CN1922139B - 双环酰胺衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供具有优良的DPP-IV抑制活性的新型双环酰胺衍生物、或其可药用盐(通式(1))。即，通式(1)表示的新型双环酰胺衍生物、或其可药用盐(具体例：(2S，4S)-1-[[(4-氨基甲酰基双环[2.2.2]辛-1-基)氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈)。[化1]

Description

双环酰胺衍生物
技术领域
本发明涉及具有二肽基肽酶IV(DPP-IV)抑制活性的、对于II型糖尿病等DPP-IV参与的疾病的预防和/或治疗有用的新型双环酰胺衍生物、或其可药用盐。
背景技术
二肽基肽酶IV(EC 3.4.14.5，下面称为DPP-IV或CD26)是丝氨酸蛋白酶的一种，其由N末端第2位上具有脯氨酸或丙氨酸的多肽链，在C末端一侧特异性地水解Xaa-Pro或Xaa-Ala(Xaa表示任意的氨基酸)表示的二肽。
作为DPP-IV的生物体内的功能之一，已知通过水解位于胰高血糖素样肽-1(以下称为GLP-1)的N末端的His-Ala的二肽使GLP-1失活(非专利文献1)。除此之外，还认为通过由DPP-IV灭活后的非活性型GLP-1对GLP-1受体显示拮抗作用，进一步减弱了GLP-1的生理作用(非专利文献2)。GLP-1主要为在小肠肠道上皮上存在的内分泌细胞的L细胞所分泌的肽类激素，可葡糖糖浓度依赖性地对存在于胰岛上的β细胞起作用而促进胰岛素的释放，从而使血糖下降(非专利文献3、4)。另外GLP-1由于刺激胰岛素的生合成，并促进β细胞的增殖，是维持β细胞不可或缺的因子(非专利文献5、6)。另外，还有报道证实GLP-1具有在末梢组织促进糖的利用的作用、以及通过在脑室内以GLP-1进行给药引起的饮食抑制作用、消化道运动抑制作用等(非专利文献7～10)。
抑制DPP-IV的酶活性的物质，通过其抑制作用抑制内源性的GLP-1的分解以提高GLP-1的作用，结果可以刺激胰岛素分泌并改善糖代谢。因此，DPP-IV抑制剂被期待作为对糖尿病、特别是对于II型糖尿病的预防和/或治疗剂(非专利文献11、12)。并也很期待其发挥对于由于糖代谢的降低而引发、或恶化的其他疾病(例如糖尿病并发症、高胰岛素血症、血糖过高、脂类代谢异常、肥胖等)的预防和/或治疗的效果。
除了对GLP-1的灭活以外，下面还对DPP-IV在生物体内的功能、与疾病之间的关系进行描述。
(a)DPP-IV的抑制剂或其抗体抑制HIV病毒对细胞内的侵入。在来自HIV-1感染者的T细胞中，CD26的表达减少(非专利文献13)。HIV-1Tat蛋白质与DPP-IV相结合(非专利文献14)。
(b)DPP-IV参与免疫应答。
DPP-IV的抑制剂或其抗体可抑制因抗原的刺激引起的T细胞增殖(非专利文献15)。而在抗原刺激的T细胞中的DPP-IV的表达增加(非专利文献16)。DPP-IV参与细胞因子的产生等的T细胞的功能(非专利文献17)。而DPP-IV与T细胞表面的腺苷脱氨酶(ADA)相结合(非专利文献18)。
(c)在风湿性关节炎、牛皮癣及扁平苔藓患者的皮肤的纤维母细胞中DPP-IV的表达增加(非专利文献19)。
(d)在良性前列腺肥大的患者及前列腺组织的匀浆中，DPP-IV活性亢进(非专利文献20)。在肺内皮中存在的DPP-IV发挥对于大鼠的肺转移性乳腺癌及前列腺癌的粘合分子的作用(非专利文献21)。
(e)对DPP-IV活性缺失的突变型F344大鼠与野生型F344大鼠相比血压更低、及对在肾脏的钠的再吸收起着重要作用的蛋白质与DPP-IV相互发生作用(专利文献1、2)。
(f)通过抑制DPP-IV活性，可期待骨髓抑制性疾病的预防和/或治疗，DPP-IV活化剂可期待作为白血球数增加剂和/或感染治疗剂(专利文献3)。
从上述信息可知DPP-IV抑制剂可期待成为糖尿病(尤其是II型糖尿病)和/或糖尿病并发症以外的DPP-IV参与的疾病的预防和/或治疗剂。例如，可用作基于HIV-1感染的AIDS、器官、组织移植中发生的排异反应、多发性硬化症、风湿性关节炎、炎症、过敏、骨质疏松症、牛皮癣及扁平苔癣、良性前列腺肥大、乳腺癌及前列腺癌的肺转移抑制、高血压、利尿、骨髓抑制的降低、白血球数增加、及感染并发症等疾病的有效的药剂。
迄今为止，作为DPP-IV抑制剂在(专利文献4-11)中公开了吡咯烷衍生物，在(专利文献12、13)中公开了杂环衍生物，在(专利文献14、15)中公开了β氨基酸衍生物。
另外，虽然在(专利文献16)中具有DPP-IV抑制活性的双环[2.2.2]辛烷衍生物仅公开了1种化合物，但本发明与该美国的专利在结构、DPP-IV抑制活性方面是完全不同的。而在(专利文献17)中，有与本发明在结构上近似的双环衍生物的记载，但其记载的内容对本发明的化合物并无任何具体的说明，而没有通过实施例说明任何一种本发明化合物。
迄今为止公开的DPP-IV抑制剂中的任一种的均无法满足DPP-IV抑制活性、DPP-IV选择性、稳定性、毒性、及体内动态的理想的要求，对优异的DPP-IV抑制剂的需求时刻存在。
非专利文献1：American Journal of Physiology，271卷，E458-E464页(1996年)
非专利文献2：European Journal of Pharmacology，318卷，429-435页(1996年)
非专利文献3：European Journal Clinical Investigation，22卷，154页(1992年)
非专利文献4：Lancet，2卷，1300页(1987年)
非专利文献5：Endocrinology，42卷，856页(1992年)
非专利文献6：Diabetologia，42卷，856页(1999年)
非专利文献7：Endocrinology，135卷，2070页(1994年)
非专利文献8：Diabetologia，37卷，1163页(1994年)
非专利文献9：Digestion，54卷，392页(1993年)
非专利文献10：Dig.Dis.Sci.，43卷，1113页(1998年)
非专利文献11：Diabetes，47卷，1663-1670页(1998年)
非专利文献12：Diabetologia，42卷，1324-1331页(1999年)
非专利文献13：Journal of Immunology，149卷，3073页(1992年)
非专利文献14：Journal of Immunology，150卷，2544页(1993年)
非专利文献15：Biological Chemistry，305页(1991年)
非专利文献16：Scandinavian Journal of Immunology，33卷，737页(1991年)
非专利文献17：Scandinavian Journal of Immunology，29卷，127页(1989年)
非专利文献18：Science，261卷，466页(1993年)
非专利文献19：Journal of Cellular Physiology，151卷，378页(1992年)
非专利文献20：European Journal of Clinical Chemistry andClinical Biochemistry，30卷，333页(1992年)
非专利文献21：Journal of Cellular Physiology，121卷，1423页(1993年)
专利文献1：WO 03/015775小册子
专利文献2：WO 03/017936小册子
专利文献3：WO 03/080633小册子
专利文献4：WO 95/15309小册子
专利文献5：WO 98/19998小册子
专利文献6：WO 00/34241小册子
专利文献7：WO 02/14271小册子
专利文献8：WO 02/30890小册子
专利文献9：WO 02/38541小册子
专利文献10：WO 03/002553小册子
专利文献11：US 02/0193390公报
专利文献12：WO 02/062764小册子
专利文献13：WO 03/004496小册子
专利文献14：WO 03/000180小册子
专利文献15：W003/004498小册子
专利文献16：US 02/0193390公报
专利文献17：WO 02/38541小册子
发明内容
本发明要解决的问题在于提供一种具有优异的DPP-IV抑制活性的新型化合物、或其可药用盐.另外，还提供一种含有具有优异的DPP-IV抑制活性的新型化合物或其可药用盐的药物组合物、以及糖尿病及其并发症的预防和/或治疗剂或对DPP-IV相关的疾病的预防和/或治疗剂。
本发明提供一种具有优异的DPP-IV抑制活性的新型双环酰胺衍生物、或其可药用盐。另外，还提供一种含有具有优异的DPP-IV抑制活性的新型双环酰胺衍生物或其可药用盐的药物组合物、以及糖尿病及其并发症的预防和/或治疗剂或对DPP-IV相关的疾病的预防和/或治疗剂。
即，本发明涉及：
1)通式(1)所表示的双环酰胺衍生物、或其可药用盐，
[化1]
Figure S05805175020060829D000051
[式中，R1和R2相同或不同，表示氢原子、可被取代的C1～C6的烷基、可被取代的C3～C6的环烷基、可被取代的芳甲基、可被取代的芳乙基、可被取代的芳烃、可被取代的芳杂环、可被取代的脂肪族杂环、或NR3R4(式中R3和R4相同或不同，表示氢原子、可被取代的C1～C6的烷基、可被取代的C3～C6的环烷基、可被取代的芳甲基、可被取代的芳烃、可被取代的芳杂环和可被取代的脂肪族杂环，或者R3和R4可相互结合形成环)，或者R1和R2可相互结合形成环，
X表示CH2、CHF、CF2、CHOH、S或O，
n表示1、2或3。]；
2)通式(2)所表示的1)中所述的双环酰胺衍生物、或其可药用盐，
[化2]
Figure S05805175020060829D000052
[式中，R5表示可被取代的C1～C6的烷基、可被取代的C3～C6的环烷基、可被取代的芳甲基、可被取代的芳乙基、可被取代的芳烃、可被取代的芳杂环、可被取代的脂肪族杂环、或NR3R4(式中R3和R4相同或不同，表示氢原子、可被取代的C1～C6的烷基、可被取代的C3～C6的环烷基、可被取代的芳甲基、可被取代的芳烃、可被取代的芳杂环和可被取代的脂肪族杂环，或者R3和R4可相互结合形成环)，
X表示CH2、CHF、CF2、CHOH、S或O，
n表示1、2或3。]；
3)通式(3)所表示的1)中所述的双环酰胺衍生物、或其可药用盐，
[化3]
Figure S05805175020060829D000061
[式中，R7和R8相同或不同，表示可被取代的C1～C6的烷基、可被取代的C3～C6的环烷基、可被取代的芳甲基、可被取代的芳乙基、可被取代的芳烃、可被取代的芳杂环、可被取代的脂肪族杂环、或NR3R4(式中R3和R4相同或不同，表示氢原子、可被取代的C1～C6的烷基、可被取代的C3～C6的环烷基、可被取代的芳甲基、可被取代的芳烃、可被取代的芳杂环和可被取代的脂肪族杂环，或者R3和R4可相互结合形成环)，或者R7和R8可相互结合形成环，
X表示CH2、CHF、CF2、CHOH、S或O，
n表示1、2或3。]；
4)通式(4)所表示的1)中所述的双环酰胺衍生物的制造中间体，
[化4]
Figure S05805175020060829D000062
[式中，R1和R2相同或不同，表示氢原子、可被取代的C1～C6的烷基、可被取代的C3～C6的环烷基、可被取代的芳甲基、可被取代的芳乙基、可被取代的芳烃、可被取代的芳杂环、可被取代的脂肪族杂环、NR4R5(R4和R5相同或不同，表示氢原子、可被取代的C1～C6的烷基、可被取代的C3～C6的环烷基、可被取代的芳甲基、可被取代的芳烃、可被取代的芳杂环和可被取代的脂肪族杂环，或者R4和R5可相互结合形成环)，或者R1和R2可相互结合形成环，
X表示CH2、CHF、CF2、CHOH、S或O，
n表示1、2或3，
P1表示氨基的保护基。]；
5)药物，其特征为含有1)中所述的双环酰胺衍生物、或其可药用盐作为有效成分；
6)DPP-IV抑制剂，其特征为含有1)中所述的双环酰胺衍生物、或其可药用盐作为有效成分；
7)DPP-IV参与的疾病的治疗剂，其特征为含有1)中所述的双环酰胺衍生物、或其可药用盐作为有效成分；
此处的可被取代的C1～C6的烷基指可以含有1～5个选自下面的取代基的C1～C6的烷基(甲基、环丙基甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1-乙基丙基、2-乙基丙基、丁基、叔丁基、及己基等)，所述取代基为选自卤原子、羟基、氰基、C1～C6的烷氧基、可被取代的芳氧基、C1～C6的烷基羰基、C1～C6的烷氧基羰基、C1～C6的烷硫基、氨基、单或二取代的C1～C6的烷基氨基、可含有1～3个杂原子的4～9元的环状氨基、甲酰氨基、C1～C6的烷基羰基氨基、C1～C6的烷氧基羰基氨基、C1～C6的烷基磺酰氨基、及可被取代的芳基磺酰氨基等中的取代基。
可被取代的C3～C6的环烷基指可以含有1～5个选自下面的取代基的C3～C6的烷基(环丙基、环丁基、环戊基、环己基等)，即自选卤原子、羟基、氰基、C1～C6的烷氧基、可被取代的芳氧基、C1～C6的烷基羰基、C1～C6的烷氧基羰基、C1～C6的烷硫基、氨基、单或二取代的C1～C6的烷基氨基、可含有1～3个杂原子的4～9元的环状氨基、甲酰氨基、C1～C6的烷基羰基氨基、C1～C6的烷氧基羰基氨基、C1～C6的烷基磺酰氨基、及可被取代的芳基磺酰氨基等中的取代基。
可被取代的芳甲基指可以含有1～5个选自下面的取代基的芳甲基(苄基、萘甲基、吡啶甲基、喹啉甲基、及吲哚基甲基等)，所述取代基为选自卤原子、可被取代的C1～C6的烷基、羟基、氰基、硝基、可被取代的C1～C6的烷氧基、可被取代的芳氧基、C1～C6的烷基羰基、C1～C6的烷氧基羰基、C1～C6的烷硫基、氨基、单或二取代的C1～C6的烷基氨基、可被取代的芳基氨基、可含有1～3个杂原子的4～9元的环状氨基、甲酰氨基、C1～C6的烷基羰基氨基、C1～C6的烷氧基羰基氨基、C1～C6的烷基磺酰氨基、及可被取代的芳基磺酰氨基等中的取代基。
可被取代的芳乙基指可以含有1～5个选自下面的取代基的芳乙基(1-苯乙基、2-苯乙基、1-萘乙基、2-萘乙基等)，所述取代基为选自卤原子、可被取代的C1～C6的烷基、羟基、氰基、硝基、可被取代的C1～C6的烷氧基、可被取代的芳氧基、C1～C6的烷基羰基、C1～C6的烷氧基羰基、C1～C6的烷硫基、氨基、单或二取代的C1～C6的烷基氨基、可被取代的芳基氨基、可含有1～3个杂原子的4～9元的环状氨基、甲酰氨基、C1～C6的烷基羰基氨基、C1～C6的烷氧基羰基氨基、C1～C6的烷基磺酰氨基、及可被取代的芳基磺酰氨基等中的取代基。
可被取代的芳烃指可以含有1～5个选自下面的取代基的芳烃(苯环、萘环、及蒽环等)，所述取代基为选自卤原子、羟基、氰基、硝基、C1～C6的烷氧基、C1～C6的烷硫基、氨基、单或二取代的C1～C6的烷基氨基、可含有1～3个杂原子的4～9元的环状氨基、甲酰氨基、C1～C6的烷基羰基氨基、C1～C6的烷基磺酰氨基、及可被取代的芳基磺酰氨基等中的取代基。
可被取代的芳杂环指可以含有1～5个选自下面的取代基的芳杂环基(含有1～3个任意选自氮原子、氧原子、以及硫原子的杂原子的5元或6元的芳香族单环式杂环、或9元或10元的芳香族稠合杂环，例如吡啶环、嘧啶环、哒嗪环、三嗪环、喹啉环、萘啶环、喹唑啉环、吖啶环、吡咯环、呋喃环、噻吩环、咪唑环、吡唑环、噁唑环、异噁唑环、噻唑环、吲哚环、苯并呋喃环、苯并噻唑环、苯并咪唑环、苯并噁唑环等)，所述取代基为选自卤原子、羟基、氰基、硝基、C1～C6的烷氧基、C1～C6的烷硫基、氨基、单或二取代的C1～C6的烷基氨基、可含有1～3个杂原子的4～9元的环状氨基、甲酰氨基、C1～C6的烷基羰基氨基、C1～C6的烷基磺酰氨基、及可被取代的芳基磺酰氨基等中的取代基。
可被取代的脂肪族杂环指可以含有1～5个选自下面的取代基的脂肪族杂环(含有1～3个任意选自氮原子、氧原子、以及硫原子的杂原子的4～7元脂肪族单环式杂环、或9元或10元的脂肪族稠合杂环，例如氮杂环丁烷环、吡咯烷环、四氢呋喃环、哌啶环、吗啉环、以及哌嗪环等)，所述取代基为选自卤原子、可被取代的C1～C6的烷基、羟基、氰基、硝基、可被取代的C1～C6的烷氧基、C1～C6的烷硫基、氨基、单或二取代的C1～C6的烷基氨基、可含有1～3个杂原子的4～9元的环状氨基、甲酰氨基、C1～C6的烷基羰基氨基、C1～C6的烷氧基羰基氨基、C1～C6的烷基磺酰氨基、及可被取代的芳基磺酰氨基等中的取代基。
可被取代的C1～C6的烷氧基指可以含有1～5个选自下面的取代基的C1～C6的烷氧基(甲氧基、乙氧基、丁氧基、及己氧基等)，所述取代基为选自卤原子、羟基、氰基、C1～C6的烷氧基、C1～C6的烷硫基、氨基、单或二取代的C1～C6的烷基氨基、可含有1～3个杂原子的4～9元的环状氨基、甲酰氨基、C1～C6的烷基羰基氨基、C1～C6的烷基磺酰氨基、及可被取代的芳基磺酰氨基等中的取代基。氨基的保护基指叔丁氧基羰基、苯氧基羰基、烯丙氧基羰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、2，2，2-三氯乙氧基羰基、三氟乙酰基、乙酰基、苄基、及2，4，6-三甲氧基苄基。R1和R2、R3和R4、以及R7和R8相互结合形成的环是指脂肪族杂环(含有1～3个任意选自氮原子、氧原子、以及硫原子的杂原子的4～7元脂肪族单环式杂环、或9元或10元的脂肪族稠合杂环，例如氮杂环丁烷环、吡咯烷环、四氢呋喃环、哌啶环、吗啉环、以及哌嗪环等)、脂肪族杂环(含有1～3个任意选自氮原子、氧原子、以及硫原子的杂原子的4～7元脂肪族单环式杂环、或9元或10元的脂肪族稠合杂环，例如氮杂环丁烷环、吡咯烷环、四氢呋喃环、哌啶环、吗啉环、以及哌嗪环等)的ベンゾアナログ、咪唑环、和苯并咪唑环等。此处的卤原子指氟原子、氯原子、溴原子、及碘原子。
本发明优选的化合物可举出例如：
(2S，4S)-1-[[N-(4-氨基甲酰基双环[2.2.2]辛-1-基)氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈、
(2S)-1-[[N-(4-氨基甲酰基双环[2.2.2]辛-1-基)氨基]乙酰基]吡咯烷-2-腈等。
本发明的化合物为具有优异的DPP-IV抑制活性的新型化合物，并提供糖尿病及其并发症的预防和/或治疗剂、或对于DPP-IV参与的疾病的预防和/或治疗剂。
附图说明
[图1]表示化合物1对于正常小鼠经口糖负荷试验时的血浆葡萄糖值的影响效果的图表。各数据用5个例子的平均值±标准偏差来表示。与对照相比＊P＜0.05(t检定)
具体实施方式
本发明化合物在形成可药用盐的情况下，可例举出与盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、及磷酸等无机酸、或醋酸、马来酸、富马酸、琥珀酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、水杨酸、硬脂酸、棕榈酸、及三氟醋酸等有机酸形成的盐、钠盐、钾盐、钙盐、镁盐、铝盐、及锌盐等金属盐、铵盐及四甲基铵盐等铵盐、与吗啉、及哌啶等形成的有机铵盐、及与甘氨酸、赖氨酸、精氨酸、苯丙氨酸及脯氨酸等氨基酸所成的加成盐。
上述通式(1)所表示的本发明的化合物或其盐中可存在基于1个或2个以上的手性中心的多个光学异构体，本发明包含这些光学异构体或非对映异构体中的任一种，或它们的任意比率的混合物或外消旋体。另外，上述通式(1)表示的本发明化合物或其盐含有双键时，其构型可为Z或E中的任一种，本发明中还包含它们任意比率的混合物。另外，上述通式(1)表示的本发明化合物或其盐中可存在互变异构体、内旋异构体，本发明中还包含它们各自的异构体及它们任意比率的混合物。
上述通式(1)表示的本发明的化合物或其盐可含有分子内盐、加成产物、其溶剂合物或水合物等中的任一种。
上述通式(1)表示的本发明化合物或其盐可采用单独或一种以上的制剂上允许的辅料形成药物组合物进行使用，例如可混合可药用的载体、赋形剂(例如淀粉、乳糖、磷酸钙、或碳酸钙等)、润滑剂(例如硬脂酸镁、硬脂酸钙滑石粉、或硬脂酸等)、粘合剂(例如淀粉、结晶纤维素、羧甲基纤维素、阿拉伯胶、聚乙烯吡咯烷酮、或藻酸等)、崩解剂(例如滑石粉、或羧甲基纤维素钙等)、稀释剂(例如生理盐水、葡萄糖、甘露糖、或乳糖等的水溶液等)等，采用常用的方法制成片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、细粒剂、粉针剂或注射剂等形态以口服或非口服的方式进行给药。给药量根据上述通式(1)表示的本发明的化合物或其盐类的种类、给药方法、患者的年龄、体重、症状等而不同，通常对于包含人的哺乳动物，上述通式(1)表示的本发明的化合物或其盐为0.0001～1000mg/kg/天.给药可例如为1天1次或数次分开给药。
上述通式(1)表示的本发明的化合物或其盐可根据需要与一种以上的DPP-IV抑制剂以外的糖尿病治疗剂合并使用。作为与本发明的化合物或其盐合并使用的糖尿病治疗剂，可举出胰岛素及其衍生物、GLP-1及其衍生物、其他口服糖尿病治疗剂。作为口服糖尿病治疗剂可举出磺酰脲类糖尿病治疗剂、非磺酰脲类胰岛素分泌促进剂、双胍类糖尿病治疗剂、α-糖苷酶抑制剂、胰高血糖素拮抗剂、GLP-1激动剂、PPAR激动剂、β3激动剂、SGLT抑制剂、PKC抑制剂、胰高血糖素合成酶激酶-3(GSK-3)抑制剂、蛋白酪氨酸磷酸酶-1B(PTP-1B)抑制剂、钾离子通道活化剂、胰岛素增敏剂、葡萄糖摄取调节剂、脂质代谢作用剂、食欲抑制剂等。
其中作为GLP-1、其衍生物可举出betatropin(ベタトロピン)或NN-2211等；磺酰脲类糖尿病治疗剂可举出甲苯磺丁脲、格列本脲、格列齐特、格列美脲、格列吡嗪等；非磺酰脲类胰岛素分泌促进剂可举出那格列萘、瑞格列奈、米格列奈(ミチグリニド)、及JTT-608等；双胍类糖尿病治疗剂可举出二甲双胍等；α-糖苷酶抑制剂可举出伏格列波糖、米格列醇等；PPAR激动剂可举出曲格列酮、罗格列酮、吡格列酮、环格列酮、KRP-297(MK-767)、Isaglitazone、GI-262570、JTT-501等；β3激动剂可举出AJ-9677、YM-178或N-5984等。
本发明化合物(1)可通过各种合成法制造。本发明化合物(1)可通过常用的分离方法(例如提取、重结晶、蒸馏、色谱法等)进行分离、纯化。另外，得到的化合物形成盐的时候，可通过常用的方法或类似的方法(例如中和等)制造各种盐。
下面，对本发明化合物及其盐的代表性的制造工序进行说明。
A法
[化5]
Figure S05805175020060829D000111
A法第一工序
本工序为，使通式(5)(式中R1、R2及n的意义与上述相同)所表示的双环胺类衍生物，与通式(6)(式中，Y1表示Cl或Br。X的意义与上述相同)所表示的卤代醋酸衍生物反应，以制造通式(1)(式中R1、n及X的意义与上述相同)表示的权利要求1所述的双环酰胺衍生物的工序。本反应在碱的存在下或无碱存在下进行。本反应中使用碱时，可例举出氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯等无机碱；或三乙胺、二异丙基乙基胺、N，N，N，N-四甲基乙二胺、二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳烯、二氮杂双环[4.3.0]-5-壬烯、磷腈碱或五异丙基胍等有机碱。本反应中使用催化剂时，可例举出溴化四丁基铵、碘化四丁基铵、溴化苄基三乙基铵、溴化锂、碘化锂、碘化钠、溴化钾、碘化钾、溴化铯、碘化铯等相关的相转移催化剂或无机盐.本反应中使用的溶剂可使用不参与反应的惰性溶剂，例如丙酮、乙醇、甲苯、乙腈、四氢呋喃、二噁烷、乙醚、叔丁基甲基醚、二甲氧基乙烷、醋酸乙酯、二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、N-甲基-2-吡咯烷酮等。反应可在0～150℃下顺利进行。
B法
[化6]
Figure S05805175020060829D000121
B法第一工序
本工序为，使通式(7)(式中P2为羧基的保护基，n的意义与上述相同)所表示的双环胺类衍生物，与通式(6)(式中，X及Y1的意义与上述相同)所表示的卤代醋酸衍生物相反应，以制造通式(8)(式中P2、n及X的意义与上述相同)表示的权利要求1所述的双环酰胺衍生物的工序。本反应在碱的存在下或无碱存在下进行。本反应中使用碱时，可例举出氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯等无机碱；或三乙胺、二异丙基乙基胺、N，N，N，N-四甲基乙二胺、二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳烯、二氮杂双环[4.3.0]-5-壬烯、磷腈碱或五异丙基胍等有机碱。本反应中使用催化剂时，可例举出溴化四丁基铵、碘化四丁基铵、溴化苄基三乙基铵、溴化锂、碘化锂、碘化钠、溴化钾、碘化钾、溴化铯、碘化铯等相关的相转移催化剂或无机盐。本发明中使用的溶剂可使用不参与反应的惰性溶剂，例如丙酮、乙醇、甲苯、乙腈、四氢呋喃、二噁烷、乙醚、叔丁基甲基醚、二甲氧基乙烷、醋酸乙酯、二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、N-甲基-2-吡咯烷酮等。反应可在0～150℃下顺利进行。
B法第二工序
本工序为，对通式(8)(式中P2、n及X的意义与上述相同)所表示的双环酰胺衍生物的仲胺基进行保护，以制造通式(9)(式中P1为氨基的保护基，P2、n及X的意义与上述相同)表示的权利要求1所述的双环酰胺衍生物的工序。仲胺基的保护基的P1可例举出叔丁氧基羰基、苄氧基羰基、三氟乙酰基等，分别经公知的方法导入。例如P1为叔丁氧基羰基时，可使用通式(8)(式中P2、n及X的意义与上述相同)所表示的双环酰胺衍生物，与二碳酸二叔丁酯在三乙胺或N，N二甲基氨基吡啶存在或不存在的情况下进行反应而容易地制得。P1为苄氧基羰基时，可使用通式(8)(式中P2、n及X的意义与上述相同)所表示的双环酰胺衍生物，与苄氧基碳酰氯在三乙胺、二异丙基乙胺、或碳酸钾的存在下进行反应而容易地制得。P1为三氟乙酰基时，可使用通式(8)(式中P2、n及X的意义与上述相同)所表示的双环酰胺衍生物，与三氟醋酸酐在三乙胺、4-二甲基氨基吡啶的存在下进行反应而容易地制得。
B法第三工序
本工序为，除去通式(9)(式中P2、P1、n及X的意义与上述相同)所表示的双环酰胺衍生物的羧基保护基P2，以制造通式(10)(式中P1、n及X的意义与上述相同)表示的权利要求1所述的双环酰胺衍生物的工序。P2的除去可通过公知的方法进行实施。例如，P2为叔丁基时，可通过使用三氟醋酸、氯化氢-二噁烷溶液等，容易地进行除去。而P2为苄基时，可通过组合使用钯碳和氢或钯碳和甲酸铵的方法，容易地进行除去。而P2为四氢吡喃基时，可通过醋酸或对甲苯磺酸、或盐酸等容易地进行除去。
B法第四工序
本工序为，通过对通式(10)(式中P1、n及X的意义与上述相同)所表示的双环酰胺衍生物与R1R2NH(式中，R1、R2的意义与上述相同)所表示的胺衍生物在缩合剂的存在下进行酰胺化，以制造通式(11)(式中R1、R2、P1、n及X的意义与上述相同)表示的权利要求4所述的双环酰胺衍生物的工序。作为本工序的酰胺化反应的缩合剂可举出二环己基碳二亚胺(DCC)、3-乙基-1-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDCI)、氯化二甲基咪唑鎓(DMC)、氯代甲酸乙酯、氯代甲酸异丁酯、或新戊酰氯等，它们可以以固态、液态或溶解于适当的溶剂的溶液状态进行添加。本缩合反应中使用碱时，可例举出碳酸氢钠或碳酸钾等碱性碳酸盐、三乙胺、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉、二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳烯、吡啶、4-二甲基氨基吡啶或1，8-双(二甲氨基)萘等叔胺类。本缩合反应中使用的溶剂可使用不参与反应的惰性溶剂，例如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、乙腈、四氢呋喃、二噁烷、乙醚、二甲氧乙烷、醋酸乙酯、甲苯、二氯甲烷等。本缩合反应可在-20～150℃下顺利进行。
B法第五工序
本工序为，将通式(10)(式中P1、n及X的意义与上述相同)所表示的双环酰胺衍生物，转化为通式(12)[式中，W为反应性残基(例如卤原子、1-咪唑基、4-硝基苯氧基、五氟苯氧基、琥珀酸酰亚胺氧基、或1-苯并三唑氧基(或1-苯并三唑基3-氧基)等表示的羧酸的卤化物、羧酸的咪唑化物(イミダゾリド)、羧酸的活性酯)，P1、n及X的意义与上述相同]表示的双环酰胺衍生物的工序。本工序可通过公知的方法容易地实施。例如，W为琥珀酸酰亚胺氧基时，可通过使通式(10)(式中P1、n及X的意义与上述相同)所表示的双环酰胺衍生物，与N-羟基琥珀酸在缩合剂的存在下反应而容易地制得。而W为苯并三唑氧基(或1-苯并三唑基3-氧基)时，可通过使通式(10)(式中P1、n及X的意义与上述相同)所表示的双环酰胺衍生物，与1-羟基苯并三唑在缩合剂的存在下反应而容易地制得。作为本工序的缩合剂可举出二环己基碳二亚胺(DCC)、3-乙基-1-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDCI)、氯化二甲基咪唑鎓(DMC)、氯代甲酸乙酯、氯代甲酸异丁酯、或新戊酰氯等，它们可以以固态、液态或溶解于适当的溶剂的溶液状态进行添加。本缩合反应中使用碱时，可例举出碳酸氢钠或碳酸钾等碱性碳酸盐、三乙胺、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉、二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳烯、吡啶、4-二甲基氨基吡啶或1，8-双(二甲氨基)萘等叔胺类。本缩合中使用的溶剂可使用不参与反应的惰性溶剂，例如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、乙腈、四氢呋喃、二噁烷、乙醚、二甲氧乙烷、醋酸乙酯、甲苯、二氯甲烷等。本缩合反应可在-20～150℃下顺利进行。通式(12)(式中，W、P1、n及X的意义与上述相同)表示的双环酰胺衍生物可经过分离纯化用于下一工序，也可不经分离直接以粗制产物用于下一工序。
B法第六工序
本工序为，使通式(12)(式中，W、P1、n及X的意义与上述相同)所表示的双环胺类衍生物，与R1R2NH(式中，R1、R2的意义与上述相同)所表示的胺衍生物反应，以制造通式(11)(式中，R1、R2、P1、n及X的意义与上述相同)表示的权利要求4所述的双环酰胺衍生物的工序。本反应中使用碱时，可例举出氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯等无机碱；或三乙胺、二异丙基乙基胺、N，N，N，N-四甲基乙二胺、二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳烯、二氮杂双环[4.3.0]-5-壬烯、磷腈碱或五异丙基胍等有机碱。本反应中使用的溶剂可使用不参与反应的惰性溶剂，例如甲苯、乙腈、四氢呋喃、二噁烷、乙醚、叔丁基甲基醚、二甲氧基乙烷、醋酸乙酯、二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、N-甲基-2-吡咯烷酮等。反应可在-30～150℃下顺利进行。
B法第七工序
本工序为，除去通式(11)(式中，R1、R2、P1、n及X的意义与上述相同)表示的双环酰胺衍生物的仲氨基保护基P1，以制造通式(1)(式中R1、R2、n及X的意义与上述相同)表示的权利要求1所述的双环酰胺衍生物的工序。P1的除去可通过公知的方法进行实施。例如，P1为叔丁氧基羰基时，可通过使用三氟醋酸、氯化氢-二噁烷溶液等，容易地进行除去。而P1为苄氧氧基羰基时，可通过组合使用钯碳和氢、或钯碳和甲酸铵的方法，容易地进行除去。而P1为三氟乙酰基时，可通过使用氨水-甲醇溶液等容易地进行除去。
C法
[化7]
Figure S05805175020060829D000161
C法第一工序
本工序为，使通式(13)(式中n及X的意义与上述相同)表示的双环酰胺衍生物与R1R2NH(式中，R1、R2的意义与上述相同)所表示的胺衍生物在缩合剂的存在下进行酰胺化，以制造通式(1)(式中R1、R2、n及X的意义与上述相同)表示的权利要求1所述的双环酰胺衍生物的工序。作为本工序的酰胺化反应的缩合剂可举出二环己基碳二亚胺(DCC)、3-乙基-1-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDCI)、氯化二甲基咪唑鎓(DMC)、氯代甲酸乙酯、氯代甲酸异丁酯、或新戊酰氯等，它们可以以固态、液态或溶解于适当的溶剂的溶液状态进行添加。本缩合反应中使用碱时，可例举出碳酸氢钠或碳酸钾等碱性碳酸盐、三乙胺、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉、二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳烯、吡啶、4-二甲基氨基吡啶或1，8-双(二甲氨基)萘等叔胺类。本缩合反应中使用的溶剂可使用不参与反应的惰性溶剂，例如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、乙腈、四氢呋喃、二噁烷、乙醚、二甲氧乙烷、醋酸乙酯、甲苯、二氯甲烷等。本缩合反应可在-20～150℃下顺利进行。另外，本缩合反应还可经由具有以下基团：1-咪唑基、4-硝基苯氧基、五氟苯氧基、琥珀酸酰亚胺氧基、或1-苯并三唑氧基(或1-苯并三唑基3-氧基)的活性酯类、酰氯进行实施，此时，活性酯类、酰氯可经过分离纯化用于下一工序，也可不经分离直接以粗制产物用于下一工序。
下面通过试验例及实施例说明本发明的有用性，但本发明并不受试验例及实施例的限定。
<参考例1>
4-氨基双环[2.2.2]辛烷-1-羧酸2-四氢吡喃酯的合成
第一工序：
4-苄氧基羰基氨基双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯的合成
将双环[2.2.2]辛烷-1，4-二羧酸氢甲酯(25.0g)、二苯基磷酰基叠氮化物(32.5g)、三乙胺(17.3mL)及甲苯(500mL)混合，在室温下搅拌2小时，然后加热回流2小时。在反应混合物中加入苯甲醇(122mL)，进一步加热回流17小时。冷却后，以10％柠檬酸水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液、及饱和食盐水的顺序洗涤反应混合物，以无水硫酸钠干燥后，减压浓缩。以硅胶柱色谱(洗脱溶剂：己烷∶醋酸乙酯＝2∶1)精制残渣，得到4-苄氧基羰基氨基双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯(32.2g)。
MS(FAB+)m/z：318(MH+)。
第二工序：
4-苄氧基羰基氨基双环[2.2.2]辛烷-1-羧酸的合成
将4-苄氧基羰基氨基双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯(64.3g)溶解在乙醇(1100mL)中，加入1mol/L氢氧化钠水溶液(1000mL)，在50℃下搅拌1小时。减压蒸馏除去反应液中的乙醇，以乙醚(500mL)洗涤残渣后，以浓盐酸调成酸性(pH1)。过滤提取析出的结晶，水洗后，减压干燥得到4-苄氧基羰基氨基双环[2.2.2]辛烷-1-羧酸(56.1g)。
MS(FAB+)m/z：304(MH+)。
第三工序：
4-苄氧基羰基氨基双环[2.2.2]辛烷-1-羧酸2-四氢吡喃酯的合成
将4-苄氧基羰基氨基双环[2.2.2]辛烷-1-羧酸(1.00g)混悬在二氯甲烷(10mL)中，先加入3，4-二氢-2H-吡喃(1.20mL)，然后加入对甲苯磺酸1水合物(6.3mg)，室温下搅拌30分钟。先用饱和碳酸氢钠水溶液、然后用水洗涤反应混合物，用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩。将残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：己烷∶醋酸乙酯＝4∶1)进行纯化，得到4-苄氧基羰基氨基双环[2.2.2]辛烷-1-羧酸2-四氢吡喃酯(1.18g)。
1H NMR(CDCl3)δ1.53-1.95(m，18H)，3.67-3.71(m，1H)，3.82-3.89(m，1H)，4.59(br，1H)，5.03(s，2H)，5.95(br，1H)，7.29-7.38(m，5H).
第四工序：
4-氨基双环[2.2.2]辛烷-1-羧酸2-四氢吡喃酯的合成
将4-苄氧基羰基氨基双环[2.2.2]辛烷-1-羧酸2-四氢吡喃酯(548mg)溶解在乙醇(6mL)中，加入10％钯碳(60mg)，在氢气流中、室温下搅拌2小时。使用セライト垫将反应混合物中的催化剂过滤除去，用乙醇洗涤催化剂及セライト垫。将滤液和洗涤液一同减压浓缩，对残渣减压干燥得到4-氨基双环[2.2.2]辛烷-1-羧酸2-四氢吡喃酯(357mg)。
MS(EI+)m/z：253(M+)。
<参考例2>
4-氨基双环[2.2.2]辛烷-1-甲酰胺的合成
第一工序：
4-苄氧基羰基氨基双环[2.2.2]辛烷-1-甲酰胺的合成
将4-苄氧基羰基氨基双环[2.2.2]辛烷-1-羧酸(998mg)混悬在乙腈(20ml)中，在冰浴上冷却的同时加入N-羟基苯并三唑(605mg)，然后加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(757mg)，室温下搅拌4小时后，再放置一晚。将反应容器在冰浴上冷却，加入25％氨水(1.80mL)后，室温下搅拌1小时。滤除反应液中的不溶物，先用乙腈然后用二氯甲烷洗涤不溶物后，将滤液和洗涤液一起减压浓缩。用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：醋酸乙酯)精制残渣，得到4-苄氧基羰基氨基双环[2.2.2]辛烷-1-甲酰胺(889mg)。
MS(EI+)m/z：302(M+)。
第二工序：
4-氨基双环[2.2.2]辛烷-1-甲酰胺的合成
使用4-苄氧基羰基氨基双环[2.2.2]辛烷-1-甲酰胺(367mg)，与参考例1的第四工序同样地进行反应，得到4-氨基双环[2.2.2]辛烷-1-甲酰胺(198mg)。
MS(EI+)m/z：168(M+)。
<参考例3>
(2S，4S)-1-[[N-苄氧基羰基-N-(4-羰基双环[2.2.2]辛-1-基)氨基] 乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈的合成
第一工序
(2S，4S)-1-[[N-[4-(2-四氢吡喃基)氧基羰基双环[2.2.2]辛-1-基] 氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈的合成
将4-氨基双环[2.2.2]辛烷-1-羧酸2-四氢吡喃酯(62.9mg)混悬于乙腈(1mL)中，加入二异丙基乙胺(47μL)，在冰浴下加入(2S，4S)-1-(2-溴乙酰基)-4-氟吡咯烷-2-腈(53.1mg)的乙腈(0.8mL)溶液，搅拌4小时。在浓缩反应液后得到的残渣中加入醋酸乙酯和水溶解，用碳酸氢钠水溶液调为碱性后，萃取。用饱和食盐水洗涤醋酸乙酯层，用无水硫酸钠干燥，然后减压浓缩。以硅胶柱色谱(洗脱溶剂：二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)对残渣进行精制，得到(2S，4S)-1-[[N-[4-(2-四氢吡喃基)氧基羰基双环[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈(73.3mg)。
MS(FAB+)m/z：408(MH+)。
C21H31FN3O4(MH+)的HRMS(FAB+)：
计算值，408.2299；实测值，408.2295。
第二工序
(2S，4S)-1-[[N-苄氧基羰基-N-(4-羰基双环[2.2.2]辛-1-基)氨基] 乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈的合成
水冷下在(2S，4S)-1-[[N-[4-(2-四氢吡喃基)氧基羰基双环[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈(379mg)的二噁烷(5mL)溶液中滴加乙基二异丙胺(194μL)和氯甲酸苄酯(137μL)溶液，室温下搅拌1小时。在反应液中加入1N盐酸(0.1mL)，室温下搅拌1小时后，减压蒸馏除去溶剂。用二异丙醚和水洗涤析出结晶后，减压干燥。用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)精制残渣，得到(2S，4S)-1-[[N-苄氧基羰基-N-(4-羰基双环[2.2.2]辛-1-基)氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈(335mg)。
MS(FAB+)m/z：458(MH+)。
C24H29FN3O5(MH+)的HRMS(FAB+)：
计算值，458.2091；实测值，458.2106。
<参考例4>
(2S，4S)-1-(2-氯乙酰基)-4-氟吡咯烷-2-腈的合成
按照文献记载(WO 02/38541)的(2S，4S)-1-(2-溴乙酰基)-4-氟吡咯烷-2-腈的制备方法，由(2S，4S)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(5.00g)及氯乙酰氯(2.60mL)制得(2S，4S)-1-(2-氯乙酰基)-4-氟吡咯烷-2-腈(4.96g)。
MS(EI+)m/z：190(M+)。
C7H8ClFN2O(M+)的HRMS(EI+)：
计算值，190.0309；实测值，190.0283。
实施例1
[化8]
(2S，4S)-1-[[(4-氨基甲酰基双环[2.2.2]辛-1-基)氨基]乙酰基]-4- 氟吡咯烷-2-腈的合成
将4-氨基双环[2.2.2]辛烷-1-甲酰胺(50.0mg)溶解于N，N-二甲酰胺(2mL)中，加入碳酸钾(50.0mg)后，在室温下滴加(2S，4S)-1-(2-溴乙酰基)-4-氟吡咯烷-2-腈(70.0mg)的N，N-二甲酰胺(1mL)溶液。在室温下进一步搅拌2.5小时后，减压浓缩反应液。以硅胶柱色谱(洗脱溶剂：氯仿∶甲醇＝10∶1)精制残渣，得到(2S，4S)-1-[[N-(4-氨基甲酰基双环[2.2.2]辛-1-基)氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈(94.1mg)。
MS(FAB+)m/z：323(MH+)。
C16H24FN4O2(MH+)的HRMS(FAB+)：
计算值，323.1883；实测值，323.1903。
实施例2
[化9]
Figure S05805175020060829D000202
(2S)-1-[[(4-氨基甲酰基双环[2.2.2]辛-1-基)氨基]乙酰基]吡咯 烷-2-腈的合成
使用4-氨基双环[2.2.2]辛烷-1-甲酰胺(50.0mg)和(2S)-1-(2-溴乙酰基)吡咯烷-2-腈(56.9mg)，与实施例1同样地进行反应，得到(2S)-1-[[(4-氨基甲酰基双环[2.2.2]辛-1-基)氨基]乙酰基]吡咯烷-2-腈(47.5mg)。
MS(FAB+)m/z：305(MH+)。
C16H25N4O2(MH+)的HRMS(FAB+)：
计算值，305.1798；实测值，305.1999。
实施例3
[化10]
Figure S05805175020060829D000211
(2S，4S)-1-[[N-苄氧基羰基-N-[4-(苯并三唑-1-基)氧基羰基双环 [2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈的合成
在N，N-二甲基甲酰胺(2.0mL)中溶解(2S，4S)-1-[[N-苄氧基羰基-N-(4-羧基双环[2.2.2]辛-1-基)氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈(91.5mg)和1-羟基苯并三唑(45.9mg)，冰冷下加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(95.9mg)后，升温至室温，搅拌15小时。用柱色谱(洗脱溶剂：醋酸乙酯)精制减压蒸馏除去溶剂得到的残渣，得到(2S，4S)-1-[[N-苄氧基羰基-N-[4-(苯并三唑-1-基)氧基羰基双环[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈(92.0mg)。
1H NMR(CDCl3)δ2.24-2.25(m，12H)，2.57(t，J＝15.3Hz，1H)，3.33-4.41(m，5H)，4.29-5.50(m，4H)，7.30-7.44(m，7H)，7.53(t，J＝8.0Hz，1H)，8.06(d，J＝8.6Hz，1H).
MS(FAB+)m/z：575(MH+)。
C30H32FN6O5(MH+)的HRMS(FAB+)：
计算值，575.2418；实测值，575.2407。
实施例4
[化11]
Figure S05805175020060829D000212
(2S，4S)-1-[[N-[4-(吡咯烷-1-基)羰基双环[2.2.2]辛-1-基]氨基] 乙酰 基]-4-氟吡咯烷-2-腈的合成
第一工序：
(2S，4S)-1-[[N-苄氧基羰基-N-[4-(吡咯烷-1-基)羰基双环[2.2.2] 辛-1-基]氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈的合成
在四氢呋喃(0.4mL)中溶解(2S，4S)-1-[[N-苄氧基羰基-N-[4-(苯并三唑-1-基)氧基羰基双环[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈(20.0mg)和吡咯烷(4.4μL)，在室温下搅拌25分钟。将减压蒸馏除去溶剂的残渣溶解于二氯甲烷，用0.1N盐酸水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤有机层.用无水硫酸钠干燥有机层后，减压浓缩。用柱色谱(洗脱溶剂：醋酸乙酯∶甲醇＝20∶1)精制残渣，得到(2S，4S)-1-[[N-苄氧基羰基-N-[4-(吡咯烷-1-基)羰基双环[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈(16.0mg)。
MS(FAB+)m/z：511(MH+)。
C28H36FN4O4(MH+)的HRMS(FAB+)：
计算值，511.2721；实测值，511.2719。
第二工序：
(2S，4S)-1-[[N-[4-(吡咯烷-1-基)羰基双环[2.2.2]辛-1-基]氨基] 乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈的合成
在乙醇(1.0mL)和二氯甲烷(0.5mL)中溶解(2S，4S)-1-[[N-苄氧基羰基-N-[4-(吡咯烷-1-基)羰基双环[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈(30.0mg)和10％钯碳(3.0mg)，氢气氛下于室温搅拌8小时。用セライト过滤反应液后，减压浓缩溶剂。用柱色谱(洗脱溶剂：二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)精制残渣，得到(2S，4S)-1-[[N-[4-(吡咯烷-1-基)羰基双环[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈(15.2mg)。
MS(EI+)m/z：376(M+)。
C20H29FN4O2(M+)的HRMS(EI+)：
计算值，376.2275；实测值，376.2285。
实施例5
[化12]
(2S，4S)-1-[[N-[4-(吡咯烷-1-基)羰基双环[2.2.2]辛-1-基]氨基] 乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈的合成
第一工序：
(2S，4S)-1-[[N-苄氧基羰基-N-[4-(吡咯烷-1-基)羰基双环[2.2.2] 辛-1-基]氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈的合成
与实施例4同样地，从(2S，4S)-1-[[N-苄氧基羰基-N-[4-(苯并三唑-1-基)氧基羰基双环[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈(100mg)和吡咯烷(22.7μL)，得到(2S，4S)-1-[[N-苄氧基羰基-N-[4-(吡咯烷-1-基)羰基双环[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈(81.0mg)。
MS(FAB+)m/z：525(MH+)。
C29H38FN4O4(MH+)的HRMS(FAB+)：
计算值，525.2877；实测值，525.2896。
第二工序：
(2S，4S)-1-[[N-[4-(吡咯烷-1-基)羰基双环[2.2.2]辛-1-基]氨基] 乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈的合成
在二甲基甲酰胺(0.5mL)中溶解(2S，4S)-1-[[N-苄氧基羰基-N-[4-(吡咯烷-1-基)羰基双环[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈(20.0mg)和10％钯碳(12.0mg)，冰浴下加入甲酸铵(43.1mg)，相同温度下搅拌40分钟。用セライト过滤反应液，用醋酸乙酯稀释，用水和饱和食盐水洗涤有机层。用无水硫酸钠干燥有机层后，减压浓缩。用柱色谱(洗脱溶剂：二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)精制残渣，得到(2S，4S)-1-[[N-[4-(吡咯烷-1-基)羰基双环[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈(13.2mg)。
MS(EI+)m/z：390(M+)。
C21H31FN4O2(M+)的HRMS(EI+)：
计算值，390.2431；实测值，390.2446。
实施例6
[化13]
(2S，4S)-4-氟-1-[[N-[4-(吗啉-4-基)羰基双环[2.2.2]辛-1-基]氨基] 乙酰基]吡咯烷-2-腈的合成
第一工序：
(2S，4S)-1-[[N-苄氧基羰基-N-[4-(吗啉-4-基)羰基双环[2.2.2]辛 -1-基]氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈的合成
与实施例4同样地，由(2S，4S)-1-[[N-苄氧基羰基-N-[4-(苯并三唑-1-基)氧基羰基双环[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈(50.0mg)和吗啉(9.9μL)，得到(2S，4S)-1-[[N-苄氧基羰基-N-[4-(吗啉-4-基)羰基双环[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈(43.6mg)。
MS(FAB+)m/z：527(MH+)。
C28H36FN4O5(MH+)的HRMS(FAB+)：
计算值，527.2670；实测值，527.2651。
第二工序：
(2S，4S)-4-氟-1-[[N-[4-(吗啉-4-基)羰基双环[2.2.2]辛-1-基]氨基] 乙酰基]吡咯烷-2-腈的合成
与实施例5同样地，由(2S，4S)-1-[[N-苄氧基羰基-N-[4-(吗啉-4-基)羰基双环[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈(34.0mg)，得到(2S，4S)-4-氟-1-[[N-[4-(吗啉-4-基)羰基双环[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]吡咯烷-2-腈(13.2mg)。
MS(FAB+)m/z：393(MH+)。
C20H30FN4O3(MH+)的HRMS(FAB+)：
计算值，393.2302；实测值，393.2304。
实施例7
[化14]
(2S，4S)-1-[[N-[4-(4-乙氧基羰基哌啶-1-基)羰基双环[2.2.2]辛- 1-基]氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈的合成
第一工序：
(2S，4S)-1-[[N-苄氧基羰基-N-[4-(4-乙氧基羰基哌啶-1-基)羰基 双环[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈的合成
与实施例4同样地，由(2S，4S)-1-[[N-苄氧基羰基-N-[4-(苯并三唑-1-基)氧基羰基双环[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈(50.0mg)和4-乙氧基羰基哌啶(20.1μL)，得到(2S，4S)-1-[[N-苄氧基羰基-N-[4-(4-乙氧基羰基哌啶-1-基)羰基双环[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈(43.1mg)。
MS(FAB+)m/z：597(MH+)。
C32H42FN4O6(MH+)的HRMS(FAB+)：
计算值，597.3088；实测值，597.3096。
第二工序：
(2S，4S)-1-[[N-[4-(4-乙氧基羰基哌啶-1-基)羰基双环[2.2.2]辛- 1-基]氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈的合成
与实施例5同样地，由(2S，4S)-1-[[N-苄氧基羰基-N-[4-(4-乙氧基羰基哌啶-1-基)羰基双环[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈(36.4mg)，得到(2S，4S)-1-[[N-[4-(4-乙氧基羰基哌啶-1-基)羰基双环[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈(22.1mg)。
MS(FAB+)m/z：463(MH+)。
C24H36FN4O4(MH+)的HRMS(FAB+)：
计算值，463.2721；实测值，463.2723。
实施例8
[化15]
(2S，4S)-4-氟-1-[[N-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)羰基双环[2.2.2]辛-1- 基]氨基]乙酰基]吡咯烷-2-腈的合成
第一工序：
(2S.4S)-1-[[N-苄氧基羰基-N-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)羰基双环 [2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈的合成
与实施例4同样地，由(2S，4S)-1-[[N-苄氧基羰基-N-[4-(苯并三唑-1-基)氧基羰基双环[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈(50.0mg)和4-甲基哌嗪(14.5μL)，得到(2S，4S)-1-[[N-苄氧基羰基-N-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)羰基双环[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈(36.0mg)。
MS(FAB+)m/z：540(MH+)。
C29H39FN5O4(MH+)的HRMS(FAB+)：
计算值，540.2986；实测值，540.2974。
第二工序：
(2S，4S)-4-氟-1-[[N-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)羰基双环[2.2.2]辛-1- 基]氨基]乙酰基]吡咯烷-2-腈的合成
与实施例5同样地，由(2S，4S)-1-[[N-苄氧基羰基-N-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)羰基双环[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈(31.0mg)，得到(2S，4S)-4-氟-1-[[N-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)羰基双环[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]吡咯烷-2-腈(15.7mg)。
MS(EI+)m/z：405(M+)。
C21H32FN5O2(M+)的HRMS(EI+)：
计算值，405.2540；实测值，405.2562。
实施例9
[化16]
Figure S05805175020060829D000261
(2S，4S)-1-[[N-[4-(二甲氨基)羰基双环[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰 基]-4-氟吡咯烷-2-腈的合成
第一工序：
(2S，4S)-1-[[N-苄氧基羰基-N-[4-(二甲氨基)羰基双环[2.2.2]辛 -1-基]氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈的合成
与实施例4同样地，由(2S，4S)-1-[[N-苄氧基羰基-N-[4-(苯并三唑-1-基)氧基羰基双环[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈(50.0mg)和二甲胺2.0M四氢呋喃溶液(65.0μL)，得到(2S，4S)-1-[[N-苄氧基羰基-N-[4-(二甲氨基)羰基双环[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈(36.2mg)。
MS(FAB+)m/z：485(MH+)。
C26H34FN4O4(MH+)的HRMS(FAB+)：
计算值，485.2564；实测值，485.2554。
第二工序：
(2S，4S)-1-[[N-[4-(二甲氨基)羰基双环[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰 基]-4-氟吡咯烷-2-腈的合成
与实施例5同样地，由(2S，4S)-1-[[N-苄氧基羰基-N-[4-(二甲氨基)羰基双环[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈(36.0mg)，得到(2S，4S)-1-[[N-[4-(二甲氨基)羰基双环[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈(16.7mg)。
MS(EI+)m/z：350(M+)。
C18H27FN4O2(M+)的HRMS(EI+)：
计算值，350.2118；实测值，350.2156。
实施例10
[化17]
Figure S05805175020060829D000271
(2S，4S)-1-[[N-[4-[(5-氰基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]羰基双环[2.2.2] 辛-1-基]氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈的合成
第一工序：
(2S，4S)-1-[[N-苄氧基羰基-N-[4-[(5-氰基吡啶-2-基)哌嗪-1-基] 羰基双环[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈的合成
与实施例4同样地，由(2S，4S)-1-[[N-苄氧基羰基-N-[4-(苯并三唑-1-基)氧基羰基双环[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈(50.0mg)和(5-氨基吡啶-2-基)哌嗪(24.6mg)，得到(2S，4S)-1-[[苄氧基羰基-N-[4-[(5-氰基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]羰基双环[2.2.2]辛-1-基)氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈(45.0mg)。
MS(FAB+)m/z：628(MH+)。
C34H39FN7O4(MH+)的HRMS(FAB+)：
计算值，628.3048；实测值，628.3035。
第二工序：
(2S，4S)-1-[[N-[4-[(5-氰基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]羰基双环[2.2.2] 辛-1-基]氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈的合成
与实施例5同样地，由(2S，4S)-1-[[N-苄氧基羰基-N-[4-[(5-氰基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]羰基双环[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈(45.0mg)，得到(2S，4S)-1-[[N-[4-[(5-氰基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]羰基双环[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈的合成(26.1mg)。
MS(FAB+)m/z：494(MH+)。
C26H33FN7O2(MH+)的HRMS(FAB+)：
计算值，494.2680；实测值，494.2684。
实施例11
[化18]
Figure S05805175020060829D000281
(2S，4S)-4-氟-1-[[N-[4-[(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]羰基双环[2.2.2] 辛-1-基]氨基]乙酰基]吡咯烷-2-腈的合成
第一工序：
(2S，4S)-1-[[N-苄氧基羰基-N-[4-[(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]羰 基双环[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈的合成
与实施例4同样地，由(2S，4S)-1-[[N-苄氧基羰基-N-[4-(苯并三唑-1-基)氧基羰基双环[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈(50.0mg)和(2-甲氧基苯基)哌嗪(22.9μL)，得到(2S，4S)-1-[[N-苄氧基羰基-N-[4-[(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]羰基双环[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈(43.2mg)。
MS(FAB+)m/z：632(MH+)。
C35H43FN5O5(MH+)的HRMS(FAB+)：
计算值，632.3248；实测值，632.3273。
第二工序：
(2S，4S)-4-氟-1-[[N-[4-[(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]羰基双环[2.2.2] 辛-1-基]氨基]乙酰基]吡咯烷-2-腈的合成
与实施例5同样地，由(2S，4S)-1-[[N-苄氧基羰基-N-[4-[(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]羰基双环[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈(43.0mg)，得到(2S，4S)-4-氟-1-[[N-[4-[(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]羰基双环[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]吡咯烷-2-腈(24.0mg)。
MS(FAB+)m/z：498(MH+)。
C27H37FN5O3(MH+)的HRMS(FAB+)：
计算值，498.2880；实测值，498.2905。
实施例12
[化19]
Figure S05805175020060829D000291
(2S，4S)-4-氟-1-[[N-[4-(4-羟基哌啶-1-基)羰基双环[2.2.2]辛-1- 基]氨基]乙酰基]吡咯烷-2-腈的合成
第一工序：
(2S，4S)-1-[[N-苄氧基羰基-N-[4-(4-羟基哌啶-1-基]羰基双环[2.2.2] 辛-1-基]氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈的合成
与实施例4同样地，由(2S，4S)-1-[[N-苄氧基羰基-N-[4-(苯并三唑-1-基)氧基羰基双环[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈(50.0mg)和4-羟基哌啶(11.7mg)，得到(2S，4S)-1-[[N-苄氧基羰基-N-[4-(4-羟基哌啶-1-基]羰基双环[2.2.2]辛-1-基)氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈(39.0mg)。
MS(FAB+)m/z：541(MH+)。
C29H38FN4O5(MH+)的HRMS(FAB+)：
计算值，541.2826；实测值，541.2836.
第二工序：
(2S，4S)-4-氟-1-[[N-[4-(4-羟基哌啶-1-基)羰基双环[2.2.2]辛-1- 基]氨基]乙酰基]吡咯烷-2-腈的合成
与实施例5同样地，由(2S，4S)-1-[[N-苄氧基羰基-N-[4-(4-羟基哌啶-1-基)羰基双环[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈(39.0mg)，得到(2S，4S)-4-氟-1-[[N-[4-(4-羟基哌啶-1-基)羰基双环[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]吡咯烷-2-腈(7.0mg)。
MS(EI+)m/z：406(M+)。
C21H31FN5O3(M+)的HRMS(EI+)：
计算值，406.2380；实测值，406.2399。
实施例13
[化20]
Figure S05805175020060829D000301
(2S，4S)-4-氟-1-[[N-[4-(4-氟哌啶-1-基)羰基双环[2.2.2]辛-1-基] 氨基]乙酰基]吡咯烷-2-腈的合成
第一工序：
(2S，4S)-1-[[N-苄氧基羰基-N-[4-(4-氟哌啶-1-基)羰基双环[2.2.2] 辛-1-基]氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈的合成
将4-氟哌啶盐酸盐(18.2mg)混悬于四氢呋喃(0.87mL)，冰冷下加入三乙胺(18.2μL)，相同温度下搅拌35分钟。在反应液中加入(2S，4S)-1-[[N-苄氧基羰基-N-[4-(苯并三唑-1-基)氧基羰基双环[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈(50.0mg)，室温下搅拌一夜。用二氯甲烷稀释反应液，用0.1N盐酸水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤。用无水硫酸钠干燥有机层后，减压浓缩。用柱色谱(洗脱溶剂：醋酸乙酯∶甲醇＝20∶1)精制残渣，得到(2S，4S)-1-[[N-苄氧基羰基-[4-(4-氟哌啶-1-基)羰基双环[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈(37.0mg)。
MS(FAB+)m/z：543(MH+)。
C29H37F2N4O4(MH+)的HRMS(FAB+)：
计算值，543.2783；实测值，543.2794。
第二工序：
(2S，4S)-4-氟-1-[[N-[4-(4-氟哌啶-1-基)羰基双环[2.2.2]辛-1-基] 氨基]乙酰基]吡咯烷-2-腈的合成
与实施例5同样地，由(2S，4S)-1-[[N-苄氧基羰基-N-[4-(4-氟哌啶-1-基]羰基双环[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈(37.0mg)，得到(2S，4S)-4-氟-1-[[N-[4-(4-氟哌啶-1-基)羰基双环[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]吡咯烷-2-腈(16.4mg)。
MS(FAB+)m/z：409(MH+)。
C21H31F2N4O2(MH+)的HRMS(FAB+)：
计算值，409.2415；实测值，409.2392。
实施例14
[化21]
Figure S05805175020060829D000311
(2S，4S)-1-[[N-[4-(4-(苄基哌啶-1-基)羰基双环[2.2.2]辛-1-基] 氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈的合成
第一工序：
(2S，4S)-1-[[N-苄氧基羰基-N-[4-(4-苄基哌啶-1-基)羰基双环 [2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈的合成
与实施例4同样地，由(2S，4S)-1-[[N-苄氧基羰基-N-[4-(苯并三唑-1-基)氧基羰基双环[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈(50.0mg)和4-苄基哌啶(22.9μL)，得到(2S，4S)-1-[[N-苄氧基羰基-N-[4-(4-苄基哌啶-1-基)羰基双环[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈(45.9mg)。
MS(FAB+)m/z：615(MH+)。
C36H44FN4O4(MH+)的HRMS(FAB+)：
计算值，615.3347；实测值，615.3388。
第二工序：
(2S。4S)-1-[[N-[4-(4-(苄基哌啶-1-基)羰基双环[2.2.2]辛-1-基] 氨基] 乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈的合成
与实施例5同样地，由(2S，4S)-1-[[N-苄氧基羰基-N-[4-(4-苄基哌啶-1-基)羰基双环[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈(45.9mg)，得到(2S，4S)-1-[[N-[4-(4-苄基哌啶-1-基)羰基双环[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈(23.0mg)。
MS(FAB+)m/z：481(MH+)。
C28H38FN4O2(MH+)的HRMS(FAB+)：
计算值，481.2979；实测值，481.2935。
实施例15
[化22]
Figure S05805175020060829D000321
(2S。4S)-1-[[[4-(氮杂环丁烷-1-基)羰基双环[2.2.2]辛-1-基]氨基] 乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈的合成
第一工序：
(2S，4S)-1-[[N-[4-(氮杂环丁烷-1-基)羰基双环[2.2.2]辛-1-基-N- 苄氧基羰基]氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈的合成
与实施例13同样地，由(2S，4S)-1-[[N-苄氧基羰基-N-[4-(苯并三唑-1-基)氧基羰基双环[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈(50.0mg)和氮杂环丁烷盐酸盐(12.2mg)，得到(2S，4S)-1-[[N-[4-(氮杂环丁烷-1-基)羰基双环[2.2.2]辛-1-基-N-苄氧基羰基]氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈(32.0mg)。
MS(FAB+)m/z：497(MH+)。
C27H34FN4O4(MH+)的HRMS(FAB+)：
计算值，497.2564；实测值，497.2567。
第二工序：
(2S，4S)-1-[[N-[4-(氮杂环丁烷-1-基)羰基双环[2.2.2]辛-1-基] 氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈的合成
与实施例5同样地，由(2S，4S)-1-[[N-[4-(氮杂环丁烷-1-基)羰基双环[2.2.2]辛-1-基-N-苄氧基羰基]氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈(27.0mg)，得到(2S，4S)-1-[[N-[4-(氮杂环丁烷-1-基)羰基双环[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈(10.0mg)。
MS(FAB+)m/z：363(MH+)。
C19H28FN4O2(MH+)的HRMS(FAB+)：
计算值，363.2196；实测值，363.2221。
实施例16
[化23]
(2S，4S，3’R)-4-氟-1-[[N-[4-(3-氟吡咯烷-1-基)羰基双环[2.2.2] 辛-1-基]氨基]乙酰基]吡咯烷-2-腈的合成
第一工序：
(2S，4S，3’R)-1-[[N-苄氧基羰基-N-[4-(3-氟吡咯烷-1-基)羰基双 环[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈的合成
与实施例13同样地，由(2S，4S)-1-[[N-苄氧基羰基-N-[4-(苯并三唑-1-基)氧基羰基双环[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈(50.0mg)和(3R)-3-氟吡咯烷盐酸盐(16.4mg)，得到(2S，4S，3’R)-1-[[N-苄氧基羰基-N-[4-(3-氟吡咯烷-1-基)羰基双环[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈(39.7mg)。
MS(FAB+)m/z：529(MH+)。
C28H35F2N4O4(MH+)的HRMS(FAB+)：
计算值，529.2626；实测值，529.2642。
第二工序：
(2S，4S，3’R)-4-氟-1-[[N-[4-(3-氟吡咯烷-1-基)羰基双环[2.2.2] 辛-1-基]氨基]乙酰基]吡咯烷-2-腈的合成
与实施例5同样地，由(2S，4S，3’R)-1-[[N-苄氧基羰基-N-[4-(3-氟吡咯烷-1-基)羰基双环[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈(39.7mg)，得到(2S，4S，3’R)-4-氟-1-[[N-[4-(3-氟吡咯烷-1-基)羰基双环[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]吡咯烷-2-腈(15.8mg)。
MS(FAB+)m/z：395(MH+)。
C20H29F2N4O2(MH+)的HRMS(FAB+)：
计算值，395.2259；实测值，395.2216。
实施例17
[化24]
(2S，4S)-4-氟-1-[[N-[4-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)羰基双环[2.2.2] 辛-1-基]氨基]乙酰基]吡咯烷-2-腈的合成
第一工序：
(2S，4S)-1-[[N-苄氧基羰基-N-[4-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)羰基双 环[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈的合成
与实施例13同样地，由(2S，4S)-1-[[N-苄氧基羰基-N-[4-(苯并三唑-1-基)氧基羰基双环[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈(50.0mg)和3，3-二氟吡咯烷盐酸盐(18.7mg)，得到(2S，4S)-1-[[N-苄氧基羰基-N-[4-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)羰基双环[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈(40.8mg)。
MS(FAB+)m/z：547(MH+)。
C28H34F3N4O4(MH+)的HRMS(FAB+)：
计算值，547.2532；实测值，547.2549。
第二工序：
(2S，4S)-4-氟-1-[[N-[4-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)羰基双环[2.2.2] 辛-1-基]氨基]乙酰基]吡咯烷-2-腈的合成
与实施例5同样地，由(2S，4S)-1-[[N-苄氧基羰基-N-[4-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)羰基双环[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈(40.8mg)，得到(2S，4S)-4-氟-1-[[N-[4-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)羰基双环[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]吡咯烷-2-腈(26.6mg)。
MS(FAB+)m/z：413(MH+)。
C20H28F3N4O2(MH+)的HRMS(FAB+)：
计算值，413.2164；实测值，413.2126。
实施例18
[化25]
Figure S05805175020060829D000342
(2S，4S，3’S)-4-氟-1-[[N-[4-(3-氟吡咯烷-1-基)羰基双环[2.2.2] 辛-1-基]氨基]乙酰基]吡咯烷-2-腈的合成
第一工序：
(2S，4S，3’S)-1-[[N-苄氧基羰基-N-[4-(3-氟吡咯烷-1-基)羰基双 环[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈的合成
与实施例13同样地，由(2S，4S)-1-[[N-苄氧基羰基-N-[4-(苯并三唑-1-基)氧基羰基双环[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈(50.0mg)和(3S)-3-氟吡咯烷盐酸盐(16.4mg)，得到(2S，4S，3’S)-1-[[N-苄氧基羰基-N-[4-(3-氟吡咯烷-1-基)羰基双环[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈(35.3mg)。
MS(FAB+)m/z：529(MH+)。
C28H35F2N4O4(MH+)的HRMS(FAB+)：
计算值，529.2626；实测值，529.2642.
第二工序：
(2S，4S，3’S)-4-氟-1-[[N-[4-(3-氟吡咯烷-1-基)羰基双环[2.2.2] 辛-1-基]氨基]乙酰基]吡咯烷-2-腈的合成
与实施例5同样地，由(2S，4S，3’S)-1-[[N-苄氧基羰基-N-[4-(3-氟吡咯烷-1-基)羰基双环[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈(35.3mg)，得到(2S，4S，3’S)-4-氟-1-[[N-[4-(3-氟吡咯烷-1-基)羰基双环[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]吡咯烷-2-腈(19.9mg)。
MS(FAB+)m/z：395(MH+)。
C20H29F2N4O2(MH+)的HRMS(FAB+)：
计算值，395.2259；实测值，395.2266。
实施例19
[化26]
(2S，4S，3’S)-1-[[N-[4-(3-乙氧基羰基哌啶-1-基)羰基双环[2.2.2] 辛-1-基]氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈的合成
第一工序：
(2S，4S，3’S)-1-[[N-苄氧基羰基-N-[4-(3-乙氧基羰基吡啶-1-基) 羰基双环[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈的合成
与实施例4同样地，由(2S，4S)-1-[[N-苄氧基羰基-N-[4-(苯并三唑-1-基)氧基羰基双环[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈(70.0mg)和(S)-(+)-哌啶甲酸乙酯(28.0μL)，得到(2S，4S，3’S)-1-[[N-苄氧基羰基-N-[4-(3-乙氧基羰基吡啶-1-基)羰基双环[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈(53.8mg)。
MS(FAB+)m/z：597(MH+)。
C32H42FN4O6(MH+)的HRMS(FAB+)：
计算值，597.3088；实测值，597.3108。
第二工序：
(2S，4S，3’S)-1-[[N-[4-(3-乙氧基羰基哌啶-1-基)羰基双环[2.2.2] 辛-1-基]氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈的合成
与实施例5同样地，由(2S，4S，3’S)-1-[[N-苄氧基羰基-N-[4-(3-乙氧基羰基哌啶-1-基)羰基双环[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈(53.8mg)，得到(2S，4S，3’S)-1-[[N-[4-(3-乙氧基羰基哌啶-1-基)羰基双环[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈(25.2mg)。
MS(FAB+)m/z：463(MH+)。
C24H36FN4O4(MH+)的HRMS(FAB+)：
计算值，463.2721；实测值，463.2690。
实施例20
[化27]
Figure S05805175020060829D000361
(2S，4S，3，R)-1-[[N-[4-(3-乙氧基羰基哌啶-1-基)羰基双环[2.2.2] 辛-1-基]氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈的合成
第一工序：
(2S，4S，3，R)-1-[[N-苄氧基羰基-N-[4-(3-乙氧基羰基哌啶-1-基) 羰基双环[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈的合成
与实施例4同样地，由(2S，4S)-1-[[N-苄氧基羰基-N-[4-(苯并三唑-1-基)氧基羰基双环[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈(80.0mg)和(R)-(-)哌啶甲酸乙酯(32.2μL)，得到(2S，4S，3’R)-1-[[N-苄氧基羰基-N-[4-(3-乙氧基羰基哌啶-1-基)羰基双环[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈(78.3mg)。
MS(FAB+)m/z：597(MH+)。
C32H42FN4O6(MH+)的HRMS(FAB+)：
计算值，597.3088；实测值，597.3096。
第二工序：
(2S，4S，3’R)-1-[[N-[4-(3-乙氧基羰基哌啶-1-基)羰基双环[2.2.2] 辛-1-基]氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈的合成
与实施例5同样地，由(2S，4S，3’R)-1-[[N-苄氧基羰基-N-[4-(3-乙氧基羰基哌啶-1-基)羰基双环[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈(78.3mg)，得到(2S，4S，3’R)-1-[[N-[4-(3-乙氧基羰基哌啶-1-基)羰基双环[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈(47.2mg)。
MS(FAB+)m/z：463(MH+)。
C24H36FN4O4(MH+)的HRMS(FAB+)：
计算值，463.2721；实测值，463.2711。
实施例21
[化28]
Figure S05805175020060829D000371
(2S，4S，3’S)-1-[[N-[4-(3-羟基吡咯烷-1-基)羰基双环[2.2.2]辛- 1-基]氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈的合成
第一工序：
(2S，4S，3’S)-1-[[N-苄氧基羰基-N-[4-(3-羟基吡咯烷-1-基)羰基 双环[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈的合成
与实施例4同样地，由(2S，4S)-1-[[N-苄氧基羰基-N-[4-(苯并三唑-1-基)氧基羰基双环[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈(50.0mg)和(3S)-3-羟基吡咯烷(9.1μL)，得到(2S，4S，3’S)-1-[[N-苄氧基羰基-N-[4-(3-羟基吡咯烷-1-基)羰基双环[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈(35.0mg)。
MS(FAB+)m/z：527(MH+)。
C28H36FN4O5(MH+)的HRMS(FAB+)：
计算值，527.2670；实测值，527.2679。
第二工序：
(2S，4S，3’S)-1-[[N-[4-(3-羟基吡咯烷-1-基)羰基双环[2.2.2]辛- 1-基]氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈的合成
与实施例5同样地，由(2S，4S，3’S)-1-[[N-苄氧基羰基-N-[4-(3-羟基吡咯烷-1-基)羰基双环[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈(35.0mg)，得到(2S，4S，3’S)-1-[[N-[4-(3-羟基吡咯烷-1-基)羰基双环[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈(15.2mg)。
MS(FAB+)m/z：393(MH+)。
C20H30FN4O3(MH+)的HRMS(FAB+)：
计算值，393.2302；实测值，393.2300。
实施例22
[化29]
Figure S05805175020060829D000381
(2S，4S，3’R)-1-[[N-[4-(3-羟基吡咯烷-1-基)羰基双环[2.2.2]辛- 1-基]氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈的合成
第一工序：
(2S，4S，3’R)-1-[[N-苄氧基羰基-N-[4-(3-羟基吡咯烷-1-基)羰基 双环[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈的合成
与实施例4同样地，由(2S，4S)-1-[[N-苄氧基羰基-N-[4-(苯并三唑-1-基)氧基羰基双环[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈(80.0mg)和(3R)-3-羟基吡咯烷(16.9μL)，得到(2S，4S，3’R)-1-[[N-苄氧基羰基-N-[4-(3-羟基吡咯烷-1-基)羰基双环[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈(75.0mg)。
MS(FAB+)m/z：527(MH+)。
C28H36FN4O5(MH+)的HRMS(FAB+)：
计算值，527.2670；实测值，527.2679。
第二工序：
(2S，4S，3’R)-1-[[N-[4-(3-羟基吡咯烷-1-基)羰基双环[2.2.2]辛- 1-基]氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈的合成
与实施例5同样地，由(2S，4S，3’R)-1-[[N-苄氧基羰基-N-[4-(3-羟基吡咯烷-1-基)羰基双环[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈(75.0mg)，得到(2S，4S，3’R)-1-[[N-[4-(3-羟基吡咯烷-1-基)羰基双环[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈(38.9mg)。
MS(FAB+)m/z：393(MH+)。
C20H30FN4O3(MH+)的HRMS(FAB+)：
计算值，393.2302；实测值，393.2274。
实施例23
[化30]
(2S，4S)-1-[[[4-(4-乙酰氨基-4-苯基哌啶-1-基)羰基双环[2.2.2] 辛-1-基]氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈的合成
第一工序：
(2S，4S)-1-[[N-[4-(4-乙酰氨基-4-苯基哌啶-1-基)羰基双环[2.2.2] 辛-1-基-N-苄氧基羰基]氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈的合成
与实施例13同样地，由(2S，4S)-1-[[N-苄氧基羰基-N-[4-(苯并三唑-1-基)氧基羰基双环[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈(80.0mg)和4-乙酰氨基-4-苯基哌啶盐酸盐(53.2mg)，得到(2S，4S)-1-[[N-[4-(4-乙酰氨基-4-苯基哌啶-1-基)羰基双环[2.2.2]辛-1-基-N-苄氧基羰基]氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈(64.5mg)。
MS(FAB+)m/z：658(MH+)。
C37H45FN5O5(MH+)的HRMS(FAB+)：
计算值，658.3405；实测值，658.3414。
第二工序：
(2S，4S)-1-[[N-[4-(4-乙酰氨基-4-苯基哌啶-1-基)羰基双环[2.2.2] 辛-1-基]氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈的合成
与实施例5同样地，由(2S，4S)-1-[[N-[4-(4-乙酰氨基-4-苯基哌啶-1-基)羰基双环[2.2.2]辛-1-基-N-苄氧基羰基]氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈(64.5mg)，得到(2S，4S)-1-[[N-[4-(4-乙酰氨基-4-苯基哌啶-1-基)羰基双环[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈(31.2mg)。
MS(FAB+)m/z：524(MH+)。
C29H39FN5O3(MH+)的HRMS(FAB+)：
计算值，524.3037；实测值，524.3047。
实施例24
[化31]
(2S，4S)-4-氟-1-[[N-[4-(N-甲氨基)羰基双环[2.2.2]辛-1-基]氨基] 乙酰基]吡咯烷-2-腈的合成
第一工序：
(2S，4S)-1-[[N-苄氧基羰基-N-[4-(N-甲氨基)羰基双环[2.2.2]辛 -1-基]氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈的合成
与实施例4同样地，由(2S，4S)-1-[[N-苄氧基羰基-N-[4-(苯并三唑-1-基)氧基羰基双环[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈(50.0mg)和甲基胺(2.0mol/l THF溶液，60.0μl)，得到(2S，4S)-1-[[N-苄氧基羰基-N-[4-(N-甲氨基)羰基双环[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈(28.9mg)。
MS(FAB+)m/z：471(MH+)。
Rf 0.25(醋酸乙酯∶甲醇＝9∶1).
第二工序：
(2S，4S)-4-氟-1-[[N-[4-(N-甲氨基)羰基双环[2.2.2]辛-1-基]氨基] 乙酰基]吡咯烷-2-腈的合成
与实施例5同样地，由(2S，4S)-1-[[N-苄氧基羰基-N-[4-(N-甲氨基)羰基双环[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈(27.0mg)，得到(2S，4S)-4-氟-1-[[N-[4-(N-甲氨基)羰基双环[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]吡咯烷-2-腈(10.8mg)。
MS(FAB+)m/z：337(MH+)。
C17H25FN4O2(MH+)的HRMS(FAB+)：
计算值，337.2040；实测值，337.2040。
实施例25
[化32]
Figure S05805175020060829D000411
(2S，4S)-1-[[N-[4-(N-乙氨基)羰基双环[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰 基]-4-氟吡咯烷-2-腈的合成
第一工序：
(2S，4S)-1-[[N-苄氧基羰基-N-[4-(N-乙氨基)羰基双环[2.2.2]辛 -1-基]氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈的合成
与实施例4同样地，由(2S，4S)-1-[[N-苄氧基羰基-N-[4-(苯并三唑-1-基)氧基羰基双环[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈(50.0mg)和乙基胺(2.0mol/L THF溶液，60.0μl)，得到(2S，4S)-1-[[N-苄氧基羰基-N-[4-(N-乙氨基)羰基双环[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈(24.6mg)。
MS(FAB+)m/z：485(MH+)。
Rf 0.33(醋酸乙酯∶甲醇＝15∶1)。
第二工序：
(2S，4S)-1-[[N-[4-(N-乙氨基)羰基双环[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰 基]-4-氟吡咯烷-2-腈的合成
与实施例5同样地，由(2S，4S)-1-[[N-苄氧基羰基-N-[4-(N-乙氨基)羰基双环[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈(22.6mg)，得到(2S，4S)-4-氟-1-[[N-[4-(N-乙氨基)羰基双环[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]吡咯烷-2-腈(11.4mg)。
MS(FAB+)m/z：351(MH+)。
C18H28FN4O2(MH+)的HRMS(FAB+)：
计算值，351.2196；实测值，351.2181.
实施例26
[化33]
Figure S05805175020060829D000421
(2S，4S)-4-氟-1-[[N-[4-(N-丙氨基)羰基双环[2.2.2]辛-1-基]氨基] 乙酰基]吡咯烷-2-腈的合成
第一工序：
(2S，4S)-1-[[N-苄氧基羰基-N-[4-(N-丙氨基)羰基双环[2.2.2]辛 -1-基]氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈的合成
与实施例4同样地，由(2S，4S)-1-[[N-苄氧基羰基-N-[4-(苯并三唑-1-基)氧基羰基双环[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈(50.0mg)和丙基胺(10.0μl)，得到(2S，4S)-1-[[N-苄氧基羰基-N-[4-(N-丙氨基)羰基双环[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈(28.7mg)。
MS(FAB+)m/z：499(MH+)。
Rf 0.38(醋酸乙酯∶甲醇＝15∶1)。
第二工序：
(2S，4S)-4-氟-1-[[N-[4-(N-丙氨基)羰基双环[2.2.2]辛-1-基]氨基] 乙酰基]吡咯烷-2-腈的合成
与实施例5同样地，由(2S，4S)-1-[[N-苄氧基羰基-N-[4-(N-丙氨基)羰基双环[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈(25.8mg)，得到(2S，4S)-4-氟-1-[[N-[4-(N-丙氨基)羰基双环[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]吡咯烷-2-腈(14.9mg)。
MS(FAB+)m/z：365(MH+)。
C19H30FN4O2(MH+)的HRMS(FAB+)：
计算值，365.2353；实测值，365.2382。
实施例27
[化34]
Figure S05805175020060829D000431
(2S，4S)-1-[[N-[4-(N-环丙氨基)羰基双环[2.2.2]辛-1-基]氨基] 乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈的合成
第一工序：
(2S，4S)-1-[[N-苄氧基羰基-N-[4-(N-环丙氨基)羰基双环[2.2.2] 辛-1-基]氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈的合成
与实施例4同样地，由(2S，4S)-1-[[N-苄氧基羰基-N-[4-(苯并三唑-1-基)氧基羰基双环[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈(50.0mg)和环丙基胺(8.0μ1)，得到(2S，4S)-1-[[N-苄氧基羰基-N-[4-(N-环丙氨基)羰基双环[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈(31.6mg)。
MS(FAB+)m/z：497(MH+)。
Rf 0.35(醋酸乙酯∶甲醇＝15∶1)。
第二工序：
(2S，4S)-1-[[N-[4-(N-环丙氨基)羰基双环[2.2.2]辛-1-基]氨基] 乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈的合成
与实施例5同样地，由(2S，4S)-1-[[N-苄氧基羰基-N-[4-(N-环丙氨基)羰基双环[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈(30.1mg)，得到(2S，4S)-1-[[N-[4-(N-环丙氨基)羰基双环[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈(16.7mg)。
MS(FAB+)m/z：363(MH+)。
C19H28FN4O2(MH+)的HRMS(FAB+)：
计算值，363.2196；实测值，363.2217。
实施例28
[化35]
Figure S05805175020060829D000432
(2S，4S)-4-氟-1-[[N-[4-(N-1-甲基乙基氨基)羰基双环[2.2.2]辛- 1-基]氨基]乙酰基]吡咯烷-2-腈的合成
第一工序：
(2S，4S)-1-[[N-苄氧基羰基-N-[4-(N-1-甲基乙基氨基)羰基双环 [2.2.2] 辛-1-基]氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈的合成
与实施例4同样地，由(2S，4S)-1-[[N-苄氧基羰基-N-[4-(苯并三唑-1-基)氧基羰基双环[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈(50.0mg)和1-甲基乙基胺(10.0μl)，得到(2S，4S)-1-[[N-苄氧基羰基-N-[4-(N-1-甲基乙基氨基)羰基双环[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈(33.6mg)。
MS(FAB+)m/z：499(MH+)。
Rf 0.25(醋酸乙酯∶甲醇＝20∶1)。
第二工序：
(2S，4S)-4-氟-1-[[N-[4-(N-1-甲基乙基氨基)羰基双环[2.2.2]辛- 1-基]氨基]乙酰基]吡咯烷-2-腈的合成
与实施例5同样地，由(2S，4S)-1-[[N-苄氧基羰基-N-[4-(N-1-甲基乙基氨基)羰基双环[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈(31.2mg)，得到(2S，4S)-4-氟-1-[[N-[4-(N-1-甲基乙基氨基)羰基双环[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]吡咯烷-2-腈(15.7mg)。
MS(FAB+)m/z：365(MH+)。
C19H30FN4O2(MH+)的HRMS(FAB+)：
计算值，365.2353；实测值，365.2345。
实施例29
[化36]
Figure S05805175020060829D000441
(2S，4S，1’RS)-4-氟-1-[[N-[4-(N-1-甲基丙基氨基)羰基双环[2.2.2] 辛-1-基]氨基]乙酰基]吡咯烷-2-腈的合成
第一工序：
(2S，4S，1’RS)-1-[[N-苄氧基羰基-N-[4-(N-1-甲基丙基氨基)羰基 双环[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈的合成
与实施例4同样地，由(2S，4S)-1-[[N-苄氧基羰基-N-[4-(苯并三唑-1-基)氧基羰基双环[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈(50.0mg)和1-甲基丙基胺(12.0μl)，得到(2S，4S，1’RS)-1-[[N-苄氧基羰基-N-[4-(N-1-甲基丙基氨基)羰基双环[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈(32.0mg)。
MS(FAB+)m/z：513(MH+)。
Rf 0.33(醋酸乙酯)。
第二工序：
(2S，4S，1’RS)-4-氟-1-[[N-[4-(N-1-甲基丙基氨基)羰基双环[2.2.2] 辛-1-基]氨基]乙酰基]吡咯烷-2-腈的合成
与实施例5同样地，由(2S，4S，1’RS)-1-[[N-苄氧基羰基-N-[4-(N-1-甲基丙基氨基)羰基双环[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈(29.0mg)，得到(2S，4S，1’RS)-4-氟-1-[[N-[4-(N-1-甲基丙基氨基)羰基双环[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]吡咯烷-2-腈(14.9mg)。
MS(FAB+)m/z：379(MH+)。
C20H32FN4O2(MH+)的HRMS(FAB+)：
计算值，379.2509；实测值，379.2497。
实施例30
[化37]
Figure S05805175020060829D000451
(2S，4S)-1-[[N-[4-(N-2，2-二甲基乙基氨基)羰基双环[2.2.2]辛- 1-基]氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈的合成
第一工序：
(2S，4S)-1-[[N-苄氧基羰基-N-[4-(N-2，2-二甲基乙基氨基)羰基 双环[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈的合成
与实施例4同样地，由(2S，4S)-1-[[N-苄氧基羰基-N-[4-(苯并三唑-1-基)氧基羰基双环[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈(50.0mg)和2，2-二甲基乙基胺(12.0μl)，得到(2S，4S)-1-[[N-苄氧基羰基-N-[4-(N-2，2-二甲基乙基氨基)羰基双环[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈(31.5mg)。
MS(FAB+)m/z：513(MH+)。
Rf 0.45(醋酸乙酯)。
第二工序：
(2S，4S)-1-[[N-[4-(N-2，2-二甲基乙基氨基)羰基双环[2.2.2]辛- 1-基]氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈的合成
与实施例5同样地，由(2S，4S)-1-[[N-苄氧基羰基-N-[4-(N-2，2-二甲基乙基氨基)羰基双环[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈(28.9mg)，得到(2S，4S)-4-氟-1-[[N-[4-(N-2，2-二甲基乙基氨基)羰基双环[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]吡咯烷-2-腈(17.3mg)。
MS(FAB+)m/z：379(MH+)。
C20H32FN4O2(MH+)的HRMS(FAB+)：
计算值，379.2509；实测值，379.2518。
实施例31
[化38]
Figure S05805175020060829D000461
(2S，4S)-1-[[N-[4-(N-环己基氨基)羰基双环[2.2.2]辛-1-基]氨基] 乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈的合成
第一工序：
(2S，4S)-1-[[N-苄氧基羰基-N-[4-(N-环己基氨基)羰基双环[2.2.2] 辛-1-基]氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈的合成
与实施例4同样地，由(2S，4S)-1-[[N-苄氧基羰基-N-[4-(苯并三唑-1-基)氧基羰基双环[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈(50.0mg)和环己基胺(13.0μl)，得到(2S，4S)-1-[[N-苄氧基羰基-N-[4-(N-环己基氨基)羰基双环[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈(35.0mg)。
MS(FAB+)m/z：539(MH+)。
Rf 0.35(醋酸乙酯)。
第二工序：
(2S，4S)-1-[[N-[4-(N-环己基氨基)羰基双环[2.2.2]辛-1-基]氨基] 乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈的合成
与实施例5同样地，由(2S，4S)-1-[[N-苄氧基羰基-N-[4-(N-环己基氨基)羰基双环[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈(31.6mg)，得到(2S，4S)-1-[[N-[4-(N-环己基氨基)羰基双环[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈(17.5mg)。
MS(FAB+)m/z：405(MH+)。
C22H34FN4O2(MH+)的HRMS(FAB+)：
计算值，405.2666；实测值，405.2628。
实施例32
[化39]
Figure S05805175020060829D000471
(2S，4S)-1-[[N-[4-(N-苄基氨基)羰基双环[2.2.2]辛-1-基]氨基] 乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈的合成
第一工序：
(2S，4S)-1-[[N-[4-(N-苄基氨基)羰基双环[2.2.2]辛-1-基]-N-苄氧 基羰基氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈的合成
与实施例4同样地，由(2S，4S)-1-[[N-苄氧基羰基-N-[4-(苯并三唑-1-基)氧基羰基双环[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈(50.0mg)和苄基胺(13.0μl)，得到(2S，4S)-1-[[N-[4-(N-苄基氨基)羰基双环[2.2.2]辛-1-基-N-苄氧基羰基]氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈(32.1mg)。
MS(FAB+)m/z：547(MH+)。
Rf 0.30(醋酸乙酯)。
第二工序：
(2S，4S)-1-[[N-[4-(N-苄基氨基)羰基双环[2.2.2]辛-1-基]氨基] 乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈的合成
与实施例5同样地，由(2S，4S)-1-[[N-[4-(N-苄基氨基)羰基双环[2.2.2]辛-1-基-N-苄氧基羰基]氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈(30.0mg)，得到(2S，4S)-1-[[N-[4-(N-苄基氨基)羰基双环[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈(13.7mg)。
MS(FAB+)m/z：413(MH+)。
C23H30FN4O2(MH+)的HRMS(FAB+)：
计算值，413.2353；实测值，413.2345。
实施例33
[化40]
Figure S05805175020060829D000481
(2S，4S)-4-氟-1-[[N-[4-(N-苯基氨基)羰基双环[2.2.2]辛-1-基] 氨基]乙酰基]吡咯烷-2-腈的合成
第一工序：
(2S。4S)-1-[[N-苄氧基羰基-N-[4-(N-苯基氨基)羰基双环[2.2.2] 辛-1-基]氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈的合成
与实施例4同样地，由(2S，4S)-1-[[N-苄氧基羰基-N-[4-(苯并三唑-1-基)氧基羰基双环[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈(50.0mg)和苯胺(10.0μl)，得到(2S，4S)-1-[[N-苄氧基羰基-N-[4-(N-苯基氨基)羰基双环[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈(35.4mg)。
MS(FAB+)m/z：533(MH+)。
Rf 0.33(醋酸乙酯∶己烷＝4∶1)。
第二工序：
(2S，4S)-4-氟-1-[[N-[4-(N-苯基氨基)羰基双环[2.2.2]辛-1-基] 氨基]乙酰基]吡咯烷-2-腈的合成
与实施例5同样地，由(2S，4S)-1-[[N-苄氧基羰基-N-[4-(N-苯基氨基)羰基双环[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈(31.2mg)，得到(2S，4S)-4-氟-1-[[N-[4-(N-苯基氨基)羰基双环[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]吡咯烷-2-腈(16.6mg)。
MS(FAB+)m/z：399(MH+)。
C22H28FN4O2(MH+)的HRMS(FAB+)：
计算值，399.2196；实测值，399.2220。
实施例34
[化41]
(2S，4S)-4-氟-1-[[N-[4-(N-3-羟基金刚烷基氨基)羰基双环[2.2.2] 辛-1-基]氨基]乙酰基]吡咯烷-2-腈的合成
第一工序：
(2S，4S)-1-[[N-苄氧基羰基-N-[4-(N-3-羟基金刚烷基氨基)羰基 双环[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈的合成
与实施例4同样地，由(2S，4S)-1-[[N-苄氧基羰基-N-[4-(苯并三唑-1-基)氧基羰基双环[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈(50.0mg)和3-氨基金刚烷醇(18.9mg)，得到(2S，4S)-1-[[N-苄氧基羰基-N-[4-(N-3-羟基金刚烷基氨基)羰基双环[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈(40.0mg)。
MS(FAB+)m/z：607(MH+)。
Rf 0.33(醋酸乙酯∶甲醇＝9∶1)。
第二工序：
(2S，4S)-4-氟-1-[[N-[4-(N-3-羟基金刚烷基氨基)羰基双环[2.2.2] 辛-1-基]氨基]乙酰基]吡咯烷-2-腈的合成
与实施例5同样地，由(2S，4S)-1-[[N-苄氧基羰基-N-[4-(N-3-羟基金刚烷基氨基)羰基双环[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈(37.4mg)，得到(2S，4S)-4-氟-1-[[N-[4-(N-3-羟基金刚烷基氨基)羰基双环[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]吡咯烷-2-腈(21.9mg)。
MS(FAB+)m/z：473(MH+)。
C26H38FN4O3(MH+)的HRMS(FAB+)：
计算值，473.2928；实测值，473.2952，
实施例35
[化42]
Figure S05805175020060829D000501
(2S，4S)-4-氟-1-[[N-[4-(N-2-羟基乙烷基氨基)羰基双环[2.2.2] 辛-1-基]氨基]乙酰基]吡咯烷-2-腈的合成
第一工序：
(2S，4S)-1-[[N-苄氧基羰基-N-[4-(N-2-羟基乙基氨基)羰基双环 [2.2.2] 辛-1-基]氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈的合成
与实施例4同样地，由(2S，4S)-1-[[N-苄氧基羰基-N-[4-(苯并三唑-1-基)氧基羰基双环[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈(50.0mg)和2-氨基乙醇(6.9mg)，得到(2S，4S)-1-[[N-苄氧基羰基-N-[4-(N-2-羟基乙基氨基)羰基双环[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈(27.2mg)。
MS(FAB+)m/z：501(MH+)。
Rf 0.31(二氯甲烷∶甲醇＝15∶1)。
第二工序：
(2S，4S)-4-氟-1-[[N-[4-(N-2-羟基乙基氨基)羰基双环[2.2.2]辛- 1-基]氨基]乙酰基]吡咯烷-2-腈的合成
与实施例5同样地，由(2S，4S)-1-[[N-苄氧基羰基-N-[4-(N-2-羟基乙基氨基)羰基双环[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈(25.0mg)，得到(2S，4S)-4-氟-1-[[N-[4-(N-2-羟基乙基氨基)羰基双环[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]吡咯烷-2-腈(12.2mg)。
MS(FAB+)m/z：367(MH+)。
C18H28FN4O3(MH+)的HRMS(FAB+)：
计算值，367.2145；实测值，367.2150。
实施例36
[化43]
(2S，4S)-4-氟-1-[[N-[4-(N-3-吡啶基甲基氨基)羰基双环[2.2.2] 辛-1-基]氨基]乙酰基]吡咯烷-2-腈的合成
第一工序：
(2S，4S)-1-[[N-苄氧基羰基-N-[4-(N-3-吡啶基甲基氨基)羰基双 环[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈的合成
与实施例4同样地，由(2S，4S)-1-[[N-苄氧基羰基-N-[4-(苯并三唑-1-基)氧基羰基双环[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈(50.0mg)和3-吡啶基甲基胺(12.0μl)，得到(2S，4S)-1-[[N-苄氧基羰基-N-[4-(N-3-吡啶基甲基氨基)羰基双环[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈(36.2mg)。
MS(FAB+)m/z：548(MH+)。
Rf 0.33(二氯甲烷∶甲醇＝15∶1)。
第二工序：
(2S，4S )-4-氟-1-[[N-[4-(N-3-吡啶基甲基氨基)羰基双环[2.2.2] 辛-1-基]氨基]乙酰基]吡咯烷-2-腈的合成
与实施例5同样地，由(2S，4S)-1-[[N-苄氧基羰基-N-[4-(N-3-吡啶基甲基氨基)羰基双环[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈(34.6mg)，得到(2S，4S)-4-氟-1-[[N-[4-(N-3-吡啶基甲基氨基)羰基双环[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]吡咯烷-2-腈(14.0mg)。
MS(FAB+)m/z：414(MH+)。
C22H29FN5O2(MH+)的HRMS(FAB+)：
计算值，414.2305；实测值，414.2311。
实施例37
[化44]
(2S，4S)-4-氟-1-[[N-[4-(N-4-氟苄基氨基)羰基双环[2.2.2]辛-1- 基]氨基]乙酰基]吡咯烷-2-腈的合成
第一工序：
(2S，4S)-1-[[N-苄氧基羰基-N-[4-(N-4-氟苄基氨基)羰基双环[2.2.2] 辛-1-基]氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈的合成
与实施例4同样地，由(2S，4S)-1-[[N-苄氧基羰基-N-[4-(苯并三唑-1-基)氧基羰基双环[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈(50.0mg)和4-氟苄基胺(13.0μl)，得到(2S，4S)-1-[[N-苄氧基羰基-N-[4-(N-4-氟苄基氨基)羰基双环[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈(38.3mg)。
MS(FAB+)m/z：565(MH+)。
Rf 0.48(醋酸乙酯∶甲醇＝20∶1)。
第二工序：
(2S，4S)-4-氟-1-[[N-[4-(N-4-氟苄基氨基)羰基双环[2.2.2]辛-1- 基]氨基]乙酰基]吡咯烷-2-腈的合成
与实施例5同样地，由(2S，4S)-1-[[N-苄氧基羰基-N-[4-(N-4-氟苄基氨基)羰基双环[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈(35.3mg)，得到(2S，4S)-4-氟-1-[[N-[4-(N-4-氟苄基氨基)羰基双环[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]吡咯烷-2-腈(17.3mg)。
MS(FAB+)m/z：431(MH+)。
C23H29F2N4O2(MH+)的HRMS(FAB+)：
计算值，431.2259；实测值，431.2246。
实施例38
[化45]
(2S，4S)-1-[[N-[4-(N-二苯基甲基氨基)羰基双环[2.2.2]辛-1-基] 氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈的合成
第一工序：
(2S，4S)-1-[[N-[4-(N-二苯基甲基氨基)羰基双环[2.2.2]辛-1-基]-N- 苄氧基羰基氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈的合成
与实施例4同样地，由(2S，4S)-1-[[N-苄氧基羰基-N-[4-(苯并三唑-1-基)氧基羰基双环[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈(50.0mg)和二苯基甲基胺(20.0μl)，得到(2S，4S)-1-[[N-[4-(N-二苯基甲基氨基)羰基双环[2.2.2]辛-1-基]-N-苄氧基羰基]氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈(40.0mg)。
MS(FAB+)m/z：623(MH+)。
Rf 0.63(醋酸乙酯)。
第二工序：
(2S，4S)-1-[[N-[4-(N-二苯基甲基氨基)羰基双环[2.2.2]辛-1-基] 氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈的合成
与实施例5同样地，由(2S，4S)-1-[[N-[4-(N-二苯基甲基氨基)羰基双环[2.2.2]辛-1-基-N-苄氧基羰基]氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈(37.4mg)，得到(2S，4S)-1-[[N-[4-(N-二苯基甲基氨基)羰基双环[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈(20.3mg)。
MS(FAB+)m/z：489(MH+)。
C29H34FN4O2(MH+)的HRMS(FAB+)：
计算值，489.2666；实测值，489.2675。
实施例39
[化46]
Figure S05805175020060829D000531
(2S，4S，3’S)-1-[[N-[4-[N-(1-苄基吡咯烷-3-基)氨基]羰基双环 [2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈的合成
第一工序：
(2S，4S，3’S)-1-[[N-苄氧基羰基-N-[4-[N-(1-苄基吡咯烷-3-基)氨 基]羰基双环[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈的合成
与实施例4同样地，由(2S，4S)-1-[[N-苄氧基羰基-N-[4-(苯并三唑-1-基)氧基羰基双环[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈(50.0mg)和(3S)-氨基-1-苄基吡咯烷(20.0μL)，得到(2S，4S，3’S)-1-[[N-苄氧基羰基-N-[4-[N-(1-苄基吡咯烷-3-基)氨基]羰基双环[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈(36.9mg)。
MS(FAB+)m/z：616(MH+)。
Rf 0.25(二氯甲烷∶甲醇＝20∶1)。
第二工序：
(2S，4S，3’S)-1-[[N-[4-[N-(1-苄基吡咯烷-3-基)氨基]羰基双环 [2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈的合成
与实施例5同样地，由((2S，4S，3’S)-1-[[N-苄氧基羰基-N-[4-[N-(1-苄基吡咯烷-3-基)氨基]羰基双环[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈(34.5mg)，得到(2S，4S，3’S)-1-[[N-[4-[N-(1-苄基吡咯烷-3-基)氨基]羰基双环[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈(11.7mg)。
MS(FAB+)m/z：482(MH+)。
C27H37FN5O2(MH+)的HRMS(FAB+)：
计算值，482.2931；实测值，482.2926。
实施例40
[化47]
(2S，4S)-4-氟-1-[[N-[4-(N-2-氟乙基氨基)羰基双环[2.2.2]辛-1- 基]氨基]乙酰基]吡咯烷-2-腈的合成
第一工序：
(2S，4S )-1-[[N-苄氧基羰基-N-[4-(N-2-氟乙基氨基)羰基双环[2.2.2] 辛-1-基]氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈的合成
与实施例13同样地，由(2S，4S)-1-[[N-苄氧基羰基-N-[4-(苯并三唑-1-基)氧基羰基双环[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈(50.0mg)和2-氟乙基胺盐酸盐(11.2mg)，得到(2S，4S)-1-[[N-苄氧基羰基-N-[4-(N-2-氟乙基氨基)羰基双环[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈(33.9mg)。
MS(FAB+)m/z：503(MH+)。
Rf 0.33(醋酸乙酯∶甲醇＝15∶1)。
第二工序：
(2S，4S)-4-氟-1-[[N-[4-(N-2-氟乙基氨基)羰基双环[2.2.2]辛-1- 基]氨基]乙酰基]吡咯烷-2-腈的合成
与实施例5同样地，由(2S，4S)-1-[[N-苄氧基羰基-N-[4-(N-4-氟苄基氨基)羰基双环[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈(32.0mg)，得到(2S，4S)-4-氟-1-[[N-[4-(N-2-氟乙基氨基)羰基双环[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]吡咯烷-2-腈(14.2mg)。
MS(FAB+)m/z：369(MH+)。
C18H27F2N4O2(MH+)的HRMS(FAB+)：
计算值，369.2102；实测值，369.2103。
实施例41
[化48]
Figure S05805175020060829D000551
(2S，4S)-1-[[N-[4-(N-2-氰基乙基氨基)羰基双环[2.2.2]辛-1-基] 氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈的合成
第一工序：
(2S，4S)-1-[[N-[4-(N-2-氰基乙基氧基)羰基双环[2.2.2]辛-1-基]-N- 苄氧基羰基氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈的合成
与实施例4同样地，由(2S，4S)-1-[[N-苄氧基羰基-N-[4-(苯并三唑-1-基)氧基羰基双环[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈(50.0mg)和2-氰基乙基胺(9.0μl)，得到(2S，4S)-1-[[N-[4-(N-2-氰基乙基氨基)羰基双环[2.2.2]辛-1-基-N-苄氧基羰基]氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈(29.1mg)。
MS(FAB+)m/z：510(MH+)。
Rf 0.40(醋酸乙酯∶甲醇＝9∶1)。
第二工序：
(2S，4S)-1-[[N-[4-(N-2-氰基乙基氨基)羰基双环[2.2.2]辛-1-基] 氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈的合成
与实施例5同样地，由(2S，4S)-1-[[N-[4-(N-2-氰基乙基氨基)羰基双环[2.2.2]辛-1-基-N-苄氧基羰基]氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈(25.2mg)，得到(2S，4S)-1-[[N-[4-(N-2-氰基乙基氨基)羰基双环[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈(14.5mg)。
MS(FAB+)m/z：376(MH+)。
C19H27FN5O2(MH+)的HRMS(FAB+)：
计算值，376.2149；实测值，376.2161。
实施例42
[化49]
Figure S05805175020060829D000561
(2S，4S)-4-氟-1-[[N-[4-(N-丁基氨基)羰基双环[2.2.2]辛-1-基] 氨基]乙 酰基]吡咯烷-2-腈的合成
第一工序：
(2S，4S)-1-[[N-苄氧基羰基-N-[4-(N-丁基氨基)羰基双环[2.2.2] 辛-1-基]氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈的合成
与实施例4同样地，由(2S，4S)-1-[[N-苄氧基羰基-N-[4-(苯并三唑-1-基)氧基羰基双环[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈(50.0mg)和丁基胺(11.5μl)，得到(2S，4S)-1-[[N-苄氧基羰基-N-[4-(N-丁基氨基)羰基双环[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈(44.0mg)。
MS(FAB+)m/z：513(MH+)。
Rf 0.25(醋酸乙酯)。
第二工序：
(2S，4S)-4-氟-1-[[N-[4-(N-丁基氨基)羰基双环[2.2.2]辛-1-基] 氨基]乙酰基]吡咯烷-2-腈的合成
与实施例5同样地，由(2S，4S)-1-[[N-苄氧基羰基-N-[4-(N-丁基氨基)羰基双环[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈(37.0mg)，得到(2S，4S)-4-氟-1-[[N-[4-(N-丁基氨基)羰基双环[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]吡咯烷-2-腈(22.8mg)。
MS(FAB+)m/z：379(MH+)。
C20H32FN4O2(MH+)的HRMS(FAB+)：
计算值，379.2509；实测值，379.2504。
实施例43
[化50]
Figure S05805175020060829D000571
(2S，4S)-4-氟-1-[[N-[4-(N-戊基氨基)羰基双环[2.2.2]辛-1-基] 氨基]乙酰基]吡咯烷-2-腈的合成
第一工序：
(2S，4S)-1-[[N-苄氧基羰基-N-[4-(N-戊基氨基)羰基双环[2.2.2] 辛-1-基]氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈的合成
与实施例4同样地，由(2S，4S)-1-[[N-苄氧基羰基-N-[4-(苯并三唑-1-基)氧基羰基双环[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈(50.0mg)和戊基胺(15.0μl)，得到(2S，4S)-1-[[N-苄氧基羰基-N-[4-(N-戊基氨基)羰基双环[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈(39.6mg)。
MS(FAB+)m/z：527(MH+)。
Rf 0.43(醋酸乙酯∶甲醇＝20∶1)。
第二工序：
(2S，4S)-4-氟-1-[[N-[4-(N-戊基氨基)羰基双环[2.2.2]辛-1-基] 氨基]乙 酰基]吡咯烷-2-腈的合成
与实施例5同样地，由(2S，4S)-1-[[N-苄氧基羰基-N-[4-(N-戊基氨基)羰基双环[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈(37.6mg)，得到(2S，4S)-4-氟-1-[[N-[4-(N-戊基氨基)羰基双环[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]吡咯烷-2-腈(21.4mg)。
MS(FAB+)m/z：393(MH+)。
C21H34FN4O2(MH+)的HRMS(FAB+)：
计算值，393.2666；实测值，393.2633.
实施例44
[化51]
Figure S05805175020060829D000572
(2S，4S)-4-氟-1-[[N-[4-(N-己基氨基)羰基双环[2.2.2]辛-1-基] 氨基]乙酰基]吡咯烷-2-腈的合成
第一工序：
(2S，4S)-1-[[N-苄氧基羰基-N-[4-(N-己基氨基)羰基双环[2.2.2] 辛-1-基]氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈的合成
与实施例4同样地，由(2S，4S)-1-[[N-苄氧基羰基-N-[4-(苯并三唑-1-基)氧基羰基双环[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈(50.0mg)和己基胺(15.0μl)，得到(2S，4S)-1-[[N-苄氧基羰基-N-[4-(N-己基氨基)羰基双环[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈(42.7mg)。
MS(FAB+)m/z：541(MH+)。
Rf 0.45(醋酸乙酯∶甲醇＝20∶1)。
第二工序：
(2S，4S)-4-氟-1-[[N-[4-(N-己基氨基)羰基双环[2.2.2]辛-1-基] 氨基]乙酰基]吡咯烷-2-腈的合成
与实施例5同样地，由(2S，4S)-1-[[N-苄氧基羰基-N-[4-(N-己基氨基)羰基双环[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈(41.0mg)，得到(2S，4S)-4-氟-1-[[N-[4-(N-己基氨基)羰基双环[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]吡咯烷-2-腈(24.5mg)。
MS(FAB+)m/z：407(MH+)。
C22H36FN4O2(MH+)的HRMS(FAB+)：
计算值，407.2822；实测值，407.2794。
实施例45
[化52]
Figure S05805175020060829D000581
(2S，4S)-4-氟-1-[[N-[4-(N-庚基氨基)羰基双环[2.2.2]辛-1-基] 氨基]乙酰基]吡咯烷-2-腈的合成
第一工序：
(2S，4S)-1-[[N-苄氧基羰基-N-[4-(N-庚基氨基)羰基双环[2.2.2] 辛-1-基]氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈的合成
与实施例4同样地，由(2S，4S)-1-[[N-苄氧基羰基-N-[4-(苯并三唑-1-基)氧基羰基双环[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈(50.0mg)和庚基胺(20.0μl)，得到(2S，4S)-1-[[N-苄氧基羰基-N-[4-(N-庚基氨基)羰基双环[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈(42.9mg)。
MS(FAB+)m/z：555(MH+)。
Rf 0.45(醋酸乙酯)。
第二工序：
(2S，4S )-4-氟-1-[[N-[4-(N-庚基氨基)羰基双环[2.2.2]辛-1-基] 氨基]乙酰基]吡咯烷-2-腈的合成
与实施例5同样地，由(2S，4S)-1-[[N-苄氧基羰基-N-[4-(N-庚基氨基)羰基双环[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈(39.7mg)，得到(2S，4S)-4-氟-1-[[N-[4-(N-庚基氨基)羰基双环[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]吡咯烷-2-腈(22.2mg)。
MS(FAB+)m/z：421(MH+)。
C23H38FN4O2(MH+)的HRMS(FAB+)：
计算值，421.2979；实测值，421.3002。
实施例46
[化53]
(2S，4S)-4-氟-1-[[N-[4-(N-辛基氨基)羰基双环[2.2.2]辛-1-基] 氨基]乙酰基]吡咯烷-2-腈的合成
第一工序：
(2S，4S)-1-[[N-苄氧基羰基-N-[4-(N-辛基氨基)羰基双环[2.2.2] 辛-1-基]氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈的合成
与实施例4同样地，由(2S，4S)-1-[[N-苄氧基羰基-N-[4-(苯并三唑-1-基)氧基羰基双环[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈(50.0mg)和辛基胺(15.0μl)，得到(2S，4S)-1-[[N-苄氧基羰基-N-[4-(N-辛基氨基)羰基双环[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈(42.4mg)。
MS(FAB+)m/z：569(MH+)。
Rf 0.50(醋酸乙酯∶甲醇＝20∶1)。
第二工序：
(2S，4S)-4-氟-1-[[N-[4-(N-辛基氨基)羰基双环[2.2.2]辛-1-基] 氨基]乙酰基]吡咯烷-2-腈的合成
与实施例5同样地，由(2S，4S)-1-[[N-苄氧基羰基-N-[4-(N-辛基氨基)羰基双环[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈(41.1mg)，得到(2S，4S)-4-氟-1-[[N-[4-(N-辛基氨基)羰基双环[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]吡咯烷-2-腈(17.2mg)。
MS(FAB+)m/z：435(MH+)。
C24H40FN4O2(MH+)的HRMS(FAB+)：
计算值，435.3135；实测值，435.3160。
实施例47
[化54]
(2S，4S)-4-氟-1-[[N-[4-[N-(4-羟基双环[2.2.2]辛-1-基)氨基]羰基 双环[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]吡咯烷-2-腈的合成
第一工序：
(2S，4S)-1-[[N-苄氧基羰基-N-[4-[N-(4-羟基双环[2.2.2]辛-1-基) 氨基]羰基双环[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈的合成
与实施例4同样地，由(2S，4S)-1-[[N-苄氧基羰基-N-[4-(苯并三唑-1-基)氧基羰基双环[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈(50.0mg)和4-氨基双环[2.2.2]辛烷-1-醇(13.5mg)，得到(2S，4S)-1-[[N-苄氧基羰基-N-[4-[N-(4-羟基双环[2.2.2]辛-1-基)氨基]羰基双环[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈(31.2mg)。
MS(FAB+)m/z：581(MH+)。
Rf 0.38(醋酸乙酯∶甲醇＝9∶1)。
第二工序：
(2S，4S)-4-氟-1-[[N-[4-[N-(4-羟基双环[2.2.2]辛-1-基)氨基]羰基 双环[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]吡咯烷-2-腈的合成
与实施例5同样地，由(2S，4S)-1-[[N-苄氧基羰基-N-[4-[N-(4-羟基双环[2.2.2]辛-1-基)氨基]羰基双环[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈(28.0mg)，得到(2S，4S)-4-氟-1-[[N-[4-[N-(4-羟基双环[2.2.2]辛-1-基)氨基]羰基双环[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]吡咯烷-2-腈的合成(11.9mg)。
MS(FAB+)m/z：447(MH+).
C24H36FN4O3(MH+)的HRMS(FAB+)：
计算值，447.2771；实测值，447.2798。
实施例48
[化55]
(2S，4S，1’S)-4-氟-1-[[N-4-(N-1-甲基丙基氨基)羰基双环[2.2.2] 辛-1-基]氨基]乙酰基]吡咯烷-2-腈的合成
第一工序：
(2S，4S，1’S)-1-[[N-苄氧基羰基-N-[4-(N-1-甲基丙基氨基)羰基 双环[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈的合成
与实施例4同样地，由(2S，4S)-1-[[N-苄氧基羰基-N-[4-(苯并三唑-1-基)氧基羰基双环[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈(350.0mg)和1(S)-甲基丙基胺(80.0μL)，得到(2S，4S，1’S)-1-[[N-苄氧基羰基-N-[4-(N-1-甲基丙基氨基)羰基双环[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈(296.9mg)。
MS(FAB+)m/z：513(MH+)。
Rf 0.38(醋酸乙酯∶甲醇＝20∶1)。
第二工序：
(2S，4S，1’S)-4-氟-1-[[N-[4-(N-1-甲基丙基氨基)羰基双环[2.2.2] 辛-1-基]氨基]乙酰基]吡咯烷-2-腈的合成
与实施例5同样地，由(2S，4S，1’S)-1-[[N-苄氧基羰基-N-[4-(N-1-甲基丙基氨基)羰基双环[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈(294.0mg)，得到(2S，4S，1’S)-4-氟-1-[[N-[4-(N-1-甲基丙基氨基)羰基双环[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]吡咯烷-2-腈(172.4mg)。
MS(FAB+)m/z：379(MH+)。
C20H32FN4O2(MH+)的HRMS(FAB+)：
计算值，379.2509；实测值，379.2469。
实施例49
[化56]
Figure S05805175020060829D000621
(2S，4S，1’R)-4-氟-1-[[N-[4-(N-1-甲基丙基氨基)羰基双环[2.2.2] 辛-1-基]氨基]乙酰基]吡咯烷-2-腈的合成
第一工序：
(2S，4S，1’R)-1-[[N-苄氧基羰基-N-[4-(N-1-甲基丙基氨基)羰基 双环[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈的合成
与实施例4同样地，由(2S，4S)-1-[[N-苄氧基羰基-N-[4-(苯并三唑-1-基)氧基羰基双环[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈(350.0mg)和1(R)-甲基丙基胺(80.0μL)，得到(2S，4S，1’R)-1-[[N-苄氧基羰基-N-[4-(N-1-甲基丙基氨基)羰基双环[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈(292.4mg)。
MS(FAB+)m/z：513(MH+)。
Rf 0.38(醋酸乙酯∶甲醇＝20∶1)。
第二工序：
(2S，4S，1，R)-4-氟-1-[[N-[4-(N-1-甲基丙基氨基)羰基双环[2.2.2] 辛-1-基]氨基]乙酰基]吡咯烷-2-腈的合成
与实施例5同样地，由(2S，4S，1’R)-1-[[N-苄氧基羰基-N-[4-(N-1-甲基丙基氨基)羰基双环[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈(290.0mg)，得到(2S，4S，1’R)-4-氟-1-[[N-[4-(N-1-甲基丙基氨基)羰基双环[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]吡咯烷-2-腈(158.3mg)。
MS(FAB+)m/z：379(MH+)。
C20H32FN4O2(MH+)的HRMS(FAB+)：
计算值，379.2509；实测值，379.2477。
实施例50
[化57]
Figure S05805175020060829D000631
(2S，4S)-4-氟-1-[[N-[4-[N-(噻唑-2-基)氨基]羰基双环[2.2.2]辛- 1-基]氨基]乙酰基]吡咯烷-2-腈的合成
在N，N-二甲基甲酰胺(1.0mL)中溶解(2S，4S)-1-[[N-(4-羧基双环[2.2.2]辛-1-基)氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈(30.0mg)和1-羟基苯并三唑，加入2-氨基噻唑(18.6mg)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(53.4mg)后，室温下搅拌15小时。用制备用薄层色谱(洗脱溶剂：二氯甲烷∶甲醇＝9∶1)精制减压蒸馏除去溶剂得到的残渣，得到(2S，4S)-4-氟-1-[[N-[4-[N-(噻唑-2-基)氨基]羰基双环[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]吡咯烷-2-腈(17.4mg)。
MS(FAB+)m/z：406(MH+)。
C19H25FN5O2S(MH+)的HRMS(FAB+)：
计算值，406.1713；实测值，406.1695。
实施例51
[化58]
Figure S05805175020060829D000632
(2S，4S)-4-氟-1-[[N-[4-[N-(4-氟苯基)氨基]羰基双环[2.2.2]辛- 1-基]氨基]乙酰基]吡咯烷-2-腈的合成
在N，N-二甲基甲酰胺(1.0mL)中溶解(2S，4S)-1-[[N-(4-羧基双环[2.2.2]辛-1-基)氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈(30.0mg)和1-羟基苯并三唑，冰冷下加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(53.4mg)后，升温至室温，搅拌1小时。然后加入4-氟苯胺(17.8μl)，搅拌2小时。用制备用薄层色谱(洗脱溶剂：二氯甲烷∶甲醇＝4∶1)精制减压蒸馏除去溶剂得到的残渣，得到(2S，4S)-4-氟-1-[[N-[4-[N-(4-氟苯基)氨基]羰基双环[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]吡咯烷-2-腈(14.6mg)。
MS(FAB+)m/z：417(MH+)。
C22H27F2N4O2(MH+)的HRMS(FAB+)：
计算值，417.2102；实测值，417.2078。
实施例52
[化59]
Figure S05805175020060829D000641
(2S，4S)-4-氟-1-[[N-[4-[N-(2-丙烯基)氨基]羰基双环[2.2.2]辛- 1-基]氨基]乙酰基]吡咯烷-2-腈的合成
与实施例51同样地，由(2S，4S)-1-[[N-(4-羧基双环[2.2.2]辛-1-基)氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈(30.0mg)和烯丙胺(14.0μl)，得到(2S，4S)-4-氟-1-[[N-[4-[N-(2-丙烯基)氨基]羰基双环[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]吡咯烷-2-腈(15.7mg)。
MS(FAB+)m/z：363(MH+)。
C19H28FN4O2(MH+)的HRMS(FAB+)：
计算值，363.2196；实测值，363.2172。
实施例53
[化60]
(2S，4S，3’S)-4-氟-1-[[N-[4-[N-(2-氧代-1-氮杂环庚基-3-基)氨基] 羰基双环[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]吡咯烷-2-腈的合成
第一工序：
(2S，4S，3’S)-1-[[N-苄氧基羰基-N-[4-[N-(2-氧代-1-氮杂环庚基- 3-基)氨基]羰基双环[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈的合 成
与实施例13同样地，由(2S，4S)-1-[[N-苄氧基羰基-N-[4-(苯并三唑-1-基)氧基羰基双环[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈(50.0mg)和(S)-5-氨基-e-己内酰胺盐酸盐(18.6mg)，得到(2S，4S，3’S)-1-[[N-苄氧基羰基-[4-[N-(2-氧代-1-氮杂环庚基-3-基)氨基]羰基双环[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈(30.3mg)。
MS(FAB+)m/z：568(MH+)。
Rf 0.38(醋酸乙酯∶甲醇＝5∶1)。
第二工序：
(2S，4S，3’S)-4-氟-1-[[N-[4-[N-(2-氧代-1-氮杂环庚基-3-基)氨基] 羰基双环2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]吡咯烷-2-腈的合成
与实施例5同样地，由(2S，4S，3’S)-1-[[N-苄氧基羰基-[4-[N-(2-氧代-1-氮杂环庚基-3-基)氨基]羰基双环[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈(28.2mg)，得到(2S，4S，3’S)-4-氟-1-[[N-[4-[N-(2-氧代-1-氮杂环庚基-3-基)氨基]羰基双环[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]吡咯烷-2-腈的(13.0mg)。
MS(FAB+)m/z：434(MH+)。
C22H33FN5O3(MH+)的HRMS(FAB+)：
计算值，434.2567；实测值，434.2566。
实施例54
[化61]
(2S，4S，1’S)-4-氟-1-[[N-[4-[N-(1-乙氧基羰基-2-苯基乙基)氨基] 羰基双环[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]吡咯烷-2-腈的合成
第一工序：
(2S，4S，1’S)-1-[[N-苄氧基羰基-[4-[N-(1-乙氧基羰基-2-苯基乙 基)氨基]羰基双环[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈的合成
与实施例13同样地，由(2S，4S)-1-[[N-苄氧基羰基-N-[4-(苯并三唑-1-基)氧基羰基双环[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈(50.0mg)和L-苯丙胺酸乙酯盐酸盐(26.0mg)，得到(2S，4S，1’S)-1-[[N-苄氧基羰基-[4-[N-(1-乙氧基羰基-2-苯基乙基)氨基]羰基双环[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈(55.0mg)。
MS(FAB+)m/z：633(MH+)。
Rf 0.48(醋酸乙酯)。
第二工序：
(2S，4S，1’S)-1-[[N-4-[N-(1-乙氧基羰基-2-苯基乙基)氨基]羰基 双环[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈的合成
与实施例5同样地，由(2S，4S，3’S)-1-[[N-苄氧基羰基-[4-[N-(1-乙氧基羰基-2-苯基乙基)氨基]羰基双环[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈(53.0mg)，得到(2S，4S，3’S)-1-[[N-[4-[N-(1-乙氧基羰基-2-苯基乙基)氨基]羰基双环[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈(16.0mg)。
MS(FAB+)m/z：499(MH+)。
C27H36FN4O4(MH+)的HRMS(FAB+)：
计算值，499.2721；实测值，499.2729。
实施例55
[化62]
(2S，4S)-4-氟-1-[[N-[4-[N-(4-乙氧基羰基双环[2.2.2]辛-1-基]氨基] 羰基双环[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]吡咯烷-2-腈的合成
第一工序：
(2S，4S)-1-[[N-苄氧基羰基-N-[4-[N-(4-乙氧基羰基双环[2.2.2]辛 -1-基)氨基]羰基双环[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈的合 成
与实施例4同样地，由(2S，4S)-1-[[N-苄氧基羰基-N-[4-(苯并三唑-1-基)氧基羰基双环[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈(50.0mg)和4-氨基双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸乙酯(22.3mg)，得到(2S，4S)-1-[[N-苄氧基羰基-N-[4-[N-(4-乙氧基羰基双环[2.2.2]辛-1-基)氨基]羰基双环[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈(40.7mg)。
MS(FAB+)m/z：637(MH+)。
Rf 0.40(醋酸乙酯)。
第二工序：
(2S，4S)-4-氟-1-[[N-[4-[N-(4-乙氧基羰基双环[2.2.2]辛-1-基)氨 基]羰基双环[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]吡咯烷-2-腈的合成
与实施例5同样地，由(2S，4S)-1-[[N-苄氧基羰基-N-[4-[N-(4-乙氧基羰基双环[2.2.2]辛-1-基)氨基]羰基双环[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈(38.7mg)，得到(2S，4S)-4-氟-1-[[N-[4-[N-(4-乙氧基羰基双环[2.2.2]辛-1-基)氨基]羰基双环[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]吡咯烷-2-腈(22.3mg)。
MS(FAB+)m/z：503(MH+)。
C27H40FN4O4(MH+)的HRMS(FAB+)：
计算值，503.3034；实测值，503.3080。
实施例56
[化63]
Figure S05805175020060829D000671
(2S，4S)-4-氟-1-[[N-[4-[4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基]羰基双环[2.2.2] 辛-1-基]氨基]乙酰基]吡咯烷-2-腈的合成
第一工序：
(2S，4S)-1-[[N-苄氧基羰基-N-[4-[4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基]羰基 双环[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈的合成
与实施例4同样地，由(2S，4S)-1-[[N-苄氧基羰基-N-[4-(苯并三唑-1-基)氧基羰基双环[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈(50.0mg)和4-(哌啶-1-基)哌啶(22.0mg)，得到(2S，4S)-1-[[N-苄氧基羰基-N-[4-[4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基]羰基双环[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈(44.9mg)。
MS(FAB+)m/z：608(MH+)。
C34H47FN5O4(MH+)的HRMS(FAB+)：
计算值，608.3612；实测值，608.3583。
第二工序：
(2S，4S)-4-氟-1-[[N-[4-[4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基]羰基双环[2.2.2] 辛-1-基]氨基]乙酰基]吡咯烷-2-腈的合成
与实施例5同样地，由(2S，4S)-1-[[N-苄氧基羰基-N-[4-[4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基]羰基双环[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈(44.9mg)，得到(2S，4S)-4-氟-1-[[N-[4-[4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基]羰基双环[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]吡咯烷-2-腈(15.5mg).
MS(FAB+)m/z：474(MH+)。
C26H41FN5O2(MH+)的HRMS(FAB+)：
计算值，474.3244；实测值，474.3234。
实施例57
[化64]
Figure S05805175020060829D000681
(2S，4S)-4-氟-1-[[N-[4-[N-(4-甲氧基苯基)氨基]羰基双环[2.2.2] 辛-1-基]氨基]乙酰基]吡咯烷-2-腈的合成
与实施例51同样地，由(2S，4S)-1-[[N-(4-羧基双环[2.2.2]辛-1-基)氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈(30.0mg)和4-甲氧基苯基苯胺(22.9mg)，得到(2S，4S)-4-氟-1-[[N-[4-[N-(4-甲氧基苯基)氨基]羰基双环[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]吡咯烷-2-腈(19.7mg)。
MS(FAB+)m/z：429(MH+)。
C23H30FN4O3(MH+)的HRMS(FAB+)：
计算值，429.2302；实测值，429.2330。
实施例58
[化65]
Figure S05805175020060829D000682
(2S，4S)-4-氟-1-[[N-[4-[N-(4-三氟甲基苯基)氨基]羰基双环[2.2.2] 辛-1-基]氨基]乙酰基]吡咯烷-2-腈的合成
在N，N-二甲基甲酰胺(1.0mL)中溶解(2S，4S)-1-[[N-(4-羧基双环[2.2.2]辛-1-基)氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈(30.0mg)和1-羟基苯并三唑，冰冷下加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(53.4mg)后，升温至室温，搅拌1小时。然后加入4-三氟甲基苯胺(23.0μl)，搅拌12小时。再加入二甲氨基吡啶(11.3mg)，搅拌24小时。用制备用薄层色谱(洗脱溶剂：二氯甲烷∶甲醇＝4∶1)精制减压蒸馏除去溶剂得到的残渣，得到(2S，4S)-4-氟-1-[[N-[4-[N-(4-三氟甲基苯基)氨基]羰基双环[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]吡咯烷-2-腈(10.1mg)。
MS(FAB+)m/z：467(MH+)。
C23H27F4N4O2(MH+)的HRMS(FAB+)：
计算值，467.2070；实测值，467.2051。
实施例59
[化66]
Figure S05805175020060829D000691
(2S，4S)-4-氟-1-[[N-[4-(N-金刚烷基氨基)羰基双环[2.2.2]辛-1- 基]氨基]乙酰基]吡咯烷-2-腈的合成
第一工序：
(2S，4S)-1-[[N-苄氧基羰基-N-[4-(N-金刚烷基氨基)羰基双环 [2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈的合成
与实施例4同样地，由(2S，4S)-1-[[N-苄氧基羰基-N-[4-(苯并三唑-1-基)氧基羰基双环[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈(50.0mg)和金刚烷胺(17.1mg)，得到(2S，4S)-1-[[N-苄氧基羰基-N-[4-(N-金刚烷基氨基)羰基双环[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈(38.2mg)。
MS(FAB+)m/z：591(MH+)。
Rf 0.30(醋酸乙酯∶己烷＝4∶1)。
第二工序：
(2S，4S)-4-氟-1-[[N-[4-(N-金刚烷基氨基)羰基双环[2.2.2]辛-1- 基]氨基]乙酰基]吡咯烷-2-腈的合成
与实施例5同样地，由(2S，4S)-1-[[N-苄氧基羰基-N-[4-(N-金刚烷基氨基)羰基双环[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈(36.2mg)，得到(2S，4S)-4-氟-1-[[N-[4-(N-金刚烷基氨基)羰基双环[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]吡咯烷-2-腈(17.4mg)。
MS(FAB+)m/z：457(MH+)。
C26H38FN4O2(MH+)的HRMS(FAB+)：
计算值，457.2979；实测值，457.2990.
实施例60
[化67]
Figure S05805175020060829D000701
(2S，4S)-4-氟-1-[[N-[4-(N-1-乙基丙基氨基)羰基双环[2.2.2]辛- 1-基]氨基]乙酰基]吡咯烷-2-腈的合成
第一工序：
(2S，4S)-1-[[N-苄氧基羰基-N-[4-(N-1-乙基丙基氨基)羰基双环 [2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈的合成
在N，N-二甲基甲酰胺(0.8mL)中溶解(2S，4S)-1-[[N-苄氧基羰基-N-[4-羧基双环[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈(40.0mg)和1-羟基苯并三唑，冰冷下加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(41.9mg)后，升温至室温，搅拌2小时。然后加入1-乙基丙基胺(13.2μl)，搅拌17小时。减压蒸馏除去溶剂，将残渣溶解于二氯甲烷，用0.1N盐酸水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤有机层。用无水硫酸钠干燥有机层后，减压浓缩。用柱色谱(洗脱溶剂：醋酸乙酯)精制残渣，得到(2S，4S)-1-[[N-苄氧基羰基-N-[4-(N-1-乙基丙基氨基)羰基双环[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈(46.0mg)。
MS(FAB+)m/z：527(MH+)。
Rf 0.33(醋酸乙酯)。
第二工序：
(2S，4S)-4-氟-1-[[N-[4-(N-1-乙基丙基氨基)羰基双环[2.2.2]辛- 1-基]氨基]乙酰基]吡咯烷-2-腈的合成
与实施例5同样地，由(2S，4S)-1-[[N-苄氧基羰基-N-[4-(N-1-乙基丙基氨基)羰基双环[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈(46.0mg)，得到(2S，4S)-4-氟-1-[[N-[4-(N-1-乙基丙基氨基)羰基双环[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]吡咯烷-2-腈(22.5mg)。
MS(FAB+)m/z：393(MH+)。
C21H34FN4O2(MH+)的HRMS(FAB+)：
计算值，393.2666；实测值，393.2670。
实施例61
[化68]
Figure S05805175020060829D000711
(2S，4S)-4-氟-1-[[N-[4-[(2R)-N-(2-庚基)氨基]羰基双环[2.2.2] 辛-1-基]氨基]乙酰基]吡咯烷-2-腈的合成
混合(2S，4S)-1-[[N-(4-羧基双环[2.2.2]辛-1-基)氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈(50.0mg)、1-羟基苯并三唑(23.7mg)、JANDAJEL-1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(289mg)和N，N-二甲基甲酰胺(1mL)，室温下搅拌3小时。在反应混合物中加入(2R)-2-氨基庚烷(46.6μL)，室温下搅拌17小时40分钟。在反应混合物中加入二氯甲烷(0.5mL)和(2R)-2-氨基庚烷(11.6μL)，室温下搅拌4.5小时后，加入JANDAJEL-1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(96.6mg)，室温下再搅拌17小时。在反应混合物中加入(异氰酸酯甲基(イソシアナトメチル))聚苯乙烯(232mg)，室温下搅拌2小时后，滤去不溶物。减压浓缩滤液，用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：醋酸乙酯∶甲醇＝10∶1)精制残渣，得到(2S，4S)-4-氟-1-[[N-[4-[(2R)-N-(2-庚基)氨基]羰基双环[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]吡咯烷-2-腈(9.0mg)。
MS(FAB+)m/z：421(MH+)。
C23H38FN4O2(MH+)的HRMS(FAB+)：
计算值，421.2979；实测值，421.2983。
实施例62
[化69]
Figure S05805175020060829D000721
(2S，4S)-1-[[N-[4-[4-[(3R)-3-(N，N-二乙基氨基甲酰基)哌啶 -1-基]哌啶-1-基]羰基双环[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈 的合成
第一工序：
(2S，4S)-1-[[N-苄氧基羰基-N-[4-[4-[(3R)-3-N，N-二乙基氨基甲 酰基哌啶-1-基]哌啶-1-基]羰基双环[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]-4-氟吡 咯烷-2-腈的合成
与实施例4同样地，由(2S，4S)-1-[[N-苄氧基羰基-N-[4-(苯并三唑-1-基)氧基羰基双环[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈(74.9mg)和(3R)-N，N-二乙基-1-(哌啶-4-基)哌啶-3-甲酰胺(61.0mg)，得到(2S，4S)-1-[[N-苄氧基羰基-N-[4-[4-[(3R)-3-(N，N-二乙基氨基甲酰基)哌啶-1-基]哌啶-1-基]羰基双环[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈(71.7mg)。
MS(FAB+)m/z：707(MH+)。
C39H56FN6O5(MH+)的HRMS(FAB+)：
计算值，707.4296；实测值，707.4294。
第二工序：
(2S，4S)-1-[[N-[4-[4-(3R)-3-(N，N-二乙基氨基甲酰基)哌啶- 1-基]哌啶-1-基]羰基双环[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈 的合成
与实施例5同样地，由(2S，4S)-4-氟-1-[[N-苄氧基羰基-N-[4-[4-[(3R)-3-(N，N-二乙基氨基甲酰基)哌啶-1-基]哌啶-1-基]羰基双环[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]吡咯烷-2-腈(66.7mg)，得到(2S，4S)-1-[[N-[4-[4-[(3R)-3-(N，N-二乙基氨基甲酰基)哌啶-1-基]哌啶-1-基]羰基双环[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈(31.4mg)。
MS(FAB+)m/z：573(MH+)。
C31H50FN6O3(MH+)的HRMS(FAB+)：
计算值，573.3928；实测值，573.3905。
实施例63
[化70]
(2S，4S)-4-氟-1-[[N-[4-[(2R)-N-(2-辛基)氨基]羰基双环[2.2.2] 辛-1-基]氨基]乙酰基]吡咯烷-2-腈的合成
在二氯甲烷(1mL)中混悬(2S，4S)-1-[[N-(4-羧基双环[2.2.2]辛-1-基)氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈(50.0mg)，加入三氯乙腈(31.0μL)和三苯基膦(81.1mg)的二氯甲烷(0.5mL)溶液，室温下搅拌2小时。0℃下在反应混合物中先后加入(哌啶子基(ピペリジノ)甲基)聚苯乙烯(150mg)、(2R)-2-氨基辛烷(57.1μL)，室温下搅拌21小时。在反应混合物中加入(异氰酸酯甲基)聚苯乙烯(232mg)，室温下搅拌1小时后，加入水(3mL)和二氯甲烷(2mL)，室温下再搅拌50分钟。在ISOLUTEHM-N柱中填充反应混合物，用2mL二氯甲烷提取5次。合并二氯甲烷提取物，进行减压浓缩，用硅胶硅胶柱(洗脱溶剂：二氯甲烷∶甲醇＝50∶1)精制残渣，得到(2S，4S)-4-氟-1-[[N-[4-[(2R)-N-(2-辛基)氨基]羰基双环[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]吡咯烷-2-腈(30.3mg)。
MS(FAB+)m/z：435(MH+)。
C24H40FN4O2(MH+)的HRMS(FAB+)：
计算值，435.3135；实测值，435.3103。
实施例64
[化71]
(2S，4S)-1-[[N-[4-[4-[(3R)-3-乙氧基羰基哌啶-1-基]哌啶-1-基] 羰基双环[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈的合成
第一工序：
(2S，4S)-1-[[N-苄氧基羰基-N-[4-[4-[(3R)-3-乙氧基羰基哌啶-1-基] 哌啶-1-基]羰基双环[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈的合成
与实施例4同样地，由(2S，4S)-1-[[N-苄氧基羰基-N-[4-(苯并三唑-1-基)氧基羰基双环[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈(101mg)和(3R)-1-(哌啶-4-基)哌啶-3-甲酸乙酯(84.3mg)，得到(2S，4S)-1-[[N-苄氧基羰基-N-[4-[4-[(3R)-3-乙氧基羰基哌啶-1-基]哌啶-1-基]羰基双环[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈(115mg)。
MS(FAB+)m/z：680(MH+)。
C37H51FN5O6(MH+)的HRMS(FAB+)：
计算值，680.3823；实测值，680.3824。
第二工序：
(2S，4S)-1-[[N-[4-[4-[(3R)-3-乙氧基羰基哌啶-1-基]哌啶-1-基] 羰基双环[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈的合成
与实施例5同样地，由(2S，4S)-1-[[N-苄氧基羰基-N-[4-[4-[(3R)-3-乙氧基羰基哌啶-1-基]哌啶-1-基]羰基双环[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈(110mg)，得到(2S，4S)-1-[[N-[4-[4-[(3R)-3-乙氧基羰基哌啶-1-基]哌啶-1-基]羰基双环[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈(36.0mg).
MS(FAB+)m/z：546(MH+)。
C29H45FN5O4(MH+)的HRMS(FAB+)：
计算值，546.3456；实测值，546.3452。
实施例65
[化72]
(2S，4S)-4-氟-1-[[N-[4-[N-[(2S)-2-辛基]氨基]羰基双环[2.2.2] 辛-1-基]氨基]乙酰基]吡咯烷-2-腈的合成
与实施例63同样地，由(2S，4S)-1-[[N-(4-羰基双环[2.2.2]辛-1-基)]氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈(50.0mg)和(2S)-氨基辛烷(57.1μL)，得到(2S，4S)-4-氟-1-[[N-[4-[N-[(2S)-2-辛基]氨基]羰基双环[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]吡咯烷-2-腈(13.4mg)。
MS(FAB+)m/z：435(MH+)。
C24H40FN4O2(MH+)的HRMS(FAB+)：
计算值，435.3135；实测值，435.3163。
实施例66
[化73]
Figure S05805175020060829D000751
(2S，4S)-4-氟-1-[[N-[4-[N-[(1R)-1-苯基-1-乙基]氨基]羰基双环 [2.2.2]辛-1-基)氨基]乙酰基]吡咯烷-2-腈的合成
与实施例63同样地，由(2S，4S)-1-[[N-(4-羧基双环[2.2.2]辛-1-基)氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈(50.0mg)和(1R)-1-苯基乙基胺(43.4μL)，得到(2S，4S)-4-氟-1-[[N-[4-[N-[(1R)-1-苯基-1-乙基]氨基]羰基双环[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]吡咯烷-2-腈(22.8mg)。
MS(FAB+)m/z：427(MH+)。
C24H32FN4O2(MH+)的HRMS(FAB+)：
计算值，427.2509；实测值，427.2511。
实施例67
[化74]
Figure S05805175020060829D000752
(2S，4S)-4-氟-1-[[N-[4-[N-(4-甲基噻唑-2-基)氨基]羰基双环[2.2.2] 辛-1-基]氨基]乙酰基]吡咯烷-2-腈的合成
与实施例63同样地，由(2S，4S)-1-[[N-(4-羧基双环[2.2.2]辛-1-基)氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈(50.0mg)和2-氨基-4-甲基噻唑(38.8mg)，得到(2S，4S)-4-氟-1-[[N-[4-[N-(4-甲基噻唑-2-基)氨基]羰基双环[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]吡咯烷-2-腈(11.5mg)。
MS(FAB+)m/z：420(MH+)。
C20H27FN5O2S(MH+)的HRMS(FAB+)：
计算值，420.1870；实测值，420.1837。
实施例68
[化75]
(2S，4S)-4-氟-1-[[N-[4-[N-[(2S)-2-庚基]氨基]羰基双环[2.2.2] 辛-1-基]氨基]乙酰基]吡咯烷-2-腈的合成
与实施例63同样地，由(2S，4S)-1-[[N-(4-羧基双环[2.2.2]辛-1-基)氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈(50.0mg)和(2S)-氨基庚烷(51.1μL)，得到(2S，4S)-4-氟-1-[[N-[4-[N-[(2S)-2-庚基]氨基]羰基双环[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]吡咯烷-2-腈(22.5mg)。
MS(FAB+)m/z：421(MH+)。
C23H38FN4O2(MH+)的HRMS(FAB+)：
计算值，421.2979；实测值，421.2983。
实施例69
[化76]
Figure S05805175020060829D000762
(2S，4S)-4-氟-1-[[N-[4-[N-[(2S)-3，3-二甲基-2-丁基]氨基]羰基 双环[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]吡咯烷-2-腈的合成
与实施例63同样地，由(2S，4S)-1-[[N-(4-羧基双环[2.2.2]辛-1-基)氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈(50.0mg)和(2S)-3，3-二甲基-2-丁基胺(41.4μL)，得到(2S，4S)-4-氟-1-[[N-[4-[N-[(2S)-3，3-二甲基-2-丁基]氨基]羰基双环[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]吡咯烷-2-腈(20.5mg)。
MS(FAB+)m/z：407(MH+)。
C22H36FN4O2(MH+)的HRMS(FAB+)：
计算值，407.2822；实测值，407.2809。
实施例70
[化77]
Figure S05805175020060829D000771
(2S，4S)-4-氟-1-[[N-[4-[N-(4-苯基噻唑-2-基)氨基]羰基双环[2.2.2] 辛-1-基]氨基]乙酰基]吡咯烷-2-腈的合成
与实施例63同样地，得到(2S，4S)-1-[[N-(4-羧基双环[2.2.2]辛-1-基)氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈(50.0mg)和(2S，4S)-4-氟-1-[[N-[4-[N-(4-苯基噻唑-2-基)氨基]羰基双环[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]吡咯烷-2-腈(32.7mg)。
MS(FAB+)m/z：482(MH+)。
C25H29FN5O2S(MH+)的HRMS(FAB+)：
计算值，482.2026；实测值，482.2018。
实施例71
[化78]
Figure S05805175020060829D000772
(2S，4S)-4-氟-1-[[N-[(四氢吡喃-4-基)氨基]羰基双环[2.2.2]辛- 1-基]氨基]乙酰基]吡咯烷-2-腈的合成
第一工序：
(2S，4S)-1-[[N-苄氧基羰基-N-[(四氢吡喃-4-基)氨基]羰基双环 [2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈的合成
与实施例13同样地，由(2S，4S)-1-[[N-苄氧基羰基-N-(4-(苯并三唑-1-基)氧基羰基双环[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈(50.0mg)和4-氨基四氢呋喃盐酸盐(15.5mg)，得到(2S，4S)-1-[[N-苄氧基羰基-N-[(四氢吡喃-4-基)氨基]羰基双环[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈(46.4mg)。
MS(FAB+)m/z：541(MH+)。
第二工序：
(2S，4S)-4-氟-1-[[N-[(四氢吡喃-4-基)氨基]羰基双环[2.2.2]辛- 1-基]氨基]乙酰基]吡咯烷-2-腈的合成
与实施例5同样地，由(2S，4S)-1-[[N-苄氧基羰基-N-[(四氢吡喃-4-基)氨基]羰基双环[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈(44.4mg)，得到(2S，4S)-4-氟-1-[[N-[(四氢吡喃-4-基)氨基]羰基双环[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]吡咯烷-2-腈(13.5mg)。
MS(FAB+)m/z：407(MH+)。
C21H32FN4O3(MH+)的HRMS(FAB+)：
计算值，407.2458；实测值，407.2410。
实施例72
[化79]
(2S，4S)-4-氟-1-[[N-[4-[N-[(1S)-1-苯基-1-乙基]氨基]羰基双环 [2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]吡咯烷-2-腈的合成
第一工序：
(2S，4S)-1-[[N-苄氧基羰基-N-[4-[N-[(1S)-1-苯基-1-乙基]氨基] 羰基双环[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈的合成
在N，N-二甲基甲酰胺(0.8mL)中溶解(2S，4S)-1-[[N-苄氧基羰基-N-(4-羧基双环[2.2.2]辛-1-基)氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈(40.0mg)和1-羟基苯并三唑(20.1mg)，冰冷下加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(41.9mg)，室温下搅拌2小时。在反应混合物中加入(1S)-1-苯基乙基胺(14.5μL)，室温下再搅拌16.5小时。减压浓缩反应混合物，将残渣溶解于二氯甲烷(2mL)。用0.1mol/L盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水的顺序洗涤该二氯甲烷溶液，用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩。用硅胶柱(洗脱溶剂：醋酸乙酯)精制残渣，得到((2S，4S)-1-[[N-苄氧基羰基-N-[4-[N-[(1S)-1-苯基-1-乙基]氨基]羰基双环[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈(51.5mg).
MS(FAB+)m/z：561(MH+)。
C32H38FN4O4(MH+)的HRMS(FAB+)：
计算值，561.2877；实测值，561.2860。
第二工序：
(2S，4S)-4-氟-1-[[N-[4-[N-[(1S)-1-苯基-1-乙基]氨基]羰基双环 [2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]吡咯烷-2-腈的合成
与实施例5同样地，由(2S，4S)-1-[[N-苄氧基羰基-N-(4-[(1S)-N-(1-苯基-1-乙基)氨基]羰基双环[2.2.2]辛-1-基)氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈(49.0mg)，得到(2S，4S)-4-氟-1-[[N-[4-[N-[(1S)-1-苯基-1-乙基]氨基]羰基双环[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]吡咯烷-2-腈(24.2mg)。
MS(FAB+)m/z：427(MH+)。
C24H32FN4O2(MH+)的HRMS(FAB+)：
计算值，427.2509；实测值，427.2502。
实施例73
[化80]
Figure S05805175020060829D000791
(2S，4S)-1-[[N-[4-[N-(4-氯苯基)氨基]羰基双环[2.2.2]辛-1-基] 氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈的合成
与实施例63同样地，由(2S，4S)-1-[[N-(4-羧基双环[2.2.2]辛-1-基)氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈(50.0mg)和4-氯苯胺(43.0mg)，得到(2S，4S)-1-[[N-[4-[N-(4-氯苯基)氨基]羰基双环[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈(25.6mg)。
MS(FAB+)m/z：433(MH+)。
C22H27ClFN4O2(MH+)的HRMS(FAB+)：
计算值，433.1807；实测值，433.1816。
实施例74
[化81]
Figure S05805175020060829D000801
(2S，4S)-1-[[N-[4-[N-(4-乙酰基苯基)氨基]羰基双环[2.2.2]辛-1- 基]氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈的合成
与实施例63同样地，由(2S，4S)-1-[[N-(4-羧基双环[2.2.2]辛-1-基)氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈(50.0mg)和4-氨基苯乙酮(46.0mg)，得到(2S，4S)-1-[[N-[4-[N-(4-乙酰苯基)氨基]羰基双环[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈(24.4mg)。
MS(FAB+)m/z：441(MH+)。
C24H30FN4O3(MH+)的HRMS(FAB+)：
计算值，441.2302；实测值，441.2291。
实施例75
[化82]
(2S，4S)-1-[[N-[4-[N-(苯并噻唑-2-基)氨基]羰基双环[2.2.2]辛- 1-基]氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈的合成
与实施例63同样地，由(2S，4S)-1-[[N-(4-羧基双环[2.2.2]辛-1-基)氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈(50.0mg)和2-氨基噻唑(51.1mg)，得到(2S，4S)-1-[[N-[4-[N-(苯并噻唑-2-基)氨基]羰基双环[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈(28.0mg)。
MS(FAB+)m/z：456(MH+)。
C23H27FN5O2S(MH+)的HRMS(FAB+)：
计算值，456.1870；实测值，456.1881。
实施例76
[化83]
(2S，4S)-1-[[N-[4-[N-(4-乙氧基羰基甲基噻唑-2-基)氨基]羰基 双环[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈的合成
与实施例63同样地，由(2S，4S)-1-[[N-(4-羧基双环[2.2.2]辛-1-基)氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈(50.0mg)和2-氨基苯并噻唑醋酸乙酯(63.3mg)，得到(2S，4S)-1-[[N-[4-[N-(4-乙氧基羰基甲基噻唑-2-基)氨基]羰基双环[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈(11.2mg)。
MS(FAB+)m/z：492(MH+)。
C23H31FN5O4S(MH+)的HRMS(FAB+)：
计算值，492.2081；实测值，492.2104。
实施例77
[化84]
Figure S05805175020060829D000812
(2S，4S)-4-氟-1-[[N-[4-[N-(4-甲基苯基)氨基]羰基双环[2.2.2] 辛-1-基]氨基]乙酰基]吡咯烷-2-腈的合成
与实施例63同样地，由(2S，4S)-1-[[N-(4-羧基双环[2.2.2]辛-1-基)氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈(50.0mg)和对甲苯胺(36.0mg)，得到(2S，4S)-4-氟-1-[[N-[4-[N-(4-甲基苯基)氨基]羰基双环[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]吡咯烷-2-腈(14.2mg)。
MS(FAB+)m/z：413(MH+)。
C23H30FN4O2(MH+)的HRMS(FAB+)：
计算值，413.2353；实测值，413.2378。
实施例78
[化85]
(2S，4S)-4-氟-1-[[N-[4-[N-(4-甲基磺酰基苯基)氨基]羰基双环 [2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]吡咯烷-2-腈的合成
与实施例63同样地，由(2S，4S)-1-[[N-(4-羧基双环[2.2.2]辛-1-基)氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈(50.0mg)和4-甲基磺酰基苯胺盐酸盐(71.0mg)，得到(2S，4S)-4-氟-1-[[N-[4-[N-(4-甲基磺酰基苯基)氨基]羰基双环[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]吡咯烷-2-腈(13.8mg)。
MS(FAB+)m/z：477(MH+)。
C23H30FN4O4S(MH+)的HRMS(FAB+)：
计算值，477.1972；实测值，477.1984。
实施例79
[化86]
(2S，4S)-1-[[N-[4-[N-(4-氨基甲酰基苯基)氨基]羰基双环[2.2.2] 辛-1-基]氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈的合成
与实施例63同样地，由(2S，4S)-1-[[N-(4-羧基双环[2.2.2]辛-1-基)氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈(50.0mg)和4-氨基苯甲酰胺(46.0mg)，得到(2S，4S)-1-[[N-[4-[N-(4-氨基甲酰基苯基)氨基]羰基双环[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈(13.2mg)。
MS(FAB+)m/z：442(MH+)。
C23H29FN5O3(MH+)的HRMS(FAB+)：
计算值，442.2254；实测值，442.2268。
实施例80
[化87]
Figure S05805175020060829D000831
(2S，4S)-1-[[N-[4-[N-(4-氰基苯基)氨基]羰基双环[2.2.2]辛-1- 基]氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈的合成
与实施例63同样地，由(2S，4S)-1-[[N-(4-羧基双环[2.2.2]辛-1-基)氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈(50.0mg)和4-氨基苯腈(40.0mg)，得到(2S，4S)-1-[[N-[4-[N-(4-氰基苯基)氨基]羰基双环[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈(17.6mg)。
MS(FAB+)m/z：424(MH+)。
C23H27FN5O2(MH+)的HRMS(FAB+)：
计算值，424.2149；实测值，424.2129。
实施例81
[化88]
Figure S05805175020060829D000832
(2S，4S)-4-氟-1-[[N-[4-[N-(4-三氟甲基磺酰基苯基)氨基]羰基 双环[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]吡咯烷-2-腈的合成
与实施例63同样地，由(2S，4S)-1-[[N-(4-羧基双环[2.2.2]辛-1-基)氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈(50.0mg)和4-三氟甲基磺酰基苯胺(77.0mg)，得到(2S，4S)-4-氟-1-[[N-[4-[N-(4-三氟甲基磺酰基苯基)氨基]羰基双环[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]吡咯烷-2-腈(10.8mg)。
MS(FAB+)m/z：531(MH+)。
C23H27F4N4O4S(MH+)的HRMS(FAB+)：
计算值，531.1689；实测值，531.1682。
实施例82
[化89]
Figure S05805175020060829D000841
(2S，4S)-1-[[N-[4-[N-(4-苯甲酰基苯基)氨基]羰基双环[2.2.2]辛 -1-基]氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈的合成
与实施例63同样地，由(2S，4S)-1-[[N-(4-羧基双环[2.2.2]辛-1-基)氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈(50.0mg)和4-氨基二苯甲酮(67.0mg)，得到(2S，4S)-1-[[N-[4-[N-(4-苯甲酰基苯基)氨基]羰基双环[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈(11.5mg)。
MS(FAB+)m/z：503(MH+)。
C29H32FN4O3(MH+)的HRMS(FAB+)：
计算值，503.2458；实测值，503.2439。
实施例83
[化90]
Figure S05805175020060829D000842
(2S，4S)-1-[[N-[4-[N-(4-氨基磺酰基苯基)氨基]羰基双环[2.2.2] 辛-1-基]氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈的合成
与实施例63同样地，由(2S，4S)-1-[[N-(4-羧基双环[2.2.2]辛-1-基)氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈(50.0mg)和磺胺(59.0mg)，得到(2S，4S)-1-[[N-[4-[N-(4-氨基磺酰基苯基)氨基]羰基双环[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈(18.2mg)。
MS(FAB+)m/z：478(MH+)。
C22H29FN5O4S(MH+)的HRMS(FAB+)：
计算值，478.1924；实测值，478.1940。
实施例84
[化91]
Figure S05805175020060829D000851
(2S，4S)-4-氟-1-[[N-[4-[N-(2-三氟甲基苯基)氨基]羰基双环[2.2.2] 辛-1-基]氨基]乙酰基]吡咯烷-2-腈的合成
与实施例63同样地，由(2S，4S)-1-[[N-(4-羧基双环[2.2.2]辛-1-基)氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈(50.0mg)和2-氨基三氟甲苯(55.0mg)，得到(2S，4S)-4-氟-1-[[N-[4-[N-(2-三氟甲基苯基)氨基]羰基双环[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]吡咯烷-2-腈(28.4mg)。
MS(FAB+)m/z：467(MH+)。
C23H27F4N4O2(MH+)的HRMS(FAB+)：
计算值，467.2070；实测值，467.2083。
实施例85
[化92]
(2S，4S)-4-氟-1-[[N-[4-[N-(2-氟苯基)氨基]羰基双环[2.2.2]辛- 1-基]氨基]乙酰基]吡咯烷-2-腈的合成
与实施例63同样地，由(2S，4S)-1-[[N-(4-羧基双环[2.2.2]辛-1-基)氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈(50.0mg)和2-氟苯胺(38.0mg)，得到(2S，4S)-4-氟-1-[[N-[4-[N-(2-氟苯基)氨基]羰基双环[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]吡咯烷-2-腈(15.2mg)。
MS(FAB+)m/z：417(MH+)。
C22H27F2N4O2(MH+)的HRMS(FAB+)：
计算值，417.2102；实测值，417.2151。
实施例86
[化93]
(2S，4S)-4-氟-1-[[N-[4-[N-(4-氟-3-三氟苯基)氨基]羰基双环[2.2.2] 辛-1-基]氨基]乙酰基]吡咯烷-2-腈的合成
与实施例63同样地，由(2S，4S)-1-[[N-(4-羧基双环[2.2.2]辛-1-基)氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈(50.0mg)和5-氨基-2-氟三氟甲苯(41.0mg)，得到(2S，4S)-4-氟-1-[[N-[4-[N-(4-氟-3-三氟苯基)氨基]羰基双环[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]吡咯烷-2-腈(17.8mg)。
MS(FAB+)m/z：485(MH+)。
C23H26F5N4O2(MH+)的HRMS(FAB+)：
计算值，485.1976；实测值，485.1945.
实施例87
[化94]
(2S，4S)-4-氟-1-[[N-[4-[N-(6-氟苯并噻唑-2-基)氨基]羰基双环 [2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]吡咯烷-2-腈的合成
混合(2S，4S)-1-[[N-(4-羧基双环[2.2.2]辛-1-基)氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈(50.0mg)、苯并三唑-1-基氧基三(二甲氨基)鏻六氟磷酸盐(137mg)和二氯甲烷(1.5mL)，0℃下加入三乙胺(43.1μL)，室温下搅拌75分钟。在反应混合物中加入2-氨基-6-氟苯并三唑(57.2mg)，室温下搅拌1天。依次用水、饱和碳酸氢钠水溶液洗涤反应混合物，用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩。用硅胶柱(洗脱溶剂：二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)精制残渣，得到淡黄色固体的(2S，4S)-4-氟-1-[[N-[4-[N-(6-氟苯并噻-2-基)氨基]羰基双环[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]吡咯烷-2-腈(49.7mg)。
MS(FAB+)m/z：474(MH+)。
C23H26F2N5O2S(MH+)的HRMS(FAB+)：
计算值，474.1775；实测值，474.1793。
实施例88
[化95]
Figure S05805175020060829D000871
(2S，4S)-1-[[N-[4-[N-(4-环丙基噻唑-2-基)氨基]羰基双环[2.2.2] 辛-1-基]氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈的合成
与实施例87同样地，由(2S，4S)-1-[[N-(4-羧基双环[2.2.2]辛-1-基)氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈(50.0mg)和2-氨基-4-环丙基噻唑(47.7mg)，得到(2S，4S)-1-[[N-[4-[N-(4-环丙基噻唑-2-基)氨基]羰基双环[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈(43.1mg)。
MS(FAB+)m/z：446(MH+)。
C22H29FN5O2S(MH+)的HRMS(FAB+)：
计算值，446.2026；实测值，446.2017。
实施例89
[化96]
Figure S05805175020060829D000872
(2S，4S)-4-氟-1-[[N-[4-[N-(4-苯基-5-乙氧基羰基噻唑-2-基)氨 基]羰基双环[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]吡咯烷-2-腈的合成
与实施例87同样地，由(2S，4S)-1-[[N-(4-羧基双环[2.2.2]辛-1-基)]氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈(50.0mg)和2-氨基-5-苯基噻唑-6-甲酸乙酯(84.5mg)，得到(2S，4S)-4-氟-1-[[N-[4-[N-(4-苯基-5-乙氧基羰基噻唑-2-基)氨基]羰基双环[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]吡咯烷-2-腈(34.1mg)。
MS(FAB+)m/z：554(MH+)。
C28H33FN5O4S(MH+)的HRMS(FAB+)：
计算值，554.2237；实测值，554.2235。
实施例90
[化97]
Figure S05805175020060829D000881
(2S，4S)-1-[[N-[4-[N-(2-氯-4-三氟苯基)氨基]羰基双环[2.2.2] 辛-1-基])氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈的合成
与实施例63同样地，由(2S，4S)-1-[[N-(4-羧基双环[2.2.2]辛-1-基)氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈(80.0mg)和4-氨基-3-氯三氟甲苯(111mg)，得到(2S，4S)-1-[[N-[4-[N-(2-氯-4-三氟苯基)氨基]羰基双环[2.2.2]辛-1-基]]氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈(15.3mg)。
MS(FAB+)m/z：501(MH+)。
C23H26ClF4N4O2(MH+)的HRMS(FAB+)：
计算值，501.1680；实测值，501.1713。
实施例91
[化98]
Figure S05805175020060829D000882
(2S，4S)-4-氟-1-[[N-[4-[N-(3-氟苯基)氨基]羰基双环[2.2.2]辛- 1-基]氨基]乙酰基]吡咯烷-2-腈的合成
与实施例63同样地，由(2S，4S)-1-[[N-(4-羧基双环[2.2.2]辛-1-基)氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈(80.0mg)和3-氟苯胺(63.0mg)，得到(2S，4S)-4-氟-1-[[N-[4-[N-(3-氟苯基)氨基]羰基双环[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]吡咯烷-2-腈(38.1mg)。
MS(FAB+)m/z：417(MH+)。
C22H27F2N4O2(MH+)的HRMS(FAB+)：
计算值，417.2102；实测值，417.2144。
实施例92
[化99]
Figure S05805175020060829D000891
(2S，4S)-1-[[N-[4-[N-(4-氯苯基甲基)氨基]羰基双环[2.2.2]辛-1- 基]氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈的合成
混合2S，4S)-1-[[N-(4-羧基双环[2.2.2]辛-1-基)氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈(50.0mg)、1-羟基苯并三唑(28.0mg)、PS-碳二亚胺(240mg)和二氯甲烷(4mL)，室温下搅拌15分钟后，加入4-氯苯甲胺(19.0μL)，室温下进一步搅拌24小时。在反应混合物中加入MP-碳酸酯(270mg)，室温下搅拌5小时后，放置一夜。滤去反应混合物中的不溶物，减压浓缩滤液。用硅胶柱(洗脱溶剂：二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)精制残渣，得到(2S，4S)-1-[[N-[4-[N-(4-氯苯基甲基)氨基]羰基双环[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈(29.1mg)。
MS(FAB+)m/z：447(MH+)。
C23H29ClFN4O2(MH+)的HRMS(FAB+)：
计算值，447.1963；实测值，447.1977。
实施例93
[化100]
Figure S05805175020060829D000892
(2S，4S)-4-氟-1-[[N-[4-[N-(4-氟-2-三氟苯基)氨基]羰基双环[2.2.2] 辛-1-基]氨基]乙酰基]吡咯烷-2-腈的合成
与实施例63同样地，由(2S，4S)-1-[[N-(4-羧基双环[2.2.2]辛-1-基)氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈(50.0mg)和2-氨基-5-氟三氟甲苯(64.0mg)，得到(2S，4S)-4-氟-1-[[N-[4-[N-(4-氟-2-三氟苯基)氨基]羰基双环[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]吡咯烷-2-腈(14.8mg)。
MS(FAB+)m/z：485(MH+)。
C23H26F5N4O2(MH+)的HRMS(FAB+)：
计算值，485.1976；实测值，485.2004。
实施例94
[化101]
Figure S05805175020060829D000901
(2S，4S)-1-[[N-[4-[N-[(1-乙氧基羰基-1-甲氧基亚氨基甲基)噻唑- 2-基]氨基]羰基双环[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈的合成
与实施例87同样地，由(2S，4S)-1-[[N-(4-羧基双环[2.2.2]辛-1-基)氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈(50.0mg)和2-氨基-α-甲氧基亚氨基-4-噻唑醋酸乙酯(78.0mg)，得到(2S，4S)-1-[[N-[4-[N-(1-乙氧基羰基-1-甲氧基亚氨基甲基)噻唑-2-基]氨基]羰基双环[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈(43.4mg)。
MS(FAB+)m/z：535(MH+)。
C24H32FN6O5S(MH+)的HRMS(FAB+)：
计算值，535.2139；实测值，535.2119。
实施例95
[化102]
Figure S05805175020060829D000902
(2S，4S)-4-氟-1-[[N-[4-[N-(4-甲基苯基甲基)氨基]羰基双环[2.2.2] 辛-1-基]氨基]乙酰基]吡咯烷-2-腈的合成
与实施例63同样地，由(2S，4S)-1-[[N-(4-羧基双环[2.2.2]辛-1-基)氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈(50.0mg)和4-甲基苯甲胺(41.0mg)，得到(2S，4S)-4-氟-1-[[N-[4-[N-(4-甲基苯基甲基)氨基]羰基双环[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]吡咯烷-2-腈(18.1mg)。
MS(FAB+)m/z：427(MH+)。
C24H32FN4O2(MH+)的HRMS(FAB+)：
计算值，427.2509；实测值，427.2534。
实施例96
[化103]
(2S，4S)-4-氟-1-[[N-(4-[N-(4-三氟甲基苯基甲基)氨基]羰基双 环[2.2.2]辛-1-基)氨基]乙酰基]吡咯烷-2-腈的合成
与实施例63同样地，由(2S，4S)-1-[[N-(4-羧基双环[2.2.2]辛-1-基)氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈(50.0mg)和4-(三氟甲基)苯甲胺(60.0mg)，得到(2S，4S)-4-氟-1-[[N-(4-[N-(4-三氟甲基苯基甲基)氨基]羰基双环[2.2.2]辛-1-基)氨基]乙酰基]吡咯烷-2-腈(22.0mg)。
MS(FAB+)m/z：481(MH+)。
C24H29F4N4O2(MH+)的HRMS(FAB+)：
计算值，481.2227；实测值，481.2228。
实施例97
[化104]
Figure S05805175020060829D000912
(2S，4S)-4-氟-1-[[N-[4-[N-[4-(1-甲基乙基)苯基]氨基]羰基双环 [2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]吡咯烷-2-腈的合成
与实施例63同样地，由(2S，4S)-1-[[N-(4-羧基双环[2.2.2]辛-1-基)氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈(50.0mg)和4-异丙基苯胺(46.0mg)，得到(2S，4S)-4-氟-1-[[N-[4-[N-[4-(1-甲基乙基)苯基]氨基]羰基双环[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]吡咯烷-2-腈(36.3mg)。
MS(FAB+)m/z：441(MH+)。
C25H34FN4O2(MH+)的HRMS(FAB+)：
计算值，441.2666；实测值，441.2687。
实施例98
[化105]
Figure S05805175020060829D000921
(2S，4S)-4-氟-1-[[N-[4-[N-[4-(2-羟基乙基)苯基]氨基]羰基双环 [2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]吡咯烷-2-腈的合成
与实施例63同样地，由(2S，4S)-1-[[N-(4-羧基双环[2.2.2]辛-1-基)氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈(50.0mg)和2-(4-氨基苯基)乙醇(47.0mg)，得到(2S，4S)-4-氟-1-[[N-[4-[N-[4-(2-羟基乙基)苯基]氨基]羰基双环[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]吡咯烷-2-腈(35.6mg)。
MS(FAB+)m/z：443(MH+)。
C25H32FN4O3(MH+)的HRMS(FAB+)：
计算值，443.2548；实测值，443.2452。
实施例99
[化106]
(2S，4S)-1-[[N-[4-[N-(4-丁基苯基)氨基]羰基双环[2.2.2]辛-1- 基]氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈的合成
与实施例63同样地，由(2S，4S)-1-[[N-(4-羧基双环[2.2.2]辛-1-基)氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈(50.0mg)和4-丁基苯胺(51.0mg)，得到(2S，4S)-1-[[N-[4-[N-(4-丁基苯基)氨基]羰基双环[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈(28.2mg)。
MS(FAB+)m/z：455(MH+)。
C26H36FN4O2(MH+)的HRMS(FAB+)：
计算值，455.2822；实测值，455.2859。
实施例100
[化107]
Figure S05805175020060829D000931
(2S，4S)-1-[[N-[4-[N-(4-乙氧基羰基甲基苯基)氨基]羰基双环 [2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈的合成
与实施例63同样地，由(2S，4S)-1-[[N-(4-羧基双环[2.2.2]辛-1-基)氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈(50.0mg)和4-氨基苯基醋酸乙酯(61.0mg)，得到(2S，4S)-1-[[N-[4-[N-(4-乙氧基羰基甲基苯基)氨基]羰基双环[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈(33.6mg)。
MS(FAB+)m/z：485(MH+)。
C26H34FN4O4(MH+)的HRMS(FAB+)：
计算值，485.2564；实测值，485.2576。
实施例101
[化108]
Figure S05805175020060829D000932
(2S，4S)-4-氟-1-[[N-[4-[N-(4-吗啉基苯基)氨基]羰基双环[2.2.2] 辛-1-基]氨基]乙酰基]吡咯烷-2-腈的合成
与实施例63同样地，由(2S，4S)-1-[[N-(4-羧基双环[2.2.2]辛-1-基)氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈(50.0mg)和4-吗啉基苯胺(61.0mg)，得到(2S，4S)-4-氟-1-[[N-[4-[N-(4-吗啉基苯基)氨基]羰基双环[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]吡咯烷-2-腈(33.0mg)。
MS(FAB+)m/z：484(MH+)。
C26H35FN5O3(MH+)的HRMS(FAB+)：
计算值，484.2724；实测值，484.2726。
实施例102
[化109]
Figure S05805175020060829D000941
(2S，4S)-4-氟-1-[[N-[4-[N-(4-苯基甲基苯基)氨基]羰基双环[2.2.2] 辛-1-基]氨基]乙酰基]吡咯烷-2-腈的合成
与实施例63同样地，由(2S，4S)-1-[[N-(4-羧基双环[2.2.2]辛-1-基)氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈(50.0mg)和4-氨基二苯基甲烷(62.0mg)，得到(2S，4S)-4-氟-1-[[N-[4-[N-(4-苯基甲基苯基)氨基]羰基双环[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]吡咯烷-2-腈(31.1mg)。
MS(FAB+)m/z：489(MH+)。
C29H34FN4O2(MH+)的HRMS(FAB+)：
计算值，489.2666；实测值，489.2638。
实施例103
[化110]
Figure S05805175020060829D000942
(2S，4S)-4-氟-1-[[N-[4-[N-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]氨基]羰基 双环[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]吡咯烷-2-腈的合成
与实施例63同样地，由(2S，4S)-1-[[N-(4-羧基双环[2.2.2]辛-1-基)氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈(50.0mg)和4-叔丁基苯胺(51.0mg)，得到(2S，4S)-4-氟-1-[[N-[4-[N-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]氨基]羰基双环[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]吡咯烷-2-腈(21.1mg)。
MS(FAB+)m/z：455(MH+)。
C26H36FN4O2(MH+)的HRMS(FAB+)：
计算值，455.2822；实测值，455.2821。
实施例104
[化111]
Figure S05805175020060829D000951
(2S，4S)-1-[[N-[4-[N-(4-乙基苯基)氨基]羰基双环[2.2.2]辛-1- 基]氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈的合成
与实施例63同样地，由(2S，4S)-1-[[N-(4-羧基双环[2.2.2]辛-1-基)氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈(50.0mg)和4-乙基苯胺(40.0mg)，得到(2S，4S)-1-[[N-[4-[N-(4-乙基苯基)氨基]羰基双环[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈(24.7mg)。
MS(FAB+)m/z：427(MH+)。
C24H32FN4O2(MH+)的HRMS(FAB+)：
计算值，427.2509；实测值，427.2469。
实施例105
[化112]
(2S，4S)-1-[[N-[4-[N-(3-氯基基)氨基]羰基双环[2.2.2]辛-1-基] 氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈的合成
与实施例63同样地，由(2S，4S)-1-[[N-(4-羧基双环[2.2.2]辛-1-基)氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈(50.0mg)和3-氯苯胺(36.0μL)，得到(2S，4S)-1-[[N-[4-[N-(3-氯苯基)氨基]羰基双环[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈(23.3mg)。
MS(FAB+)m/z：433(MH+)。
C22H27ClFN4O2(MH+)的HRMS(FAB+)：
计算值，433.1807；实测值，433.1778。
实施例106
[化113]
(2S，4S)-1-[[N-[4-[N-(2-氯苯基)氨基]羰基双环[2.2.2]辛-1-基] 氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈的合成
与实施例63同样地，由(2S，4S)-1-[[N-(4-羧基双环[2.2.2]辛-1-基)氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈(50.0mg)和2-氯苯胺(35.8μL)，得到(2S，4S)-1-[[N-[4-[N-(2-氯苯基)氨基]羰基双环[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈(17.4mg)。
MS(FAB+)m/z：433(MH+)。
C22H27ClFN4O2(MH+)的HRMS(FAB+)：
计算值，433.1807；实测值，433.1846。
实施例107
[化114]
Figure S05805175020060829D000962
(2S，4S)-4-氟-1-[[N-[4-[N-(3-甲基苯基)氨基]羰基双环[2.2.2] 辛-1-基]氨基]乙酰基]吡咯烷-2-腈的合成
与实施例63同样地，由(2S，4S)-1-[[N-(4-羧基双环[2.2.2]辛-1-基)氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈(50.0mg)和间甲苯胺(25.8μL)，得到(2S，4S)-4-氟-1-[[N-[4-[N-(3-甲基苯基)氨基]羰基双环[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]吡咯烷-2-腈(18.3mg)。
MS(FAB+)m/z：413(MH+)。
C23H30FN4O2(MH+)的HRMS(FAB+)：
计算值，413.2353；实测值，413.2367。
实施例108
[化115]
Figure S05805175020060829D000971
(2S，4S)-4-氟-1-[[N-[4-[N-[4-(1-甲基丙基)苯基]氨基]羰基双环 [2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]吡咯烷-2-腈的合成
与实施例63同样地，由(2S，4S)-1-[[N-(4-羧基双环[2.2.2]辛-1-基)氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈(50.0mg)和4-仲丁基苯胺(51.5mg)，得到(2S，4S)-4-氟-1-[[N-[4-[N-[4-(1-甲基丙基)苯基]氨基]羰基双环[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]吡咯烷-2-腈(13.0mg)。
MS(FAB+)m/z：455(MH+)。
C26H36FN4O2(MH+)的HRMS(FAB+)：
计算值，455.2822；实测值，455.2829。
实施例109
[化116]
Figure S05805175020060829D000972
(2S，4S)-4-氟-1-[[N-[4-[N-(4-辛基苯基)氨基]羰基双环[2.2.2] 辛-1-基]氨基]乙酰基]吡咯烷-2-腈的合成
与实施例63同样地，由(2S，4S)-1-[[N-(4-羧基双环[2.2.2]辛-1-基)氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈(50.0mg)和4-辛基苯胺(70.5mg)，得到(2S，4S)-4-氟-1-[[N-[4-[N-(4-辛基苯基)氨基]羰基双环[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]吡咯烷-2-腈(15.8mg)。
MS(FAB+)m/z：511(MH+)。
C30H44FN4O2(MH+)的HRMS(FAB+)：
计算值，511.3448；实测值，511.3455。
实施例110
[化117]
Figure S05805175020060829D000981
(2S，4S)-1-[[N-[4-[N-(2，4-二氯苯基)氨基]羰基双环[2.2.2]辛-1- 基]氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈的合成
与实施例63同样地，由(2S，4S)-1-[[N-(4-羧基双环[2.2.2]辛-1-基)氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈(50.0mg)和2，4-二氯苯胺(55.1mg)，得到(2S，4S)-1-[[N-[4-[N-(2，4-二氯苯基)氨基]羰基双环[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈(25.5mg)。
MS(FAB+)m/z：467(MH+)。
C22H26Cl2FN4O2(MH+)的HRMS(FAB+)：
计算值，467.1417；实测值，467.1441。
实施例111
[化118]
Figure S05805175020060829D000982
(2S，4S)-4-氟-1-[[N-[4-[N-[4-(2-吡啶基)噻唑-2-基]氨基]羰基双 环[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]吡咯烷-2-腈的合成
与实施例87同样地，由(2S，4S)-1-[[N-(4-羧基双环[2.2.2]辛-1-基)氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈(50.0mg)和2-氨基-4-(2-吡啶基)噻唑(60.3mg)，得到(2S，4S)-4-氟-1-[[N-[4-[N-[4-(2-吡啶基)噻唑-2-基]氨基]羰基双环[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基)吡咯烷-2-腈(11.6mg)。
MS(FAB+)m/z：483(MH+)。
C24H28FN6O2S(MH+)的HRMS(FAB+)：
计算值，483.1978；实测值，483.1966。
实施例112
[化119]
(2S，4S)-4-氟-1-[[N-[4-[N-[4-(4-吡啶基)噻唑-2-基]氨基]羰基双 环[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]吡咯烷-2-腈的合成
与实施例87同样地，由(2S，4S)-1-[[N-(4-羧基双环[2.2.2]辛-1-基)氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈(50.0mg)和2-氨基-4-(4-吡啶基)噻唑(60.3mg)，得到(2S，4S)-4-氟-1-[[N-[4-[N-[4-(4-吡啶基)噻唑-2-基]氨基]羰基双环[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]吡咯烷-2-腈(15.2mg)。
MS(FAB+)m/z：483(MH+)。
C24H28FN6O2S(MH+)的HRMS(FAB+)：
计算值，483.1978；实测值，483.2014。
实施例113
[化120]
Figure S05805175020060829D000992
(2S，4S)-4-氟-1-[[N-[4-[N-(2-甲基苯基)氨基]羰基双环[2.2.2] 辛-1-基]氨基]乙酰基]吡咯烷-2-腈的合成
与实施例63同样地，由(2S，4S)-1-[[N-(4-羧基双环[2.2.2]辛-1-基)氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈(50.0mg)和邻甲苯胺(36.3μL)，得到(2S，4S)-4-氟-1-[[N-[4-[N-(3-甲基苯基)氨基]羰基双环[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]吡咯烷-2-腈(22.6mg)。
MS(FAB+)m/z：413(MH+)。
C23H30FN4O2(MH+)的HRMS(FAB+)：
计算值，413.2353；实测值，413.2384。
实施例114
[化121]
Figure S05805175020060829D001001
(2S，4S)-4-氟-1-[[N-[4-[N-(2，4-二甲基苯基)氨基]羰基双环[2.2.2] 辛-1-基]氨基]乙酰基]吡咯烷-2-腈的合成
与实施例63同样地，由(2S，4S)-1-[[N-(4-羧基双环[2.2.2]辛-1-基)氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈(50.0mg)和2，4-二甲基苯胺(42.3μL)，得到(2S，4S)-4-氟-1-[[N-[4-[N-(2，4-二甲基苯基)氨基]羰基双环[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]吡咯烷-2-腈(22.4mg)。
MS(FAB+)m/z：427(MH+)。
C24H32FN4O2(MH+)的HRMS(FAB+)：
计算值，427.2509；实测值，427.2490。
实施例115
[化122]
(2S，4S)-1-[[N-[4-[N-(4-环己基苯基)氨基]羰基双环[2.2.2]辛-1- 基]氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈的合成
与实施例63同样地，由(2S，4S)-1-[[N-(4-羧基双环[2.2.2]辛-1-基)氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈(50.0mg)和4-环己基苯胺(60.0mg)，得到(2S，4S)-1-[[N-[4-[N-(4-环己基苯基)氨基]羰基双环[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈(22.3mg)。
MS(FAB+)m/z：481(MH+)。
C28H38FN4O2(MH+)的HRMS(FAB+)：
计算值，481.2979；实测值，481.2932。
实施例116
[化123]
Figure S05805175020060829D001011
(2S，4S)-4-氟-1-[[N-[4-[N-(4-戊基氧基苯基)氨基]羰基双环[2.2.2] 辛-1-基]氨基]乙酰基]吡咯烷-2-腈的合成
与实施例63同样地，由(2S，4S)-1-[[N-(4-羧基双环[2.2.2]辛-1-基)氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈(50.0mg)和4-戊基氧基苯胺(61.0mg)，得到(2S，4S)-4-氟-1-[[N-[4-[N-(4-戊基氧基苯基)氨基]羰基双环[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]吡咯烷-2-腈(37.6mg)。
MS(FAB+)m/z：485(MH+)。
C27H38FN4O3(MH+)的HRMS(FAB+)：
计算值，485.2928；实测值，485.2905。
实施例117
[化124]
(2S，4S)-4-氟-1-[[N-[4-[N-(4-苯乙烯基苯基)氨基]羰基双环[2.2.2] 辛-1-基]氨基]乙酰基]吡咯烷-2-腈的合成
与实施例63同样地，由(2S，4S)-1-[[N-(4-羧基双环[2.2.2]辛-1-基)氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈(50.0mg)和4-氨基均二苯乙烯(66.4mg)，得到(2S，4S)-4-氟-1-[[N-[4-[N-(4-苯乙烯基苯基)氨基]羰基双环[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]吡咯烷-2-腈(21.3mg)。
MS(FAB+)m/z：501(MH+)。
C30H34FN4O2(MH+)的HRMS(FAB+)：
计算值，501.2666；实测值，501.2637。
实施例118
[化125]
(2S，4S)-1-[[N-[4-[N-(2-氯-4-甲基苯基)氨基]羰基双环[2.2.2] 辛-1-基]氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈的合成
与实施例63同样地，由(2S，4S)-11[[N-(4-羧基双环[2.2.2]辛-1-基)氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈(50.0mg)和2-氯-4-甲基苯胺(41.8μL)，得到(2S，4S)-1-[[N-[4-[N-(2-氯-4-甲基苯基)氨基]羰基双环[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈(22.6mg)。
MS(FAB+)m/z：447(MH+)。
C23H29ClFN4O2(MH+)的HRMS(FAB+)：
计算值，447.1963；实测值，447.2000。
实施例119
[化126]
Figure S05805175020060829D001022
(2S，4S)-4-氟-1-[[N-[4-[N-(4-三氟甲氧基苯基)氨基]羰基双环 [2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]吡咯烷-2-腈的合成
与实施例63同样地，由(2S，4S)-1-[[N-(4-羧基双环[2.2.2]辛-1-基)氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈(50.3mg)和4-三氟甲氧基苯胺(60.0mg)，得到(2S，4S)-4-氟-1-[[N-[4-[N-(4-三氟甲氧基苯基)氨基]羰基双环[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]吡咯烷-2-腈(28.2mg)。
MS(FAB+)m/z：483(MH+)。
C23H27F4N4O3(MH+)的HRMS(FAB+)：
计算值，483.2019；实测值，483.1989。
实施例120
[化127]
Figure S05805175020060829D001031
(2S，4S)-4-氟-1-[[N-[4-[N-(3-氟-4-吗啉基苯基)氨基]羰基双环 [2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]吡咯烷-2-腈的合成
与实施例63同样地，由(2S，4S)-1-[[N-(4-羧基双环[2.2.2]辛-1-基)氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈(50.3mg)和3-氟-4-吗啉基苯胺(62.0mg)，得到(2S，4S)-4-氟-1-[[N-[4-[N-(3-氟-4-吗啉基苯基)氨基]羰基双环[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]吡咯烷-2-腈(28.6mg)。
MS(FAB+)m/z：502(MH+)。
C26H34F2N5O3(MH+)的HRMS(FAB+)：
计算值，502.2630；实测值，502.2647。
实施例121
[化128]
(2S，4S)-1-[[N-[4-[N-(4-乙炔基苯基)氨基]羰基双环[2.2.2]辛-1- 基]氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈的合成
与实施例63同样地，由((2S，4S)-1-[[N-(4-羧基双环[2.2.2]辛-1-基)氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈(50.0mg)和4-乙炔基苯胺(40.0mg)，得到(2S，4S)-1-[[N-[4-[N-(4-乙炔基苯基)氨基]羰基双环[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈(10.0mg)。
MS(FAB+)m/z：423(MH+)。
C24H28FN4O2(MH+)的HRMS(FAB+)：
计算值，423.2196；实测值，423.2204。
实施例122
[化129]
Figure S05805175020060829D001041
(2S，4S)-4-氟-1-[[N-[4-[N-(2-噻吩基甲基)氨基]羰基双环[2.2.2] 辛-1-基]氨基]乙酰基]吡咯烷-2-腈的合成
与实施例92同样地，由(2S，4S)-1-[[N-(4-羧基双环[2.2.2]辛-1-基)氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈(50.0mg)和2-噻吩基甲胺(38.5mg)，得到(2S，4S)-4-氟-1-[[N-[4-[N-(2-噻吩基甲基)氨基]羰基双环[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]吡咯烷-2-腈(48.8mg)。
MS(FAB+)m/z：419(MH+)。
C21H28FN4O2S(MH+)的HRMS(FAB+)：
计算值，419.1917；实测值，419.1937。
实施例123
[化130]
(2S，4S)-4-氟-1-[[N-[4-[N-(4-哌啶基苯基)氨基]羰基双环[2.2.2] 辛-1-基]氨基]乙酰基]吡咯烷-2-腈的合成
与实施例63同样地，由(2S，4S)-1-[[N-(4-羧基双环[2.2.2]辛-1-基)氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈(50.0mg)和N-(4-氨基苯基)哌啶(61.4mg)，得到(2S，4S)-4-氟-1-[[N-[4-[N-(4-哌啶基苯基)氨基]羰基双环[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]吡咯烷-2-腈(14.6mg)。
MS(FAB+)m/z：482(MH+)。
C27H37FN5O2(MH+)的HRMS(FAB+)：
计算值，482.2931；实测值，482.2913。
实施例124
[化131]
Figure S05805175020060829D001051
(2S，4S)-4-氟-1-[[N-[4-[N-(4-乙烯基苯基)氨基]羰基双环[2.2.2] 辛-1-基]氨基]乙酰基]吡咯烷-2-腈的合成
与实施例63同样地，由2S，4S)-1-[[N-(4-羧基双环[2.2.2]辛-1-基)氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈(50.0mg)和4-氨基苯乙烯(46.0mg)，得到(2S，4S)-4-氟-1-[[N-[4-[N-(4-乙烯基苯基)氨基]羰基双环[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]吡咯烷-2-腈(13.1mg)。
MS(FAB+)m/z：425(MH+)。
C24H30FN4O2(MH+)的HRMS(FAB+)：
计算值，425.2353；实测值，425.2314。
实施例125
[化132]
Figure S05805175020060829D001052
(2S，4S)-4-氟-1-[[N-[4-[N-(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羧基双环[2.2.2] 辛-1-基]氨基]乙酰基]吡咯烷-2-腈的合成
与实施例63同样地，由2S，4S)-1-[[N-(4-羧基双环[2.2.2]辛-1-基)氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈(75.0mg)和2，4，6-三甲基苯胺(71.6μL)，得到(2S，4S)-4-氟-1-[[N-[4-[N-(2，4，6-三甲基苯基)氨基]羰基双环[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]吡咯烷-2-腈(29.1mg)。
MS(FAB+)m/z：441(MH+).
C25H34FN4O2(MH+)的HRMS(FAB+)：
计算值，441.2666；实测值，441.2659。
实施例126
[化133]
Figure S05805175020060829D001061
(2S，4S)-1-[[N-[4-[N-(4-氯-2-甲基苯基)氨基]羰基双环[2.2.2] 辛-1-基]氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈的合成
与实施例63同样地，由2S，4S)-1-[[N-(4-羧基双环[2.2.2]辛-1-基)氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈(50.0mg)和2-氨基-5-氯甲苯(48.2mg)，得到(2S，4S)-1-[[N-[4-[N-(4-氯-2-甲基苯基)氨基]羰基双环[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈(16.8mg)。
MS(FAB+)m/z：447(MH+)。
C23H29ClFN4O2(MH+)的HRMS(FAB+)：
计算值，447.1963；实测值，447.1973。
实施例127
[化134]
Figure S05805175020060829D001062
(2S，4S)-1-[[N-[4-[N-[4-(4-氯苯基)噻唑-2-基]氨基]羰基双环[2.2.2] 辛-1-基]氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈的合成
与实施例87同样地，由(2S，4S)-1-[[N-(4-羧基双环[2.2.2]辛-1-基)氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈(50.0mg)和2-氨基-4-(4-氯苯基)噻唑(71.7mg)，得到(2S，4S)-1-[[N-[4-[N-4-(4-氯苯基)噻唑-2-基]氨基]羰基双环[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈(23.3mg)。
MS(FAB+)m/z：516(MH+)。
C25H28ClFN5O2S(MH+)的HRMS(FAB+)：
计算值，516.1636；实测值，516.1620。
实施例128
[化135]
Figure S05805175020060829D001071
(2S，4S)-1-[[N-[4-[N-(1，3，4-噻二唑-2-基)氨基]羰基双环[2.2.2] 辛-1-基]氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈的合成
与实施例87同样地，由(2S，4S)-1-[[N-(4-羧基双环[2.2.2]辛-1-基)氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈(50.0mg)和2-氨基-1，3，4-噻二唑(34.4mg)，得到(2S，4S)-1-[[N-[4-[N-(1，3，4-噻二唑-2-基)氨基]羰基双环[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈(20.9mg)。
MS(FAB+)m/z：407(MH+)。
C18H24FN6O2S(MH+)的HRMS(FAB+)：
计算值，407.1665；实测值，407.1620。
实施例129
[化136]
Figure S05805175020060829D001072
(2S，4S)-4-氟-1-[[N-[4-[N-[4-(2，2-二甲基乙基)噻唑-2-基]氨基] 羰基双环[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]吡咯烷-2-腈的合成
与实施例87同样地，由(2S，4S)-1-[[N-(4-羧基双环[2.2.2]辛-1-基)氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈(50.0mg)和2-氨基-4-叔丁基噻唑(53.1mg)，得到(2S，4S)-4-氟-1-[[N-[4-[N-[4-(2，2-二甲基乙基)噻唑-2-基]氨基]羰基双环[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]吡咯烷-2-腈(35.9mg)。
MS(FAB+)m/z：462(MH+)。
C23H33FN5O2S(MH+)的HRMS(FAB+)：
计算值，462.2339；实测值，462.2286。
实施例130
[化137]
(2S，4S)-4-氟-1-[[N-[4-[N-(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)氨基]羰基 双环[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]吡咯烷-2-腈的合成
与实施例87同样地，由(2S，4S)-1-[[N-(4-羧基双环[2.2.2]辛-1-基)氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈(50.0mg)和2-氨基-5-甲基-1，3，4-噻二唑(39.2mg)，得到(2S，4S)-4-氟-1-[[N-[4-[N-(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基]氨基]羰基双环[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]吡咯烷-2-腈(40.4mg)。
MS(FAB+)m/z：421(MH+)。
C19H26FN6O2S(MH+)的HRMS(FAB+)：
计算值，421.1822；实测值，421.1862。
实施例131
[化138]
Figure S05805175020060829D001082
(2S，4S)-1-[[N-[4-[N-(5-乙基-1，3，4-噻二唑-2-基)氨基]羰基双环 [2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈的合成
与实施例87同样地，由(2S，4S)-1-[[N-(4-羧基双环[2.2.2]辛-1-基)氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈(50.0mg)和2-氨基-5-乙基-1，3，4-噻二唑(43.9mg)，得到(2S，4S)-1-[[N-[4-[N-(5-乙基-1，3，4-噻二唑-2-基)氨基]羰基双环[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈(34.8mg)。
MS(FAB+)m/z：435(MH+)。
C20H28FN6O2S(MH+)的HRMS(FAB+)：
计算值，435.1978；实测值，435.1990。
实施例132
[化139]
Figure S05805175020060829D001091
(2S，4S)-4-氟-1-[[N-[4-[N-(4，4-二氟环己基)氨基]羰基双环[2.2.2] 辛-1-基]氨基]乙酰基]吡咯烷-2-腈的合成
第一工序
4-苄氧基羰基氨基-N-(4，4-二氟环己基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲酰胺 的合成
混合1-羟基苯并三唑(138mg)、4-苄氧基羰基双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸(72.0mg)和N，N-二甲基甲酰胺(8mL)，一边在冰浴上冷却，一边加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(265mg)，室温下搅拌1小时。在反应混合物中加入4，4-二氟环己基胺盐酸盐(108mg)、三乙胺(105μL)和N，N-二甲基甲酰胺(2mL)的混合物，室温下搅拌18小时。减压浓缩反应混合物，在残渣中加入水(10mL)后，用醋酸乙酯(3×10mL)萃取。合并醋酸乙酯萃取液，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩。以硅胶柱(洗脱溶剂：己烷∶醋酸乙酯＝3∶1)对残渣进行精制，得到白色固体的4-苄氧基羰基氨基-N-(4，4-二氟环己基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲酰胺(57.0mg)。
MS(EI)m/z：420(M+).
第二工序
4-氨基-N-(4，4-二氟环己基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲酰胺的合成
在四氢呋喃(6mL)中溶解4-苄氧基羰基氨基-N-(4，4-二氟环己基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲酰胺(55.4mg)，加入10％钯碳(20.0mg)，氢环境下，室温下搅拌6小时。滤去反应混合物中的催化剂，减压浓缩滤液。用硅胶柱(洗脱溶剂：醋酸乙酯∶甲醇＝10∶1)精制残渣，得到白色固体的4-氨基-N-(4，4-二氟环己基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲酰胺(38.1mg)。
MS(EI)m/z：286(M+)。
第三工序
(2S，4S)-4-氟-1-[[N-[4-[N-(4，4-二氟环己基)氨基]羰基双环[2.2.2] 辛-1-基]氨基]乙酰基]吡咯烷-2-腈的合成
混合4-氨基-N-(4，4-二氟环己基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲酰胺(31.8mg)、碳酸钾(16.4mg)和N，N-二甲基甲酰胺(1.5mL)，室温下滴加(2S，4S)-1-溴乙酰基-4-氟吡咯烷-2-腈(26.3mg)的N，N-二甲基甲酰胺(1mL)溶液，进一步搅拌90分钟。减压浓缩反应混合物，用硅胶柱(洗脱溶剂：二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)精制残渣，得到(2S，4S)-4-氟-1-[[N-[4-[N-(4，4-二氟环己基)氨基]羰基双环[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]吡咯烷-2-腈的合成(12.0mg)。
MS(FAB+)m/z：441(MH+)。
C22H32F3N4O2(MH+)的HRMS(FAB+)：
计算值，441.2477；实测值，441.2475。
实施例133
[化140]
Figure S05805175020060829D001101
(2S，4S)-1-[[N-[4-[N-(4-氯苯基)-N-甲基氨基]羰基双环[2.2.2] 辛-1-基]氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈的合成
第一工序
4-叔丁氧基羰基氨基-N-(4-氯苯基)-N-甲基双环[2.2.2]辛烷-1-甲 酰胺的合成
在二氯甲烷(2mL)中溶解4-叔丁氧基羰基氨基双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸(101mg)，先后加入三氯乙腈(74.0μL)和三苯基膦(196mg)的二氯甲烷(1.5mL)溶液，室温下搅拌2小时。在反应混合物中先后加入三乙胺(0.18mL)和4-氯-N-甲基苯胺(98.6μL)，室温下搅拌5.5小时。在柠檬酸水溶液(5mL)中加入反应混合物后，用醋酸乙酯(3×10mL)萃取。合并醋酸乙酯萃取液，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩。以硅胶柱(洗脱溶剂：己烷∶醋酸乙酯＝2∶1)对残渣进行精制，得到白色粉末的4-叔丁氧基羰基氨基-N-(4-氯苯基)N-甲基双环[2.2.2]辛烷-1-甲酰胺(91.4mg)。
第二工序
4-氨基-N-(4-氯苯基)-N-甲基双环[2.2.2]辛烷-1-甲酰胺的合成
混合4-叔丁氧基羰基氨基-N-(4-氯苯基)-N-甲基双环[2.2.2]辛烷-1-甲酰胺(80.0mg)和4mol/L氯化氢二噁烷溶液(1.2mL)，室温下搅拌40分钟。滤出析出物，混悬于水(0.8mL)中，一边在冰浴上冷却，一边加入1mol/L氢氧化钠水溶液(0.3mL)后，用二氯甲烷(4×3mL)萃取。合并二氯甲烷萃取液，用饱和食盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩，得到白色固体的4-氨基-N-(4-氯苯基)-N-甲基双环[2.2.2]辛烷-1-甲酰胺(39.8mg)。
第三工序
(2S，4S)-1-[[N-[4-[N-(4-氯苯基)-N-甲基氨基]羰基双环[2.2.2] 辛-1-基]氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈的合成
与实施例132同样地，由4-氨基-N-(4-氯苯基)-N-甲基双环[2.2.2]辛烷-1-甲酰胺(30.0mg)和(2S，4S)-4-氟吡咯烷-2-腈(24.0mg)，得到(2S，4S)-1-[[N-[4-[N-(4-氯苯基)-N-甲基氨基]羰基双环[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈(30.4mg)。
MS(FAB+)m/z：447(MH+)。
C23H29ClFN4O2(MH+)的HRMS(FAB+)：
计算值，447.1963；实测值，447.1994。
实施例134
[化141]
Figure S05805175020060829D001111
(2S，4S)-1-[[N-[4-[N-(4-乙酰氨基苯基)氨基]羰基双环[2.2.2]辛 -1-基]氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈的合成
与实施例63同样地，由(2S，4S)-1-[[N-(4-羧基双环[2.2.2]辛-1-基)氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈(50.0mg)和4’-氨基乙酰苯胺(51.0mg)，得到(2S，4S)-1-[[N-[4-[N-(4-乙酰氨基苯基)氨基]羰基双环[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈(11.9mg)。
MS(FAB+)m/z：456(MH+)。
C24H31FN5O3(MH+)的HRMS(FAB+)：
计算值，456.2411；实测值，456.2403。
实施例135
[化142]
Figure S05805175020060829D001121
(2S，4S)-4-氟-1-[[N-[4-[N-[(2R)-1-羟基-2-丁基]氨基]羰基双环 [2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]吡咯烷-2-腈的合成
与实施例63同样地，由(2S，4S)-1-[[N-(4-羧基双环[2.2.2]辛-1-基)氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈(50.0mg)和(1R)-2-氨基-1-丁醇(30.1mg)，得到(2S，4S)-4-氟-1-[[N-[4-[N-[(2R)-1-羟基-2-丁基]氨基]羰基双环[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]吡咯烷-2-腈(11.3mg)。
MS(FAB+)m/z：395(MH+)。
C20H32FN4O3(MH+)的HRMS(FAB+)：
计算值，395.2458；实测值，395.2420。
实施例136
[化143]
(2S，4S)-4-氟-1-[[N-[4-[N-(5-三氟甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)氨基] 羰基双环[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]吡咯烷-2-腈的合成
与实施例87同样地，由(2S，4S)-1-[[N-(4-羧基双环[2.2.2]辛-1-基)氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈(50.0mg)和2-氨基-5-三氟甲基-1，3，4-噻二唑(57.5mg)，得到(2S，4S)-4-氟-1-[[N-[4-[N-(5-三氟甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)氨基]羰基双环[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]吡咯烷-2-腈(12.0mg)。
MS(FAB+)m/z：475(MH+)。
C19H23F4N6O2S(MH+)的HRMS(FAB+)：
计算值，475.1539；实测值，475.1557。
实施例137
[化144]
Figure S05805175020060829D001131
(2S，4S)-4-氟-1-[[N-[4-[N-[4-(4-氟苯基)噻唑-2-基]氨基]羰基双 环[2.2.2]辛-1-基)氨基]乙酰基]吡咯烷-2-腈的合成
与实施例87同样地，由(2S，4S)-1-[[N-(4-羧基双环[2.2.2]辛-1-基)氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈(50.0mg)和2-氨基-4-(4-氟苯基)噻唑(66.1mg)，得到(2S，4S)-4-氟-1-[[N-[4-[N-[4-(4-氟苯基)噻唑-2-基]氨基)羰基双环[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]吡咯烷-2-腈(50.6mg)。
MS(FAB+)m/z：500(MH+)。
C25H28F2N5O2S(MH+)的HRMS(FAB+)：
计算值，500.1932；实测值，500.1978。
实施例138
[化145]
Figure S05805175020060829D001132
(2S，4S)-1-[[N-[4-[N-(5-环丙基-1，3，4-噻二唑-2-基)氨基]羰基双 环 [2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈的合成
与实施例87同样地，由(2S，4S)-1-[[N-(4-羧基双环[2.2.2]辛-1-基)氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈(50.0mg)和2-氨基-5-环丙基-1，3，4-噻二唑(48.0mg)，得到(2S，4S)-1-[[N-[4-[N-(5-环丙基-1，3，4-噻二唑-2-基)氨基]羰基双环[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈(42.2mg)。
MS(FAB+)m/z：447(MH+)。
C21H28FN6O2S(MH+)的HRMS(FAB+)：
计算值，447.1978；实测值，447.2007。
实施例139
[化146]
Figure S05805175020060829D001141
(2S，4S)-1-[[N-[4-[N-[4-(苯并噻唑-2-基)苯基]氨基]羰基双环 [2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈的合成
与实施例63同样地，由(2S，4S)-1-[[N-(4-羧基双环[2.2.2]辛-1-基)氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈(50.0mg)和4-(苯并噻唑-2-基)苯胺(51.0mg)，得到(2S，4S)-1-[[N-[4-[N-[4-(苯并噻唑-2-基)苯基]氨基]羰基双环[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈(10.4mg)。
MS(FAB+)m/z：532(MH+)。
C29H31FN5O3S(MH+)的HRMS(FAB+)：
计算值，532.2183；实测值，532.2158。
实施例140
[化147]
Figure S05805175020060829D001142
(2S，4S)-1-[[N-[4-[N-[4-(吡咯烷-1-基)苯基]氨基]羰基双环[2.2.2] 辛-1-基]氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈的合成
与实施例63同样地，由(2S，4S)-1-[[N-(4-羧基双环[2.2.2]辛-1-基)氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈(50.0mg)和4-(吡咯烷-1-基)苯胺(50.2mg)，得到(2S，4S)-1-[[N-[4-[N-[4-(吡咯烷-1-基)苯基]氨基]羰基双环[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈(13.7mg)。
MS(FAB+)m/z：468(MH+)。
C26H35FN5O2(MH+)的HRMS(FAB+)：
计算值，468.2775；实测值，468.2738。
实施例141
[化148]
Figure S05805175020060829D001151
(2S，4S)-4-氟-1-[[N-[4-[N-(2-甲基-4-三氟甲基苯基)氨基]羰基 双环[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]吡咯烷-2-腈的合成
第一工序
4-叔丁氧基羰基氨基-N-(2-甲基-4-三氟甲基苯基)双环[2.2.2]辛烷 -1-甲酰胺的合成
与实施例133同样地，由4-叔丁氧基羰基氨基双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸(150mg)和2-甲基-4-三氟甲基苯胺(2152μL)，得到4-叔丁氧基羰基氨基-N-(2-甲基-4-三氟甲基苯基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲酰胺(92.5mg)。
MS(FAB+)m/z：427(MH+)。
C22H30F3N2O3(MH+)的HRMS(FAB+)：
计算值，427.2209；实测值，427.2237。
第二工序
4-氨基-N-(2-甲基-4-三氟甲基苯基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲酰胺的 合成
与实施例133同样地，由4-叔丁氧基羰基氨基-N-(2-甲基-4-三氟甲基苯基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲酰胺(84.6mg)，得到4-氨基-N-(2-甲基-4-三氟甲基苯基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲酰胺(59.8mg)。
MS(FAB+)m/z：327(MH+)。
C17H22F3N2O(MH+)的HRMS(FAB+)：
计算值，327.1684；实测值，327.1711。
第三工序
(2S，4S)-4-氟-1-[[N-[4-[N-(2-甲基-4-三氟甲基苯基)氨基]羰基 双环[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]吡咯烷-2-腈的合成
与实施例132同样地，由4-氨基-N-(2-甲基-4-三氟甲基苯基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲酰胺(59.8mg)和(2S，4S)-1-溴乙酰基-4-氟吡咯烷-2-腈(43.1mg)，得到(2S，4S)-1-[[N-[4-[N-(2-甲基-4-三氟甲基苯基)氨基]羰基双环[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈(48.4mg)。
MS(FAB+)m/z：481(MH+)。
C24H29F4N4O2(MH+)的HRMS(FAB+)：
计算值，481.2227；实测值，481.2247。
实施例142
[化149]
Figure S05805175020060829D001161
(2S，4S)-1-[[N-[4-[N-(4-氯-2-三氟甲基苯基)氨基]羰基双环[2.2.2] 辛-1-基]氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈的合成
第一工序
4-叔丁氧基羰基氨基-N-(4-氯-2-三氟甲基苯基)双环[2.2.2]辛烷- 1-甲酰胺的合成
与实施例133同样地，由4-叔丁氧基羰基氨基双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸(150mg)和2-氨基-5-氯三氟甲苯(173μL)，得到4-叔丁氧基羰基氨基-N-(4-氯-2-三氟甲基苯基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲酰胺(79.7mg)。
MS(FAB+)m/z：447(MH+)。
C21H27ClF3N2O3(MH+)的HRMS(FAB+)：
计算值，447.1662；实测值，447.1631。
第二工序
4-氨基-N-(4-氯-2-三氟甲基苯基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲酰胺的合 成
与实施例133同样地，由4-叔丁氧基羰基氨基-N-(4-氯-2-三氟甲基苯基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲酰胺(76.9mg)，得到4-氨基-N-(2-甲基-4-三氟甲基苯基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲酰胺(43.0mg)。
MS(FAB+)m/z：347(MH+)。
C16H19ClF3N2O(MH+)的HRMS(FAB+)：
计算值，347.1138；实测值，347.1172。
第三工序
(2S，4S)-1-[[N-[4-[N-(4-氯-2-三氟甲基苯基)氨基]羰基双环[222] 辛-1-基]氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈的合成
与实施例132同样地，由4-氨基-N-(4-氯-2-三氟甲基苯基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲酰胺(38.2mg)和(2S，4S)-1-溴乙酰基-4-氟吡咯烷-2-腈(24.2mg)，得到(2S，4S)-1-[[N-[4-[N-(4-氯-2-三氟甲基苯基)氨基]羰基双环[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈(21.9mg)。
MS(FAB+)m/z：501(MH+)。
C23H26ClF4N4O2(MH+)的HRMS(FAB+)：
计算值，501.1680；实测值，501.1662。
实施例143
[化150]
Figure S05805175020060829D001171
(2S，4S)-4-氟-1-[[N-[4-[N-(4-丙基苯基)氨基]羰基双环[2.2.2] 辛-1-基]氨基]乙酰基]吡咯烷-2-腈的合成
与实施例63同样地，由(2S，4S)-1-[[N-(4-羧基双环[2.2.2]辛-1-基)氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈(50.0mg)和4-丙基苯胺(46.0mg)，得到(2S，4S)-4-氟-1-[[N-[4-[N-(4-丙基苯基)氨基]羰基双环[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]吡咯烷-2-腈(19.1mg)。
MS(FAB+)m/z：441(MH+)。
C25H34FN4O2(MH+)的HRMS(FAB+)：
计算值，441.2666；实测值，441.2672。
实施例144
[化151]
Figure S05805175020060829D001181
(2S，4S)-4-氟-1-[[N-[4-[N-(4-戊基苯基)氨基]羰基双环[2.2.2] 辛-1-基]氨基]乙酰基]吡咯烷-2-腈的合成
与实施例63同样地，由(2S，4S)-1-[[N-(4-羧基双环[2.2.2]辛-1-基)氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈(50.0mg)和4-戊基苯胺(55.5mg)，得到(2S，4S)-4-氟-1-[[N-[4-[N-(4-戊基苯基)氨基]羰基双环[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]吡咯烷-2-腈(15.7mg)。
MS(FAB+)m/z：469(MH+)。
C27H38FN4O2(MH+)的HRMS(FAB+)：
计算值，469.2979；实测值，469.2977。
实施例145
[化152]
(2S，4S)-4-氟-1-[[N-[4-[N-(2-氟-4-三氟甲基苯基)氨基]羰基双 环[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]吡咯烷-2-腈的合成
第一工序
4-叔丁氧基羰基氨基-N-(2-氟-4-三氟甲基苯基)双环[2.2.2]辛烷- 1-甲酰胺的合成
与实施例133同样地，由4-叔丁氧基羰基氨基双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸(100mg)和4-氨基-3-氟三氟甲苯(106μL)，得到4-叔丁氧基羰基氨基-N-(2-氟-4-三氟甲基苯基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲酰胺(58.6mg)。
MS(FAB+)m/z：431(MH+)。
C21H27F4N2O3(MH+)的HRMS(FAB+)：
计算值，431.1958；实测值，431.1970。
第二工序
4-氨基-N-(2-氟-4-三氟甲基苯基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲酰胺的合 成
与实施例133同样地，由4-叔丁氧基羰基氨基-N-(2-氟-4-三氟甲基苯基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲酰胺(55.0mg)，得到4-氨基-N-(2-氟-4-三氟甲基苯基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲酰胺(36.2mg)。
第三工序
(2S，4S)-4-氟-1-[[N-[4-[N-(2-氟-4-三氟甲基苯基)氨基]羰基双 环[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]吡咯烷-2-腈的合成
与实施例133同样地，由4-氨基-N-(2-氟-4-三氟甲基苯基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲酰胺(33.0mg)和(2S，4S)-1-溴乙酰基-4-氟吡咯烷-2-腈(23.5mg)，得到(2S，4S)-4-氟-1-[[N-[4-[N-(2-氟-4-三氟甲基苯基)氨基]羰基双环[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]吡咯烷-2-腈(19.6mg)。
MS(FAB+)m/z：485(MH+)。
C23H26F5N4O2(MH+)的HRMS(FAB+)：
计算值，485.1976；实测值，485.1983。
实施例146
[化153]
Figure S05805175020060829D001191
(2S，4S)-4-氟-1-[[N-[4-[N-[(2S)-1-氟-2-丙基]氨基]羰基双环[2.2.2] 辛-1-基)氨基]乙酰基]吡咯烷-2-腈的合成
在二氯甲烷(4mL)中溶解(2S，4S)-1-[[N-(4-羧基双环[2.2.2]辛-1-基)氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈(100mg)和1-羟基苯并三唑(61.5mg)，冰冷下加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(119mg)，室温下搅拌1小时。在反应混合物中加入(2S)-1-氟-2-丙基胺盐酸盐(32.0mg)、三乙胺(56.0μL)和二氯甲烷(2mL)的混合物，室温下进一步搅拌8小时。在反应混合物中加入水，分取二氯甲烷层。用饱和食盐水洗涤二氯甲烷层，用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩。以硅胶柱(洗脱溶剂：二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)对残渣进行精制，得到白色粉末的(2S，4S)-4-氟-1-[[N-[4-[N-[(2S)-1-氟-2-丙基]氨基羰基双环[2.2.2]辛-1-基)氨基]乙酰基]吡咯烷-2-腈(34.0mg)。
MS(FAB+)m/z：383(MH+)。
C19H29F2N4O2(MH+)的HRMS(FAB+)：
计算值，383.2259；实测值，383.2227。
实施例147
[化154]
Figure S05805175020060829D001201
(2S，4S)-4-氟-1-[[N-[4-[N-[(2S)-1-甲氧基-2-丙基]氨基]羰基双 环[2.2.2]辛-1-基)氨基]乙酰基]吡咯烷-2-腈的合成
第一工序：
(2S，4S)-1-[[N-苄氧基羰基-N-[(2S)-1-甲氧基-2-丙基]氨基]羰基 双环[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈的合成
与实施例72同样地，由(2S，4S)-1-[[N-苄氧基羰基-N-(4-羧基双环[2.2.2]辛-1-基)氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈(40.0mg)和(2S)-1-甲氧基-2-丙基胺(10.2mg)，得到(2S，4S)-1-[[N-苄氧基羰基-N-[(2S)-1-甲氧基-2-丙基]氨基]羰基双环[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈(47.5mg)。
MS(FAB+)m/z：529(MH+)。
第二工序：
(2S，4S)-4-氟-1-[[N-[4-[N-[(2S)-1-甲氧基-2-丙基]氨基]羰基双 环[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]吡咯烷-2-腈的合成
与实施例5同样地，由(2S，4S)-1-[[N-苄氧基羰基-N-[(2S)-1-甲氧基-2-丙基]氨基]羰基双环[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈(34.3mg)，得到(2S，4S)-4-氟-1-[[N-[4-[N-[(2S)-1-甲氧基-2-丙基]氨基]羰基双环[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]吡咯烷-2-腈(11.2mg)。
MS(FAB+)m/z：395(MH+)。
C20H32FN4O3(MH+)的HRMS(FAB+)：
计算值，395.2458；实测值，395.2426。
实施例148
[化155]
Figure S05805175020060829D001211
(2S，4S)-1-[[N-[4-[N-(5-金刚烷基-1，3，4-噻二唑-2-基)氨基]羰基 双环 [2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈的合成
与实施例87同样地，由(2S，4S)-1-[[N-(4-羰基双环[2.2.2]辛-1-基)氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈(50.0mg)和5-金刚烷基-2-氨基-1，3，4-噻二唑(80.0mg)，得到(2S，4S)-1-[[N-[4-[N-(5-金刚烷基-1，3，4-噻二唑-2-基)氨基]羰基双环[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈(56.7mg)。
MS(FAB+)m/z：541(MH+)。
C28H38FN6O2S(MH+)的HRMS(FAB+)：
计算值，541.2761；实测值，541.2782。
实施例149
[化156]
(2S，4S)-1-[[N-[4-[N-(5-乙氧基羰基甲硫基-1，3，4-噻二唑-2-基) 氨基]羰基双环[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈的合成
与实施例87同样地，由(2S，4S)-1-[[N-(4-羧基双环[2.2.2]辛-1-基)氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈(50.0mg)和[(5-氨基-1，3，4-噻二唑-2-基)硫代]醋酸乙酯(74.6mg)，得到(2S，4S)-1-[[N-[4-[N-(5-乙氧基羰基甲硫基-1，3，4-噻二唑-2-基)氨基]羰基双环[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈(16.4mg)。
MS(FAB+)m/z：525(MH+)。
C22H30FN6O4S2(MH+)的HRMS(FAB+)：
计算值，525.1754；实测值，525.1771。
实施例150
[化157]
Figure S05805175020060829D001221
(2S，4S)-1-[[N-[4-(N，N-二丁基氨基)羰基双环[2.2.2]辛-1-基]氨 基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈的合成
第一工序
4-苄氧基羰基氨基-N，N-二丁基双环[2.2.2]辛烷-1-甲酰胺的合成
在二氯甲烷(2mL)中溶解二丁基胺(94.4μL)和三乙胺(77.9μL)，一边在食盐-冰浴上冷却，一边滴加4-苄氧基羰基双环[2.2.2]辛烷-1-甲酰氯(150mg)的二氯甲烷(2mL)溶液，进一步搅拌40分钟。减压浓缩反应混合物，在残渣中加入醋酸乙酯(30mL)，以水(1.5mL)、2mol/L氢氧化钠水溶液(1.5mL)、水(1.5mL)饱和食盐水(1.5mL)的顺序洗涤，用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩。以硅胶柱(洗脱溶剂：己烷∶醋酸乙酯＝3∶1)对残渣进行精制，得到白色固体的4-苄氧基羰基氨基-N，N-二丁基双环[2.2.2]辛烷-1-甲酰胺(171mg)。
MS(FAB+)m/z：415(MH+)。
C25H39N2O3(MH+)的HRMS(FAB+)：
计算值，415.2961；实测值，415.2987。
第二工序
4-氨基-N，N-二丁基双环[2.2.2]辛烷-1-甲酰胺的合成
与实施例132同样地，由4-苄氧基羰基氨基-N，N-二丁基双环[2.2.2]辛烷-1-甲酰胺(159mg)，得到4-氨基-N，N-二丁基双环[2.2.2]辛烷-1-甲酰胺(107mg)。
MS(FAB+)m/z：281(MH+)。
C17H33N2O(MH+)的HRMS(FAB+)：
计算值，281.2593；实测值，281.2624.
第三工序
(2S，4S)-1-[[N-[4-(N，N-二丁基氨基)羰基双环[2.2.2]辛-1-基]氨 基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈的合成
与实施例87同样地，由4-氨基-N，N-二丁基双环[2.2.2]辛烷-1-甲酰胺(58.5mg)和(2S，4S)-4-氟吡咯烷-2-腈(49.0mg)，得到(2S，4S)-1-溴乙酰基-1-[[N-[4-(N，N-二丁基氨基)羰基双环[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈(18.9mg)。
MS(FAB+)m/z：435(MH+)。
C24H40FN4O2(MH+)的HRMS(FAB+)：
计算值，435.3135；实测值，435.3156。
实施例151
[化158]
Figure S05805175020060829D001231
(2S，4S)-4-氟-1-[[N-[4-[N-[4-(1，1-二甲基乙基氧基羰基)苯基] 氨基]羰基双环[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]吡咯烷-2-腈的合成
与实施例63同样地，由(2S，4S)-1-[[N-(4-羧基双环[2.2.2]辛-1-基)氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈(120mg)和4-氨基苯甲酸1，1-二甲基乙酯(158mg)，得到(2S，4S)-4-氟-1-[[N-[4-[N-[4-(1，1-二甲基乙基氧基羰基)苯基]氨基]羰基双环[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]吡咯烷-2-腈(20.1mg)。
MS(FAB+)m/z：499(MH+)。
C27H36FN4O4(MH+)的HRMS(FAB+)：
计算值，499.2721；实测值，499.2721。
实施例152
[化159]
Figure S05805175020060829D001232
(2S，4S)-4-氟-1-[[N-[4-[N-(4-羧基苯基)氨基]羰基双环[2.2.2] 辛-1-基]氨基]乙酰基]吡咯烷-2-腈·三氟醋酸盐的合成
在二氯甲烷(0.2mL)中溶解(2S，4S)-4-氟-1-[[N-[4-[N-[4-(1，1-二甲基乙基氧基羰基)苯基]氨基]羰基双环[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]吡咯烷-2-腈(23.0mg)，加入三氟醋酸(0.2mL)，室温下搅拌1小时。减压浓缩反应混合物，得到(2S，4S)-4-氟-1-[[N-[4-[N-(4-羧基苯基)氨基]羰基双环[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]吡咯烷-2-腈三氟醋酸盐(24.5mg)。
MS(FAB+)m/z：443(MH+)。
C23H28FN4O4(MH+)的HRMS(FAB+)：
计算值，443.2095；实测值，443.2077。
实施例153
[化160]
Figure S05805175020060829D001241
(2S，4S)-4-氟-1-[[N-[4-[N-[(2R)-1-氟-2-丙基]氨基]羰基双环[2.2.2] 辛-1-基]氨基]乙酰基]吡咯烷-2-腈的合成
与实施例146同样地，由(2S，4S)-1-[[N-(4-羧基双环[2.2.2]辛-1-基)氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈100mg)和(2R)-1-氟-2-丙基胺盐酸盐(32.0mg)，得到(2S，4S)-4-氟-1-[[N-(4-[N-[(2R)-1-氟-2-丙基]氨基]羰基双环[2.2.2]辛-1-基)氨基]乙酰基]吡咯烷-2-腈(41.9mg)。
MS(FAB+)m/z：383(MH+)。
C19H29F2N4O2(MH+)的HRMS(FAB+)：
计算值，383.2259；实测值，383.2229。
实施例154
[化161]
Figure S05805175020060829D001242
(2S，4S)-1-[[N-[4-[N-(5-乙氧基羰基-1，3，4-噻二唑-2-基)氨基] 羰基双环[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈的合成
与实施例87同样地，由(2S，4S)-1-[[N-(4-羧基双环[2.2.2]辛-1-基)氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈(50.0mg)和(5-氨基-1，3，4-噻二唑-2-甲酸乙酯(58.9mg)，得到(2S，4S)-1-[[N-[4-[N-(5-乙氧基羰基-1，3，4-噻二唑-2-基)氨基]羰基双环[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈(31.9mg)。
MS(FAB+)m/z：479(MH+)。
C21H28FN6O4S(MH+)的HRMS(FAB+)：
计算值，479.1877；实测值，479.1916。
实施例155
[化162]
(2S，4S)-1-[[N-[4-[N-(4-金刚烷基噻唑-2-基)氨基]羰基双环[2.2.2] 辛-1-基]氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈的合成
与实施例87同样地，由(2S，4S)-1-[[N-(4-羧基双环[2.2.2]辛-1-基)氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈(50.0mg)和4-金刚烷基-2-氨基噻唑(79.7mg)，得到(2S，4S)-1-[[N-[4-[N-(4-金刚烷基噻唑-2-基)氨基]羰基双环[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈(29.5mg)。
MS(FAB+)m/z：540(MH+)。
C29H39FN5O2S(MH+)的HRMS(FAB+)：
计算值，540.2809；实测值，540.2816。
实施例156
[化163]
Figure S05805175020060829D001252
(2S，4S)-4-氟-1-[[N-[4-[N-[5-[2-(4-甲基苯基磺酰基)乙基]-1，3，4- 噻唑-2-基]氨基]羰基双环[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]吡咯烷-2-腈的合 成
与实施例87同样地，由(2S，4S)-1-[[N-(4-羧基双环[2.2.2]辛-1-基)氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈(50.0mg)和2-氨基-5-[4-甲基氨基磺酰基)乙基]-1，3，4-噻唑(96.4mg)，得到(2S，4S)-4-氟-1-[[N-[4-[N-[5-[2-(4-甲基苯基磺酰基)乙基]-1，3，4-噻唑-2-基]氨基]羰基双环[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]吡咯烷-2-腈(30.6mg)。
MS(FAB+)m/z：589(MH+).
C27H34FN6O4S2(MH+)的HRMS(FAB+)：
计算值，589.2067；实测值，589.2081。
实施例157
[化164]
(2S，4S)-4-氟-1-[[N-[4-[N-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)氨基]羰基 双环[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]吡咯烷-2-腈的合成
与实施例87同样地，由(2S，4S)-1-[[N-(4-羧基双环[2.2.2]辛-1-基)氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈(50.0mg)和2-氨基-5-甲基-1，3，4-噁二唑(33.7mg)，得到(2S，4S)-4-氟-1-[[N-[4-[N-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)氨基]羰基双环[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]吡咯烷-2-腈(14.5mg)。
MS(FAB+)m/z：405(MH+)。
C19H26FN6O3(MH+)的HRMS(FAB+)：
计算值，405.2050；实测值，405.2075。
实施例158
[化165]
Figure S05805175020060829D001262
(2S，4S)-4-氟-1-[[N-[4-[N-[5-(4-吗啉基)-1，3，4-噻二唑-2-基]氨 基]羰基双环[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]吡咯烷-2-腈的合成
与实施例87同样地，由(2S，4S)-1-[[N-(4-羧基双环[2.2.2]辛-1-基)氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈(50.0mg)和4-(2-氨基-1，3，4-噻二唑-5-基)吗啉(57.9mg)，得到(2S，4S)-4-氟-1-[[N-[4-[N-[5-(4-吗啉基)-1，3，4-噻二唑-2-基]氨基]羰基双环[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]吡咯烷-2-腈(10.1mg)。
MS(FAB+)m/z：476(MH+)。
C22H31FN7O4(MH+)的HRMS(FAB+)：
计算值，476.2422；实测值，476.2456。
实施例159
[化166]
Figure S05805175020060829D001271
(2S，4S)-4-氟-1-[[N-[4-[N-[(2S)-4-羟基-2-丁基]氨基]羰基双环 [2.2.2]辛-1-基)氨基]乙酰基]吡咯烷-2-腈的合成
与实施例146同样地，由((2S，4S)-1-[[N-(4-羧基双环[2.2.2]辛-1-基)氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈(100mg)和(2S)-3-氨基丁醇盐酸盐(39.0mg)，得到(2S，4S)-4-氟-1-[[N-[4-[N-[(2S)-4-羟基-2-丁基]氨基]羰基双环[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]吡咯烷-2-腈(20.8mg)。
MS(FAB+)m/z：395(MH+)。
C20H32FN4O3(MH+)的HRMS(FAB+)：
计算值，395.2458；实测值，395.2462。
实施例160
[化167]
(2S.4S)-4-氟-1-[[N-[4-[N-(3-甲基丁基)氨基]羰基双环[2.2.2] 辛-1-基)氨基]乙酰基]吡咯烷-2-腈的合成
与实施例87同样地，由(2S，4S)-1-[[N-(4-羧基双环[2.2.2]辛-1-基)氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈(50.0mg)和异戊胺(39.5μL)，得到(2S，4S)-4-氟-1-[[N-[4-[N-(3-甲基丁基)氨基]羰基双环[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]吡咯烷-2-腈(22.3mg)。
MS(FAB+)m/z：393(MH+)。
C21H34FN4O2(MH+)的HRMS(FAB+)：
计算值，393.2666；实测值，393.2679。
实施例161
[化168]
Figure S05805175020060829D001281
(2S，4S)-4-氟-1-[[N-[4-[N-(3，3-二甲基丁基)氨基]羰基双环[2.2.2] 辛-1-基)氨基]乙酰基]吡咯烷-2-腈的合成
与实施例87同样地，由(2S，4S)-1-[[N-(4-羧基双环[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈(50.0mg)和3，3-二甲基丁胺(45.8μL)，得到(2S，4S)-4-氟-1-[[N-[4-[N-(3，3-二甲基丁基)氨基]羰基双环[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]吡咯烷-2-腈(24.6mg)。
MS(FAB+)m/z：407(MH+)。
C22H36FN4O2(MH+)的HRMS(FAB+)：
计算值，407.2822；实测值，407.2779。
实施例162
[化169]
(2S，4S)-4-氟-1-[[N-[4-[N-(2-甲氧基乙基)氨基]羰基双环[2.2.2] 辛-1-基)氨基]乙酰基]吡咯烷-2-腈的合成
与实施例87同样地，由(2S，4S)-1-[[N-(4-羧基双环[2.2.2]辛-1-基)氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈(50.0mg)和2-甲氧基乙胺(29.6μL)，得到(2S，4S)-4-氟-1-[[N-[4-[N-(2-甲氧基乙基)氨基]羰基双环[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]吡咯烷-2-腈(31.2mg)。
MS(FAB+)m/z：381(MH+)。
C19H30FN4O3(MH+)的HRMS(FAB+)：
计算值，381.2302；实测值，381.2306。
实施例163
[化170]
Figure S05805175020060829D001291
(2S，4S)-1-[[N-[4-(N-环戊基甲基氨基)羰基双环[2.2.2]辛-1-基] 氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈的合成
与实施例87同样地，由(2S，4S)-1-[[N-(4-羧基双环[2.2.2]辛-1-基)氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈(70.0mg)和环戊基甲胺盐酸盐(72.2mg)，得到(2S，4S)-1-[[N-[4-(N-环戊基甲基氨基)羰基双环[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈(19.4mg)。
MS(FAB+)m/z：405(MH+)。
C22H34FN4O2(MH+)的HRMS(FAB+)：
计算值，405.2666；实测值，405.2698。
实施例164
[化171]
(2S，4S)-4-氟-1-[[N-[4-[N-(4-庚基)氨基]羰基双环[2.2.2]辛-1- 基)氨基]乙酰基]吡咯烷-2-腈的合成
与实施例87同样地，由(2S，4S)-1-[[N-(4-羧基双环[2.2.2]辛-1-基)氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈(50.0mg)和4-庚胺(50.9μL)，得到(2S，4S)-4-氟-1-[[N-[4-[N-(4-庚基)氨基]羰基双环[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]吡咯烷-2-腈(36.4mg)。
MS(FAB+)m/z：421(MH+)。
C23H38FN4O2(MH+)的HRMS(FAB+)：
计算值，421.2979；实测值，421.2968。
实施例165
[化172]
Figure S05805175020060829D001301
(2S，4S)-4-氟-1-[[N-[4-[N-[(1R，2S)-2-氟-1-环丙基]氨基]羰基双 环[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]吡咯烷-2-腈的合成
第一工序
4-苄氧基羰基氨基-N-[(1R，2S)-2-氟-1-环丙基]双环[2.2.2]辛烷-1- 甲酰胺的合成
与实施例150同样地，由4-苄氧基羰基双环[2.2.2]辛烷-1-甲酰胺(200mg)和(1R，2S)-2-氟-1-环丙胺对甲苯磺酸盐(184mg)，得到4-苄氧基羰基氨基-N-[(1R，2S)-2-氟-1-环丙基]双环[2.2.2]辛烷-1-甲酰胺(189mg)。
第二工序
4-氨基-N-[(1R，2S)-2-氟-]-环丙基]双环[2.2.2]辛烷-1-甲酰胺的合 成
与实施例132同样地，由4-苄氧基羰基氨基-N-[(1R，2S)-2-氟-1-环丙基]双环[2.2.2]辛烷-1-甲酰胺的合成(189mg)，得到4-氨基-N-[(1R，2S)-2-氟-1-环丙基]双环[2.2.2]辛烷-1-甲酰胺(59.1mg)。
第三工序
(2S，4S)-4-氟-1-[[N-[4-[N-[(1R，2S)-2-氟-1-环丙基]氨基]羰基双 环[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]吡咯烷-2-腈的合成
与实施例87同样地，由4-氨基-N-[(1R，2S)-2-氟-1-环丙基]双环[2.2.2]辛烷-1-甲酰胺(47.5mg)和(2S，4S)-1-溴乙酰基-4-氟吡咯烷-2-腈(49.3mg)，得到(2S，4S)-4-氟-1-[[N-[4-[N-[(1R，2S)-2-氟-1-环丙基]氨基]羰基双环[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]吡咯烷-2-腈(34.6mg)。
MS(FAB+)m/z：381(MH+)。
C19H27F2N4O2(MH+)的HRMS(FAB+)：
计算值，381.2102；实测值，381.2128。
实施例166
[化173]
Figure S05805175020060829D001311
(2S，4S)-1-[[N-[4-[N-(1-乙氧基羰基-1-环丙基)氨基]羰基双环 [2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈的合成
第一工序
4-苄氧基羰基氨基-N-[(1-乙氧基羰基-1-环丙基)双环[2.2.2]辛烷 -1-甲酰胺的合成
与实施例150同样地，由4-苄氧基羰基双环[2.2.2]辛烷-1-甲酰氯(200mg)和1-氨基-1-环丙基甲酸乙酯盐酸盐(123mg)，得到4-苄氧基羰基氨基-N-[(1R，2S)-1-乙氧基羰基-1-环丙基]双环[2.2.2]辛烷-1-甲酰胺(217mg)。
第二工序
4-氨基-N-(1-乙氧基羰基-1-环丙基]双环[2.2.2]辛烷-1-甲酰胺的合 成
与实施例132同样地，由4-苄氧基羰基氨基-N[(1R，2S)-1-乙氧基羰基-1-环丙基]双环[2.2.2]辛烷-1-甲酰胺的合成(205mg)，得到4-氨基-N-(1-乙氧基羰基-1-环丙基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲酰胺(124mg)。
MS(FAB+)m/z：281(MH+)。
C15H25N2O3(MH+)的HRMS(FAB+)：
计算值，281.1865；实测值，281.1856。
第三工序
(2S，4S)-1-[[N-[4-[N-(1-乙氧基羰基-1-环丙基)氨基]羰基双环 [2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈的合成
与实施例87同样地，由4-氨基-N-(1-乙氧基羰基-1-环丙基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲酰胺(62.6mg)和(2S，4S)-1-溴乙酰基-4-氟吡咯烷-2-腈(52.5mg)，得到(2S，4S)-1-[[N-[4-[N-(1-乙氧基羰基-1-环丙基)氨基]羰基双环[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈(20.2mg)。
MS(FAB+)m/z：435(MH+)。
C22H32FN4O4(MH+)的HRMS(FAB+)：
计算值，435.2408；实测值，435.2408。
实施例167
[化174]
(2S，4S)-4-氟-1-[[N-[4-[N-(1-苯基-1-环丙基)氨基]羰基双环[2.2.2] 辛-1-基]氨基]乙酰基]吡咯烷-2-腈的合成
第一工序
4-苄氧基羰基氨基-N-[(1-苯基-1-环丙基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲酰 胺的合成
与实施例150同样地，由4-苄氧基羰基双环[2.2.2]辛烷-1-甲酰氯(480mg)和1-苯基-1-环丙胺(99.3mg)，得到4-苄氧基羰基氨基-N-(1-苯基-1-环丙基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲酰胺(255mg)。
MS(FAB+)m/z：419(MH+)。
C26H31N2O3(MH+)的HRMS(FAB+)：
计算值，419.2335；实测值，419.2345。
第二工序
4-氨基-N-(1-苯基-1-环丙基]双环[2.2.2]辛烷-1-甲酰胺的合成
与实施例132同样地，由4-苄氧基羰基氨基-N-(1-苯基-1-环丙基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲酰胺的合成(255mg)，得到4-氨基-N-(1-苯基-1-环丙基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲酰胺(118mg)。
MS(FAB+)m/z：285(MH+)。
C18H25N2O(MH+)的HRMS(FAB+)：
计算值，285.1967；实测值，285.1982。
第三工序
(2S，4S)-4-氟-1-[[N-[4-[N-(1-苯基-1-环丙基)氨基]羰基双环[2.2.2] 辛-1-基]氨基]乙酰基]吡咯烷-2-腈的合成
与实施例87同样地，由4-氨基-N-(1-苯基-1-环丙基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲酰胺(50.0mg)和(2S，4S)-1-溴乙酰基-4-氟吡咯烷-2-腈(41.9mg)，得到(2S，4S)-4-氟-1-[[N-[4-[N-(1-苯基-1-环丙基)氨基]羰基双环[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]吡咯烷-2-腈(38-1mg)。
MS(FAB+)m/z：439(MH+)。
C25H32FN4O2(MH+)的HRMS(FAB+)：
计算值，439.2509；实测值，439.2512。
实施例168
[化175]
Figure S05805175020060829D001331
(2S，4S)-1-[[N-(4-[-N-[(1R)-1-环己基乙基]氨基]羰基双环[2.2.2] 辛-1-基)氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈的合成
与实施例63同样地，由(2S，4S)-1-[[N-[4-羧基双环[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈(50.0mg)和(1R)-1-环己基乙胺(49.7μL)，得到(2S，4S)-1-[[N-(4-[-N-[(1R)-1-环己基乙基]氨基]羰基双环[2.2.2]辛-1-基)氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈(29.9mg)。
MS(FAB+)m/z：433(MH+)。
C24H38FN4O2(MH+)的HRMS(FAB+)：
计算值，433.2979；实测值，433.2996。
实施例169
[化176]
Figure S05805175020060829D001332
(2S，4S)-4-氟-1-[[N-[4-[N-(3-甲基噻唑-2-基)氨基]羰基双环[2.2.2] 辛-1-基]氨基]乙酰基]吡咯烷-2-腈的合成
与实施例63同样地，由(2S，4S)-1-[[N-[4-羧基双环[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈(50.0mg)和2-氨基-5-甲基噻唑(38.8mg)，得到(2S，4S)-4-氟-1-[[N-[4-[N-(3-甲基噻唑-2-基)氨基]羰基双环[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]吡咯烷-2-腈(9.5mg)。
MS(FAB+)m/z：420(MH+)。
C20H27FN5O2S(MH+)的HRMS(FAB+)：
计算值，420.1870；实测值，420.1874。
实施例170
[化177]
(2S，4S)-1-[[N-[4-[N-(4-乙氧基羰基苯基)氨基]羰基双环[2.2.2] 辛-1-基]氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈的合成
与实施例63同样地，由(2S，4S)-1-[[N-(4-羧基双环[2.2.2]辛-1-基)氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈(50.0mg)和4-氨基苯甲酸乙酯(56.0mg)，得到(2S，4S)-1-[[N-[4-[N-(4-乙氧基羰基苯基)氨基]羰基双环[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈(24.9mg)。
MS(FAB+)m/z：471(MH+)。
C25H32FN4O4(MH+)的HRMS(FAB+)：
计算值，471.2408；实测值，471.2412。
实施例171
[化178]
Figure S05805175020060829D001342
(2S，4S)-4-氟-1-[[N-[4-[N-(3-三氟苯基)氨基]羰基双环[2.2.2] 辛-1-基]氨基]乙酰基]吡咯烷-2-腈的合成
与实施例63同样地，由(2S，4S)-1-[[N-(4-羧基双环[2.2.2]辛-1-基)氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-腈(80.0mg)和3-氨基三氟甲苯(92.0mg)，得到(2S，4S)-4-氟-1-[[N-[4-[N-(3-三氟苯基)氨基]羰基双环[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]吡咯烷-2-腈(23.2mg)。
MS(FAB+)m/z：467(MH+)。
C23H27F4N4O2(MH+)的HRMS(FAB+)：
计算值，467.2070；实测值，467.2087。
<试验例1>[二肽基肽酶IV活性抑制剂试验]
作为基质的H-Gly-Pro-AMC(7-氨基-4-甲基-香豆素)·HBr通过血浆二肽基肽酶IV分解，通过荧光强度测定游离的AMC浓度。
方法
使用平底96孔板，将溶解了化合物的缓冲液(25mmol/L HEPES，140mmol/L氯化钠，1％牛血清白蛋白，80mmol/L氯化镁·6水合物，pH7.4)20μL添加到以生理盐水稀释8倍的血浆20μL中，在室温下放置5分钟，然后添加0.1mmol/L的H-Gly-Pro-AMC·HBr溶液10μL开始反应。避光下在室温下放置20分钟后，添加25％醋酸溶液20μL停止反应。使用荧光板测定仪对以355nm波长激发时的460nm处的荧光强度进行测定游离的AMC浓度。采用PRISM3.02(GraphPadSoftware)由得到的结果计算出50％抑制浓度(IC50值)。结果在表1中表示。
[表1]
表1：体外二肽基肽酶IV的抑制活性
  试验化合物   IC50(nmol/L)
  实施例1   0.89
  实施例8   0.83
  实施例16   0.082
  实施例52   0.057
  化合物A   3.3
化合物A：(2S)-1-[[(3-羟基-1-金刚烷基)氨基]乙酰基]-2-氰基吡咯烷(LAF-237)
<试验例2>[口服给药的小鼠的二肽基肽酶IV的抑制活性试验]
使用0.3％羧甲基纤维素钠盐混悬化合物达到0.1mg/mL的浓度，以10ml/kg的给药量对8周龄的雄性ICR小鼠(日本チヤ一ルスリバ一)进行口服给药。在给药前及给药后30分钟使用EDTA·2K处理毛细管对尾静脉进行采血，以6000转速对采取的各血液进行2分钟离心分离获得血浆。使用与试验例1相同的方法测定酶活性。将给药前的酶活性值的减少率作为抑制率算出结果(抑制率＝{(给药前值-给药后值)÷给药前值}×100)。结果在表2中表示。
[表2]
表2：口服给药的小鼠的血浆中二肽基肽酶IV的活性抑制率
  试验化合物   抑制率(％)
  实施例1   71
  实施例9   87
  实施例15   66
  实施例30   77
  实施例52   70
  化合物A   81
化合物A：(2S)-1-[[(3-羟基-1-金刚烷基)氨基]乙酰基]-2-氰基吡咯烷(LAF-237)
<试验例3>[口服给药的小鼠的葡萄糖耐量试验]
使用0.3％羧甲基纤维素钠盐(CMC-Na，シグマ)对实施例58的本发明化合物(以下，称为化合物1)进行混悬。对7周龄的雄性ICR小鼠(日本チヤ一ルスリバ一)进行1周预备饲养。此期间，可自由摄取标准饲料(CE-2，日本クレラ)及水。使8周龄的ICR小鼠绝食16小时，将0.3％CMC-Na(10mL/kg)或化合物1(10mg/kg，10mL/kg)进行进口给药后，马上以5g/kg的用量将葡萄糖溶液进行口服给药。使用EDTA-2K处理毛细血管采血，在葡萄糖溶液给药前及给药后15、30、60及120分钟后从尾静脉进行采血。使用葡萄糖Bテストワコ一(和光纯药工业)测定血浆葡萄糖值。结果以平均值±标准偏差表示。采用t检验进行统计分析，显著性水平为不足5％。结果在图1中表示。
<试验例4>[对于药源性白血球减少症的药效评价试验]
本发明化合物对于药源性白血球减少症的药效评价试验按照Okabe等人的方法(药理和治疗，19卷，6号，55页，1991年)进行。
使用8周龄的雄性ICR小鼠(日本チヤ一ルスリバ一)，在第0日以环磷酰胺(200mg/kg)进行单次腹腔内给药。从第二天开始以生理盐水向对照组给药，对于药物给药组以1天1～2次，经5天以本发明的化合物(1～200mg/kg)进行口服给药。在试验开始的2、4、6及8天后分别进行采血，经时性地测定白血球数，通过将环磷酰胺给药前的白血球数作为对照，评价本发明化合物对于药源性白血球减少症的药效。与对照相比较，本发明化合物显著的抑制了白血球的减少。
<试验例5>[血中G-CSF浓度的增加作用试验]
使用7周龄的雄性ICR小鼠(日本チヤ一ルスリバ一)，对于对照组以生理盐水给药，对于药物给药组以1天1～2次，经5天以本发明的化合物(1～200mg/kg)进行口服给药。在给药结束后第二天进行麻醉采血，使用小鼠G-CSF ELISA测定试剂盒(R&D SYSTEM公司)对血浆中的G-CSF浓度进行测定。与对照组比较，本发明的化合物显著地增加了血浆中的G-CSF浓度。
产业实用性
本申请的化合物为具有优异的DPP-IV抑制活性的新型双环酰胺衍生物、或其可药用盐。含有本申请的化合物作为有效成分的药物组合物，可有效用作对于糖尿病及其并发症的预防和/或治疗剂或对于DPP-IV参与的疾病的预防和/或治疗剂。

Claims (7)

1.通式(1)所表示的双环酰胺衍生物、或其可药用盐，
[化1]
Figure FSB00000093352100011
式中，R1表示氢原子、C1～C6烷基、或可被卤原子取代的苯环，R2表示氢原子或C1～C6烷基，或者R1和R2可相互结合形成含有1个氮原子的4～7元脂肪族单环式杂环、或哌嗪环，
X表示CHF，
n表示1、2或3。
2.下式的双环酰胺衍生物或其可药用盐：
Figure FSB00000093352100012
3.下式的双环酰胺衍生物或其可药用盐
Figure FSB00000093352100022
4.药物，其特征为含有权利要求1-3中任一项所述的双环酰胺衍生物、或其可药用盐作为有效成分。
5.二肽基肽酶IV抑制剂，其特征为含有权利要求1-3中任一项所述的双环酰胺衍生物、或其可药用盐作为有效成分。
6.二肽基肽酶IV参与的疾病的治疗剂，其特征为含有权利要求1-3中任一项所述的双环酰胺衍生物、或其可药用盐作为有效成分。
7.权利要求6所述的治疗剂，其中二肽基肽酶IV参与的疾病为糖尿病或其并发症。
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