol) e Na2CC>3 (6 mmol) em água (25 mL) a uma solução de cloreto de (Z) -octadec-9-enoílo (2 mmol) em diclorometano (25 mL) à temperatura ambiente e a mistura reaccional foi agitada durante 2 horas. A camada orgânica foi então separada e a fase aquosa foi extraída com mais diclorometano (2 x 25 mL) . As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2C03 e reduzidas in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica (eluente: AcOEt até AcOEt:MeOH 9:1) para dar o composto em epígrafe (574 mg; 73%).
Ponto de fusão: 66-67 °C.
Ta Kl (c = 1, CHCI3) = -31,4. 32
Exemplo 1: (S)-3-(2',2'-dimetil-dodecanoil) amino-caprolactama:
Foram adicionados hidro-pirrolidina-5-carboxilato de (S, S) -3-amino-caprolactama (2 mmol) e Na2C03 (6 mmol) em água (25 mL) a uma solução de cloreto de 2,2-dimetil-dodecanoílo (2 mmol) em diclorometano (25 mL) à temperatura ambiente e a mistura reaccional foi agitada durante 2 horas. A camada orgânica foi então separada e a fase aquosa foi extraída com mais diclorometano (2 x 25 mL) . As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2C03 e reduzidas in vacuo. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica (eluente: AcOEt até AcOEt:MeOH 9:1) para dar o composto em epígrafe (543 mg; 80%).
Ponto de fusão: 41-42 °C. Γ«ΚΙ (c = 1, CHC13) = +2 8,0. IV: vmax (cirT1): 3403, 3265 (NH) , 1673, 1641 (CO) , 1497 (NH) . RMN de (õH, 500 MHz, CDCI3) : 7,08 (1H, (1H, s 1, CH2NÍÍ) , 4,44 (1H, dd, J 11, 5,5, m, CH2NH) , 2,01 (1H, dl, J 13, CH de anel de anel) , 1,84-1, 72 (2H, m, CH de anel), de anel + CH2CMe2CONH), 1,2 7-1, 15 (17H, m 1,13 (3H, 8, CMeMe) , 1,12 (3H , s, CMeMe CH2CH3) . d, J 5, 5, CHNH) , 6,67
CflNH), 3,28-3,15 (2H, , 1,98-1,89 (1H, m, CH 1,47-1,30 (3H, m 1, CH 1, CH de anel + (ch2; ) 8 ) CN OO 0 ω (3H, t, J 7, 33 RMN de 13C (5C, 125 MHz, CDC13) : 177, 1, 176, 0 (CO) , 52,0 (NHCHCO) , 41,9 (CMe2) , 42, 1, 41,3, 31,8, 31,5, 30, 1, 29,6, 29,5 (x2), 29,3, 28, 9, 27, 9 (CH2), 25, 3, 25, 2 (CH3), 24, 8, 22,6 (CH2) e 14,1 (CH3) . m/z (C20H38N2O2Na) : 361,28350 (calculada: 361,2831). O composto 12 foi mais tarde ressintetizado numa escala maior, e este lote de material tinha as seguintes propriedades: ponto de fusão 51-52 °C.
Ml (c = 1, CHC13) +28,0; rõlSl (c = 0,87, MeOH) +13,3.
Exemplo de Referência 12: (S)-3-(deciloxicarbonil)amino- caprolactama:
Foram adicionados hidro-pirrolidina-5-carboxilato de (S, S) -3-amino-caprolactama (2 mmol) e Na2C03 (6 mmol) em água (25 mL) a uma solução de cloroformato de decilo (2 mmol) em diclorometano (25 mL) à temperatura ambiente e a mistura reaccional foi agitada durante 2 horas. A camada orgânica foi então separada e a fase aquosa foi extraída com mais diclorometano (2 x 25 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2C03 e reduzidas in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica (eluente: AcOEt até AcOEt:MeOH 9:1) para dar o composto em epígrafe (459 mg; 74%).
Ponto de fusão: 40-41 °C. 34 Γ«ΚΙ (c = 1, CHC13) = +31,4. IV: vmax (cm 1): 3352, 3300 (NH) , 1682, 1657, 1637 (CO) , 1513 (NH) . RMN de XH (õH, 500 MHz, CDC13) : 6,86 (1H, s 1, CH2NH) , 6,72 (1H, d, J 6 CHNfí) , 4, 49 (1H, dd, J 11, 6, CHNH), 3, 99 (2H, t, J 6, OCH2) , 3,26-3,14 (2H, m, CH2NH) , 2,04 (1H, d 1, J 13, 5, CH de anel), 2,00-1,91 (1H, m, CH de anel) , 1,82-1,68 (2H, m, CH de anel), 1,55 (2H, qn 1 J7,0, Ci72CH20), 1 ,48 (1H, qd 1, J 14, 2, 5, CH de anel), 1,38 -1,31 (1H, m 1, CH de anel), 1,29 -1,17 (14H, m, (CH2) 7) e 0,83 (3H, t, J 7, CH3) . RMN de 13C (õc, 125 MHz, CDC13): 175, 8, 55, 9 (CO) , 65,0 (OCH2) , 53,5 (NHCHCO) , 42,0 (NCH2) , 32,1, 31, 8, 29,5 (X2), 29,2 (x2), 29,0, 28, 8, 28,0, 25, 8, 22,6 (CH2) e 14,1 (CH3) . m/z (Ci7H32N203Na) : 335, 23190 (calculada: 335, 2311).
Exemplo de Referência 13 : (S) — (E)—3—(dodec—2—enoil)amino— caprolactama:
Foram adicionados hidro-pirrolidina-5-carboxilato de (S, S) -3-amino-coprolactama (2 mmol) e Na2C03 (6 mmol) em água (25 mL) a uma solução de cloreto de dodec-2-enoílo (2 mmol) em diclorometano (25 mL) à temperatura ambiente e a mistura reaccional foi agitada durante 2 horas. A camada orgânica foi então separada e a fase aquosa foi extraída com mais diclorometano (2 x 25 mL). As camadas orgânicas combinadas foram 35 secas sobre Na2C03 e reduzidas in vacuo. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica (eluente: AcOEt até AcOEt:MeOH 9:1) para dar o composto em epígrafe (472 mg; 77%).
Ponto de fusão: 87-88 °C. r«]S (c = 1, CHC13) = +44,7. IV: vmax (cirT1) : 3382, 3331 (NH) , 1660, 1616 (CO) , 1520 (NH) . RMN de 3Η (Õh, 500 MHz, CDC13) : 6,94 (1H, d, J5,5, CHNH) , 6,84 (1H, s 1, CH2NÍÍ) , 6,78 (1H, dt, J 15,5, 7, CH2Cií=CH) , 5,80 (1H, d, J 15,5, CH2CH=Cií) , 4,56 (1H, ddd, J 11, 6,1,5, CHNH) , 3,29-3,15 (2H, m, Ci72NH) , 2,11 (2H, q, Jl, Cií2CH=CH) , 2,07 (1H, d 1, J 13,5, CH de anel ) , 1,98-1,90 (1H, m, CH de anel) , 1,86-1, 73 (2H, m, CH de anel ) , 1,44 (1H, qd 1, J 14 , 2,5, CH de anel ), 1,41-129 (3H, m 1, CH de anel + CH2CH2CH=CH) , 1,29-1,14 (12H, m, (CH2)6) e 0,82 (3H, t, J 6,5, CH3) • RMN de 13C (õc, 125 MHz, CDCI3) : 175,9, 165, 0 (CO), 144,8, 123 ,5 (CH=CH), 52,0 (NHCHCO), 42,0 (NCH2), 32,0, 31,8, 31,6, 29,4 (X2), 29,2, 29, 1, 28,8, 28,2, 27, 9, 22,6 (CH2) e 14,1 (CH3) . m/z (CigH3iN202Na) : 331,23570 (calculada: 331,2361).
Exemplo de Referência 14: (S)-3-(dec-9- enilaminocarbonil)amino-caprolactama:
Foram adicionados hidro-pirrolidina-5-carboxilato de (S,S)~ 3-amino-caprolactama (2 mmol) e Na2C03 (6 mmol) em água (25 mL) a 36 uma solução de isocianato de dec-9-enilo (2 mmol) em diclorometano (25 mL) à temperatura ambiente e a mistura reaccional foi agitada durante 2 horas. A camada orgânica foi então separada e a fase aquosa foi extraída com mais diclorometano (2 x 25 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2CC>3 e reduzidas in vacuo. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica (eluente: AcOEt até AcOEt:MeOH 9:1) para dar o composto em epígrafe (347 mg; 56%).
Ponto de fusão: 98-99 °C.
Ml (c = 1, CHC13) = +27,3. IV: vmax (cm-1) : 3365, 3327, 3276 (NH) , 1619, (CO) , 1551 (NH) . RMN de 3Η (δΗ, 500 MHz, CDCI3) : 6,64 (1H, s 1, anel CH2NH) , 6,12 (1H, d, J6 CHNH) , 5,75 (1H, ddtd, J 17, 10, 6,5, 1,5, CH2=CH) , 5,21-5,12 (1H, m 1, CH2NH de ureia), 4,93 (1H, dq, J 17, 1,5, CHH=CH), 4,87 (1H, d 1, J 10, CHÍÍ=CH) , 4,49 (1H, dd, J 11, 6,NHC.HCO) , 3,25 (1H, ddd, J 15,5, 12, 4, anel CH2N) , 3,17 (1H, dt, J 14, 6, anel CH2N) , 3,11-3,02 (2H, m, NHCH2 de ureia), 2,05-1,87 (4H, m 1, CH de anel x2 + CH2CH-CH) , 1,82-1, 70 (2H, m, CH de anel), 1, 48-1,36 (3H, m 1, cadeia Cfí2CH2NH, + CH de anel), 1,36- 1,27 (3H, m, CH de anel + cadeia CH2) e 1,27-1,17 (8H, m, cadeia (CH2)4) · RMN de 13C (õH, 125 MHz, CDC13) : 177, 2, 157,6 (CO) , 139,1,114,1 (CH=CH), 52,7 (NHCHCO), 42,1, 40,3 (NCH2), 33,7, 32,9, 30,3, 29,4, 29,3, 29, 0, 28,8 (x2), 27, 9 e 26,9 (CH2) . m/z (Ci7H3iN302Na) : 332,23150 (calculada: 332,2314). 37
Exemplo de Referência 15: (S)-3-(decilaminocarbonil)amino- caprolactama:
Foram adicionados hidro-pirrolidina-5-carboxilato de (S, S) -3-amino-caprolactama (2 mmol) e Na2C03 (6 mmol) em água (25 mL) a uma solução de isocianato de decilo (2 mmol) em diclorometano (25 mL) à temperatura ambiente e a mistura reaccional foi agitada durante 2 horas. A camada orgânica foi então separada e a fase aquosa foi extraída com mais diclorometano (2 x 25 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2C03 e reduzidas in vacuo. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica (eluente: AcOEt até AcOEt:MeOH 9:1) para dar o composto em epígrafe (401 mg, 64%).
Ponto de fusão: 97-98 °C. (c = 1, CHC13) = +27,7. IV: vmax (crrT1) : 3359,3316 (NH) , 1621, (CO) , 1558 (NH) . RMN de ΧΗ (δΗ, 500 MHz, CDC13) : 6,62 (1 H, s 1, anel CH2Nfl) , 6,09 (1H, d, J 6 CHNH), 5,16 (1H, t 1, j 5, CH2NH de ureia), 4,48 (1H, ddd, J 11, 6, 1, NHCHCO), 3,26 (1H, ddd, J 16, 11, 5, anel CH2N) , 3,17 (1H, dt, J 15, 7, anel CH2N) , 3,11-3,02 (2H, m, NHCHZ de ureia), 2,02 (1H, dl J 14, CH de anel), 1,96-1,87 (1H, m, CH de anel), 1,83-1,70 (2H, m, CH de anel), 1,48-1,27 (4H, m 1, CH de anel x2 + cadeia CH2) , 1,27-1,14 (14H, m, (CH2)7) e 0,82 (3H, t, J 7, CH3) . 38 RMN de 13C (õc, 125 MHz, CDC13) : 177,2, 157,6 (CO) , 52,7 (NHCHCO) , 42, 1, 40, 4 (NCH2), 32,9, 31,8, 30,2, 29,6, 29,5, 29,4, 29,3, 28, 8, 27, 9, 26, 9, 22,6 (CH2) e 14,1. m/z (Ci7H33N302Na) : 334,24880 (calculada: 334,2470).
Exemplo 2: (R)-3-(2',2'-Dimetil-dodecanoil)amino-caprolactama:
Foram adicionados hidro-pirrolidina-5-carboxilato de (R, R) -3-amino-caprolactama (2 mmol) e Na2C03 (6 mmol) em água (25 mL) a uma solução de cloreto de 2,2-dimetil-dodecanoílo (2 mmol) em diclorometano (25 mL) à temperatura ambiente e a reacção foi agitada durante 2 horas. A camada orgânica foi então separada e a fase aquosa foi extraída com mais diclorometano (2 x 25 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2C03 e reduzidas in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica (AcOEt: hexanos 1:3 até AcOEt) para dar (R)-3-(2',2'-dimetil-dodecanoil)amino- caprolactama (515 mg, 76%); p.f. 48-49 °C; Γ«Ε| (c = 1, CHCI3) -25,7; ΓαΚ| (C = 0,5, MeOH) -12,2. O composto 17 foi mais tarde ressintetizado numa escala maior, e este lote de material tinha as seguintes propriedades: 39 ponto de fusão 50-51 °C.
Exemplo 3: (S) -3-(2',2'-Dimetil-pentanoil)amino-caprolactama:
Foram adicionados hidro-pirrolidina-5-carboxilato de (S, S) -3-amino-caprolactama (20 mmol) e Na2C03 (60 mmol) em água (50 mL) a uma solução de cloreto de 2,2-dimetil-pentanoílo (20 mmol) em diclorometano (50 mL) à temperatura ambiente e a reacção foi agitada durante 12 horas. A camada orgânica foi então separada e a fase aquosa foi extraída com mais diclorometano (2 x 25 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2C03 e reduzidas in vacuo. O resíduo foi recristalizado de AcOEt/hexano para dar (S)-3-(22'-dimetil- pentanoil) amino-caprolactama (3,50 g, 77%); p.f. 84-85 °C; o II I—1 > CHC13) + 30, 7; Vmax/crn-1 3387, 3239 (NH) , 1655,1634 (CO) , 1507 (NH); δΗ (500 MHz, CDC13) 7,08 (1H, d, J 5, CHNiJ) , 6,53 \—1 s 1, CH2NH) , 4 ,45 (1H, ddd, J 11, 5,5, 1,5, chnh; i, 3,29-3,16 (2H, m, Cif2NH) , 2,00 (1H, d 1, J13, CH de anel), 1, 98-1, 92 (1H, m, CH de anel), 1,84-1,73 (2H, m, CH de anel), 1,47-1,30 (4H, m 1, CH de anel x2 + CH2CMe2CONH) , 1,23-1,15 (2H, m, CH2CH3) 1,14 (3H, s, CMeMe) ,1,13 (3H, s, CMeMe) e 0,84 (3H, t, J7, CH2CH3); õc (125 MHz, CDC13) 177, 0 , 176,1 (CO), 52, 1 (NHCHCO), 43,6, 42,0 (x2, um dos quais é CMe2) , 31,5, 28,9, 27, 9 (CH2), 25,3, 25,2 (CH3 O OO \—1 (CH2) e 14,5 (CH3) ; m/z (M+ Ci3H24N202 requer 240,18378) 240,18437. 40
Exemplo 4: (S)-3-(2',2'-Dimetil-pent-4-enoil)amino-caprolactama:
Foram adicionados hidro-pirrolidina-5-carboxilato de (S,S)-3-amino-caprolactama (20 mmol) e Na2C03 (60 mmol) em água (50 mL) a uma solução de cloreto de 2,2-dimetil-pent-4-enoílo (20 mmol) em diclorometano (50 mL) à temperatura ambiente e a reacção foi agitada durante 2 horas. A camada orgânica foi então separada e a fase aquosa foi extraída com mais diclorometano (2 x 25 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2C03 e reduzidas in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica (AcOEt: hexano 1:1 até AcOEt) para dar (S)-3-(2',2-dimetil-pent-4-enoil)amino-caprolactama (1,43 g, 32%); p.f. 71-72 °C; (C = 1, CHC13) +27,7; vmax/cm_1 3395, 3304 (NH), 1675, 1633 (CO) , 1534 (NH) ; δΗ (500 MHz, CDC13) 7,10 (1H, d, J 4,5, CHNH) , 6,48 (1H, s 1, CH2Nfl) , 5,68 (1H, ddt, J 17, 10, 7,5, CH=CH2), 5,02 (1H, dl, J 17 CH=CHH) , 5,00 (1H, d 1, J 10, CH=CHíf) , 4,45 (1H, dd, J 11, 5,5, CHNH), 3,30-3,17 (2H, m, CH2NH), 2,2 7 (1H, J 14,7,5, , CfíHCH-CH2) , 2,22 (1H, dd, J 14 , 7,5, CHi7CH=CH2) , 2,01 (1H, d 1, J 13, CH de anel) , 1, 98-1, 92 (1H, m, CH de anel) , 1,85-1,73 (2H , m, CH de anel), 1,47-1,30 (2H , m 1, CH de anel X2) , 1,16 (3H, s, CMeMe) e 1,15 (3H, s, CMeMe); õc (125 MHz, CDC13) 176,4, 175,9 (CO ) , 134 ,2 (CH=CH2), 117, 8 (CH=CH2), 52,1 (NHCHCO), 45,2, 42,1 (CH2) , 41,9 (CMe2), 31,5, 28, 9, 27,9 (CH2) , 25,0 e 24,9 (CH3) ; m/z (M+ Ci3H22N202 requer 238,16813) 238,16834. 41
Exemplo 5: (S) -3-(2',2'-Dimetil-propionil)amino- caprolactama:
Foram adicionados hidro-pirrolidina-5-carboxilato de (S, S) -3-amino-caprolactama (5 mmol) e Na2C03 (15 mmol) em água (15 mL) a uma solução de cloreto de 2,2-dimetil-propionilo (5 mmol) em diclorometano (15 mL) à temperatura ambiente e a reacção foi agitada durante 12 horas. A camada orgânica foi então separada e a fase aquosa foi extraída com mais
diclorometano (2 x 25 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2S04 e reduzidas in vacuo. 0 resíduo foi recristalizado de AcOEt/hexano para dar (S)—3—(2', 2'—dimetil-propionil) amino-caprolactama (645 mg, 61%); p.f. 126-127 °C; taK (c - 1, CHCls) +39,5; vmax/cm_1 3381, 3255 (NH) , 1680,1632 (CO) , 1506 (NH) ; δΗ (500 MHz, CDC13) 7,10 (1H, d, <7 5,0, CHNH) , 6,75 (1H, s 1, CH2Ni7) , 4,42 (1H, ddd, J 11, 5,5, 1,5, CHNH), 3,27-3,16 (2H, m, Ci72NH), 2,03-1, 89 (2% m, 2 x CH de anel), 1,83-1,71 (2H, m, 2 x CH de anel), 1,45-1,28 (2H, m, 2 x CH de anel) e 1,15 (9H, s, 3 X CH3) ; õc (125 MHz, CDC13) 1 77, 7, 176, 1 (CO) , 52,1 (NHCHCO) , 42,0 (CH2N), 40,5 (CCO), 31,5, 28, 9, 27, 9 (CH2 lactama) , 27,4 (3 X CH3) . m/z (MNa+ C1iH2oN202Na requer 235, 141699) 235, 142237; (MH+ CnH2iN202 requer 213,1597543) 213,160246.
Exemplo 6: (S) -3-(2',2'-Dimetil-butiril)amino-caprolactama:
Foram adicionados hidro-pirrolidina-5-carboxilato de (S, S) -3-amino-caprolactama (5 mmol) e Na2C03 (15 mmol) em água (15 mL) a uma solução de cloreto de 2,2-dimetil-butirilo (5 mmol) em diclorometano (15 mL) à temperatura ambiente e a 42 reacção foi agitada durante 12 horas. A camada orgânica foi então separada e a fase aquosa foi extraída com mais diclorometano (2 x 25 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SC>4 e reduzidas in vacuo. 0 resíduo foi recristalizado de AcOEt/hexano para dar (S)-3-(2',2'-dimetil-butiril) amino-caprolactama (562 mg, 50%); p.f. 106-107 °C; Γα3ο (c =1, CHC13) +33,6; vmax/citT1 3400, 3278 (NH) , 1677, 1630 (CO) , 1500 (NH) ; δΗ (500 MHz, CDC13) 7,08 (1H, d, J5,0, CHNH) , 6,72 (1H, s 1, CH2Níí) , 4,44 (1H, ddd, J 11, 5,5, 1,5, CiTNH) , 3,28-3,16 (2H, m, CA2NH), 2,04-1,90 (2H, m, 2 x CH de anel), 1,83-1,72 (2H, m, 2 x CH de anel), 1,57-1, 44 (2H, m, CH2CH3) , 1, 44-1,30 (2H, m, 2 x CH de anel) 1,12 (3H, s, CH3) 1,11 (3H, s, CH3) e 0,78 (3H, t, J 7,5, CH2CH3); õc (125 MHz, CDCI3) 177, 0, 176, 0 (CO) , 52,1 (NHCHCO) , 42,2 (CCO), 42,0 (CH2N) , 33,7 (CH2CH3), 31,6, 28,9, 27,9 (CH2 lactama), 24, 8, 24, 7 (CCH3) e 9,1 (CH2CH3) ; m/z (MH+
Ci2Hi3N202 requer 227, 1760) 227, 1767.
Exemplo 7: (S,E)-3-(2',2'-Dimetil-dodec-4'-enoil)amino- caprolactama :
Foram adicionados hidro-pirrolidina-5-carboxilato de (S, S) -3-amino-caprolactama (10 mmol) e Na2C03 (30 mmol) em água (30 mL) a uma solução de cloreto de 2,2-dimetil-dodec-2-enoílo (em bruto, da reacção anterior) (10 mmol) em diclorometano (30 mL) à temperatura ambiente e a reacção foi agitada durante 12 horas. A camada orgânica foi então separada e a fase aquosa foi extraída com mais diclorometano (2 x 25 mL) . As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2CC>3 e reduzidas in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica (AcOEt: hexanos 1:1 até AcOEt) para dar 43 (S, E)-3-(2', 2'-dimetil-dodec-4'-enoil)amino-caprolactama como um óleo incolor (2,12 g, 63%); ΓαΚ| (c=l, CHC13) +21,6; vmax/cm_1 3264 (NH), 1639 (CO), 1497 (NH) ; ÕH (500 MHz, CDC13) 7,09 (1H, d, J 5, 5, CHNH) , 6,6 7-6,32 (1H, m 1, CH2NH) , 5, 42 (1H, dt, J 15, 6,5, CH=CH), 5, 28 (1H, dt, J 15, 7, CH=CH) , 4, 44 (1H, dd, J 11, 5,5, CíZNH) , 3,30-3,17 (2H, m, CH2NH), 2,20 1 (1H, dd, 13, 5, 7, CH=CHCH2), 2 ,14 (1H, dd, 13,5,7, CH=CHCH2) , 2, 01- 1,87 (4H, m 1, CH de anel x2, + CH2CH=CH) , 1,87-1, 74 (2m m, CH de anel), 1,47- 1,32 (2H, m, CH de anel), 1,27-1,15 (10H, m 1, (CH2)3) 1,13 (3H, s, CMeMe), 1,12 (3H, s, CMeMe) e 0,83 (3H, t, Jl, CH2CH3) ; õc (125 MHz, CDC13) 176,8,176,0 (CO), 134,2, 125,2 (CH=CH), 52,1 (NHCHCO), 43,9 (CH2) , 42,1 (x2) (CH2 + CMe2) , 32,6, 31,8, 31,5, 30, 1, 29, 4, 29, 1 (x2), 28,9,27, 9 (CH2) , 25, 0, 24, 8 (CH3) e 22,6 (CH3) ; m/z (MH+ C20H37N2O2 requer 337, 2855) 337, 2858.
Exemplo_8j_ (S) -3- (2^2^51 -Trimetil—hex—4 ' —enoil) amino- caprolactama :
Foram adicionados hidro-pirrolidina-5-carboxilato de (S, S)-3-amino-caprolactama (4,11 g, 16 mmol) e Na2C03 (5, 09 g, 48 mmol) em água (50 mL) a uma solução de cloreto de 2,2,5-trimetil-hex-4-enoílo (16 mmol) em diclorometano (50 mL) à temperatura ambiente e a reacção foi agitada durante 12 horas. A camada orgânica foi então separada e a fase aquosa foi extraída com mais diclorometano (2 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2C03 e reduzidas in vacuo. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica (AcOEt: hexanos 1:5 até AcOEt) para dar {S)~3-(2',2',5'- trimetil-hex-4'-enoil)amino-caprolactama como um sólido ceroso (3,58 g, 84%); p.f. 43-44 °C; ΓαΕ (c = 1, CHC13) +23,2; v^/cirT1 44 3394, 3251 (ΝΗ), 1674, 1633 (CO) , 1503 (ΝΗ); δΗ (500 ΜΗζ, CDC13) 7.11 (1Η, d, J 5,0, CHNH) , 6,65-6,45 (1H, m 1, CH2NH) , 5,04 (1H, t, J 7,5, CH=C), 4,44 (1H, ddd, J 11, 5,5, 1,5, CHNH) , 3,24-3,16 (2H, m, CH2NH), 2,20 (1H, dd, J 14,5, 7,5, C=CHCH2), 2,15 (1H, dd, J, 14,5, 7,5, C=CHCH2) , 2,03-1,90 (2H, m, 2 x CH de anel), 1,84-1, 72 (2H, m, 2 X CH de anel), 1,65 (3H, s, CH3), 1,56 (3H, s, CH3), 1,45-1,28 (2H, m, 2 x CH de anel), 1,13 (3H, s, CH3) e 1.12 (3H, s, CH3) ; 5C (125 ΜΗζ, CDC13) 176,9, 176, 0 (CO) , 134,1, 119,9 (CH=CH), 52,1 (NHCHCO) , 42,5 (CH2CMe2), 42,1 (CH2N) , 39,0, 31,5, 28, 9, 28, 0 (CH2 lactama) , 26,0, 25, 0, 24, 9, 17, 9 (CH3) ; m/z (MH+ Ci5H27N202 requer 267,2073) 267, 2063 .
Exemplo 9: (S)-3-(2',2',5'-Trimetil-hexanoil) amino- caprolactama:
Foi dissolvido (S)-3-(2',2',5'-trimetil-hex-4'-enoil)amino-caprolactama (400 mg) em AcOEt (25 mL), foi adicionado hidróxido de paládio sobre carvão (20%, ca 100 mg) , e a mistura foi agitada à temperatura ambiente sob uma atmosfera de hidrogénio durante 14 horas. A reacção foi então filtrada através de uma almofada de Celite® e o solvente foi removido in vacuo para dar (S)-3-(2', 2', 5'-tirimetil-hexanoil)amino-caprolactama como um sólido ceroso (400 mg, 98%); p.f. 73-74 °C; ΓαΚΐ (c = 1, CHC13) +27,8; vmax/crn_1 3249 (ΝΗ) , 1654, 1638 (CO) , 1502 (ΝΗ) ; δΗ (500 ΜΗζ, CDC13) 7,08 (1 H, d, J5,0, CHNH) , 6,75-6,55 (1H, m 1, CH2NH), 4, 44 (1H, ddd, J 11, 5,5, 1,5 , CHNH), 329-3,16 (2H, m, Cfí2NH) , 2, 03-1,91 (2H, m, 2 x CH de anel), 1,84-1,73 (2H, m, 2 X CH de anel), 1, 47- -1,28 (5H, m, 2 x CH de anel + CH2 + CH(CH3)2 ) , 1,13 (3H f s, CH3) , 1,12 (3H, s, CH3), 1,08-1,02 (2H, m, CH2), 0, . 82 (3H, s, CH3) , 0,80 (3H, a, CH3) ; δα (125 ΜΗζ , CDC13) 45 177, 1, 176, 1 (CO) , 39,0, 33, 7, 31,5, 25,2, 22,6, 22,5 269,2219. 52,1 28,9 (CH3) (NHCHCO) , 42,1 (CH2N) , 41,9 (CH2CMe2) , (CH2), 28,4 (Me2CH), 27,9 (CH2), 25,3, m/z (MH+ C15H29N202 requer 269,2229)
Exemplo de Referência 16: (S)-3-(11'-bromo- undecanoil)amino-caprolactama:
Foram adicionados cloridrato de (S)-3-amino-caprolactama (5 mmol) e Na2C03 (15 mmol) em água (25 mL) a uma solução de cloreto de 11-bromo-undecanoílo (5 mmol) em diclorometano (25 mL) à temperatura ambiente e a reacção foi agitada durante 4 horas. A camada orgânica foi então separada e a fase aquosa foi extraída com mais diclorometano (2 x 25 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2C03 e reduzidas in vacuo. O resíduo foi purificado por recristalização a partir de AcOEt para dar (S)-3-(11'-bromo-undecanoil)amimo-caprolactama (1,49 g, 79%) ; p.f. (AcOEt) 73-74 °C; Ml (c = 1, CHC13) 131, 8; vmax/ cm 3342, 3287 (NH), 1668, 1634 (CO) , 1515 (NH) ; δΗ (500 MHz, d6-DMSO) 7,76 (1H, t, J 6,5, CH2NH) , 7,67 (1H, d, J 7, CHNH) , 4,38 (1H, dd, J 11 , 7, CHNH), 3,51 (2H, t, J 6, 5, CH2Br) , 3,15 E \—1 ddd, J 15,5, k«. LO O i—1 5, CHHNH) , 3, 05 kt. E \—1 dt, J 14, 7, CHfZNH) , 2,17-2,06 (2H, m, CH2CONH) , 1,85 (1H, dt, J 14, 3, C-5 H) , 1,82-1,68 (4H, m, C-4 H, C-6 H e CH2CH2Br) , 1,62 (1H, qt, J 12, 3,5, C-5 H) , 1,46 (2H, qn 1 J 6,5, Ctf2CH2CONH), 1,41-1,31 (3H, m, C-4 H e cadeia CH2) e 1,31-1,13 (11H, m, (CH2)5 + C-6 H) ; õc (125 MHz, de-DMSO) 174,4 (CO-anel), 171,3 (CO cadeia), 51,3 (NHCHCO), 40,7 (NCH2), 35,3, 35,2, 32,4, 31,3, 29, 0, 28, 9 (X3), 28, 7, 28,2, 27, 8, 27,6 e 25,4 (CH2) ; m/z (MH+ BrCi7H32N202 requer 375,1647) 375,1655. 46
Exemplo de Referência 17; (S)-3-(11'-azido-undecanoil)amino-caprolactama:
Foi adicionada azida de sódio (650 mg, 10 mmol) a (S)-3-(11-bromo-undecanoil)amino-caprolactama (375 mg, 1 mmol) em DMF (2 mL) e a mistura foi aquecida a 60 °C durante 14 horas. O solvente foi então removido in vacuo e o resíduo foi partilhado entre água (20 mL) e AcOEt (3 x 20 mL) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com HClaq 1 M (2 x 20 mL) e em seguida secas sobre Na2CC>3 e reduzidas in vacuo. O resíduo foi purificado por recristalização a partir de AcOEt para dar (S)-3-(11'-azido-undecanoil)amino-caprolactama (221 mg, 66%); p.f. (AcOEt) 71-72 °C; (c=l, CHC13) +34,7; vmax/crn_1 3344, 3289 (NH), 2101 (N3) 1668, 1631 (CO) , 1516 (NH) ; δΗ (500 MHz, de-DMSO) 7,77 (1H, t, J6, CH2NH) , 7,67 (1H, d, J7, CHNH) , 4,38 (1H, dd, J 11, 7, CHNH) , 3,30 (2H, t, J7, CH2N3), 3,15 (1H, J 15, 5, 10,5, 5, CHHNH), 3, 05 (1H, dt, J 14, 5,5, CHHNH), 2, 07 (2H, m, CH2C0NH), 1, 85 (1H , dt, J 14, 3,5, C-5 Η), 1,82 (2H, m, C-4 H, C-6 H), 1,62 (1H, qt, J 13, 3,5, C-5 H), (4H, m, C-ff2CH2CONH e CH2CH2N3), 1,36 (1H, qd, J 13, 3, C-4 H) , e 1,33-1,13 (13H, m, (CH2)6 + C-6 H) ; õc (125 MHz, d6-DMSO) 174,4 (CO-anel) , 171,3 (CO cadeia), 51,3 (NHCHCO) , 50,7 (CH2N3), 40,7 (NCH2), 35,3, 31,3, 29,0 (x2), 28, 9, 28, 7, 28,6, 28,3, 27, 8, 26,2 e 25,4 (CH2) ; m/z (MNa+ Ci7H3iN502Na requer 360,2375) 360,2360.
Exemplo de Referência 18: (S) 3-(Undecanoil)amino-caprolactama 11'-sulfonato de sódio tetra-hidrato:
Foi adicionado sulfito de sódio (630 mg, 5 mmol) em água (3 mL) a (S)-3-(11-bromo-undecanoil)amino-caprolactama (375 mg, 47 1 mmol) em etanol (2 mL) e a mistura foi aquecida a refluxo durante 14 horas. A mistura reaccional arrefecida foi então adicionada a etanol (25 mL) e a reacção foi filtrada. 0 solvente foi então removido in vacuo para dar (S)-3-(undecanoil) amino- caprolactama-11 '-sulfonato de sódio tetra-hidrato (456 mg, 97%) ; p.f. (AcOEt) 208-210 °C; (C = 1, H 20) 15,5/ Vmax /cm-1 3430, 3344, 3289 (NH + h20), 1667, 1643 (CO ), 1530 (NH) 1195, 1183 (S03, assim.) , 1064 (S03, sim. ) ; Õh (500 MHz, de-DMSO) 7, 76 (1H, t, J6, CH2NH), 7,70 (1H, d, J7, CHNH) , 4,35 (1H, dd, J 10, 7,5, CHNH), 3,42 (8H, s 4 X H20) 3,17-3,00 (2H, m, CH2NH) , 2,47-2,38 (2H, m, CH2S03), 2, 17-2,05 (2H, m, C7í2CONH) , 1,82 (1H, s 1, J 13,5, C-5 H), 1,75-1,66 (2H, m, C-4 H, C-6 H), 1,65-1,50 (3H, m, C-5 H + cadeia CH2) , 1, 47-1, 40 (2H, m, cadeia CH2) 1,35 (1H, qd, J 13, 3, C-4 H) e 1,30-1,11 (13H, m, (CH2)6 + C-6 H) ; õc (125 MHz, d6_DMSO) 174,5 (CO-anel), 171,5 (CO cadeia), 51,6 (CH2S03) , 51,4 (NHCHCO) , 40,8 (NCH2), 35,3, 31,3, 29, 1 (x3), 29,0 (x2), 28,8, 28,6, 27,8, 25,5 e 25,1 (CH2) ; m/z (MNa+ Ci7H3iN205SNa2 requer 421,1749) 421,1748.
Exemplo 10: (S)-3-(Decanossulfonil)amino-caprolactama:
Foram adicionados cloridrato de (S)-3-amino-caprolactama (3 mmol) e Na2C03 (9 mmol) em água (20 mL) a uma solução de cloreto de decanossulfonilo (3 mmol) em diclorometano (20 mL) à temperatura ambiente e a reacção foi agitada durante 10 horas. A camada orgânica foi então separada e a fase aquosa foi extraída com mais diclorometano (2 x 25 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2C03 e reduzidas in vacuo. O resíduo foi purificado por recristalização a partir de
AcOEt/hexanos para dar (S)-3-(decanossulfonil)amino-caprolactama 48 (481 mg, 48%); p.f. 98-99 °C; (c =1, MeOH) +22,7; vmax/crn_1 3365, 3248 (NH), 1657 (CO), 1324, 1142 (S02N); õH (500 MHz, CDC13) 6,35-6,18 (1H, m, CH2NH) , 5,71 (1H, d, J6, CHNH) , 4,11 (1H, ddd, J 11,5, 6, 2, CHNH), 3,31-3,18 (2H, m, CH2NH) , 2,98- 2,92 (2H, m, CH2S02, 2, 09 (1H, d 1, J 14, CH de anel), 2,06-1,97 (1H, m, CH de anel), 1, 88-1,59 (5H, m, CH2CH2S02 +3 CH de anel), 1,43-1,33 (3H, m, cadeia CH2 + CH de anel), 1,32-1,18 (12H, m, CH3(CH2)6) e 0,86 (3H, m, CH3) ; õc (125 MHz, CDC13) 174,8 (CO) 55,5 (NHCHCO) , 53,5 (CH2S02), 40, 7 (NCH2), 33,9, 31,8, 29, 4, 29,3, 29,2, 29, 1 , 28,6, 28,3, 27, 9, 23,5, 22,6 (CH2) , e 14,1 (CH3) ; m/z (MNa+ Ci6H32N203SNa requer 355,2031) 355,2054; anal. (Ci6H32N203S requer C, 57,8, H, 9,7, N, 8,4) C, 57,8, H, 9,7, N, 8,3 .
Exemplo 11: (S)-3-(Dodecanossulfonil)amino-caprolactama:
Foram adicionados cloridrato de (S)-3-amino-caprolactama (2 mmol) e Na2C03 (6 mmol) em água (20 mL) a uma solução de cloreto de dodecanossulfonilo (2 mmol) em diclorometano (20 mL) à temperatura ambiente e a reacção foi agitada durante 10 horas. A camada orgânica foi então separada e a fase aquosa foi extraída com mais diclorometano (2 x 25 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2C03 e reduzidas in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica (hexanos: AcOEt 3:1 até 100% AcOEt) e em seguida por recristalização a partir de heptano para dar (S)-3-(dodecanossulfonil)amino-caprolactama (302 mg, 42%); p.f. 100-101 °C; r«Bl (C = 1, MeOH) + 22,4; vmax/crn 1 3366,3247 (NH), 1657 (CO), 1324, 1143 (S02N); ÕH (500 MHz, CDC13) 6,66 (1H, t, J6, CH2NH) , 5, 78 (1H, d, J6, CHNH), 4,10 (1H, ddd, J11, 6, 2, 49 CHNH) , 3,29-3,17 (2H, m, Ctf2NH) , 2,97-2,90 (2H, m, CH2S02) , 212- 2,03 (1 H, m, CH de anel), 2,03-1,96 (1H, m, CH de anel), 1,88- 1,59 (5H, m, Cfí2CH2S02 + 3 CH de anel), 1,43-1,32 (3H, m, CH de anel + cadeia CH2) , 1,32-1,18 (16H, m) e 0,85 (3H, m, CH3) ; õc (125 MHz, CDC13) 175,0 (CO) 55,5 (NHCHCO) , 53,5 (CH2S02), 42,1 (NCH2) ; 33,8, 31, 8, 29,6 (x2), 29,5, 29,3 (X2), 29, 1, 28, 6, 28,3, 27,9, 23,5, 22, 6 (CH2) , e 14,1 (CH3) ; m/z (MNa+ Ci8H36N203SNa requer 383,2339) 383,2351; anal. (CigH36N203S requer C, 60,0, H, 10,1, N, 7,8) C, 59,9, H, 10,2, N, 7,7.
Exemplo 12: (S)-3-(Tetradecanossulfonil)amino-caprolactama:
Foram adicionados cloridrato de (S)-3-amino-caprolactama (2 mmol) e Na2C03 (6 mmol) em água (20 mL) a uma solução de cloreto de tetradecanossulfonilo (2 mmol) em diclorometano (20 mL) à temperatura ambiente e a reacção foi agitada durante 10 horas. A camada orgânica foi então separada e a fase aquosa foi extraída com mais diclorometano (2 x 25 mL) . As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2C03 e reduzidas in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica (hexanos: AcOEt 3:1 a 100% AcOEt) e em seguida por recristalização a partir de heptano para dar (S)-3-(tetradecanossulfonil)amino-caprolactama (373 mg, 48%); p.f. 100-101 °C; ΓαΚ| (c = 1, CHC13) +14,4; vmax/crn_1 3361, 3250 (NH), 1658 (CO), 1324, 1140 (S02N); δΗ (500 MHz, CDC13) 6,64 (1H, t, J6, CH2NH), 5,74 (1H, d, J6, CHNH), 4,11 (1H, ddd, Jll,5, 6, 2, CHNH), 3,30-3,17 (2H, m, Ctf2NH) , 2, 97-2, 92 (2H, m, CH2S02), 2,12-2,05 (1H, m, CH de anel), 2,05-1,96 (1H, m, CH de anel), 1,87-1,59 (5H, m, CH2CH2S02 + 3 CH de anel), 1, 42-1,32 (3H, m, CH de anel + cadeia CH2) , 1,32-1, 18 (20H, m, cadeia CH2) e 0,86 (3H, 50 m, CH3); 5c (125 MHz, CDC13) 174,9 (CO) 55,5 (NHCHCO) , 53,4 (CH2SO2), 422 (NCH2), 33,8, 31,9, 29,6 (x4), 29,5, 29,3 (x2), 29, 1, 28,6, 28,3, 27, 9, 23,5, 22, 7 (CH2) , e 14,1 (CH3) ; m/z (MNa+ C2oH4oN203SNa requer 411,2652) 411,2655; anal. (C20H40N2O3S requer C, 61,8, H, 10,4, N, 7,2) C, 61,9, H, 10,5, N, 7,2.
Exemplo 13: (S)-3-(Hexadecanossulfonil)amino-caprolactama:
Foram adicionados cloridrato de (S)-3-amino-caprolactama (2 mmol) e Na2C03 (6 mmol) em água (20 mL) a uma solução de cloreto de hexadecanossulfonilo (2 mmol) em diclorometano (20 mL) à temperatura ambiente e a reacção foi agitada durante 10 horas. A camada orgânica foi então separada e a fase aquosa foi extraída com mais diclorometano (2 x 25 mL) . As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2C03 e reduzidas in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica (hexanos:AcOEt 3:1 até 100% AcOEt) e em seguida por recristalização a partir de heptano para dar (S)-3-(hexadecanossulfonil)amino-caprolactama (553 mg, 66%); p.f. 100-101 °C; Γα]“| (c = if CHC13) +14,1; v^/cm-1 3356, 3249 (NH), 1659 (CO), 1323, 1140 (S02N); δΗ (500 MHz, CDC13) 6,55 (1H, t, J6, CH2NH) , 5,76 (1H, d, J 6, CHNR) , 4,11 (1H, ddd, J 11,5, 6, 2, CHNH), 3,30-3,17 (2H, m, CH2NH) , 2,9 4 (2H, t, J8, CH2S02 2, 12-2,04 (1H, m, CH de anel), 2,04-1,97 \—1 m, CH de anel l, 87-1,58 (5H, m, CH2CH2S02 + 3 CH de anel), 1, 42-1,32 (3H, m, CH de anel + cadeia CH2) , 1,32-1, 18 (24H, m, cadeia CH2) e 0,86 (3H, m, CH3) ; δα (125 MHz, CDC13) 174,9 (CO) 55,5 (NHCHCO), 53,5 (CH2S02) 6 42,1 (NCH2), 33,8, 31, 9, 29, 7 (X2), 29,6 (X4), 29,5, 29, 3 (X2) , 29, 1, 28,6, 28,3, 27, 9, 23,5, 22, 7 (CH2) , e 14,1 (CH3) ; m/z (MNa+ C20H40N2O3SNa requer 439,2965) 439,2980; anal. 51 (C22H44N2O3S requer C, 63,4, H, 10,6, N, 6,7) C, 63,1, H, 10,6, N, 6,6.
Exemplo 14: (S)-3-(Octadecanossulfonil)amino-caprolactama:
Foram adicionados cloridrato de (S)-3-amino-caprolactama (2 mmol) e Na2CC>3 (6 mmol) em água (20 mL) a uma solução de cloreto de octadecanossulfonilo (2 mmol) em diclorometano (20 mL) à temperatura ambiente e a reacção foi agitada durante 10 horas. A camada orgânica foi então separada e a fase aquosa foi extraída com mais diclorometano (2 x 25 mL) . As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2C03 e reduzidas in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica (hexanos:AcOEt 3:1 até 100% AcOEt) e em seguida por recristalização a partir de heptano para dar (S)-3-(octadecanossulfonil)amino-caprolactama (545 mg, 61%); p.f. 99-100 °C; vmax/crn_1 3356, 3249 (NH) , 1659 (CO) , 1323, 1140 (S02N) ; δΗ (500 MHz, CDC13) 6,15 (1H, t, J6, CH2NH) , 5,69 (1H, d, J6, CHNH), 4,12 (1H, ddd, J 11,5, 6, 2, CHNH), 3,30-3,18 (2H, m, CH2NH), 2, 97-2, 92 (2H, m, CH2S02), 2, 12-2, 07 (1H, m, CH de anel), 2, 06-1, 97 (1H, m, CH de anel), 1, 87-1,56 (5H, m, CH2CH2S02 + 3 CH de anel), 1, 42-1,32 (3H, m, CH de anel + cadeia CH2) , 1,32-1,18 (28H, m, cadeia CH2) e 0,86 (3H, m, CH3) ; m/z (MNa+ C24H4gN203SNa requer 467,3277852) 467,330047.
Exemplo de Referência 19: (S)-aminocaprolactama-Glicina- (L)-N(Boc)- Triptofano:
Este tripéptido foi preparado num sintetizador de péptidos em fase sólida automatizado utilizando (S)-aminocaprolactama no 52 passo de acoplamento de péptido final. Mr(Calc) = 471,5110.
Mr observado por espectrometria de massa foi 471,6. Pureza (% TIC no pico do ião molecular) = 90%
Exemplo de Referência 20: (S)-aminocaprolactama-(L)-valina- (L)-Decaminotriptofano
Este tripéptido foi preparado num sintetizador de péptidos em fase sólida automatizado utilizando (S)-aminocaprolactama no passo de acoplamento de péptido final. Mr(Calc) = 398,4600.
Mr observado por espectrometria de massa foi 398,3. Pureza (%TIC no pico do ião molecular) = 96%
Exemplos de Referência 21-24 de Compostos Intermediários úteis na síntese de compostos da invenção:
Exemplo de Referência 21:
Intermediário (E)-2,2-Dimetil-dodec-4-enoato de metilo:
Foi adicionado butil-lítio (3,8 M, 10 mmol) a uma solução de diisopropilamina (1,42 mL, 10 mmol) em THF seco a -78 °C sob N2. A reacção foi agitada a -78 °C durante 20 minutos e em seguida foi adicionado isobutirato de metilo (1,15 mL, 10 mmol). A reacção foi agitada a -78 °C durante 1 hora e, em seguida, foi adicionado brometo de (E)-dec-2-enilo (2,19g, 10 mmol) e a reacção foi deixada aquecer até à temperatura ambiente ao longo 53 de 14 horas. 0 solvente da reacçao foi então removido in vácuo, e o resíduo foi partilhado entre tampão aquoso pH 2 (NaHS04 0,5 M/Na2S04 0,5 M) (100 mL) e hexano (3 x 100 mL) . As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2S04 e o solvente hexano removido in vacuo para dar (E)-2,2-dimetil-dodec-4-enoato de metilo em bruto (>90% puro) (2,27 g) como um óleo incolor; vmax/crn 1 1734 (CO); Õh (400 MHz, CDCI3) 5,42 (1H, dt 1, J 15, 6,5 CH=CH) , 5,30 (1H, dtt, J 15. 7, 1, CH=CH) , 3,64 (3H, s, 0CH3) 2, 18 (2H, q q q ^1 1—1 > Ci72CMe2) , 1,96 (2H, q 1, J 6,5 CH2CA2CH=CH) , 1,35, 1,20 (10H, m, (CHZ) 5CH3), 1,14 (6H, s C(CH3)2), 0,87 (3H, t, J 6,5, CH2C H3) ; õc (125 MHz, CDC13) 178,2 (CO), 134, 1, 125,2 (HC=CH) , 51,5 (0CH3) , 43,6 (CH2) , 42,6 (Me2CCO) , 32,6, 31,8, 29,5, 29, 1, 29, 0 (CH2) , 24,7 (C(CH3) X 2), 22,6 (CH2), 14,1 (CH2CH3); m/z (MH+ Ci5H29N202 requer 241,2168) 241,2169.
Exemplo de Referência 22: Intermediário
Cloreto de (E)-2,2-dimetil-dodec-4-enoílo:
Todo o produto da reacção anterior foi então dissolvido em etanol (50 mL) e adicionado a uma solução de NaOH (2,0 g, 50 mmol) em água (25 mL). A mistura foi aquecida a refluxo durante 6 horas, deixada arrefecer e os solventes foram em seguida removidos in vacuo. O resíduo foi partilhado entre tampão aquoso pH 2 (NaHS04 0,5 M/Na2S04 0,5 M) (100 mL) e éter dietílico (3 x 100 mL) . As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2S04 e o solvente éter removido in vacuo para dar 54 ácido (E)-2,2-dimetil-dodec-4-enóico em bruto (>90% puro) como um óleo incolor; δΗ (400 MHz, CDCI3) 5,46 (1 H, dt 1, J 15, 6, , 5 CH=CH), 5,35 (1H, dtt, J 15, 7,1, CH=Ci7) , 2,22 (2H, dd, J 7, 1 CA2CMe2) , 1,98 (2H, q 1, J 6, 5, CH2CA2CH=CH) , 1, 37-1, 21 (10H, m (CH2) 5CH3) , 1,17 (6H, s, C(CH3)2), 0,87 (3H, t,J 6,5, CH2CH3) . O ácido em bruto foi dissolvido em diclorometano (50 mL) e foi adicionado cloreto de oxalilo (3 mL) juntamente com uma gota de DMF. A reacção foi agitada durante 1 hora e o solvente foi removido in vacuo para dar cloreto de {E)-2,2-dimetil-dodec-4-enoilo em bruto, o qual foi todo utilizado sem purificação no passo seguinte.
Exemplo de Referência 23: Intermediário 2,2,5-Trimetil-hex-4-enoato de metilo:
Foi adicionado butil-lítio (2,9 M, 50 mmol) a uma solução de diisopropilamina (7,2 mL, 50 mmol) em THF seco (200 mL) a -78 °C sob N2. A reacção foi agitada a -78 °C durante 20 minutos e em seguida foi adicionado isobutirato de metilo (5,7 mL, 50 mmol) . A reacção foi agitada a -78 °C durante 1 hora e, em seguida, foi adicionado brometo de 3-metil-but-2-enilo (5,8 mL, 50 mmol) e a reacção foi deixada aquecer até à temperatura ambiente ao longo de 14 horas. O solvente da reacção foi então removido in vacuo e o resíduo foi partilhado entre tampão aquoso pH 2 (NaHS04 0,5 M/Na2S04 0,5 M) e hexano (3 x 250 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2S04 e o solvente hexano foi removido in vacuo para dar 2,2,5-trimetil-hex-4-enoato de metilo como um óleo incolor (6,93 g 81%); vmax/crn_1 1732 (CO) ; δΗ 55 (400 ΜΗζ, CDC13) 5,04 (1Η, tsept, J1,5, 1,5, CH=C), 3,63 (3H, s, OCH3), 2,20 (2H, d, J7,5, CHCif2) , 1,68 (3H, s 1, CH=CMeMe) , 1,58 (3H, s 1, CH=CMeMe) , 1,14 (6H, s, (CH3)2CO); õc (125 ΜΗζ, CDC13) 178,4 (CO), 134,1 (Me2C=CH) , 119,8 (Me2C=CH) , 51,6 (OCH3) , 42,8 (Me2CCO) , 38,7 (CH2) , 25, 9, 24, 7 (X 2), 17, 8 (CCH3) ; m/z (MH+ Ci0Hi9O2 requer 171,1385) 171,1388.
Exemplo de Referência 24: Intermediário
Cloreto de 2,2,5-trimetil-hex-4-enoílo:
Foi dissolvido 2,2,5-trimetil-hex-4-enoato de metilo (2,74 g, 16 mmol) em etanol (50 mL) e adicionado a uma solução de NaOH (3,0 g, 75 mmol) em água (35 mL). A mistura foi aquecida a refluxo durante 6 horas, deixada arrefecer e os solventes foram em seguida removidos in vacuo. O resíduo foi partilhado entre tampão aquoso pH 2 (NaHS04 0,5 M/Na2S04 0, 5 M) e éter dietílico (3 x 150 mL) . As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2S04 e o solvente éter removido in vacuo para dar ácido 2,2,5-trimetil-hex-4-enóico em bruto (>95% puro) como um óleo incolor; õH (400 MHz, CDC13) 5,12 (1H, tsept, J 7,5, 1,5, CH=C) , 2,25 (2H, d, J 7,5, CHCH2) , 1,71 (3H, s 1, CH=CMeMe), 1,60 (3H, s 1, CH=CMeMe), 1,18 (6H, s, (CH3)2CO). O ácido em bruto foi dissolvido em diclorometano (50 mL) e foi adicionado cloreto de oxalilo (3 mL) juntamente com um gota de DMF. A reacção foi agitada durante 1 hora e o solvente foi removido in vacuo para dar cloreto de 2,2,5-trimetil-hex-4-enoílo em bruto, o qual foi todo utilizado sem purificação no passo seguinte. 56
Exemplo de Referência 25:
Este composto tem dois grupos de cabeça de cada lado de um ácido 2,2,6,6-tetrametil-heptanóico. É, de facto, um dimero do composto 2,2-dimetilo correspondente da invenção: (S,S)-N,N'~bis-(2'-oxo-azepan-3'-il)-2,2,6,6-tetrametil-heptadiamida: foram adicionados hidro-pirrolidina-5-carboxilato de (S, S) -3-amino-caprolactama (2 mmol) e Na2CC>3 (6 mmol) em água (25 mL) a uma solução de dicloreto de 2,2,6,6-tetrametil-heptandioilo (1 mmol) em diclorometano (25 mL) à temperatura ambiente e a reacção foi agitada durante 2 horas. A camada orgânica foi então separada e a fase aquosa foi extraída com mais diclorometano (2 x 25 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2C03 e reduzidas in vacuo. 0 resíduo foi purificado por recristalização a partir de AcOEt para dar o dimero (S,S) (199 mg, 46%); p.f. 234-236 °C; Γαβ| (c =1, CHC13) + 29,4; Wax/cm-1 3379, 3255 (NH) , 1683, 1637 (CO) , 1507, 1497 (NH) ; δΗ (500 MHz, CDC13) 7,07 (2H, d, J 5,5, CHNH) , 6,42 (2H, s l, CH2NH) , 4,44 (2H, ddd, J 11, 5,5, 1,5, CHNH) , 3,31-3,17 (4H, m, C7í2NH), 2, 04-1,94 (4H, m, CH de anel), 1, 86-1, 73 (4H, m, CH de anel), 1,51-1,31 (8H, ml, 2 x CH de anel + Cif2CMe2) e 1,12 (14H, m, cadeia CH2CH2Ch2 + CMe2) ; õc (125 MHz, CDC13) 176,9, 175,9 (CO), 52,1 (NHCH) , 42,0 (CMe2), 42, 1, 41,5, 31,5, 28,9, 28,0 (CH2) , 25,3, 25, 1 (CH3) e 20,0 (CH2) ; m/z (M+ C23H40N4O4 requer 436,30496) 436,30437. 57
Exemplo 15: (S)-3-(1',1'-dimetilundecanossulfonil)amino-caprolactama
Este composto é o análogo de sulfonamida do Exemplo 1.
Exemplo de Referência 26: (S)-3-(2'-Propilpentanoil)amino-caprolactama:
Foram adicionados hidro-pirrolidina-5-carboxilato de (S, S) -3-amino-caprolactama (5 mmol) e Na2CC>3 (15 mmol) em água (13 mL) a uma solução de cloreto de 2-propilpentanoílo (5 mmol) em diclorometano (15 mL) à temperatura ambiente e a reacção foi agitada durante 12 horas. A camada orgânica foi então separada e a fase aquosa foi extraída com mais diclorometano (2 x 25 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2S04 e reduzidas in vacuo. 0 resíduo foi recristalizado de hexano para dar (S)-3-(2'-propilpentanoil)amino-caprolactama (1,02 g, 80%); p.f. (hexanos) 114-118 °C; ΓβΚΐ (c = 1, CHCI3) +29,4; vmax/cm_1 3303 (NH), 1686, 1633 (CO) , 1537 (NH) ; õH (500 MHz, CDC13) 6,88 (1H, d, J 5,5, CHN.H) , 6,52 (1H, s 1, CH2NH) , 4,52 (1 H, ddd, J 11, 6, 1,5, CHNH), 3,30-3,16 (2H, m, C7í2NH) , 2,13-2,02 (2H, m, (CH2)2CiíCO e CH de anel lactama) , 2, 02-1, 92 (1H, m, CH de anel lactama), 1, 86-1, 74 (2H, m, CH de anel lactama x2) , 1,57-1,50 (2H, m, CH2 de cadeia lateral), 1,42 (1H, qd 1, J 13,5. 3,5, CH de anel lactama), 1,38-1,29 (2H, m, CH de anel lactama + CH2 de cadeia lateral), 1,29-1,19 (4H, m, CH de cadeia lateral x4), 0,85 (3H, t, J 7,5, CH3) e 0,84 (3H, t, J 7,5, CH3) ; õc (125 MHz, CDCI3) 175, 8, 175, 2 (CO), 51,9 (NHCHCO) , 47,2 (CH), 42, 1, 35,3, 35, 1, 31, 7, 28,9, 27, 9, 20, 7 (x2) (CH2) e 14,1 (x2) (CH3) ; m/z (MH+ Ci4H27N202 requer 255, 2073) 255, 2083. 58
Exemplo de Referência 27(a): (3S,2'R) e Exemplo de Referência 27(b) : (3S, 2' S) -3-(2'-Etil-hexanoil)amino-caprolactama:
Foram adicionados hidro-pirrolidina-5-carboxilato de (S, S) -3-amino-caprolactama (5 mmol) e Na2C03, (15 mmol) em água (15 mL) a uma solução de (+/-)cloreto de 2-etil-hexanoilo (5 mmol) em diclorometano (15 mL) à temperatura ambiente e a reacção foi agitada durante 12 horas. A camada orgânica foi então separada e a fase aquosa foi extraída com mais diclorometano (2 x 25 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2S04 e reduzidas in vacuo. 0 resíduo foi recristalizado de hexano para dar uma mistura de {3S,2'R) e (3S,2'S)-3-(2'-etil-hexanoil)amino-caprolactama (328 mg, 26%); vmax/cm-1 3306 (NH), 1686, 1633 (CO) , 1537 (NH) ; δΗ (500 MHz, CDCI3) 6,89 (2H, d, J 5, CHNH, ambos os isómeros), 6,53 (2H, s 1, CH2NH, ambos os isómeros), 4,52 (2H, ddd, J 11,6,1,5, CfZNH, ambos os isómeros), 3,30-3,16 (4H, m, CH2NH, ambos os isómeros), 2,06 (2H, d 1, J 13,5, CH de lactama x2, ambos os isómeros), 2,02-1,92 (4H, m, (CH2) 2CHCO x2 e CH de anel lactama x2, ambos os isómeros), 1, 86-1, 74 (4H, m, CH de anel lactama x4, ambos os isómeros), 1,63-1,50 (4H, m, CH2 de cadeia lateral), 1,50-1,30 (8H, m, CH de anel lactama x4 + ch2 de cadeia lateral X4, ambos os isómeros) 1,30-1,14 CO m, CH2 de cadeia lateral Χ8, ambos os isómeros) 0,85 (3H, t, j 7,5, CH3, um isómero) e 0,82 (3H, t, J 7,5, CH3 um isómero ); õc (125 MHz , CDCI3 ) 175,8, 175 ,1 (CO), 52,0, 51, (NHCHCO) , 49,3 (x2) (CH), 42, 0 (x2), 32,5, 32,3, 31, 7 (X2), 29,7 (X2) , 28, 8 (X2), 27, 9 (X2), 26, 1, 25, 9, 22, 7 (X2), 14, 0, 13,9 (CH3) e 12,0 (x2) (CH3) ; m/z (M+ C14H26N2O2 requer 254, 1994) 254,1995. 59
Exemplo de Referência 28: Acido 3,3-dimetildodecanóico (Intermediário)
Cul (2 mmol), cloreto de trimetilsililo (24 mmol) e 3,3-dimetilacrilato de metilo (20 inmol) em THF (25 mmol) foi arrefecido até -15 °C, e foi adicionada uma solução de brometo de nonilmagnésio (24 mmol) em THF (80 mL) ao longo de uma hora. A reacção foi deixada aquecer até à temperatura ambiente, de um dia para o outro, e foi então desactivada pela adição de cloreto de amónio aquoso saturado. O THF foi removido in vacuo e o residuo foi partilhado entre hexanos e água. A camada orgânica foi reduzida in vacuo e o 3,3-dimetildodecanoato de metilo em bruto foi dissolvido em etanol (50 mL). Foi adicionado KOH (100 mmol) em água (10 mL) e a reacção foi aquecida a refluxo durante 18 horas. A reacção foi então deixada arrefecer e o solvente foi removido in vacuo, e o residuo foi partilhado entre hexano e água. A camada aquosa foi então acidificada até pH 2 com HC1 aquoso, e extraida com éter dietilico. A camada etérea foi seca sobre Na2SC>4 e a solução foi então reduzida in vacuo para dar ácido 3,3-dimetildodecanóico como um óleo (3,47 g, 76%); vmax/ cm-1 1702 (CO) ; õH (500 MHz, CDC13) 11,12 (1H, s 1, OH), 2,21 (2H, s, CH2CO) ; 1,32-1,20 (16H, m, (CH2)8), 1,00 (6H, s, C(CH3)2) e 0,87 (3H, t, J 7, CH2CH3) ; õc (125 MHz, CDC13) 179,1 (CO),45,9, 42,3 (CH2) , 33,2 (C(CH3)2) , 31,9, 30,3, 29,6 (X2), 29,3, 27,1 (X2) (c(ch3)2: ), 24, 0, 22,6 (CH2) e 14,1 (CH3) ; m/z (M+
Ci4H2802 requer 228,2089) 228,2082. 60
Exemplo de Referência 29: Cloreto de 3,3-dimetildodecanoílo (Intermediário) Ácido 3,3-dimetildodecanóico (5 mmol) foi dissolvido em CH2C12 (20 mL) e foi adicionado cloreto de oxalilo (1 mL) dimetilf ormamida (1 gota). Após 1 hora a reacção foi reduzida in vacuo para dar cloreto de 3,3-dimetildodecanoílo em bruto, o qual foi utilizado directamente na síntese de (S)-3-(3',3'-dimetildodecanoil)amino-caprolactama.
Exemplo de Referência 30: (S)-3-(3',3'-Dimetildodecanoil)a-mino-caprolactama:
Foram adicionados hidro-pirrolidino-5-carboxilato de (S, S) -3-amino-caprolactama 2 (5 mmol) e Na2CC>3 (15 mmol) em água (15 mL) a uma solução de cloreto de 3,3-dimetildodecanoílo (5 mmol) em diclorometano (15 mL) à temperatura ambiente e a reacção foi agitada durante 12 horas. A camada orgânica foi então separada e a fase aquosa foi extraída com mais diclorometano (2 x 25 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2S04 e reduzidas in vacuo. 0 resíduo foi recristalizado de hexano para dar (S)-3-(33'-dimetildodecanoil)amino-caprolactama (1,14 g, 68%); p.f. (hexanos) 123-125 °C; Γα1“Ι (c= 1, CHC13) +28,6; vmax/cm"1 3279 (NH) , 1646 (CO), 1498 (NH); δΗ (500 MHz, CDC13) 6,81 (1H, d J 5,5, CHNÍÍ) , 6,59-6,42 i—1 e \—1 CH2Ni7) , 4,50 (1H, ddd, J 11, 6 1,5, CiTNH) , 3,30-3,16 (2H, m, Ctf2NH) , 2, 08-2, 02 (3H, m, CH2CO + CH de anel lactama) , 2, 00-1, 90 (1H, m, CH de anel lactama) , 1,86-1,75 (2H, m, CH de anel lactama x2), 1,47-1,31 (2H, m 1, CH de anel lactama x2) , 1,30-1, 17 (16H, m, (CH2)8), 0,89 (6H, s, 61 C(CH3)2) e 0,84 (3H, t, J 7, CH2Cfí3) ; õc (125 MHz, CDC13) 175,8, 170,9 (CO), 52,0 (NHCH) , 48,4, 42,6, 41,1 (CH2), 33,3 (CMe2), 31,9, 31, 7, 30,4, 29, 7, 29,6, 29,3, 28, 9, 27, 9 (CH2) , 27,3 (X2) (CH3) , 24, 1, 22,6 (CH2) e 14,1 (CH3) ; m/z (M+ C20H38N2O2 requer 338,2933) 338,2928.
Exemplo de Referência 31: (E)-2-Metildodec-2-enoato de etilo (Intermediário)
Decanal (5 mmol) e (carbetoxietilideno)trifenilfosforano (10 mmol) foram dissolvidos em CH2C12 (20 mL) e a reacção foi agitada durante 18 horas. O solvente foi então removido in vacuo e o resíduo foi filtrado através de um tampão de sílica gel com o auxílio de éter dietílico a 5% em hexanos. O eluente recolhido foi reduzido in vacuo para dar (E)-2-metildodec-2-enoato de etilo como um óleo (1,02 g* 88%) ; Vmax/cm'1 1709 (CO), 1651 (C=C); õH (500 MHz, CDC13) 6, 73 (1H , tq, J 7,5, 1, 5, CH=C), 4,16 (2H, q, J 7, OCH2) , 2,13 (2H, q 1, J 7,5, Cif2CH=C) , 1,80 (3H, d, J 1,5, CH3C=CH), 1,45-1,37 (2H, m, cadeia ch2), 1, 32-1,19 (15H, m, (CH2)6 + OCH2CH3) e 0,85 (3H, t, J 7, (CH2)8CH3) ; 5C (125 MHz, CDC13) 168,3 (CO), 142,4 (CH=C), 127,6 (CH=C) , 60,3 (OCH2) , 31,8, 29,5, 29, 4 (X2) , 29,3, 28,6, 28,5, 22,6 (CH2) , 14,3, 14,1 e 12,3 (CH3) ; m/z (MH+ Ci5H2902 requer 241,2168) 241,2165.
Exemplo de Referência 32: ácido (E)-2-Metildodec-2-enóico (Intermediário) {E)-2-Metildodec-2-enoato de etilo (1,43 mmol) foi dissolvido em etanol (10 mL) e foi adicionado KOH (10 mmol) em 62 água (5 mL). A reacção foi aquecida a refluxo durante 18 horas e em seguida arrefecida. 0 solvente foi removido in vacuo e o resíduo partilhado entre água e hexano. A camada aquosa foi acidificada com HC1 aquoso e foi extraído com éter dietílico. A camada de éter dietílico foi seca sobre Na2S04 e reduzida in vacuo para dar ácido (E)-2-metildodec-2-enóico como um sólido (308 mg, >95%); p.f. 28-31 °C; õH (400 MHz, CDC1,) 6,91 (1H, tq, J 7,5, 1,5, CH=C), 2,18 (2H, q 1, J7,5, Ctf2CH=C) , 1,82 (3H, d, J 1,5, Cfí3C=CH) , 1,48-1,39 (2H, m, cadeia CH2) , 1,36-1,19 (12H, m, (CH2)6) e 0,88 (3H, t, J 7, (CH2)8Cií3) (não foi observado o pico do OH) .
Exemplo de Referência 33: Cloreto de (E) -2-metildodec-l-enoílo (Intermediário) Ácido (E)-2-metildodec-2-enóico (1,43 mmol) foi dissolvido em CH2C12 (20 mL) e foi adicionado cloreto de oxalilo (1 mL) e dimetilformamida (1 gota) . Após 1 hora a reacção foi reduzida in vacuo para dar cloreto de (E) -2-metildodec-2-enoílo em bruto, o qual foi utilizado directamente na síntese de {S)-(E)- 3 —(2'-metildodec-2'-enoil)amino-caprolactama.
Exemplo de Referência 34 : (S) — (E)—3—(2'—Metildodec—2' — enoil)amino-caprolactama:
Foram adicionados hidro-pirrolidina-5-carboxilato de (S, S) -3-amino-caprolactama 2 (2 mmol) e Na2C03 (6 mmol) em água (15 mL) a uma solução de cloreto de (E)-2-metildodec-2-enoílo (1,43 mmol) em diclorometano (15 mL) à temperatura ambiente e a reacção foi agitada durante 12 horas. A camada orgânica foi 63 então separada e a fase aquosa foi extraída com mais diclorometano (2 x 25 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2S04 e reduzidas in vacuo. 0 resíduo foi recristalizado de hexano para dar (S)-(E)-3-(2'-metildodec-2'-enoil)amino-caprolactama (297 mg, 65%); p.f. (hexanos) 99-100 °C; Vmax/cirT1 3282 (NH) , 1656,1622 (CO e C=C) , 1497 (NH) ; ΓαΚ (c = 1, CHC13) +38,2; õH (500 MHz, CDC13) 7,15 (1H, d, J5,5, NHCH), 6,48-6,35 (2H, m, NHCH2 + CH=C), 4,54 (1H, ddd, J 11, 5,5, 1,5, NHCH) , 3,33-3,17 (2H, m, CH2NH) , 2,14-2,05 (3H, m, CH2CH=C + CH de anel lactama) , 2, 02-1,93 (1H, m, CH de anel lactama) , 1,88-1, 77 (5H, m, CH de anel lactama x2 + Cií3C=CH) , 1,47-1,31 (4H, m 1, CH de anel lactama x2 + cadeia CH2) , 1,31-1,17 (12H, m, (CH2)6) e 0,85 (3H, t, J 7, CH2CH3); õc (125 MHz, CDC13) 175,9, 168,2 (CO), 136,9 (CH=C), 130,2 (CH=C), 52,3 (NHCH), 42,2 (NHCH2), 31,8, 31,6, 29,5, 29,4 (X2) , 29,3, 28, 9, 28, 7, 28,3, 27, 9, 22,6 (CH2), 14,1 e 12,4 (CH3) .
Exemplo de Referência 35(a): (3S,2'B) e
Exemplo de Referência 35(b): (3S, 2'S)-3-(2'Metildode- canoil)amino-caprolactama:
Foram adicionados (S)-{E)-3-(2'-metildodec-2'-enoil)amino-caprolactama (0,5 mmol) e Pd(OH)2 (20% sobre carvão) a metanol (10 mL) e a mistura foi agitada durante 18 horas à temperatura ambiente sob uma atmosfera de hidrogénio. A reacção foi então filtrada e o solvente removido in vacuo para dar (3S,2'R) e (3S, 2'S)-3-(2'-metildodecanoil)amino-caprolactama como um sólido (160 mg, >95%); vmx/cm_1 3313 (NH) , 1671, 1636 (CO) , 1515 (NH) ; δΗ (500 ΜΗζ, CDC13) 6,91 (2Η, d, J 5,5, CHNH, ambos os isómeros), 6,55 (2H, s 1, CH2NH, ambos os isómeros), 4, 57-4, 47 (2H, m, CHNH, ambos os isómeros), 3,34-3,18 (4H, m, CH2NH, ambos os isómeros), 2,29-2,14 (2H, CH3CHCO, ambos os isómeros), 2,07 (2H, d 1, J 13,5, CH de anel lactama, ambos os isómeros), 2,02-1,94 (2H,
m, CH de anel lactama, ambos os isómeros), 1,89-1,76 (4H, m, CH de anel lactama x2, ambos os isómeros), 1,67-1,57 (2H, m, cadeia CH, ambos os isómeros), 1,51-1,33 (6H, m, CH de anel lactama x 2 + CH2 de cadeia lateral, ambos os isómeros), 1,32-1,18 (32H, m, (CH2) s, ambos os isómeros) , 1,13 (3H, d, J 7, CHCH3, um isómero), 1,11 (3H, d, J 7, CHCH3, um isómero) e 0,87 (6H, t, J 7,5, CH3, ambos os isómeros) ; õc (125 MHz, CDCI3) 175,9 (X2), 175, 8 (X2) 0 0 ambos os isómeros), 52,0 , 51,9 (NCH) , 42,1 (x2) (NCH2, ambos os isómeros), 41,3, 41, 2 (CHCH3) , 34,5, 34, 1, 31,9 (x2) , 31,8, 31, 7, 29,6 (x6), 29,5 (X2) , 29,3 (X2) , 28, 9 (X2), 28, 0, 27,9, 27,4 (X2), 22,6 (X2) (CH2) 17,8, 17,6 e 14,1 (X2) (CH3) ; m/z (MH+ C19H37N2O2 requer 325,2855) 325,2858 .
Exemplo de Referência 36: (4S,2'S,3'R)-4-Benzil-3-(3'-hidroxi-2'-metildecanoil)-oxazolidin-2-ona (Intermediário)
Esta reacção de aldol foi realizada de acordo com um método publicado (Crimmins, M.T; She, J.; Synlett, 2004, 1371-1374). (S)-4-Benzil-3-propianil-oxazolidin-2-ona (5 mmol) (sintetizada de acordo com o método de Evans et al. Tetrahedron Lett., 1987, 28, 1123) foi dissolvida em CH2CI2 (25 mL) e a solução foi arrefecida até -20 °C sob uma atmosfera de azoto seco e foi adicionado TiCl4 (5,25 mmol ) . Após 15 minutos, foi adicionada diisopropiletilamina (5,5 mmol). Após mais 40 minutos, foi adicionada iV-metilpirrolidin-2-ona (5,25 mmol). Após mais 65 10 minutos, foi adicionado decanal (5,5 mmol) e a reacção foi agitada durante 1 hora. Foi adicionada solução de cloreto de amónio e a mistura reaccional foi lavada com tampão pH 2 (Na2S04 0,5 M/NaHS04 0, 5 M) . A camada orgânica foi seca sobre Na2S04 e reduzida in vacuo. O produto em bruto foi submetido a cromatografia sobre silica gel (10% até 33% acetato de etilo em hexano) para dar (4S,2'S,3'R)-4-benzil-3-(3*-hidroxi-2'-metildecanoil)-oxazolidin-2-ona como um óleo (1,34 g, 69%); vmax/cm-1 1778 (NC02) , 1697 (CON) ; δΗ (500 MHz, CDC13) 7,35-7,30 (2H, m, meta-Ph), 7,29-7,24 (1H, m, para-Ph) , 7,21-7,17 (2H, m, orto-Ph), 4,69 (1H, ddt, J 9,5, 7,5, 3,5, CHN) , 4,21 (1H, t, J 9, OCHH), 4,17 (1H, dd, J 9, 3, OCHH) , 3,93 (1H, ddd, J 7, 4.5, 3, C.HOH) , 3,75 (1H, qd, J7, 2,5, CHCH3), 3,24 (1H, dd, d 13,5, 3,5, CHHPh), 2,87 (1H, s 1, CHOH), 2,78 (1H, dd, J 13,5, 9.5, CHHPh) , 1,56-1,20 (19H, m, (CH2)8 + CECH3) e 0,86 (3H, t, J 7, CH2Ci75) ; õc (125 MHz, CDC13) 177,6 (CCO) , 153,0 (OCO), 135,0 (ipso-Ph) , 129,4, 129, 0 (orto- + meta-Ph), 127,4 (para-Ph) , 71,5 (CHOH) , 66,1 (OCH2), 55,1 (NCH) , 42,1 (CHCH3), 37, 8, 33, 8, 31, 9, 29,6 (X3), 29,3, 26,0, 22, 7 (CH2) , 14,1 e 103 (CH3) ; m/z (MH+ C23H36N04 requer 390,2644) 390,2641.
Exemplo de Referência 37 ; (4Λ,2'R,3'S)—4—Benzil—3—(3'- hidroxi-2-metildecanoil)-oxazolidin-2-ona (Intermediário) (.R)-4-Benzil-3-propionil-oxazolidin-2-ona foi convertida em (4R,2'R,3'S)-4-benzil-3-(3'-hidroxi-2'-metildecanoil)-oxazolidin-2-ona de acordo com o procedimento acima. Os dados espectroscópicos de RMN são idênticos; m/z (MH+ C23H36N04 requer 390,2644) 390,2638. 66
Exemplo de Referência 38: Ácido (2S,3R)-3-hidroxi-2-metildecanóico (Intermediário) (4S,2'S,3'.R) -4-Benzil-3- (3 '-hidroxil-2 ' -meti Ide canoil) -oxazolidin-2-ona (1,42 mmol) foi dissolvida em THF (10 mL). Foram adicionados água (2 mL) , peróxido de hidrogénio aquoso (8 M, 0,5 mmol) e LÍOH.H2O (3 mmol), e a reacção foi agitada durante 18 horas. Foi adicionado Na2SC>3 (10 mmol) e a reacção foi extraída com acetato de etilo. A camada aquosa foi então acidificada com tampão pH 2 (Na2S04 0,5 M/NaHS04 0,5 M) e extraída com éter dietílico. A camada de éter dietílico foi seca sobre Na2S04 e reduzida in vacuo para dar ácido (2S,3R)-3-hidroxi-2-metildecanóico em bruto; õH (400 MHz, CDCI3) 3,96-3,89 (1H, m, C.HOH) , 2,59 (1H, dq, J7, 3, CfíCH3), 1,54-1,36 (2H, m, CH2) , 1,36-122 (14H, m, (CH2)7) e 1,20 (3H, d, J 7, CHCH3) . Este material foi utilizado directamente na síntese de (3S,2'S,3'R)-3-(3'-hidroxi-2'-metildecanoil)amino-caprolactama.
Exemplo de Referência 39: Acido (2R,3S)-3-hidroxi-2- metildecanóico (Intermediário) O ácido (2R,3S)-3-hidroxi-metildecanóico foi preparado a partir de {4R, 2 ’ R, 3 ’ S)-4-benzil-3-(3'-hidroxi-2'-metildecanoil)-oxazolidin-2-ona de acordo com o procedimento acima.
Exemplo de Referência 40: (3S,2'S,3' R)-3-(3'-Hidroxi-2'- metildecanoil)amino-caprolactama: Ácido (2S, 3R) -3-hidroxi-2-metildecanóico (1,40 mmol) foi dissolvido em MeOH (10 mL) e foram adicionados cloridrato de 67 (S)-3-amino-caprolactama (1,50 mmol) e trietilamina (2 mmol). A reacção foi arrefecida até 0 °C e foi adicionado cloreto de 4-(4,6-dimetoxi[1,3,5]triazin-2-il)-4-metil-morfolinio (1,40 mmol). A reacção foi agitada durante 4 horas e, em seguida, o solvente foi removido in vacuo. O residuo foi partilhado entre acetato de etilo e água. A camada de acetato de etilo foi lavada com HC1 aquoso diluido e NaOH aquoso diluido, e em seguida seca sobre Na2S04. O solvente foi removido in vacuo e o residuo foi recristalizado a partir de acetato de etilo/hexano para dar (3S, 2' S, 3'R)-3-(3'-hidroxi-2'-metildecanoil)amino-caprolactama como um sólido (341 mg, 72%); p.f. (hexanos) 88- 91 °C; vmax/crn 1 3313 (NH), 1628 (CO) , 1480 (NH); Ml (c= 0,5, CHC13) +40,8; Õh (500 MHz, CDC13) 1 7, 08 (1H, d J5,5, NHCH) , 6,51 (1H, s 1, NHCH2), 4,5 7 (1H, ddd, Jll, 6,5, 1 , NCH), 3,83 (1H, dt, J 8, 4, CHOH) , 3,36-3,21 (2H, m, NCH2) , 2,40 (1H, dq, J 7, 3, CHCH3), 2,12-1,96 (2H, m, CH de lactama x2), 1,90-1, 76 (2H, m, CH de lactama x2), 1,55-1,34 (4H, m, CH de lactama x2 + cadeia CH2) , 1,34-1,21 (14H, m, (CH2)7), 1,17 (3H, d, J 7, CHCH3) e 0,88 (3H, t, J 7, CH2CH3) (OH não observado); õc (125 MHz, CDC13) 175,8, 175, 7 (CO) , 72, 1 (CHOH), 52,0 (NCH), 44,6 (CHCH3) , 42,1 (NCH2), 33,4, 31,9, 1,3, 9,6 (x2), 29,5, 29, 3, 28, 8, 27, 9, 26, 1, 22,7 (CH2) , 14, 1 e 11 ,2 (CH3) ; m/z (MH+ Ci9H37N203 requer 341,2804) 341,2776.
Exemplo de Referência 41: (3S, 2' R, 3' S')-3-(3'-Hidroxi-2'- metildecanoil)amino-caprolactama: Ácido (2R, 35) -3-hidroxi-2-metildecanóico (1,40 mmol), cloridrato de (S) -3-amino-caprolactama (1,50 mmol), trietilamina (2 mmol) e cloreto de 4-(4,6-dimetoxi[1,3,5]triazin-2-il)-4- 68 metil-morfolínio (1,40 mmol) foram feitos reagir em conjunto, como acima para produzir (3S, 2 ' H, 3S)-3-(3 '-hidrox)-2 ' -metildecanoil)amino-caprolactama, a qual foi recristalizada de acetato de etilo/hexano (86 mg, 18%); p.f. (hexanos) 118-121 0 C; vmax/cm-1 3294 (NH) , 1667, 1613 (CO) , 1533 (NH) ; (c = 0, 5, CHC13) +14,8; õH (500 MHz, CDC13) 7, 11 (1H, d, J 6, NfíCH) , 6, 54 (1H, s 1, NHCH2), 4,53 (1H, ddd, J 11, 6,5, 1,5, NCH), 3,87-3, 80 (1H, m, CfíOH), 3,70 (1H, s 1, OH), 3,34-3,20 (2H, m, NCH2) , 2,37 (1H, dq, J 7, 3, Ci7CH3) , 2,11-1,96 (2H, m, CH de lactama x2) , 1,90-1,76 (2H, m, CH de lactama x2), 1,55-1,21 (18H, m, CH de lactama x2 + cadeia (CH2)8), 1,16 (3H, d, J 7, CHCH3) e 0,88 (3H, t, J 7, CH2CH3) ; õc (125 MHz, CDCI3) 175, 9, 175, 7 (CO) , 72,0 (CHOH) , 52,1 (NCH) , 44,8 (CHCH3), 42,1 (NCH2), 33,7, 31,9, 31,4, 29,6 (x2), 29,5, 29,3, 28, 8, 27, 9, 26, 0, 22, 7 (CH2) , 14,1 e 10,7 (CH3) ; m/z (MH+ Ci9H37N203 requer 341,2804) 341,2803 .
Exemplo de Referência 42: 2,2-Dimetil-3-hidroxidecanoato de metilo (intermediário)
Foi adicionado butil-litio (2,5 M em hexanos, 50 mmol) a uma solução de diisopropilamina (50 mmol) em THF seco (200 mL) a -78 °C sob uma atmosfera de azoto seco. A reacção foi agitada durante 30 minutos e, em seguida, foi adicionado isobutirato de metilo (50 mmol). Após 45 minutos, foi adicionado decanal (50 mmol) e a reacção foi deixada aquecer até à temperatura ambiente ao longo de 18 horas. Após a adição de cloreto de amónio aquoso saturado (10 mL), o solvente da reacção foi removido in vacuo e o resíduo foi partilhado entre hexanos e tampão pH 2 (Na2S04 0,5 M/NaHS04 0,5 M) . A camada orgânica foi seca sobre Na2S04 e o solvente foi removido para dar 2,2-dimetil- 69 3-hidroxidecanoato de metilo como um óleo co 77%) ; ÓH (400 MHz, CDCI3) 3, 70 (3H, s, OCH3) , 3,69 (1H, dd, J 10, 2, CHOH), 1,68-1,20 (16H, m, (CH2) s), 1,19 (3H, s, CCH3), 1,17 (3H, s, CCH3) e 0,88 (3H, t, J 7, CH2CH3) (OH nao observado) .
Exemplo de Referência 43: 2,2-Dimetil-3-hidroxidecanóico ácido (Intermediário) 2,2-Dimetil-3-hidroxidecanoato de metilo (20 mmol) foi dissolvido em EtOH (80 mL) e foi adicionada uma solução de KOH (40 mmol) em água (20 mL) . A reacção foi aquecida a refluxo durante 18 horas e, em seguida, a reacção foi deixada arrefecer. O solvente foi removido in vacuo e o resíduo foi partilhado entre água e éter dietílico. A camada aquosa foi então acidificada com tampão pH 2 (Na2S04 0,5 M/NaHS04 0,5 M) e extraída com éter dietílico. A solução foi seca sobre Na2S04 e reduzida in vacuo para dar ácido 2,2-dimetil-3-hidroxidecanóico que solidificou em repouso; p.f. 39-41 °C; δΗ (400 MHz, CDCI3) 3,64 (1H, dd, J 10, 2, CHOH) , 1,67-1,12 (22H, m, (CH2)8 + C(CH3)2) e 0,88 (3H, t, J 7, CH2CH3) .
Exemplo de Referência-44(a): (3S,3'R) e
Exemplo de Referência 44(b): (3S, 3'S)-3-(3'-Hidroxi-2',2'- dimetildecanoil)amino-caprolactama: Ácido 2,2-dimetil-3-hidroxidecanóico (1,77 mmol) e 1-hidroxibenzotriazole mono-hidrato (1,77 mmol) foram dissolvidos em THF (10 mL) . Foi adicionado cloridrato de 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida (1,77 mmol) e a 70 reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 4 horas. Foi adicionada uma solução de hidro-pirrolidina-5-carboxilato de (5, 5) -3-amino-caprolactama 2 (2 mmol) e Na2C03 (6 mmol) em água (15 mL) e a reacção foi agitada durante 18 horas. 0 solvente da reacção foi então removido in vacuo e o resíduo foi partilhado entre água e acetato de etilo. A camada de acetato de etilo foi lavada com tampão pH 2 (Na2S04 0,5 M/NaHS04 0,5 M) e hidróxido de sódio aquoso diluído e, em seguida, seca sobre Na2S04 e reduzida in vacuo. O resíduo foi submetido a cromatografia sobre sílica gel (25% de acetato de etilo em hexanos até 100% de acetato de etilo) para dar uma mistura de (35,3',R) e (35,3'5)-3-(3'-hidroxi-2',2'-dimetildecanoil)amino-caprolactama (557 mg, 8 8%); ÕH (50 0 MHz, CDC13) 7,28 (1H, d, J 6, „ NHCH um isómero), 7,25 (1H, d, J 6, NHCH, um isómero), 6,62-6, 48 (1H, m 1, NHCH2, ambos os isómeros) 4,53- 4,42 (1H, m, NCH, ambos os isómeros), 3, 77 (1H, d 1, J, 6, OH, um isómero ), 3,63 (1H, d 1, J, 6, OH , um isómero), 3 ,47-3,36 (1H, m, CHOH, ambos os isómeros), 3,32-3,17 (2H, m, NCH2, ambos os isómeros), 2,07-1,92 (2H, m, CH de lactama x2, ambos os isómeros), 1,87-1,71 (2H, m, CH de lactama x2, ambos os isómeros), 1,60-1,17 (21H, m, CH de lactama X2 + cadeia (CH2) 8 + CH3, ambos os isómeros), 1, 14 (3H, s, CCH3, ambos os isómeros) e 0,84 (3H, t, J 7, CH2CH3, ambos os isómeros); õc (125 MHz, CDC13) 177,6, 177, 2, 175, 8 (CO, ambos os isómeros), 77,8. 77,4 (CHOH), 52,1 (NCH, ambos os isómeros), 45, 9, 45, 8 (C(CH3) 2) , 42, 1, 42,0 (NCH2) , 31,9 (X2) 31,6, 31,3, 30, 9, 29,6 (X4), 29,3, 28,8, 27, 9, 26, 7, 26,6, 22,6 (CH2) , 23,7, 23,5, 21,1, 20, 4 e 14, 1 (CH3) ; 71
Exemplo de Referência 45: Acido 2,2-dimetil-3-(tetra-hidropiran-2-iloxi)-propiónico (Intermediário) Ácido 2,2-dimetil-3-hidroxipropiónico (100 mmol) e 3,4-di-hidro-2fí-pirano (210 mmol) foram dissolvidos em diclorometano (50 mL) e foi adicionado ácido para-toluenossulfónico (10 mg) e a reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas. O solvente da reacção foi então removido e o resíduo foi dissolvido em metanol (100 mL) . Foi adicionada uma solução de KOH (120 mmol) em água (30 mL) e a reacção foi aquecida a refluxo durante 18 horas. 0 solvente da reacção foi removido in vacuo e o resíduo foi partilhado entre água e éter dietílico. A camada aquosa foi acidificada com tampão pH 2 (Na2S04 0,5 M/NaHSCg 0,5 M) e, em seguida, extraída com éter dietílico. A camada de éter dietílico foi então seca sobre Na2S04 e o solvente foi removido in vacuo para dar ácido 2,2-dimetil-3-(tetra-hidropiran-2-iloxi)-propiónico como um óleo (20,0 g, >95%): õH (400 MHz, CDC13) 4,62 (1H, t, J 3,5, CH02), 3,82 (1H, ddd, J 12, 9, 3, CH20 do anel), 3,75 (1H, d, J 12, CH20 da cadeia), 3,55-3,46 (1H, m, CH20 do anel), 3,40 (1H, d, J 12, CH20 da cadeia), 1, 90-1,45 (6H, m, (CH2)3), 1,25 (3H, s, CH3) e 1,23 (3H, s, CH3) .
Exemplo de Referência 46: (S)-(2',2'-Dimetil-3'-hidroxi- propionil)-amino-caprolactama Ácido 2,2-dimetil-3-(tetra-hidropiran-2-iloxi)-propiónico (4,65 mmol), 1-hidroxibenzotriazole mono-hidrato (4,65 mmol) e carbonildiimidazole (4,50 mmol) foram dissolvidos em THF (30 mL) e a reacção foi aquecida a refluxo durante 4 horas. Depois de a reacção ter sido arrefecida até à temperatura ambiente, foi adicionada uma solução de hidro-pirrolidina-5-carboxilato 72 (S,S)-amino-caprolactama 2 (5 mmol) e Na2C03 (15 mmol) em água (30 mL) e a reacção foi agitada durante 18 horas. O THF foi então removido da reacção por destilação in vacuo e a camada aquosa foi extraída com acetato de etilo. A camada de acetato de etilo foi seca sobre Na2SC>4 e reduzida in vacuo. O resíduo foi dissolvido em MeOH e foi adicionado cloreto de acetilo (1 mL). A reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 18 horas e, em seguida, reduzida in vacuo para dar (S)-(2'-dimetil-3'-hidroxipropionil)amino-caprolactama como um sólido (854 mg, 83%); p.f. 97-99 °C; Γατ]£| (c = 0,5, CHC13) +30,0; õH (400 MHz, CDC13) 7,24 (1H, d, J 5,0, CHNH) , 6,38 (1H, s 1, CH2NH) , 4,49 (1H, dd, J 10, 6, CHNH) , 3,54 (1H, d, J 11, CiíHOH), 3,49 (1H, d, J 11, CiíHOH), 3,33-3,20 (2H, m, Cií2NH) , 2, 03-1, 96 (2H, m, 2 X CH de anel), 1,87-1,72 (2H, m, 2 X CH de anel), 1,50-1,30 (2H, m, 2 x CH de anel), 1,20 (3H, s, CH3) e 1,18 (3H, s, CH3); õc (125 MHz, CDCI3) 177,2, 176,0 (CO), 69,9 (CHOH) , 52,1 (NHCHCO) , 43,2 (CCO) , 41,9 (CH2N), 31,1, 28, 8, 27, 9 (CH2 lactama) , 22,4 e 22,3 (CH3) ;
Exemplo 16: (S)-(3'-Cloro-2'-(clorometil)-2'-metilpropionil)amino-caprolactama
Foram adicionados hidro-pirrolidina-5-carboxilato de (S, S) -3-amino-caprolactama 2 (5 mmol) e Na2C03 (15 mmol) em água (15 mL) a uma solução de cloreto de 3,3'-dicloropivaloílo (5 mmol) em diclorometano (15 mL) à temperatura ambiente e a reacção foi agitada durante 12 horas. A camada orgânica foi então separada e a fase aquosa foi extraída com mais diclorometano (2 x 25 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2S04 e reduzidas in vacuo. O resíduo foi recristalizado de hexano para dar (S) -(3'-cloro-2'-(clorometil)- 73 2'-metilpropionil)amino-caprolactama (973 mg, 69%); p.f. (hexanos) 95-96 °C; Γα]“| (c = o, 5, CHC13) +16,4; δΗ (500 MHz, CDC13) 7,33 (1H, d, J 5,0, CHNH) , 6, 82-6,62 (1H, m 1, CH2NH) , 4,49 (1H, ddd, J 11, 5,5, 1,5, CíZNH) , 3,78 (1H, d, J 11, CAHC1), 3,74 (1H, d, J 11, CHHC1), 3,69 (1H, d, J 11, CJ7HC1) , 3,66 (1H, d, J 11, CHHC1), 3,29-3,17 (2H, m, CH2NH) , 2,05 (1H, s 1, J 13,5, CH de anel), 2,01-1,93 (1H, m, CH de anel), 1,87-1,71 (2H, m, 2 X CH de anel) e 1,49-1,31 (5H, m, 2 X CH de anel + CH3) ; õc (125 MHz, CDC13) 175, 4, 170,6 (CO) , 52,6 (NHCHCO) , 49,1 (CCO), 48, 7, 48,6 (CH2C1), 42,1 (CH2N) , 31,1, 28,8, 27, 9 (CH2 lactama) e 18,9 (CH3).
Estudo farmacológico dos produtos da invenção
Inibição da migração de leucócitos induzida por MCP-1
Principio de ensaio A actividade biológica dos compostos da presente invenção pode ser demonstrada utilizando qualquer de uma grande gama de ensaios funcionais de migração de leucócitos in vitro, incluindo mas não estando limitados a câmara de Boyden e ensaios de migração transpoço relacionados, ensaios de migração em agarose e câmaras de visualização directa tal como a Câmara de Dunn.
Por exemplo, para demonstrar a inibição da migração de leucócitos em resposta às quimiocinas (mas não a outros quimiotácticos) foi utilizado o sistema de ensaio microtranspoço no formato de 96 poços da Neuroprobe (Gaithersburg, MD, EUA). Em principio, este ensaio consiste de duas câmaras separadas por 74 uma membrana porosa. 0 quimiotáctico é colocado no compartimento inferior e as células são colocadas no compartimento superior. Depois de incubar durante um período a 37 °C, as células movem-se na direcção do quimiotáctico e o número de células no compartimento inferior é proporcional à actividade do quimiotáctico (relativamente a uma série de controlos).
Este ensaio pode ser utilizado com uma gama de populações de leucócitos diferentes. Por exemplo, podem ser utilizados leucócitos de sangue periférico humano recém-preparados. Alternativamente, podem ser preparados subconjuntos de leucócitos, incluindo células polimorfonucleares ou linfócitos ou monócitos utilizando métodos bem conhecidos para os especialistas na técnica, tais como a centrifugação com gradiente de densidade ou separações com esferas magnéticas.
Alternativamente, linhas de células imortais, as quais foram extensivamente validadas como modelos de leucócitos de sangue periférico humano, podem ser utilizadas, incluindo, mas não estando limitadas a células THP-1 como um modelo de monócitos ou células Jurkat como um modelo de células T ingénuas.
Embora seja aceitável uma gama de condições no ensaio para demonstrar a inibição da migração de leucócitos induzida por quimiocina, é aqui proporcionado um exemplo específico.
Materiais
Os sistemas de migraçao transpoço são fabricados por Neuroprobe, Gaithersburg, MD, EUA. 75
As placas utilizadas sao placas ChemoTx (Neuroprobe 101-8) e placas transparentes de 30 pL (Neuroprobe MP30). A Solução Salina Equilibrada de Geys é adquirida de Sigma (Sigma G-9779) . O BSA isento de ácidos gordos é adquirido de Sigma (Sigma A-8806) . O MTT, i. e. brometo de 3-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-2,5-difeniltetrazólio, é adquirido de Sigma (Sigma M-5655). O RPMI-1640 sem vermelho de fenol é adquirido de Sigma (Sigma R-8755) . A linha de células THP-1 (Colecção Europeia de Culturas Celulares) foi utilizada como a população de células de leucócitos.
Protocolo de ensaio O seguinte procedimento é utilizado para testar os compostos da invenção quanto à migração de leucócitos induzida por MCP-1:
Em primeiro lugar é preparada a suspensão de células a ser colocada no compartimento superior. As células THP-1 são sedimentadas por centrifugação (770 x g; 4 min) e lavadas com Solução Salina Equilibrada de Geys com 1 mg/mL de BSA (GBSS + BSA) . Esta lavagem é depois repetida, e as células re-sedimentadas antes de serem ressuspensas num volume 76 pequeno de GBSS + BSA para contagem, por exemplo utilizando um hemocitómetro padrão. 0 volume de GBSS + BSA é em seguida ajustado dependendo do número de células presente de modo que as células estejam a uma densidade final de 4, 45 x 106 células por mL de GBSS + BSA. Isto garante que existem 100000 células THP-1 em cada 25 pL da solução que será colocada na câmara superior da placa.
Para testar um único composto quanto à sua capacidade para inibir a migração induzida por MCP-1, é necessário preparar dois lotes de células. A suspensão de células THP-1 a 4, 45 x 106 células/mL é dividida por dois frascos. A um frasco é adicionado o inibidor de ensaio a uma concentração final apropriada, num veículo apropriado (por exemplo a ΙμΜ em DMSO não mais do que 1%) . Ao seguindo frasco é adicionado um volume igual de GBSS + BSA com veículo consoante apropriado (e. g., não mais do que 1% de DMSO) para actuar como um controlo. A seguir é preparada a solução de quimiotáctico a ser colocada no compartimento inferior. A MCP-1 é diluída em GBSS + BSA para dar uma concentração final de 25 ng/mL. Esta é dividida por dois frascos, como para a suspensão de células. A um frasco é adicionado o composto de ensaio à mesma concentração final que foi adicionada à suspensão de células, enquanto ao outro frasco é adicionado um volume igual de GBSS + BSA com veículo consoante apropriado (e. g. não mais do que 1% DMSO).
Refira-se que o volume de líquido que precisa de ser adicionado para fazer a adição do composto de ensaio tem de ser tido em conta, quando se estabelece a concentração final de 77 MCP-1 na solução para o compartimento inferior e a concentração final de células no compartimento superior.
Uma vez preparadas as soluções de quimiotáctico para os poços inferiores e as soluções de célula para as câmaras superiores, a câmara de migração deve ser montada. Colocar 29 pL da solução de quimiotáctico apropriada no poço inferior da câmara. Os ensaios devem ser realizados com pelo menos determinações em triplicado de cada condição. Uma vez cheias as câmaras inferiores, aplicar a membrana porosa à câmara de acordo com as instruções do fabricante. Finalmente, aplicar 25 pL da solução de células apropriada a cada câmara superior. Uma tampa de plástico é colocada sobre todo o aparelho para prevenir evaporação. A câmara montada é incubada a 37 °C, 5% CO2, durante 2 horas. Uma suspensão de células em GBSS + BSA é também incubada sob condições idênticas num tubo: estas células serão utilizadas para construir uma curva de calibração para determinar o número de células que migraram para a câmara inferior em cada condição.
No final da incubação, a suspensão líquida de células é retirada suavemente da câmara superior e são adicionados 20 pL de EDTA 20 mM gelado em PBS à câmara superior, e o aparelho é incubado a 4 °C durante 15 mins. Este procedimento faz com que quaisquer células que adiram à parte inferior da membrana caiam para dentro da câmara inferior.
Depois desta incubação, o filtro é cuidadosamente purgado com GBSS + BSA para eliminar por lavagem o EDTA e o filtro é, em seguida, retirado. 78 0 número de células que migrou para a câmara inferior em cada condição pode ser depois determinado por um número de métodos, incluindo contagem directa, marcação com marcadores fluorescentes ou radioactivos ou através da utilização de um corante enérgico. Tipicamente, a requerente utiliza o corante enérgico MTT. São adicionados 3 pL de solução-mãe de MTT a cada poço da placa é, em seguida, incubada a 37 °C durante 1-2 horas, no decurso das quais as enzimas desidrogenases dentro das células convertem o MTT solúvel num produto de formazano azul insolúvel que pode ser espectrofotometricamente quantificado.
Em paralelo é construída uma curva de calibração de oito pontos. Começando com o número de células adicionadas a cada câmara superior (100 000) e decrescendo com diluições por desdobramentos sucessivos em GBSS + BSA, as células são adicionados a uma placa em 25 pL, adicionando 3 pL de solução-mãe de MTT. A placa da curva de calibração é incubada lado a lado com a placa de migração.
No final desta incubação, o líquido é cuidadosamente removido das câmaras inferiores, tendo o cuidado de não perturbar o produto formazano precipitado. Depois de deixar secar ao ar por breves instantes, são adicionados 20 pL de DMSO a cada câmara inferior para solubilizar o corante azul e é determinada a absorvância a 595nm utilizando um leitor de placas de 96 poços. A absorvância de cada poço é em seguida interpolada na curva de calibração para estimar o número de células em cada câmara inferior. 79 A migração estimulada por MCP-1 é determinada subtraindo o número médio de células que atingiram o compartimento inferior nos poços em que não foi adicionado MCP-1 do número médio de células que atinqiram o compartimento inferior quando o MCP-1 estava presente a 25ng/mL. 0 impacto da substância de ensaio é calculada comparando a migração induzida por MCP-1 que ocorreu na presença ou ausência de várias concentrações da substância de ensaio. Tipicamente, a inibição da migração é expressa como uma percentagem da migração total induzida por MCP-1 que foi bloqueada pela presença do composto. Para a maior parte dos compostos é construído um gráfico dose-resposta determinando a inibição da migração induzida por MCP-1 que ocorre a uma gama de concentrações diferentes do composto (tipicamente que vai desde 1 nM até 1 μΜ ou mais no caso de compostos pouco activos). A actividade inibidora de cada composto é em seguida expressa como a concentração de composto necessária para reduzir a migração induzida por MCP-1 em 50% (a concentração ED5q).
Resultados
Os compostos dos exemplos 1 a 14 e 16, e dos exemplos de referência 1 a 7, 9 a 20, 25, 26, 27, 30, 34, 35, 40, 41 e 46, foram testados e foi demonstrado que tinham uma ED50 de 100 nM ou menos neste ensaio. 80
Enantiosselectividade
Foram sintetizados os enantiómeros (S) e (R) de três membros diferente da série de aminocaprolactama para determinar se a actividade biológica exibia enantiosselectividade. A comparação foi feita entre os compostos dos exemplos de referência 1 e 7, entre os compostos dos exemplos de referência 10 e 11, e entre os compostos dos exemplos 1 e 2.
As curvas dose-resposta para cada um dos quatro compostos dos exemplos de referência 1, 7, 10 e 11 como inibidores da migração de células THP-1 induzida por MCP-1 foram determinadas utilizando o ensaio de migração transpoço e são mostradas na Figura 1. Em ambos os casos, o enantiómero (S) foi significativamente (10-50 vezes) mais activo do que o enantiómero (R).
Foram obtidos dados muito semelhantes utilizando os compostos dos exemplos 1 e 2, de tal forma que o enantiómero (S) foi significativamente (10-50 vezes) mais activo do que o enantiómero (R).
Estes dados, para três membros ilustrativos da série de aminocaprolactamas, demonstram que para a aplicação dos compostos da presente invenção como agentes anti-inflamatórios in vivo é preferível utilizar o enantiómero (S) puro do composto, em vez da mistura racémica dos dois enantiómeros ou do enantiómero (R) puro. 81
Actividade in vivo dos compostos da invenção; A actividade anti-inflamatória dos compostos da invenção foi determinada in vivo utilizando um modelo subletal de endotoxemia induzida por LPS. Ratinhos CD-I machos adultos (n=6 por grupo) foram pré-tratados com vários agentes (veiculo, compostos da invenção ou agentes de controlo positivo tal como o esteróide dexametasona) por injecção subcutânea 30 minutos antes de um desafio inflamatório agudo com 750 pg de lipopolissacárido bacteriano (de E. Coli 01111:B4; Sigma catálogo N° L-4130) através da via intraperitoneal. O veiculo em cada caso foi DMSO a 0,6%, carboximetilcelulose a 1% ou alternativamente carboximetilcelulose a 1% sozinha. Para alguns dos compostos, esta formulação resulta numa suspensão finamente dividida ou suspensão espessa, em vez de uma solução transparente. Duas horas após o desafio com LPS, os animais foram sacrificados e foi retirado sangue por punção cardíaca. O nível da citocina pró-inflamatória TNF-alfa foi determinado utilizando o ELISA Quantikine M (R&D Systems) para o TNF-alfa de murídeo, e indicado como a média ± erro padrão para cada grupo.
Os ratinhos que não receberam o desafio com LPS tinham níveis circulantes de TNF-alfa baixos (tipicamente 10 pg/mL). Após 2 horas do desafio com LPS, aquele tinha aumentado mais de 1000 vezes para uma média de 20000 pg/mL, representando um índice sensível de activação inflamatória. O pré-tratamento com fármacos anti-inflamatórios conhecidos (tal como o esteróide dexametasona) reduziu a estimulação de TNF-alfa até 85-95%, dependendo da dose administrada.
Os compostos dos exemplos 1 e 5, e os compostos dos exemplos de referência 7, 9 e 10 foram todos testados neste 82 modelo. Todos os cinco compostos foram capazes de bloquear a estimulação de TNF-alfa numa extensão semelhante à da dexametasona, quando administrados numa dose adequada. Todos os cinco compostos eram maximamente activos a uma dose inferior a 1 mg/kg.
Numa série de experiências separadas, os compostos da invenção foram administrados em animais como uma suspensão oral, formulada do mesmo modo que nas experiências de administração subcutânea, seguido 1 hora mais tarde do desafio com LPS exactamente como descrito acima. Os compostos dos exemplos 1 e 5, e os compostos dos exemplos de referência 7, 9 e 10 foram todos testados neste modelo, e todos os cinco compostos foram capazes de bloquear a estimulação de TNF-alfa quando administrados por via oral a uma dose adequada. Todos os cinco compostos eram maximamente activos a uma dose inferior a 30 mg/kg.
Lisboa, 9 de Outubro de 2012 83

Claims (11)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. Utilização de um composto de fórmula geral (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável na preparação de um medicamento para o tratamento de um distúrbio inflamatório seleccionado do grupo consistindo de esclerose múltipla, acidente vascular cerebral, doença coronária, enfarte do miocárdio, angina de peito instável, aterosclerose, vasculite, infecção ou replicação virai, asma, osteoporose, crescimento de tumor, artrite reumatóide, rejeição de transplante de órgão, função retardada de enxerto ou órgão, psoriase, feridas na pele, malária, tuberculose, alergias, doença de Alzheimer, supressão de resposta imunológica, ALS e fibrose:
    em que X é -CO-R1 ou -S02-R2, R1 é um radical alquilo, haloalquilo, alcenilo ou alcinilo de 4 a 20 átomos de carbono o qual está dissubstituido no carbono de R1 ligado directamente ao carbono do carbonilo de X com grupos iguais ou diferentes seleccionados de: radicais alquilo, haloalquilo, alcoxilo, haloalcoxilo, 1 alcenilo, alcinilo ou alquilamino, de tal forma que R1 é 4 a 20 átomos de carbono; e R2 é um radical alquilo linear ou ramificado de 4 a 20 átomos de carbono.
  2. 2. Utilização de acordo com a reivindicação 1, em que o composto é um composto de fórmula (I') ou um seu sal farmaceuticamente aceitável:
    (Γ) em que X tem o mesmo significado como na reivindicação 1.
  3. 3. Composição farmacêutica compreendendo, como ingrediente activo, um composto de fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e, pelo menos, um excipiente e/ou veículo farmaceuticamente aceitável:
    em que X é -CO-R1 ou -S02-R2, 2 (I) R1 é um radical alquilo, haloalquilo, alcenilo ou alcinilo de 4 a 20 átomos de carbono o qual está dissubstituído no carbono de R1 ligado directamente ao carbono do carbonilo de X com grupos iguais ou diferentes seleccionados de: radicais alquilo, haloalquilo, alcoxilo, haloalcoxilo, alcenilo, alcinilo ou alquilamino, de tal forma que R1 é 4 a 20 átomos de carbono; e R2 é um radical alquilo linear ou ramificado de 4 a 20 átomos de carbono.
  4. 4. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 3, em que os compostos é um composto de fórmula (I') ou um seu sal farmaceuticamente aceitável
    em que X tem o mesmo significado como na reivindicação 3.
  5. 5. Composto de fórmula geral (I):
    em que 3 X é -CO-R1 ou -SO2-R2, R1 é um radical alquilo, haloalquilo, alcenilo ou alcinilo de 4 a 20 átomos de carbono o qual está dissubstituido no carbono de R1 ligado directamente ao carbono do carbonilo de X com grupos iguais ou diferentes seleccionados de: radicais alquilo, haloalquilo, alcoxilo, haloalcoxilo, alcenilo, alcinilo ou alquilamino, de tal forma que R1 é 4 a 20 átomos de carbono; e R2 é um radical alquilo linear ou ramificado de 4 a 20 átomos de carbono.
  6. 6. Composto de acordo com a reivindicação 5, possuindo uma fórmula geral (!'):
    (Γ) em que X tem o mesmo significado como na reivindicação 5.
  7. 7. Utilização de acordo com a reivindicação 1, ou composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 3, ou composto de acordo com a reivindicação 5, em que o composto é (S)-3-(2',2'-dimetil-dodecanoil)amino-caprolactama ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. 4
  8. 8. Utilização de acordo com a reivindicação 1, ou composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 3, ou composto de acordo com a reivindicação 5, em que o composto é seleccionado do grupo consistindo de: - (R)-3-(2',2'-Dimetil-dodecanoil)amino-caprolactama; - (5) -3 —(2',2'-Dimetil-pentanoil)amino-caprolactama; - (5)-3-(2',2'-Dimetil-pent-4-enoil)amino-caprolactama; - (5)-3-(2',2'-Dimetil-propionil)amino-caprolactama; - (5)-3-(2',2'-Dimetil-butiril)amino-caprolactama; - (5,E)-3-(2',2'-Dimetil-dodec-4'-enoil)amino-caprolactama; - (S)-3-(2', 2', 5' -Trimetil-hex-4 ' -enoil) amino-caprolactama; - (S)-3-(2', 2',5'-Trimetil-hexanoil)amino-caprolactama; - (5)-3-(Decanossulfonil)amino-caprolactama; - (5)-3-(Dodecanossulfonil)amino-caprolactama; - (5)-3-(Tetradecanossulfonil)amino-caprolactama; - (S)-3-(Hexadecanossulfonil)amino-caprolactama; - (S)-3-(Octadecanossulfonil)amino-caprolactama; - (S)-(3'-Cloro-2'-(clorometil)-2'-metilpropionil)amino-caprolactama ; e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
  9. 9. Utilização de acordo com a reivindicação 1, ou composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 3, ou composto de acordo com a reivindicação 5, em que o composto é seleccionado do grupo consistindo de: (5) -3-(22'-dimetil-dodecanoil )amino-caprolactama, (S')-3-(2',2'-dimetil- piopionil)amino-caprolactama e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis. 5
  10. 10. Compostos, composições e utilizações de acordo com qualquer das reivindicações 1-9, em que os 4 a 20 átomos de carbono, compreendem 5 a 20 átomos de carbono, 8 a 20 átomos de carbono, 9 a 20 átomos de carbono, 10 a 18 átomos de carbono, 12 a 18 átomos de carbono, 13 a 18 átomos de carbono, 14 a 18 átomos de carbono ou 13 a 17 átomos de carbono.
  11. 11. Composto como definido em qualquer das reivindicações 5-10 para utilização no tratamento de um distúrbio inflamatório seleccionado do grupo consistindo de esclerose múltipla, acidente vascular cerebral, doença coronária, enfarte do miocárdio, angina de peito instável, aterosclerose, vasculite, infecção ou replicação virai, asma, osteoporose, crescimento de tumor, artrite reumatóide, rejeição de transplante de órgão, função retardada de enxerto ou órgão, psoriase, feridas na pele, malária, tuberculose, alergias, doença de Alzheimer, supressão de resposta imunológica, ALS e fibrose. Lisboa, 9 de Outubro de 2012 6
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