RU2410376C2 - Противовоспалительные агенты - Google Patents
Противовоспалительные агенты Download PDFInfo
- Publication number
- RU2410376C2 RU2410376C2 RU2007104519/04A RU2007104519A RU2410376C2 RU 2410376 C2 RU2410376 C2 RU 2410376C2 RU 2007104519/04 A RU2007104519/04 A RU 2007104519/04A RU 2007104519 A RU2007104519 A RU 2007104519A RU 2410376 C2 RU2410376 C2 RU 2410376C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- aminocaprolactam
- compound
- adamantanecarbonyl
- compound according
- compounds
- Prior art date
Links
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 title description 3
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 title description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 69
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 21
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 10
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 9
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- NLUNLVTVUDIHFE-UHFFFAOYSA-N cyclooctylcyclooctane Chemical group C1CCCCCCC1C1CCCCCCC1 NLUNLVTVUDIHFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 125000005592 polycycloalkyl group Polymers 0.000 claims abstract description 5
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims abstract description 5
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims abstract description 3
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract 2
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims abstract 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims abstract 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims abstract 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 31
- BOWUOGIPSRVRSJ-UHFFFAOYSA-N 2-aminohexano-6-lactam Chemical compound NC1CCCCNC1=O BOWUOGIPSRVRSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- -1 adamantanemethyl Chemical group 0.000 claims description 18
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 claims description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 4
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 4
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 10
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 abstract description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 4
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- ORILYTVJVMAKLC-UHFFFAOYSA-N adamantane Chemical compound C1C(C2)CC3CC1CC2C3 ORILYTVJVMAKLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 description 31
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 29
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 21
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 20
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 20
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 19
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 19
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 19
- 102000019034 Chemokines Human genes 0.000 description 16
- 108010012236 Chemokines Proteins 0.000 description 16
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 14
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 14
- 102100021943 C-C motif chemokine 2 Human genes 0.000 description 13
- 101710155857 C-C motif chemokine 2 Proteins 0.000 description 13
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 13
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- JDZPLYBLBIKFHJ-UHFFFAOYSA-N Sulfamoyldapsone Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=C1S(N)(=O)=O JDZPLYBLBIKFHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 10
- 239000002975 chemoattractant Substances 0.000 description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 description 10
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 10
- 238000004350 spin decoupling difference spectroscopy Methods 0.000 description 10
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 8
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 7
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 7
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 7
- XEHYYKLMWHSKGN-JEDNCBNOSA-N (4s)-4-aminoazepan-2-one;hydrochloride Chemical class Cl.N[C@H]1CCCNC(=O)C1 XEHYYKLMWHSKGN-JEDNCBNOSA-N 0.000 description 6
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 6
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 6
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 6
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 6
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 5
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 5
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 5
- VTQGYRVGBASLDF-UHFFFAOYSA-N 4-aminoazepan-2-one Chemical class NC1CCCNC(=O)C1 VTQGYRVGBASLDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 4
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 4
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 4
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 description 3
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 3
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- XLQQIFWTUPBGPT-CVRLYYSRSA-N (3s)-3-amino-4-undec-10-enoylpiperidine-2,6-dione Chemical compound N[C@H]1C(C(=O)CCCCCCCCC=C)CC(=O)NC1=O XLQQIFWTUPBGPT-CVRLYYSRSA-N 0.000 description 2
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 2
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 2
- QAEACWXXYYSCQX-JFIZCJACSA-N C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)CC(=O)C2[C@@H](C(=O)NCCC2)N Chemical compound C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)CC(=O)C2[C@@H](C(=O)NCCC2)N QAEACWXXYYSCQX-JFIZCJACSA-N 0.000 description 2
- PPWKQEDYUMJFNK-XYPYZODXSA-N CCCCC[C@H]1CC[C@H](C(Cl)=O)CC1 Chemical compound CCCCC[C@H]1CC[C@H](C(Cl)=O)CC1 PPWKQEDYUMJFNK-XYPYZODXSA-N 0.000 description 2
- 102000009410 Chemokine receptor Human genes 0.000 description 2
- 108050000299 Chemokine receptor Proteins 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000701022 Cytomegalovirus Species 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 2
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 2
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 2
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 2
- 206010047115 Vasculitis Diseases 0.000 description 2
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 2
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 238000004452 microanalysis Methods 0.000 description 2
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 2
- VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N n'-amino-n-iminomethanimidamide Chemical compound N\N=C\N=N VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N 0.000 description 2
- 230000007459 negative regulation of leukocyte migration Effects 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 2
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 2
- 208000005069 pulmonary fibrosis Diseases 0.000 description 2
- NPWMTBZSRRLQNJ-UHFFFAOYSA-N pyroglutamine Chemical group NC1CCC(=O)NC1=O NPWMTBZSRRLQNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N renifolin D Natural products CC(=C)[C@@H]1Cc2c(O)c(O)ccc2[C@H]1CC(=O)c3ccc(O)cc3O BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OIXLLKLZKCBCPS-RZVRUWJTSA-N (2s)-2-azanyl-5-[bis(azanyl)methylideneamino]pentanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N.OC(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N OIXLLKLZKCBCPS-RZVRUWJTSA-N 0.000 description 1
- DACLZCSDMSFOEM-AWEZNQCLSA-N (3s)-3-undec-10-enoylpiperidin-2-one Chemical class C=CCCCCCCCCC(=O)[C@@H]1CCCNC1=O DACLZCSDMSFOEM-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- STPXIOFWKOIYHX-UHFFFAOYSA-N 1-methylcyclohexane-1-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1(C)CCCCC1 STPXIOFWKOIYHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PUAQLLVFLMYYJJ-UHFFFAOYSA-N 2-aminopropiophenone Chemical compound CC(N)C(=O)C1=CC=CC=C1 PUAQLLVFLMYYJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YVOOPGWEIRIUOX-UHFFFAOYSA-N 2-azanyl-3-sulfanyl-propanoic acid Chemical compound SCC(N)C(O)=O.SCC(N)C(O)=O YVOOPGWEIRIUOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STZWYHYHQQJKOL-UHFFFAOYSA-N 3,5,7-trimethyladamantane-1-carbonyl chloride Chemical compound C1C(C2)(C)CC3(C)CC1(C)CC2(C(Cl)=O)C3 STZWYHYHQQJKOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZEJREVONLVTCU-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethyladamantane-1-carbonyl chloride Chemical compound C1C(C2)CC3(C)CC1(C)CC2(C(Cl)=O)C3 RZEJREVONLVTCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJMKBHYBUZFPSL-UHFFFAOYSA-N 3-(4,5-dimethyltriazol-2-yl)-2,5-diphenyl-1h-tetrazol-1-ium;bromide Chemical compound [Br-].N1=C(C)C(C)=NN1N1N(C=2C=CC=CC=2)[NH2+]C(C=2C=CC=CC=2)=N1 RJMKBHYBUZFPSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CGJIQTOWYDOCCS-UHFFFAOYSA-N 3-chloroadamantane-1-carbonyl chloride Chemical compound C1C(C2)CC3CC2(Cl)CC1(C(=O)Cl)C3 CGJIQTOWYDOCCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920000936 Agarose Polymers 0.000 description 1
- 206010002388 Angina unstable Diseases 0.000 description 1
- 208000031873 Animal Disease Models Diseases 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 208000027496 Behcet disease Diseases 0.000 description 1
- 208000009137 Behcet syndrome Diseases 0.000 description 1
- WDURWUWHHIZELX-UHFFFAOYSA-N C(=O)(Cl)Cl.C Chemical compound C(=O)(Cl)Cl.C WDURWUWHHIZELX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUJNTXYIDPSBDW-OJTCVJSUSA-N C(CCCC)[C@@H]1CC[C@H](CC1)C(=O)C1[C@@H](C(=O)NCCC1)N Chemical compound C(CCCC)[C@@H]1CC[C@H](CC1)C(=O)C1[C@@H](C(=O)NCCC1)N VUJNTXYIDPSBDW-OJTCVJSUSA-N 0.000 description 1
- FBPDEYVELGECFO-UHFFFAOYSA-N C1CCNC(=O)C(C1)N=S(=O)=O Chemical compound C1CCNC(=O)C(C1)N=S(=O)=O FBPDEYVELGECFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 101710088194 Dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 208000007465 Giant cell arteritis Diseases 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 241001197893 Glyptemys herpesvirus Species 0.000 description 1
- 206010072579 Granulomatosis with polyangiitis Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 102000004890 Interleukin-8 Human genes 0.000 description 1
- 108090001007 Interleukin-8 Proteins 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241000713666 Lentivirus Species 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 101150031278 MP gene Proteins 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000029725 Metabolic bone disease Diseases 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PRQROPMIIGLWRP-UHFFFAOYSA-N N-formyl-methionyl-leucyl-phenylalanin Chemical compound CSCCC(NC=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 PRQROPMIIGLWRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 108010043958 Peptoids Proteins 0.000 description 1
- BELBBZDIHDAJOR-UHFFFAOYSA-N Phenolsulfonephthalein Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1(C=2C=CC(O)=CC=2)C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)O1 BELBBZDIHDAJOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000016787 Piper methysticum Nutrition 0.000 description 1
- 240000005546 Piper methysticum Species 0.000 description 1
- 208000007048 Polymyalgia Rheumatica Diseases 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 1
- 102000004887 Transforming Growth Factor beta Human genes 0.000 description 1
- 108090001012 Transforming Growth Factor beta Proteins 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007814 Unstable Angina Diseases 0.000 description 1
- 241000700647 Variola virus Species 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- BLGXFZZNTVWLAY-CCZXDCJGSA-N Yohimbine Natural products C1=CC=C2C(CCN3C[C@@H]4CC[C@@H](O)[C@H]([C@H]4C[C@H]33)C(=O)OC)=C3NC2=C1 BLGXFZZNTVWLAY-CCZXDCJGSA-N 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- MIBQYWIOHFTKHD-UHFFFAOYSA-N adamantane-1-carbonyl chloride Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(C(=O)Cl)C3 MIBQYWIOHFTKHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 1
- 150000003797 alkaloid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000005741 alkyl alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004422 alkyl sulphonamide group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 238000011558 animal model by disease Methods 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 1
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000003855 balanced salt solution Substances 0.000 description 1
- BLGXFZZNTVWLAY-UHFFFAOYSA-N beta-Yohimbin Natural products C1=CC=C2C(CCN3CC4CCC(O)C(C4CC33)C(=O)OC)=C3NC2=C1 BLGXFZZNTVWLAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 125000005340 bisphosphate group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001045 blue dye Substances 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007665 chronic toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000160 chronic toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000004891 communication Methods 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- RVOJTCZRIKWHDX-UHFFFAOYSA-N cyclohexanecarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1CCCCC1 RVOJTCZRIKWHDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXARPLABDJXAQJ-UHFFFAOYSA-N cyclohexene-1-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CCCCC1 OXARPLABDJXAQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007123 defense Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 238000000432 density-gradient centrifugation Methods 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- YUZILKLGVPUFOT-YHPRVSEPSA-L disodium;5-[(6-anilino-4-oxo-1h-1,3,5-triazin-2-yl)amino]-2-[(e)-2-[4-[(6-anilino-4-oxo-1h-1,3,5-triazin-2-yl)amino]-2-sulfonatophenyl]ethenyl]benzenesulfonate Chemical compound [Na+].[Na+].C=1C=C(\C=C\C=2C(=CC(NC=3NC(NC=4C=CC=CC=4)=NC(=O)N=3)=CC=2)S([O-])(=O)=O)C(S(=O)(=O)[O-])=CC=1NC(N1)=NC(=O)N=C1NC1=CC=CC=C1 YUZILKLGVPUFOT-YHPRVSEPSA-L 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 1
- 238000010230 functional analysis Methods 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 1
- 230000004957 immunoregulator effect Effects 0.000 description 1
- 239000000411 inducer Substances 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- XKTZWUACRZHVAN-VADRZIEHSA-N interleukin-8 Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@@H](NC(C)=O)CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N1[C@H](CCC1)C(=O)N1[C@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@H](CO)C(=O)N1[C@H](CCC1)C(N)=O)C1=CC=CC=C1 XKTZWUACRZHVAN-VADRZIEHSA-N 0.000 description 1
- 229940096397 interleukin-8 Drugs 0.000 description 1
- 201000004332 intermediate coronary syndrome Diseases 0.000 description 1
- 244000000056 intracellular parasite Species 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006249 magnetic particle Substances 0.000 description 1
- 201000004792 malaria Diseases 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000010232 migration assay Methods 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 210000004197 pelvis Anatomy 0.000 description 1
- 239000000816 peptidomimetic Substances 0.000 description 1
- 210000004303 peritoneum Anatomy 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003531 phenolsulfonphthalein Drugs 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 229920006316 polyvinylpyrrolidine Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 210000005212 secondary lymphoid organ Anatomy 0.000 description 1
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 230000037380 skin damage Effects 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 238000010532 solid phase synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FDDDEECHVMSUSB-UHFFFAOYSA-N sulfanilamide Chemical class NC1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 FDDDEECHVMSUSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical group 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 206010043207 temporal arteritis Diseases 0.000 description 1
- ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N tgfbeta Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCSC)C(C)C)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 201000008827 tuberculosis Diseases 0.000 description 1
- 230000005748 tumor development Effects 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001529453 unidentified herpesvirus Species 0.000 description 1
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 230000029812 viral genome replication Effects 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 229960000317 yohimbine Drugs 0.000 description 1
- AADVZSXPNRLYLV-UHFFFAOYSA-N yohimbine carboxylic acid Natural products C1=CC=C2C(CCN3CC4CCC(C(C4CC33)C(O)=O)O)=C3NC2=C1 AADVZSXPNRLYLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D223/02—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D223/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D223/08—Oxygen atoms
- C07D223/10—Oxygen atoms attached in position 2
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
- A61P31/06—Antibacterial agents for tuberculosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
- A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
- A61P33/06—Antimalarials
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Virology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hematology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
Abstract
Изобретение относится к новым соединениям общей формулы (I) или к их фармацевтически приемлемым солям, или стереоизомерам, обладающим противоспалительными свойствами. ! ! где Х представляет собой -CO-Y-(R1)n; ! Y представляет собой (С3-С6)циклоалкил, (С3-С6)циклоалкенил или полициклоалкил, выбранный из группы, включающей адамантил, адамантанметил и бициклооктил; каждый R1 независимо выбран из водорода, (С1-С6)алкила, фтора, хлора, брома или йода; и ! n представляет собой целое число от 1 до m, где m представляет собой максимальное число замещений, допустимых для циклической группы Y. 7 з.п. ф-лы, 1 ил.
Description
Настоящее изобретение относится к применению производных 3-аминокапролактама для получения лекарственного препарата, предназначенного для предупреждения или лечения воспалительных заболеваний.
Воспаление является важным компонентом физиологической защиты хозяина. Тем не менее, становится все более понятным, что неправильно протекающие во времени или пространстве воспалительные реакции вносят вклад в широкий спектр различных заболеваний, в том числе таких заболеваний, в которые непосредственно вовлечены лейкоциты (такие как аутоиммунные заболевания, астма или атеросклероз), а также заболеваний, которые традиционно не рассматривали как затрагивающие лейкоциты (такие как остеопороз или болезнь Альцгеймера).
Хемокины представляют собой большое семейство сигнальных молекул, гомологичных интерлейкину-8, которые участвуют в регуляции транспорта лейкоцитов при физиологических и патологических состояниях. Система включает более пятидесяти лигандов и двадцать рецепторов, вовлеченных в сигнализацию хемокином, и имеет необходимую информационную плотность для того, чтобы направлять лейкоциты через сложные иммунорегуляторные процессы из костного мозга на периферию и затем обратно через вторичные лимфоидные органы. Однако такая сложность хемокиновой системы поначалу являлась препятствием для создания фармакологических подходов для модулирования воспалительных ответов через блокаду хемокинового рецептора. Сложность состояла в определении, какой хемокиновый рецептор (рецепторы) необходимо ингибировать для получения терапевтической пользы при данном воспалительном заболевании.
Совсем недавно было описано семейство агентов, блокирующих передачу сигналов (сигналинг) через широкий спектр хемокинов одновременно: Reckless et al., Biochem J. (1999) 340:803-811. Как было показано, первый такой агент, пептид, который назвали «Пептид 3», ингибирует миграцию лейкоцитов, индуцированную пятью различными хемокинами, при этом не оказывая влияние на миграцию в ответ на другие хемоаттрактанты (такие как fMLP или TGF-бета) неизменный. Этот пептид и его аналоги, такие как NR58-3.14.3 (т.е. Sequence ID No.1 c (DCys-DGIn-Dlle-DTrp-DLys-DGIn-DLys-DPro-DAsp-DLeu-DCys)-NH2) в совокупности называют «Ингибиторы Широкого Спектра Хемокинов» (Broad Spectrum Chemokine Inhibitors). Грейнжер с соавторами (Graingerer al., Biochem. Pharm. 65 (2003) 1027-1034) впоследствии показали на ряде животных моделей болезней, что ингибиторы широкого спектра хемокинов имеют потенциально полезную противовоспалительную активность. Интересно, что одновременная блокада множества хемокинов, по-видимому, не связана с острой или хронической токсичностью, что делает данный подход полезной стратегией для разработки новых противовоспалительных медикаментов с такими же преимуществами, как у стероидов, но со сниженными побочными эффектами.
Однако пептиды и пептоидные производные, такие как NR58-3.14.3, не могут являться оптимальным для применения in vivo. Их синтез достаточно дорогостоящий, и они имеют относительно неблагоприятные фармакокинетические и фармакодинамические свойства. Например, NR58-3.14.3 не является биодоступным при пероральном приеме и выводится из плазмы крови, имея период полувыведения менее 30 минут после внутривенной инъекции.
Для идентификации новых препаратов, которые сохраняют противовоспалительные свойства пептида 3 и NR58-3.14.3, но имеют улучшенные характеристики для применения в качестве фармацевтических препаратов, было выбрано две параллельных стратегии. Во-первых, был разработан ряд пептидных аналогов, некоторые из которых имеют более длительный период полужизни в плазме крови по сравнению с NR58-3.14.3, и синтез которых значительно дешевле. Во-вторых, был проведен подробный анализ параметра структура /активность указанных пептидов для выявления ключевых фармакофоров и разработки малых непептидных структур, которые сохраняют полезные свойства исходного пептида.
Указанный второй подход выявил несколько структурно различных серий соединений, которые сохраняли противовоспалительные свойства указанных пептидов, включая 16-амино и 16-аминоалкил производные алкалоида йохимбина, а также ряд N-замещенных 3-аминоглутаримидов. (Ссылки: Fox et al., J Med Chem 45(2002) 360-370: WO 99/12968 и WO 00/42071.) Все эти соединения являются ингибиторами широкого спектра хемокинов, которые сохраняют селективность в отличие от нехемокиновых хемоаттрактантов и было показано, некоторые из них блокируют острое воспаление in vivo.
Наиболее сильнодействующим и селективным из этих соединений был (S)-3-(ундек-10-еноил)-аминоглутаримид (NR58,4), который ингибирует хемокин-индуцированную миграцию in vitro при ЕD50 5 нМ. Однако дальнейшие исследования показали, что аминоглутаримидное кольцо подвержено ферментативной дециклизации в сыворотке крови. Поэтому, в некоторых случаях (например, когда воспаление, подвергаемое лечению, является хроническим, например, при аутоиммунных заболеваниях) эти соединения не могут обладать оптимальными свойствами и лучше применять более стабильные соединения с аналогичными противовоспалительными свойствами.
В качестве одного из подходов для выявлении таких стабильных аналогов были протестированы различные производные (S)-3-(ундек-10-еноил)-аминоглутаримида в отношении их стабильности в сыворотке крови. Одно из таких производных, 6-дезоксо- аналог (S)-3-(ундек-10-еноил)-тетрагидропиридин-2-он, полностью стабилен в сыворотке человека в течение по меньшей мере 7 дней при 37°С, но обладает значительно меньшей активностью по сравнению с исходной молекулой.
Амидные производные 3-аминокапролактама уже были описаны в данной области техники. Например:
- Заявка на патент Японии №09087331 описывает амидные производные 3-аминокарполактама, у которых амидалкильная боковая цепь может содержать от 2 до 30 атомов углерода. Эти соединения были представлены как масложелирующие агенты.
- Патент США №6395282 описывает иммуногенные конъюгаты, включающие молекулу-носитель, связанную с автоиндуктором грамотрицательной бактерии, где упомянутый автоиндуктор может быть амидным производным 3-аминокарполактама, амидалкильная боковая цепь которого может содержать до 34 атомов углерода. Однако терапевтическое применение описано только для конъюгатов, а не для изолированных амидных производных.
- Статья Уэйса и соавторов (Weiss et al. Research Communications in Psychology, Psychiatry and Behavior (1992), 17(3-4), 153-159) описывает серию амидных производных 3-аминокапролактама и среди прочих 3-гексанамидо-DL-ε-капролактам и 3-додеканамидо- DL-ε-капролактам. Эти соединения представлены как обладающие активностью только in vitro, но не оказывающие значительного действия in vivo.
Другими словами, хотя некоторые алкиламидные производные 3-аминокапролактама известны в данной области техники, для амидных производных 3-аминокапролактама не было описано фактического фармацевтического применения.
Изобретение предусматривает применение соединения общей формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного препарата, предназначенного для лечения воспалительных заболеваний:
где
Х представляет собой -CO-Y-(R1)n или SO2-Y-(R1)n;
Y представляет собой циклоалкил или полициклоалкил (такой как адамантил, адамантанметил, бициклооктил, циклогексил, циклопропил); или циклоалкенил или полициклоалкенил;
каждый R1 независимо выбран из водорода или линейного или разветвленного алкила, галоалкила, алкокси, галоалкокси, алкенила, алкинила или алкиламино радикала, который содержит от 1 до 20 атомов углерода (например, от 5 до 20 атомов углерода, от 8 до 20 атомов углерода, от 9 до 20 атомов углерода, от 10 до 18 атомов углерода, от 12 до 18 атомов углерода, от 13 до 18 атомов углерода, от 14 до 18 атомов углерода, от 13 до 17 атомов углерода);
или каждый R1 независимо выбран из фтора, хлора, брома, йода, гидрокси, оксиалкил, амино, аминоалкил или аминодиалкил радикала; и
n представляет собой любое целое число от 1 до m, где m представляет собой максимальное количество замещений, допустимых в циклической группе Y.
Атом углерода в 3 позиции карболактамного кольца является асимметричным, и поэтому соединения согласно настоящему изобретению имеют две возможных энантиомерных формы, то есть конфигурации "R" и "S". Настоящее изобретение включает две энантиомерных формы и все комбинации этих форм, включая рацемические смеси "RS". Для упрощения, если в структурных формулах не показана конкретная конфигурация, то следует понимать, что представлены две энантиомерные формы и их смеси.
Предпочтительно соединение общей формулы (I) его фармацевтически приемлемая соль, применяемые согласно данному аспекту изобретения, представляет собой соединение общей формулы (I')
где Х имеет вышеуказанное значение.
Предпочтительно, в соединениях общей формулы (I) или (I') или их фармацевтически приемлемых солях кольцо или кольца Y ограничивают углы связи при альфа-углероде, делая их по существу тетраэдрическими (т.е. sp3 гибридные связи). «Альфа-углерод» представляет собой атом углерода либо в положении 2 (относительно амидкарбонильной группы) или в положении 2 (относительно сульфонамидсульфонильной группы).
Любой заместитель R1 может быть заместителем в любом допустимом положении кольца или колец циклической группы Y. В частности, нужно отметить, что изобретение включает соединения, в которых «альфа-углерод» является и частью циклической группы и сам является замещенным. Определение (R1)n включает соединения согласно настоящему изобретению без заместителей (т.е. R1 = водород), соединения согласно настоящему изобретению однозамещенные (т.е. R1 не является водородом и n=1), и также с несколькими заместителями (т.е., по меньшей мере, две R1 группы не являются водородом и n=2 или больше).
Изобретение также предусматривает фармацевтическую композицию, которая в качестве активного компонента содержит соединение общей формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль и, по меньшей мере, один фармацевтически приемлемый наполнитель и/или носитель:
где
Х представляет собой -CO-Y-(R1)n или SO2-Y-(R1)n;
Y представляет собой циклоалкил или полициклоалкил (например, адамантил, адамантанементил, бициклооктил, циклогексил, циклопропил); или - циклоалкенил или полициклоалкенил;
каждый R1 независимо выбран из водорода или алкил, галоалкил, алкокси, галоалкокси, алкенил, алкинил или алкиламино радикала, который содержит от 1 до 20 атомов углерода (например, от 5 до 20 атомов углерода, от 8 до 20 атомов углерода, от 9 до 20 атомов углерода, от 10 до 18 атомов углерода, от 12 до 18 атомов углерода, от 13 до 18 атомов углерода, от 14 до 18 атомов углерода, от 13 до 17 атомов углерода);
или каждый R1 независимо выбран из фтора, хлора, брома, йода, гидрокси, оксиалкил, амино, аминоалкил или аминодиалкил радикала; и n - представляет собой любое целое от 1 до m, где m представляет максимальное количество замещений, допустимое в циклической группе Y. Кроме того, R1 может быть выбран из пептидного радикала, например имеющего от 1 до 4 пептидных звеньев, соединеных пептидной связью (например, пептидный радикал, включающий от 1 до 4 аминокислотных остатков).
Предпочтительно, соединение общей формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, применяемое согласно данному аспекту изобретения, представляет собой соединение общей формулы (I')
где Х имеет вышеуказанное значение.
Под фармацевтически приемлемой солью понимают, в частности, аддитивные соли неорганических кислот, такие как гидрохлорид, гидробромид, сульфат, фосфат, бифосфат и нитрат или соли органических кислот, такие как ацетат, малеат, фумарат, тартрат, сукцинат, цитрат, лактат, метансульфонат, п-толуолсульфонат, пальмоат и стереат. Также в область настоящего изобретения, в случаях, когда их можно применять, входят соли, образованные из оснований, например, гидроокиси натрия или калия. Другие примеры фармацевтически приемлемых солей см. в работе "Salt selection for basic drugs", Int. J. Pharm. (1986), 33, 201-217.
Фармацевтическая композиция может быть в твердой форме, например, в виде порошка, гранул, таблеток, желатиновых капсул, липосом или суппозиториев. Подходящей твердой основой может служить, например, фосфат кальция, стереат магния, тальк, сахара, лактоза, декстрин, крахмал, желатин, целлюлоза, метилцеллюлоза, натрийкарбоксиметилцеллюлоза, поливинилпирролидин и парафин. Другие подходящие фармацевтически приемлемые наполнители и/или носители известны специалистам в данной области техники.
Фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению также может быть представлена в жидкой форме, например, в виде раствора, эмульсии, суспензии или сиропа. Подходящей жидкой основой может быть, например, вода, органические растворители, такие как глицерин или гликоли, а также их водные смеси в различных пропорциях.
Изобретение также предусматривает соединение и его соль общей формулы (I)
где Х представляет собой -CO-Y-(R1)n или SO2-Y-(R1)n;
Y представляет собой циклоалкил или полициклоалкил (например, адамантил, адамантанеметил, бицилооктил, циклогексил, циклопропил);
или циклоалкенил или полициклоалкенил;
каждый R1 независимо выбран из водорода или алкил, галоалкил, алкокси, галоалкокси, алкенил, алкинил или алкиламино-радикала, который содержит от 1 до 20 атомов углерода (например, от 5 до 20 атомов углерода, от 8 до 20 атомов углерода, от 9 до 20 атомов углерода, от 10 до 18 атомов углерода, от 12 до 18 атомов углерода, от 13 до 18 атомов углерода, от 14 до 18 атомов углерода, от 13 до 17 атомов углерода); или каждый R1 независимо выбран из фтора, хлора, брома, йода, гидрокси, оксиалкил, амино, аминоалкил или аминодиалкил-радикала; и
n представляет собой любое целое число от 1 до m, где m представляет собой максимальное количество замещений, допустимых в циклической группе Y.
Кроме того, R1 может быть выбран из пептидного радикала, например, имеющего от 1 до 4 пептидных звеньев, соединенных вместе пептидной связью (например, пептидный радикал, включающий от 1 до 4 аминокислотных остатков).
Предпочтительно, соединение общей формулы (I) или его соль, применяемое согласно данному аспекту изобретения, представляет собой соединение общей формулы (I')
где Х имеет вышеуказанное значение.
Предпочтительно, в соединении общей формулы (I) или (I'), применяемом согласно настоящему изобретению, или в его соли, кольцо или кольца Y ограничивают углы связи при альфа-углероде, делая их по существу тетраэдраэдрическими (т.е. sp3 гибридные связи).
В частности, предпочтительные соединения общей формулы (I) или (I') и их соли в соответствии с любым из аспектов настоящего изобретения выбирают из группы, включающей:
- (S)-3-(циклогексанкарбонил)аминокапролактам;
- (S)-3-(1'-метилциклогексанкарбонил)аминокапролактам;
- (S)-3-(циклогекс-1'-енекарбонил)аминокапролактам;
- (S)-3-(транс-4'-пентилциклогексан-1-карбонил)аминокапролактам;
- (S)-3-(4'-пентил[2,2,2]бицикло-октан-1-карбонил)аминокапролактам;
- (S)-3-(1'-адамантанкарбонил)аминокапролактам;
-(S)-3-(1'-адамантанилметанкарбонил)аминокапролактам;
- (S)-3-(3'-хлор-1'-адамантанкарбонил)аминокапролактам;
- (S)-3-(3',5'-диметил-1'-адамантанкарбонил)аминокапролактам;
- (S)-3-(3',5',7'-триметил-1'-адамантанкарбонил)аминокапролактам;
и их соли.
Наиболее предпочтительное соединение представляет собой (S)-3-(1'-адамантанкарбонил)аминокапролактам и его соли.
Согласно изобретению, также предложены сульфаниламидные аналоги приведенных в качестве примеров соединений, то есть сульфониламинокапролактамные эквиваленты вышеуказанных соединений.
Как упоминалось в рассмотрении предшествующего уровня техники, некоторые алкиламидные производные 3-аминокапролактама известны как таковые (хотя на настоящий момент ни одно из таких соединений не было описано в качестве фармацевтической композиции как таковой или для медицинского применения в отношении противовоспалительных заболеваний).
Изобретение включает соединения, композиции и их применение, как определено, при этом соединения находятся в гидратированной или сольватированной форме.
Амидные производные 3-аминокапролактама, описанные здесь, являются функциональными ингибиторами широкого спектра хемокинов. Синтез их является сравнительно недорогим при применении несложного пути синтеза, представленного в данной заявке; они стабильны в сыворотке крови человека и, следовательно, имеют отличные фармакокинетические свойства; биодоступны при оральном приеме; являются сильнодействующими ингибиторами широкого спектра хемокинов in vitro с высокой селективностью по сравнению с нехемокиновыми хемоаттрактантами; являются сильнодействующими и эффективными противовоспалительными агентами in vivo на модели воспаления у грызунов; их введение не сопровождается какой-либо значительной острой токсичностью при дозах, необходимых для достижения максимального терапевтического эффекта. В целом эти свойства делают амидные производные 3-аминокапролактама противовоспалительными лекарственными препаратами, имеющими преимущества над вышеописанными соединениями.
По сравнению с предшествующим уровнем техники усовершенствование настоящего изобретения заключается в обеспечении 3-аминокапролактамной группы с боковой цепью, которая содержит одно или несколько алкильных/алкенильных колец, которые ограничивают углы связи при альфа-углероде боковой цепи. Соединения в соответствии с настоящим изобретением значительно превосходят соединения с неразветвленными аллеиловыми цепями (алкиламиды или алкилсульфаниламиды).
Пептиды, известные из предшествующего уровня техники (такие как NR58-3.14.3), имеют недостатки, заключающиеся в том, что: (а) они дорогостоящие и требуют твердофазного синтеза (по меньшей мере, для более длинных пептидов) и (b) они очень быстро выводятся через почки и (с) они обычно обладают меньшей активностью.
Аминоглутаримиды, известные из предшествующего уровня техники, являются дешевыми, не выводятся быстро через почки и более активны, однако они не обладают метаболической стабильностью.
Усовершенствование, описанное здесь, состоит в том, что аминокапролактамы, являются дешевыми, не выводятся через почки и даже являются более активными и также метаболически стабильны.
Согласно данному изобретению воспалительные заболевания, для предотвращения или лечения которых можно применять соединения общей формулы (I) или (I') или их фармацевтически приемлемые соли или фармацевтические композиции, или лекарственные препараты, содержащие их в качестве активных компонентов, включают, в частности:
- аутоиммунные заболевания, такие как рассеянный склероз;
- сосудистые заболевания, включающие инсульт, болезни коронарной артерии, инфаркт миокарда, нестабильную стенокардию, атеросклероз или васкулит, например, синдром Бехчета, гигантоклеточный артериит, ревматическую полимиалгию, синдром Вегенера, васкулит синдрома Черджа-Строса, болезнь Шенлейн-Геноха и болезнь Кавасаки;
- вирусную инфекцию или репликацию, например, инфекции или репликацию вирусов, включающих вирус оспы, вирус герпеса (например, Herpesvirus samiri), цитомегаловирус (ЦМВ) или лентивирус;
- астму;
- остеопороз (низкая минеральная плотность костей);
- развитие опухолей
- ревматоидный артрит;
- отторжение органа трансплантанта и/или отсроченное функционирование трансплантанта или органа, например, у пациентов с пересаженной почкой;
- нарушения, характеризующиеся повышенным уровнем TNFα;
- псориаз;
- повреждения кожи;
- заболевания, вызванные внутриклеточными паразитами, такие как малярия или туберкулез;
- аллергию; или
- Болезнь Альцгеймера.
Согласно данному изобретению воспалительные заболевания также включают:
- боковой амиотрофический склероз;
- фиброз (в особенности легочный фиброз, но не ограничивающийся фиброзом в легком);
- формирование адгезий (в особенности в брюшине и тазовой области).
- антиген-индуцированную амнестическую реакцию
- супрессию иммунного ответа.
Эти клинические симптомы попадают под общее определение воспалительных заболеваний или заболеваний, характеризующихся повышенным уровнем TNFα.
В тех случаях, когда это юридически допустимо, изобретение также предусматривает способ лечения, уменьшения выраженности или профилактики симптомов воспалительного заболевания (включая неблагоприятную воспалительную реакцию на любой агент) путем введения пациенту противовоспалительной дозы соединения, композиции или лекарственного препарата, как заявлено в данном описании.
Введение лекарственного препарата согласно изобретению может быть выполнено локально, перорально, парентеральным путем, внутримышечной инъекцией и т.п.
Вводимая доза, предусмотренная для лекарственного препарата, согласно изобретению составляет от 0.1 мг до 10 г в зависимости от типа применяемого активного соединения.
Согласно изобретению соединения общей формулы (I) или (I') могут быть получены с применением способов, описанных ниже.
Получение соединений общей формулы (I) или (I')
Все соединения общей формулы (I') или (I') можно легко получить общими способами, известными специалисту в данной области техники.
Тем не менее, предложен следующий предпочтительный путь синтеза:
Схема 1
Реакцию, представленную на Схеме 1, можно проводить, например, в хлороформе или дихлорметане. Наиболее предпочтительным растворителем для данной реакции является дихлорметан.
Вышеуказанную реакцию предпочтительно проводят в присутствии основания, например Nа2СО3.
Вышеуказанную реакцию предпочтительно проводят при комнатной температуре (около 25°С) или, главным образом, при температуре между 20 и 50°С.
ОПРЕДЕЛЕНИЯ
Термин «приблизительно» относится к интервалу в области рассматриваемого значения. Как используется в описании данной заявки на патент, «приблизительно X» означает интервал от Х минус 10% от Х до Х плюс 10% от X, и предпочтительно интервал от Х минус 5% от Х до Х плюс 5% от X.
Использование числового диапазона в данном описании предназначено для того, чтобы однозначно включить в область изобретения каждое конкретное целое значение данного диапазона и все комбинации значений верхнего и нижнего предела расширенной области данного диапазона. Таким образом, например, диапазон от 1 до 20 атомов углерода, указанный (в числе прочего) в отношении формулы (I), охватывает все целые числа от 1 до 20 и все подобласти каждой комбинации верхних и нижних значений, приведенных в качестве примеров в явной форме или не приведенных.
В описании настоящей заявки термин «включающий/содержащий» следует понимать и как «включающий/содержащий» и как «состоящий из». Следовательно, если указано, что изобретение относится к «фармацевтической композиции, которая в качестве активного компонента содержит» соединение, то данная терминология относится и к тем композициям, в которых могут быть представлены другие активные компоненты, и к композициям, состоящим только из одного активного компонента, как определено.
Термин «пептидные звенья», используемый здесь, обозначает следующие 20 природных аминокислотных остатков:
| ОБОЗНАЧЕНИЕ: | ЗНАЧЕНИЕ: |
| Аlа | Аланин |
| Cys | Цистеин |
| Asp | Аспарагиновая кислота |
| Glu | Глутаминовая кислота |
| Phe | Фенилаланин |
| Gly | Глицин |
| His | Гистидин |
| Ile | Изолейцин |
| Lys | Лизин |
| Leu | Лейцин |
| Met | Метионин |
| Asn | Аспарагин |
| Pro | Пролин |
| Gln | Глутамин |
| Arg | Аргинин |
| Ser | Серин |
| Thr | Треонин |
| Val | Валин |
| Trp | Триптофан |
| Туr | Тирозин |
Модифицированные и редкие аминокислотные остатки, как и пептидомиметики, также входят в объем понятия «пептидных звеньев»
Если не определено иначе, все технические и научные термины, использованные здесь, имеют значение, которое обычно понимается специалистом в области техники, к которой принадлежит данное изобретение. Аналогично, все публикации, заявки на патенты, все патенты и другие источники, упоминаемые здесь, включены посредством ссылки (если это юридически допустимо).
Следующие примеры иллюстрируют, но никоим образом не ограничивают область изобретения.
На чертеже представлена химическая структура примеров соединений согласно изобретению.
ПРИМЕРЫ
Общая процедура синтеза исходных соединений
Гидрохлориды (R) и (S)-3-аминокапролактама и гидропирролидин-5-карбоксилаты (R,R) и (S,S)-3-аминокапролактама были синтезированы в соответствии с литературными данными (сравнить Boyle et al., J. Org. Chem., (1979), 44, 4841-4847; Rezler et al., J. Med. Chem. (1997), 40, 3508-3515).
Пример 1: (S)-3-(циклогексанкарбонил)амино-капролактам:
(S,S)-3-аминокапролактам гидропирролидин-5-карбоксилата 2 (5 ммоль) и Na2CO3 (15 ммоль) в воде (25 мл) добавили в раствор циклогексанкарбонилхлорида (5 ммоль) в дихлорметане (25 мл) при комнатной температуре и реакционную смесь при перемешивали в течение 12 часов. Затем отделяли органический слой и экстрагировали водную фазу дополнительным количеством дихлорметана (2×25 мл). Объединенные органические слои высушили над Nа2СО3 и концентрировали в в вакууме. Остаток очистили перекристаллизацией из ЕtOАс/гексана с получением лактама (540 мг, 45%); Тпл (ЕtOАс/гексаны) 180-181°С; [α]25 D (с=1, СНСl3)+42.0; vmax/cm-1 3294 (NH), 1668, 1614 (CO), 1537 (NH); δН (500 МГц, CDCl3) 6.89 (1H, д, J 5.5, CHNH), 6.51 (1H, уш. с, CH2NH), 4.48 (1H, дд, J 11, 6, CHNH), 3.30-3.17 (2H, м, СН2NН), 2.11 (1H, тт, J 11.5, 3.5, (СН2)СНСО), 2.01 (1H, уш д, J 13, лактамовое кольцо СН), 1.98-1.92 (1H, м, лактамовое кольцо СН), 1.87-1.70 (6Н, м, лактамовое кольцо СН×2 + циклогексан СН×4), 1.66-1.59 (1H, и, циклогексан СН), 1.47-1.30 (4Н, уш м, лактамовое кольцо СН ×2 + циклогексан СН×2) и 1.23-1.15 (3Н, м, циклогексан СН×3); δС (125 МГц, CDCl3) 175.9, 175.3 (СО), 51.8 (NHCHCO), 45.2 (СН), 42.1, 31.7, 29.6, 29.4, 28.9, 27.9, 25.7 (×2), 25.6 (СН2); m/z (M+ С13Н22N2O2 вычисл. 238.16813) 238.16768.
Пример 2: (S)-3-(1'-метилциклогексанкарбонил)амино-капролактам:
(S,S)-3-аминокапролактам гидропирролидин-5-карбоксилата 2 (5 ммоль) и Nа2СО3 (15 ммоль) в воде (25 мл) добавили в раствор 1-метилциклогексанкарбонилхлорида (5 ммоль) в дихлорметане (25 мл) при комнатной температуре и реакционную смесь перемешивали в течение 12 часов. Затем отделили органический слой и экстрагировали водную фазу дополнительным количеством дихлорметана (2×25 мл). Объединенные органические слои высушили над Nа2СО3 и концентрировали в вакууме. Остаток очищали перекристаллизацией из ЕtOАс/гексана с получением лактама (540 мг, 43%); Тпл (ЕtOАс/гексаны) 168-169°С; [α]25 D (с=1, СНСl3)+33.0; vmax/cm-1 3380, 3241 (NH), 1674, 1638 (CO), 1501 (NH); δН (500 МГц, CDCl3) 7.12 (1H, д, J 5, CHNH), 6.52 (1H, уш с, CH2NH), 4.48 (1Н, ддд, J 11, 5.5, 1.5 CHNH), 3.30-3.16 (2H, м, CH2NH), 2.01 (1H, уш д, J 13, лактамовое кольцо СН), 1.98-1.86 (3Н, м, лактамовое кольцо СН + циклогексан СН×2), 1.85-1.73 (2H, м, лактамовое кольцо СН×2), 1.56-1.47 (2H, м, циклогексан СН×2), 1.47-1.33 (5Н, уш м, лактамовое кольцо СН×2 + циклогексан СН×3) и 1.33-1.25 (3Н, м, циклогексан СН×3); δС (125 МГц, CDCl3) 176.9, 167.0 (СО), 52.0 (NHCHCO), 42.5 (С четв.), 42.1, 35.5 (×2), 31.6, 28.9, 27.9 (СН2), 26.4 (СН3), 25.8, 22.9 (×2) (СН2); m/z (M+ C14H24N2O2 вычисл. 252.18378) 252.18323.
Пример 3: (S)-3-(циклогекс-1'-енкарбонил)амино-капролактам:
(S,S)-3-аминокапролактам гидропирролидин-5-карбоксилата 2 (5 ммоль) и Na2CO3 (15 ммоль) в воде (25 мл) добавили в раствор циклогекс-1-ен-1-карбонилхлорида (5 ммоль) в дихлорметане (25 мл) при комнатной температуре и реакционную смесь перемешивали в течение 12 часов. Затем отделили органический слой и экстрагировали водную фазу дополнительным количеством дихлорметана (2×25 мл). Объединенные органические слои высушивали над Na2CO3 и концентрировали в вакууме. Остаток очистили перекристаллизацией из ЕtOАс/гексана с получением лактама (431 мг, 36%); Тпл (ЕtOАс/гексаны) 151-152°С; [α]25 D (с=1, СНСl3)+57.5; vmax/cm-1 3219 (NH), 1652, 1628 (C=O, C=C), 1515 (NH); δН (500 МГц, CDCl3) 7.12 (1H, д, J 5, CHNH), 6.67 (1H, кн, J 1.5, CH=C), 6.52 (1H, уш с, CH2NH), 4.54 (1Н, ддд, J 11, 5.5, 1.5 CHNH), 3.32-3.18 (2H, м, CH2NH), 2.30-2.17 (2H, м, CH2CH=C), 2.16-2.10 (2H, м, СН=ССН2), 2.07 (1Н, уш д, J 15, лактамовое кольцо СН), 2.00-1.92 (1Н, м, лактамовое кольцо СН), 1.87-1.76 (2H, м, лактамовое кольцо СН×2), 1.68-1.60 (2H, м, циклогексан СН×2), 1.60-1.52 (2H, м, циклогексан СН×2) и 1.50-1.31 (2H, уш м, лактамовое кольцо СН×2); δс (125 МГц, CDCl3) 175.9, 167.4 (СО), 134.0 (СН=С), 132.8 (СН=С), 52.1 (NHCHCO), 42.1, 31.6, 28.9, 27.9, 25.3, 24.0, 22.1, 21.5 (CH2);
m/z (M+ С13Н20N2O2 вычисл. 236.15248) 236.15208.
Пример 4: (S)-3-(транс-4'-пентилциклогексан-1-карбонил)амино-капролактам:
(S,S)-3-аминокапролактам гидропирролидин-5-карбоксилата 2 (7 ммоль) и Nа2СО3 (21 ммоль) в воде (25 мл) добавили в раствор транс-4-пентилциклогексан-1-карбонилхлорида (6 ммоль) в дихлорметане (25 мл) при комнатной температуре и реакционную смесь перемешивали в течение 12 часов. Органический слой затем отделили и экстрагировали водную фазу дополнительным количеством дихлорметана (2×25 мл). Объединенные органические слои высушили над Nа2СО3 и концентрировали в вакууме. Остаток очистили перекристаллизацией из ЕtOАс/гексана с получением лактама (977 мг, 53%); Тпл 182-184°С; [α]25 D (с=1, СНСl3)+32.2; vmax/cm-1 3326 (NH), 1670, 1636 (CO), 1511 (NH); δН (500 МГц, CDCl3) 6.91 (1Н, д, J 5.5, CHNH), 6.87-6.70 (1Н, уш м, CH2NH), 4.44 (1Н, ддд, J 11, 6.0, 1.5, CHNH), 3.28-3.15 (2H, м, CH2NH), 2.08-1.90 (3Н, уш м, кольцо СН×2+(СН2)2СНСО), 1.88-1.72 (6Н, м, кольцо СН + цепь СH2×4), 1.45-1.28 (4Н, уш м, кольцо СН + цепь CH2×2 + цепь СН(СН2)3), 1.27-1.07 (9Н, уш м, кольцо СН + цепь CH2×8) и 0.90-0.79 (5Н, м, цепь CH2+СН3); δС (125 МГц, СDСl3) 176.0, 175.3 (СО), 51.8 (NHCHCO), 45.4 (СН), 41.0 (CH2), 37.1 (CH2), 36.9 (СН), 32.5, 32.4, 32.1, 31.7, 29.6, 29.4, 28.9, 27.9, 26.5, 22.6 (CH2) и 14.0 (СН3); m/z (M+ C18H32N2O2 вычисл. 308.24638) 308.24566.
Пример 5: (S)-3-(4'-пентил[2,2,2]бицикло-октан-1-карбонил)амино-капролактам:
(S,S)-3-аминокапролактам гидропирролидин-5-карбоксилата 2 (5.5 ммоль) и Nа2СО3 (16.5 ммоль) в воде (25 мл) добавили в раствор транс-4-пентилциклогексан-1-карбонилхлорида (4.4 ммоль) в дихлорметане (25 мл) при комнатной температуре и реакционную смесь перемешивали в течение 12 ч. Органический слой затем отделили и экстрагировали водную фазу дополнительным количеством дихлорметана (2×25 мл). Объединенные органические слои высушили над Nа2СО3 и концентрировалив вакууме. Остаток очистили перекристаллизацией из ЕtOАс/гексана с получением лактама (868 мг, 57%); Тпл 195-196°С; [α]25 D (с=1, СНСl3)+28.7; vmax/cm-1 3395, 3254 (NH), 1677, 1626 (CO), 1501 (NH); δН (500 МГц, CDCl3) 6.98 (1H, д, J 5.5, CHNH), 6.77-6.63 (1H, уш м, CH2NH), 4.41 (1H, дд, J 11, 5.5, CHNH), 3.27-3.15 (2H, м, CH2NH), 2.00-1.88 (2Н, уш м, кольцо СН×2), 1.81-1.73 (2Н, уш м, кольцо СН×2), 1.69 (6Н, уш т, J 7.5, цепь ССН2СН2С×6), 1.43-1.30 (8Н, уш м, кольцо СН×2 + цепь CCH2CH2C×6), 1.24 (2Н, сикстет, J 7, СН2СН3), 1.19-1.07 (4Н, м, СН2СH2СН2СН3) 1.05-0.98 (2Н, м, СН2Вu) и 0.82 (3Н, е, J7, СН3); δС (125 МГц, CDCl3) 177.4, 176.1 (СО), 51.9 (NHCHCO), 42.0, 41.2 (CH2), 39.0 (С четв.), 32.7, 31.6, 30.6 (×3) (CH2), 30.4 (С четв.), 28.9, 28.8 (×3), 27.9, 23.3, 22.6 (CH2) и 14.0 (СН3); m/z (M+ С20Н34N2O2 вычисл. 334.26203) 334.26352.
Пример 6: (S)-3-(1'-адамантанкарбонил)аминокапролактам:
(S)-3-аминокапролактам гидрохлорида 2 (1 ммоль) и Na2CO3 (3 ммоль) в воде (15 мл) добавили в раствор 1-адамантанкарбонилхлорида (1 ммоль) в дихлорметане (15 мл) при комнатной температуре и реакционную смесь перемешивали в течение 2 часов. Затем отделили органический слой и экстрагировали водную фазу дополнительным количеством дихлорметана (2×25 мл). Объединенные органические слои высушили над Nа2СО3 и концентрировали в вакууме. Остаток очистили перекристаллизацией из ЕtOАс/гексана с получением (S)-3-(1'-адамантанкарбонил)аминокапролактама (171 мг, 59%); Тпл 256-258°С; [α]25 D (с=1, СНСl3)+29.5; vmax/cm-1 3411, 3259 (NH), 1678, 1626 (CO), 1505 (NH); δН (500 МГц, CDCl3) 7.08 (1H, д, J 5.5, CHNH), 6.67 (1H, уш с, CH2NH), 4.47 (1H, ддд, J 11, 5.5, 1.5, CHNH), 3.32-3.17 (2Н, м, CH2NH), 2.06-1.94 (5Н, м, 2 × кольцо СН+3 × адамантана СН), 1.90-1.75 (8Н, м, 2 × кольцо СН+3 × адамантана CH2), 1.72 (3Н, уш д, J 14.5, 3 × адамантана СНН), 1.68 (3Н, уш д, J 14.5, 3 × адамантана СНН) и 1.47-1.32 (2Н, м, 2 × кольцо СН); δС (125 МГц, CDCl3) 177.2, 175.9 (CO), 51.9 (NHCHCO), 42.2 (CH2N), 40.5 (CCO), 39.0 (3×CH2 адамантана), 36.5 (3×CH2 адамантана), 31.7, 28.9, 28.0 (CH2 лактама), 28.1 (3×СН адамантана); m/z (MH+ C17H27N2O2 вычисл. 291.2073) 291.1994.
Пример 7: (S)-3-(1'-адамантанилметанкарбонил)аминокапролактам:
(S)-3-аминокапролактам гидрохлорида 2 (4 ммоль) и Nа2СО3 (12 ммоль) в воде (50 мл) добавили в раствор 1-адамантанметанкарбонилхлорида (4 ммоль) в дихлорметане (50 мл) при комнатной температуре и реакционную смесь перемешивали в течение 2-х часов. Затем отделили органический слой и экстрагировали водную фазу дополнительным количеством дихлорметана (2×50 мл). Объединенные органические слои высушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Остаток перекристаллизовали из ЕtOАс/гексана с получением (S)-3-(1'-адамантилметанкарбонил)аминокапролактама, перекристаллизовали из ЕtOАс с получением белых кристаллов (688 мг, 56%); Тпл 258-260°С; [α]25 D (с=1, СНСl3)+30.7; vmax/см-1 3409, 3255 (NH), 1682, 1611 (CO), 1539 (NH); δН (500 МГц, CDCl3) 6.82 (1H, д, J 5.5, CHNH), 6.77 (1H, уш т, J 5.5, CH2NH), 4.48 (1 Н, ддд, J 11, 6, 1.5, CHNH), 3.28-3.14 (2H, м, CH2NH), 2.04 (1 H, уш д, J 13.5, C-4 H), 1.97-1.86 (6H, м, C-5 H+3 × адамантан СН+СН2СО), 1.84-1.72 (2H, м, С-5 H+С-6 H), 1.63 (3Н, уш д, J 12, адамантан 3×CH2), 1.60-1.54 (9H, м, 9 × адамантан CH2) и 1.47-1.27 (2H, м, C-4 Н+С-6 Н); δС (125 МГц, CDCl3) 175.9 (лактам СО), 170.1 (амид СО), 52.0 (NHCHCO), 51.4 (СН2СО), 42.6 (3 × адамантан СН2), 42.0 (NCH2), 36.7 (3×СН2 адамантан), 32.7 (Cquat адамантан), 31.7 (C-4), 28.8 (С-6), 28.6 (3×СН адамантан), 28.5 (С-5); m/z (M+ C18H28N2O2 вычисл. 304.2151) 304.21430.
Пример 8: (S)-3-(3'-хлор-1'-адамантанкарбонил)аминокапролактам:
(S)-3-аминокапролактам гидрохлорида 2 (3 ммоль) и Nа2СО3 (9 ммоль) в воде (15 мл) добавили в раствор 3-хлор-1-адамантанкарбонилхлорида (3 ммоль) в дихлорметане (15 мл) при комнатной температуре и реакционную смесь перемешивали в течение 12 часов. Затем отделили органический слой и экстрагировали водную фазу дополнительным количеством дихлорметана (2×25 мл). Объединенные органические слои высушили над Nа2СО3 и концентрировали в вакууме. Остаток перекристаллизовали из ЕtOАс/гексана с получением (S)-3-(3'-хлор-1'-адамантанкарбонил)аминокапролактама (621 мг, 64%); Тпл 204-206°С; [α]25 D (с=0.5, СНСl3)+26.2; vmax/см-1 3411, 3267 (NH), 1679, 1630 (CO), 1508 (NH); δН (500 МГц, СDСl3) 7.07 (1H, д, J 5.5, CHNH), 6.65-6.44 (1H, уш м, CH2NH), 4.43 (1H, дд, J 11, 5.5, CHNH), 3.24-3.17 (2H, м, CH2NH), 2.24 (2H, уш с, адамантан СН), 2.20 (2H, уш с, адамантан СН), 2.12-2.03 (4Н, м, адамантан СН), 2.02-1.91 (2H, м, 2 × лактамовое кольцо СН), 1.85-1.72 (6H, м, 2 × кольцо СН+4 × адамантан СН), 1.66-1.55 (2H, м, 2 × адамантан СН) и 1.45-1.31 (2Н, м, 2 × кольцо СН); δС (125 МГц, CDCl3) 175.9, 174.9 (СО), 67.4 (CCl), 51.9 (NHCHCO), 48.6, 46.2 (×2) (3×СН2 адамантан), 44.5 (ССО), 42.1 (СН2N), 37.4, 37.3, 34.5 (3×CH2 адамантан), 31.5 (CH2 лактам), 31.1 (2×СН адамантан), 28.8, 27.9 (СН2 лактам); m/z (MH+ C17H26N2O2Cl вычисл. 325.1683)325.1696.
Пример 9: (S)-3-(3',5'-диметил-1'-адамантанкарбонил)аминокапролактам: (S)-3-аминокапролактам гидрохлорида 2 (1 ммоль) и Nа2СО3 (3 ммоль) в воде (15 мл) добавили к раствору 3,5-диметил-1-адамантанкарбонилхлорида (1 ммоль) в дихлорметане (15 мл) при комнатной температуре, и реакционную смесь перемешивали в течение 12 часов. Затем отделили органический слой и экстрагировали водную фазу дополнительным количеством дихлорметана (2×25 мл). Объединенные органические слои высушили над Nа2СО3 и концентрировали в вакууме. Остаток перекристаллизовали из гексана с получением (S)-3-(3',5'-диметил-1'-адамантанкарбонил)аминокапролактама (200 мг, 63%); Тпл157-158°С; [α]25 D (с=0.5, СНСl3)+26.8; vmax/см-1 3206 (NH), 1647 (CO), 1548 (NH); δН (500 МГц, CDCl3) 7.05 (1H, д, J 5.0, CHNH), 6.49-6.24 (1H, уш м, CH2NH), 4.45 (1Н, ддд, J 11, 5.5, 1.5, CHNH), 3.30-3.16 (2Н, м, CH2NH), 2.12-2.07 (1H, м, адамантан СН), 2.04-1.90 (2Н, м, 2 × лактамовое кольцо СН), 1.86-1.73 (2Н, м, 2 × лактамовое кольцо СН), 1.67 (2Н, уш с, 2 × адамантан СН), 1.51-1.26 (10Н, уш м, 8 × адамантан СН+2 × лактамовое кольцо СН) 1.17-1.09 (2Н, м, адамантан СН) и 0.81 (6Н, с, 2×СН3); δС (125 МГц, CDCl3) 176.9, 176.0 (СО), 51.9 (NHCHCO), 50.6, 45.2 (×2), 42.7 (×2) (СН2 адамантан), 42.4 (ССО), 42.1 (CH2N), 37.7 (СН2 адамантан), 31.6 (СН2 лактам), 31.0 (2×ССН3), 30.4, 29.3 (СН3), 28.9 and 27.9 (СН2 лактам); m/z (MH+ C19H31N2O2 вычисл. 319.2386) 319.2372.
Пример 10: (S)-3-(3',5',7'-триметил-1'-адамантанкарбонил)аминокапролактам: (S)-3-аминокапролактам гидрохлорида 2 (1 ммоль) и Nа2СО3 (3 ммоль) в воде (15 мл) добавили в раствор 3,5,7-триметил-1-адамантанкарбонилхлорида (1 ммоль) в дихлорметане (15 мл) при комнатной температуре и реакционную смесь перемешивали в течение 12 часов. Затем отделили органический слой и экстрагировали водную фазу дополнительным количеством дихлорметана (2×25 мл). Объединенные органические слои высушивали над Nа2СО3 и концентрировали в вакууме. Остаток перекристаллизовали из ЕtOАс/гексана с получением (S)-3-(3',5',7'-триметил-1'-адамантанкарбонил)аминокапролактама (188 мг, 56%); Тпл 177-178°С; [α]25 D (с=0.5, СНСl3)+25.6; vmax/см-1 3377, 3220 (NH), 1677, 1623 (CO), 1514 (NH); δН (500 МГц, CDCl3) 7.06 (1H, д, J 5.0, CHNH), 6.40-6.15 (1H, уш м, CH2NH), 4.46 (1H, ддд, J 11, 5.5, 1.5, CHNH), 3.32-3.17 (2H, м, CH2NH), 2.03-1.92 (2H, м, 2 × лактамовое кольцо СН), 1.86-1.74 (2H, м, 2 × лактамовое кольцо СН) 1.47-1.32 (8Н, м, 2 × кольцо СН+6 × адамантан СН) 1.06 (3Н, уш д, J 12, 3 × адамантан СНН), 1.04 (3Н, уш д, J 12,3 × адамантан СНН) и 0.83 (9Н, с, 3×СН3); δC (125 МГц, CDCl3) 176.8, 176.0 (СО), 51.9 (NHCHCO), 50.0 (3×СН2 адамантан), 44.6 (3×CH2 адамантан), 43.4 (ССО), 42.1 (CH2N), 31.8 (3×ССН3), 31.7 (СН2 лактам), 30.0 (3×СН3), 28.9, 27.9 (СН2 лактам); m/z (MH+ С20Н33N2O2 вычисл. 333.2542) 333.2528.
Фармакологическое изучение продуктов согласно настоящему изобретению
Ингибирование миграции лейкоцитов, индуцированной МСР-1
Принцип анализа
Биологическая активность соединений согласно настоящему изобретению может быть показана путем применения любого из широкого спектра способов функционального анализа миграции лейкоцитов in vitro, без ограничений включающим камеру Бойдена и родственные ей способы анализы миграции из лунки в лунку, анализ миграции в агарозе и камеры прямой визуализации, такие как камера Дунна.
Например, чтобы показать ингибирование миграции лейкоцитов в ответ на хемокины (но не другие хемоаттрактанты), применяли 96-луночную систему микроанализа миграции из лунки в лунку от Neuroprobe (Gaithersburg, MD, USA). В принципе при этом способе анализа используют две камеры, разделенные пористой мембраной. Хемоаттрактант помещают в нижнюю камеру, а клетки - в верхнюю. После инкубации в течение определенного периода времени при 37°С клетки двигаются по направлению к хемоаттрактанту, при этом количество клеток в нижней камере пропорционально активности хемоаттрактанта (относительно серии контролей).
Этот способ анализа можно применять для целого ряда различных популяций лейкоцитов. Например, можно использовать свежевыделенные лейкоциты периферической крови человека. Альтернативно, субпопуляции лейкоцитов можно получить, включая полиморфноядерные клетки или лейкоциты, или моноциты, с применением методов, хорошо известных специалистам в данной области техники, таких как центрифугирование в градиенте плотности, или разделение с помощью магнитных частиц. Альтернативно, можно использовать линии бессмертных клеток, которые широко применяются в качестве моделей лейкоцитов периферической крови человека, включая без ограничений клетки ТНР-1 как модель моноцитов или клетки Jurkat как модель неспециализированных (naive) Т-клеток.
Хотя для того, чтобы показать ингибирование хемокин-индуцированной миграции лейкоцитов можно применять разные условия анализа, здесь приведен конкретный пример.
Материалы
Системы для миграции из лунки в лунку произведены Neuroprobe, Gaithersburg, MD, USA.
Использовали планшеты Chemo Tx (Neuroprobe 101-8) и 30 мкл чистые планшеты (Neuroprobe MP30).
Сбалансированный солевой раствор Джейса приобретен в Sigma (Sigma G-9779).
БСА без жирных кислот приобретен в Sigma (Sigma А-8806).
МТТ, то есть 3-(4,5-диметилтриазол-2-ил)-2,5-дифенилтетразолбромид, приобретен в Sigma (Sigma М-5655).
Среда RPMI-1640 без фенолового красного приобретена в Sigma (Sigma R-8755).
Линию клеток ТНР-1 (Европейская коллекция клеточных культур) использовали в качестве популяции лейкоцитов.
Протокол теста
Следующую методику применяли для тестирования влияния соединений согласно настоящему изобретению на миграцию лейкоцитов, индуцированную МСР-1:
Сначала приготовили клеточную суспензию, которую поместили в верхнюю камеру. Клетки ТНР-1 осадили центрифугированием (770 × g; 4 мин) и промыли сбалансированным солевым раствором Джейса с 1 мг/мл БСА (ССРД+БСА). Затем повторили промывание и осадили клетки перед тем, как ресуспендировать в небольшом количестве ССРД+БСА для подсчета, например, с использованием стандартного гемоцитометра.
Затем доводили объем ССРД+БСА в зависимости от количества клеток таким образом, что окончательная концентрация составляла 4.45 х 106 клеток на мл ССРД+БСА. Это означало, что в каждых 25 мкл раствора, которые помещали в верхнюю камеру планшета, содержалось 100000 клеток ТНР-1.
Для того, чтобы протестировать единственное соединение на его способность ингибировать миграцию, индуцированную МСР-1, необходимо получить 2 порции клеток. Суспензию клеток ТНР-1 с концентрацией 4.45×106 клеток/мл разделили на две части. К одной части добавили тестируемый ингибитор в соответствующей конечной концентрации в соответствующем растворителе (например, 1 мкМ в не более чем 1% ДМСО). Ко второй части, служившей контролем, добавляли равный объем ССРД+БСА с соответствующим растворителем (например, не более чем 1% ДМСО).
Далее готовили раствор хемоаттрактанта, который помещали в нижнюю камеру. МСР-1 разбавляли ССРД+БСА до получения конечной концентрации 25 нг/мл. Этот раствор делили на две части, как и клеточную суспензию. К одной части добавляли тестируемое соединение в той же концентрации, в которой его добавляли в клеточную суспензию, в то время, как ко второй части добавляли равный объем ССРД+БСА с соответствующим растворителем (например, не более чем 1% ДМСО).
Следует отметить, что объем жидкости, который необходимо добавить вместе с анализируемым соединением, нужно учитывать при определении конечной концентрации МСР-1 в растворе для нижней камеры и конечной концентрации клеток в верхней камере.
Как только растворы хемоаттрактанта для нижних лунок и суспензии клеток для верхних камер получены, необходимо собрать камеру для миграции. Поместить 29 мкл соответствующего раствора хемоаттрактанта в нижнюю лунку камеры. Анализы следует выполнять, по меньшей мере, в трех повторениях для определения каждого условия. Как только все нижние камеры наполнены, используют пористую мембрану для камеры согласно инструкциям производителя. Наконец, добавляют 25 мкл соответствующей клеточной суспензии в каждую верхнюю камеру. Для предотвращения испарения аппарат накрывают пластиковой крышкой.
Собранную камеру инкубируют при 37°С, 5% СO2, в течение 2 часов. Суспензию клеток в ССРД+БСА также инкубируют в идентичных условиях в пробирке: эти клетки используют для построения стандартной кривой для определения количества клеток, которые мигрировали в нижнюю камеру при каждом условии.
В конце инкубации жидкую суспензию клеток аккуратно удаляют из верхней камеры и 20 мкл ледяного 20 мМ ЭДТА в ФСБ (фосфатно-солевом буфере) добавляют в верхнюю камеру, и аппарат инкубируют при 4°С в течение 15 мин. С помощью этой процедуры смывают клетки, прикрепившиеся к обратной стороне мембраны, в нижнюю камеру.
После инкубации фильтр аккуратно промывают ССРД+БСА, чтобы смыть ЭДТА, а затем удаляют фильтр.
Количество клеток, мигрировавших в нижнюю камеру при каждом условии, можно затем определить рядом способов, включая прямой подсчет, введение флуоресцентных или радиоактивных меток или с применением витального красителя. Обычно мы используем витальный краситель МТТ. 3 мкл готового раствора МТТ добавляют в каждую лунку, а затем планшет инкубируют при 37°С в течение 1-2 часов, в течение которых ферменты дегидрогеназы в клетках превращают растворимый МТТ в нерастворимый синий формазан, который можно количественно измерить с помощью спектрофотометра.
Одновременно построили стандартную кривую по 8 точкам. Начиная с количества клеток, добавленного в каждую верхнюю камеру (100000), и далее с 2-кратным разбавлением в ССРД+БСА, клетки добавляли в планшет в 25 мкл с добавленными 3 мкл готового раствора МТТ. Планшет для построения стандартной кривой инкубировали рядом с планшетом миграции.
В конце инкубации жидкость осторожно удаляют из нижних камер, таким образом, чтобы не разрушить осадок формазана. После недолгой сушки на воздухе 20 мкл ДМСО добавляют в каждую нижнюю камеру, чтобы растворить синий краситель, а поглощение при 595 нм измерить с применением считывающего устройства для 96-луночного планшета. Поглощение каждой лунки затем интерполировали на стандартную кривую для того, чтобы оценить количество клеток в каждой нижней камере.
Миграцию, стимулированную МСР-1, измеряли путем вычитания среднего числа клеток, которые достигли нижнего отдела в лунках, куда не было добавлено МСР-1, из среднего количества клеток, которые достигли нижнего отдела, где МСР-1 присутствовал в концентрации 25 нг/мл.
Влияние тестируемого вещества высчитывали, сравнивая миграцию, индуцированную МСР-1, в отсутствие и в присутствии различных концентраций тестируемого вещества. Обычно ингибирование миграции выражали как процент от общей МСР-1-индуцированной миграции, которая блокировалась в присутствии соединения. Для большинства соединений график доза-ответ строили путем измерения ингибирования МСР-1 - индуцированной миграции, которое имеет место при диапазоне концентраций соединения (обычно диапазон от 1 нМ до 1 мкМ или выше в случае слабоактивных соединений). Ингибиторную активность каждого соединения затем выражали как концентрацию соединения, необходимую для снижения МСР-1-индуцированной миграции до 50% (концентрация ED50)
Результаты
Протестировали соединения по Примерам 1-8 и 10 и было показано, что в данном тесте ED50 составила 100 нМ или менее.
Энантиоселективность
Можно синтезировать (S)- и (R)-энантиомеры двух разных членов группы аминокапролактама, чтобы установить, является ли биологическая активность энантиоселективной.
Кривые доза-ответ для каждого из соединений, действующих как ингибиторы МСР-1-индуцированной миграции клеток ТНР-1, можно определить, используя анализ миграции из лунки в лунку.
Для применения соединений по изобретению в качестве противовоспалительных агентов in vivo предпочтительно применять чистый (S)-энантиомер соединения, а не рацемическую смесь двух энантиомер или чистый (R)-энантиомер.
Claims (8)
1. Соединение общей формулы (I)
где X представляет собой -CO-Y-(R1)n;
Y представляет собой (С3-С6)циклоалкил, (С3-С6)циклоалкенил или полициклоалкил, выбранный из группы, включающей адамантил, адамантанметил и бициклооктил;
каждый R1 независимо выбран из водорода, (С1-С6)алкила, фтора, хлора, брома или йода; и
n представляет собой целое число от 1 до m, где m представляет собой максимальное число замещений, допустимых для циклической группы Y;
или фармацевтически приемлемая соль, или стереоизомер указанного соединения.
где X представляет собой -CO-Y-(R1)n;
Y представляет собой (С3-С6)циклоалкил, (С3-С6)циклоалкенил или полициклоалкил, выбранный из группы, включающей адамантил, адамантанметил и бициклооктил;
каждый R1 независимо выбран из водорода, (С1-С6)алкила, фтора, хлора, брома или йода; и
n представляет собой целое число от 1 до m, где m представляет собой максимальное число замещений, допустимых для циклической группы Y;
или фармацевтически приемлемая соль, или стереоизомер указанного соединения.
2. Соединение по п.1, отличающееся тем, что Y независимо выбран из группы, включающей адамантил, адамантанметил, бициклооктил, циклогексил и циклопропил.
3. Соединение по п.1, отличающееся тем, что указанное соединение представляет собой S-энантиомер.
4. Соединение по п.1, в котором кольцо или кольца Y ограничивают углы связей при альфа-атоме углерода, делая их, по существу, тетраэдрическими (sp3-гибридные связи).
5. Соединение по п.1, отличающееся тем, что заместитель R1 представляет собой (С1-С6)алкил с разветвленной цепью.
6. Соединение по п.1, отличающееся тем, что заместитель R1 выбран из водорода, фтора, хлора, брома или йода.
7. Соединение по п.1, отличающееся тем, что указанное соединение выбирают из группы, включающей:
- (S)-3-(циклогексанкарбонил)аминокапролактам;
- (S)-3-(1'-метилциклогексанкарбонил)аминокапролактам;
- (S)-3-(циклогекс-1'-енкарбонил)аминокапролактам;
- (S)-3-(трднс-4'-пентилциклогексан-1-карбонил)аминокапролактам;
- (S)-3-(4'-пентил[2,2,2]бициклооктан-1-карбонил)аминокапролактам;
- (S)-3-(1'-адамантанкарбонил)аминокапролактам;
- (S)-3-(1'-адамантанилметанкарбонил)аминокапролактам;
- (S)-3-(3'-хлор-1'-адамантанкарбонил)аминокапролактам;
- (S)-3-(3',5'-диметил-1'-адамантанкарбонил)аминокапролактам;
- (S)-3-(3',5',7'-триметил-1'-адамантанкарбонил)аминокапролактам;
и фармацевтически приемлемые соли указанных соединений.
- (S)-3-(циклогексанкарбонил)аминокапролактам;
- (S)-3-(1'-метилциклогексанкарбонил)аминокапролактам;
- (S)-3-(циклогекс-1'-енкарбонил)аминокапролактам;
- (S)-3-(трднс-4'-пентилциклогексан-1-карбонил)аминокапролактам;
- (S)-3-(4'-пентил[2,2,2]бициклооктан-1-карбонил)аминокапролактам;
- (S)-3-(1'-адамантанкарбонил)аминокапролактам;
- (S)-3-(1'-адамантанилметанкарбонил)аминокапролактам;
- (S)-3-(3'-хлор-1'-адамантанкарбонил)аминокапролактам;
- (S)-3-(3',5'-диметил-1'-адамантанкарбонил)аминокапролактам;
- (S)-3-(3',5',7'-триметил-1'-адамантанкарбонил)аминокапролактам;
и фармацевтически приемлемые соли указанных соединений.
8. Соединение по п.1, отличающееся тем, что указанное соединение представляет собой (S)-3-(1'-адамантанкарбонил)аминокапролактам или его фармацевтически приемлемую соль.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB0417863.8 | 2004-08-11 | ||
| GB0417863A GB2418425B (en) | 2004-08-11 | 2004-08-11 | Anti-inflammatory agents |
Related Child Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2010142847/04A Division RU2010142847A (ru) | 2004-08-11 | 2010-10-15 | Противовоспалительные агенты |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2007104519A RU2007104519A (ru) | 2008-09-20 |
| RU2410376C2 true RU2410376C2 (ru) | 2011-01-27 |
Family
ID=33017302
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2007104519/04A RU2410376C2 (ru) | 2004-08-11 | 2005-08-10 | Противовоспалительные агенты |
| RU2010142847/04A RU2010142847A (ru) | 2004-08-11 | 2010-10-15 | Противовоспалительные агенты |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2010142847/04A RU2010142847A (ru) | 2004-08-11 | 2010-10-15 | Противовоспалительные агенты |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US7691845B2 (ru) |
| EP (1) | EP1781299B1 (ru) |
| JP (2) | JP4991540B2 (ru) |
| KR (1) | KR101341965B1 (ru) |
| CN (1) | CN101014347B (ru) |
| AT (1) | ATE492280T1 (ru) |
| AU (1) | AU2005271062B2 (ru) |
| BR (1) | BRPI0514250A (ru) |
| CA (1) | CA2576257C (ru) |
| DE (1) | DE602005025493D1 (ru) |
| DK (1) | DK1781299T3 (ru) |
| ES (1) | ES2357588T3 (ru) |
| GB (1) | GB2418425B (ru) |
| HK (1) | HK1099200A1 (ru) |
| IL (1) | IL181055A (ru) |
| MX (1) | MX2007001626A (ru) |
| NO (1) | NO20071321L (ru) |
| NZ (1) | NZ553718A (ru) |
| PL (1) | PL1781299T3 (ru) |
| RU (2) | RU2410376C2 (ru) |
| WO (1) | WO2006016152A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA200700827B (ru) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2418425B (en) | 2004-08-11 | 2008-09-03 | Univ Cambridge Tech | Anti-inflammatory agents |
| GB2418427A (en) | 2004-09-02 | 2006-03-29 | Univ Cambridge Tech | Ligands for G-protein coupled receptors |
| JP5209471B2 (ja) | 2005-06-15 | 2013-06-12 | ケンブリッジ・エンタープライズ・リミテッド | 抗炎症剤 |
| GB2430674B (en) * | 2005-08-10 | 2010-11-17 | Univ Cambridge Tech | Anti-inflammatory agents |
| GB0512238D0 (en) * | 2005-06-15 | 2005-07-27 | Univ Cambridge Tech | Anti-inflammatory agents |
| GB2451451A (en) * | 2007-07-30 | 2009-02-04 | Inion Ltd | Osteogenic compounds |
| US7662967B2 (en) | 2007-08-02 | 2010-02-16 | Cambridge Enterprise Limited | Anti-inflammatory compounds and compositions |
| GB2452696B (en) | 2007-08-02 | 2009-09-23 | Cambridge Entpr Ltd | 3-(2',2'-dimethylpropanoylamino)-tetrahydropyridin-2-one and its use in pharmaceutical compositions |
| GB2455539B (en) * | 2007-12-12 | 2012-01-18 | Cambridge Entpr Ltd | Anti-inflammatory compositions and combinations |
| GB201009603D0 (en) * | 2010-06-08 | 2010-07-21 | Cambridge Entpr Ltd | Anti-inflammatory agent |
| CN105367495B (zh) * | 2014-08-29 | 2019-07-23 | 中国人民解放军第二军医大学 | 含有七元内酰胺环的荜拔酰胺类似物及其制备与应用 |
Family Cites Families (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2758822C2 (de) * | 1977-12-30 | 1987-01-15 | Diehl GmbH & Co, 8500 Nürnberg | Verfahren zur Herstellung eines Kupfer-Zink-Werkstoffes |
| DE3217373A1 (de) * | 1982-05-08 | 1983-11-10 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Sulfinyl- und sulfonyl-azacycloheptan-2-one, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als futterzusatzstoffe |
| US4908445A (en) * | 1989-01-09 | 1990-03-13 | Harbor Branch Oceanographic Institution, Inc. | Sesquiterpene compounds and pharmaceutical compositions containing same, from pachastrella sponges |
| IT1247698B (it) * | 1990-06-21 | 1994-12-30 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | 1-alchil-3-(acilammino)-e-caprolattami quali attivatori dei processi di apprendimento e della memoria e composizioni farmaceutiche comprendenti tali composti |
| GB9026256D0 (en) * | 1990-12-03 | 1991-01-16 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Hexahydroazepine derivatives |
| JP3633060B2 (ja) | 1995-09-22 | 2005-03-30 | Ｊｓｒ株式会社 | 低結晶性エチレン系ランダム共重合体およびその組成物 |
| EP0946561B1 (en) * | 1996-12-20 | 2002-02-13 | AstraZeneca AB | Triazolo(4,5-d)pyrimidinyl derivatives and their use as medicaments |
| JP3690052B2 (ja) * | 1997-03-24 | 2005-08-31 | Ｊｓｒ株式会社 | オイルゲル化剤 |
| JP2003146972A (ja) * | 2001-11-14 | 2003-05-21 | Teikoku Hormone Mfg Co Ltd | カルボスチリル誘導体 |
| KR100606102B1 (ko) * | 2002-08-03 | 2006-07-28 | 삼성전자주식회사 | 방송/통신 통합형 수동 광네트웍 시스템 |
| AU2003263393A1 (en) * | 2002-09-04 | 2004-03-29 | Glenmark Pharmaceuticals Limited | New heterocyclic amide compounds useful for the treatment of inflammatory and allergic disorders: process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| US7326677B2 (en) | 2003-07-11 | 2008-02-05 | The Procter & Gamble Company | Liquid laundry detergent compositions comprising a silicone blend of non-functionalized and amino-functionalized silicone polymers |
| CN1922139B (zh) | 2004-02-18 | 2010-12-29 | 杏林制药株式会社 | 双环酰胺衍生物 |
| GB2418425B (en) | 2004-08-11 | 2008-09-03 | Univ Cambridge Tech | Anti-inflammatory agents |
| US20120015196A1 (en) * | 2007-01-29 | 2012-01-19 | Guardian Industries Corp. | Method of making heat treated coated article using diamond-like carbon (dlc) coating and protective film on acid-etched surface |
| US20120040160A1 (en) * | 2007-01-29 | 2012-02-16 | Guardian Industries Corp. | Method of making heat treated and ion-beam etched/milled coated article using diamond-like carbon (dlc) protective film |
| US20120015195A1 (en) * | 2007-01-29 | 2012-01-19 | Guardian Industries Corp. and C.R.V.C. | Method of making heat treated and ion-beam etched/milled coated article using diamond-like carbon (dlc) coating and protective film |
-
2004
- 2004-08-11 GB GB0417863A patent/GB2418425B/en not_active Expired - Fee Related
-
2005
- 2005-08-10 CN CN2005800301864A patent/CN101014347B/zh not_active Withdrawn - After Issue
- 2005-08-10 NZ NZ553718A patent/NZ553718A/en not_active IP Right Cessation
- 2005-08-10 CA CA2576257A patent/CA2576257C/en not_active Expired - Fee Related
- 2005-08-10 PL PL05794153T patent/PL1781299T3/pl unknown
- 2005-08-10 AU AU2005271062A patent/AU2005271062B2/en not_active Revoked
- 2005-08-10 RU RU2007104519/04A patent/RU2410376C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2005-08-10 AT AT05794153T patent/ATE492280T1/de active
- 2005-08-10 EP EP05794153A patent/EP1781299B1/en not_active Revoked
- 2005-08-10 WO PCT/GB2005/003133 patent/WO2006016152A1/en active Application Filing
- 2005-08-10 DK DK05794153.6T patent/DK1781299T3/da active
- 2005-08-10 ES ES05794153T patent/ES2357588T3/es active Active
- 2005-08-10 US US11/573,637 patent/US7691845B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2005-08-10 JP JP2007525348A patent/JP4991540B2/ja active Active
- 2005-08-10 DE DE602005025493T patent/DE602005025493D1/de active Active
- 2005-08-10 MX MX2007001626A patent/MX2007001626A/es active IP Right Grant
- 2005-08-10 BR BRPI0514250-4A patent/BRPI0514250A/pt not_active IP Right Cessation
-
2007
- 2007-01-29 ZA ZA200700827A patent/ZA200700827B/xx unknown
- 2007-01-30 IL IL181055A patent/IL181055A/en not_active IP Right Cessation
- 2007-02-15 KR KR1020077003701A patent/KR101341965B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2007-03-12 NO NO20071321A patent/NO20071321L/no not_active Application Discontinuation
- 2007-05-14 HK HK07105048.4A patent/HK1099200A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2010
- 2010-03-17 US US12/726,311 patent/US8497261B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2010-10-15 RU RU2010142847/04A patent/RU2010142847A/ru not_active Application Discontinuation
-
2012
- 2012-02-23 JP JP2012037773A patent/JP2012140444A/ja active Pending
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Angelucci L. et al. Synthesis and amnesia-reversal activity of a series of 7- and 5- membered 3- acylamino lactams. Journal of Medicinal Chemistry, 1993, том 36, №11, стр.1511-1519. Nenajdenko V.G. et al. Synthesis and the keto-enol equilibrium of 2-acyl lactams. Russian Chemical Bulletin, International Edition, 2003, том 52, №11, стр.2473-2482. * |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2410376C2 (ru) | Противовоспалительные агенты | |
| US8076323B2 (en) | Anti-inflammatory agents | |
| US20140336227A1 (en) | 3-amino lactams as anti-inflammatory agents | |
| EP1781290B1 (en) | Anti-inflammatory agents | |
| EP1691814B1 (en) | Anti-inflammatory agents | |
| RU2365585C2 (ru) | Противовоспалительные средства | |
| MXPA06006218A (en) | Anti-inflammatory agents |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20160811 |